Blokátory receptorov angiotenzínu (blokátory receptorov AT 1)

Ako fungujú blokátory AT 1 -receptory?

Podľa mechanizmu účinku ovplyvňujú blokátory receptorov angiotenzínu (BAR), podobne ako ACE inhibítory, renín-angiotenzínový systém. Táto trieda však funguje „cielenejšie“, pretože odstraňuje nadmerné účinky angiotenzínu a aldosterónu blokovaním AT receptorov, na ktoré tieto presorické látky (zvyšujúce TK) pôsobia. BAR zabraňuje tvorbe angiotenzínu, látky, ktorá spôsobuje vazokonstrikciu a vazodilatáciu. Vďaka tomu klesá krvný tlak.

Čo sú blokátory AT 1 -receptory?

V súčasnosti je v arzenáli lekárov množstvo zástupcov tejto skupiny. Najpoužívanejší bol prvý zástupca tejto skupiny - losartan. Pôsobenie všetkých liekov v tejto skupine je porovnateľné z hľadiska účinnosti a trvania (až 24 hodín). Telmisartan má najdlhší účinok (až 36 hodín), čo umožňuje dlhodobú kontrolu krvného tlaku. Tento liek má množstvo ďalších funkcií, pretože má pozitívny vplyv na metabolizmus uhľohydrátov a mal by sa uprednostňovať diabetes mellitus. Je indikovaný u pacientov s ochorením obličiek.

Už ste predtým užívali blokátory receptorov AT1, ACE inhibítory, ako ste na ne reagovali, trápili vás suchý kašeľ.

Či už vám boli diagnostikované zmeny v obličkách, pečeni.

Ste tehotná alebo chcete mať v blízkej budúcnosti dieťa, aký druh antikoncepcie používate.

Za citáciu: Podzolkov V.I., Osadchiy K.K. Blokátory receptorov AT1-angiotenzínu v liečbe arteriálnej hypertenzie: zameranie na valsartan // BC. 2009. č.8. S. 552

Výber lieku na liečbu hypertenzie (AH) zostáva skutočnou výzvou. V súčasnosti majú lekári najmenej 7 skupín antihypertenzívnych liekov, z ktorých 5 je podľa moderných medzinárodných a domácich odporúčaní liekmi prvej voľby. Na jednej strane dostupnosť mnohých liekov poskytuje lekárovi dostatok príležitostí na individuálny výber potrebnej liečby v každom jednotlivom prípade a na druhej strane spôsobuje problém s výberom konkrétneho lieku. Pri tejto voľbe sa musí brať do úvahy veľa faktorov, vrátane charakteristík pacienta a priebehu jeho choroby, ako aj vlastností lieku.
V posledných rokoch sa požiadavky na lieky na liečbu hypertenzie významne zmenili. Aj keď samotné zníženie krvného tlaku (TK) zostáva najdôležitejšou úlohou antihypertenznej liečby, prítomnosť iba antihypertenzného účinku v lieku sa dnes nedá považovať za dostatočnú. Moderný liek na liečbu hypertenzie musí spĺňať súbor požiadaviek. Po prvé, je to antihypertenzívna účinnosť. Znamená to dnes nielen pokles krvného tlaku ako takého, ale aj schopnosť liečiva zaistiť trvalý antihypertenzný účinok, to znamená možnosť dlhodobého udržania cieľových hodnôt krvného tlaku počas liečby. Zároveň je žiaduce, aby liečivo malo priaznivý vplyv na denný profil krvného tlaku a bolo účinné u špeciálnych skupín pacientov: u starších ľudí, u pacientov s diabetes mellitus (DM), s izolovanou systolickou hypertenziou (ISAG) Po druhé, toto je schopnosť liečiva mať pozitívny vplyv na stav cieľových orgánov (srdce, obličky, krvné cievy), to znamená organoprotektívne vlastnosti. Tieto vlastnosti sa hodnotia hlavne podľa schopnosti liekov ovplyvňovať markery, ako je hmotnosť myokardu ľavej komory (LVMM), mikroalbuminúria (MAU), hrúbka komplexu intima / médiá atď. Po tretie, moderný antihypertenzívny liek by mal preukázať účinok na koncové body počas randomizovanej liečby. klinických skúšok (RCT). Je žiaduce, aby to boli „tvrdé“ koncové body, ako je kardiovaskulárny systém a v ideálnom prípade mortalita zo všetkých príčin. Po štvrté, moderný antihypertenzívny liek musí byť bezpečný. To znamená nielen priaznivý profil nežiaducich vedľajších účinkov a všeobecnú znášanlivosť liečby, ale aj neprítomnosť negatívneho účinku na rôzne orgány a systémy tela z dlhodobého hľadiska. Dnes je obzvlášť dôležité, aby antihypertenzívum neprispievalo k rozvoju cukrovky de novo, to znamená, že nemá takzvaný „prodiabetický“ účinok, je metabolicky neutrálne, neprispieva k progresii aterosklerózy a nesmie narušiť sexuálne funkcie. A nakoniec, moderný antihypertenzívny liek by sa mal ľahko používať, najlepšie raz denne, čo prispieva k zvýšeniu dodržiavania liečby pacientmi.
Z 5 hlavných tried dostupných antihypertenzív sú najnovšie blokátory receptora angiotenzínu II AT1 (ARB). Zároveň sa však vo svojej krátkej histórii preukázali, že spĺňajú všetky požiadavky, na rozdiel od niektorých tried, o ktorých debata pokračuje.
Farmakodynamické účinky ARB súvisia s ich schopnosťou blokovať systém renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) na úrovni receptorov angiotenzínu typu 1 (AT1). Podľa moderných koncepcií sa aktiváciou týchto receptorov dosahuje patologický účinok vysokých koncentrácií hlavného RAAS efektora angiotenzínu II na kardiovaskulárne ochorenia (obr. 1).
Prvou triedou liekov blokujúcich RAAS, ktorá bola zavedená do klinickej praxe, bola trieda inhibítorov angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE inhibítory). Tieto lieky sa osvedčili ako vynikajúce pri liečbe hypertenzie, srdcových chorôb (IHD), chronického srdcového zlyhania (CHF) a chronických ochorení obličiek. Ako je však známe, okrem klasických spôsobov tvorby angiotenzínu II závislých od ACE existujú aj alternatívne spôsoby spojené s účinkom chymáz, katepsínu G a enzýmov podobných kalikreínu na angiotenzinogén a angiotenzín I. Preto inhibícia ACE nemôže úplne blokovať tvorbu angiotenzínu II, najmä v tkanivách, kde sú najaktívnejšie alternatívne cesty jeho tvorby. To má veľký význam, pretože je to aktivita tkaniva RAAS, ktorá hrá vedúcu úlohu pri vývoji poškodenia cieľového orgánu pri hypertenzii. Na druhej strane zníženie tvorby angiotenzínu II pôsobením ACE inhibítora vedie k zníženiu stimulácie receptorov AT2, čo pravdepodobne má určitý protiregulačný účinok na účinky receptorov AT1 (obr. 1). Na druhej strane priama blokáda AT1 receptorov ARB poskytuje stimuláciu AT2 receptorov s konštantnou koncentráciou angiotenzínu II a navyše neovplyvňuje degradáciu bradykinínu. Vďaka tomu sa výskyt kašľa, hlavného vedľajšieho účinku ACE inhibítora, prudko zníži.
Prvý syntetický ARB, ktorý sa vytvoril ešte v roku 1971 (mimochodom, pred prvým ACE inhibítorom), bol peptid saralazín. Mal však vlastnosti čiastočného agonistu a mohol sa použiť iba na parenterálne podanie. Prvýkrát boli nepeptidové ARB syntetizované na báze derivátov imidazolínu v polovici 80. rokov a slúžili ako prototypy pre modernú generáciu týchto liekov. Tieto látky mali výhody v podobe dostatočnej absorpcie z gastrointestinálneho traktu, biologickej dostupnosti, nedostatku čiastočnej agonistickej aktivity a selektivity v blokovaní receptorov angiotenzínu typu 1. ARB sa zaviedli do klinickej praxe v roku 1994, keď bol ako prvý liek v tejto skupine, losartan, zaregistrovaný na liečbu hypertenzie. Neskôr vznikol valsartan, irbesartan, kandesartan, telmisartan a eprosartan. Hlavné farmakokinetické vlastnosti moderných ARB sú uvedené v tabuľke 1.
V súčasných pokynoch pre liečbu hypertenzie sa ARB považujú za lieky prvej línie vhodné na počiatočnú liečbu nekomplikovanej hypertenzie. Dodatočné účinky ARB zistené počas klinických štúdií navyše umožnili vytvoriť množstvo ďalších indikácií na použitie týchto liekov u pacientov s hypertenziou s poškodením cieľového orgánu, v rôznych klinických situáciách a za prítomnosti sprievodných stavov (tabuľka 2), čo sa odrazilo v národných pokynoch pre liečbu hypertenzie.
Najdôležitejšou vlastnosťou ARB je ich jedinečný profil tolerancie. Výsledky mnohých RCT konzistentne ukazujú, že výskyt nežiaducich účinkov liekov v tejto skupine, aj pri vysokých dávkach, je extrémne nízky a porovnateľný s placebom. To dlho slúžilo ako základ pre považovanie ARB za druh náhrady za ACE inhibítory s intoleranciou na tieto. Avšak v posledných rokoch sa nahromadila veľká základňa dôkazov, čo naznačuje, že ARB nie sú nižšie ako iné triedy antihypertenzív, pokiaľ ide o hlavné farmakodynamické účinky a vplyv na koncové body.
V roku 2008 bola publikovaná veľká metaanalýza porovnávajúca účinnosť ARB a ACE inhibítorov pri hypertenzii. Analyzovali sa výsledky 61 štúdií s priamym porovnaním ARB a ACE inhibítorov, vrátane 47 RCT. Vo výsledku sa ukázalo, že schopnosť ARB a ACE inhibítorov znižovať krvný tlak je u pacientov s hypertenziou prakticky rovnaká. V 37 RCT sa nezistili rozdiely v antihypertenznej účinnosti ARB a ACE inhibítorov, 8 RCT ukázalo vyššiu účinnosť ARB a 2 štúdie - ACE inhibítory. Zároveň sa zistilo, že miera prerušenia liečby je pri použití ACE inhibítorov omnoho vyššia, zatiaľ čo ARB boli pacientmi lepšie tolerované, a preto zabezpečovali väčšie dodržiavanie liečby. Pokiaľ ide o frekvenciu vedľajších účinkov, ako sú bolesti hlavy a závraty, ARB a ACE inhibítory sa významne nelíšili, ale kašeľ s ARB sa pozoroval 3-krát menej často a v kohortných štúdiách jeho celková frekvencia nepresiahla 0,6%. Táto metaanalýza neodhalila významné rozdiely medzi ACE inhibítormi a ARB z hľadiska účinku na hlavné koncové body (infarkt myokardu, cievna mozgová príhoda, CHF), ako aj na kvalitu života, hladinu lipidov, LVH atď.
Ďalšia nedávna metaanalýza 46 RCT zahŕňajúcich 13 451 pacientov s hypertenziou hodnotila antihypertenznú účinnosť 9 rôznych ARB. Ukázalo sa, že všetky ARB majú podobnú schopnosť znižovať krvný tlak, ktorá nie je nižšia ako schopnosť ACE inhibítora. Zároveň sa dosiahlo 60 až 70% maximálneho antihypertenzného účinku pri použití 1/8 - 1/4 maximálnej odporúčanej dávky ARB a použitie 1/2 maximálnej dávky poskytlo 80% účinku.
Jedným z najbežnejšie používaných ARB je valsartan. Rýchlo sa vstrebáva z gastrointestinálneho traktu, maximálna koncentrácia v krvnej plazme sa dosiahne 2-4 hodiny po požití; súčasne sa prejavuje antihypertenzný účinok lieku. Dlhý polčas rozpadu (asi 9 hodín), rovnako ako silné spojenie s receptormi AT1, poskytuje 24-hodinové udržanie účinku, čo vám umožňuje užívať liek raz denne. Tento rok sa na ruskom farmaceutickom trhu objavil liek Valsacor (farmaceutická spoločnosť "KRKA"), tablety so 40 mg, 80 mg a 160 mg valsartanu.
Antihypertenzívna účinnosť valsartanu sa potvrdila v mnohých RCT, vrátane v porovnaní s inými antihypertenzívami. Konkrétne v dvoch štúdiách bol valsartan v dávke 80 mg / deň. účinnosť nie je nižšia ako 20 mg enalaprilu. Zároveň bola frekvencia nástupu kašľa na pozadí valsartanu takmer 6-krát nižšia ako na pozadí enalaprilu.
Rozsiahlejšie údaje boli získané v priebehu otvorenej multicentrickej randomizovanej štúdie Val-MARC na vyhodnotenie účinku zníženia krvného tlaku na koncentráciu C-reaktívneho proteínu u 1668 pacientov so štádiom AH 2. ... Použitie valsartanu v dávke 160 - 320 mg viedlo k zníženiu systolického krvného tlaku (SBP) a diastolického krvného tlaku (DBP) o 18 a 9 mm Hg. resp. Je zaujímavé, že antihypertenzný účinok valsartanu sa objavuje už pri veľmi nízkych dávkach (20 - 40 mg / deň) a zvyšuje sa s rastúcou dávkou. Zároveň dochádza k poklesu krvného tlaku pri užívaní valsartanu v dávke 80 - 320 mg pri zachovaní normálneho denného rytmu. Neskôr boli tieto údaje potvrdené kombinovanou analýzou výsledkov 9 štúdií, ktoré zahŕňali 803 pacientov s hypertenziou v 1. štádiu, ktoré preukázali zvýšenie antihypertenzného účinku aj frekvenciu dosiahnutia cieľového krvného tlaku so zvýšením dávky valsartanu od 80 do 160 mg / deň. ... Vďaka preukázanej účinnosti v širokom rozmedzí dávok je valsartan vhodný na použitie u hypertonikov s rôznym stupňom zvýšenia krvného tlaku a pri kombinovanej liečbe, keď môžu byť užitočné nízke dávky liečiva.
Zaujímavé údaje boli získané v malom pokuse s valsartanom pomocou ambulantného 24-hodinového monitorovania krvného tlaku. U 90 pacientov s hypertenziou 1-2 lyžice. došlo k rovnakému poklesu priemerných denných hodnôt SBP a DBP ráno i večer pri jednorazovej dávke 160 mg liečiva. Čas užitia valsartanu teda neovplyvňuje stabilitu jeho antihypertenzného účinku. Tieto údaje majú značný význam, pretože umožňujú lekárovi pružnejšie používať liek, aby zohľadnil individuálne vlastnosti pacienta v podmienkach polymorbidity a nevyhnutnej polyfarmácie. V konečnom dôsledku to môže zvýšiť adherenciu k terapii, čo je predpokladom účinnej liečby hypertenzie.
Pri porovnaní antihypertenznej účinnosti valsartanu a enalaprilu u starších pacientov bol stupeň zníženia TK rovnaký. Účinnosť valsartanu v ISAG sa študovala v štúdii Val-Syst v porovnaní s amlodipínom. Ukázalo sa, že oba lieky účinne znižovali SBP, avšak na pozadí valsartanu bola frekvencia nežiaducich účinkov jeden a polkrát nižšia. Užívanie valsartanu v niektorých prípadoch môže byť teda alternatívou k obvyklej liečbe hypertenzie u starších pacientov.
Je dôležité si uvedomiť, že ARB majú výrazné ochranné vlastnosti. Metaanalýza, ktorá zahŕňala 3 567 pacientov zo 146 liečebných skupín a 346 pacientov zo 17 skupín s placebom, štandardizovaných pre trvanie liečby a DBP, teda preukázala, že ARB poskytujú najväčší pokles hmotnostného indexu myokardu v ľavej komore (LVMM) (-13% ), prevyšujúce antagonisty vápnika (-11%), ACE inhibítory (-10%), diuretiká (-8%) a β -adrenergické blokátory (-6%).
Schopnosť valsartanu znižovať závažnosť LVH u pacientov s hypertenziou bola preukázaná v niekoľkých štúdiách. Najmä v porovnávacej štúdii s amlodipínom sa zistilo, že pri rovnakom znížení krvného tlaku sa index LVMM v skupine s valsartanom významne znížil o 16% a v skupine s amlodipínom - iba o 1,2% a nie významne.
Dôležité výsledky sa dosiahli v štúdiách Val-PERST a VALVACE. Ukázalo sa, že liečba valsartanom znižuje riziko restenózy a opakovaných intervencií u pacientov podrobujúcich sa transluminálnej balónovej angioplastike koronárnych artérií. Schopnosť Valsartanu znižovať riziko vzniku nových prípadov fibrilácie predsiení u pacientov s AH a CHF, ktorá sa tiež preukázala v štúdiách VALUE a Val-HeFT, tiež svedčí o jeho kardioprotektívnych vlastnostiach.
Medzi výhody ARB patrí ich dokázaný nefroprotektívny účinok, ktorého najdôležitejšou zložkou je antiproteinurický účinok. Nedávno publikovaná metaanalýza hodnotila účinok ARB oproti placebu alebo iným antihypertenzívam a kombináciu ARB a ACE inhibítorov na proteinúriu pri chronickom ochorení obličiek. Analyzovali sme údaje zo 49 štúdií (celkovo 6 181 pacientov), ​​ktoré obsahovali 72 porovnaní s dobou sledovania 1 až 4 mesiace. a 38 porovnaní s dobami sledovania 5 až 12 mesiacov. Metaanalýza ukázala, že ARB sú pri znižovaní proteinúrie účinnejšie ako placebo a antagonisti vápnika počas 1-4 mesiacov aj 5-12 mesiacov. Je zaujímavé, že sa zistilo, že kombinácia ARB a ACE inhibítorov je účinnejšia pri znižovaní proteinúrie ako ktorákoľvek z týchto skupín liekov.
Nefroprotektívne vlastnosti valsartanu u pacientov s hypertenziou spojenou s cukrovkou typu 2 sa skúmali v multicentrickej randomizovanej porovnávacej štúdii MARVAL. Výsledkom bolo, že pri rovnakom poklese krvného tlaku v oboch skupinách sa úroveň vylučovania albumínu (UEA) v skupine s valsartanom znížila o 44% a v skupine s amlodipínom - iba o 8%, bol rozdiel medzi skupinami významný . Podiel pacientov, ktorí dosiahli hladinu normoalbuminúrie pri užívaní valsartanu (29,9%), bol významne vyšší ako podiel pri užívaní amlodipínu (14,5%). Súčasne pokles UEA v skupine s valsartanom začal už od prvých týždňov liečby a pri nízkych dávkach (80 mg / deň). Naopak, v skupine s amlodipínom sa UEA zvýšila počas prvých 8 týždňov a jej pokles začal až po zdvojnásobení dávky lieku (až 10 mg / deň), to znamená na pozadí zvýšenia antihypertenzného účinku . Okrem toho mal valsartan účinok na UEA nielen u pacientov s hypertenziou, ale aj u pacientov s pôvodne normálnym krvným tlakom. Tieto údaje naznačujú, že valsartan je schopný znížiť stupeň albuminúrie bez ohľadu na schopnosť znižovať krvný tlak.
Neskôr bola antiproteinurická účinnosť valsartanu pri hypertenzii a cukrovke typu 2 potvrdená v japonskej otvorenej jednomocennej porovnávacej štúdii SMART. Ukázalo sa, že s rovnakou antihypertenznou účinnosťou sa pomer albumín / kreatinín v moči (OAC) v skupine liečenej valsartanom významne znížil o 32% a v skupine liečenej amlodipínom sa zvýšil o 18%. Podiel pacientov, u ktorých bola zaznamenaná remisia alebo regresia MAU, bol významne vyšší v skupine s valsartanom v porovnaní s amlodipínom. A v tejto štúdii došlo pri užívaní valsartanu k neustálemu progresívnemu znižovaniu CBC. V skupine s amlodipínom sa zistilo zníženie TBC iba u pacientov, ktorí dosiahli cieľové hodnoty TK. Ak sa cieľový krvný tlak nedosiahol v skupine s amlodipínom, CBC sa zvýšila o 40%. Teda opäť sa potvrdil predpoklad, že valsartan znižuje MAU bez ohľadu na pokles krvného tlaku.
V štúdii DROP boli získané zaujímavé údaje o účinku rôznych dávok valsartanu na hladinu proteinúrie u pacientov s hypertenziou a diabetom 2. typu. Pacienti boli randomizovaní do 3 skupín, v ktorých bol valsartan predpísaný v jednej z dávok - 160, 320 alebo 640 mg denne. Vo výsledku bol zaznamenaný signifikantný pokles UEA pri užívaní lieku v dávke 160 mg o 36%, respektíve v dávkach 320 a 640 mg o 44, respektíve 48%. Podiel pacientov, ktorí dosiahli normálne hodnoty AEA (<20 мкг/мин.), составила 12,4% в группе, получавшей 160 мг валсартана, 19,2% - на дозе 320 мг и 24,3% - на дозе 640 мг. При оценке влияния разных доз валсартана на уровень АД выявилась аналогичная картина: снижение САД/ДАД на дозах 160 и 320 мг достигало 13,7/8 мм рт.ст. и 14,7/8 мм рт.ст. соответственно, а на дозе 640 мг - 17,4/10 мм рт.ст., что достоверно превзошло эффект меньших доз по влиянию на ДАД и эффект 160 мг по влиянию на САД. Важно, что доля пациентов, достигших целевых значений АД (<130 и 80 мм рт.ст.) составила для доз 160, 320 и 640 мг - 30, 32 и 47% соответственно. Таким образом, в исследовании DROP не только подтверждена антигипертензивная эффективность валсартана и его способность существенно уменьшать протеинурию у больных АГ и СД 2 типа, но и была показана эффективность и безопасность применения препарата в высокой дозе - 640 мг/сут. Этот факт имеет большое значение, учитывая трудности достижения целевых значений АД и обеспечения нефропротекции у больных АГ на фоне СД 2 типа.
Účinok valsartanu na koncové body sa preukázateľne preukázal v Jikei Heart Study, ktorú iniciovali vedci. Táto RCT zahŕňala 3081 pacientov s hypertenziou a / alebo IHD a / alebo CHF. Randomizovaní do 2 skupín dostávali okrem štandardnej liečby valsartan (40–160 mg / deň) alebo konvenčnú liečbu (okrem ARB). Štúdia bola predčasne ukončená z etických dôvodov, pretože po 3,1 rokoch sledovania boli zaznamenané významné výhody valsartanu. Na pozadí liečby valsartanom bol zaznamenaný výrazný pokles rizika kardiovaskulárnej úmrtnosti a morbidity o 39%. Okrem toho došlo k 40% zníženiu rizika primárnej alebo rekurentnej cievnej mozgovej príhody, 65% zníženiu rizika hospitalizácie pre angínu pectoris, 47% zníženiu rizika hospitalizácie pre srdcové zlyhanie a 81% zníženiu rizika riziko aneuryzmy disekujúcej aortu.
Dôležitou pozitívnou vlastnosťou ARB je ich schopnosť znižovať riziko vzniku nových prípadov cukrovky u pacientov s hypertenziou, čím v tomto ohľade prekonáva iné triedy antihypertenzív. Tento účinok sa preukázal v samostatných RCT, najmä pre valsartan v štúdii VALUE a v klinickej praxi. Veľká metaanalýza 22 RCT, vrátane 143 153 hypertonikov, ktorí v čase zaradenia do štúdie nemali cukrovku, ukázala, že ARB znižujú riziko cukrovky de novo takmer dvojnásobne, čím prekonávajú všetky ostatné triedy antihypertenzív vrátane ACE inhibítorov. . Táto vlastnosť ARB sa javí ako veľmi významná, pretože neustále zvyšovanie počtu pacientov s diabetom 2. typu na celom svete je veľkým medicínskym a sociálnym problémom.
ARB majú priaznivý metabolický profil. Ukázalo sa napríklad, že valsartan zvyšuje citlivosť periférnych tkanív na glukózu u pacientov s hypertenziou. Preto sa ARB odporúčajú používať u hypertonikov s metabolickým syndrómom.
Medzi výhody ARB je potrebné poznamenať, že má pozitívny vplyv na taký dôležitý aspekt kvality života, ako sú sexuálne funkcie u mužov a žien s hypertenziou. Toto bolo pre valsartan presvedčivo preukázané. Možno je to jeden z najvýznamnejších faktorov vysvetľujúcich čo najdlhšie dodržiavanie predpísanej liečby ARB u pacienta.
Blokátory receptora AT1-angiotenzínu majú teda výrazný antihypertenzný účinok, komplex organoprotektívnych vlastností a preukázaný účinok na najdôležitejšie parametre. Vynikajúca tolerancia a bezpečnostný profil u pacientov s metabolickým syndrómom a diabetes mellitus, ako aj vysoká miera adherencie k liečbe ARB umožňujú odporúčať širšie použitie liekov tejto skupiny, najmä valsartanu, pri liečbe arteriálnej hypertenzie. .

Literatúra
2003 Európska spoločnosť pre hypertenziu - Európska spoločnosť pre kardiológiu pre manažment arteriálnej hypertenzie. Výbor pre usmernenia. J Hypertens 2003; 21 (6): 1011-53.
2. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A a kol. Pokyny pre manažment arteriálnej hypertenzie: Pracovná skupina pre manažment arteriálnej hypertenzie Európskej spoločnosti pre hypertenziu (ESH) a Európskej kardiologickej spoločnosti (ESC). J Hypertens 2007; 25: 1105-87.
3. Prevencia, diagnostika a liečba arteriálnej hypertenzie. Odporúčania Ruskej lekárskej spoločnosti pre arteriálnu hypertenziu a Všeruskej vedeckej kardiologickej spoločnosti. 2008 r.
4. Pals D.T., Massucci F.D., Sipos F., Dennig Jr G.S. Konkrétny komplexný antagonista vaskulárneho pôsobenia angiotenzínu II. Cirs Res. 1971; 29: 664-12.
5. Kang P.M., Landau A.J., Eberhardt R.T., Frishman W.H. Antagonisty receptora angiotenzínu II: Nový prístup k blokáde renín-angiotenzínového systému. Am srdce J. 1994; 127: 1388-401.
6. Matchar DB, McCrory DC, Orlando LA a kol. Systematický prehľad: komparatívna účinnosť inhibítorov enzýmu konvertujúceho angiotenzín a blokátorov receptorov angiotenzínu II na liečbu esenciálnej hypertenzie. Ann Intern Med. 2008 1. januára; 148 (1): 16-29.
7. Heran BS, Wong MM, Heran IK, Wright J. M. Krvný tlak znižujúci účinnosť blokátorov receptora angiotenzínu pri primárnej hypertenzii. Cochrane Database Syst Rev. 8. októbra 2008; (4): CD003822.
8. Holwerda a kol. J Hypertens 1996; 14 (9): 1147-1151.
9. Mallion a kol. Blood Press Monit 1997; 2 (4): 179-184.
10. Ridker a kol. Hypertenzia 2006; 48 (1): 73-79.
11. Neutel a kol. Clin Ther 1997; 19 (3): 447-458.
12. Weir a kol. J Clin Hypertens 2006; 8 (5; dodatok A): A102 (P-232).
13. Hermida a kol. Hypertenzia 2003; 42: 283-290.
14. Fogari a kol. Eur J Clin Pharmacol 2004 február; 59 (12): 863-8.
15. Malacco a kol. Clin Ther 2003; 25: 2765-2780.
16. Malacco E a kol. Som J Hypertens. 2003; 16: 126A.
17. Klingbeil AU, Schneider M, Martus P, Messerli FH, Schmieder RE. Metaanalýza účinkov liečby na hmotnosť ľavej komory pri esenciálnej hypertenzii. Am J Med. 2003 júl; 115 (1): 41-6.
18. Mutlu H, Ozhan H, Okcun B a kol. Účinnosť valsartanu pri esenciálnej hypertenzii a jej účinky na hypertrofiu ľavej komory. Blood Pressure 2002; 11: 53-5.
19. Thurmann PA, Kenedi P, Schmidt A a kol. Vplyv antagonistu angiotenzínu II valsartanu na hypertrofiu ľavej komory u pacientov s esenciálnou hypertenziou. Circulation 1998; 98: 2037-42.
20. Yasunari a kol. JACC 2004; 43: 2116-212.
21. Peters S, Gotting B, Trummel M a kol. Valsartan na prevenciu restenózy po zavedení stentu lézií typu B2 / C: štúdia VAL-PERST. J Invasive Cardiol 2001; 13: 93-7.
22. Peters S, Trummel M, Meyners W a kol. Inhibícia valsartanu oproti ACE po implantácii stentu s holým kovom - výsledky štúdie VALVACE. Int J Cardiol 2005; 98: 331-5.
23. Schmieder R, Hua T. Znížená incidencia novej predsieňovej fibrilácie blokádou receptora angiotenzínu II: Štúdia VALUE. J Hypertens 2006; 24 (doplnok): S3.
24. Maggioni AP, Latini R, Carson PE a kol. Valsartan znižuje výskyt predsieňovej fibrilácie u pacientov so srdcovým zlyhaním: výsledky z pokusu o zlyhanie srdcového zlyhania Valsartan (Val-HeFT). Am Heart J 2005; 149: 548-57.
25. Kunz R, Friedrich C, Wolbers M, Mann JF. Metaanalýza: účinok monoterapie a kombinovanej liečby inhibítormi renín-angiotenzínového systému na proteinúriu pri obličkových ochoreniach. Ann Intern Med. 2008 1. januára; 148 (1): 30-48.
26. Viberti G a kol. Obeh. 2002; 106: 672-678.
27. Skupina so skúškou redukcie mikroalbuminúrie Shiga (SMART). Zníženie mikroalbuminúrie u pacientov s diabetom 2. typu. Starostlivosť o cukrovku; 2007: 30,6: 1581-1583.
28. Hollenberg a kol. American Heart Association 2006 (abstrakt).
29. Mochizuki S, Dahlof B, Shimizu M a kol. Valsartan v japonskej populácii s hypertenziou a inými kardiovaskulárnymi ochoreniami (Jikei Heart Study): randomizovaná, otvorená, zaslepená štúdia sledujúca morbiditu a mortalitu. Lancet 2007; 369: 1431-9.
30. Kjeldsen SE, Julius S, Mancia G a kol. Účinky valsartanu v porovnaní s amlodipínom na prevenciu cukrovky typu 2 u vysokorizikových pacientov s hypertenziou: štúdia VALUE. J Hypertens 2006; 24: 1405-12.
31. Weycker D, Edelsberg J, Vincze G a kol. Riziko cukrovky v skutočnom prostredí u pacientov, ktorí začínajú antihypertenznú liečbu valsartanom alebo amlodipínom. J Hum Hypertens 2007; 21: 374-80.
32. WJ Elliott, PM Meyer. Incidencia cukrovky v klinických štúdiách s antihypertenzívami: metaanalýza siete. Lancet 2007; 369: 201-07.
33. Top C, Cingozbay BY, Terekeci H a kol. Účinky valsartanu na citlivosť na inzulín u pacientov s primárnou hypertenziou. J Int Med Res 2002; 30: 15-20.
34. Diagnostika a liečba metabolického syndrómu. Ruské odporúčania. Moskva, 2007. Kardiovaskulárna terapia a prevencia 2007; Dodatok 2: 3–26.
35. Fogari R, Preti P, Derosa G a kol. Účinok antihypertenznej liečby valsartanom alebo atenololom na sexuálnu aktivitu a hladinu testosterónu v plazme u mužov s hypertenziou. Eur J Clin Pharmacol 2002; 58: 177-80.
36. Fogari R, Zoppi A, Poletti L a kol. Sexuálna aktivita u mužov s hypertenziou liečených valsartanom alebo karvedilolom: krížová štúdia. Am J Hypertens 2001; 14: 27-31.
37. Fogari R, Preti P, Zoppi A a kol. Účinok valsartanu a atenololu na sexuálne správanie u žien s hypertenziou po menopauze. Am J Hypertens 2004; 17: 77-81.
38. Bloom BS. Pokračovanie v počiatočnej antihypertenznej liečbe po 1 roku liečby. Clin Ther 1998; 20: 671-81.

V roku 1982 japonskí vedci Furukawa a kol. ukázali, že deriváty imidazolu môžu pôsobiť ako antagonisti presorického pôsobenia angiotenzínu II. Koncom 80. a začiatkom 90. rokov minulého storočia sa syntetizovali lieky, ktoré majú selektívnejší a špecifickejší účinok na účinky aktivácie RAS. Jedná sa o blokátory angiotenzínových receptorov AT 1, ktoré pôsobia ako antagonisty II proti receptorom AT 1 sprostredkujúce hlavné kardiovaskulárne a renálne účinky aktivácie RAS.

Je známe, že pri dlhodobom užívaní ACE inhibítora (ako aj iných antihypertenzív) dochádza k „skĺznutiu“ účinku, ktorý sa prejavuje znížením jeho účinku na neurohormóny (obnovenie syntézy aldosterónu a angiotenzínu). ), pretože sa postupne začína aktivovať dráha formovania AT II, ​​ktorá nie je ACE ...

Ďalším spôsobom, ako znížiť účinok AT II, ​​je selektívna blokáda receptorov AT I, ktorá tiež stimuluje receptory AT 2, zatiaľ čo nemá žiadny vplyv na systém kallikreín-kinín (ktorého zosilnenie určuje niektoré pozitívne účinky ACE. Pokiaľ teda inhibítory ACE neselektívne blokujú negatívny účinok AT II, ​​potom blokujú receptory AT II selektívne (úplne) blokujú účinok AT II na receptory AT 1.

V súčasnosti sú najviac študované dva typy receptorov AT II, ​​ktoré vykonávajú rôzne funkcie AT 1 a AT 2.

· Vazokonstrikcia;

· Stimulácia syntézy a sekrécie aldosterónu;

Tubulárna reabsorpcia Na +;

· Znížený prietok krvi obličkami;

· Proliferácia buniek hladkého svalstva;

· Hypertrofia srdcového svalu;

· Zvýšené uvoľňovanie norepinefrínu;

· Stimulácia uvoľňovania vazopresínu;

· Inhibícia tvorby renínu;

· Stimulácia smädu.

· Vazodilatácia;

· Natriuretické pôsobenie;

· Uvoľňovanie NO a prostacyklínu;

· Antiproliferatívny účinok;

· Stimulácia apoptózy;

· Diferenciácia a vývoj embryonálnych tkanív.

Receptory AT 1 sú lokalizované vo vaskulárnej stene, nadobličkách a pečeni. Nežiaduce účinky AT II sú realizované prostredníctvom AT1 receptorov. V tele sú tiež široko zastúpené receptory AT 2: centrálny nervový systém, vaskulárny endotel, nadobličky, reprodukčné orgány.

ACE inhibítory, blokujúce tvorbu AT II, ​​inhibujú účinky stimulácie oboch AT1 a AT2 receptorov. V tomto prípade sú blokované nielen nežiaduce, ale aj fyziologické účinky AT II sprostredkované prostredníctvom AT2 receptorov, najmä oprava, regenerácia, antiproliferatívny účinok a ďalšia vazodilatácia. Blokátory receptorov AT II pôsobia selektívne iba vo vzťahu k receptorom AT 1, čím blokujú škodlivé účinky AT II.

Antihypertenzívny účinok a ďalšie farmakologické účinky blokátorov receptorov AT 1 -angiotenzínu sú založené na niekoľkých mechanizmoch - jednom priamom a najmenej dvoch nepriamych (sprostredkovaných).

Priamy mechanizmus farmakologických účinkov blokátorov ATi-angiotenzínových receptorov je spojený so oslabením účinkov angiotenzínu II (a angiotenzínu III), ktoré sú sprostredkované receptormi AT1-angiotenzín.

Nepriame mechanizmy farmakologických účinkov blokátorov AT 1 -angiotenzínových receptorov sú spojené s reaktívnou hyperaktiváciou RAS za podmienok blokovania AT 1 -receptorov, čo vedie k tvorbe angiotenzínu II, ako aj angiotenzínu III a angiotenzínu IV. Všetky efektorové peptidy RAAS za podmienok blokovania receptorov AT 1 spôsobujú ďalšiu stimuláciu receptorov AT 2 - AT 3 - AT 4 a AT x (tabuľka 1)

stôl 1

Farmakologické účinky blokátorov AT 1 spojených s blokádou

AT 1 -receptory a nepriama stimulácia AT2 -receptorov

Prípravky podskupín vylúčené... Zapnúť

Popis

Antagonisty receptora angiotenzínu II alebo blokátory receptora AT 1 sú jednou z nových skupín antihypertenzív. Kombinuje lieky, ktoré modulujú fungovanie systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) prostredníctvom interakcie s angiotenzínovými receptormi.

RAAS hrá dôležitú úlohu v regulácii krvného tlaku, patogenéze arteriálnej hypertenzie a chronického srdcového zlyhania (CHF), ako aj v rade ďalších chorôb. Angiotenzíny (z angio- cievne a tensio- napätie) - peptidy tvorené v tele z angiotensinogénu, čo je glykoproteín (alfa 2-globulín) krvnej plazmy, syntetizovaný v pečeni. Pod vplyvom renínu (enzýmu tvoreného v juxtaglomerulárnom aparáte obličiek) sa polypeptid angiotenzinogénu, ktorý nemá presorickú aktivitu, hydrolyzuje za vzniku angiotenzínu I, biologicky neaktívneho dekapeptidu, ktorý ľahko podlieha ďalším transformáciám. Pôsobením enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE), ktorý sa vytvára v pľúcach, sa angiotenzín I premieňa na oktapeptid - angiotenzín II, ktorý je vysoko aktívnou endogénnou presorickou zlúčeninou.

Angiotenzín II je hlavným efektorovým peptidom RAAS. Má silný vazokonstrikčný účinok, zvyšuje OPSS a spôsobuje rýchle zvýšenie krvného tlaku. Okrem toho stimuluje sekréciu aldosterónu a vo vysokých koncentráciách zvyšuje sekréciu antidiuretického hormónu (zvýšená reabsorpcia sodíka a vody, hypervolémia) a spôsobuje sympatickú aktiváciu. Všetky tieto účinky prispievajú k rozvoju hypertenzie.

Angiotenzín II sa rýchlo metabolizuje (polčas - 12 minút) za účasti aminopeptidázy A s tvorbou angiotenzínu III a potom pod vplyvom aminopeptidázy N - angiotenzínu IV, ktoré majú biologickú aktivitu. Angiotenzín III stimuluje produkciu aldosterónu nadobličkami, má pozitívnu inotropnú aktivitu. Predpokladá sa, že angiotenzín IV sa podieľa na regulácii hemostázy.

Je známe, že okrem RAAS systémového prietoku krvi, ktorého aktivácia vedie k krátkodobým účinkom (vrátane vazokonstrikcie, zvýšeného krvného tlaku, sekrécie aldosterónu), sú v rôznych orgánoch a tkanivách aj RAAS. tkanivá, vč. v srdci, obličkách, mozgu, cievach. Zvýšená aktivita tkanivového RAAS určuje dlhodobé účinky angiotenzínu II, ktoré sa prejavujú štrukturálnymi a funkčnými zmenami v cieľových orgánoch a vedú k rozvoju takých patologických procesov, ako je hypertrofia myokardu, myofibróza, aterosklerotické lézie mozgových ciev, obličky. poškodenie atď.

Teraz sa ukázalo, že u ľudí okrem cesty závislej na ACE na premenu angiotenzínu I na angiotenzín II existujú alternatívne cesty zahŕňajúce chymázy, katepsín G, tonín a ďalšie serínové proteázy. Chymasy alebo proteázy podobné chymotrypsínu sú glykoproteíny s molekulovou hmotnosťou asi 30 000. Chymasy majú vysokú špecificitu pre angiotenzín I. V rôznych orgánoch a tkanivách prevládajú buď ACE-dependentné alebo alternatívne spôsoby tvorby angiotenzínu II. Srdcová serínproteáza, jej DNA a mRNA sa teda našli v tkanive ľudského myokardu. Okrem toho je najväčšie množstvo tohto enzýmu obsiahnuté v myokarde ľavej komory, kde chymázová dráha predstavuje viac ako 80%. V intersticiu myokardu, adventiciách a vaskulárnych médiách prevláda tvorba angiotenzínu II závislá od chemázy, zatiaľ čo v krvnej plazme závisí od ACE.

Angiotenzín II sa môže tiež vytvárať priamo z angiotenzínu reakciami katalyzovanými tkanivovým aktivátorom plazminogénu, tonínom, katepsínom G atď.

Predpokladá sa, že aktivácia alternatívnych spôsobov tvorby angiotenzínu II hrá dôležitú úlohu v procesoch kardiovaskulárnej remodelácie.

Fyziologické účinky angiotenzínu II, podobne ako iné biologicky aktívne angiotenzíny, sa realizujú na bunkovej úrovni prostredníctvom špecifických receptorov angiotenzínu.

K dnešnému dňu bola zistená existencia niekoľkých podtypov receptorov angiotenzínu: AT 1, AT 2, AT 3 a AT 4 atď.

U ľudí boli identifikované a úplne preskúmané dva podtypy membránovo viazaných receptorov angiotenzínu II spojených s G-proteínom - podtypy AT 1 a AT 2.

AT 1 -receptory sú lokalizované v rôznych orgánoch a tkanivách, hlavne v hladkých svaloch krvných ciev, srdca, pečene, kôry nadobličiek, obličiek, pľúc, v niektorých oblastiach mozgu.

Väčšina fyziologických účinkov angiotenzínu II, vrátane nepriaznivých, je sprostredkovaná receptormi AT 1:

Arteriálna vazokonstrikcia, vč. vazokonstrikcia arteriol obličkových glomerulov (najmä eferentných), zvýšený hydraulický tlak v obličkových glomeruloch,

Zvýšená reabsorpcia sodíka v proximálnych renálnych tubuloch,

Sekrécia aldosterónu v kôre nadobličiek,

Sekrécia vazopresínu, endotelínu-1,

Uvoľňovanie renínu

Zvýšené uvoľňovanie noradrenalínu zo sympatických nervových zakončení, aktivácia sympaticko-nadobličkového systému,

Proliferácia buniek hladkého svalstva ciev, hyperplázia intimy, hypertrofia kardiomyocytov, stimulácia procesov remodelácie ciev a srdca.

Pri arteriálnej hypertenzii na pozadí nadmernej aktivácie RAAS účinky angiotenzínu II sprostredkované receptormi AT 1 priamo alebo nepriamo prispievajú k zvýšeniu krvného tlaku. Okrem toho je stimulácia týchto receptorov sprevádzaná škodlivým účinkom angiotenzínu II na kardiovaskulárny systém vrátane vývoja hypertrofie myokardu, zhrubnutia arteriálnych stien atď.

Účinky angiotenzínu II sprostredkované receptormi AT 2 boli objavené až v posledných rokoch.

Veľké množstvo receptorov AT 2 sa nachádza vo fetálnych tkanivách (vrátane mozgu). V postnatálnom období klesá počet receptorov AT 2 v ľudských tkanivách. Experimentálne štúdie, najmä na myšiach, u ktorých bol narušený gén kódujúci receptory AT2, naznačujú ich účasť v procesoch rastu a dozrievania, vrátane bunkovej proliferácie a diferenciácie, vývoja embryonálnych tkanív a tvorby prieskumného správania.

Receptory AT 2 sa nachádzajú v srdci, krvných cievach, nadobličkách, obličkách, niektorých oblastiach mozgu, reprodukčných orgánoch, vč. v maternici, predimenzovaných ovariálnych folikuloch, ako aj v poraneniach kože. Ukázalo sa, že počet AT2 receptorov môže stúpať s poškodením tkaniva (vrátane ciev), infarktom myokardu a srdcovým zlyhaním. Predpokladá sa, že tieto receptory môžu byť zapojené do procesov regenerácie tkanív a programovanej smrti buniek (apoptózy).

Posledné štúdie ukazujú, že kardiovaskulárne účinky angiotenzínu II sprostredkované receptormi AT 2 sú opačné ako účinky spôsobené excitáciou receptorov AT 1 a sú pomerne slabé. Stimulácia receptorov AT 2 je sprevádzaná vazodilatáciou, inhibíciou bunkového rastu, vč. potlačenie bunkovej proliferácie (bunky endotelu a hladkého svalstva cievnej steny, fibroblasty atď.), inhibícia hypertrofie kardiomyocytov.

Fyziologická úloha receptorov angiotenzínu II typu II (AT 2) u ľudí a ich vzťah s kardiovaskulárnou homeostázou nie sú v súčasnosti úplne objasnené.

Syntetizovali sa vysoko selektívni antagonisti receptorov AT2 (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), ktorí sa používajú v experimentálnych štúdiách RAAS.

Ostatné receptory angiotenzínu a ich úloha u ľudí a zvierat nie sú dostatočne známe.

Podtypy receptorov AT1 - AT1a a AT1b, ktoré sa líšia afinitou k peptidovým agonistom angiotenzínu II (tieto podtypy sa nenašli u ľudí), boli izolované z bunkovej kultúry potkaních mezangií. Z placenty potkanov bol izolovaný subtyp receptora AT1c, ktorého fyziologická úloha zatiaľ nie je jasná.

Receptory AT 3 s afinitou k angiotenzínu II sa nachádzajú na membránach neurónov, ich funkcia nie je známa. Receptory AT4 sa nachádzajú na endotelových bunkách. Interakciou s týmito receptormi angiotenzín IV stimuluje uvoľňovanie inhibítora aktivátora plazminogénu typu 1 z endotelu. Receptory AT4 sa nachádzajú aj na membránach neurónov, vč. v hypotalame, pravdepodobne v mozgu, sprostredkujú kognitívne funkcie. Okrem angiotenzínu IV má angiotenzín III aj tropizmus pre receptory AT4.

Dlhodobé štúdie RAAS odhalili nielen význam tohto systému pri regulácii homeostázy, pri rozvoji kardiovaskulárnej patológie, účinku na funkcie cieľových orgánov, z ktorých najdôležitejšie sú srdce, cievy, obličky a mozgu, ale tiež viedli k vytvoreniu drog účelovo pôsobiacich na jednotlivé väzby RAAS.

Vedeckým základom pre vývoj liekov pôsobiacich blokovaním receptorov angiotenzínu bola štúdia inhibítorov angiotenzínu II. Experimentálne štúdie ukazujú, že antagonisty angiotenzínu II schopné blokovať jeho tvorbu alebo pôsobenie, a tým znižovať aktivitu RAAS, sú inhibítory tvorby angiotenzinogénu, inhibítory syntézy renínu, inhibítory tvorby alebo aktivity ACE, protilátky, antagonisty receptorov angiotenzínu. vrátane syntetických nepeptidových zlúčenín špecificky blokujúcich receptory ATi atď.

Prvým blokátorom receptorov angiotenzínu II, ktorý bol uvedený do terapeutickej praxe v roku 1971, bol saralazín, peptidová zlúčenina podobnej štruktúry ako angiotenzín II. Saralazín blokoval presorický účinok angiotenzínu II a znižoval tonus periférnych ciev, znižoval obsah aldosterónu v plazme a znižoval krvný tlak. Avšak do polovice 70. rokov skúsenosti s používaním saralazínu ukázali, že má vlastnosti čiastočného agonistu a v niektorých prípadoch prináša slabo predvídateľný účinok (vo forme nadmernej hypotenzie alebo hypertenzie). Zároveň sa dobrý hypotenzný účinok prejavil v podmienkach spojených s vysokou hladinou renínu, zatiaľ čo na pozadí nízkej hladiny angiotenzínu II alebo s rýchlou injekciou krvného tlaku sa zvýšila. Kvôli prítomnosti agonistických vlastností, ako aj kvôli zložitosti syntézy a potrebe parenterálneho podávania nemá saralazín široké praktické využitie.

Na začiatku 90. rokov sa syntetizoval prvý nepeptidový selektívny antagonista ATi-receptorov, účinný pri perorálnom podaní, losartan, ktorý sa v praxi uplatnil ako antihypertenzívum.

V súčasnosti sa vo svetovej lekárskej praxi používa alebo prebieha klinické skúšanie niekoľkých syntetických nepeptidových blokátorov AT 1 - valsartan, irbesartan, kandesartan, losartan, telmisartan, eprosartan, olmesartan medoxomil, azilsartan medoxomil, zolarsartan Rusko).

Existuje niekoľko klasifikácií antagonistov receptora angiotenzínu II: podľa chemickej štruktúry, farmakokinetických charakteristík, mechanizmu väzby na receptory atď.

Podľa ich chemickej štruktúry možno nepeptidové blokátory receptorov AT 1 rozdeliť do 3 hlavných skupín:

Bifenylové deriváty tetrazolu: losartan, irbesartan, kandesartan, valsartan, tazosartan;

Bifenylové netetrazolové zlúčeniny - telmisartan;

Nefenyltetrazolové zlúčeniny - eprosartan.

Prítomnosťou farmakologickej aktivity sa blokátory receptora ATi rozdelia na aktívne dávkové formy a proliečivá. Takže samotné valsartan, irbesartan, telmisartan a eprosartan majú farmakologickú aktivitu, zatiaľ čo kandesartan cilexetil sa stáva aktívnym až po metabolických premenách v pečeni.

Okrem toho sa blokátory ATi líšia v závislosti od prítomnosti alebo neprítomnosti aktívnych metabolitov. Aktívne metabolity sa nachádzajú v losartane a tazosartane. Napríklad aktívny metabolit losartanu, EXP-3174, má silnejší a dlhodobejší účinok ako losartan (pokiaľ ide o farmakologickú aktivitu, EXP-3174 prevyšuje losartan 10 - 40-krát).

Mechanizmom väzby na receptory sa blokátory ATi receptorov (rovnako ako ich aktívne metabolity) delia na kompetitívnych a nekompetitívnych antagonistov angiotenzínu II. Losartan a eprosartan sa teda reverzibilne viažu na receptory AT 1 a sú kompetitívnymi antagonistami (tj. Za určitých podmienok, napríklad pri zvýšení hladiny angiotenzínu II v reakcii na pokles BCC, môžu byť vytesnené z väzobných miest. ), zatiaľ čo valsartan, irbesartan, kandesartan, telmisartan a aktívny metabolit losartanu EXP-3174 pôsobia ako nekompetitívni antagonisti a nevratne sa viažu na receptory.

Farmakologický účinok liekov v tejto skupine je spôsobený elimináciou kardiovaskulárnych účinkov angiotenzínu II, vč. vazopresor.

Predpokladá sa, že antihypertenzný účinok a ďalšie farmakologické účinky antagonistov receptora angiotenzínu II sa realizujú niekoľkými spôsobmi (jedným priamym a niekoľkými nepriamymi).

Hlavný mechanizmus účinku liekov v tejto skupine je spojený s blokádou AT 1 -receptorov. Všetky z nich sú vysoko selektívne antagonisty receptora ATi. Ukázalo sa, že ich afinita k AT 1 prevyšuje afinitu k AT 2 receptorom 1 000-krát: k losartanu a eprosartanu viac ako 1 000-krát, telmisartan - viac ako 3 tisíce, irbesartan - 8,5 tisíc, aktívny metabolit losartanu EXP-3174 a kandesartan - 10 tisíc krát, olmesartan - 12,5 tisíc krát, valsartan - 20 tisíc krát.

Blokáda receptorov AT 1 zabráni rozvoju účinkov angiotenzínu II sprostredkovaných týmito receptormi, čo zabráni nepriaznivému účinku angiotenzínu II na vaskulárny tonus a je sprevádzané poklesom zvýšeného krvného tlaku. Dlhodobé užívanie týchto liekov vedie k oslabeniu proliferatívnych účinkov angiotenzínu II na bunky hladkého svalstva ciev, mezangiálne bunky, fibroblasty, zníženie hypertrofie kardiomyocytov atď.

Je známe, že AT 1 -receptory buniek juxtaglomerulárneho aparátu obličiek sú zapojené do procesu regulácie uvoľňovania renínu (podľa princípu negatívnej spätnej väzby). Blokáda receptorov AT 1 spôsobuje kompenzačné zvýšenie aktivity renínu, zvýšenie produkcie angiotenzínu I, angiotenzínu II atď.

V podmienkach zvýšeného obsahu angiotenzínu II na pozadí blokovania receptorov AT 1 sa prejavujú ochranné vlastnosti tohto peptidu, ktoré sa realizujú stimuláciou receptorov AT 2 a prejavujú sa vazodilatáciou, spomalením proliferačných procesov atď. .

Okrem toho na pozadí zvýšenej hladiny angiotenzínu I a II dochádza k tvorbe angiotenzínu- (1-7). Angiotenzín- (1-7) sa tvorí z angiotenzínu I pôsobením neutrálnej endopeptidázy a z angiotenzínu II pôsobením prolylendopeptidázy a je ďalším RAAS efektorovým peptidom, ktorý má vazodilatačné a natriuretické účinky. Účinky angiotenzínu (1-7) sú sprostredkované takzvanými, zatiaľ neidentifikovanými ATx receptormi.

Posledné štúdie endotelovej dysfunkcie pri hypertenzii naznačujú, že kardiovaskulárne účinky blokátorov receptorov angiotenzínu môžu tiež súvisieť s moduláciou endotelu a účinkami na produkciu oxidu dusnatého (NO). Získané experimentálne údaje a výsledky jednotlivých klinických štúdií sú dosť rozporuplné. Možno, na pozadí blokovania receptorov ATi, sa zvyšuje syntéza závislá od endotelu a uvoľňovanie oxidu dusnatého, čo prispieva k vazodilatácii, zníženiu agregácie krvných doštičiek a zníženiu bunkovej proliferácie.

Špecifická blokáda ATi receptorov teda poskytuje výrazný antihypertenzný a organoprotektívny účinok. Na pozadí blokovania receptorov AT 1 je negatívny účinok angiotenzínu II (a angiotenzínu III, ktorý má afinitu k receptorom angiotenzínu II) na kardiovaskulárny systém inhibovaný a pravdepodobne sa prejavuje jeho ochranný účinok (stimuláciou AT 2 receptory), a pri pôsobení sa tiež vyvíja angiotenzín- (1-7) stimuláciou ATx-receptorov. Všetky tieto účinky prispievajú k vazodilatácii a oslabeniu proliferačného účinku angiotenzínu II vo vzťahu k vaskulárnym a srdcovým bunkám.

Antagonisty AT 1 receptorov môžu preniknúť cez hematoencefalickú bariéru a inhibovať aktivitu mediátorových procesov v sympatickom nervovom systéme. Blokovaním presynaptických AT 1 receptorov sympatických neurónov v centrálnom nervovom systéme inhibujú uvoľňovanie noradrenalínu a znižujú stimuláciu adrenálnych receptorov hladkého svalstva ciev, čo vedie k vazodilatácii. Experimentálne štúdie ukazujú, že tento ďalší mechanizmus vazodilatačného pôsobenia je pre eprosartan charakteristickejší. Údaje o účinku losartanu, irbesartanu, valsartanu atď. Na sympatický nervový systém (ktoré sa prejavili pri dávkach presahujúcich terapeutické dávky) sú veľmi rozporuplné.

Všetky blokátory receptorov AT 1 pôsobia postupne, antihypertenzný účinok sa vyvíja hladko, do niekoľkých hodín po užití jednej dávky a trvá až 24 hodín. Pri pravidelnom používaní sa výrazný terapeutický účinok obvykle dosiahne po 2 - 4 týždňoch (až 6 týždňov) liečby.

Vďaka vlastnostiam farmakokinetiky liekov tejto skupiny je ich použitie pacientmi pohodlné. Tieto lieky sa môžu užívať s jedlom alebo bez jedla. Jedna dávka je dostatočná na zabezpečenie dobrého hypotenzného účinku počas dňa. Sú rovnako účinné u pacientov rôzneho pohlavia a veku, vrátane pacientov starších ako 65 rokov.

Klinické štúdie ukazujú, že všetky blokátory receptorov angiotenzínu majú vysoký antihypertenzný a výrazný organoprotektívny účinok, dobrú znášanlivosť. To umožňuje ich použitie spolu s inými antihypertenzívami na liečbu pacientov s kardiovaskulárnou patológiou.

Hlavnou indikáciou klinického použitia blokátorov receptora angiotenzínu II je liečba rôznej závažnosti arteriálnej hypertenzie. Možná monoterapia (s miernou arteriálnou hypertenziou) alebo v kombinácii s inými antihypertenzívami (so stredne ťažkou a ťažkou formou).

V súčasnosti sa podľa odporúčaní WHO / IOG (Medzinárodná spoločnosť pre hypertenziu) uprednostňuje kombinovaná liečba. Najracionálnejšou pre antagonistov receptora angiotenzínu II je ich kombinácia s tiazidovými diuretikami. Pridanie nízkodávkovaného diuretika (napr. 12,5 mg hydrochlorotiazidu) môže zlepšiť účinnosť liečby, o čom svedčia výsledky randomizovaných multicentrických štúdií. Boli vytvorené prípravky, ktoré obsahujú túto kombináciu - Gizaar (losartan + hydrochlorotiazid), Co-diovan (valsartan + hydrochlorotiazid), Coaprovel (irbesartan + hydrochlorotiazid), Atakand Plus (kandesartan + hydrochlorotiazid) (telikardis + hydrochlorotiazid), Micardis Plus ...

Rad multicentrických štúdií (ELITE, ELITE II, Val-HeFT atď.) Preukázal účinnosť použitia niektorých antagonistov receptora ATi v CHF. Výsledky týchto štúdií sú nejednoznačné, vo všeobecnosti však poukazujú na vysokú účinnosť a lepšiu (v porovnaní s ACE inhibítormi) toleranciu.

Výsledky experimentálnych a klinických štúdií naznačujú, že blokátory receptorov podtypu ATi nielen zabraňujú procesom kardiovaskulárnej remodelácie, ale spôsobujú aj reverzný vývoj hypertrofie ľavej komory (LVH). Ukázalo sa najmä, že pri dlhodobej liečbe losartanom u pacientov bola tendencia k zníženiu veľkosti ľavej komory v systole a diastole, k zvýšeniu kontraktility myokardu. Pri dlhodobom užívaní valsartanu a eprosartanu sa u pacientov s arteriálnou hypertenziou pozorovala regresia LVH. Zistilo sa, že niektoré blokátory receptorov podtypu AT1 zlepšujú funkciu obličiek, vrátane. s diabetickou nefropatiou, ako aj ukazovatele centrálnej hemodynamiky v CHF. Aj keď klinických pozorovaní týkajúcich sa účinku týchto látok na cieľové orgány je málo, výskum v tejto oblasti aktívne pokračuje.

Kontraindikácie pri použití blokátorov receptorov angiotenzínu AT 1 sú individuálna precitlivenosť, tehotenstvo, dojčenie.

Údaje získané pri pokusoch na zvieratách naznačujú, že látky, ktoré majú priamy vplyv na RAAS, môžu spôsobiť poškodenie plodu, smrť plodu a novorodenca. Obzvlášť nebezpečný je vplyv na plod v II a III trimestri tehotenstva, pretože je možný vývoj hypotenzie, hypoplázie lebky, anúrie, zlyhania obličiek a smrti plodu. Pri užívaní blokátorov receptorov AT 1 neexistujú priame náznaky vzniku takýchto defektov. Lieky tejto skupiny by sa však nemali užívať počas tehotenstva a ak sa v priebehu liečby zistí gravidita, je potrebné ich prerušiť.

Nie sú informácie o schopnosti blokátorov receptorov AT 1 prenikať do materského mlieka žien. Pri pokusoch na zvieratách sa však zistilo, že prenikajú do mlieka dojčiacich potkanov (v mlieku potkanov sa nachádzajú významné koncentrácie nielen samotných látok, ale aj ich aktívnych metabolitov). V tomto ohľade sa blokátory receptorov AT 1 nepoužívajú u dojčiacich žien a ak je pre matku nevyhnutná liečba, dojčenie sa zastaví.

Mali by ste sa zdržať používania týchto liekov v pediatrickej praxi, pretože bezpečnosť a účinnosť ich použitia u detí neboli stanovené.

Existuje niekoľko obmedzení pre liečbu antagonistami angiotenzínových receptorov AT 1. Opatrnosť je potrebná u pacientov so zníženým BCC a / alebo hyponatrémiou (počas liečby diuretikami, obmedzením príjmu solí diétou, hnačkami, vracaním), ako aj u pacientov na hemodialýze, pretože je možný vývoj symptomatickej hypotenzie. U pacientov s renovaskulárnou hypertenziou v dôsledku bilaterálnej stenózy renálnej artérie alebo stenózy renálnej artérie solitárnej obličky je potrebné vyhodnotiť pomer rizika a prínosu. nadmerná inhibícia RAAS v týchto prípadoch zvyšuje riziko závažnej hypotenzie a zlyhania obličiek. Má sa používať s opatrnosťou pri aortálnej alebo mitrálnej stenóze, obštrukčnej hypertrofickej kardiomyopatii. Na pozadí zhoršenej funkcie obličiek je potrebné monitorovať hladinu draslíka a kreatinínu v sére. Neodporúča sa používať u pacientov s primárnym hyperaldosteronizmom, pretože v tomto prípade sú lieky, ktoré inhibujú RAAS, neúčinné. Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití u pacientov so závažným ochorením pečene (napríklad s cirhózou).

Doteraz hlásené vedľajšie účinky antagonistov receptora angiotenzínu II sú zvyčajne mierne, prechodné a zriedka si vyžadujú prerušenie liečby. Celkový výskyt vedľajších účinkov je porovnateľný s placebom, o čom svedčia výsledky placebom kontrolovaných štúdií. Najbežnejšími nežiaducimi účinkami sú bolesť hlavy, závraty, celková slabosť atď. Antagonisty receptora angiotenzínu neovplyvňujú priamo metabolizmus bradykinínu, látky P, iných peptidov, a preto nespôsobujú suchý kašeľ, ktorý sa často vyskytuje počas liečby ACE inhibítory.

Pri užívaní liekov tejto skupiny nedochádza k účinku hypotenzie na prvú dávku, ku ktorej dochádza pri užívaní ACE inhibítorov, a náhle zrušenie nie je sprevádzané rozvojom rebound hypertenzie.

Výsledky multicentrických placebom kontrolovaných štúdií ukazujú vysokú účinnosť a dobrú toleranciu voči antagonistom AT 1 -receptorov angiotenzínu II. Ich použitie je však obmedzené nedostatkom údajov o dlhodobých účinkoch ich používania. Podľa odborníkov WHO / MTF je ich použitie na liečbu arteriálnej hypertenzie vhodné v prípade intolerancie na ACE inhibítory, najmä v prípade indikácie anamnézy kašľa spôsobeného ACE inhibítormi.

V súčasnosti prebieha množstvo klinických štúdií, vrátane. a multicentrum, venované štúdiu účinnosti a bezpečnosti používania antagonistov receptora angiotenzínu II, ich vplyvu na úmrtnosť, dĺžku a kvalitu života pacientov a v porovnaní s antihypertenzívami a inými liekmi pri liečbe arteriálnej hypertenzie, chronických zlyhanie srdca, ateroskleróza atď.

Drogy

Prípravy - 4133 ; Obchodné názvy - 84 ; Aktívne zložky - 9

Účinná látka	Obchodné názvy
Nie sú k dispozícii žiadne informácie

Catad_tema Srdcové zlyhanie - články

Pokrok v liekovej terapii pri chronickom srdcovom zlyhaní. Časť II

»» Č. 1 „2000

RECENZIE LITERATÚRY Sidorenko B.A., Preobrazhensky D.V.
Lekárske stredisko správneho oddelenia prezidenta Ruskej federácie, Moskva

Túžba zvýšiť účinnosť liekovej terapie chronického srdcového zlyhania (CHF) si vynúti použitie iných liekov v kombinácii s inhibítormi angiotenzín-konvertujúceho enzýmu (ACE), diuretikami, srdcovými glykozidmi a betablokátormi. V 80. rokoch sa uskutočnili randomizované štúdie hodnotiace účinnosť a bezpečnosť liekov patriacich do skupiny blokátorov aldosterónových receptorov, antiarytmických liekov, blokátorov receptorov AT1-angiotenzínových receptorov, vazodilatátorov a neglykozidových inotropných liekov u pacientov s CHF.

Blokátory receptora aldosterónu

Nový prístup k liečbe CHF je spojený s používaním blokátorov aldosterónových (mineralokortikoidných) receptorov - spironolaktónu a eplerenónu, ktoré sa v minulosti považovali iba za zástupcov jednej z podskupín draslík šetriacich diuretík.

Blokátor aldosterónových receptorov spironoloktón (aldacton, veroshpiron, spironol) v CHF sa donedávna používal iba ako draslík šetriace činidlo na korekciu hypokaliémie spôsobenej slučkovými a tiazidovými diuretikami. V 90. rokoch sa pri liečbe CHF začali široko používať ACE inhibítory, ktoré môžu účinne predchádzať rozvoju hypokaliémie u pacientov užívajúcich slučkové a tiazidové diuretiká. Výsledkom je, že u pacientov s CHF je teraz hyperkalémia oveľa častejšia ako hypokaliémia. A preto v drvivej väčšine prípadov u pacientov s CHF, ktorí dostávajú ACE inhibítory, nie je dôvod obávať sa vzniku hypokaliémie, a preto predpisovať draslík šetriace diuretiká.

CHF je charakterizovaný zvýšenými plazmatickými koncentráciami aldosterónu. Podľa niektorých pozorovaní je hyperaldosteronémia u CHF prognosticky nepriaznivým znakom.

Hyperaldosteronémia u pacientov s CHF nie je spojená iba so zvýšenou sekréciou aldosterónu v dôsledku hyperaktívneho systému renín-angiogenézy (RAS), ale aj so znížením jeho inaktivácie v pečeni. Porucha inaktivácie aldosterónu môže byť dôsledkom jednak zníženia prietoku krvi v pečeni, jednak zhoršenia jeho absorpcie hepatocytmi. Je známe, že porušenie degradácie aldosterónu v pečeni samo osebe môže spôsobiť 3-4-násobné zvýšenie jeho plazmatických koncentrácií v dôsledku významného predĺženia polčasu aldosterónu v krvnej plazme z 30-35 na 70-100 minút. Nedávno sa zistilo, že aldosterón hrá dôležitú úlohu v patogenéze CHF. Aldosterón reguluje nielen homeostázu vody a elektrolytov, podporuje retenciu sodíka a zvyšuje vylučovanie draslíka a horčíka obličkami. Ukázalo sa, že dlhodobý hyperaldosteronizmus vyvoláva štrukturálne zmeny v kardiovaskulárnom systéme. Hyperaldosteronizmus konkrétne prispieva k rozvoju hypertrofie kardiomyocytov, proliferácii fibroblastov a zvýšenej syntéze kolagénu v srdci a stenách tepien. Predpokladá sa, že zvýšené koncentrácie aldosterónu v krvnej plazme sú jedným z dôvodov rozvoja hypertrofie a difúznej intersticiálnej fibrózy myokardu, ako aj zhrubnutia strednej výstelky tepien a perivaskulárnej fibrózy u pacientov s CHF.

Duálny mechanizmus hyperaldosteronémie u pacientov s CHF vysvetľuje, prečo potlačenie nadmernej aktivity RAS inhibítormi ACE nevedie k normalizácii plazmatických koncentrácií aldosterónu. Na zoslabenie nežiaducich účinkov hyperaldosteronémie je potrebné použitie špecifických antagonistov aldosterónu, z ktorých najznámejší je spironolaktón.

Spironolaktón je špecifický blokátor aldosterónových (mineralokortikoidných) receptorov, ktoré sa okrem renálnych tubulov a nadobličiek nachádzajú v srdci a v arteriálnych stenách. Spironolaktón môže tiež inhibovať aktivitu aldosterónsyntetázy a tak znižovať syntézu aldosterónu. Okrem toho inhibuje aktivitu 5alfa-reduktázy. V dôsledku toho klesá tvorba alfa izoméru aldosterónu, ktorý má vyššiu mineralokortikoidnú aktivitu ako jeho beta izomér.

Nedávno experiment ukázal, že spironolaktón zabraňuje aldosterónom indukovanej kardiovaskulárnej remodelácii. Pri spoločnom podávaní aldosterónu a spironolaktónu sa nevyvinie ani hypertrofia ľavej komory, ani myokardiofibróza.

Vzhľadom na antagonizmus spironolaktónu vo vzťahu k nežiaducim účinkom aldosterónu u pacientov s CHF sa uskutočnila randomizovaná, placebom kontrolovaná štúdia úmrtnosti podľa RALES.

Cieľom tejto štúdie bolo vyhodnotiť vplyv nízkych dávok spironolaktónu na mortalitu u pacientov s CHF III-IV FC a s ejekčnou frakciou ľavej komory menej ako 35%, ktorí dostávali štandardnú liečbu vrátane ACE inhibítorov, slučkových diuretík a srdcových glykozidov. Po randomizácii 822 pacientov dostávalo navyše spironolaktón (25 mg / deň) a 841 pacientov dostávalo placebo.

V auguste 1998 bola skúška úmrtnosti RALES pozastavená skoro potom, čo bola v skupine liečenej spironolaktónom zistená významne nižšia úmrtnosť ako v kontrolnej skupine. Úmrtnosť zo všetkých príčin v skupine pacientov liečených spironolaktónom bola o 27% nižšia ako u pacientov dostávajúcich placebo (95% interval spoľahlivosti, 14 až 37%; p = 0,0001). Úmrtnosť na srdcové príčiny sa znížila o 31%, celkový počet hospitalizácií - asi o 17% a hospitalizácií kvôli dekompenzácii CHF - asi o 36%. Celkový počet úmrtí a hospitalizácií s prídavkom spironolaktónu sa znížil asi o 22% (s<0,0002). Не было значительных различий между группами в средних уровнях калия или частоте выраженной гиперкалиемии. Лишь у 15% больных, леченных спиронолактоном, отмечались признаки гиперкалиемии, которые потребовали снижения дозы препарата. Единственным существенным побочным эффектом была гинекомастия, которая встречалась у 10% мужчин, получавших спиронолактон .

V štúdii úmrtnosti RALES sa teda ukázalo, že použitie blokátora receptora aldosterónu spironolaktónu môže významne zlepšiť mieru prežitia pacientov s ťažkým CHF.

Eplerenón je selektívnejší blokátor receptorov aldosterónu (mineralokortikoidov) ako spironolaktón, takže pravdepodobnosť vzniku gynekomastie pri jeho použití je oveľa nižšia ako pri liečbe spironolaktónom.

Amiodarón a dofetilid

Okrem betablokátorov je amiodarón v podstate jediným antiarytmickým liekom, ktorý je možné použiť na dlhodobú liečbu porúch komorového rytmu, a teda na prevenciu náhlej smrti u pacientov s CHF. Sľubné sa tiež javí použitie dofetilidu, nového antiarytmického lieku patriaceho do triedy III podľa klasifikácie E. Vaughana Williamsa-B. Singh-D. Harrison.

Na začiatku 90. rokov sa uskutočnili dve veľké placebom kontrolované štúdie, ktoré hodnotili účinnosť a bezpečnosť amiodarónu u pacientov s CHF.

V štúdii GESICA u pacientov s CHF II-IV FC bola úmrtnosť v skupine pacientov liečených amiodarónom významne nižšia (o 28%) ako v kontrolnej skupine (p = 0,024). Došlo k nevýznamnému poklesu tak pri náhlej smrti (o 27%), ako aj pri úmrtiach na progresívne srdcové zlyhanie (o 23%). Amiodarón bol obzvlášť účinný u žien (zníženie úmrtnosti o 48%) a u pacientov s nestabilnou komorovou tachykardiou (zníženie úmrtnosti o 34%).

Trochu odlišné údaje týkajúce sa účinnosti amiodarónu u pacientov s CHF boli získané v placebom kontrolovanej randomizovanej štúdii CHF-STAT. V tejto štúdii amiodarón významne neovplyvnil prognózu života u pacientov s CHF II-IV FC. Zároveň sa zaznamenala závislosť účinnosti dlhodobej liečby amiodarónom od etiológie CHF. Existovala teda jasná tendencia zlepšovať prežitie v liečbe amiodarónom u pacientov s CHF neischemickej etiológie, ktorá predstavovala asi 30% všetkých pacientov zahrnutých do štúdie (p = 0,07).

Podľa súhrnných údajov z piatich randomizovaných štúdií amiodarón významne znižuje úmrtnosť u pacientov s CHF - v priemere o 17%.

Dôvody rozporu medzi výsledkami štúdií GESICA a CHF-STAT nie sú celkom jasné. Možno je to spôsobené rozdielmi v zložení pacientov zahrnutých do štúdie. Napríklad v štúdii GESICA prevládali pacienti s CHF neischemickej etiológie (asi 60%), u ktorých sa podľa štúdie CHF-STAT zdá, že amiodarón zvyšuje prežitie. V štúdii GESICA amiodarón významne zlepšil prežitie iba u žien (zníženie úmrtnosti o 48%), ktoré predstavovali asi 20% všetkých pacientov. Bolo to oveľa menej efektívne u mužov - zníženie úmrtnosti v priemere o 26% (5% interval spoľahlivosti od -2 do + 46%). Medzitým bolo v štúdii CHF-STAT medzi pacientmi iba 1% žien.

Napriek protichodným výsledkom štúdií GESICA a CHF-STAT je zrejmé, že amiodarón v dávke až 300 mg / deň môže zlepšiť dlhodobú prognózu u pacientov s CHF neischemickej etiológie, tj predovšetkým v pacienti s dilatovanou kardiomyopatiou. Amiodarón sa javí ako obzvlášť účinný u žien, ako aj u pacientov s východiskovou tachykardiou (srdcová frekvencia> 90 úderov za minútu) a epizódami nestabilnej komorovej tachykardie, merané 24-hodinovým monitorovaním EKG.

Amiodarón by sa teda v súčasnosti nemal široko používať na liečbu asymptomatických a asymptomatických ventrikulárnych arytmií u pacientov so systolickou dysfunkciou ľavej komory, aby sa zabránilo náhlej smrti.

V multicentrickej placebom kontrolovanej štúdii DIAMOND u pacientov s postinfarktovou systolickou dysfunkciou ľavej komory dofetilid signifikantne neznížil úmrtnosť zo všetkých príčin a na srdcové príčiny - v priemere o 6% a 7%. Dofetilid súčasne znížil potrebu hospitalizácie pacientov v súvislosti so srdcovým zlyhaním, čo sa vysvetľuje schopnosťou lieku zabrániť rozvoju paroxysmov predsieňovej fibrilácie.

Preto sa spolu s betablokátormi môžu amiodarón a dofetilid použiť na zlepšenie prognózy u pacientov s postinfarktovou systolickou dysfunkciou ľavej komory a komorovými arytmiami.

Blokátory receptorov AT1-angiotenzínu

Blokátory AT1-angiotenzínových receptorov sú novou skupinou liekov, ktorých použitie sa považuje za sľubné pri liečbe CHF.

Blokátory AT1-angiotenzínových receptorov majú oproti ACE inhibítorom dôležité výhody: (1) pri inhibícii aktivity RAS sú účinnejšie ako ACE inhibítory, pretože pôsobia na nižšej úrovni - na úrovni bunkových receptorov; (2) ich pôsobenie je selektívnejšie, pretože potláčajú iba aktivitu RAS, ale neovplyvňujú kalikreín-kinín a ďalšie neuro-humorálne systémy, ktoré zohrávajú úlohu v patogenéze CHF; a (3) blokátory AT1-angiotenzínového receptora sú oveľa lepšie tolerované ako ACE inhibítory.

Blokátory AT1-angiotenzínového receptora teda poskytujú účinnejší, selektívnejší (selektívnejší) a špecifickejší prístup k inhibícii nadmernej aktivity RAS v porovnaní s ACE inhibítormi a okrem toho sa vyznačujú vynikajúcou znášanlivosťou.

Prvým blokátorom receptora angiotenzínu AT1, ktorý je účinný pri perorálnom podaní, je losartan (cozaar), ktorý sa syntetizoval v roku 1988. V polovici 90. rokov sa uskutočnili klinické skúšky s inými blokátormi receptorov angiotenzínu AT1, ako sú valzargan, zolarzartan, irbesartan, kandesartan. , losartan, tazosartan, telmisartan a eprosartan.

Iba dve dlhodobé randomizované štúdie skúmali účinnosť a bezpečnosť blokátorov receptorov angiotenzínu AT1 pri dlhodobom používaní u pacientov s CHF.

V multicentrickej štúdii ELITE bola úmrtnosť v skupine pacientov s CHF II-IV FC a s ejekčnou frakciou ľavej komory nie viac ako 40% liečených losartanom približne dvakrát nižšia (v priemere o 46%) ako v skupine pacientov pacienti dostávajúci ACE inhibítor kaptopril. Celkový počet úmrtí a (alebo) hospitalizácií na zlyhanie srdca sa významne znížil pod vplyvom liečby losartanom v priemere o 32%.

Údaje získané počas štúdie ELITE môžu slúžiť ako nepriamy dôkaz vysokej účinnosti, bezpečnosti a vynikajúcej znášanlivosti losartanu u pacientov s CHF spôsobenou systolickou dysfunkciou ľavej komory. Výsledky týchto štúdií napriek tomu neumožňujú odporúčať rozsiahle použitie akýchkoľvek blokátorov receptorov AT1-angiotenzínu na liečbu cholesterolu namiesto ACE inhibítorov. Faktom je, že v randomizovanej kontrolovanej štúdii RESOLVD sa nepodarilo nájsť žiadne výhody iného blokátora receptorov angiotenzínu AT1 (kandesartan) oproti ACE inhibítoru enalaprilu u pacientov so systolickou dysfunkciou ľavej komory. Štúdia RESOLVD bola ukončená skoro po zistení vyššej úmrtnosti v skupinách pacientov liečených kandesartanom (6,1%) a kombinácii kandesartanu a enalaprilu (8,7%) v porovnaní s pacientmi liečenými enalaprilom (3,7%). Výsledky štúdie ELITE-II, ktorá porovnávala účinky dlhodobej liečby losartanom a kaptoprilom na prežitie pacientov s CHF, neboli také povzbudivé. V štúdii ELITE-II (na rozdiel od štúdie ELITE-I) bol celkový počet úmrtí a hospitalizácií v dôsledku dekompenzácie CHF v skupine pacientov liečených losartanom nevýznamne nižší ako v skupine dostávajúcej kaptopril (o 6%; p = 0, 21)

V súčasnosti teda neexistujú nespochybniteľné dôkazy o priaznivom účinku blokátorov AT1-angiotenzínových receptorov na úmrtnosť a (alebo) potrebe hospitalizácie (v porovnaní s ACE inhibítormi) u pacientov s CHF. Preto sa blokátory AT1-angiotenzínových receptorov odporúčajú na liečbu CHF iba v tých niekoľkých prípadoch, keď nemožno použiť ACE inhibítory kvôli rozvoju angioedému alebo bolestivého kašľa.

Antagonisty vápnika

Antagonisty vápnika ako silné arteriálne vazodilatátory môžu byť užitočné pri znižovaní zaťaženia ľavej komory u pacientov s CHF. Bohužiaľ, všetci antagonisti vápnika majú negatívny inotropný účinok, ktorý je najvýraznejší u kardioselektívnych liekov, ako je verapamil a dilgiazem. Z tohto dôvodu nie sú verapamil a dilgiazem vhodné na dlhodobú liečbu u pacientov so systolickou dysfunkciou ľavej komory.

Teoreticky sú v CHF najbezpečnejšie vazoselektívne kalciové antagonisty typu L zo skupiny dihydropyridínových derivátov, ako aj kalciový antagonista typu Mibefradil. Nádeje, že nifedipín bude užitočný pri liečbe CHF, sa nenaplnili. Pridanie nifedipínu k štandardnej liečbe CHF zvýšilo pravdepodobnosť dekompenzácie. Ukázalo sa, že v liečbe pacientov s CHF bolo použitie antagonistov vápnika dihydropyridínu s vyššou vazoselektivitou ako nifedipín, amlodipín a felodipín, ako aj mibefradil.

Účinnosť a bezpečnosť amlodipínu sa hodnotila v multicentrickej, randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii PRAISE, ktorá zahŕňala 1153 pacientov s CHF III-IV FC a ejekčnou frakciou ľavej komory menej ako 30%. Celková úmrtnosť bola v skupine pacientov liečených amlodipínom nevýznamne nižšia (v priemere o 16%) ako v kontrolnej skupine. Pri analýze účinnosti amlodipínu v závislosti od etiológie CHF sa zistilo, že u pacientov s dilatovanou kardiomyopatiou vedie pridanie amlodipínu k zníženiu úmrtnosti v priemere o 46% (95% interval spoľahlivosti z 21 na 63%; p<0,001). Интересно, что терапия амлодипином сопровождалась значительным снижением риска внезапной смерти у больных с ХСН, обусловленной дилатационной кардиомиопатией (на 44%; р=0,05).

Dlhodobé účinky felodipínu u 450 pacientov s CHF II-III FC a ejekčnou frakciou ľavej komory menej ako 45% boli študované v multicentrickej placebom kontrolovanej štúdii V-HeFT III. Nezistil sa žiadny významný vplyv felodipínu na úmrtnosť ani na frekvenciu hospitalizácií, hoci zabránil zhoršeniu tolerancie fyzickej námahy a kvality života pacientov.

V randomizovanej placebom kontrolovanej štúdii MACH-I bola úmrtnosť v skupine pacientov s CHF II-IV FC a ejekčnou frakciou ľavej komory menej ako 35% liečených antagonistom vápnika T-typu mibefradilom o 12% vyššia ako v kontrolná skupina, ale rozdiely nedosiahli štatisticky významnú hodnotu. Zároveň sa zaznamenal výrazný nárast úmrtnosti pri predpisovaní Mibefradilu ženám, pacientom s fibriláciou predsiení a pacientom užívajúcim antiarytmické lieky, ktoré môžu spôsobiť rozvoj komorových tachykardií typu „piruety“ (torsades de pointes).

Amlodipín je teda doteraz jediným antagonistom vápnika, o ktorom je známe, že zlepšuje prežitie u pacientov s dilatovanou kardiomyopatiou s CHF FC III-IV, ktorí dostávajú „trojitú“ kombinovanú liečbu. Felodipín ani mibefradil nezlepšujú mieru prežitia pacientov s CHF.

Ostatné vazodilatanciá

Spolu s ACE inhibítormi, blokátormi AT1-angiotenzínových receptorov a antagonistami vápnika sa u pacientov s CHF pokúšajú znížiť ďalšie zaťaženie ľavej komory ďalšie lieky s vazodilatačným účinkom.

V roku 1991 boli publikované výsledky randomizovanej štúdie V-HeFT (Vasodilator-Heart Failure Trial) II, v ktorej bola účinnosť ACE inhibítora enalaprilu a kombinácie hydralazínu a izosorbid dinitrátu u 804 pacientov s CHF liečených digoxínom a diuretikami boli porovnávané dvojito zaslepeným spôsobom.

Sledovanie pacientov trvalo od 6 mesiacov do 5,7 rokov (priemerne 2,5 roka). Počas obdobia pozorovania bola celková úmrtnosť u pacientov liečených enalaprilom o niečo nižšia v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali kombináciu hydralazínu a izosorbid dinitrátu (32,8% oproti 38,2%; p = 0,08).

Analýza účinnosti enalaprilu v rôznych podskupinách ukázala, že významne zlepšuje prežitie v porovnaní s kombinovanou liečbou u pacientov s CHF I-II FC, s normálnymi veľkosťami srdca (kardiotorakálny index nižší ako 0,50) a s vysokými hladinami renínu a norepinefrínu v krvnej plazme. . Na druhej strane kombinácia hydralazínu (do 300 mg / deň) a izosorbid dinitrátu (do 160 mg / deň) nebola z hľadiska účinnosti u pacientov s CHF III-IV FC a s nevýznamnou aktiváciou sympaticko-nadobličkové alebo renín-angiotenzínové systémy.

Údaje štúdie V-HeFT II o priaznivom účinku kombinácie hydralazínu a izosorbiddinitrátu na prežitie pacientov s CHF sa zhodujú s výsledkami placebom kontrolovanej štúdie V-HeFT I (1986), ktorá pre prvý čas ukázal, že v prvých troch rokoch po začiatku liečby táto kombinácia znížila úmrtnosť pacientov s CHF v priemere o 36% (p<0,05).

Preto sa u niektorých pacientov s CHF môže kombinácia hydralazínu a izosorbid dinitrátu použiť ako alternatíva k ACE inhibítorom, najmä v prípadoch, keď sú ACE inhibítory kontraindikované alebo spôsobujú vážne vedľajšie účinky.

Neotropické inotropné lieky

Neglykozidové inotropné lieky majú výraznejší kardiotonický účinok ako srdcové glykozidy, a preto sa v určitom čase považovali za sľubnejšie pre zlepšenie zhoršenej kontraktilnej funkcie ľavej komory u pacientov s CHF. Okrem toho môžu znížiť dodatočné zaťaženie ľavej komory, pretože majú vazodilatačný účinok. Mimochodom, iný názov pre neglykozidové inotropné lieky je preto inodilatátory.

Neglykozidové inotropné lieky určené na perorálne podávanie sa delia do nasledujúcich skupín v závislosti od mechanizmu účinku:

1. agonisty beta-adrenergných receptorov (xamoterol, pirbuterol, prenalterol atď.);

2. Inhibítory fosfodiesterázy III (amrinón, milrinón, enoximón atď.)

3. agonisty DA-dopaminergných receptorov (ibopamín, fenoldopam atď.); a

4. Lieky so zložitým alebo neznámym mechanizmom pozitívneho inotropného pôsobenia (springrinon, levosimendan, pimobendan, flosequinan, forskolin atď.).

V 80. - 90. rokoch sa uskutočnilo niekoľko desiatok randomizovaných placebom kontrolovaných štúdií, v ktorých sa študovala účinnosť a bezpečnosť dlhodobej liečby neglykozidovými inotropnými liekmi s rôznymi mechanizmami účinku u pacientov s CHF III-IV FC. Vo všetkých štúdiách bola úmrtnosť v skupinách pacientov užívajúcich tieto lieky vyššia ako v kontrolných skupinách. Z tohto dôvodu boli niektoré štúdie pozastavené.

Vzhľadom na to, že neglykozidové inotropné lieky môžu zvyšovať úmrtnosť, nie sú vhodné na dlhodobú liečbu u pacientov s CHF. V úvodníku v časopise Lancet J. Niebauer a A. Coats dokonca odporúčajú moratórium na pokusy s inhalovými látkami neobsahujúcimi haikozid u ľudí, kým nebudú v experimentálnych štúdiách presvedčivé dôkazy o schopnosti týchto liekov predĺžiť život. V súčasnosti sa neodporúča dlhodobé užívanie neglykozidových inotropných liekov, a to ani pri liečbe pacientov so závažným CHF. Iba u pacientov s refraktérnymi príznakmi CHF je dovolené predpisovať neglykozidové inotropné lieky vo forme kontinuálnej intravenóznej infúzie počas niekoľkých dní.

Na základe výsledkov randomizovaných kontrolovaných štúdií sa teda odporúča na dlhodobú liečbu pacientov s CHF používať štyri skupiny liekov: ACE inhibítory, tiazidové alebo kličkové diuretiká, srdcové glykozidy a betablokátory. Klinická účinnosť a bezpečnosť týchto liekov je dnes nepochybná. ACE inhibítory a betablokátory spolu so symptomatickým zlepšením môžu znížiť potrebu hospitalizácie a zlepšiť prežitie. Tiazidové alebo kľučkové diuretiká sú jedinou skupinou liekov, ktoré môžu eliminovať zadržiavanie tekutín u pacientov s CHF. Srdcové glykozidy nezlepšujú prežitie, ale znižujú potrebu hospitalizácie v dôsledku dekompenzácie CHF a riadia ventrikulárnu frekvenciu pri tachysystolickej fibrilácii predsiení.

V určitých situáciách môžu byť užitočné aj iné skupiny liekov, ktoré by sa však mali používať iba ako doplnok k „základným“ liekom alebo v prípadoch, keď je niektorý zo „základných“ liekov kontraindikovaný alebo spôsobuje vážne vedľajšie účinky.

LITERATÚRA

1. Sidorenko B.A., Preobrazhensky D.V. Liečba a prevencia chronického srdcového zlyhania. // Moskva, 1997.
2. Weber K.T., Brilla C.G. Patologická hypertrofia a srdcové interstícium: fibróza a systém renín-angiotenzín-aldosterón. // Circulation, 1991; 83: 1849-1865.
3. Weber K.T., Brilla C.G., Camphell S.E. a kol. Patologická hypertrofia s fibrózou: štrukturálny základ zlyhania myokardu. // Blood Pressure, 1992, 1: 75-85.
4. Weber K.N., Villarreal D. Srdcové zlyhanie: Porucha citlivá na soľ. // Columbia Missuri (USA), 1997.
5. Richardson M., Cockbum N., Cleland J.G.F. Aktualizácia nedávnych klinických štúdií zameraných na zlyhanie srdca a infarkt myokardu. // Europ. J. Srdcové zlyhanie 1999; 1 (1): 109-115.
6. Packer M., Cohn J.N. (eds) Konsenzuálne odporúčania pre manažment chronického srdcového zlyhania. // Amer. J. Cardiol.1999; 83 (2A): IA-38A.
7. Doval H.C., Nul D.R., Doval H.C, Grancelli H.O. a kol. Randomizovaná štúdia s nízkou dávkou aittiodarónu pri ťažkom kongestívnom srdcovom zlyhaní. // Lancet, 1994; 344 (8921): 493-498.
8. Singh S.N., Fletcher R.D., Fisher S.G. a kol. Amiodarón u pacientov s kongestívnym zlyhaním srdca a asymptomatickou komorovou arytmiou. // Nová angl. J. Med., 1995; 333 (2): 77-82.
9. Vyšetrovatelia metaanalýzy pokusov s amiodarónom. Účinok profylaktického amiodarónu na úmrtnosť po infarkte myokardu a pri kongestívnom srdcovom zlyhaní: Metaanalýza jednotlivých údajov od 6500 pacientov v randomizovanej štúdii. // Lancet, 1997; 350: 1417-1427.
10. Kober L. Študijná skupina DIAMOND. Klinické skúšanie dofetilidu u pacientov s akútnym infarktom myokardu a dysfunkciou ľavej komory: štúdia DIAMOND MI. // Europ. Heart J., 1998; 19 (dodatok): 90 (abstrakt č. P639).
11. Preobrazhensky D.B., Sidorenko B.A., Iosava I.K., Sololeva Yu.V. Fyziológia a farmakológia renín-angiotenzínového systému. // Cardiology, 1997; 11: 91-95.
12. Sidorenko BA, Preobrazhensky DV Lozartan - blokátor AT1-angiotenzínových receptorov: nový smer v liečbe chronického srdcového zlyhania. // Cardiology, 1997; 11: 84-87.
13. Pitt B., Segal R., Martinez F.A. a kol. Randomizovaná štúdia s losartanom verzus kaptoprilom u pacientov starších ako 65 rokov so srdcovým zlyhaním (hodnotenie losartanu u starších pacientov, ELITE). // Lancet, 1997; 349 (9054): 747-452.
14. Willenheimer R., Dahlia B., Rydberg E., Erhardt L. Blokátory AT1-receptorov pri hypertenzii a srdcovom zlyhaní: klinické skúsenosti a ďalšie smery. // Europ. Heart J. 1999, 20 (14): 997-1008.
15. Parker M., O "Connor Ch.M., Ghali JK a kol. Účinok amlodipínu na morbiditu a mortalitu pri závažnom chronickom srdcovom zlyhaní. // New Engl. J. Med. 1996; 335 (15): 1107 - 1114.
16. Cohn J. N., Ziesche S., Smith R. a kol. Účinok kalciového antagonistu felodipínu ako doplnkovej vazodilatačnej liečby u pacientov s chronickým srdcovým zlyhaním liečených enalaprilom V-He-FT III. // Náklad, 1997; 96: 856-863.
17. Cohn J.N., Johnson G, Ziesche S. a kol. Porovnanie enalaprilu s hydralazín-izosorbiddinitrátom pri liečbe chronického kongestívneho zlyhania srdca. // Nová angl. J. Med., 1991; 325: 303 - 310.
18. Niebauer J. Coats a A.J.S. Liečba chronického srdcového zlyhania: čas na zhodnotenie. // Lancet, 1997; 349 (9057): 966-967.