Rezistencia na antibiotiká je rezistencia organizmu na zlúčeniny z triedy antibiotík. V súčasnosti sú antibiotiká jedinou kategóriou liekov, ktorých účinnosť postupne klesá. Je jednoducho nemožné vylúčiť skutočnosť, že rezistencia na antibiotiká je spôsobená vývojom života, vývojom v rôznych štádiách a formami organizmov od najjednoduchších po najkomplexnejšie makrosystémy.
Relevantnosť problému
Antibiotická odolnosť mikroorganizmov sa vytvára celkom prirodzene. Spočiatku je hladina nízka, postupne dosahuje priemerné hodnoty a potom sa vyvinie na vysokú stabilitu. Mikroskopické organizmy, ktoré vykazujú zvýšenú úroveň rezistencie na jedno antimikrobiálne liečivo, sú vysoko chránené pred inými zlúčeninami. Proces získavania stability nemožno zvrátiť, ale citlivosť sa môže pomaly obnoviť - aj keď iba čiastočne.
Rezistencia na antibiotiká je v súčasnosti globálnym problémom spojeným s nedostatočnou kontrolou infekcie. Antimikrobiálne zlúčeniny sa široko používajú v poľnohospodárstve, potravinárstve. Látky ako antimikrobiálne lieky sa bežne používajú v každodennom živote. To všetko má vplyv na to, aby patologické formy života získali zvýšenú úroveň odolnosti voči látkam, ktoré pre nich boli predtým smrteľne nebezpečné.
O nuanciách tohto fenoménu
Antibiotická rezistencia baktérií môže byť prirodzená, je možné získať rezistenciu na antibiotiká.
Vznik a šírenie tohto fenoménu je do značnej miery spôsobené voľným predajom antimikrobiálnych liekov v lekárňach. Podľa pravidiel by sa takéto informácie mali zverejňovať striktne podľa lekárskeho predpisu, ale veľa bodov predáva množstvo finančných prostriedkov bezplatne. Najčastejšie sa to týka prípadov, keď má klient záujem o získanie gentamycínu, ciprofloxacínu.
Jedným z problémov modernej medicíny je iracionálne používanie antimikrobiálnych látok, ktoré je tiež jedným z mechanizmov, ktoré vyvolávajú rast antibiotickej rezistencie. Vymenovanie finančných prostriedkov je často neopodstatnené a dokonca chaotické. Obyčajne sú antibiotiká potrebné pred chirurgickým zákrokom, ale často sa používajú aj po chirurgickom zákroku. Účel pacienta neprimerane nízkymi dávkami, nedostatočnou kontrolou infekcie, nesprávnou organizáciou liečebného procesu - to všetko vedie k zvýšeniu antibiotickej rezistencie patologických mikroorganizmov.
O problémoch a realite
Hoci vedci neustále pracujú na vývoji nových liekov, ktoré sú účinnejšie a efektívnejšie, používanie antimikrobiálnych látok v posledných rokoch čelilo dvom vážnym problémom. Táto antibiotická rezistencia, už uvedená, rovnako ako rozšírenie rôznych liekových foriem patogénov. Antimikrobiálna rezistencia je v súčasnosti relevantná pre všetky typy mikroskopických foriem života. To je tento dôvod - hlavný dôvod, pre ktorý sa lieková terapia stáva menej účinnou. V modernej medicíne sú osobitné ťažkosti spôsobené širokou distribúciou Pseudomonas aeruginosa a Escherichia coli, Proteus a stafylokoky rezistentnými na antimikrobiálne látky.
Ako ukazujú štúdie, v súčasnosti je problém rezistencie na antibiotiká naliehavejší: polovica až 90% všetkých izolovaných kmeňov je rezistentných na rôzne zloženia.
O nuanciách problému
Zistilo sa, že úroveň rezistencie na antimikrobiálne zlúčeniny sa vytvára nerovnomerne. Pomerne pomaly tento proces pokračuje s ohľadom na penicilínové prípravky, cykloserín, polymyxín, chloramfenikol. Na pozadí pomalého poklesu účinnosti je terapeutický účinok kurzu oslabený.
Pokiaľ ide o cefalosporíny, tetracyklínové série, aminoglykozidy, vedci zistili, že v mikroskopických formách života sa rezistencia na antibiotiká vytvára pomerne pomaly. Terapeutická účinnosť klesá podobnou rýchlosťou.
Problém antibiotickej rezistencie je najvýznamnejší pri infekcii kmeňmi, z ktorých by mal pomôcť rifampicín, linko- a oleandomycín, fusidín. Rezistencia na tieto zlúčeniny sa môže vytvoriť počas prvého liečebného cyklu.
Ako sa to deje?
Vedci už dlho priťahujú mechanizmy rezistencie na antibiotiká. Keby bolo možné tieto procesy prevziať, vyriešil by sa problém rezistencie patologických mikroorganizmov. V súčasnosti sa zistilo, že tento jav sa často pozoruje v dôsledku modifikácie antimikrobiálnej kompozície. Formulár sa skonvertuje na neaktívne. Napríklad je to možné, ak mikroorganizmus vytvára určitý enzým, ktorý vstupuje do chemickej reakcie so zlúčeninou liečiva.
Klasický príklad: stafylokok je schopný produkovať beta-laktamázu. Táto látka ovplyvňuje beta-laktámový penicilínový kruh, otvára ho a robí liek bezpečným pre patogén.
Mnoho gramnegatívnych foriem života vykazuje zvýšenú rezistenciu na aminoglykozidy. Je to kvôli ich schopnosti vytvárať fosforylačné acetylačné zlúčeniny, ktoré ničia antimikrobiálnu molekulu. Gramnegatívne patogény môžu tiež produkovať acetyltransferázu, ktorá deaktivuje chloramfenikol.
O mechanizmoch: pokračovanie v téme
Pri skúmaní mechanizmov rezistencie mikroorganizmov na antibiotiká vedci zistili, že sú možné také reakcie, počas ktorých sa cieľ transformuje, pričom účinok antibiotika by mal ukázať požadovaný výsledok. Proteínové štruktúry sú inaktivované, vytvára sa stabilný komplex. Ukázalo sa, že na úrovni chromozómov sa rezistencia na aminoglykozidy vysvetľuje transformáciou alebo odstránením proteínovej štruktúry na 30S podjednotke bakteriálneho chromozómu, ktorý je normálne receptorom citlivosti. Rezistencia na penicilínovú sériu cefalosporínov sa vysvetľuje transformáciou proteínovej štruktúry viažucej penicilín.
Odhalením mechanizmov tvorby rezistencie na antibiotiká sa tiež zistilo, že vo veľkom percentuálnom prípade sa mikróbová bunka stáva menej priepustnou pre aktívne liečivo. Napríklad streptokoky prirodzene majú bariéru, cez ktorú aminoglykozidy nemôžu prechádzať. Tetracyklínové lieky sa akumulujú iba v baktériách citlivých na ne. Pri rezistencii na formu života nemôžu zlúčeniny v zásade preniknúť do patogénu.
Vývoj odolnosti: nuansy procesu
Pri stanovovaní rezistencie na antibiotiká je potrebné analyzovať špecifické mikroorganizmy nielen z hľadiska možnosti produkovať enzýmy, ktoré inhibujú aktivitu liečiva. Niektoré baktérie môžu vytvárať zlúčeniny ničiace antibiotiká. Existujú najmä formy života, ktorých rezistencia na cykloserín sa vysvetľuje uvoľňovaním alanín transferázy.
Ďalším jemným bodom sú gény rezistentné na antibiotiká. Je známe, že mikroskopické formy života sú schopné tvoriť nové metabolické mechanizmy a vytvárať takzvaný metabolický skrat. To im pomáha vyhnúť sa reakciám, ktoré sú ovplyvnené liekom.
V niektorých prípadoch je rezistencia na antibiotiká javom spojeným s výtokom. Tento výraz sa používa na označenie procesu aktívneho odstránenia agresívnej zložky z mikrobiálnej bunky. Najvýznamnejším predstaviteľom patogénov, ktorý to dokáže, je Pseudomonas aeruginosa. Analýza a štúdie ukázali, že rezistentné formy tejto baktérie môžu aktívne odstraňovať karbapenémy z mikrobiálnej bunky.
O dôvodoch a mechanizmoch
V súčasnosti je problém rezistencie na antibiotiká v Rusku a vo svete čoraz rozšírenejší. Je obvyklé vyčleniť genetickú a nie takú odolnosť patologických foriem života. Činnosť bakteriálnej replikácie do značnej miery určuje účinnosť liekov. Šľachtiteľské baktérie sú neaktívne z hľadiska metabolických procesov a sú rezistentné na vplyv zlúčenín liečiv, ale potomstvo bude stále citlivé.
Zistilo sa, že mykobaktéria, ktorá vyvoláva tuberkulózu, existuje dlhý čas (roky) v organických tkanivách infikovanej osoby. Počas tohto obdobia je zbytočné bojovať s chemoterapiou - patogén je rezistentný na akékoľvek lieky. Ale v okamihu, keď je imunita nosiča oslabená a mykobaktérie sa začínajú aktívne množiť, jej potomstvo získava citlivosť na drogy.
V niektorých prípadoch je strata rezistencie na antibiotiká dôsledkom straty špecifického cieľa. Niektoré formy mikroskopického života citlivé na sériu penicilínov sa môžu transformovať na protoplasty, keď antibiotikum vstúpi do mikroorganizmu, v dôsledku čoho sa stratí bunková stena. V budúcnosti sa mikróby môžu stať citlivými na tie lieky, ktoré inhibujú syntézu bunkovej steny: po návrate do rodičovskej formy by sa mali obnoviť procesy syntézy, čo vedie k prekonaniu rezistencie na antibiotiká.
O genetike
Genetická rezistencia na antibiotiká je jav, ktorý je výsledkom genetických transformácií prebiehajúcich v mikroskopickom organizme. V niektorých prípadoch je rezistencia vysvetlená špecifickosťou metabolizmu. Táto forma rezistencie je rozdelená do dvoch skupín: chromozomálna a nie taká.
Chromozomálna rezistencia
Tento jav sa môže vytvoriť ako výsledok náhodnej mutácie v chromozóme baktérie zodpovednej za citlivosť liekov. Antibiotiká ovplyvňujú niektoré špecifické mechanizmy, zatiaľ čo rezistencia sa postupne vytvára. Mutanty majú absolútnu ochranu, pod vplyvom vonkajšieho faktora sa štruktúry receptorov nepreusporiadajú.
Úzka chromozómová oblasť má spravidla gény, v ktorých sú kódované antimikrobiálne receptory. Napríklad pre streptomycín je to proteínová štruktúra P12 na 30S podjednotke. Pri génových mutáciách, v ktorých sa menia charakteristiky reakcií s P12, sa objaví rezistencia na streptomycín. Génové mutácie môžu spôsobiť výnimku zo štruktúry mikroorganizmu receptora. Ukázalo sa, že niektoré mikroorganizmy sa stali rezistentnými na penicilínové prípravky, pretože už neobsahujú receptory schopné vnímať penicilín vo svojej štruktúre.
Extra- a extrachromozomálna rezistencia
Vývoj týchto znakov je vysvetlený genetickými prvkami mimo chromozómu. Môže ísť o okrúhle molekuly DNA, plazmidy, ktoré tvoria až 3% z celkovej hmotnosti chromozómu. Majú jedinečné gény, gény iných plazmidov. Voľné plazmidy sa nachádzajú v bakteriálnej cytoplazme alebo sa integrujú do chromozómu. Na svoje náklady škodca zvyčajne získa rezistenciu na penicilínové série, cefalosporíny, pretože schopnosť génov tvoriť beta-laktamázu je vlastná. Vysvetľujú tiež enzymatické zlúčeniny, ktoré poskytujú acetyláciu, fosforyláciu aminoglykozidov. Touto logikou je možné vyvinúť rezistenciu voči tetracyklínovým radom kvôli nepriepustnosti mikrobiálnych buniek voči látke.
Na prenos genetickej informácie sa plazmidy uchýlia k procesom zmeny, transdukcie, konjugácie, transpozície.
Je možný krížový odpor. Hovorí sa, keď mikroskopická forma života získa odolnosť voči rôznym prostriedkom, ktorých mechanizmy vplyvu na mikróby sú si navzájom podobné. Toto je typickejšie pre prípravky, ktoré majú podobnú chemickú štruktúru. V niektorých prípadoch je krížový jav charakteristický aj pre látky, ktorých chemické štruktúry sa veľmi líšia. Typický príklad: erytromycín a lincomycín.
Čo robiť?
Vzhľadom na to, že problém rezistencie na antibiotiká sa stáva čoraz dôležitejším, vedecká komunita sa snaží sformulovať nové zásady a liečebné metódy na prekonanie ťažkostí. Spravidla využívajú možnosti kombinovanej terapie, má však určité nevýhody av prvom rade zvýšenú frekvenciu vedľajších účinkov. V niektorých prípadoch sa pozoruje pozitívny účinok pri použití zásadne nových liekov, ktoré vykazujú dobré výsledky pri rezistencii kmeňov na predtým používané lieky.
Aby sa prekonala odolnosť mikroorganizmov a zvýšila sa účinnosť liečebného postupu, je rozumné uchýliť sa k overeným kombináciám liekov. Ak sa zistí infekcia životnými formami produkujúcimi beta-laktamázu, mali by sa použiť také prípravky, ktoré obsahujú zložky, ktoré inhibujú aktivitu enzýmu. Napríklad, podobná črta bola odhalená v klavulante, tazobaktame. Tieto látky majú skôr slabý antibakteriálny účinok, ale inhibičný proces je nevratný, ktorý chráni hlavné antibiotikum pred enzýmom. Kyselina klavulanová sa najčastejšie predpisuje v kombinácii s amoxicilínom alebo tikarcilínom. V lekárňach sú tieto lieky prezentované pod obchodnými názvami „Augmentin“ a „Timentip“. Ďalší spoľahlivý liek, Unazin, je založený na ampicilíne, ktorý bol chránený sulbaktamom.
Cena liečby
Pri výbere liečby sa často rozhodujú o súčasnom podávaní niekoľkých druhov liekov, ktoré majú rôzne mechanizmy vplyvu na patologické formy života. Je obvyklé tvrdiť, že najúčinnejšie antibiotikum je také, ktoré v minimálnom množstve dáva dostatočný účinok bez vyvolania negatívnych javov v makroorganizme. V súčasnosti v podstate neexistujú žiadne ideálne porovnávacie prostriedky, okrem požadovaného výsledku sa vždy pozoruje aj negatívny účinok.
V niektorých prípadoch sú vedľajšie účinky dosť silné a to úplne vylučuje použitie antimikrobiálneho liečiva v súlade s jeho zamýšľaným použitím. Ako vyplýva zo štatistík, až 40% všetkých prípadov užívania antibiotík vedie ku komplikáciám, z ktorých prevažujúcou časťou (8 prípadov z 10) sú alergické reakcie, ďalších 7% je otrava. Je akceptovaná klasifikácia vedľajších účinkov na alergiu a tiež vysvetlená účinkom lieku na makroorganizmus a účinkom na imunitný systém, pozitívnu mikroflóru.
Čo pomôže?
Pretože rezistencia na rôzne formy liečiv v mikroorganizmoch je čoraz rozšírenejšia, je potrebné pred predpísaním terapeutického postupu uchýliť sa k moderným metódam stanovenia rezistencie na antibiotiká, takže vybraný program vykazuje požadovaný účinok a zbavuje pacienta patogénu. Na testovanie údajnej účinnosti je potrebné izolovať kultúru patologickej formy života a študovať ju z hľadiska citlivosti konkrétneho lieku. Zohľadnite, že v laboratórnych podmienkach a pri praktickom použití sa môžu výsledky líšiť. Existuje niekoľko vysvetlení tohto javu, vrátane kyslosti prostredia tela, kultivačných podmienok a veľkosti kolónií.
Hlavnou metódou na stanovenie rezistencie na antibiotiká sú laboratórne testy. Nedávno sa objavili rýchle testy na jednotlivé formy patogénov.
Rezistencia bakteriálnych infekcií na antibiotiká už ovplyvňuje globálny systém zdravotnej starostlivosti. Ak sa neprijmú účinné opatrenia, blízka budúcnosť sa bude podobať apokalypse: viac ľudí zomrie kvôli liekovej rezistencii, ako v súčasnosti spolu zomierajú na rakovinu a cukrovku. Na trhu sa však neobjavuje množstvo nových antibiotík. O tom, ako existujú spôsoby, ako zlepšiť prácu už používaných antibiotík, čo je „Achillova päta“ baktérií a ako larvy múch pomáhajú vedcom, čítajte v tomto článku. Biomolekule sa tiež podarilo získať informácie od spoločnosti Superbug solutions Ltd o ich objave - antibakteriálnom činidle M13, ktorý už prešiel prvými testami na zvieratách. Kombinácia so známymi antibiotikami pomáha účinne bojovať proti grampozitívnym a gramnegatívnym baktériám (vrátane baktérií rezistentných na antibiotiká), spomaľuje rozvoj bakteriálnej rezistencie na antibiotiká a bráni tvorbe biofilmov.
Špeciálny projekt o boji ľudstva s patogénnymi baktériami, výskyte rezistencie na antibiotiká a novej éry antimikrobiálnej liečby.
Sponzorom projektu je vývoj nových vysoko účinných binárnych antimikrobiálnych liekov.
* - Aby boli antibiotiká opäť skvelé (rozsvietené: „Urobme z antibiotík vynikajúce znova“) je preformulovaný slogan kampane Donalda Trumpa, súčasného prezidenta USA, ktorý sa mimochodom nesnaží podporovať vedu a zdravie.
Čo robiť, ak sa infekcie, ktoré ľudstvo už vie, ako liečiť, vymknú spod kontroly a stanú sa opäť nebezpečnými? Existuje život v období po antibiotikách? Skutočnosť, že môžeme vstúpiť do tejto éry, oznámila v apríli 2014 WHO. Mimoriadna obava je skutočnosť, že rezistencia na antibiotiká sa už stala jedným z hlavných problémov lekárov na celom svete (jej zdroje sú podrobne opísané v prvej časti osobitného projektu - „ Antibiotiká a rezistencia na antibiotiká: od staroveku po súčasnosť"). Toto je bežné najmä na jednotkách intenzívnej starostlivosti, kde sú mikroorganizmy s rezistenciou voči viacerým liečivám. Najbežnejšie nozokomiálne patogény s rezistenciou dokonca označovali ESKAPE: Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acetinobacter baumanni, Pseudomonas aeruginosa a Enterobacter spp, V angličtine sa ukazuje slovná hračka: uniknúť "únik" znamená, že ide o patogény, ktoré unikajú z antibiotík. Ťažkosti sa vyskytli predovšetkým pri gramnegatívnych baktériách, pretože štruktúra ich škrupiny sťažuje prenikaniu liekov dovnútra a tie molekuly, ktoré už boli schopné "preraziť", sú prečerpávané z baktérie špeciálnymi molekulami pumpy.
Vo svete sa enterokoková rezistencia už objavila u bežne používaného ampicilínu a vankomycínu. Rezistencia sa vyvíja dokonca aj na najnovšiu generáciu antibiotík - daptomycín a linezolid. Na spracovanie údajov o Rusku už naši krajania vytvárajú mapu citlivosti mikroorganizmov na antibiotiká v celej krajine na základe štúdií vedcov z Vedeckého výskumného ústavu antimikrobiálnej chemoterapie NIIAH a Medziregionálnej asociácie pre klinickú mikrobiológiu a antimikrobiálnu chemoterapiu MAKMAX ( údaje sú neustále aktualizované).
Preventívne opatrenia už nie sú schopné bojovať proti šíreniu rezistencie na antibiotiká, najmä v prípade neprítomnosti nových liekov. Existuje však len veľmi málo nových antibiotík - vrátane toho, že záujem farmaceutických spoločností o ich vývoj sa znížil. Koneckonců, kto bude obchodovať s drogami, ktoré môžu čoskoro opustiť trh, ak sa voči nemu vyvinie rezistencia (av niektorých prípadoch sa môže vyvinúť iba za dva roky)? Je to ekonomicky nerentabilné.
Napriek tomu sú potrebné nové spôsoby boja proti baktériám ako nikdy predtým - bežní ľudia trpia súčasnou situáciou. Rezistencia na antibiotiká už ovplyvňuje výskyt, úmrtnosť a náklady na liečbu pacientov. Tento proces môže ovplyvniť kohokoľvek: na liečbu sa vynakladá viac peňazí, predlžuje sa dĺžka pobytu v nemocnici a zvyšuje sa riziko komplikácií a smrti. Briti odhadujú celkovú ročnú úmrtnosť najmenej 700 tisíc ľudí. Podľa najnovších údajov WHO sú v zozname desiatich hlavných príčin úmrtí na svete tri miesta obsadené bakteriálnymi infekciami a / alebo nimi sprostredkovanými chorobami. Ide o respiračné infekcie dolných dýchacích ciest (3. miesto podľa posledného bulletinu - 3,19 milióna ľudí v roku 2015), hnačkové ochorenia (8. miesto - 1,39 milióna ľudí) a tuberkulóza (9. miesto - 1,37 milióna ľudí). Z 56,4 milióna úmrtí na celom svete to predstavuje viac ako 10%.
Odhady rozsiahlych štúdií Preskúmanie antimikrobiálnej rezistenciePodľa nariadenia britskej vlády vyzerá budúcnosť ešte viac desivejšie. Celosvetová ročná úmrtnosť v dôsledku rezistencie na antibiotiká dosiahne do roku 2050 desať miliónov - celkovo viac ako teraz úmrtí na rakovinu a cukrovku (8,2 milióna, respektíve 1,5 milióna) - cm. Obr. 1). Náklady budú stáť svet obrovskú sumu: až 3,5% jeho celkového HDP alebo až 100 biliónov dolárov. V dohľadnej budúcnosti sa globálny HDP do roku 2020 zníži o 0,5% a do roku 2030 o 1,4%.
Obrázok 1. Svetová úmrtnosť do roku 2050 Podľa britskej štúdie Recenzia antimikrobiálnej rezistencie: Viac ľudí zomrie na antibiotickú rezistenciu ako na rakovinu a cukrovku spolu.
"Ak to nemôžeme nijakým spôsobom ovplyvniť, potom čelíme takmer nemysliteľnému scenáru, v ktorom antibiotiká prestanú fungovať a vrátime sa do temných rokov medicíny."- komentovala Davida Camerona, vtedajšieho predsedu vlády Veľkej Británie.
Ďalšia vízia: nové antibiotiká, ktoré nie sú citlivé na rezistenciu
Ako sa vyrovnať s odolnosťou patogénnych baktérií na antibiotiká? Prvá myšlienka, ktorá príde na myseľ, je výroba nových antibiotík, ktorých rezistencia sa nebude vyvíjať. Vedci to teraz robia: hlavným cieľom liekov pre nich je bunková stena baktérií.
Jeho Veličenstvo lipid II
Obrázok 2. Biosyntéza bakteriálnej bunkovej steny a cieľ nových antibiotík zameraných na rôzne väzby tohto mechanizmu.
Kliknutím na obrázok ho zobrazíte v plnej veľkosti.
Jedným z najznámejších antibiotík, ktoré pôsobia na lipid-II a používajú sa v klinickej praxi, je vankomycín. Jeho monoterapia dlho pomohla bojovať proti enterokokom, ale teraz si už proti nej baktérie vyvinuli rezistenciu (chronológia sa nachádza v prvom článku cyklu). Obzvlášť uspeli E. faecium.
Bunková stena: stravovanie!
Mnoho nových antibiotík sa zameriava na molekuly obsiahnuté v biosyntéze bakteriálnej bunkovej steny, vrátane lipidu II. To nie je prekvapujúce: koniec koncov, je to bunková stena, ktorá zohráva úlohu určitého druhu exoskeletu, chráni pred hrozbami a stresmi zvonku, udržuje svoj tvar, je zodpovedná za mechanickú stabilitu, chráni protoplasty pred osmotickou lýzou a zaisťuje celulárnu integritu. Aby sa zachovala funkcia tohto „ochranného posilnenia“, baktérie neustále prechádzajú procesom aktualizácie.
Nevyhnutným prvkom bunkovej steny je peptidoglykán. Toto je polymér lineárnych glykánových vlákien zosieťovaných peptidovými mostíkmi. V gramnegatívnych baktériách je peptidoglykánová vrstva tenká a navyše potiahnutá vonkajšou membránou. V grampozitívnych baktériách je oveľa hustejšia a pôsobí ako hlavná zložka bunkovej steny. Okrem toho sú na peptidoglykánovej kostre naviazané povrchové proteíny a sekundárne polyméry: kyselina teichoová, lipoteichová a teichurónová. V niektorých baktériách môže byť bunková stena ďalej obklopená polysacharidovou kapsulou.
Na zaistenie životaschopnosti buniek počas rastu a delenia je potrebná jasná koordinácia deštrukcie (hydrolýzy) a biosyntézy bunkovej steny. Zlyhanie jedného zariadenia tohto mechanizmu môže narušiť celý proces. Vedci to dúfajú a vyvíjajú lieky s cieľmi vo forme molekúl zapojených do biosyntézy bakteriálnej bunkovej steny.
Vancomycín, prejdi
Zvažuje sa nové antibiotikum, ktoré môže úspešne nahradiť vankomycín teixobactin , Publikácia Kim Lewis ( Kim lewis) a kolegovia, ktorí sa o ňom prvýkrát dozvedeli, zaútočili zajatí v roku 2015. K objavu pomohla nová metóda vyvinutá vedcami. iChip : baktérie z pôdy sa rozptýlili v samostatných bunkách na kovovej platni a potom sa vrátili do rovnakej pôdy a do rovnakých podmienok prostredia, z ktorých baktérie „pochádzajú“. Takže bolo možné reprodukovať rast všetkých mikroorganizmov, ktoré žijú v pôde, in vivo (obr. 3).
Obrázok 3. Celkový pohľad na iChip ( ) a jeho súčasti: stredová doska ( b
), v ktorých sú umiestnené rastúce mikroorganizmy, a na každej strane polopriepustné membrány, ktoré oddeľujú platňu od prostredia, ako aj dva podporné bočné panely ( na
) Stručný opis metódy je uvedený v texte.
Kliknutím na obrázok ho zobrazíte v plnej veľkosti.
Táto metóda je Francis Collins ( Francis Collins), riaditeľ Národného inštitútu zdravia Spojených štátov (NIH) (Maryland) to označil za „geniálny“, pretože rozširuje hľadanie nových antibiotík v pôde - jedného z najbohatších zdrojov týchto liekov. Pred iChip bol výber nových potenciálnych antibiotík z pôdnych baktérií obmedzený kvôli zložitému procesu ich pestovania v laboratóriu: v umelých podmienkach nemôže rásť viac ako 0,5% baktérií.
Teixobaktín má rozsiahlejší účinok ako vankomycín. Viaže sa nielen na lipid-II aj v baktériách rezistentných na vankomycín, ale aj na lipid-III, prekurzor kyseliny teichoovej WTA - steny. S týmto dvojitým úderom môže ešte viac zasahovať do syntézy bunkovej steny. Zatiaľ v pokusoch in vitro toxicita teixobaktínu pre eukaryoty bola nízka a nebol zistený vývoj bakteriálnej rezistencie. Publikácie o jeho pôsobení proti grampozitívnym enterokokom in vivo ešte nie, ale nepôsobí na gramnegatívne baktérie.
Pretože lipid-II je pre antibiotiká takým dobrým cieľom, nie je prekvapujúce, že teixobaktín v žiadnom prípade nie je jedinou cieľovou molekulou. Ďalšie sľubné zlúčeniny, ktoré bojujú proti grampozitívnym baktériám, sú nizínové lipopeptidy, sám nížiny - Člen rodiny antimikrobiálnych peptidov lantibiotík. Viaže pyrofosfátový fragment lipidu-II a vytvára póry v bakteriálnej membráne, čo vedie k lýze a bunkovej smrti. Bohužiaľ táto molekula má zlú stabilitu. in vivo a jeho farmakokinetické vlastnosti nie sú vhodné na systémové podávanie. Z tohto dôvodu vedci „vylepšili“ nizín v smere, ktorý potrebujú, a vlastnosti získaných lipizeptidov podobných nizínu sa teraz skúmajú v laboratóriách.
Ďalšou molekulou s dobrými vyhliadkami je microbisporicinblokovanie biosyntézy peptidoglykánu a spôsobenie akumulácie jeho prekurzora v bunke. Mikrobisporicín sa nazýva jedným z najsilnejších známych lantibiotík a môže pôsobiť nielen na grampozitívne baktérie, ale aj na niektoré gramnegatívne patogény.
Nie lipid-II jednoduchý
Lipid-II je vhodný pre každého a molekuly, ktorých zloženie je zamerané na nezmenený pyrofosfát, sú obzvlášť sľubné. Avšak zmenou peptidovej časti lipidu II dosiahnu baktérie vývoj rezistencie na terapiu. Drogy namierené na ňu (napríklad vankomycín) prestávajú fungovať. Potom je potrebné namiesto lipidu II v bunkovej stene hľadať ďalšie liečivé ciele. Toto je napríklad undekaprenylfosfát najdôležitejšou súčasťou biosyntézy peptidoglykánu. Študuje sa niekoľko inhibítorov undekapronylfosfátsyntázy - môžu dobre fungovať na grampozitívnych baktériách.
Antibiotiká môžu byť tiež zacielené na iné molekuly, napríklad kyseliny teichoové bunkových stien ( kyselina teichoová stena, WTA - bolo uvedené vyššie), kyseliny lipoteichoové ( kyselina lipoteichoová, LTA) a povrchové proteíny s aminokyselinovým motívom LPXTG (leucín (L) - prolín (P) - akákoľvek aminokyselina (X) - treonín (T) - glycín (G)). Na rozdiel od produkcie peptidoglykánu nie je ich syntéza pre enterokoky životne dôležitá. Vyraďovanie génov z týchto dráh však vedie k vážnemu narušeniu rastu a životaschopnosti baktérií a tiež k zníženiu ich virulencie. Lieky zamerané na tieto povrchové štruktúry by mohli nielen obnoviť citlivosť na konvenčné antibiotiká a zabrániť vývoju rezistencie, ale tiež sa stať nezávislou triedou liekov.
Zo úplne nových agentov môžeme skupinu pomenovať oxazolidinónov a jeho zástupcovia: linezolid, tedizolid, cadazolid. Tieto syntetické antibiotiká viažu molekulu 23S rRNA bakteriálneho ribozómu a interferujú s normálnou syntézou proteínov - bez ktorých je samozrejme mikroorganizmus chorý. Niektoré z nich sa už používajú na klinike.
Rôzne komponenty bakteriálnej bunky teda poskytujú vedcom bohatý výber cieľov pre vývoj liekov. Je však ťažké určiť, z ktorého produktu pripraveného na trh „bude rásť“. Malá časť z nich - napríklad tedizolid - sa už používa v klinickej praxi. Väčšina z nich je však stále v počiatočnom štádiu vývoja a nebola ani testovaná v klinických štúdiách - a bez nich je ťažké predvídať konečnú bezpečnosť a účinnosť liekov.
Larvy proti baktériám
Pozornosť priťahujú aj ďalšie antimikrobiálne peptidy (AMP). Už bol publikovaný rozsiahly prehľad antimikrobiálnych peptidov a samostatný článok o biomolekulách lugdunin .
AMP sa nazývajú „prírodné antibiotiká“, pretože sa vyrábajú v živočíšnych organizmoch. Napríklad u cicavcov, bezstavovcov a rastlín sa nachádzajú rôzne defenzíny - jedna zo skupín AMP. Práve vyšla štúdia, ktorá identifikovala molekulu v kráľovskej želé včiel, ktorá sa úspešne používa v tradičnej medicíne na hojenie rán. Ukázalo sa, že ide iba o defenzín-1 - prispieva to k opätovnej epitelizácii in vitro a in vivo .
Prekvapivo je jedným z ľudských ochranných peptidov cathelicidin - Ukázalo sa, že je veľmi podobný beta-amyloidu, ktorý bol na dlhý čas „obviňovaný“ z vývoja Alzheimerovej choroby.
Ďalší výskum prírodných AMP môže pomôcť nájsť nové lieky. Možno dokonca pomôžu pri riešení problému rezistencie na drogy - koniec koncov sa rezistencia na niektoré podobné zlúčeniny nájdené v prírode nevyvíja. Napríklad pri štúdiu objavili nové peptidové antibiotikum Klebsiella pneumoniae subsp. oZANAM - oportúnna ľudská baktéria, jedna z pôvodcov pneumónie. Zavolali mu klebsazolycin (klebsazolicin, KLB). Mechanizmus jeho práce je nasledujúci: inhibuje syntézu proteínov väzbou na bakteriálny ribozóm v „tuneli“ výstupu peptidu, priestor medzi ribozómovými podjednotkami. Jeho účinnosť už bola preukázaná. in vitro. Je pozoruhodné, že autormi tohto objavu sú ruskí vedci z rôznych vedeckých inštitúcií Ruska a USA.
Avšak najviac hmyzu sa študuje z celého živočíšneho kráľovstva. Stovky druhov sa v staroveku hojne používajú v ľudovom liečiteľstve - v Číne, Tibete, Indii, Južnej Amerike a ďalších častiach sveta. Navyše už aj dnes môžete počuť o „biochirurgii“ - liečbe rán larvami Lucilia sericata alebo iné muchy. Prekvapivo je to moderný pacient, ale pred vložením lariev do rany bola populárna terapia. Keď sa dostali do oblasti zápalu, hmyz zjedol odumreté tkanivo, sterilizoval rany a urýchlil ich hojenie.
Vedci z Petrohradskej štátnej univerzity pod vedením Sergei Chernysha sa teraz aktívne zaoberajú podobnou témou - iba bez živých rojivých lariev. Vedci študujú komplex AMP produkovaný larvami červenohlavého modrého maškrtu (dospelý jednotlivec - na obr. 4). Zahŕňa kombináciu peptidov zo štyroch rodín: defenzíny, cecropíny, diptericíny a peptidy bohaté na prolín. Prvý z nich je primárne zameraný na membrány grampozitívnych baktérií, druhý a tretí - na gramnegatívne a druhý je zameraný na intracelulárne ciele. Možno, že táto zmes vznikla počas vývoja múch len preto, aby sa zvýšila účinnosť imunitnej reakcie a chránila pred rozvojom rezistencie.
Obrázok 4. Modrý mravec červenooký . Jej larvy môžu poskytnúť ľudstvu antimikrobiálne peptidy, ktoré nie sú rezistentné.
Okrem toho sú také AMP účinné proti biofilmom - kolónie mikroorganizmov navzájom spojené, ktoré žijú na akomkoľvek povrchu. Tieto komunity sú zodpovedné za väčšinu bakteriálnych infekcií a za rozvoj mnohých závažných komplikácií u ľudí vrátane chronických zápalových ochorení. Ak sa v takejto kolónii vyskytne rezistencia na antibiotiká, je veľmi ťažké ju poraziť. Ruskí vedci volali liek, ktorý zahŕňa larválne AMP Flip7, Pokusy zatiaľ ukazujú, že dokáže úspešne doplniť rad antimikrobiálnych látok. Otázka, či to budú potvrdiť budúce experimenty a či tento liek vstúpi na trh, je otázkou budúcnosti.
Nové - recyklované staré?
Okrem vymýšľania nových liekov vzniká aj ďalšia zrejmá možnosť - zmeniť existujúce lieky tak, aby opäť fungovali, alebo zmeniť stratégiu ich užívania. Vedci samozrejme zvažujú obe tieto možnosti, aby parafrázovali slogan súčasného prezidenta Spojených štátov, aby sa antibiotiká opäť stali skvelými.
Strieborná guľka - alebo lyžica?
James Collins ( James Collins) z Bostonskej univerzity (Massachusetts, USA) spolu s kolegami skúma, ako zvýšiť účinnosť antibiotík pridaním striebra vo forme rozpustených iónov. Tento kov sa používa na antiseptické účely po tisícročia a americký tím sa rozhodol, že starodávna metóda by mohla pomôcť vysporiadať sa s nebezpečenstvami antibiotickej rezistencie. Podľa vedcov môže moderné antibiotikum s prídavkom malého množstva striebra zabiť 1 000-krát viac baktérií!
Tento účinok sa dosahuje dvoma spôsobmi.
Po prvé, pridanie striebra zvyšuje priepustnosť membrán pre prípravky dokonca aj v gramnegatívnych baktériách. Podľa samotného Collinsa sa ukázalo, že striebro nie je ani tak „striebornou guľkou“, ktorá zabíja „zlých duchov“ - baktérií - ako striebornú lyžicu, ktorá „ pomáha gramnegatívnym baktériám brať lieky».
Po druhé, narúša metabolizmus mikroorganizmov, v dôsledku čoho sa vytvára príliš veľa reaktívnych foriem kyslíka, ktoré, ako viete, svojím agresívnym správaním ničia všetko okolo.
Antibiotický cyklus
Ďalšia metóda, ktorú navrhuje Miriam Barlow ( Miriam Barlow) z Kalifornskej univerzity (mesto Merced, USA). Z evolučných dôvodov často rezistencia na jedno antibiotikum robí baktérie zraniteľnejšie voči iným antibiotikám, tvrdí ich tím. Z tohto dôvodu môžete pri použití existujúcich antibiotík v presne definovanom poradí donútiť bakteriálnu populáciu, aby sa vyvíjala opačným smerom. Barlowova skupina študovala s E. coli špecifický gén rezistencie kódujúci bakteriálny enzým ß-laktamáza v rôznych genotypoch. Za týmto účelom vytvorili matematický model, ktorý odhalil, že existuje 60–70% pravdepodobnosť návratu k pôvodnej verzii génu rezistencie. Inými slovami, ak sa liečba použije správne, baktéria sa opäť stane citlivou na lieky, proti ktorým sa už vyvinula rezistencia. Niektoré nemocnice sa už snažia implementovať podobnú myšlienku „antibiotického cyklu“ so zmenou liečby, zatiaľ však podľa výskumníka týmto pokusom chýbala osvedčená stratégia.
Klinové kliny - bakteriálne metódy
Ďalším zaujímavým vývojom, ktorý by mohol antibiotikám pomôcť v ich tvrdej práci, je tzv. „Mikrobiálna technológia“ ( mikrobiálna technológia) Vedci zistili, že infekcia infekciami rezistentnými na antibiotiká môže byť často spojená s narušenou funkciou črevného mikrobiómu - súčtom všetkých mikroorganizmov v čreve.
Veľké množstvo baktérií žije v zdravom čreve. Pri používaní antibiotík je táto rozmanitosť znížená a uvoľnené „miesta“ môžu brať patogény. Ak ich je príliš veľa, naruší sa integrita črevnej bariéry a môžu sa cez ňu dostať patogénne baktérie. Riziko zachytenia infekcie zvnútra a teda aj choroby sa výrazne zvyšuje. Okrem toho sa zvyšuje aj pravdepodobnosť prenosu rezistentných patogénov na iných ľudí.
V boji proti tomu sa môžete pokúsiť zbaviť špecifických patogénnych kmeňov, ktoré spôsobujú chronické infekcie, napríklad pomocou bakteriofágov, vírusov samotných baktérií. Druhou možnosťou je využiť pomocné baktérie, ktoré zastavia rast patogénov, a obnovia zdravú črevnú mikroflóru.
Táto metóda by znížila riziko vedľajších účinkov liečby a rozvoja chronických problémov spojených s nezdravým mikrobiómom. Mohol by tiež predĺžiť životnosť antibiotík, pretože riziko vzniku rezistencie sa nezvyšuje. Nakoniec by sa riziko ochorenia mohlo znížiť tak u pacienta, ako aj u iných ľudí. Je však stále ťažké s istotou povedať, ktoré kmene, z ktorých by baktérie boli pre pacienta výhodnejšie, pokiaľ ide o bezpečnosť a účinnosť. Vedci okrem toho pochybujú o tom, či bude možné na súčasnej úrovni technológie zaviesť výrobu a pestovanie mikroorganizmov v potrebnom rozsahu.
Mimochodom, je zaujímavé, že samotné mikrobiómy baktérií produkujú látky, ktoré ničia iné baktérie. Volajú sa bakteriocínya „Biomolekula“ o nich hovorili osobitne.
Agent M13 - Čo sa skrýva pod krycím menom?
Ďalším sľubným vývojom, ktorý môže dopĺňať existujúce lieky, sa nazýva fenolický lipid M13, výsledok výskumu ruských vedcov zo spoločnosti Superbug Solutions Ltd, registrovanej vo Veľkej Británii.
Nazývajú sa zlúčeniny, ktoré sú „pripojené“ na antibiotikum a zvyšujú jeho účinok potenciátoralebo látky potencujúce, Sú známe dva hlavné mechanizmy ich práce.
Potenciátori sú pre vedcov veľmi sľubným objektom, pretože bojujú proti baktériám, ktoré sú už rezistentné na liečbu, nevyžadujú vývoj nových antibiotík a naopak môžu staré antibiotiká vracať na kliniku.
Napriek tomu mnohé mechanizmy tejto triedy látok nie sú úplne pochopené. Preto skôr, ako sa začnú uplatňovať - \u200b\u200bpokiaľ ide o tento prípad - budete musieť odpovedať na mnoho ďalších otázok vrátane: ako spresniť ich vplyv a neovplyvniť bunky samotného pacienta? Možno vedci dokážu zvoliť také dávky potencionátora, ktoré ovplyvnia iba bakteriálne bunky a neovplyvnia eukaryotické membrány, ale iba budúce štúdie to môžu potvrdiť alebo vyvrátiť.
Výskum, ktorý vyvrcholil vo vývoji M13, sa začal koncom 80-tych rokov (teraz je súčasťou FIC „Základy biotechnológie“ Ruskej akadémie vied), keď sa pod vedením Galiny El-Registan (teraz vedecký poradca spoločnosti Superbug Solutions) v ZSSR objavili faktory. diferenciácia ( faktory d1) - extracelulárne metabolity, ktoré regulujú rast a vývoj mikrobiálnych populácií a tvorbu pokojových foriem. Z hľadiska ich chemickej povahy sú faktory dl izoméry a homológy alkyloxybenzénov triedy alkylresorcinol , jedna z odrôd fenolických lipidov. Zistili sme, že hrajú úlohu autoregulátorov uvoľňovaných mikroorganizmami do životného prostredia, aby koordinovali interakcie populačných buniek navzájom a komunikovali s bunkami iných druhov, ktoré sú súčasťou asociácie alebo sú zapojené do symbiózy.
Existuje mnoho spôsobov, ako môže alkylresorcinol pôsobiť na baktérie. Na molekulárnej úrovni modifikujú biopolyméry. Po prvé, enzýmový prístroj bunky trpí. Keď sa alkylresorcinol viaže na enzýmy, mení sa konformácia, hydrofóbnosť a fluktuácia domén proteínovej globule. Ukázalo sa, že v takejto situácii sa nezmenia iba terciárne, ale aj kvartérna štruktúra proteínov z niekoľkých podjednotiek! Podobný výsledok pridania alkylresorcinolu vedie k modifikácii katalytickej aktivity proteínov. Fyzikálno-chemické vlastnosti neenzymatických proteínov sa tiež menia. Okrem toho alkylresorcinol pôsobí aj na DNA. Spôsobujú reakciu buniek na stres na úrovni aktivity genetického aparátu, čo vedie k rozvoju úzkosti.
Na subcelulárnej úrovni alkylresorcinol narušuje natívnu štruktúru bunkovej membrány. Zvyšujú mikroviskozitu membránových lipidov a inhibujú NADH oxidázovú aktivitu membrán. Dýchacia aktivita mikroorganizmov je blokovaná. Celistvosť membrány pod vplyvom alkylresorcinolu je narušená a objavujú sa v nej mikropóry. Pretože K + a Na + ióny s hydratačnými škrupinami opúšťajú bunku podľa koncentračného gradientu, dochádza k dehydratácii a kompresii bunky. V dôsledku toho sa membrána pod vplyvom týchto látok stáva malou alebo neaktívnou a energia a konštruktívny metabolizmus bunky je narušený. Baktérie sa dostanú do rozpakov. Ich schopnosť odolávať nepriaznivým faktorom vrátane vystavenia antibiotikám sa znižuje.
Podľa vedcov sa podobný účinok na bunky dosiahne vystavením nízkym teplotám, na ktoré sa nemôžu úplne prispôsobiť. To naznačuje, že baktérie si tiež nebudú môcť zvyknúť na účinky alkylresorcinolu. V modernom svete, keď sa antibiotická rezistencia obáva celej vedeckej komunity, je táto kvalita mimoriadne dôležitá.
Najlepší výsledok z použitia alkylresorcinolu sa dá dosiahnuť kombináciou jednej alebo viacerých z týchto molekúl s antibiotikami. Z tohto dôvodu vedci spoločnosti Superbug Solutions v ďalšej fáze experimentu študovali účinok kombinovaných účinkov alkylresorcinolu a antibiotík, ktoré sa líšia chemickou štruktúrou a cieľmi v mikrobiálnej bunke.
Spočiatku sa uskutočňovali štúdie na čistých laboratórnych kultúrach nepatogénnych mikroorganizmov. Minimálna inhibičná koncentrácia (najnižšia koncentrácia liečiva, ktorá úplne inhibuje rast mikroorganizmov v experimente) pre antibiotiká siedmich rôznych chemických skupín proti hlavným typom mikroorganizmov sa teda 10 až 50-krát znížila v prítomnosti študovaného alkylresorcinolu. Podobný účinok sa preukázal pre grampozitívne a gramnegatívne baktérie a huby. Počet baktérií, ktoré prežili po liečbe šokovou kombináciou vysokých dávok antibiotika + alkylresorcinolu, bol o 3–5 rádov nižší ako účinok samotného antibiotika.
Nasledujúce experimenty s klinickými izolátmi patogénnych baktérií ukázali, že kombinácia tu funguje: minimálna inhibičná koncentrácia sa v niektorých prípadoch znížila o 500-krát. Je zaujímavé, že zvýšenie účinnosti antibiotika bolo pozorované u baktérií citlivých na liečivo aj rezistentných baktérií. Pravdepodobnosť tvorby klonov rezistentných na antibiotiká sa tiež znížila rádovo. Inými slovami, riziko rozvoja rezistencie na antibiotiká je znížené alebo zrušené.
Vývojári teda zistili, že účinnosť liečby infekčných chorôb pomocou ich schémy je „superpool“ ( superbullet) - zvyšuje sa, aj keď choroba bola spôsobená patogénmi rezistentnými na antibiotiká.
Po štúdiu mnohých alkylresorcinolu si vedci vybrali najsľubnejšie z nich - M13. Zlúčenina pôsobí na bunky baktérií a eukaryotov, ale v rôznych koncentráciách. Rezistencia voči novému činidlu sa tiež vyvíja oveľa pomalšie ako voči antibiotikám. Hlavnými mechanizmami jeho antimikrobiálneho pôsobenia, rovnako ako v prípade iných predstaviteľov tejto skupiny, sú účinky na membrány a enzymatické a neenzymatické proteíny.
Zistilo sa, že sila účinku pridávania M13 k antibiotikám sa líši v závislosti od typu antibiotika aj od typu baktérie. Na liečbu špecifického ochorenia si musíte vyzdvihnúť vlastný pár „antibiotík + M13 alebo iného alkylresorcinolu“. Štúdie ukázali in vitronajčastejšie vykazoval M13 synergiu pri interakcii s ciprofloxacínom a polymyxínom. Vo všeobecnosti bola spoločná akcia zaznamenaná menej často v prípade gram-pozitívnych baktérií ako v prípade gram-negatívnych.
Okrem toho použitie M13 minimalizovalo tvorbu mutantov patogénnych baktérií rezistentných na antibiotiká. Nie je možné úplne zabrániť ich výskytu, je však možné významne, rádovo, znížiť pravdepodobnosť ich výskytu a zvýšiť citlivosť na antibiotikum, s ktorým agent Superbug Solutions zvládol.
Podľa výsledkov experimentov „in vitro“ môžeme dospieť k záveru, že najsľubnejšie experimenty sú použitie kombinácie M13 a antibiotík proti gramnegatívnym baktériám, ktoré sa ďalej skúmali.
Vykonali sme experimenty in vivo aby sa stanovilo, či sa liečba infikovaných myší mení kombináciou M13 so známymi antibiotikami - polymyxínom a amikacínom. Ako patogén je letálna infekcia Klebsiella spôsobená Klebsiella pneumoniae , Ako ukazujú prvé výsledky, účinnosť antibiotík v kombinácii s M13 sa skutočne zvyšuje. Pri liečbe myší M13 a antibiotikami (ale nie jedným antibiotikami) sa nepozorovala bakterémia v slezine a krvi. V ďalších pokusoch na myšiach vyberú najúčinnejšie kombinácie M13 a ďalších alkylresorcinolu so špecifickými antibiotikami na liečenie špecifických infekcií. Potom sa vykonajú štandardné etapy štúdie toxikológie a klinických skúšok fázy 1 a 2.
Spoločnosť v súčasnosti podáva patent na vývoj a dúfa, že v budúcnosti urýchlene schváli tento liek od FDA (US Food and Drug Administration). Spoločnosť Superbug Solutions tiež naplánovala budúce experimenty na štúdiu alkylresorcinolu. Vývojári sa chystajú ďalej rozvíjať svoju platformu na hľadanie a vytváranie nových kombinovaných antimikrobiálnych látok. Zároveň mnoho farmaceutických spoločností v skutočnosti upustilo od takéhoto vývoja a dnes sa o tieto štúdie zaujímajú vedci a koneční užívatelia. Superbug Solution ich chce pritiahnuť na podporu a rozvoj a ako výsledok vytvoriť nejakú komunitu zainteresovaných a zainteresovaných ľudí. Kto, kto nie je priamym spotrebiteľom potenciálnej drogy, napokon prospieva jeho vstupu na trh?
Čo ďalej?
Aj keď predpovede boja proti antibiotickým rezistentným infekciám ešte stále nie sú veľmi ukľudňujúce, svetová komunita sa snaží prijať opatrenia, aby sa predišlo pochmúrnemu obrazu, ktorý nám odborníci vykresľujú. Ako bolo uvedené vyššie, mnoho výskumných skupín vyvíja nové antibiotiká alebo lieky, ktoré by v kombinácii s antibiotikami mohli úspešne zabíjať infekcie.
Zdá sa, že v súčasnosti existuje veľa sľubných udalostí. Predklinické experimenty dávajú nádej, že jedného dňa sa však nové lieky „dostanú“ na farmaceutický trh. Je však už zrejmé, že prínos iba vývojárov potenciálnych antibakteriálnych liekov je malý. Je tiež potrebné vyvinúť vakcíny proti určitým patogénnym kmeňom, prehodnotiť metódy používané v chove zvierat, zlepšiť hygienu a metódy diagnostikovania chorôb, informovať verejnosť o tomto probléme a čo je najdôležitejšie, spojiť úsilie v boji proti nemu (obr. 5). O tejto otázke sa veľa diskutovalo v prvej časti cyklu.
Nie je prekvapením, že iniciatíva pre inovačné lieky ( Iniciatíva pre inovačné lieky, IMIEurópska únia, ktorá pomáha farmaceutickému priemyslu spolupracovať s poprednými výskumnými centrami, oznámila spustenie programu Nové drogy proti zlým mikroorganizmom ( New Drugs 4 Bad Bugs, Nd4bb). „Program IMI proti rezistencii na antibiotiká je oveľa viac ako len klinický vývoj antibiotík- hovorí Irene Norstedt ( Irene Norstedt), Úradujúci riaditeľ IMI. - Zahŕňa všetky oblasti: od základnej vedy o rezistencii na antibiotiká (vrátane zavedenia antibiotík do baktérií), cez počiatočné štádiá objavenia a vývoja liekov, až po klinické skúšky a vytvorenie celoeurópskej skupiny pre klinické skúšky. “, Podľa nej je už väčšina strán zapojených do vývoja liekov, vrátane priemyslu a vedcov, jasná: problémy takého rozsahu, ako je antimikrobiálna rezistencia, možno vyriešiť iba univerzálnou spoluprácou. Program tiež umožňuje hľadanie nových spôsobov, ako sa vyhnúť rezistencii na antibiotiká.
Medzi ďalšie iniciatívy patrí Akčný plán pre globálnu antimikrobiálnu rezistenciu a každoročná kampaň proti antibiotikám: Používajte opatrne! zvýšiť povedomie o probléme zdravotníckych pracovníkov a verejnosti. Zdá sa, že aby sa predišlo postbibiotickej ére, môže sa od kohokoľvek vyžadovať malý príspevok. Ste na to pripravení?
Superbag Solutions - sponzor špeciálneho projektu zameraného na rezistenciu na antibiotiká
spoločnosť Superbug Solutions UK Ltd. (Riešenia Superbag(Veľká Británia) je jednou z vedúcich spoločností zaoberajúcich sa jedinečným výskumom a vývojom riešení v oblasti vytvárania vysoko účinných binárnych antimikrobiálnych látok novej generácie. V júni 2017 získala spoločnosť Superbag Solutions certifikát od Horizon 2020, najväčšieho výskumného a inovačného programu v histórii Európskej únie, ktorý potvrdzuje, že technológie a vývoj spoločnosti sú prielommi v histórii vývoja výskumu o rozširovaní možností používania antibiotík.
Späť na číslo
Moderné pohľady na problém rezistencie na antibiotiká a jeho prekonanie v klinickej pediatrii
Je známe, že rezistencia na antibiotiká vždy existovala. Doteraz sa nevytvorilo (a pravdepodobne bude takmer nikdy) antibiotikum účinné proti všetkým patogénnym baktériám.
Odolnosť mikroorganizmov voči antibiotikám môže byť pravdivá a získaná. Skutočná (prirodzená) rezistencia je charakterizovaná neprítomnosťou antibiotického účinku v cieľových mikroorganizmoch alebo neprístupnosťou cieľa v dôsledku spočiatku nízkej permeability alebo enzymatickej inaktivácie. Ak majú baktérie prirodzenú rezistenciu, sú antibiotiká klinicky neúčinné.
Získanou rezistenciou sa rozumie vlastnosť jednotlivých bakteriálnych kmeňov zostať životaschopná pri tých koncentráciách antibiotík, ktoré potláčajú väčšinu mikrobiálnej populácie. Výskyt získanej rezistencie u baktérií nemusí nevyhnutne sprevádzať zníženie klinickej účinnosti antibiotika. Tvorba rezistencie je vo všetkých prípadoch geneticky podmienená - získavanie nových genetických informácií alebo zmena úrovne expresie vlastných génov.
Sú známe nasledujúce biochemické mechanizmy bakteriálnej rezistencie na antibiotiká: modifikácia cieľa účinku, inaktivácia antibiotika, aktívne odstránenie antibiotika z mikrobiálnej bunky (výtok), zhoršená priepustnosť vonkajších štruktúr mikrobiálnej bunky, tvorba metabolického skratu.
Dôvody rozvoja rezistencie mikroorganizmov na antibiotiká sú rôzne, medzi nimi významné miesto je iracionalita a niekedy aj klam užívania drog.
1. Neprimerané predpisovanie antibakteriálnych látok.
Indikácia na predpisovanie antibakteriálneho lieku je zdokumentovaná alebo predpokladaná bakteriálna infekcia. Najčastejšou chybou v ambulantnej praxi, ktorá sa pozorovala v 30 - 70% prípadov, je vymenovanie antibakteriálnych liekov na vírusové infekcie.
2. Chyby pri výbere antibakteriálneho lieku.
Antibiotikum by sa malo vyberať s ohľadom na tieto hlavné kritériá: spektrum antimikrobiálnej aktivity lieku in vitro, regionálna úroveň rezistencie patogénov na antibiotikum, preukázaná účinnosť v kontrolovaných klinických skúšaniach.
3. Chyby pri výbere dávkovacieho režimu antibakteriálneho liečiva.
Chyby pri výbere optimálnej dávky antibakteriálneho činidla môžu spočívať v nedostatočnej aj nadmernej dávke predpísaného lieku, ako aj v nesprávnom výbere intervalov medzi podaniami. Ak je dávka antibiotika nedostatočná a nevytvára koncentrácie v krvi a tkanivách dýchacích ciest, ktoré presahujú minimálne inhibičné koncentrácie hlavných patogénov infekcie, čo je podmienkou eradikácie zodpovedajúceho patogénu, stáva sa to nielen jedným z dôvodov neúčinnosti liečby, ale vytvára sa aj skutočné predpoklady pre vznik rezistencie mikroorganizmov. ,
Nesprávny výber intervalov medzi injekciami antibakteriálnych liekov nie je zvyčajne spôsobený ani tak ťažkosťami pri parenterálnom podávaní liekov ambulantne alebo negatívnym postojom pacientov, ale nedostatkom znalostí praktických lekárov o niektorých farmakodynamických a farmakokinetických vlastnostiach liekov, ktoré by mali určovať dávkovací režim.
4. Chyby kombinovaného použitia antibiotík.
Jednou z chýb antibiotickej liečby komunitne získaných respiračných infekcií je neprimerané predpisovanie kombinácie antibiotík. V súčasnej situácii, v prítomnosti širokého arzenálu vysoko účinných antibakteriálnych liekov so širokým spektrom, sú indikácie kombinovanej antibakteriálnej terapie výrazne zúžené a monoterapia zostáva prioritou pri liečbe mnohých infekcií.
5. Chyby spojené s trvaním antibiotickej liečby.
Najmä v súčasnosti sa v niektorých prípadoch vykonáva neprimerane dlhá antibiotická liečba u detí. Táto chybná taktika je spôsobená predovšetkým nedostatočným pochopením účelu samotnej antibiotickej terapie, ktorá je obmedzená predovšetkým eradikáciou patogénu alebo potlačením jeho ďalšieho rastu, t.j. zamerané na potlačenie mikrobiálnej agresie.
Okrem uvedených chýb pri predpisovaní antibakteriálnych liekov podporuje vývoj antibiotickej rezistencie aj sociálny problém nedostatočného prístupu k drogám, ktorý vedie k objaveniu sa nekvalitných, ale lacných drog, k rýchlemu vývoju rezistencie na ne a následkom toho k predĺženiu doby ochorenia.
Všeobecne je vývoj antibiotickej rezistencie mikroorganizmov spojený s biochemickými mechanizmami vyvíjanými počas vývoja. Rozlišujú sa nasledujúce spôsoby zavedenia rezistencie na antibiotiká v baktériách: modifikácia cieľa antibiotického pôsobenia, inaktivácia samotného antibiotika, zníženie priepustnosti vonkajších štruktúr bakteriálnych buniek, vytvorenie nových metabolických ciest a aktívne odstránenie antibiotika z bakteriálnej bunky. Rôzne baktérie majú svoje vlastné mechanizmy na rozvoj rezistencie.
Rezistencia baktérií na beta-laktámové antibiotiká sa vyvíja, keď sa menia normálne proteíny viažuce penicilín (PBP); získanie schopnosti produkovať ďalšie PBP s nízkou afinitou pre beta-laktámy; nadmerná produkcia normálneho PBP (PBP-4 a -5) s nižšou afinitou k beta-laktámovým antibiotikám ako PBP-1, -2, -3. V grampozitívnych mikroorganizmoch je cytoplazmatická membrána relatívne porézna a priamo susedí s peptidoglykánovou matricou, a preto sa cefalosporíny ľahko dostávajú k PBP. Naopak, vonkajšia membrána gramnegatívnych mikroorganizmov má podstatne zložitejšiu štruktúru: pozostáva z lipidov, polysacharidov a proteínov, čo je prekážkou prieniku cefalosporínov do periplazmatického priestoru mikrobiálnej bunky.
Za hlavný mechanizmus tvorby rezistencie sa považuje zníženie afinity PBP k beta-laktámovým antibiotikám Neisseria kvapavkaa S treptococcus pneumoniaena penicilín. Kmene rezistentné na meticilín Staphylococcus aureus(MRSA) produkujú PBP-2 (PBP-2a), ktoré sa vyznačujú významným poklesom afinity k penicilínu rezistentnému na penicilín a k cefalosporínovej afinite. Schopnosť týchto „nových“ PBP-2a nahradiť esenciálne PBP (s vyššou afinitou k beta-laktámom) nakoniec vedie k tvorbe rezistencie MRSA na všetky cefalosporíny.
Samozrejme, najviac klinicky významným mechanizmom vývoja rezistencie gramnegatívnych baktérií na cefalosporíny je objektívne produkty beta-laktamázy.
Beta-laktamázy sú široko distribuované medzi gramnegatívnymi mikroorganizmami a sú tiež produkované množstvom grampozitívnych baktérií (stafylokoky). K dnešnému dňu je známych viac ako 200 typov enzýmov. V súčasnosti je až 90% rezistentných bakteriálnych kmeňov izolovaných na klinike schopné produkovať beta-laktamázy, čo určuje ich rezistenciu.
Nie je to tak dávno, boli objavené aj tzv. Beta-laktamázy s rozšíreným spektrom kódované plazmidmi (beta-laktamázy s rozšíreným spektrom - ESBL). ESBL pochádzajú z TEM-1, TEM-2 alebo SHV-1 v dôsledku bodových mutácií v aktívnom centre enzýmov a sú produkované prevažne Klebsiella pneumoniae, Výrobky ESBL sú spojené s vysokou úrovňou odolnosti voči aztreonamu a cefalosporínom III. Generácie - ceftazidímu atď.
Produkcia beta-laktamázy je riadená chromozomálnymi alebo plazmidovými génmi a ich produkcia môže byť indukovaná antibiotikami alebo sprostredkovaná ústavnými faktormi pri raste a distribúcii bakteriálnej rezistencie, s ktorou plazmidy nesú genetický materiál. Gény kódujúce rezistenciu na antibiotiká vznikajú v dôsledku mutácií alebo vstupujú do mikróbov zvonka. Napríklad, keď sa konjugujú rezistentné a citlivé baktérie, gény rezistencie sa môžu prenášať pomocou plazmidov. Plazmidy sú malé genetické prvky vo forme reťazcov DNA uzavretých v kruhu, ktoré sú schopné prenášať z jedného na niekoľko génov rezistencie nielen medzi baktériami rovnakého druhu, ale aj medzi mikróbmi rôznych druhov.
Gény rezistencie môžu okrem plazmidov vstupovať do baktérií pomocou bakteriofágov alebo ich môžu zachytávať mikróby z prostredia. V druhom prípade sú nosičmi génov rezistencie voľná DNA mŕtvych baktérií. Avšak vloženie génov rezistencie pomocou bakteriofágov alebo zachytenie voľnej DNA obsahujúcej takéto gény neznamená, že sa ich nový hostiteľ stal rezistentným na antibiotiká. Na získanie rezistencie je potrebné, aby gény, ktoré ju kódujú, boli začlenené do plazmidov alebo do chromozómov baktérií.
Inaktivácia beta-laktámových antibiotík beta-laktamázou na molekulárnej úrovni je nasledujúca. Beta-laktamázy majú stabilnú kombináciu aminokyselín. Tieto skupiny aminokyselín tvoria dutinu, do ktorej vstupuje beta-laktám takým spôsobom, že serín v strede prerušuje beta-laktámovú väzbu. V dôsledku reakcie voľnej hydroxylovej skupiny serínovej aminokyseliny, ktorá vstupuje do aktívneho centra enzýmu, s beta-laktámovým kruhom, sa vytvorí nestabilný acylesterový komplex, ktorý rýchlo podlieha hydrolýze. V dôsledku hydrolýzy sa uvoľňuje aktívna molekula enzýmu a zničená molekula antibiotika.
Z praktického hľadiska je pri charakterizácii beta-laktamáz potrebné vziať do úvahy niekoľko parametrov: substrátová špecificita (schopnosť hydrolyzovať jednotlivé beta-laktámové antibiotiká), citlivosť na pôsobenie inhibítorov a lokalizácia génu.
Všeobecne akceptovaná klasifikácia Richmonda a Sykesa rozdeľuje beta-laktamázy do 5 tried v závislosti od účinku na antibiotiká (podľa údajov Yu.B. Belousova sa rozlišuje 6 typov). Trieda I zahŕňa enzýmy, ktoré štiepia cefalosporíny, II - penicilíny, III a IV - rôzne širokospektrálne antibiotiká. Enzýmy štiepiace izoxazolylpenicilíny patria do triedy V. Beta-laktamázy spojené s chromozómami (I, II, V) štiepia penicilíny, cefalosporíny a plazmidy (III a IV) štiepené širokospektrálne penicilíny. V tabulke. 1 ukazuje klasifikáciu beta-laktamáz podľa K. Busha.
Jednotliví rodinní príslušníci Enterobacteriaceae(Enterobacter spp., Citrobacter freundii, Morganella morganii, Serratia marcescens, Providenciaspp.) Pseudomonasaeruginosademonštrujú schopnosť produkovať indukovateľné chromozomálne cefalosporinázy, vyznačujúce sa vysokou afinitou pre cefamycíny a cefalosporíny tretej generácie. Indukcia alebo stabilná „represia“ týchto chromozomálnych beta-laktamáz počas obdobia „tlaku“ (použitie) cefamycínov tretej generácie alebo cefalosporínov tretej generácie nakoniec povedie k vytvoreniu rezistencie na všetky dostupné cefalosporíny. Šírenie tejto formy rezistencie sa zvyšuje v prípadoch liečby infekcií, najmä infekcií spôsobených Enterobacter cloaceaea Pseudomonas aeruginosa, cefalosporíny so širokým spektrom účinku.
Chromozomálne beta-laktamázy produkované gramnegatívnymi baktériami sú rozdelené do 4 skupín. Do 1. skupiny patria chromozomálne cefalosporinázy (enzýmy triedy I Richmond-Sykes), do druhej skupiny enzýmov štiepia cefalosporíny, najmä cefuroxim (cefuroximázy), do tretej skupiny patria beta-laktamázy so širokým spektrom účinnosti a 4. skupina - enzýmy produkované anaeróbmi.
Chromozomálne cefalosporinázy sa delia na dva podtypy. Prvá zahŕňa produkované beta-laktamázy E.coli, Shigella, P.mirabilis; v prítomnosti beta-laktámových antibiotík nezvyšujú produkciu beta-laktamáz. V rovnakom čase P.aeruginosae, P.rettgeri, Morganella morganii, E.cloaceae, E.aerogenes, Citrobacter, Serratiaspp. môže produkovať veľké množstvo enzýmov v prítomnosti beta-laktámových antibiotík (druhý podtyp).
Na infekciu spôsobenú P.aeruginosae, produkcia beta-laktamázy nie je hlavným mechanizmom rezistencie, t.j. iba 4–5% rezistentných foriem je spôsobených produkciou plazmidov a chromozómom spojených beta-laktamáz. Rezistencia je spojená najmä s narušením priepustnosti bakteriálnej steny a anomálnej štruktúry PSP.
Chromozomálne cefuroximázy sú zlúčeniny s nízkou molekulovou hmotnosťou, ktoré sú účinné in vitro proti cefuroximu a sú čiastočne inaktivované kyselinou klavulanovou. Produkujú sa cefuroximázy P.vulgaris, P.cepali, P.pseudomallei, Labilné cefalosporíny prvej generácie stimulujú produkciu tohto typu beta-laktamázy. Možná indukcia cefuroximáz a stabilných cefalosporínov. Klebsiella syntetizuje chromozomálne stanovené beta-laktamázy triedy IV, ktoré ničia penicilín, ampicilín, cefalosporíny prvej generácie (širokospektrálne beta-laktamázy), ako aj ďalšie cefalosporíny.
Gramnegatívne baktérie chromozóm beta-laktamázy ( Morganella, Enterobacter, Pseudomonas) sa vyrábajú intenzívnejšie v prítomnosti ampicilínu a cefoxitínu. Ich produkciu a aktivitu však potláča kyselina klavulanová a najmä sulbactam.
S plazmidmi spojené beta-laktamázy produkované gramnegatívnymi baktériami, predovšetkým Escherichia coli a P.aeruginosae, stanovte drvivú väčšinu kmeňov nemocníc rezistentných na moderné antibiotiká. Početné beta-laktamázové enzýmy inaktivujú nielen penicilíny, ale aj perorálne cefalosporíny a lieky prvej generácie, ako aj cefomandol, cefazolín a cefoperazón. Enzýmy, ako je PSE-2, OXA-3, hydrolyzujú a určujú nízku aktivitu ceftriaxónu a ceftazidímu. Je opísaná stabilita cefoxitínu, cefotetanu a laktamocephu voči enzýmom typu SHV-2 a CTX-1.
Pretože beta-laktamázy hrajú dôležitú úlohu v ekológii mnohých mikroorganizmov, sú svojou povahou rozšírené. Takže v chromozómoch mnohých typov gramnegatívnych mikroorganizmov sa gény beta-laktamázy nachádzajú in vivo. Zavedenie antibiotík do lekárskej praxe samozrejme zásadne zmenilo biológiu mikroorganizmov. Aj keď podrobnosti tohto procesu nie sú známe, dá sa predpokladať, že niektoré chromozomálne beta-laktamázy boli mobilizované do zloženia mobilných genetických prvkov (plazmidy a transpozóny). Selektívne výhody, ktoré zaistili držanie týchto enzýmov mikroorganizmami, viedli k ich rýchlemu rozšíreniu medzi klinicky významné patogény.
Medzi najbežnejšie enzýmy s chromozómovou lokalizáciou génov patria beta-laktamázy triedy C (Bushova skupina 1). Gény týchto enzýmov sa nachádzajú v chromozómoch takmer všetkých gramnegatívnych baktérií. Beta-laktamázy triedy C s chromozómovou lokalizáciou génov sa vyznačujú určitými expresnými vlastnosťami. Niektoré mikroorganizmy (napr. E.coli)chromozomálne beta-laktamázy sú neustále exprimované, ale na veľmi nízkej úrovni, nedostatočné ani na hydrolýzu ampicilínu.
Pre skupinové mikroorganizmy Enterobacter, Serratia, Morganellaa ďalšie sú charakterizované indukovateľným typom expresie. V neprítomnosti antibiotík v médiu sa tento enzým prakticky nevytvára, ale po kontakte s niektorými beta-laktámami sa rýchlosť syntézy prudko zvyšuje. V rozpore s regulačnými mechanizmami je možná konštantná nadmerná produkcia enzýmu.
Napriek tomu, že už bolo opísaných viac ako 20 beta-laktamáz triedy C lokalizovaných na plazmidoch, tieto enzýmy ešte nie sú rozšírené, ale v blízkej budúcnosti môžu predstavovať skutočný klinický problém.
Chromozomálne beta-laktamázy K.pneumoniae, K.oxytoca, C.diversusa P.vulgarispatria do triedy A, vyznačujú sa aj rozdielmi vo vyjadrení. Avšak aj v prípade nadprodukcie týchto enzýmov zostávajú mikroorganizmy citlivé na niektoré cefalosporíny tretej generácie. Chromozomálne beta-laktamázy Klebsiella sa klasifikujú ako Bushova skupina 2be a beta-laktamázy C.diversusa P.vulgaris - do skupiny 2e.
Z dôvodov, ktoré nie sú úplne pochopené, je mobilizácia beta-laktamáz triedy A účinnejšia ako enzýmy triedy C. Existuje teda dôvod domnievať sa, že plazmidy beta-laktamázy SHV1 a ich deriváty, ktoré sú rozšírené medzi gramnegatívnymi mikroorganizmami, pochádzajú z chromozomálnych beta-laktamáz. K.pneumoniae.
Historicky boli prvé beta-laktamázy, ktoré spôsobili vážne klinické problémy, stafylokokové beta-laktamázy (Bushova skupina 2a). Tieto enzýmy účinne hydrolyzujú prírodné a polosyntetické penicilíny, je možná aj čiastočná hydrolýza cefalosporínov 1. generácie, sú citlivé na pôsobenie inhibítorov (klavulanát, sulbaktám a tazobaktám).
Enzýmové gény sú lokalizované na plazmidoch, čo zaisťuje ich rýchlu intrašpecifickú a interšpecifickú distribúciu medzi grampozitívnymi mikroorganizmami. Do polovice 50. rokov 20. storočia v mnohých oblastiach vyše 50% stafylokokových kmeňov produkovalo beta-laktamázy, čo viedlo k výraznému zníženiu účinnosti penicilínu. Do konca 90. rokov frekvencia produkcie beta-laktamáz medzi stafylokokmi takmer všade presahuje 70 - 80%.
U gramnegatívnych baktérií bol na začiatku 60. rokov, krátko po zavedení aminopenicilínov do lekárskej praxe, opísaný prvý plazmid beta-laktamáza triedy A (TEM-1). Vďaka plazmovej lokalizácii génov TEM-1 a dvoch ďalších beta-laktamáz triedy A (TEM-2, SHV-1) sa rýchlo rozšírili medzi členov rodiny Enterobacteriaceaea ďalšie gramnegatívne mikroorganizmy takmer všade.
Uvedené enzýmy sa nazývajú širokospektrálne beta-laktamázy. Podľa Bushovej klasifikácie patria širokospektrálne beta-laktamázy do skupiny 2b. Prakticky dôležité vlastnosti širokospektrálnych beta-laktamáz sú nasledujúce:
- cefalosporíny generácie III-IV a karbapenémy sú voči nim rezistentné;
- schopnosť hydrolyzovať prírodné a polosyntetické penicilíny, cefalosporíny prvej generácie, čiastočne cefoperazón a cefamandol;
Obdobie od konca 60. do polovice 80. rokov sa vyznačovalo intenzívnym vývojom beta-laktámových antibiotík, uvádzaním karboxylových a ureidopenicilínov, ako aj troch generácií cefalosporínov do praxe. Z hľadiska úrovne a spektra antimikrobiálnej aktivity, ako aj podľa farmakokinetických charakteristík tieto lieky významne prekročili aminopenicilíny. Väčšina cefalosporínov druhej a tretej generácie bola okrem toho rezistentná na široké spektrum beta-laktamáz.
Po určitom čase po zavedení cefalosporínov generácií II-III do praxe sa získaná rezistencia na ne medzi enterobaktériami prakticky nepozorovala. Začiatkom 80. rokov sa však objavili prvé správy o kmeňoch s plazmidovou lokalizáciou determinantov rezistencie na tieto antibiotiká. Rýchlo sa zistilo, že táto rezistencia je spojená s produkciou mikroorganizmov enzýmov geneticky asociovaných so širokospektrálnymi beta-laktamázami (TEM-1 a SHV-1), nové enzýmy sa nazývajú beta-laktamázy s rozšíreným spektrom (BLRS).
Prvým identifikovaným širokospektrálnym enzýmom bola TEM-3 beta-laktamáza. K dnešnému dňu je známych asi 100 derivátov enzýmu TEM-1. Najbežnejšie sa medzi nimi nachádzajú beta-laktamázy typu TEM E.colia K.pneumoniaeich odhalenie je však možné takmer u všetkých zástupcov Enterobacteriaceaea množstvo ďalších gramnegatívnych mikroorganizmov.
Podľa Bushovej klasifikácie patria beta-laktamázy typu TEM a SHV do 2be skupiny. Prakticky dôležité vlastnosti BLRS sú tieto:
- schopnosť hydrolyzovať cefalosporíny I-III a v menšej miere IV generácie;
- karbapenémy sú odolné voči hydrolýze;
- cefamycíny (cefoxitín, cefotetán a cefmetazol) sú odolné voči hydrolýze;
- citlivosť na pôsobenie inhibítorov;
- lokalizácia génov z plazmidov.
Medzi beta-laktamázami typu TEM a SHV sú opísané enzýmy so zvláštnym fenotypom. Nie sú citlivé na pôsobenie inhibítorov (klavulanát a sulbaktám, ale nie tazobaktám), ale ich hydrolytická aktivita proti väčšine beta-laktámov je nižšia ako aktivita prekurzorových enzýmov. Enzýmy nazývané inhibítory rezistentné na TEM (IRT) sú zahrnuté v Bushovej klasifikácii 2br. V praxi vykazujú mikroorganizmy, ktoré majú tieto enzýmy, vysokú odolnosť voči chráneným beta-laktámom, ale sú iba mierne rezistentné na cefalosporíny I-II generácie a sú citlivé na cefalosporíny III-IV. Malo by sa však poznamenať, že v jednotlivých beta-laktamázach je kombinovaná rezistencia na inhibítory a rozšírené spektrum hydrolytickej aktivity.
Medzi enzýmy, ktorých počet zástupcov v posledných rokoch pomerne rýchlo rastie, patria beta-laktamázy typu CTX (cefotaximázy), ktoré sú jasne definovanou skupinou, ktorá sa líši od ostatných enzýmov triedy A. Na rozdiel od TEM a SHV sa uprednostňuje substrát pre tieto enzýmy. deriváty, nie je ceftazidím alebo cefpodoxím, ale cefotaxím. Cefotaximázy sa nachádzajú u rôznych zástupcov Enterobacteriaceae(hlavne v roku 2006) E.colia Salmonella enterica) v geograficky vzdialených regiónoch sveta. Súčasne je vo východnej Európe opísané šírenie klonálnych kmeňov Salmonella typhimuriumprodukujúci enzým CTX-M4. Podľa Bushovej klasifikácie patria beta-laktamázy typu CTX do 2be skupiny. Pôvod enzýmov typu CTX je nejasný. Významný stupeň homológie sa zistil s chromozomálnymi beta-laktamázami K.oxytoca, C.diversus, P.vulgaris, S.fonticola, Nedávno bol stanovený vysoký stupeň homológie s chromozomálnou beta-laktamázou. Kluyvera ascorbata.
Je tiež známych niekoľko vzácnych enzýmov patriacich do triedy A, ktorých fenotyp je charakteristický pre BLRS (schopnosť hydrolyzovať cefalosporíny III. Generácie a citlivosť na inhibítory). Tieto enzýmy (BES-1, FEC-1, GES-1, CME-1, PER-1, PER-2, SFO-1, TLA-1 a VEB-1) boli izolované z obmedzeného počtu kmeňov rôznych typov mikroorganizmov v rôznych oblastiach. Svet z Južnej Ameriky do Japonska. Uvedené enzýmy sa líšia vo výhodných substrátoch (individuálni predstavitelia cefalosporínov tretej generácie). Väčšina z týchto enzýmov bola opísaná po publikácii Bush et al., V súvislosti s ktorou nie je definovaná ich pozícia v klasifikácii.
Enzýmy triedy D tiež patria do triedy D. Ich prekurzory, širokospektrálne beta-laktamázy, ktoré hydrolyzujú hlavne penicilín a oxacilín, sú slabo citlivé na inhibítory a distribuujú sa najmä medzi Turecko a Francúzsko medzi P. aeruginosa, Gény týchto enzýmov sú zvyčajne lokalizované na plazmidoch. Väčšina enzýmov, ktoré vykazujú fenotyp s rozšíreným spektrom (prevažujúca hydrolýza cefotaxímu a ceftriaxónu - OXA-11, -13, -14, -15, -16, -17, -8, -19, -28) pochádza z beta-laktamázy OXA- 10. Podľa Bushovej klasifikácie patria beta-laktamázy typu OXA do skupiny 2d.
Bush identifikuje niekoľko ďalších skupín enzýmov, ktoré sa výrazne líšia vo vlastnostiach (vrátane spektra účinku), ale zvyčajne sa nepovažujú za beta-laktamázy s rozšíreným spektrom. Pre enzýmy zo skupiny 2c sú výhodnými substrátmi penicilíny a karbenicilín, ktoré sa nachádzajú medzi nimi P. aeruginosa, Hydrofília Aeromonas, Vibrio cholerae, Acinetobacter calcoaceticusa niektoré ďalšie gramnegatívne a grampozitívne mikroorganizmy, sú gény častejšie lokalizované na chromozómoch.
Pre enzýmy skupiny 2e sú cefalosporíny výhodným substrátom, za typický príklad sa považujú chromozomálne indukovateľné cefalosporinázy. P.vulgaris, Beta-laktamázy tejto skupiny sú tiež opísané v Bacteroides fragilisa, menej často, v iných mikroorganizmoch.
Skupina 2f zahŕňa zriedkavé enzýmy triedy A, ktoré môžu hydrolyzovať väčšinu beta-laktámov, vrátane karbapenémov. Livermore klasifikuje tieto enzýmy ako beta-laktamázy s rozšíreným spektrom, iní autori nie.
Okrem týchto beta-laktamáz je potrebné uviesť posledné dve skupiny enzýmov zahrnutých do Bushovej klasifikácie. Enzýmy skupiny 3 zahŕňajú vzácne, ale potenciálne mimoriadne dôležité kovové beta-laktamázy triedy B, ktoré sa prirodzene nachádzajú medzi nimi Stenotrofomonas maltophiliaa zriedkavé u iných mikroorganizmov ( B.fragilis, A.hydrophila, P. aeruginosaa pod.). Charakteristickým rysom týchto enzýmov je schopnosť hydrolyzovať karbapenémy. Do skupiny 4 patria zle študované penicilinázy P. aeruginosapotlačená kyselinou klavulanovou.
Výskyt BLRS sa v jednotlivých geografických regiónoch výrazne líši. Podľa údajov multicentrickej štúdie MYSTIC je teda najvyššia frekvencia distribúcie BLRS v Európe stabilne pozorovaná v Rusku a Poľsku (viac ako 30% zo všetkých študovaných kmeňov enterobaktérií). Vo vybraných zdravotníckych zariadeniach Ruskej federácie je frekvencia výroby BLRS Klebsiella spp.presahuje 90%. V závislosti od špecifík zdravotníckych zariadení môžu byť najbežnejšie mechanizmy rezistencie rôzne (rezistencia na meticilín, rezistencia na fluórchinolóny, hyperprodukcia chromozómových beta-laktamáz atď.).
Ako už bolo uvedené, BLRS má široké spektrum účinnosti, do istej miery hydrolyzujú takmer všetky beta-laktámové antibiotiká, s výnimkou cefamycínov a karbapenémov.
Prítomnosť determinantu rezistencie na akékoľvek antibiotikum v mikroorganizme však neznamená vždy klinické zlyhanie pri liečbe týmto liekom. Existujú správy o vysokej účinnosti cefalosporínov generácie III pri liečbe infekcií spôsobených kmeňmi produkujúcimi BLRS.
Na celom svete sa s cieľom zvýšiť účinnosť a bezpečnosť antibakteriálnych a antivírusových látok a predchádzať rozvoju rezistencie na antibiotiká vytvárajú spoločnosti a združenia, prijímajú sa vyhlásenia a vyvíjajú sa vzdelávacie programy pre racionálnu antibiotickú liečbu. Najdôležitejšie z nich sú:
- „Akčný plán v oblasti verejného zdravia na boj proti antibiotickej rezistencii“, ktorý navrhla Americká spoločnosť mikrobiológov a niekoľko amerických agentúr z roku 2000;
- „Globálna stratégia WHO na kontrolu antibiotickej rezistencie“, 2001
Okrem toho Kanada (2002) prijala Svetovú deklaráciu proti antimikrobiálnej rezistencii, v ktorej sa uvádza, že rezistencia na antibiotiká koreluje s ich klinickou neefektívnosťou, je spôsobená ľuďmi a tento problém môže vyriešiť iba človek a neprimerané používanie antibiotík verejnosťou, mylné predstavy a podcenenie problému rezistencie lekármi a lekárnikmi predpisujúcimi antibiotiká môžu viesť k rozšíreniu rezistencie.
V našej krajine bola v roku 2002 na základe nariadenia Ministerstva zdravotníctva Ukrajiny č. 489/111 z 12.24.2002 zriadená komisia na kontrolu racionálneho používania antibakteriálnych a antivírusových látok.
Hlavné úlohy pri štúdiu citlivosti na antibiotiká a rezistencie na antibiotiká sú tieto:
- vypracovanie miestnych a regionálnych noriem na prevenciu a liečbu infekcií získaných v nemocniciach a komunitách;
- zdôvodnenie opatrení na obmedzenie šírenia rezistencie na antibiotiká v nemocničnom prostredí;
- identifikácia počiatočných znakov vytvorenia nových mechanizmov stability;
- identifikácia modelov globálneho rozdelenia jednotlivých determinantov rezistencie a vývoj opatrení na jeho obmedzenie.
- implementácia dlhodobej predpovede šírenia jednotlivých mechanizmov rezistencie a zdôvodnenie smerov vývoja nových antibakteriálnych liekov.
Rezistencia na antibiotiká a senzitivita na antibiotiká sa skúmajú metódami „bodovými“ (v rámci tej istej inštitúcie, regiónu, štátu) a prostredníctvom dynamického pozorovania šírenia rezistencie.
Je pomerne ťažké porovnávať údaje získané pomocou komerčných systémov na hodnotenie citlivosti rôznych výrobcov na antibiotiká. Ďalšou komplikáciou je prítomnosť rôznych vnútroštátnych kritérií citlivosti. Iba vo všetkých európskych krajinách existujú národné kritériá citlivosti vo Francúzsku, Veľkej Británii, Nemecku a mnohých ďalších. V jednotlivých inštitúciách a laboratóriách sa techniky odberu vzoriek a hodnotenie klinického významu izolátov často veľmi líšia.
Malo by sa však poznamenať, že použitie antibiotika nevedie vždy k rezistencii na antibiotiká (dôkazom toho je citlivosť) Enterococcus faecalisna ampicilín, ktorý sa nezmenil po celé desaťročia) a ešte viac nezávisí od doby použitia (rezistencia sa môže vyvinúť počas prvých dvoch rokov od jeho použitia alebo dokonca vo fáze klinických skúšok).
Existuje niekoľko spôsobov, ako prekonať rezistenciu baktérií na antibiotiká. Jedným z nich je ochrana známych antibiotík pred deštrukciou bakteriálnymi enzýmami alebo pred odstránením z bunky pomocou membránových čerpadiel. Takto sa objavili „chránené“ penicilíny - kombinácie semisyntetických penicilínov s bakteriálnymi inhibítormi beta-laktamázy. Existuje mnoho zlúčenín, ktoré inhibujú produkciu beta-laktamáz, niektoré z nich našli uplatnenie v klinickej praxi:
- kyselina klavulanová;
- kyseliny penicilánové;
- sulbaktám (sulfón kyseliny penicilánovej);
- kyselina 6-chlórpropicilánová;
- kyselina 6-jódpenicilánová;
- kyselina 6-brómpicilánová;
- kyselina 6-acetylpenicilánová.
Existujú dva typy inhibítorov beta-laktamázy. Prvá skupina obsahuje antibiotiká, ktoré sú rezistentné na enzýmy. Také antibiotiká majú okrem antibakteriálnej aktivity inhibičné vlastnosti proti beta-laktamázam, ktoré sa prejavujú pri vysokých koncentráciách antibiotík. Patria sem meticilín a izoxazolylpenicilíny, monocyklické beta-laktámy, ako je karbapeném (tienamycín).
Druhá skupina pozostáva z inhibítorov beta-laktamázy, ktoré vykazujú inhibičnú aktivitu pri nízkych koncentráciách a ktoré majú antibakteriálne vlastnosti vo vysokých koncentráciách. Príkladom je kyselina klavulanová, halogénované kyseliny penicillanínové, sulfón kyseliny penicillanínovej (sulbaktám). Kyselina klavulanová a sulbaktam blokujú hydrolýzu penicilínu stafylokokmi.
Kyselina klavulanová a sulbaktam, ktoré majú hydrolytickú aktivitu, sa najčastejšie používajú ako inhibítory beta-laktamázy. Sulbactam blokuje beta-laktamázy triedy II, III, IV a V, ako aj chromozómom sprostredkované cefalosporinázy triedy I. Kyselina klavulanová má podobné vlastnosti. Rozdiel medzi liečivami je v tom, že v oveľa nižších koncentráciách sulbactam blokuje tvorbu beta-laktamáz sprostredkovaných chromozómami a kyselina klavulanová blokuje enzýmy spojené s plazmidmi. Okrem toho má sulbactam ireverzibilný inhibičný účinok na množstvo laktamáz. Zahrnutie inhibítora kyseliny klavulanovej beta-laktamázy do média zvyšuje citlivosť stafylokokov rezistentných na penicilín od 4 do 0,12 μg / ml.
Sľubné prístupy na prekonanie rezistencie baktérií na antibiotiká sú tiež kombináciou antibiotík; vedenie cielenej a úzko zameranej antibakteriálnej terapie; syntéza nových zlúčenín patriacich do známych tried antibiotík; hľadať zásadne nové triedy antibakteriálnych liekov.
Aby sa zabránilo rozvoju rezistencie mikroorganizmov na drogy, je potrebné sa riadiť týmito zásadami:
1. Uskutočňovať liečbu antibakteriálnymi liekmi v maximálnych dávkach, až kým nie je choroba úplne prekonaná (najmä v závažných prípadoch); výhodný spôsob podávania liečiva je parenterálny (s prihliadnutím na lokalizáciu procesu).
2. Pravidelne nahrádzajte bežne používané drogy za novo vytvorené alebo zriedkavo predpísané (rezervné).
3. Teoreticky odôvodnené kombinované užívanie viacerých drog.
4. Prípravky, u ktorých sa v mikroorganizmoch vyvíja rezistencia typu streptomycínu, sa nemajú predpisovať ako monoterapia.
5. Nenahrádzajte jedno antibakteriálne liečivo iným, proti ktorému existuje krížová rezistencia.
6. Pri antibakteriálnych liekoch predpísaných profylakticky alebo topicky (najmä vo forme aerosólu) sa rezistencia vyvíja rýchlejšie, ako keď sa podáva parenterálne alebo orálne. Malo by sa minimalizovať lokálne podávanie antibakteriálnych liekov. V tomto prípade sa zvyčajne používajú činidlá, ktoré sa nepoužívajú na systémové liečenie a ktoré majú nízke riziko rýchleho rozvoja rezistencie na ne.
7. Posúdiť typ antibakteriálneho lieku (približne raz ročne), ktorý sa najčastejšie používal na liečebné účely, a analyzovať výsledky liečby. Je potrebné rozlišovať medzi antibakteriálnymi liekmi, ktoré sa používajú najčastejšie av závažných prípadoch, rezervou a hlbokou rezervou.
8. Systematizovať ochorenie v závislosti od lokalizácie zamerania zápalu a závažnosti stavu pacienta; izolovať antibakteriálne lieky na použitie v príslušnej oblasti (orgán alebo tkanivo) a na použitie v extrémne závažných prípadoch a ich použitie musí povoliť kompetentná osoba osobitne zapojená do antibakteriálnej liečby.
9. Pravidelne hodnotiť typ patogénu a rezistenciu kmeňov mikroorganizmov cirkulujúcich v nemocničnom prostredí, načrtnúť kontrolné opatrenia na prevenciu nozokomiálnych infekcií.
10. Pri nekontrolovanom použití antibakteriálnych látok narastá virulencia patogénov a vznikajú formy rezistentné na lieky.
11. Obmedziť používanie liekov, ktoré sa používajú na liečbu ľudí, v potravinárskom a veterinárnom lekárstve.
12. Ako spôsob zníženia rezistencie mikroorganizmov sa odporúča používať lieky s úzkym spektrom účinku.
VYHLÁSENIE
antimikrobiálna rezistencia prijatá na Svetový deň rezistencie (16. september 2000, Toronto, Ontário, Kanada)
Našli sme nepriateľa a nepriateľom sme my.
Uznaný:
1. Antimikrobiálne látky (AP) sú neobnoviteľné zdroje.
2. Rezistencia koreluje s klinickou neefektívnosťou.
3. Odpor je vytváraný človekom a tento problém môže vyriešiť iba človek.
4. Antibiotiká sú sociálne drogy.
5. Nadmerné používanie antipsychotík v populácii, mylné predstavy a podceňovanie problému rezistencie lekármi a lekárnikmi predpisujúcimi antipyretiká vedú k rozšíreniu rezistencie.
6. Použitie AP v poľnohospodárstve a veterinárnom lekárstve prispieva k akumulácii rezistencie v životnom prostredí.
Akcia:
1. Monitorovanie rezistencie a epidemiologický dohľad by sa mali stať bežnou praxou tak na klinike, ako aj v nemocnici.
2. Na celom svete by sa malo používanie antibiotík ako stimulátorov rastu v chove zvierat zastaviť.
3. Racionálne používanie AP je hlavným opatrením na zníženie rezistencie.
4. Tvorba vzdelávacích programov pre lekárov a lekárnikov predpisujúcich AP.
5. Vývoj nových prístupových bodov.
Návrhy:
1. Je potrebné vytvoriť špecializované inštitúcie na zavádzanie nových prístupových bodov a na monitorovanie vývoja rezistencie.
2. Výbory pre monitorovanie AP by sa mali vytvoriť vo všetkých zdravotníckych zariadeniach, v ktorých sú AP predpísané, av krajinách a regiónoch, aby rozvíjali a implementovali politiku ich použitia.
3. Trvanie liečby a dávkovacie režimy sa majú prehodnotiť v súlade so štruktúrou rezistencie.
4. Odporúča sa vykonať štúdie na určenie najúčinnejšieho lieku v antibiotických skupinách na kontrolu vývoja rezistencie.
5. Je potrebné prehodnotiť prístupy k používaniu antipsychotík s profylaktickým a terapeutickým účelom vo veterinárnej medicíne.
7. Vývoj antibiotík, ktoré špecificky pôsobia na patogény alebo tropy v rôznych orgánoch a systémoch ľudského tela.
9. Venujte väčšiu pozornosť vzdelávacej práci medzi obyvateľstvom.
Globálna stratégia WHO na potlačenie antimikrobiálnej rezistencie
Svetová zdravotnícka organizácia 11. septembra 2001 uverejnila Globálnu stratégiu na zabezpečenie antimikrobiálnej rezistencie. Cieľom tohto programu je poskytnúť záruky účinnosti takýchto životne dôležitých liekov, ako sú antibiotiká, nielen súčasnej generácii ľudí, ale aj v budúcnosti. Bez spoločného konania všetkých krajín môže mnoho z veľkých objavov lekárov za posledných 50 rokov stratiť svoju hodnotu v dôsledku rozšírenia rezistencie na antibiotiká.
Antibiotiká sú jedným z najvýznamnejších objavov dvadsiateho storočia. Vďaka nim bolo možné liečiť a liečiť tie choroby, ktoré boli predtým smrteľné (tuberkulóza, meningitída, šarlach, pneumónia). Ak ľudstvo nedokáže brániť tento najväčší úspech lekárskej vedy, vstúpi do obdobia po antibiotikách.
Za posledných 5 rokov farmaceutický priemysel vynaložil viac ako 17 miliónov dolárov na výskum a vývoj liekov používaných na liečbu infekčných chorôb. Ak sa rezistencia mikroorganizmov na lieky rýchlo rozvíja, môže sa väčšina týchto investícií stratiť.
Stratégia WHO zameraná na zníženie odolnosti voči antimikrobiálnym látkam sa vzťahuje na všetkých, ktorí súvisia s používaním alebo predpisovaním antibiotík, od pacientov po lekárov, od správcov nemocníc po ministrov zdravotníctva. Táto stratégia je výsledkom trojročnej práce odborníkov WHO a spolupracujúcich organizácií. Jeho cieľom je podporovať rozumné používanie antibiotík s cieľom minimalizovať rezistenciu a umožniť budúcim generáciám používať účinné antimikrobiálne látky.
Informovaní pacienti nebudú môcť vyvíjať tlak na lekárov, aby im predpisovali antibiotiká. Vzdelaní lekári predpíšu iba tie lieky, ktoré sú skutočne potrebné na liečbu pacienta. Správcovia nemocníc budú môcť podrobne sledovať účinnosť liekov v teréne. Ministri zdravotníctva budú môcť sprístupniť väčšinu základných liekov na použitie, zatiaľ čo neúčinné lieky nie.
Používanie antibiotík v potravinárskom priemysle tiež prispieva k zvýšeniu rezistencie na antibiotiká. V súčasnosti sa 50% všetkých vyrobených antibiotík používa v poľnohospodárstve nielen na liečenie chorých zvierat, ale aj ako stimulanty rastu hovädzieho dobytka a vtákov. Odolné mikroorganizmy sa môžu prenášať zo zvierat na človeka. WHO preto odporúča postupnosť krokov vrátane povinného predpisovania všetkých antibiotík používaných na liečbu zvierat a postupného ukončenia používania antibiotík, ktoré sa používajú ako stimulanty rastu.
Rezistencia na antibiotiká je prirodzený biologický proces. Teraz žijeme vo svete, kde sa rýchlo šíri rezistencia na antibiotiká a rastie počet základných liekov, ktoré sa stávajú neúčinnými. V súčasnosti je rezistencia mikroorganizmov na antibiotiká používané na liečbu meningitídy, sexuálne prenosných chorôb, nemocničných infekcií a dokonca na novú skupinu antiretrovírusových liekov používaných na liečbu infekcie HIV. V mnohých krajinách je mycobacterium tuberculosis rezistentná na najmenej dva z najúčinnejších liekov používaných na liečbu tuberkulózy.
Tento problém sa týka rovnako rozvinutých a industrializovaných krajín ako aj rozvojových krajín. Nadmerné používanie antibiotík v mnohých rozvinutých krajinách, nedostatočné trvanie liečby chudobných - v konečnom dôsledku predstavuje rovnakú hrozbu pre celé ľudstvo.
Rezistencia na antibiotiká je globálny problém. Neexistuje žiadna krajina, ktorá by si to mohla dovoliť ignorovať, a nie je žiadna krajina, ktorá by na ňu nemohla reagovať. Pozitívne výsledky po celom svete budú môcť priniesť iba súčasne vykonávané činnosti na obmedzenie rastu antibiotickej rezistencie v každej jednotlivej krajine.
Bibliografia
1. Antibakteriálna terapia: praktický sprievodca / ed. L.S. Strachunsky, Yu.B. Belousova, S.N. Kozlova. - M .: RC „Farmedinfo“, 2000.
2. Belousov Yu.B., Moiseev V.S., Lepakhin V.K. Klinická farmakológia a farmakoterapia: Sprievodca pre lekárov. - M., 1997.
3. Bereznyakov I.G. Mikrobiálna rezistencia na antibiotiká // Klinická antibiotická terapia. - 1999. - č. 1 (1).
4. Volosovets A.P., Krivopustov S.P. Cefalosporíny v praxi modernej pediatrie. - Charkov: Prapor, 2007. - 184 s.
5. Posokhova K.A., Viktorov O.P. Antibiotiká (sila, stagnácia, interkomunikácia): Nav. posibnik. - Ternopil: TDMU, 2005.
6. Praktický sprievodca antiinfekčnou chemoterapiou / vyd. L.S. Strachunsky, Yu.B. Belousova, S.N. Kozlova. - M.: Borges, 2002.
7. Yakovlev S.V. Antimikrobiálna chemoterapia. - M.: JSC "Pharmarus", 1997.
8. Bush K. Charakterizácia beta-laktamáz // Antimikrob. Agents Chemother. - 1989. - 33.
9. Fridkin S.K., Gaynes R.P. Antimikrobiálna rezistencia na jednotkách intenzívnej starostlivosti // Kliniky v medicíne hrudníka. - 1999. - 20.
10. Sprievodca antimikrobiálnou terapiou / J.A. Sanford a kol. (Ročná referencia).
11. Jacoby G.A., Medeiros A.A. Rozšírené spektrum beta-laktamáz // Antimikrob. Agents Chemother. - 1991. - 35.
12. Klugman K.P. Pneumokoková rezistencia na antibiotiká // Clin. Microbiol. Rev. - 1990. - V. 3.
13. Livermore D.M. Mechanizmy rezistencie na beta-laktámové antibiotiká // J. Infect. Dis. - 1991 - 78 (dodatok).
14. McGowan J.E.J. Antimikrobiálna rezistencia v nemocničných organizmoch a jej vzťah k použitiu antibiotík // Rev. Infect. Dis. - 1983. - V. 5 (6).
15. Norrby S.R. Antibiotická rezistencia: problém, ktorý si sami spôsobili // J. Intern. Med. - 1996. - V. 239.
16. Poole K. Bakteriálna rezistencia voči viacerým liečivám - dôraz na efluxné mechanizmy a Pseudomonas aeruginosa // J. Antimicrob. Chemoterape. - 1994. - 34.
17. Červená kniha. Správa Výboru pre infekčné choroby / Americká akadémia pediatrie (výročné vydanie).
18. Racionálne užívanie drog. Správa konferencie expertov. Nairobi, 25. - 29. novembra. - Ženeva: WHO, 1987.
19. Tipper D.J. Spôsob účinku beta-laktámových antibiotík // Pharmacol. Ther. - 1985. - 27.
20. Svetová zdravotnícka organizácia. Manažment dieťaťa so závažnou infekciou alebo závažnou podvýživou: usmernenia pre starostlivosť na úrovni prvého odporúčania v rozvojových krajinách. - Ženeva, 2000.
Antibakteriálne lieky sú dôležitou a často hlavnou zložkou komplexnej liečby infekčných chorôb v pôrodníckej praxi, ich racionálne a rozumné použitie vo väčšine prípadov určuje účinnosť liečby, priaznivé pôrodnícke a novorodenecké výsledky.
V Rusku sa v súčasnosti používa 30 rôznych skupín antibiotík a počet liekov (okrem originálnych liekov) sa blíži k 200. V USA sa ukazuje, že antibiotiká sú jedným z najbežnejšie predpisovaných liekov pre tehotné ženy: 3 z 5 liekov používaných počas tehotenstva sú antibakteriálne látky. Napriek tomu, že malý počet štúdií zistil možné negatívne dôsledky antibiotickej liečby počas tehotenstva, frekvencia používania antimikrobiálnych látok počas tehotenstva zostáva do značnej miery neznáma.
Je potrebné povedať, že mikrobiologickým rysom hnisavých zápalových chorôb v pôrodníctve, gynekológii a neonatológii je polymikrobiálna etiológia týchto chorôb. Spomedzi patogénov hnisavých zápalov urogenitálneho traktu u tehotných žien a puerperov dominujú podmienene patogénne enterobaktérie ( E. coli, Klebsiellaspp ., Proteusspp.), často v spojení s povinnými anaeróbmi bakteroidnej rodiny - Prevotellaspp. a anaeróbne koky. V posledných rokoch sa zvýšila úloha enterokokov v etiológii hnisavých zápalových ochorení v pôrodníctve a neonatológii, čo je zjavne spojené s rezistenciou týchto baktérií na cefalosporíny, ktoré sa v pôrodníckej praxi bežne používajú. Všeobecné zákony dynamiky etiologickej štruktúry hnisavých zápalových ochorení umožňujú povedať, že v každej nemocnici je určitá epidemiologická situácia, biologické vlastnosti patogénov a ich citlivosť na antibiotiká, čo vyžaduje lokálne sledovanie druhového zloženia a antibiotickú rezistenciu uvoľnených mikroorganizmov, čo určuje výber liekov na prevenciu a liečenie choroby.
Použitie antibakteriálnych liekov v pôrodníckej praxi má mnoho funkcií, ktoré by sa mali brať do úvahy pri účinnom liečení infekčných a zápalových chorôb u tehotných žien a puerper. Antibakteriálna terapia hnisavých zápalových ochorení v pôrodníctve a gynekológii môže byť účinná iba s ohľadom na ich kliniku, etiológiu, patogenézu a množstvo funkcií, ktoré sa vyskytujú v tele tehotných žien, a určuje správny výber a primerané používanie antibakteriálnych liekov.
Počas tehotenstva by sa mala antibiotická liečba zamerať na odstránenie infekcie, prevenciu infekcie plodu a novorodenca, ako aj vývoj hnisavých zápalových ochorení po pôrode. Racionálne a efektívne používanie antibiotík počas tehotenstva zahŕňa tieto stavy:
- používať iba lieky so zaručenou bezpečnosťou počas tehotenstva so známymi metabolickými cestami (US Food and Drug Administration, Food and Drug Administration (FDA));
- pri predpisovaní liekov by sa mal brať do úvahy gestačný vek, je potrebné starostlivo priblížiť predpisovanie antimikrobiálnych liekov v prvom trimestri gravidity;
- počas liečby je potrebné starostlivo sledovať stav matky a plodu.
Antibakteriálne lieky na použitie v pôrodníctve by nemali mať teratogénne ani embryotoxické vlastnosti; pokiaľ je to možné, s maximálnou účinnosťou, byť nízko toxický a s minimálnou frekvenciou nežiaducich reakcií na liek. Rad moderných antibiotík tieto požiadavky úplne spĺňa, najmä penicilíny chránené proti inhibítorom, cefalosporíny a makrolidy. Moderná antibiotická terapia jednotlivých nozologických foriem sa začína empirickou liečbou, keď sa antibiotiká podávajú bezprostredne po diagnostikovaní choroby, pričom sa zohľadňujú možné patogény a ich citlivosť na lieky. Pri výbere liečiva na začatie liečby sa berú do úvahy dobre známe údaje z literatúry o jeho spektre účinku na mikroorganizmy, farmakokinetické vlastnosti, etiologická štruktúra tohto zápalového procesu a štruktúra rezistencie na antibiotiká. Pred začatím liečby by ste mali od pacienta získať materiál na mikrobiologické štúdie.
Od prvých dní ochorenia sa odporúča predpísať antibiotikum alebo kombináciu antibiotík, ktoré prekrývajú spektrum možných patogénov. Na tento účel je potrebné použiť kombinácie synergicky pôsobiacich antibiotík s komplementárnym spektrom účinku alebo s jedným liekom so širokým spektrom účinku. Pri pozitívnej dynamike choroby je na základe výsledkov mikrobiologických štúdií možné prejsť na lieky s užším spektrom účinku. Po izolácii patogénu a zistení jeho citlivosti na antimikrobiálne látky sa v prípade, že sa nezačne klinický účinok od začatia empirickej liečby, odporúča sa pokračovať v liečbe liekom, na ktorý je podľa analýzy citlivý patogén. Cielená monoterapia je často efektívnejšia, je ziskovejšia a ekonomickejšia. Kombinácia antibakteriálnych liečiv je indikovaná pri liečení chorôb polymikrobiálnej etiológie, aby sa znížila možnosť vzniku rezistencie určitých typov baktérií na antibiotiká, aby sa využila kombinovaná účinnosť antibiotík vrátane zníženia dávky použitých liekov a ich vedľajších účinkov. Malo by sa však pamätať na to, že kombinovaná terapia je spravidla menej ekonomicky výhodná ako monoterapia.
Antibakteriálna terapia hnisavých zápalových ochorení v pôrodníctve a gynekológii by mala byť systémová a nemala by byť lokálna. So systémovou liečbou je možné vytvoriť potrebnú koncentráciu antibiotík v krvi a léziách, pričom sa udržuje požadovaný čas. Lokálne použitie antibakteriálnych liekov neumožňuje dosiahnuť uvedený účinok, čo môže zase viesť k selekcii rezistentných kmeňov baktérií a nedostatočnej účinnosti lokálnej antibiotickej terapie.
Rezistencia mikroorganizmov na antibiotiká je jedným z najakútnejších problémov modernej medicíny. Stabilita mikroorganizmov je rozdelená na dva typy: primárny (druh), kvôli nedostatku cieľovej hodnoty pre liečivú látku, nepriepustnosti bunkovej membrány, enzymatickej aktivite patogénu; a sekundárne, získané pri použití chybných dávok lieku atď.
„Ak moderná medicína ... zásadne neprehodnotí postoj k používaniu antibiotík, skôr alebo neskôr príde postibiotická éra, v ktorej nebude nič liečiť veľa bežných infekčných chorôb a znova si zoberú mnoho životov. Chirurgia, transplantologia a mnoho ďalších oblastí medicíny sa znemožní ... “Tieto horké slová generálneho riaditeľa Svetovej zdravotníckej organizácie (WHO), Dr. Margaret Chan, ktoré boli vyhlásené počas Svetového dňa zdravia 2011, dnes znejú ešte relevantnejšie. Baktérie rezistentné na liečivá sa rýchlo šíria po celej planéte. Stále viac a viac základných liekov už neovplyvňuje baktérie. Arzén terapeutických činidiel rýchlo klesá. V súčasnosti v krajinách Európskej únie, Nórsku a na Islande každý rok zomrie na infekcie spôsobené rezistentnými baktériami približne 25 tisíc ľudí, z ktorých väčšina je v nemocniciach. Domáci problém rezistencie mikroorganizmov voči drogám sa tiež považuje za hrozbu pre národnú bezpečnosť, čo potvrdzuje Svetové ekonomické fórum, ktoré zaradilo Rusko do zoznamu krajín s globálnym rizikom, pretože 83,6% ruských rodín nekontroluje antimikrobiálne látky. Podľa ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie má rezistencia na antibiotiká v súčasnosti asi 16% Rusov. Zároveň je 46% ruskej populácie presvedčených, že antibiotiká ničia vírusy rovnakým spôsobom ako baktérie, a preto si predpisujú antibiotiká pre seba s prvými príznakmi SARS a chrípky. V súčasnosti 60 - 80% lekárov v Ruskej federácii predpisuje na zaistenie antibiotiká bez toho, aby skontrolovali, či u tohto konkrétneho pacienta budú pôsobiť na tento kmeň baktérie. Z vlastných rúk pestujeme príšery - super baktérie. Spolu s tým sa za posledných 30 rokov neobjavila ani jedna nová trieda antibiotík, ale zároveň rezistencia niektorých patogénov na jednotlivé antibiotiká úplne vylúčila možnosť ich použitia v súčasnosti.
Kľúčovým dôvodom rozvoja rezistencie je nevhodné používanie antimikrobiálnych látok, ako napríklad:
- zbytočným užívaním drog alebo proti ochoreniu, ktoré tento liek nelieči;
- užívanie drog bez predpisovania lekárom;
- nedodržanie predpísaného antibiotického režimu (nedostatočné alebo nadmerné užívanie drog);
- nadmerné predpisovanie antibiotík lekármi;
- transfer antibiotík na iných alebo použitie rezíduí predpísaných liekov.
Udržateľnosť ohrozuje úspechy modernej medicíny. Návrat do obdobia pred antibiotikami môže viesť k tomu, že mnohé infekčné choroby sa v budúcnosti stanú nevyliečiteľnými a nekontrolovateľnými. V mnohých krajinách už existujú vládne programy na boj proti rezistencii na antibiotiká.
Termín „superbug“ (superbug) sa v posledných rokoch čoraz viac objavuje nielen v odbornej literatúre, ale aj v médiách pre nemedicínske publikum. Hovoríme o mikroorganizmoch, ktoré sú rezistentné na všetky známe antibiotiká. Nosokomiálne kmene sú spravidla superbaktérie. Vznik antibiotickej rezistencie je prírodný biologický fenomén, ktorý odráža vývojové zákony variability a prirodzený výber Charlesa Darwina v akcii, s jediným rozdielom, že ľudská činnosť, konkrétne iracionálne použitie antibiotík, pôsobí ako „selekčný“ faktor. Rezistencia baktérií na antibiotiká sa vyvíja v dôsledku mutácií alebo v dôsledku získania génov rezistencie od iných baktérií, ktoré už majú rezistenciu. Ukázalo sa, že superbaktérie sa od ostatných líšia prítomnosťou enzýmu kov-b-laktamáza-1 na Dillí v New Delhi (NDM1; prvýkrát sa objavil v Dillí). Enzým poskytuje rezistenciu na jednu z najúčinnejších tried antibiotík - karbapenémy. Aspoň každý desiaty bakteriálny kmeň, ktorý nesie enzýmový gén NDM1, má dodatočný, ale nešifrovaný súbor génov, ktorý poskytuje rezistenciu na panvicu - ani jedno antibiotikum nie je schopné ovplyvniť tento mikroorganizmus baktericídne ani bakteriostatické. Pravdepodobnosť prenosu génu NDM1 z baktérie na baktériu je vysoká, pretože sa nachádza v plazmidoch - ďalších extrachromozomálnych nosičoch genetickej informácie. Tieto formy života prenášajú genetický materiál na seba horizontálne, bez delenia: sú párovo spojené cytoplazmatickými mostíkmi, cez ktoré sa cirkulujúce RNA (plazmidy) prenášajú z jednej bunky do druhej. Do „super procesu“ je zapojených stále viac druhov baktérií. Sú to najmä pôvodcovia anaeróbnych a aeróbnych infekcií rán - klostrídie, Staphylococcus aureus (v niektorých krajinách je viac ako 25% kmeňov tejto infekcie rezistentných na jedno alebo viacero antibiotík), Klebsiella, acinetobacter a pseudomonády. A najbežnejším patogénom pri zápalových ochoreniach močových ciest je E. coli.
V boji proti problému rezistencie je veľmi dôležité dodržiavať pravidlá predpisovania antimykotík a antibiotík. Na pozadí postupujúcich superbaktérií sa objavili optimistické správy o tom, že sa našli spôsoby, ako sa vysporiadať s neporaziteľným nepriateľom. Niektorí sa spoliehajú na bakteriofágy, iní sa spoliehajú na povlaky s nanopórmi, ktoré priťahujú akékoľvek baktérie v dôsledku rozdielu v poplatkoch, zatiaľ čo iné tvrdohlavo hľadajú nové antibiotiká.
Medzi lekárske možnosti prekonania rezistencie na antibiotiká patrí použitie alternatívnych metód liečby infekčných procesov. V USA, Európe a Rusku dochádza k renesancii cielenej liečby infekcií pomocou bakteriofágov. Výhody fagoterapie sú jej vysoká špecifickosť, absencia potlačenia normálnej flóry, baktericídny účinok, vrátane biofilmov, samoreplikovanie bakteriofágov v lézii, to znamená „automatické dávkovanie“, absencia toxických a teratogénnych účinkov, bezpečnosť počas tehotenstva, dobrá tolerancia a veľmi nízky chemoterapeutický index. Bakteriofágy sa môžu bez nadsázky nazývať vysoko špecifickou antibiotickou liečbou. Historicky boli jedinými liečivami, ktoré potláčali rast baktérií, antibakteriálne vírusy - bakteriofágy. Bakteriofágové prípravky majú dobré vyhliadky ako alternatívu chemoterapeutickej antibiotickej terapie. Na rozdiel od antibiotík majú striktnú selektivitu pôsobenia, potláčajú normálnu mikroflóru a stimulujú špecifické a nešpecifické faktory imunity, čo je zvlášť dôležité pri liečbe chronických zápalových ochorení alebo bakteriálnych nosičov.
Liečebné a profylaktické bakteriofágy obsahujú polyklonálne virulentné bakteriofágy so širokým spektrom účinku, ktoré sú aktívne, a to aj proti baktériám rezistentným na antibiotiká. Fágová terapia sa môže úspešne kombinovať s vymenovaním antibiotík.
V podmienkach tvorby antimikrobiálnej rezistencie sa teda stáva stále dôležitejšia tvorba stabilných bakteriálnych filmov, potreba nových alternatívnych lekárskych technológií a antimikrobiálnych liekov. Vyhliadky na použitie bakteriofágov sa netýkajú iba antimikrobiálnej terapie, ale aj vysoko presnej diagnostiky, ako aj onkológie.
To všetko by však nemalo byť upokojujúce. Baktérie sú stále múdrejší, rýchlejší a skúsenejší ako my! Najistejším spôsobom je úplná zmena v používaní antibiotík, sprísnenie kontrol, výrazné obmedzenie dostupnosti voľne predajných liekov a zákaz neterapeutického používania antibiotík v poľnohospodárstve. V Spojených štátoch bol prijatý program Getsmart (Zoberme!) Zameraný na rozumné používanie antibiotík. Potrebujete drogy v Kanade? („Potrebujú mikróby liek?“) Znížilo používanie antibiotík pri respiračných infekciách takmer o 20%. V Rusku je problém rozšíreného a nekontrolovaného používania antibiotík málo diskutovaný a nestretáva sa s aktívnym odporom lekárskej obce a vládnych agentúr, ktoré regulujú obeh drog.
V druhom štvrťroku 2014 uverejnila Svetová zdravotnícka organizácia správu o rezistencii na antibiotiká vo svete. Toto je jedna z prvých podrobných správ za posledných 30 rokov, ktorá sa týka tohto naliehavého globálneho problému. Analyzovala údaje zo 114 krajín vrátane Ruska, na základe ktorých sa dospelo k záveru, že rezistencia na antibiotiká sa v súčasnosti pozoruje vo všetkých krajinách sveta bez ohľadu na úroveň ich pohody a hospodárskeho rozvoja. Ruská federácia v roku 2014 iniciovala podpísanie dokumentu, v ktorom sa uvádza, že hodnotenie situácie s antibiotickou rezistenciou v krajine je národnou prioritou. Súčasná situácia má veľký sociálno-ekonomický význam a považuje sa za hrozbu pre národnú bezpečnosť. Na prekonanie tohto problému sa v roku 2014 v Samare, Jekaterinburgu, Petrohrade a Novosibirsku konalo niekoľko summitov odborníkov na antibiotickú liečbu. Rada expertov na zdravie v rámci Výboru pre sociálnu politiku Rady federácie aktívne rozvíja strategické smery v tejto oblasti. Konanie samitov tohto formátu umožní vypracovať a skonsolidovať stanovisko popredných odborníkov vo všetkých regiónoch Ruskej federácie a odovzdať naše nápady ministerstvu zdravotníctva a vláde Ruskej federácie. Svetová zdravotnícka organizácia odporúča skutočné opatrenia na prevenciu infekcií v počiatočnom štádiu - zlepšením hygieny a prístupu k čistej vode, bojom proti infekciám v lekárskych zariadeniach a očkovaním a upozorňuje tiež na potrebu vyvíjať nové drogy a diagnostické testy mikrobiálnej rezistencie a tiež vypracovanie vnútroštátnych odporúčaní o racionálnom používaní antibiotík a vnútroštátnych predpisov na monitorovanie ich dodržiavania. Príkladom účinnosti týchto opatrení sú národné spoločnosti v Európe. Napríklad program hostený v Thajsku s názvom Antibiotiká: inteligentný prístup má za cieľ sprísniť kontrolu nad predpisovaním a uvoľňovaním antibakteriálnych liekov a je určený lekárom aj pacientom. Spočiatku boli vyvinuté zmeny a zavedené princípy predpisovania antibiotík, ktoré viedli k zníženiu ich spotreby o 18–46%. Ďalej sa vytvorili decentralizované siete, ktoré kombinujú miestnych a centrálnych partnerov s cieľom ďalej rozširovať program. Austrália prijala komplexný balík opatrení na zvýšenie kultúry spotreby antibiotík. Kľúčovú úlohu pri obmedzovaní antimikrobiálnej rezistencie vzhľadom na dlhoročné kontroly majú vlády a politici, ako aj odborná príprava zdravotníckych pracovníkov. Mnoho krajín zavádza programy ďalšieho vzdelávania o racionálnom používaní antibiotík.
Analýza literárnych zdrojov, správy o vykonávaní úloh globálnej stratégie a rezolúcie o rezistencii na antibiotiká ukázali malé množstvo informácií o účasti Ruska v tomto svetovom procese, čoho dôkazom je nedostatok výskumu v tejto oblasti. V tejto súvislosti čelí domáca zdravotnícka starostlivosť vytvoreniu spoľahlivého systému monitorovania používania antibiotík, organizovaniu siete na monitorovanie rezistencie na antibiotiká, systematickému zhromažďovaniu údajov o antibiotikogramoch a šírení klinických dôsledkov tohto javu. Na prekonanie rezistencie baktérií na antibiotiká je potrebný systematický interagenciálny prístup a konanie na vnútroštátnej úrovni.
Štúdia bola podporená grantom Ruskej vedeckej nadácie (projekt č. 15–15–10109).
literatúra
- Balushkina A.A., Tyutyunnik V.L. Základné princípy antibiotickej terapie v pôrodníctve // \u200b\u200bRussian Medical Journal. Pôrodníctvo a gynekológia. 2014, č. 19. S. 1425-1427.
- Gurtovoi B.L., Kulakov V.I., Voropaeva S.D. Použitie antibiotík v pôrodníctve a gynekológii. M.: Triad-X, 2004,176 s.
- Klinické odporúčania. Pôrodníctvo a gynekológia. 4. vydanie, Revidované. a pridať. / Ed. V. N. Serova, G. T. Sukhikh. M .: GEOTAR-Media, 2014.1024 s.
- Kozlov R.S., Golub A.V. Použitie antimikrobík ako pokusu o renesanciu antibiotík // Klin. Microbiol. a antimikrobiálne. chemoterapii. 2011. č. 13 (4). S. 322 - 334.
- Kuzmin V.N. Moderné prístupy k liečbe zápalových ochorení panvových orgánov // Consilium medicinum. 2009. Č. 6, t. 11, s. 21-23.
- Lieky v pôrodníctve a gynekológii / Ed. Acad. RAMS V.N. Serova, Acad. RAMS G.T. Sukhikh. 3. vydanie, Rev. a pridať. M.: GEOTAR-Media, 2010, 320 s.
- Praktický sprievodca antiinfekčnou chemoterapiou / vyd. L. S. Strachunsky, Yu B. Belousov, S. N. Kozlov. Vydavateľstvo NIIAH SGMA, 2007.384 s.
- Zvyšujúca sa hrozba antimikrobiálnej rezistencie. Možné opatrenia. Svetová zdravotnícka organizácia, 2013.130 s.
- Adriaenssens N., Coenen S., Versporten A.a kol. Európsky dohľad nad antimikrobiálnou spotrebou (ESAC): ambulantné používanie antibiotík v Európe (1997 - 2009) // J. Antimicrob. Chemoterape. 2011. Zv. 66 (6). P. 3-12.
- Broe A., Pottegard A., Lamont R. F.a kol. Zvyšujúce sa používanie antibiotík v tehotenstve v období rokov 2000 - 2010: prevalencia, načasovanie, kategória a demografia // BJOG. 2014. Zv. 121 (8). 988 - 1996.
- Lapinsky S. E.Pôrodnícke infekcie // Krit. Care Clin. 2013. Zv. 29 (3). 509-520.
- Antimikrobiálna rezistencia Globálna správa o dohľade 2014/226 Ap2.2 Sprievodné dokumenty WHO pre dohľad nad AMR Všeobecné a komplexné odporúčania. K dispozícii na: http://www.who.int/drugresistance/WHO_Global_ Strategy. htm / sk / WHO Globálna stratégia na dosiahnutie antimikrobiálnej rezistencie.
- Protokol o podávaní správ: Európska sieť na sledovanie antibiotickej rezistencie (sieť EARS). Verzia 3, 2013.43 s.
- Odborné konzultácie o antimikrobiálnej rezistencii / Správa o stretnutí Upravil: Dr. Bernardus Ganter, Dr. John Stelling. Svetová zdravotnícka organizácia, 2011. Dostupné na: http://www.euro.who.int/pubrequest.
- Bakteriálna výzva: čas na reakciu / Európske stredisko pre prevenciu a kontrolu chorôb, Štokholm, 2009. Dostupné na: http://www.ecdc.europa.eu.
- Európsky strategický akčný plán pre rezistenciu voči antibiotikám 2011 - 2016 / Dr Guenael Rodier, riaditeľ odboru prenosných chorôb, zdravotnej bezpečnosti a životného prostredia - Regionálny výbor WHO pre Európu, 61 zasadnutí, 12. - 15. septembra 2011.
- Zsuzsanna Jakab. Prevencia infekcií súvisiacich so zdravotnou starostlivosťou (HAI) a antimikrobiálnej rezistencie (AMR) v Európe Medzinárodná konferencia WHO / V o bezpečnosti pacientov, infekciách spojených so zdravotnou starostlivosťou a antimikrobiálnej rezistencii, Madrid, Španielsko, 2010.
- Antibiotické použitie vo východnej Európe: štúdia nadnárodných databáz v koordinácii s Regionálnym úradom WHO pre Európu // infekčné choroby Lancet. 2014. Dostupné na: http://dx.doi.org/10.1016/S1473-3099 (14) 70071-4.
- Centrá pre kontrolu a prevenciu chorôb. Sexuálne prenosné choroby // Pokyny na liečbu. 2006. MMWR 2006; 55 (č. RR-11).
- Bonnin R. A., Poirel L., Carattoli A.a kol. Charakterizácia plazmidu IncFII kódujúceho NDM-1 z Escherichia coli ST131 // PLoS One. 2012. č. 7 (4). e34752. Epub 2012. 12. apríla.
- Leski T., Vora G. J., Taitt C. R. Determinanty odolnosti voči viacerým liečivám od NDM-la produkujúc Klebsiellapneumoniae v USA // Int. J. Antimicrob. Činidlá. 2012. č. 17. Epub pred tlačou.
- Tateda K. Baktérie rezistentné voči antibiotikám a nové smery antimikrobiálnej chemoterapie //RinshoByori. 2012. č. 60 (5). P. 443-448.
- Bolan G. A., Sparling P. F., Wasserheit J. N.Vznikajúca hrozba neliečiteľnej gonokokovej infekcie // N. Engl. J. Med. 2012. č. 9; 366 (6). 485 - 487.
- Prevencia infekcie vyvolanej nemocnicou // Klinické pokyny. 2000.P. 42.
- Kráľovská vysoká škola pôrodníkov a gynekológov Bakteriálna sepsa v tehotenstve // \u200b\u200bGreen-top Guideline. 2012. č. 64 a.
- Rivers E. P., Katranji M., Jaehne K. A.a kol. Včasné zásahy do ťažkej sepsy a septického šoku: prehľad dôkazov o desať rokov neskôr // Minerva Anestesiol. 2012. č. 78 (6). P. 712-724.
- Pokyny pre klinickú prax SOGC Antibiotická profylaxia // pôrodnícke postupy. 2010. Č. 247.
L. V. Adamyan,doktor lekárskych vied, profesor, akademik Ruskej akadémie vied
V.N. Kuzmin 1, doktor lekárskych vied, profesor
K. N. Arslanyan, kandidát na lekárske vedy
E.I. Kharchenko, kandidát na lekárske vedy
O. N. Loginova,
kandidát na lekárske vedy
GBU VPO MGMSU je. A. I. Evdokimova ministerstvo zdravotníctva Ruskej federácie, Moskva
19. septembra 2017 bola zverejnená správa Svetovej zdravotníckej organizácie o probléme zložitej situácie s antibiotikami na našej planéte.
Pokúsime sa podrobne hovoriť o probléme, ktorý nemožno podceňovať, pretože je to vážna hrozba pre ľudský život. Tento problém sa nazýva rezistencia na antibiotiká.
Podľa Svetovej zdravotníckej organizácie je situácia na planéte v zásade rovnaká vo všetkých krajinách. To znamená, že rezistencia na antibiotiká sa vyvíja všade a nezáleží na tom, či sú to Spojené štáty alebo Rusko.
Keď hovoríme o rezistencii na antibiotiká, musíme pochopiť, že ide o druh žargónu. Antibiotická rezistencia sa netýka iba rezistencie na antibiotiká, ale aj na vírusové lieky, protiplesňové lieky a lieky proti prvokom.
Odkiaľ pochádza rezistencia na antibiotiká?
Je to celkom jednoduché. Ľudia žijú na planéte, ktorej majitelia boli mikroorganizmy tri a pol miliardy rokov. Tieto organizmy bojujú proti sebe a snažia sa prežiť. A samozrejme, v procese evolúcie vyvinuli obrovské množstvo spôsobov, ako sa brániť pred akýmkoľvek útokom.
Zdrojom udržateľných mikroorganizmov v našom každodennom živote je medicína a poľnohospodárstvo. Medicína, pretože už 3 generácie ľudí, počnúc rokom 1942, používajú antibiotiká na liečenie všetkých možných chorôb. Samozrejme, antibiotiká sa stále nemôžu obísť. Akákoľvek operácia, akákoľvek liečba infekcie vyžaduje vymenovanie antibakteriálneho lieku. Pri každom príjme takého lieku zomiera časť mikroorganizmov, ale časť, ktorá prežila, zostáva. Aj tu prenáša odpor na ďalšiu generáciu. A postupom času sa objavujú superbaktérie alebo superinfekcie - mikroorganizmy, ktoré sú imunitné voči takmer všetkým antibiotikám. Takéto superbaktérie sa už objavili v našom každodennom živote a bohužiaľ zhromažďujú bohatú úrodu obetí.
Druhým zdrojom problému je poľnohospodárstvo. 80 až 90% všetkých antibiotík sa nepoužíva v medicíne ani na ľudí. Hovädzí dobytok je prakticky kŕmený antibiotikami, inak nie je zisk a zviera je choré. To nemôže byť inak, pretože zhromažďujeme milióny hovädzieho dobytka v uzavretom priestore, držíme ich v neprirodzených podmienkach a kŕmime ich krmivom, ktoré príroda nezabezpečuje pre tento druh organizmu. Antibiotiká sú istou zárukou, že Scott nebude ochorieť a priberie na váhe. Výsledkom je, že sa v prírode nachádzajú desiatky tisíc ton antibiotík a začína sa výber rezistentných kmeňov, ktoré sa k nám vracajú s jedlom.
Samozrejme, že nie všetko je také jednoduché a nejde iba o medicínu a poľnohospodárstvo. Cestovný ruch a globálna ekonomika tu zohrávajú veľmi dôležitú úlohu (pri preprave potravín, niektorých surovín, hnojív z jednej krajiny do druhej). To všetko znemožňuje blokovanie šírenia superbugov.
V skutočnosti žijeme v jednej veľkej dedine, takže nejaký druh supermarketu, ktorý vznikol v jednej krajine, sa v iných krajinách stáva veľkým problémom.
Za zmienku stojí taký dôležitý dôvod rozvoja rezistencie na antibiotiká, ako je užívanie drog bez lekárskeho predpisu. Podľa amerických štatistík približne 50% prípadov užívania antibiotík súvisí s vírusovými infekciami. To znamená, že každý nachladnutie a človek začne používať antibakteriálny liek. Nielen, že nie je účinný (antibiotiká nepôsobia na vírusy !!!), ale vedie tiež k vzniku odolnejších typov infekcií.
A nakoniec, problém, ktorý sa pre mnohých bude zdať prekvapujúci. Nezostali sme žiadne nové antibiotiká. Farmaceutické spoločnosti jednoducho nemajú záujem o vývoj nových antibakteriálnych liekov. Vývoj spravidla trvá až 10 rokov tvrdej práce, veľa investícií a výsledkom je, že aj keď tento liek zasiahne trh, neposkytuje žiadne záruky, že sa rezistencia neobjaví o rok alebo dva.
V našom lekárskom arzenáli sú antibiotiká vyvinuté už pred mnohými rokmi. V našej lekárskej rutine sa už 30 rokov zásadne neobjavili nové antibiotiká. To, čo máme, sú upravené a revidované staré verzie.
Preto čelíme dosť vážnej situácii. Zrejme sme sa zaviazali súťažiť s obrovským počtom mikroorganizmov, ktoré majú vlastné pochopenie toho, ako žijú, ako prežívajú a ako reagujú na najneočakávanejšie okolnosti. Navyše naše antibiotiká, aj tie najchemickejšie, nie sú pre mikrosvet príliš veľkou správou. Je to preto, že vo svojich objemových antibiotikách je to zážitok samotného mikrosveta. Pozeráme sa na to, ako mikróby bojujú proti sebe, a na základe záverov vytvárame antibakteriálne liečivo (napríklad penicilín). Ale aj samotný vynálezca antibiotika Sir Alexander Fleming varoval: že aktívne používanie antibiotík určite spôsobí vznik kmeňov mikroorganizmov, ktoré sú voči nim rezistentné.
V súvislosti s vyššie uvedeným je možné pri používaní antibakteriálnych liekov odvodiť jednoduché pravidlá osobnej bezpečnosti:
- Urobte si čas na použitie antibiotika, ak vy alebo niekto z vašich blízkych kašľa.
- Používajte iba antibiotiká predpísané lekárom.
- Lieky kupujte iba v lekárňach.
- Ak ste začali užívať liek, nezabudnite dokončiť celý priebeh liečby.
- Nepodávajte antibiotiká, každý liek má svoj vlastný dátum exspirácie.
- Nezdieľajte antibiotiká s inými ľuďmi. Každá osoba je individuálne vybraná pre jeden alebo iný liek.