Liečivo sa zavádza do tela, aby poskytlo akýkoľvek terapeutický účinok. Telo však tiež ovplyvňuje liek a v dôsledku toho môže alebo nemusí vstúpiť do určitých častí tela, prejsť alebo neprejsť cez určité bariéry, upraviť alebo udržať svoju chemickú štruktúru a určitým spôsobom z tela odísť. Všetky štádiá pohybu liečiva v tele a procesy prebiehajúce s liečivom v tele sú predmetom štúdia v špeciálnej sekcii farmakológie, ktorá sa nazýva farmakokinetika.
Existujú štyri hlavné etapy farmakokinetika lieky - absorpcia, distribúcia, metabolizmus a vylučovanie.
Odsávanie- proces príjmu liečiva zvonku do krvného obehu. K absorpcii liekov môže dôjsť zo všetkých povrchov tela - koža, sliznice, z povrchu pľúc; pri perorálnom podávaní sa lieky z gastrointestinálneho traktu dostávajú do krvného obehu pomocou mechanizmov absorpcie živín. Malo by sa povedať, že liečivá sa najlepšie vstrebávajú v gastrointestinálnom trakte, ktoré majú dobrú rozpustnosť v tukoch (lipofilné činidlá) a majú nízku molekulovú hmotnosť. Činidlá s vysokou molekulovou hmotnosťou a látky nerozpustné v tukoch sa prakticky neabsorbujú v gastrointestinálnom trakte, a preto by sa mali podávať inými spôsobmi, napríklad vo forme injekcií.
Potom, čo sa liek dostane do krvného obehu, začína ďalšia etapa - distribúcia... Toto je proces prieniku liečiva z krvi do orgánov a tkanív, kde sa najčastejšie nachádzajú bunkové ciele ich pôsobenia. Distribúcia látky je rýchlejšia a jednoduchšia, tým viac je rozpustná v tukoch, ako aj vo fáze absorpcie a čím je nižšia jej molekulová hmotnosť. Vo väčšine prípadov je však distribúcia liečiva v orgánoch a tkanivách tela nerovnomerná: do niektorých tkanív sa dostane viac lieku a do iných menej. Príčin je niekoľko, jedným z nich je existencia takzvaných tkanivových bariér v tele. Tkanivové bariéry chránia pred vniknutím cudzích látok (vrátane liečiv) do určitých tkanív a predchádzajú ich poškodeniu. Najdôležitejšie sú hematoencefalická bariéra, ktorá zabraňuje vstupu liekov do centrálneho nervového systému (CNS), a hematoplacentárna bariéra, ktorá chráni plod v maternici tehotnej ženy. Tkanivové bariéry, samozrejme, nie sú úplne odolné voči všetkým liekom (inak by sme nemali lieky, ktoré postihujú centrálny nervový systém), ale výrazne menia distribúciu mnohých chemikálií.
Ďalšou fázou farmakokinetiky je metabolizmus, to znamená modifikácia chemickej štruktúry liečiva. Hlavným orgánom, v ktorom prebieha metabolizmus liečiv, je pečeň. V pečeni sa v dôsledku metabolizmu liečivá látka vo väčšine prípadov premení z biologicky aktívnej na biologicky neaktívnu zlúčeninu. Pečeň má teda antitoxické vlastnosti proti všetkým cudzím a škodlivým látkam vrátane liekov. V niektorých prípadoch však dochádza k opačnému procesu: liek sa premení z neaktívneho „prekurzora“ na biologicky aktívny liek. Niektoré lieky nie sú v tele vôbec metabolizované a ponechávajú ich nezmenené.
Posledná fáza farmakokinetiky - vylučovanie... Liek a jeho metabolické produkty sa môžu vylučovať rôznymi spôsobmi: pokožkou, sliznicami, pľúcami, črevami. Hlavnou cestou eliminácie prevažnej väčšiny liečiv je však oblička s močom. Je dôležité poznamenať, že vo väčšine prípadov je liek pripravený na vylučovanie močom: počas metabolizmu v pečeni nielenže stratí svoju biologickú aktivitu, ale tiež sa zmení z látky rozpustnej v tukoch na látku rozpustnú vo vode.
Liek teda prechádza celým telom a potom ho ponecháva vo forme metabolitov alebo v nezmenenej forme. Intenzita farmakokinetických štádií sa odráža v koncentrácii a trvaní aktívnej zlúčeniny v krvi, a to zase určuje silu farmakologického účinku lieku. V praxi je na posúdenie účinnosti a bezpečnosti lieku dôležité určiť niekoľko farmakokinetických parametrov: rýchlosť nárastu množstva liečiva v krvi, čas na dosiahnutie maximálnej koncentrácie, trvanie udržiavanie terapeutickej koncentrácie v krvi, koncentrácie liečiva a jeho metabolitov v moči, výkaloch, slinách a iných sekrétoch atď. d. Robia to špecialisti - klinickí farmakológovia, ktorí sú povolaní pomôcť ošetrujúcim lekárom vybrať optimálnu taktiku farmakoterapie pre konkrétneho pacienta.
Lekárnička
Zloženie lekárničiek je v rôznych oblastiach použitia odlišné, existujú však všeobecné zásady vypĺňania. Kompozícia zvyčajne obsahuje:
- Sada na ošetrenie rán a zastavenie krvácania: obväzy, náplasti, turnikety;
- Antiseptiká (jódové alkoholové roztoky, brilantná zeleň, 3% roztok hydrogénuhličitanu sodného, manganistan draselný (známy tiež ako manganistan draselný alebo „manganistan draselný“), chlórhexidín atď.)
- Analgetiká a iné im podobné: Metamizol (aka analgin), citramón, kyselina acetylsalicylová alebo aspirín, papaverín.
- Všeobecné antibiotiká (ampicilín, streptocid).
- Nitroglycerín a / alebo validol, ich analógy alebo deriváty.
- Antihistaminiká (antialergické) lieky (difenhydramín (známy tiež ako difenhydramín) a / alebo suprastin).
- Spazmolytické lieky (napríklad Drotaverin (No-shpa)).
- Amoniak
- Kyselina boritá a hydrogenuhličitan sodný (tiež známa ako sóda bikarbóna)
- Nástroj: nožnice, chirurgické rukavice, špachtľa alebo lyžica, odmerka atď.
- Detoxikačné činidlá: aktívne uhlie alebo biele uhlie, manganistan draselný.
Jednotlivé lekárničky môžu tiež zahŕňať:
- Prostriedky na vetranie pľúc.
- Protišokové súpravy.
- Prostriedky na dezinfekciu (chloráciu) vody.
- Protilátky a stimulanty.
Značenie
Značka prvej pomoci
Lekárnička by mala byť umiestnená v puzdre s tvrdými stenami, aby sa zabránilo poškodeniu sklenených nádob na lieky. Lekárnička by mala byť označená rozlišovacou značkou, aby bolo v prípade potreby tašku jednoduchšie nájsť. Ako taký znak možno použiť červený kríž na bielom pozadí, biely kríž na zelenom pozadí a ďalšie.
43 OTÁZKA Technika merania krvného tlaku a srdcovej frekvencie.
Meranie krvného tlaku sa vykonáva pomocou špeciálneho zariadenia - sfygmomanometra alebo, ako sa nazýva aj tonometra. Zariadenie sa skladá priamo z sfygmomanometra, ktorý slúži na stlačenie brachiálnej artérie a zaregistrovania úrovne tlaku, a fonendoskopu, ktorý počúva tóny arteriálnej pulzácie. Na meranie krvného tlaku je potrebné omotať manžetu tonometra okolo ramena pacienta (to znamená niekoľko centimetrov nad lakťom). Ďalej do oblasti kubitálnej jamky je hlava fonendoskopu mierne aplikovaná dovnútra. Potom sa do manžety pumpuje vzduch hruškou. To zužuje brachiálnu tepnu. Obvykle stačí zvýšiť tlak v manžete na 160 - 180 mm Hg, ale niekedy je potrebné zvýšiť úroveň tlaku a vyššie, ak sa tlak meria u pacienta s hypertenziou. Po dosiahnutí určitej úrovne krvného tlaku sa vzduch z manžety postupne uvoľňuje pomocou ventilu. Súčasne sa počúvajú pulzačné tóny brachiálnej artérie. Hneď ako sa vo fonendoskope objavia arteriálne pulzácie, považuje sa táto hladina krvného tlaku za hornú (systolický krvný tlak). Ďalej je vzduch stále znižovaný a tóny postupne slabnú. Akonáhle pulzácia prestane byť počuť, táto hladina krvného tlaku sa považuje za nižšiu (diastolickú).
Okrem toho je možné merať krvný tlak aj bez phonendoskopu. Namiesto toho sa TK meria podľa vzhľadu a zmiznutia pulzu v zápästí. Dnes existujú elektronické zariadenia na meranie krvného tlaku.
Niekedy musíte zmerať krvný tlak na oboch rukách, pretože to môže byť rôzne. Meranie tlaku by sa malo vykonávať v pokojnom prostredí, pričom pacient by mal ticho sedieť.
Srdcová frekvencia sa zvyčajne meria v zápästí (karpálna artéria), krku (krčná tepna), spánku (spánková tepna) alebo na ľavej strane hrudníka. Na výpočet srdcovej frekvencie pomocou tejto metódy musí človek cítiť pulz v ktoromkoľvek z uvedených bodov a zapnúť stopky priamo počas srdcového tepu. Potom začneme počítať následné údery a v 15. takte stopky zastavia. Predpokladajme, že do 15 úderov uplynulo 20,3 sekundy. Potom bude počet úderov za minútu: (15 / 20,3) x 60 = 44 úderov / min.
- 1) Zavedenie lieku do tela;
- 2) Uvoľnenie liečivej látky z dávkovej formy;
- 3) Pôsobenie a prienik liečivej látky biologickými membránami do cievneho lôžka a tkanív;
- 4) Distribúcia liečivej látky v biologických tekutinách orgánov a tkanív;
- 5) Biologická dostupnosť;
- 6) Biotransformácia;
- 7) Vylučovanie liečiva a metabolitov.
Absorpcia je proces získavania liečiva z miesta vpichu do krvného obehu. Bez ohľadu na spôsob podania je rýchlosť absorpcie liečiva určená tromi faktormi:
- a) dávková forma (tablety, čapíky, aerosóly);
- b) rozpustnosť v tkanivách;
- c) prietok krvi v mieste vpichu.
Biologické bariéry majú niekoľko po sebe nasledujúcich fáz absorpcie liečiva:
- 1) Pasívna difúzia. Týmto spôsobom prenikajú liečivá, ktoré sú rozpustné v lipoidoch. Rýchlosť absorpcie je určená rozdielom v jeho koncentrácii z vonkajšej a vnútornej strany membrány;
- 2) Aktívna doprava. V tomto prípade dochádza k pohybu látok cez membrány pomocou transportných systémov obsiahnutých v samotných membránach;
- 3) Filtrácia. Vďaka filtrácii lieky prenikajú cez póry v membránach (voda, niektoré ióny a malé hydrofilné molekuly liečiv). Rýchlosť filtrácie závisí od hydrostatického a osmotického tlaku;
- 4) Pinocytóza. Transportný proces sa uskutočňuje tvorbou špeciálnych bublín zo štruktúr bunkových membrán, v ktorých sú uzavreté častice liečivej látky. Bubliny sa presunú na opačnú stranu membrány a uvoľnia svoj obsah.
Distribúcia. Po zavedení do krvného obehu je liek distribuovaný do všetkých tkanív tela. Distribúcia liečivej látky je daná jej rozpustnosťou v tukoch, kvalitou komunikácie s proteínmi krvnej plazmy, intenzitou regionálneho prietoku krvi a ďalšími faktormi.
Významná časť lieku prvýkrát po absorpcii vstupuje do tých orgánov a tkanív, ktoré sú najaktívnejšie zásobované krvou (srdce, pečeň, pľúca, obličky).
Mnoho prírodných látok cirkuluje v plazme čiastočne vo voľnej forme a čiastočne vo viazanom stave s plazmatickými proteínmi. Lieky tiež kolujú viazane aj zadarmo. Je dôležité, aby iba voľná, neviazaná frakcia liečiva bola farmakologicky účinná, zatiaľ čo väzba na bielkoviny je biologicky neaktívna zlúčenina. Kombinácia a dezintegrácia komplexu liečiva s plazmatickým proteínom je zvyčajne rýchla.
Metabolizmus (biotransformácia) je komplex fyzikálnochemických a biochemických transformácií, ktorými liečivé látky v tele prechádzajú. V dôsledku toho sa tvoria metabolity (látky rozpustné vo vode), ktoré sa ľahko vylučujú z tela.
V dôsledku biotransformácie získavajú látky veľký náboj (stávajú sa polárnejšími) a v dôsledku toho sa stávajú hydrofilnejšími, tj. Rozpustnými vo vode. Takáto zmena chemickej štruktúry so sebou prináša zmenu farmakologických vlastností (spravidla zníženie aktivity), rýchlosť vylučovania z tela.
To sa deje dvoma hlavnými spôsobmi:
- a) zníženie rozpustnosti liečiv v tukoch a
- b) zníženie ich biologickej aktivity.
Metabolické fázy:
- 1. Hydroxylácia.
- 2. Dimetylácia.
- 3. Oxidácia.
- 4. Tvorba sulfoxidov.
V tele existujú dva typy metabolizmu liečiv:
Nesyntetický reakcie metabolizmu liečiv uskutočňované enzýmami. Medzi nesyntetické reakcie patrí oxidácia, redukcia a hydrolýza. Delia sa na enzýmovo katalyzované bunkové lyzozómy (mikrozomálne) a katalyzujú ich enzýmy inej lokalizácie (nemikrozomálne).
Syntetický reakcie, ktoré sa realizujú pomocou endogénnych substrátov. Tieto reakcie sú založené na konjugácii liečiv s endogénnymi substrátmi (kyselina glukurónová, glycín, sírany, voda atď.).
K biotransformácii liekov dochádza predovšetkým v pečeni, ale prebieha aj v krvnej plazme a iných tkanivách. Intenzívne a početné metabolické reakcie prebiehajú už v črevnej stene.
Biotransformáciu ovplyvňuje ochorenie pečene, strava, pohlavné znaky, vek a množstvo ďalších faktorov. Pri poškodení pečene sa zvyšuje toxický účinok mnohých liečivých látok na centrálny nervový systém a výskyt encefalopatie sa prudko zvyšuje. V závislosti od závažnosti ochorenia pečene sa niektoré lieky používajú opatrne alebo sú úplne kontraindikované (barbituráty, narkotické analgetiká, fenotiazíny, androgénne steroidy atď.).
Klinické pozorovania ukázali, že účinnosť a tolerancia rovnakých liečivých látok u rôznych zvierat nie je rovnaká. Tieto rozdiely sú determinované genetickými faktormi, ktoré určujú procesy metabolizmu, príjmu, imunitnej reakcie atď. Štúdium genetického základu citlivosti organizmu na liečivé látky je predmetom farmakogenetiky. Najčastejšie sa to prejavuje nedostatkom enzýmov, ktoré katalyzujú biotransformáciu liečiv. Atypické reakcie sa môžu vyskytnúť aj pri dedičných metabolických poruchách.
Syntéza enzýmov je pod prísnou genetickou kontrolou. Pri mutácii zodpovedajúcich génov dochádza k dedičným poruchám štruktúry a vlastností enzýmov - fermentopatia. V závislosti od povahy génovej mutácie sa mení rýchlosť syntézy enzýmov alebo sa syntetizuje atypický enzým.
Vylúčenie. Existuje niekoľko spôsobov vylučovania (vylučovania) liečivých látok a ich metabolitov z tela: výkalmi, močom, vydychovaným vzduchom, slinnými, potnými, slznými a mliečnymi žľazami.
Vylučovanie obličkami. Vylučovanie liečiv a ich metabolitov obličkami nastáva za účasti niekoľkých fyziologických procesov:
Glomerulárna filtrácia. Rýchlosť, ktorou látka prechádza do glomerulárneho filtrátu, závisí od jej koncentrácie v plazme, HMM a náboji. Látky s GMM viac ako 50 000 sa nedostávajú do glomerulárneho filtrátu a s GMM menším ako 10 000 (to je takmer väčšina liečivých látok) sa filtrujú v obličkových glomerulách.
Vylučovanie v obličkových tubuloch. Dôležitým mechanizmom vylučovacej funkcie obličiek je schopnosť buniek proximálnych obličkových tubulov aktívne prenášať nabité (katióny a anióny) z plazmy do tubulárnej tekutiny.
Renálna tubulárna reabsorpcia. V glomerulárnom filtráte je koncentrácia liečivých látok rovnaká ako v plazme, ale keď sa pohybuje pozdĺž nefrónu, koncentruje sa so zvýšením koncentračného gradientu, preto koncentrácia liečiva vo filtráte prevyšuje jeho koncentráciu v krv prechádzajúca nefrónom.
Vylučovanie črevami.
Po užití lieku dovnútra na systémové pôsobenie sa jeho časť, neabsorbovaná, môže vylúčiť stolicou. Niekedy sa lieky užívajú ústami, ktoré nie sú konkrétne určené na absorpciu v čreve (napríklad neomycín). Vplyvom enzýmov a bakteriálnej mikroflóry gastrointestinálneho traktu môžu byť lieky premenené na iné zlúčeniny, ktoré môžu byť opäť dodané do pečene, kde prebieha nový cyklus.
K najdôležitejším mechanizmom prispievajúcim k aktívnemu transportu liečiva do čreva patrí vylučovanie žlčou (pečeňou). Z pečene pomocou aktívnych transportných systémov liečivé látky vo forme metabolitov alebo bez zmeny vstupujú do žlče, potom do čriev, kde sa vylučujú stolicou.
Pri liečbe pacientov s ochorením pečene a zápalovými ochoreniami žlčových ciest je potrebné vziať do úvahy stupeň vylučovania liečivých látok pečeňou.
Vylučovanie pľúcami. Pľúca sú primárnou cestou podávania a eliminácie prchavých anestetík. V iných prípadoch medikamentóznej terapie je ich úloha pri eliminácii malá.
Vylúčenie liečivých látok mliekom. Liečivé látky obsiahnuté v plazme laktujúcich zvierat sa vylučujú do mlieka; ich množstvá v ňom sú príliš malé na to, aby významne ovplyvnili ich elimináciu. Niekedy však lieky, ktoré vstupujú do tela dieťaťa, môžu mať na neho významný vplyv (hypnotiká, analgetiká atď.).
Klírens vám umožňuje určiť vylúčenie lieku z tela. Pojem „renálny klírens kreatinínu“ definuje vylučovanie endogénneho kreatinínu z plazmy. Väčšina liekov sa vylučuje buď obličkami alebo pečeňou. V tomto ohľade je celkový telesný klírens súčtom hepatálneho a renálneho klírensu a hepatálny klírens sa vypočíta odčítaním hodnoty renálneho klírensu od celkového telesného klírensu (hypnotiká, analgetiká atď.).
Manifestácia farmakologických účinkov liekov je výsledkom komplexných procesov ich interakcie s telesnými systémami. Od okamihu, keď liek vstúpi do tela, a až do vzniku zodpovedajúcich farmakologických účinkov sa rozlišujú tri nasledujúce fázy alebo etapy.
1. Farmaceutický- spojené s tvorbou liekových foriem, najlepšie z pohľadu maximálneho a rýchlejšieho príjmu účinnej látky do vnútorného prostredia tela.
2. Farmakokinetika- spojené s pohybom liečiv v tele, ich metabolizmom a vylučovaním.
3. Farmakodynamika- v skutočnosti už spojená s interakciou liečivej látky s biologickými štruktúrami, ktoré poskytujú špecifický farmakologický účinok.
Farmakokinetika- Toto je časť farmakológie, ktorá študuje pohyb (kinetiku) liečivých látok vo vnútornom prostredí tela.
Hlavné etapy farmakokinetiky:
Absorpcia liečivých látok z miesta ich zavedenia do tela.
Distribúcia liečivých látok a ich koncentrácia v tkanivách a orgánoch, ich väzba na krv a tkanivové proteíny.
Biotransformácia liečivých látok v tele alebo ich metabolizmus.
Vylučovanie a vylučovanie liečivých látok z tela, tj. Ich neutralizácia a vylučovanie.
8.1. Absorpcia liečivých látok
Termín "absorpcia" sa týka procesu toku liečivej látky z miesta jej zavedenia do krvi. Absorpcia alebo absorpcia liekov závisí od mnohých faktorov. Ide predovšetkým o cestu podania, rozpustnosť liečiva, povahu dávkovej formy, intenzitu prietoku krvi v mieste vpichu atď. Krv. Avšak pri každom spôsobe podania musí liek prejsť cez niekoľko biologických membrán, aby sa dostal na miesto svojho pôsobenia. Biologické membrány v tele sú veľmi rozmanité. Podľa A. Alberta (1989) však možno všetky membrány rozdeliť do štyroch typov.
Membrány prvého typu sú najbežnejšie. Predstavujú dvojitú vrstvu fosfolipidov, na oboch stranách ktorých je jedna vrstva molekúl bielkovín. Hrúbka takejto membrány je asi 5 nm. Transport látok cez membrány prvého typu sa uskutočňuje jednoduchou difúziou. Doprava prebieha bez spotreby energie, kvôli rozdielom v koncentráciách na oboch stranách membrány. Látky, ktoré sú ľahko rozpustné v tukoch, difundujú cez tieto membrány najľahšie. Na transport látok cez membrány tohto typu do značnej miery vplýva stupeň ionizácie látky: čím vyšší stupeň ionizácie, tým je transport horší. Stupeň disociácie látky je určený jej disociačnou konštantou pKa. Rovná sa hodnote pH média, pri ktorom je disociovaných 50% molekúl.
Membrány druhého typu sa líšia od membrán prvého prítomnosťou špeciálnych nosičov v nich, ktoré poskytujú uľahčenú difúziu. Vektory sú veľmi špecifické. Uľahčená difúzia prebieha bez spotreby energie. Týmto spôsobom preniká cholín, mnoho aminokyselín, purínové a pyramidínové bázy a niektoré ďalšie zlúčeniny.
Membrány tretieho typu, najkomplexnejší zo všetkých, schopný prenosu látok proti koncentračnému gradientu. Tento dopravný systém vyžaduje energiu. Tieto membrány transportujú ióny K + a Na + v bunkách cicavcov. Takéto membrány vykonávajú absorpciu a uvoľňovanie ionizovaných a neionizovaných látok v obličkových tubuloch, pomocou takýchto membrán sa jód hromadí v štítnej žľaze. Tieto membrány sú často vložené do membrán typu 1.
Membrány štvrtého typu sa líšia od prvého typu prítomnosťou pórov, cez ktoré je možné filtrovať určité látky. Takéto membrány sa nachádzajú napríklad v obličkových glomerulách. Rozmery týchto pórov sú asi 3 nm. Filtračný proces prebieha bez spotreby energie.
Pinocytóza.Špeciálnym spôsobom transportu cez membrány je pinocytóza. V tomto prípade dochádza k invaginácii (zatiahnutiu) membrány do bunky, po ktorej nasleduje tvorba vezikuly (vezikuly). Táto vezikula je naplnená medzibunkovou tekutinou s molekulami v nej; látky, vrátane veľkých. Vezikula migruje cez cytoplazmu do protiľahlej bunkovej steny a podobným mechanizmom sa obsah kutikuly vylučuje do medzibunkového priestoru. Vezikula sa niekedy rozpadne pod vplyvom lyzozomálnych enzýmov a veľké molekuly sa rozpadnú na svoje podjednotky (monosacharidy, aminokyseliny, mastné kyseliny) a bunka ich používa ako zdroj energie. Pinocytóza sa vyskytuje s výdajom energie.
Všetky druhy transportu látok, vrátane liečivých, cez biologické membrány, možno teda rozdeliť do dvoch typov:
pasívna doprava;
aktívny transport.
Pasívne spôsoby prepravy látok biologickými membránami zahŕňajú:
difúzia;
uľahčená difúzia;
filtrácia.
Tieto druhy dopravy sa vyznačujú:
pohyb molekúl látky z oblasti s jej relatívne vysokou koncentráciou do oblasti s relatívne nízkou koncentráciou;
transportná rýchlosť je úmerná koncentračnému gradientu na oboch stranách membrány;
transport sa zastaví, keď sú koncentrácie na oboch stranách membrány rovnaké;
pasívna doprava sa vykonáva bez spotreby energie.
Medzi aktívne spôsoby dopravy patria:
aktívny transport za účasti nosných bielkovín;
pinocytóza.
Aktívny transport zaisťuje v prvom rade prenos hydrofilných polárnych molekúl (glukóza, aminokyseliny) a niekoľkých iónov (sodík, draslík, horčík, vápnik) cez membrány. Pre stručnosť sa tieto systémy často označujú ako čerpadlá, ako napríklad sodíkovo -draselné čerpadlo.
Aktívne typy transportu látok cez membrány sa vyznačujú:
možnosť prenosu látok proti koncentračnému gradientu;
aktívne spôsoby dopravy prichádzajú s výdajom energie, ktorá sa získava vďaka metabolizmu bunky.
Hlavným miestom absorpcie liečiv pri perorálnom podaní je sliznica tenkého čreva. Hlavným mechanizmom absorpcie v tenkom čreve je difúzia. Filtrácia je prakticky irelevantná a aktívny transport hrá menšiu úlohu.
Všetky liečivé látky užívané ústami sa metabolizujú v gastrointestinálnom trakte a potom v pečeni. Tento typ metabolizmu sa nazýva presystémový metabolizmus, teda metabolizmus pred vstupom látok do systémového obehu.
Indikátor charakterizujúci absorpčný proces je rýchlostná konštanta absorpcie K VS alebo konštanta absorpcie Ka. Táto hodnota je pre dané liečivo pre daný spôsob podávania konštantná a ukazuje, aká časť alebo časť látky sa absorbuje za jednotku času: Táto hodnota má rozmer inverzný k času a vyjadruje sa v hodinách alebo minútach mínus prvý stupeň. .
Kinetika liečiva v krvi je jednou z hlavných otázok farmakokinetiky, pretože účinok lieku v mnohých prípadoch závisí od koncentrácie liečiva v krvi. To platí napríklad pre lieky na chemoterapiu. V tomto prípade je dokonca možné stanoviť minimálnu terapeutickú koncentráciu liečiva v krvi.
Hlavné pojmy, ktoré charakterizujú koncentráciu liečiva v krvi, sú:
Maximálna koncentrácia liečiva v krvi je Cmax a je vyjadrená v μg / ml alebo mg / l.
Čas na dosiahnutie maximálnej koncentrácie liečiva v krvi T max - vyjadrený v hodinách alebo minútach.
Čas (obdobie) polčasu rozpadu liečiva z krvi. Táto hodnota je označená ako T 50% alebo T 1/2.
Tento indikátor naznačuje zníženie maximálnej koncentrácie liečiva v krvi o 50%. Polčas rôznych liekov môže byť veľmi odlišný. Napríklad: polčas novokaínu = 0,1 hodiny, norsulfazol = 4 hodiny, karbamazepín = 12 - 20 hodín, sulfodimetoxín = 20 - 48 hodín. Po absorpcii do krvi je liečivá látka čiastočne vo voľnom stave a čiastočne sa viaže na bielkoviny, hlavne na krvný albumín. Časť lieku, ktorá sa viaže na krvné proteíny, spravidla stráca svoju biologickú aktivitu. Účinok liekov preto najčastejšie koreluje nie s celkovým množstvom liečiva v krvi, ale s množstvom voľného liečiva. To je zrejmé najmä pre lieky, ktoré sa dobre viažu na krvné proteíny. Chinidín sa napríklad viaže na krvné proteíny o 70-80% a existuje jasný vzťah medzi hladinou voľného krvného produktu a jeho účinkom na elektrokardiogram. Avšak pri liekoch, ktoré sa slabo viažu na proteíny (napríklad novokaín, ktorý sa viaže o 15% alebo digoxín - o 10%), intenzita účinku uspokojivo koreluje s celkovým množstvom liečiva. Väzba liečiv na krvné bielkoviny je reverzibilný proces a keď sa voľná časť liečiva vylúči, metabolizuje alebo zachytí tkanivami, potom sa komplex proteín-liečivo disociuje a koncentrácia voľného liečiva v krvi sa zvýši. Koncentrácie liečiva, ktoré sa vyskytujú v krvi pri terapeutických dávkach, spravidla nenasýtia krvné proteíny. Táto situácia však môže nastať, keď sa použijú veľmi vysoké dávky, napríklad keď sa penicilín podá v desiatkach miliónov jednotiek. U niektorých liekov môže byť limit nasýtenia krvných proteínov dosť nízky, napríklad kyselina valproová môže poskytnúť nasýtenie krvných bielkovín v terapeutických dávkach. Nasýtenie krvných bielkovín je vážnym nebezpečenstvom, pretože keď dôjde k nasýteniu krvných bielkovín, ďalšia dávka lieku spôsobí prudké zvýšenie koncentrácie voľného liečiva v krvi, čo môže spôsobiť vedľajšie a toxické účinky.
Existujú určité rozdiely vo väzbe liekov na krvné proteíny v dôsledku druhových, individuálnych a vekových rozdielov.
Väzba liekov na krvné proteíny má pre farmakoterapiu veľký význam:
1. Komplex proteín-liečivo je depo, odkiaľ sa doplní hladina voľného liečiva v krvi.
2. Proteínový komplex - liečivo sa obličkami nevylučuje filtráciou. Liečivé látky, ktoré sa dobre viažu na bielkoviny, sú v krvi dlhšie.
3. Pri kombinovanej terapii je potrebné vziať do úvahy väzbu liekov na proteíny. Toto je obzvlášť dôležité vtedy, keď kombinované liečivá majú rovnaké väzbové miesta v proteínových molekulách. V tomto prípade je možné vytesnenie jedného lieku iným. Napríklad butadion, keď sa používa spolu s nepriamymi antikoagulanciami, je schopný vytesniť antikoagulanciá zo spojenia s proteínmi, čo vedie k prudkému zvýšeniu voľnej frakcie týchto liečiv v krvi, čo môže spôsobiť prudký pokles zrážania krvi. Antikoagulanciá zase môžu vytesňovať sulfónamidy zo spojenia s krvnými proteínmi, pričom zvyšujú ich antimikrobiálny účinok a toxicitu. Súčasné vymenovanie antimikrobiálnych a antidiabetických sulfónamidov môže viesť k vytesneniu antidiabetických sulfónamidov zo spojenia s proteínmi a spôsobiť hypoglykémiu.
Kapitola 4. KLINICKÁ FARMAKOKINETIKA
Kapitola 4. KLINICKÁ FARMAKOKINETIKA
Nie je možné odpovedať na otázku, ako bude liek pôsobiť na ľudské telo, bez informácií o tom, ako je tento liek absorbovaný telom, distribuovaný v orgánoch a tkanivách a následne zničený a vylúčený. Závažnosť a trvanie účinku lieku závisí od každého z týchto procesov, navyše jeho nadmerná akumulácia môže byť príčinou ADR.
Existuje jasný vzťah medzi koncentráciou liečiva v krvi, iných tkanivách tela a jeho účinkom. Pri väčšine liekov tzv terapeutická koncentrácia, pri ktorom má liek optimálny terapeutický účinok. V polovici dvadsiateho storočia. bolo možné zmerať koncentráciu liečiv v krvi pacienta. To vám umožní zvoliť si optimálnu individuálnu dávku a vyhnúť sa nežiaducim (toxickým) účinkom spojeným s nadmerným hromadením liečiva v tele.
Štúdium procesov, ktoré sa vyskytujú s liekom v tele pacienta, je klinická farmakokinetika(z gréčtiny. pharmakon- liečivá látka a kinein- pohyb) - časť klinickej farmakológie, ktorá študuje cesty príjmu, biotransformáciu, komunikáciu s plazmatickými proteínmi a inými tkanivami tela, distribúciu a vylučovanie liekov.
4.1. ZÁKLADNÉ FARMAKOKINETICKÉ PARAMETRE
U ľudí je zvyčajne nemožné zmerať koncentráciu liečiv priamo v orgánovom tkanive (napríklad antiarytmické liečivo v srdcovom svale alebo diuretikum v obličkovom tkanive). Pri znalosti koncentrácie liečiva v krvi je však možné s vysokou presnosťou predpovedať jeho koncentráciu priamo v oblasti receptorov. Preto klinická farmakokinetika študuje hlavne koncentráciu liečiv v krvnej plazme, aj keď niekedy je stanovená aj koncentrácia liečiv v iných orgánových tekutinách.
nizma, napríklad v moči alebo v spúte. Koncentráciu liečiv v krvnej plazme je možné stanoviť pomocou kvapalinovej alebo plynovo-kvapalinovej chromatografie, rádioimunologickej, enzymatickej alebo spektrofotometrickej analýzy. Po sérii meraní koncentrácie liečiv v krvnej plazme v pravidelných intervaloch môžete zostaviť graf „koncentrácia - čas“, tzv. farmakokinetická krivka.
Lieky, ktoré vstupujú do ľudského tela, sú vystavené absorpcia(prenikajú z lúmenu gastrointestinálneho traktu do krvi), potom sú distribuované po celom tele, dostávajú sa do rôznych orgánov a tkanív, sú zničené pod vplyvom špecializovaných enzýmov (metabolizmus) a sú vylučované v nezmenenej forme alebo vo forme metabolitov (vylučovanie). Na tomto základe sa rozlišujú fázy absorpcie, distribúcie a vylučovania, aj keď zvyčajne tieto tri procesy prebiehajú takmer súčasne: hneď ako vstúpi do tela, časť lieku sa okamžite metabolizuje a vylučuje.
Vo väčšine prípadov je rýchlosť všetkých týchto procesov úmerná koncentrácii liečiva, napríklad čím väčšia je dávka užitého liečiva, tým rýchlejšie sa jeho koncentrácia v krvnej plazme zvyšuje (obr. 4-1). Rýchlosť metabolizmu a vylučovania závisí aj od koncentrácie liečiva. Dodržiavajú sa procesy absorpcie, distribúcie a vylučovania zákon hereckých más, podľa ktorého je rýchlosť chemickej reakcie alebo procesu úmerná hmotnosti reagujúcich látok.
Ryža. 4-1. Formy farmakokinetických kriviek pri podávaní lieku dovnútra
KLINICKÁ FARMAKOKINETIKA
Procesy, ktorých rýchlosť je úmerná koncentrácii, sa nazývajú procesy prvého poriadku. V tomto prípade je rýchlosť eliminácie liečiva úmerná jeho koncentrácii a zodpovedá kinetika prvého rádu. Väčšina liekov dodržiava zákony kinetiky prvého poriadku. Rýchlosť procesov (metabolizmus alebo eliminácia) nie je v priebehu času konštantná, ale je úmerná koncentrácii liečiva a graf „koncentrácia - čas“ je krivka: čím vyššia je koncentrácia liečiva, tým rýchlejší je jeho metabolizmus a vylučovanie z teleso (obr. 4-2).
Ryža. 4-2. Farmakokinetická krivka (kinetika prvého rádu)
Ak sa liek riadi zákonmi kinetiky prvého rádu, so zvýšením jeho dávky (napríklad 2-krát) dôjde k proporcionálnemu zvýšeniu koncentrácie liečiva v plazme a za časové obdobie, počas ktorého sa koncentrácia liečiva zníži na polovicu. (polčas) je konštantná hodnota.
Ak rýchlosť eliminácie nezávisí od koncentrácie liečiva (napríklad rýchlosť metabolizmu liečiva je obmedzená množstvom enzýmu zapojeného do tohto procesu), potom k eliminácii dochádza v súlade s kinetika nulového rádu(kinetika nasýtenia). V tomto prípade je rýchlosť eliminácie liečiva konštantná a graf „koncentrácia - čas“ je priamka. Kinetika nulového rádu je charakteristická pre alkohol, fenytoín a nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) vo vysokých dávkach. Takže etanol
(alkohol) sa v ľudskom tele transformuje na acetaldehyd za účasti dehydrogenáz. Tento proces prebieha v súlade s kinetikou prvého rádu. Ak však koncentrácia etanolu v krvi presiahne 100 mg / l, dôjde k nasýteniu enzýmom a jeho rýchlosť metabolizmu sa už so zvyšujúcou sa koncentráciou v krvi nemení. Pri vysokých koncentráciách alkoholu teda jeho eliminácia podlieha kinetika nulového rádu.
Kinetické poradie je vzťah medzi rýchlosťou eliminácie a koncentráciou liečiva. Pri kinetike nulového rádu sa z tela vylučuje rovnaké množstvo liečiva v rovnakých intervaloch (napríklad 20 mg za hodinu) a pri kinetike prvého rádu rovnaký podiel liečiva (napríklad 20% každý hodina).
Po jednej intravenóznej injekcii lieku sa jeho koncentrácia v krvi rýchlo (v priebehu niekoľkých sekúnd) zvýši. Potom koncentrácia rýchlo klesá redistribúciou liečiv v tkanivách a telesných tekutinách (distribučná fáza), ktorá je nahradená pomalším poklesom koncentrácie počas vylučovania liečiva (eliminačná fáza) (obr. 4-3).
Ryža. 4-3. Dynamika koncentrácie liečiva v krvi po intravenóznom podaní
Na analýzu vlastností farmakokinetiky sa používa podmienený model, v ktorom je organizmus reprezentovaný ako komora. Liečivo vstupuje do tejto komory (rovnomerne rozložené v celom objeme) a potom sa postupne odoberá podľa zákonov kinetiky
prvá objednávka. Koncept kamery je podmienený, pretože za ním nie je anatomicky obmedzený priestor. V niektorých prípadoch sa na farmakokinetické výpočty používajú viackomorové modely. Súčasne sa do centrálnej (spravidla menšej) komory odoberie krvná plazma a orgány s dobrým prekrvením (srdce, pľúca, pečeň, obličky, endokrinné žľazy) a orgány a tkanivá (svaly, koža, tukové tkanivo) s pre periférnu komoru sa odoberá nízky prietok krvi.
V jednokomorovom modeli po zavedení lieku začína jeho eliminácia podľa zákonov kinetiky prvého poriadku. K zníženiu koncentrácie liečiva o 50% dochádza v rovnakom časovom období, tzv polčas rozpadu liečiv v plazme(T 1/2) (obr. 4-4). Polčas rozpadu liečiva je najdôležitejším z matematických parametrov použitých na opis farmakokinetiky a výpočet koncentrácie liečiva.
Ryža. 4-4. Polovičný život
Mierne odlišný obraz bol pozorovaný pri predĺženej intravenóznej infúzii alebo po opakovaných predpisoch liekov (vnútrožilovo aj vnútri). V tomto prípade sa koncentrácia liečiva zvyšuje lineárne pri predĺženej infúzii (obr. 4-5) alebo náhle pri opakovanom podávaní (obr. 4-6). Koncentrácia liečiv sa zvyšuje, až kým sa nedosiahne rovnováha medzi príjmom lieku a rýchlosťou jeho eliminácie. Tento stav (vstup liečiva do tela sa rovná jeho vylúčeniu) sa nazýva rovnováha. Pri predpisovaní lieku vo forme samostatných
Kolísanie koncentrácie dávky pretrváva v rovnováhe, ale priemerná koncentrácia zostáva nezmenená.
Ryža. 4-5. Koncentrácia liečiva v plazme počas dlhodobej infúzie
Ryža. 4-6. Dosiahnutie rovnovážnej koncentrácie liečiv pri opakovanom podávaní
Na dosiahnutie rovnovážnej koncentrácie trvá asi päťkrát eliminačný polčas. Čas na dosiahnutie rovnovážnej koncentrácie závisí iba od hodnoty T 1/2 a nezávisí ani od dávky liečiva, ani od frekvencie jeho podávania. Pri použití rôznych dávok rovnakého lieku rovnováha
nastáva súčasne, aj keď sa rovnovážné koncentrácie líšia.
Rovnovážna koncentrácia liečiv má veľký praktický význam, zaisťuje stálosť farmakologického účinku liekov. Keď poznáme hodnotu T 1/2, je možné nielen vypočítať čas nástupu rovnovážneho stavu, ale aj predpovedať pokles koncentrácie liečiva v plazme po ukončení jeho podávania. Lieky s nízkym T 1/2 (niekoľko minút) majú vysokú kontrolovateľnosť: už 10 minút po prerušení dobutamínu alebo lidokaínu sa ich plazmatická koncentrácia stáva zanedbateľnou a účinok sa zastaví. Je zrejmé, že tieto lieky môžu byť predpísané iba ako kontinuálne intravenózne infúzie. Lieky s dlhým polčasom rozpadu (fenobarbital - 85 hodín, digitoxín - 150 hodín, amiodarón - 700 hodín) si zachovávajú svoje účinky aj niekoľko dní po ukončení podávania, čo je potrebné vziať do úvahy pri ich predpisovaní. Najmä po zrušení barbiturátov alebo benzodiazepínov pretrváva niekoľko dní pokles pozornosti a ospalosť, počas tohto obdobia by pacienti mali odmietnuť viesť vozidlo a vykonávať prácu, ktorá si vyžaduje zvýšenú pozornosť.
Ak po dosiahnutí rovnovážneho stavu bolo potrebné zvýšiť alebo znížiť dávku liekov, rovnováha je narušená. Koncentrácia liečiva v plazme sa mení (znižuje alebo zvyšuje), až kým sa opäť nedosiahne rovnováha, ale na inej úrovni koncentrácie. Na dosiahnutie novej rovnováhy je potrebný aj čas rovný piatim polčasom rozpadu drogy. Prirodzene, rýchla reakcia tela pacienta na zvýšenie alebo zníženie dávky je možná iba s krátkym polčasom rozpadu liekov (dobre kontrolované lieky).
Niekedy sa rovnovážna koncentrácia môže zmeniť, aj keď sa režim dávkovania lieku nezmenil. Najmä pri použití aminoglykozidových antibakteriálnych liečiv sa môže vyvinúť zlyhanie obličiek (vedľajší účinok liekov tejto skupiny), pričom rýchlosť eliminácie liečiva klesá a ich koncentrácia v plazme sa zvyšuje (rovnako ako toxický účinok). Sú známe lieky, ktoré spôsobujú indukciu (zvýšená aktivita) alebo inhibíciu (potlačenie aktivity) enzýmov mikrozomálnej oxidácie v pečeni. Napríklad na pozadí používania cimetidínu alebo erytromycínu (inhibítory cytochrómu P-450) sa koncentrácia teofylínu v plazme môže výrazne zvýšiť.
Indikátor T 1/2 je jedným z najdôležitejších farmakokinetických parametrov. Na základe hodnoty T 1/2 je možné vypočítať čas nástupu rovnovážneho stavu, čas úplnej eliminácie liečiva alebo predpovedať koncentráciu liečiva v každom okamihu (ak má liek kinetiku prvého rádu ).
Existujú však ďalšie farmakokinetické parametre, o ktorých sa bude diskutovať nižšie.
Maximálna koncentrácia (C max). Použitie lieku je bezpečné iba vtedy, ak je hodnota Cmax v terapeutickom rozmedzí daného lieku.
Čas nástupu maximálnej koncentrácie (T max) sa často (ale nie vždy) zhoduje s maximálnym farmakologickým účinkom lieku pri jedinom vymenovaní.
Plocha pod farmakokinetickou krivkou (AUC) je hodnota úmerná celkovému množstvu liečiva v systémovom obehu.
Priemerný retenčný čas liečiva v tele (MRT).
Biologická dostupnosť (F) je podiel liečiva (percento z celkovej dávky), ktorý sa dostal do systémového obehu.
Pri intravenóznom podaní sa celé liečivo dostane do systémového obehu, biologická dostupnosť sa uvádza iba vtedy, ak je liek predpísaný iným spôsobom (vo vnútri, intramuskulárne, rektálne). Táto hodnota je definovaná ako pomer AUC po extravaskulárnom podaní k AUC po intravenóznom podaní: F = (AUC vo vnútri / AUC intravenózne)? 100%, kde F je biologická dostupnosť, AUC je oblasť pod farmakokinetickou krivkou.
Celkový klírens (C1) je objem plazmy alebo krvi, ktorý sa úplne zbaví liečiva za jednotku času. Tento parameter odráža elimináciu liečiva z tela a je vyjadrený v mililitroch za minútu alebo v litroch za hodinu.
Klírens je možné vyjadriť nasledovne: C1 = D / AUC, kde D je dávka, AUC je oblasť pod farmakokinetickou krivkou.
Lieky sa vylučujú hlavne obličkami a pečeňou a celkový klírens je hlavne súčtom renálneho a hepatálneho klírensu (hepatálny klírens znamená metabolický klírens v pečeni a vylučovanie liečiva žlčou). Renálny klírens cimetidínu je približne 600 ml / min, metabolický - 200 ml / min, žlč - 10 ml / min, preto je celkový klírens 810 ml / min. Iné spôsoby vylučovania alebo extrahepatálny metabolizmus
Nemajú praktický význam a zvyčajne sa neberú do úvahy pri výpočte celkového voľného priestoru.
Veľkosť klírensu je daná predovšetkým funkčným stavom dôležitých telesných systémov, ako aj objemom a rýchlosťou prietoku krvi v orgáne. Napríklad klírens lidokaínu, ktorý podlieha intenzívnemu pôsobeniu pečeňových enzýmov, závisí predovšetkým od rýchlosti jeho dodania do pečene (od objemu krvi prúdiacej do pečene). S poklesom prietoku krvi pečeňou na pozadí srdcového zlyhania klírens lidokaínu klesá. Klírens iných liekov môže zároveň závisieť predovšetkým od funkčného stavu metabolizujúcich enzýmov. Pri poškodení pečene sa klírens mnohých liekov prudko zníži a koncentrácia v krvi sa zvýši.
Distribučný objem (Vd) je hypotetický objem telesnej tekutiny potrebný na rovnomerné rozloženie celej podanej dávky liečiva v koncentrácii podobnej koncentrácii v krvnej plazme.
Preto:
kde D je dávka, C je počiatočná koncentrácia.
Vysoké hodnoty distribučného objemu naznačujú, že liečivo preniká čo najviac do biologických tekutín a tkanív. Ak je liek aktívne viazaný (napríklad tukovým tkanivom), jeho koncentrácia v krvi môže byť veľmi nízka a distribučný objem dosiahne niekoľko stoviek litrov, čo ďaleko presahuje skutočný objem ľudského tela. Z tohto dôvodu sa Vd nazýva aj zdanlivý distribučný objem. Na základe distribučného objemu je možné vypočítať nasycovaciu dávku potrebnú na vytvorenie efektívnej koncentrácie liečiv v krvi (čím vyšší je Vd, tým väčšia by mala byť nasycovacia dávka: D = Vd-C).
Distribučný objem závisí od mnohých faktorov (molekulová hmotnosť liečiva, jeho ionizácia a polarita, rozpustnosť vo vode a tukoch). Vek, pohlavie, tehotenstvo pacientov a celkové množstvo telesného tuku tiež ovplyvňujú distribučný objem. Distribučný objem sa pri niektorých patologických stavoch mení, najmä pri ochoreniach pečene, obličiek a kardiovaskulárneho systému.
Medzi polčasom eliminácie, distribučným objemom a celkovým klírensom existuje vzťah, ktorý je vyjadrený vzorcom:
Úroveň rovnovážnej koncentrácie(Css) sa dá vypočítať aj matematicky. Táto hodnota je priamo úmerná dávke lieku [alebo skôr súčinu dávky podľa biologickej dostupnosti (F) - skutočného množstva požitého liečiva], hodnoty T 1/2 -Css a je nepriamo úmerná objemu distribúcia:
kde t je časový interval.
4.2. KONCENTRÁCIA DROG V KLINICKEJ PRAXI
Myšlienka farmakokinetických parametrov liekov nám umožňuje kedykoľvek predpovedať koncentráciu liečiv v plazme, ale v niektorých prípadoch sa môžu získané výpočty ukázať ako nepresné. Pacient napríklad nesprávne podal predpísaný liek (vynechané dávky, chyby v dávkach) alebo existujú faktory, ktoré ovplyvňujú koncentráciu liekov, ktorých hodnotu nemožno matematicky modelovať (súčasné podanie viacerých liekov, rôzne choroby, ktoré môžu zmeniť farmakokinetické parametre). Z tohto dôvodu je často potrebné uchýliť sa k experimentálnej štúdii koncentrácie liekov v krvi.
Potreba experimentálneho výskumu vzniká aj pri zavádzaní nových liekov alebo ich foriem do klinickej praxe, ako aj pri skúmaní bioekvivalencie liekov od rôznych výrobcov.
V klinickej praxi sa koncentrácia liečiva meria iba v niektorých prípadoch.
Keď plazmatická koncentrácia jasne koreluje s klinickým účinkom lieku, ale jeho účinnosť je ťažké klinicky vyhodnotiť. Napríklad, ak je liek predpísaný na prevenciu zriedkavých prejavov ochorenia (epileptický záchvat alebo paroxyzmus arytmie). V tomto prípade je účelnejšie vyhodnotiť úroveň koncentrácie liečiva jedenkrát, ako očakávať klinický účinok alebo zlyhanie liečby na neurčitý čas.
dlho. Niekedy môže byť posúdenie klinického účinku ťažké kvôli neadekvátnemu kontaktu s pacientom.
Keď je ťažké rozlíšiť klinické a nežiaduce účinky toho istého lieku. Napríklad digoxín, predpísaný na prevenciu arytmií, keď je prekročená terapeutická koncentrácia, môže sám spôsobiť arytmiu u pacienta. V tomto prípade taktika ďalšej liečby (stiahnutie digoxínu alebo zvýšenie jeho dávky na dosiahnutie väčšieho antiarytmického účinku) úplne závisí od koncentrácie liečiva v krvi.
Ak má liek potenciálne nebezpečné vedľajšie účinky (aminoglykozidy, cytostatiká).
V prípade otravy a predávkovania drogami (na posúdenie závažnosti a výberu taktiky liečby).
V prípade porúch spojených s metabolizmom alebo elimináciou liekov [hepatálne alebo chronické zlyhanie obličiek
(CRF)].
Koncentráciu liekov nie je potrebné študovať v nasledujúcich situáciách:
V prípadoch, keď sa liek zdá byť celkom bezpečný a má veľký terapeutický rozsah;
Ak je účinok lieku ľahko prístupný klinickému hodnoteniu;
Ak účinok liečiva závisí len málo od koncentrácie a / alebo trvá dlho po úplnom vylúčení liečiva z plazmy [hormonálne lieky, niektoré lieky používané na liečbu rakoviny, inhibítory monoaminooxidázy (MAO) a acetylcholínesterázy];
Ak k pôsobeniu liekov dôjde prostredníctvom tvorby aktívnych metabolitov;
V liekoch, pre ktorých účinok je dôležitejšia ich tkanivová koncentrácia (niektoré antibakteriálne lieky).
V súčasnosti je možné vyhodnotiť účinnosť liečby na základe koncentrácie liečiv v moči (antibakteriálne lieky na infekciu moču), v spúte a tiež pomocou rádionuklidových metód určiť koncentráciu liečiv priamo v tkanivách a orgánoch človeka. Tieto metódy štúdia farmakokinetiky sa však používajú iba vo vedeckom výskume a zatiaľ neboli zavedené do klinickej praxe.
4.3. FAKTORY Ovplyvňujúce odsávanie
DISTRIBÚCIA A DISTRIBÚCIA LIEKU
Z fondov
Celková rýchlosť absorpcie závisí od morfologickej štruktúry orgánu, do ktorého sa liek vstrekuje, a predovšetkým od veľkosti absorpčného povrchu. Gastrointestinálny trakt má najväčší absorpčný povrch kvôli klkom (asi 120 m 2), o niečo menší - pľúca (70 - 100 m 2). Koža má malý absorpčný povrch (v priemere 1,73 m 2), okrem toho je absorpcia liečiv pokožkou ťažká kvôli zvláštnostiam jej anatomickej štruktúry.
Pri väčšine liekov je penetrácia do receptorovej oblasti spojená s prechodom niekoľkých bariér:
Črevná sliznica (alebo ústna dutina so sublinguálnym podaním), kožný epitel (s vonkajším použitím liečiva), bronchiálny epitel (s vdýchnutím);
Kapilárna stena 1;
Špecifické kapilárne bariéry 2:
Medzi systémovým krvným obehom a krvným zásobovaním mozgu (hematoencefalická bariéra);
Medzi matkou a plodom (placenta 3).
Niektoré lieky interagujú so svojimi receptormi na povrchu buniek, zatiaľ čo iné musia prechádzať cez bunkovú membránu (glukokortikoidy), jadrovú membránu (fluórchinolóny) alebo membrány bunkových organel (makrolidy).
Stav kardiovaskulárneho systému je určujúcim faktorom distribúcie liekov. So šokom alebo srdcovým zlyhaním sa teda prekrvenie väčšiny orgánov zníži, čo vedie
1 Kapiláry sú najmenšie krvné cievy, ktorými prebieha predovšetkým metabolizmus a tok liečiv do ľudských tkanív a orgánov. Lieky vstupujú do systémového obehu kapilárnou sieťou čreva, priedušiek (inhalačný spôsob podávania), ústnou dutinou (na sublingválne podanie), kožou (transdermálny spôsob podávania) a podkožným tukovým tkanivom (intramuskulárny spôsob podávania). Aby sa liek dostal k cieľovému orgánu, musí opäť prekonať kapilárnu stenu.
2 Tieto bariéry sú tvorené dvojitým kapilárnym systémom, napríklad krv vstupujúca do mozgu je distribuovaná cez kapiláry, z ktorých kyslík a živiny nejdú priamo do buniek, ale sú adsorbované do iného (vnútorného) kapilárneho systému.
3 Schopnosť liekov preniknúť do placenty je zvyčajne spojená s nežiaducim účinkom liekov na plod.
k zníženiu renálneho a hepatálneho klírensu liečiva. V dôsledku toho sa zvýši koncentrácia liečiv v krvnej plazme, najmä po intravenóznom podaní.
Lieky sú schopné prekonať bunkové membrány bez narušenia ich integrity pomocou mnohých mechanizmov.
Difúzia je pasívny transport liečiv v tkanive pod vplyvom koncentračného gradientu. Rýchlosť difúzie je vždy úmerná rozdielu medzi koncentráciou liečiva mimo a vo vnútri bunky a dodržiava zákony kinetiky prvého rádu. Difúzny proces nevyžaduje spotrebu energie. Len lieky rozpustné v tukoch sú však schopné prekonať bunkové membrány pozostávajúce z hydrofóbnych lipidov.
Filtrácia umožňuje liekom vstupovať do tela špeciálnymi vodnými kanálmi v epiteliálnych membránach. Do tela sa filtráciou dostávajú iba niektoré vo vode rozpustné lieky.
Aktívny transport je pohyb niektorých liečiv v tele bez ohľadu na koncentračný gradient (v tomto prípade sa používa energia ATP). Aktívny transport môže prebiehať rýchlejšie ako difúzia, ale toto je potenciálne nasýtiteľný mechanizmus: molekuly podobnej chemickej štruktúry medzi sebou súťažia o obmedzený počet nosných molekúl. Pomocou tohto mechanizmu sa do tela dostávajú iba tie lieky, ktoré sú chemicky blízke prírodným látkam (prípravky železa, fluóruracil).
Pre absorpciu a transport liečiv v tele je dôležitá rozpustnosť, chemická štruktúra a molekulová hmotnosť liečiv. Prechod liečiva cez bunkovú membránu je určený predovšetkým jeho rozpustnosťou v lipidoch. Rozpustnosť v tukoch je vlastnosťou celej molekuly ako celku, aj keď ionizácia molekuly liečiva môže znížiť jej lipofilitu. Rozpustnosť vo vode sa zvyšuje, keď liečivo obsahuje alkoholovú skupinu (-OH), amidovú skupinu (-CO-NH2), karboxylovú skupinu (-COOH), konjugáty s glukuronickým zvyškom a konjugáty so síranovým zvyškom. Rozpustnosť v lipidoch sa zvyšuje v prítomnosti benzénového kruhu, steroidného jadra a halogénových skupín (-Br, -C1, -F) v molekule liečiva. Schopnosť molekuly ionizovať je charakterizovaná ionizačnou konštantou (Ka), ktorá je vyjadrená ako negatívny logaritmus (pKa). Pri pH roztoku rovnajúcom sa pKa je 50% látky v ionizovanom stave.
Zvláštnosti vylučovania liečiva môžu byť tiež spojené so stupňom ionizácie: pH moču sa môže výrazne líšiť
(od 4,6 do 8,2), reabsorpcia liečiv z primárneho moču 1 do značnej miery závisí od jeho pH. Kyselina acetylsalicylová sa najmä ionizuje pri zásaditom pH moču a v tomto prípade takmer nepodlieha reabsorpcii. Táto okolnosť sa používa na liečbu predávkovania salicylátmi: v tomto prípade sú predpísané lieky, ktoré zvyšujú pH moču, čo prispieva k rýchlejšiemu uvoľňovaniu salicylátov.
Niektoré lieky (napríklad digoxín a chloramfenikol) vôbec nemajú ionizovateľné skupiny a ich transport nezávisí od pH média, iné (heparín sodný) majú chemickú štruktúru s tak výraznou ionizáciou, že zostávajú ionizované takmer pri akúkoľvek hodnotu pH. Niektoré patologické stavy môžu zmeniť vnútorné prostredie tela, napríklad prostredie v dutinách abscesu je kyslé, čo môže s vysokou hydrofilnosťou ovplyvniť účinnosť antibakteriálnych liečiv.
4.4. TRASY PODÁVANIA DROG
Túžba ovplyvniť parametre kinetiky liečiv sa prejavuje v rôznych spôsoboch podávania liečiv. Použitím rôznych spôsobov podávania môžete:
Poskytnite rôznu rýchlosť vývoja účinku a jeho rôzne trvanie pre ten istý liek;
Výrazne zvýšte koncentráciu liečiv v cieľovom orgáne (napríklad pri použití bronchodilatačných liekov pri vdýchnutí);
Zvýšte systémovú koncentráciu liekov s intravenóznym alebo rektálnym podaním v porovnaní s perorálnym podaním (u liekov s účinkom prvého prechodu pečeňou);
Znížte závažnosť ADR (vonkajšie použitie glukokortikoidov, parenterálne podávanie liekov, ktoré dráždia žalúdočnú sliznicu).
1 V štruktúrnej jednotke obličiek - nefróne - sa spočiatku tvorí veľké množstvo takzvaného primárneho moču (až 150 l / deň), ktorého zloženie (s výnimkou bielkovín) sa blíži zloženiu krvnej plazmy. Väčšina tejto tekutiny s látkami v nej rozpustenými prechádza reabsorpciou (reabsorpciou) v tubuloch nefronu.
Enterálne podávanie liekov. Enterálny spôsob podávania liečiva zahŕňa orálne podanie, bukálne a rektálne podanie. Objem a rýchlosť absorpcie liečiv z gastrointestinálneho traktu súčasne závisia na jednej strane od fyzikálno -chemických vlastností liečiv (rozpustnosť vo vode a tukoch, disociačná konštanta, molekulová hmotnosť), charakteristík dávkovej formy (lieky s pomalým uvoľňovaním) a na druhej strane o funkčnom stave gastrointestinálneho traktu (pH a prítomnosť tráviacich enzýmov v črevnom lúmene, rýchlosť pohybu potravy, prietok krvi v črevnej stene). Niektoré lieky sa navyše vyznačujú metabolizmom v črevnej stene alebo pod vplyvom črevnej mikroflóry. Niektoré lieky, ak sa podávajú súčasne, môžu navzájom interagovať v gastrointestinálnom trakte (inaktivácia jedného lieku iným alebo súťaž o absorpciu).
Príjem liekov dovnútra. Výhodou tohto spôsobu podávania je jednoduchosť a pohodlie pre pacienta. Obvykle sa odporúča užívať antibakteriálne lieky pred jedlom (absorpcia mnohých z nich závisí od jedla), hypoglykemické činidlá sú predpísané pred jedlom alebo počas jedla, po jedle sú predpísané lieky, ktoré dráždia žalúdočnú sliznicu (NSAID).
Nevýhody užívania drog vo vnútri:
Absorpcia mnohých liekov závisí od príjmu potravy, funkčného stavu gastrointestinálneho traktu a mnohých ďalších faktorov, ktoré je v praxi ťažké zodpovedať;
Nie všetky lieky sú dobre absorbované v gastrointestinálnom trakte;
Niektoré lieky (inzulínové prípravky, penicilínové antibakteriálne lieky) sú zničené v žalúdku;
Niektoré z liekov majú nežiaduce účinky na gastrointestinálny trakt - spôsobujú vredy (NSAID, doxycyklín, chlorid draselný) alebo negatívne ovplyvňujú pohyblivosť žalúdka a čriev (niektoré antacidá);
Nakoniec by sa lieky nemali podávať orálne pacientom v bezvedomí a pacientom s poruchami prehĺtania.
Zapnuté absorpcia (absorpcia) liekov pri perorálnom podaní ovplyvňujú nasledujúce faktory.
Gastrointestinálna motilita, od ktorého závisí trvanie pobytu lieku na jeho rôznych oddeleniach. Takže u pacientov s migrénou je pohyblivosť žalúdka spomalená, k jej vyprázdneniu dochádza neskôr ako obvykle. Výsledkom je, že pri užívaní NSAID u týchto pacientov klesá absorpcia a účinky NSAID sa oneskorujú.
Tento problém je možné prekonať predpisovaním metoklopramidu, činidla zvyšujúceho motilitu žalúdka, súčasne s NSAID.
Kyslosť v žalúdku je schopný sa meniť v pomerne širokom rozsahu, čo ovplyvňuje absorpciu liekov. Napríklad slabé organické zásady (erytromycín, chinidín, teofylín) v kyslom prostredí prechádzajú ionizáciou, ktorá bráni ich absorpcii. Takéto lieky sa najlepšie užívajú na prázdny žalúdok a / alebo sa umyjú mierne zásaditými roztokmi.
U pacientov s vysokou kyslosťou žalúdočnej šťavy sa vyprázdňovanie žalúdka spomaľuje, čo tiež ovplyvňuje absorpciu liekov. V takom prípade môžete pred užitím liekov predpísať látky, ktoré neutralizujú prebytočnú kyslosť (mlieko, minerálna voda). Pri stave antacíd (znížená kyslosť) dochádza k rýchlemu vyprázdneniu žalúdka a lieky sa rýchlejšie dostávajú do tenkého čreva.
Enzýmy v črevnom lúmene.Črevo obsahuje veľké množstvo enzýmov s vysokou lipolytickou a proteolytickou aktivitou. Mnoho liekov proteínovej a polypeptidovej povahy, hormonálnych liekov (desmopresín, kortikotropín, inzulíny, progesterón, testosterón) sa za týchto podmienok takmer úplne deaktivuje. Žlčové zložky prispievajú k rozpúšťaniu lipofilných liečiv a tiež rozpúšťajú škrupiny tabliet a kapsúl s enterosolventným povlakom.
Jedlo. Pri súčasnom príjme jedla a liekov sa môže adsorpcia liekov spomaliť alebo zrýchliť. Vajcia napríklad znižujú absorpciu železa; mlieko bohaté na ióny vápnika inaktivuje tetracyklín a fluorochinolóny a so svojimi molekulami vytvára chelátové komplexy. Absorpcia izoniazidu, levodopy a erytromycínu klesá bez ohľadu na povahu jedla. Keď sa syntetické penicilíny užijú po jedle, ich absorpcia sa spomalí, zatiaľ čo absorpcia propranololu, metoprololu a hydralazínu sa naopak zrýchli (absorpcia a biologická dostupnosť však zostávajú rovnaké). Absorpcia griseofulvínu sa niekoľkokrát zvyšuje, keď sa prijímajú tučné jedlá.
Niektoré lieky, najmä pri dlhodobom používaní, môžu interferovať s absorpciou mnohých zložiek potravín a v dôsledku toho spôsobiť rôzne patologické stavy. Hormonálna perorálna antikoncepcia narúša vstrebávanie kyseliny listovej a askorbovej, riboflavín, nepriame antikoagulanciá potláčajú
vstrebávanie vitamínu K, laxatíva - vstrebávanie vitamínov rozpustných v tukoch a pod.
Dávková forma. Rýchlosť a úplnosť absorpcie liečiv v gastrointestinálnom trakte závisí aj od liekovej formy. Roztoky sa najlepšie absorbujú, potom nasledujú suspenzie, kapsuly, obyčajné tablety, poťahované tablety a nakoniec dávkové formy s predĺženým uvoľňovaním. Lieky v akejkoľvek forme sa lepšie vstrebávajú, ak ich užijete 2-3 hodiny po jedle a zapijete 200-250 ml vody.
Niekedy sú vo vnútri predpísané lieky, ktoré sa takmer neabsorbujú v gastrointestinálnom trakte (aminoglykozidové antibiotiká, antihelmintické lieky). To umožňuje liečiť niektoré črevné poruchy a zároveň sa vyhnúť nežiaducim systémovým účinkom liekov.
Bukálna aplikácia liekov. Sliznica úst sa aktívne pumpuje krvou a keď sa lieky užívajú bukálne (alebo sublinguálne), účinok lieku začne rýchlo. Pri tomto spôsobe podávania liek neinteraguje so žalúdočnou šťavou, rýchlosť absorpcie nezávisí od príjmu potravy alebo súčasného podávania iných liekov, okrem toho lieky absorbované v ústnej dutine nepodliehajú presystémovému metabolizmu 1.
Sortiment bukálne používaných liekov je malý a zahŕňa nitroglycerín a izosorbid dinitrát (na liečbu anginy pectoris), nifedipín, kaptopril a klonidín (na liečbu hypertenznej krízy) a ergotamín (na liečbu migrény). Účinok lieku je možné kedykoľvek prerušiť.
Rektálne podávanie lieku. Krv z dolného konečníka tiež vstupuje do systémového obehu, pričom obchádza pečeň. Tento spôsob podávania sa používa pre lieky s vysokým metabolizmom prvého prechodu. Okrem toho sú niektoré lieky, ktoré dráždia žalúdočnú sliznicu (NSAID), predpísané rektálne. Rektálne podávanie liekov sa používa na zvracanie, morskú chorobu, u dojčiat. Dávky liečiv na rektálne podanie sa spravidla rovnajú (alebo mierne prevyšujú) dávky na orálne podanie. Rektálne sú lieky predpísané aj na lokálnu liečbu (na choroby konečníka).
Krv tečúca zo žalúdka a čriev (okrem konečníka) sa odoberá do portálnej žily, v dôsledku čoho celý objem perorálne prijatých liečiv pôvodne prechádza pečeňou, kde môže dôjsť k presystéme (pred vstupom do systémového obehu) metabolizmus. Z tohto dôvodu by sa lieky s prevažujúcim metabolizmom v pečeni nemali podávať perorálne. Zo sliznice úst krv, obchádzajúca pečeň, okamžite vstupuje do systémového obehu (cez vena cava superior).
Nevýhody tohto spôsobu podávania sú pre pacienta nepríjemné psychologické momenty, navyše absorpciu je možné spomaliť, ak konečník obsahuje výkaly.
Parenterálne podávanie liekov. Parenterálny spôsob podávania liečiva zahŕňa intravaskulárne, intramuskulárne, subkutánne podanie liečiv, okrem toho vdýchnutie, endotracheálne podanie, topické podanie liečiv a transdermálne systémy.
Intravaskulárne(zvyčajne vnútrožilové) zavedenie lieku poskytuje rýchly vstup liečiv do krvi, rýchle vytvorenie vysokej systémovej koncentrácie a schopnosť ju zvládnuť. Týmto spôsobom môžete predpísať lieky, ktoré sú zničené v gastrointestinálnom trakte (penicilíny, inzulíny), dráždia gastrointestinálny trakt alebo sa v ňom neabsorbujú (aminoglykozidové antibiotiká). Väčšina liekov sa podáva intravaskulárne na liečbu núdzových stavov. Nevýhody tohto spôsobu podávania zahŕňajú technické ťažkosti vaskulárneho prístupu, riziko infekcie v mieste vpichu, rýchly nárast koncentrácie liečiva, trombózu žíl v mieste vpichu (erytromycín) a bolesť (chlorid draselný).
Lieky s dlhou eliminačnou periódou sa podávajú prúdovým (bolusom), s krátkym polovičným eliminačným obdobím (lidokaín, oxytocín)-vo forme dlhodobých infúzií. Niektoré lieky môžu byť adsorbované na stenách transfúznych systémov (inzulín).
Intramuskulárna injekcia. Pri intramuskulárnom podaní absorpcia liečiva do krvného obehu trvá asi 10-30 minút. Tento spôsob podávania liečiv nemá zásadné výhody. Malo by sa pamätať na riziko vzniku miestnych komplikácií (abscesov), najmä pri použití koncentrovaných roztokov liekov.
Subkutánne podávajú sa inzulínové prípravky a heparín sodný. Po vhodnom zaškolení môže pacient podať injekciu nezávisle. Opakované injekcie inzulínu spôsobujú atrofiu tukového tkaniva v mieste vpichu, ktorá ovplyvňuje rýchlosť absorpcie liečiva.
Vdýchnutie predpisovať lieky na liečbu chorôb pľúc a priedušiek. Inhalačná cesta poskytuje rýchly nástup účinku týchto liečiv a ich vysokú koncentráciu v receptorovej oblasti. Biologická dostupnosť väčšiny liečiv pri tomto spôsobe podávania nepresahuje 15-40% (v dôsledku absorpcie liečiv v ústnej dutine a zo sliznice veľkých priedušiek). Táto okolnosť umožňuje oslabiť nežiaduce systémové účinky bronchodilatancií a glukokortikoidov.
Endotracheálne Lieky sú predpísané v resuscitačnej praxi. Mnoho liekov (epinefrín, atropín, naloxón) sa môže podávať pacientovi v kritickom stave pomocou endotracheálnej trubice bez čakania na intravaskulárny prístup. Tieto lieky sa dobre a veľmi rýchlo absorbujú v priedušnici a endotracheálne podanie nie je nižšie, pokiaľ ide o rýchlosť vývoja účinku na vnútrožilové podanie.
Okrem vyššie uvedených spôsobov podávania sú niekedy predpísané aj lieky lokálne(pri liečbe kožných, očných, gynekologických chorôb). Niektoré lieky (dusičnany, lieky na liečbu morskej choroby, pohlavné hormóny) sa uvoľňujú vo forme náplastí pomaly transdermálne uvoľňovanie účinnej látky.
4.5. DISTRIBÚCIA LIEKOV
V ORGANIZME
Lieky cirkulujú v krvnej plazme čiastočne vo voľnej forme a čiastočne vo väzbe s transportnými proteínmi 1. V tomto prípade je farmakologicky aktívna iba frakcia, ktorá nie je spojená s proteínmi. Voľné a viazané frakcie sú v rovnovážnom stave: molekuly liečiva rýchlo (T 1/2 liekového spojenia s molekulou albumínu je asi 20 ms) prechádzajú z jednej frakcie do druhej.
Hlavným plazmatickým proteínom, ktorý viaže liečivá (hlavne s vlastnosťami kyselín) je albumín. Má záporný náboj. V plazme je toľko albumínu, že úplná saturácia všetkých molekúl albumínu akýmkoľvek liekom je veľmi zriedkavá. Napríklad na nasýtenie všetkých proteínových väzieb fenoxymetylpenicilínom musí byť tento liek podávaný v extrémne vysokých dávkach - 50 - 100 miliónov U / deň 2. Nasýtenie väzby albumínom môže byť relevantné pri použití klofibrátu® a disopyramidu®.
Okrem albumínu sú zodpovedné za spojenie s drogami. lipoproteíny a 1-kyslý glykoproteín(na tieto vektory sa viažu liečivá so základnými vlastnosťami). Koncentrácia glykoproteínu sa zvyšuje so stresom, IM a niektorými ďalšími ochoreniami. Niektoré lieky sa viažu na povrch erytrocytov a iných krviniek (chinidín, chlórpromazín).
1 Plazmatické transportné proteíny nesú kortizón, digoxín, železo, meď a mnoho ďalších látok.
2 Štandardná dávka fenoxymetylpenicilínu pri liečbe závažných infekcií nepresahuje 12 miliónov jednotiek.
Funkciu väzbových látok môžu vykonávať takmer všetky proteíny, ako aj krvné telieska. Sada väzbových zložiek v tkanivách je ešte väčšia. Lieky sa môžu viazať na jeden alebo viac proteínov. Tetracyklín sa napríklad viaže na 14% na albumín, 38% na rôzne lipoproteíny a 8% na iné sérové proteíny. Obvykle, pokiaľ ide o väzbu liečiv na plazmatické proteíny, máme na mysli celkovú väzbu danej látky s proteínmi a inými sérovými frakciami.
Niektoré tkanivové štruktúry tiež aktívne viažu určité chemikálie. Napríklad tkanivo štítnej žľazy akumuluje zlúčeniny jódu a medi, kostné tkanivo - tetracyklíny atď.
Proteín najčastejšie slúži ako sklad a podieľa sa na regulácii rovnováhy medzi viazaným liečivom a jeho aktívnou formou. Každá molekula aktívneho liečiva odstránená z obehu (spojenie s receptorom, vylučovanie z tela) je kompenzovaná disociáciou nasledujúceho proteínového komplexu. Ak je však afinita liečiva k proteínom a tkanivovým tukom vyššia ako k plazmatickým proteínom, potom je jeho koncentrácia v plazme nízka a v tkanivách vysoká. Najmä niektoré antibakteriálne lieky sa hromadia v tkanivách vo vyššej (5-10 krát alebo vyššej) koncentrácii ako v plazme (makrolidy, fluorochinolóny). Mnoho NSAID (diklofenak, fenylbutazón) má vysokú afinitu k proteínom synoviálnej tekutiny a už 12 hodín po podaní v krvnej plazme prakticky chýbajú a ich koncentrácia v kĺbovom tkanive zostáva na vysokej úrovni.
Väzba liekov na krvné bielkoviny sa môže meniť s poruchou funkcie obličiek, zlyhaním pečene, niektorými formami anémie a so znížením koncentrácie albumínu v plazme.
4.6. LIEČIVÝ METABOLIZMUS
Drogy, podobne ako ostatné cudzie látky, bez ohľadu na ich štruktúru, môžu byť vystavené biotransformácia. Biologickým cieľom tohto procesu je vytvorenie substrátu vhodného na následné využitie (ako energetický alebo plastový materiál), alebo urýchlenie vylučovania týchto látok z tela.
K biotransformácii dochádza pod vplyvom niekoľkých enzýmových systémov lokalizovaných v medzibunkovom priestore aj vo vnútri buniek. Tieto procesy sú najaktívnejšie
v pečeni, črevnej stene, krvnej plazme a v oblasti receptorov (napríklad odstránenie prebytočného neurotransmitera zo synaptickej štrbiny).
Všetky metabolické procesy v ľudskom tele sú rozdelené do dvoch fáz. Reakcie fázy I biotransformácie liečiva sú zvyčajne nesyntetické, fáza II - syntetická.
Metabolizmus fázy I. zahŕňa zmenu v štruktúre liečiva oxidáciou, redukciou alebo hydrolýzou. Metabolizmus fázy I je vystavený pôsobeniu etanolu (oxidovaného na acetaldehyd), lidokaínu (hydrolyzovaného na monoetylglycylxylidid a glycylxylidid) a väčšiny ostatných liečiv. Oxidačné reakcie počas metabolizmu fázy I sú rozdelené na reakcie katalyzované enzýmami endoplazmatického retikula (mikrozomálne enzýmy), a reakcie katalyzované enzýmami umiestnenými inde (nemikrozomálne).
Metabolizmus fázy II zahŕňa väzbu molekúl liečiva - sulfatáciu, glukuronidáciu, metyláciu alebo acetyláciu. Časť liečiva prechádza metabolizmom fázy II naraz, ostatné lieky predbežne prechádzajú reakciami fázy I. Konečné produkty reakcie fázy II sú lepšie rozpustné vo vode, a preto sa ľahšie odstraňujú z tela.
Produkty reakcie fázy I majú rôznu aktivitu: metabolity liečiv najčastejšie nemajú farmakologickú aktivitu alebo je ich aktivita v porovnaní s východiskovou látkou znížená. V niektorých prípadoch si však metabolity môžu zachovať aktivitu alebo dokonca prekročiť aktivitu pôvodného lieku: napríklad kodeín v ľudskom tele sa transformuje na morfín. Biotransformačné procesy môžu viesť k tvorbe toxických látok (metabolity izoniazidu, lidokaínu, metronidazolu a nitrofuránov) alebo metabolitov s opačnými farmakologickými účinkami, napríklad metabolity neselektívnych P2 -adrenomimetík majú vlastnosti blokátorov rovnakých receptorov. Naproti tomu metabolit fenacetínu® paracetamol nemá inherentný toxický účinok fenacetínu® na obličky a v klinickej praxi ho postupne nahradil.
Ak má liek viac aktívnych metabolitov, postupne vytláča predchádzajúce lieky z používania. Príklady liečiv pôvodne známych ako metabolity iných liekov sú oxazepam, paracetamol, ambroxol. Existujú aj proliečivá, ktoré spočiatku neposkytujú užitočné farmakologické účinky, ale v procese biotransformácie sa menia na aktívne
ny metabolity. Napríklad levodopa, prenikajúca cez hematoencefalickú bariéru, sa v ľudskom mozgu premieňa na aktívny metabolit dopamín. Vďaka tomu je možné vyhnúť sa nežiaducim účinkom dopamínu, ktoré sú pozorované pri jeho systémovom použití. Niektoré proliečivá sa lepšie vstrebávajú v gastrointestinálnom trakte (talampicilín * 3).
Biotransformácia liekov v tele je ovplyvnená vekom, pohlavím, stravou, sprievodnými chorobami, faktormi životného prostredia. Pretože metabolizmus liekov prebieha hlavne v pečeni, akékoľvek porušenie jeho funkčného stavu ovplyvňuje farmakokinetiku liekov. Pri ochoreniach pečene sa klírens liečiva zvyčajne znižuje a polčas sa zvyšuje.
Predsystémový metabolizmus (alebo metabolizmus prvého prechodu). Tento termín je chápaný ako procesy biotransformácie pred vstupom liečiv do systémového obehu. Reakcie presystémového metabolizmu prebiehajú v črevnom lúmene. Niektoré lieky sú vystavené pôsobeniu nešpecifických enzýmov črevnej šťavy (fenoxymetylpenicilín, chlórpromazín). Biotransformácia metotrexátu, levodopy a dopamínu v čreve je spôsobená enzýmami vylučovanými črevnou flórou. V črevnej stene sú monoamíny (tyramín®) čiastočne metabolizované monoaminooxidázou, zatiaľ čo chlórpropromazín je v črevnej stene sulfátovaný. Tieto reakcie prebiehajú aj v pľúcach (ak sa podávajú vdýchnutím) a v pečeni (pri perorálnom podávaní).
Pečeň má nízku kapacitu na extrakciu (metabolizmus + vylučovanie žlčou) diazepamu, digitoxínu, izoniazidu, paracetamolu, fenobarbitalu, fenytoínu, prokainamidu, teofylínu, tolbutamidu, warfarínu, medziproduktu - kyseliny acetylsalicylovej, kodeínu, chinrandolu, vysokého - lidokaínu, labetalolu ®, nitroglycerín, ergotamín. Ak sa v dôsledku aktívneho metabolizmu prvého prechodu vytvoria látky s nižšou farmakologickou aktivitou ako pôvodné liečivo, je výhodné parenterálne podanie takéhoto liečiva. Príkladom lieku s vysokým metabolizmom prvého prechodu je nitroglycerín, ktorý je vysoko aktívny, ak sa užíva sublingválne alebo intravenózne, ale keď sa užíva perorálne, úplne stráca svoj účinok. Propranolol má rovnaký farmakologický účinok, ak sa podáva intravenózne v dávke 5 mg alebo keď sa užíva perorálne v dávke asi 100 mg. Vysoký metabolizmus prvého prechodu úplne vylučuje požitie sodnej soli heparínu alebo inzulínových prípravkov.
Mikrozomálna oxidácia. V biotransformačných reakciách fázy I majú veľký význam dva mikrozomálne enzýmy: NADPH-cytochróm C-reduktáza a cytochróm P-450. Existuje viac ako 50 izoenzýmov cytochrómu P-450, ktoré sú podobné vo fyzikálno-chemických a katalytických vlastnostiach. Väčšina cytochrómu P-450 v ľudskom tele sa nachádza v pečeňových bunkách. Rôzne liečivá podliehajú biotransformácii za účasti rôznych izoenzýmov cytochrómu P-450 (pozri podrobnosti na disku CD v tabuľke 4-1).
Aktivita enzýmov mikrozomálnej oxidácie sa môže meniť pod vplyvom niektorých liekov - induktory a inhibítory mikrozomálnej oxidácie(podrobnosti nájdete na disku CD). Túto okolnosť je potrebné vziať do úvahy pri predpisovaní niekoľkých liekov súčasne. Niekedy dochádza k úplnému nasýteniu určitého izoenzýmu cytochrómu P-450, ktorý ovplyvňuje farmakokinetiku lieku.
Cytochróm P-450 je schopný biotransformovať takmer všetky chemické zlúčeniny známe človeku a viazať molekulárny kyslík. V dôsledku biotransformačných reakcií sa spravidla tvoria neaktívne alebo neaktívne metabolity, ktoré sa rýchlo vylučujú z tela.
Fajčenie podporuje indukciu enzýmov systému cytochrómu P-450, v dôsledku čoho sa zrýchľuje metabolizmus liečiv, ktoré podliehajú oxidácii za účasti izoenzýmu CYP1A2 (podrobnosti nájdete na disku CD). Vplyv tabakového dymu na aktivitu hepatocytov trvá až 12 mesiacov po ukončení fajčenia. U vegetariánov je biotransformácia liekov spomalená. U starších ľudí a detí do 6 mesiacov je možné tiež znížiť aktivitu mikrozomálnych enzýmov.
S vysokým obsahom bielkovín v potrave a intenzívnou fyzickou aktivitou sa metabolizmus zrýchľuje.
4.7. VÝBOR LIEKOV
Z TELA
Lieky sa z tela vylučujú v nezmenenej forme aj vo forme metabolitov. Väčšina liečiv sa z tela vylučuje obličkami, v menšej miere pľúcami, ako aj materským mliekom, potnými žľazami, pečeňou (chloramfenikol, morfín, rifampicín, tetracyklín sa vylučuje žlčou) a slinnými žľazami .
Vylučovanie liekov obličkami prebieha nasledujúcimi mechanizmami.
Glomerulárna filtrácia (v glomeruloch nefrónov 1 sa z krvi odfiltruje asi 120 ml tekutiny obsahujúcej ióny, metabolické produkty a lieky). Hlavne glomerulárnou filtráciou sa z tela odstraňujú digoxín, gentamicín, prokainamid, metotrexát. Rýchlosť glomerulárnej filtrácie (GFR) je daná množstvom klírensu kreatinínu. Klírens liečiv vylučovaných z tela iba glomerulárnou filtráciou sa rovná súčinu GFR frakciou liečiva, ktoré je v plazme v neviazanej forme (f): C1 = f-GFR.
Pasívna tubulárna reabsorpcia. Z glomerulov vstupuje primárny moč do tubulov nefronu, kde sa časť tekutiny a v nej rozpustených látok môže absorbovať späť do krvi. V tomto prípade je klírens liečiva menší ako GFR: С 1< f-СКФ. Процесс реабсорбции зависит от рН первичной мочи и ионизации ЛС. Например, при рН первичной мочи более 7 слабые кислоты (ацетилсалициловая кислота) будут реабсорбироваться хуже, так как в этом случае увеличивается их ионизация. При этих же условиях увеличится реабсорбция слабых оснований (амфетамин).
Aktívna sekrécia v obličkových tubuloch (napríklad fenoxymetylpenicilín). V tomto prípade je klírens liečiv vždy väčší ako GFR: С 1> f? SCF.
Nefrón je štruktúrna jednotka obličiek, v ktorej sa tvorí moč.
Klinická farmakológia a farmakoterapia: učebnica. - 3. vydanie, Rev. a pridať. / vyd. V. G. Kukes, A. K. Starodubtseva. - 2012.- 840 s.: Chorý.
I. Absorpcia (absorpcia)- proces príjmu liečiva z miesta jeho zavedenia do systémového obehu počas intravaskulárneho podávania.
Sacia rýchlosť závisí od:
1. Dávková forma lieku.
2. O stupni rozpustnosti v tukoch alebo vo vode.
3. Z dávky alebo koncentrácie.
4. Z cesty podania.
5. O intenzite prekrvenia orgánov a tkanív.
Rýchlosť absorpcie pre aplikáciu per os závisí od:
1. pH prostredia v rôznych častiach gastrointestinálneho traktu.
2. Povaha a objem obsahu žalúdka.
3. Z mikrobiálnej kontaminácie.
4. Aktivity potravinárskych enzýmov.
5. Stav gastrointestinálnej motility.
6. Interval medzi liekmi a príjmom potravy.
Absorpčný proces je charakterizovaný nasledujúcimi farmakokinetickými parametrami:
1. Biologická dostupnosť(f) - relatívne množstvo liečiva, ktoré vstupuje do krvi z miesta vpichu (%).
2. Konštanta sacieho výkonu ( K 01) je parameter, ktorý charakterizuje rýchlosť príjmu liečiva z miesta vpichu do krvi (h -1, min -1).
3. Polovičná absorpčná doba(t ½ α) - čas potrebný na absorpciu ½ podanej dávky z krvi v mieste vpichu (h, min).
4. Čas na dosiahnutie maximálnej koncentrácie ( t max) je čas, počas ktorého sa dosiahne maximálna koncentrácia v krvi (h, min).
Absorpčné procesy u detí dosahujú stav absorpcie medicínskej úrovne dospelých iba do veku troch rokov. Až do troch rokov je absorpcia liekov znížená, a to hlavne z dôvodu nedostatku črevnej kontaminácie, ako aj z dôvodu nedostatku tvorby žlče. Absorpčná kapacita je tiež znížená u ľudí starších ako 55 rokov. Musia dávkovať lieky s prihliadnutím na vekové charakteristiky.
II. Biotransport - po vstrebaní liečiv do krvi vstupujú do reverznej interakcie s tzv. transportné proteíny, medzi ktoré patria sérové proteíny.
Drvivá väčšina lieku (90%) vstupuje do reverzibilných interakcií s ľudským sérovým albumínom. A tiež interaguje s globulínmi, lipoproteínmi, glykoproteínmi. Koncentrácia frakcie viazanej na proteín zodpovedá voľnej, tj: [C väzba] = [C voľná].
Farmakologickú aktivitu má iba voľná, na bielkoviny neviazaná frakcia a viazaná je určitou rezervou liečiva v krvi.
Viazaná časť liečiva transportným proteínom určuje:
1. Sila farmakologického účinku lieku.
2. Trvanie jeho činnosti.
Väzbové miesta na proteíny sú spoločné pre mnoho látok.
Proces reverzibilnej liekovej interakcie s transportnými proteínmi je charakterizovaný nasledujúcimi farmakokinetickými parametrami:
1. K ass (LS + proteín) - charakterizuje stupeň afinity alebo silu reverzibilnej interakcie liečiva so sérovým proteínom (mol -1).
2. N je indikátor, ktorý udáva počet fixačných miest na molekule proteínu pre molekulu špecifického liečiva.
III. Distribúcia liekov v tele.
Lieky v tele sú spravidla nerovnomerne rozdelené medzi orgány a tkanivá, pričom sa berie do úvahy ich tropizmus (afinita).
Nasledujúce faktory ovplyvňujú distribúciu liekov v tele:
1. Stupeň rozpustnosti lipidov.
2. Intenzita regionálneho alebo miestneho zásobovania krvou.
3. Stupeň afinity k transportným proteínom.
4. Stav biologických bariér (steny kapilár, biomembrán, krv-mozog a placenta).
Hlavné miesta distribúcie liekov v tele sú:
1. Extracelulárna tekutina.
2. Intracelulárna tekutina.
3. Tukové tkanivo.
Možnosti:
1. Distribučný objem (Vd) - stupeň absorpcie liečiva tkanivami z krvi (l, ml).
IV ... Biotransformácia.
Jedna z centrálnych fáz farmakokinetiky a hlavný spôsob detoxikácie (neutralizácie) liekov v tele.
Na biotransformácii sa zúčastňujú:
5. Placenta
Biotransformácia prebieha v 2 fázach.
Reakcie fázy 1:
Hydroxylácia, redoxné reakcie, deaminácia, dealkylácia atď. Počas reakcií tejto fázy sa štruktúra molekuly liečiva mení tak, že sa stáva hydrofilnejšou. To umožňuje jednoduchšie vylučovanie z tela močom.
Reakcie fázy I sa vykonávajú pomocou enzýmov endoplazmatického retikula (mikrozomálnych alebo enzýmov monooxygenázového systému, z ktorých hlavným je cytochróm P450). Lieky môžu zvýšiť alebo znížiť aktivitu tohto enzýmu. Lieky, ktoré prešli prvou fázou, sú štruktúrne pripravené na reakcie druhej fázy.
V priebehu reakcií fázy II sa tvoria konjugáty alebo párované zlúčeniny liečiva s jednou z endogénnych látok (napríklad s kyselinou glukurónovou, glutatiónom, glycínom). K tvorbe konjugátov dochádza počas katalytickej aktivity jedného z enzýmov s rovnakým názvom, napríklad (liečivo + kyselina glukurónová - tvorená glukuronidtransferázou). Výsledné konjugáty sú farmakologicky neaktívne látky a ľahko sa vylučujú z tela jedným z výlučkov. Nie všetky podané dávky liečiva však podliehajú biotransformácii, časť sa vylučuje v nezmenenej forme.
Dátum zverejnenia: 24. 11. 2014 | Zobrazení: 2937 | porušenie autorských práv
| | | 4 |