Mechanizmus farmakologického účinku nesteroidných protizápalových liekov. Klinická farmakológia nesteroidných protizápalových liekov

Pre citáciu: E.L. Nasonov Nesteroidné protizápalové lieky // BC. 1999. č. 8. S. 9

Nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) sú triedou farmakologických činidiel, ktorých terapeutická aktivita je spojená s predchádzaním vzniku alebo znižovaním intenzity zápalu. V súčasnej dobe existuje viac ako 50 dávkových foriem líšiacich sa chemickou štruktúrou, klasifikovaných ako NSAID, ktoré sú zase rozdelené do niekoľkých hlavných podtried (tabuľka 1).

H Steroidné protizápalové lieky (NSAID) sú triedou farmakologických činidiel, ktorých terapeutická aktivita je spojená s predchádzaním vzniku alebo znižovaním intenzity zápalu. V súčasnosti existuje viac ako 50 liekových foriem líšiacich sa chemickou štruktúrou klasifikovaných ako NSAID, ktoré sú zase rozdelené do niekoľkých hlavných podtried ( ).
Tabuľka 1. Klasifikácia NSAID

NSAID patria medzi najčastejšie používané lieky v klinickej praxi. Predpisuje ich približne 20% hospitalizovaných pacientov trpiacich rôznymi chorobami vnútorných orgánov.

Mechanizmus akcie

S výnimkou nabumetonu (proliečivo v zásaditej forme) sú NSAID organické kyseliny s relatívne nízkym pH. Vďaka tomu sa aktívne viažu na plazmatické proteíny a akumulujú sa v ohnisku zápalu, v ktorom je na rozdiel od nezapáleného tkaniva pozorované zvýšenie vaskulárnej permeability a relatívne nízke pH. NSAID sú podobné farmakologickými vlastnosťami, biologickou aktivitou a mechanizmom účinku.
V roku 1971 J. Vane prvýkrát zistil, že kyselina acetylsalicylová a indometacín v nízkych koncentráciách majú svoje protizápalové analgetické a antipyretické účinky v dôsledku potlačenie aktivity enzýmu COXúčasť na biosyntéze PG. Odvtedy je to hľadisko, podľa ktorého sú protizápalové a ďalšie účinky NSAID primárne spojené potlačenie syntézy skleníkových plynov, je všeobecne akceptovaný. Skutočne, takmer všetky v súčasnosti syntetizované NSAID in vitro blokujú COX ako súčasť komplexu PG-endoperoxid syntetázy, v menšej miere bez ovplyvnenia aktivity iných enzýmov zapojených do metabolizmu kyseliny arachidónovej (fosfolipáza A2 , lipoxygenáza, izomeráza). Tiež sa predpokladá, že potlačenie syntézy PG môže následne viesť k rôznym sekundárnym farmakologickým účinkom zisteným u pacientov liečených NSAID, vrátane účinkov spojených so zmenami funkcie neutrofilov, T- a B-lymfocytov, syntézy LT, atď. Okrem toho antiprostaglandíny pôsobením NSAID vysvetľujú niektoré z ich vaskulárnych účinkov (zníženie intenzity edému a erytému vyvolaného PG), analgetický účinok a príčiny vzniku hlavných vedľajších reakcií (peptický vred, zhoršený funkcia krvných doštičiek, bronchospazmus, hypertenzia, porucha glomerulárnej filtrácie).
Možné body aplikácie farmakologickej aktivity NVP
.GHG syntéza
. Syntéza LT
. Formácia Superoxid Radiakl
.Uvoľnenie lyzozomálnych enzýmov
.Aktivácia bunkových membrán:
-enzýmy
-NAPDH oxidácia
-fosfolipáza
-transmembránový transport aniónov
-chytanie predchodcov skleníkových plynov
. Agregácia a adhézia neutrofilov
.Funkcia lymfocytov
.RF syntéza
. Syntéza cytokínov
.Metabolizmus chrupavky

V posledných rokoch sa však predstavy o bodoch aplikácie NSAID v regulácii syntézy PG výrazne rozšírili a spresnili. Predtým sa verilo, že COX je jediným enzýmom, ktorého inhibícia znižuje syntézu PG zapojených do vývoja zápalu a „normálnych“ PG, ktoré regulujú funkciu žalúdka, obličiek a ďalších orgánov. Nedávno však boli objavené dve izoformy COX (COX-1 a COX-2), ktoré hrajú rôzne úlohy v regulácii syntézy PG. Ako už bolo uvedené, je to COX-2, ktorý reguluje syntézu PG indukovanú rôznymi prozápalovými stimulmi, zatiaľ čo aktivita COX-1 určuje produkciu PG zapojených do normálnych fyziologických bunkových reakcií, ktoré nie sú spojené s rozvojom zápalu. Predbežné výsledky, získané zatiaľ iba v experimentoch in vitro, ukázali, že niektoré NSAID inhibujú COX-1 a COX-2 rovnako, zatiaľ čo iné potláčajú COX-1 10-30 krát viac ako COX-2.
Napriek tomu, že tieto výsledky sú predbežné, sú veľmi dôležité, pretože umožňujú vysvetliť vlastnosti farmakologickej aktivity NSAID a dôvody pre rozvoj niektorých vedľajších účinkov, ktoré sú najsilnejšie spojené so silnými inhibítormi COX. Skutočne je dobre známe, že PGE 2 a PGI 2 majú ochranný účinok na sliznicu žalúdka, ktorý je spojený s ich schopnosťou znižovať žalúdočnú sekréciu kyseliny chlorovodíkovej a zvyšovať syntézu cytoprotektívnych látok. Predpokladá sa, že gastrointestinálne komplikácie NSAID sú spojené s potlačením COX-1. Ďalším produktom cyklooxygenázy je tromboxán A 2 Inhibícia syntézy NSAID narúša agregáciu krvných doštičiek a podporuje krvácanie. PG okrem toho hrajú dôležitú úlohu v regulácii glomerulárnej filtrácie, sekrécii renínu a udržiavaní rovnováhy vody a elektrolytov. Je zrejmé, že inhibícia PG môže viesť k rôznym obličkovým dysfunkciám, najmä u pacientov so sprievodnou obličkovou patológiou. Verí sa, že je to schopnosť HA selektívne inhibovať COX-2, ktorá spôsobuje výrazne nižší výskyt žalúdočných vredov počas liečby týmito liekmi v porovnaní s NSAID, žiadny vplyv na zrážanie krvi a funkciu obličiek. Nakoniec potlačenie aktivity cyklooxygenázy môže potenciálne podporiť zmenu v metabolizme arachidónie kyseliny na lipoxygenázovej dráhe, čo spôsobuje nadprodukciu LT. To vysvetľuje vývoj okamžitej precitlivenosti u niektorých pacientov užívajúcich NSAID, bronchospazmu a iných reakcií. Verí sa, že nadprodukcia LTV4 v žalúdku môže byť jedným z dôvodov rozvoja vaskulárnej zápalovej zložky ulceróznych lézií gastrointestinálneho traktu. O LTV4 je známe, že indukuje aktiváciu a hypersekréciu leukocytovej adhéznej molekuly CD11b / CD18. Protilátky proti CD11b / CD18 sú zároveň schopné zabrániť vzniku žalúdočnej ulcerácie vyvolanej NSAID. Z týchto polôh môžeme dobre vysvetliť silný preventívny účinok syntetických PG radu E1 pri gastropatiách vyvolaných NSAID. Je známe, že PGE1 má schopnosť potlačiť aktiváciu neutrofilov, zabrániť adhézii neutrofilov k EC, stimulované NSAID a inhibovať syntézu LTV4 neutrofilmi.
Vo všeobecnosti všetky tieto výsledky vytvárajú teoretický základ pre cielený vývoj nových chemických zlúčenín schopných selektívne inhibovať COX-2, čo nám umožní priblížiť sa k tvorbe liekov s vyššou protizápalovou aktivitou a nízkou toxicitou.
Tabuľka 2. Odporúčané dávky NSAID pri reumatických ochoreniach

Jedným z prvých NSAID s vyššou selektivitou na COX-2 je nimesulid (mezulid). Takmer všetky nové selektívne inhibítory COX-2, ktoré sa v súčasnosti vyvíjajú (NS-398, CGP-28238 alebo flusulid, FK-3311, L-745337, MK-966 a T-614) sú chemické analógy nimesulidu. Nimesulid má približne 1,3-2,512-krát väčšiu aktivitu proti COX-2 ako COX-1. Tento liek má schopnosť inhibovať aktivitu COX-2 v závislosti od času za vzniku sekundárneho pomaly disociujúceho stabilného ("sekundárneho") komplexu inhibítora enzýmu, zatiaľ čo proti COX-1 vykazuje aktivitu kompetitívneho reverzibilný inhibítor COX. V konečnom dôsledku je táto jedinečná vlastnosť nimesulidu dôležitým faktorom určujúcim vyššiu selektivitu lieku na COX-2 ako COX-1.
Optimálna dávka lieku u pacientov s osteoartritídou a poškodením mäkkých tkanív je 100 mg 2-krát denne, rovnako účinná ako piroxikam (20 mg / deň), naproxén (500-10) 00 mg / deň), diklofenak (150 mg / deň), etodolak (600 mg / deň).
Incidencia vedľajších účinkov nimesulidu je 8,87%, zatiaľ čo u pacientov užívajúcich iné NSAID dosahuje 16,7%.
Pri analýze 22 939 pacientov s osteoartritídou liečených nimesulidom v dávke 100-400 mg / deň počas 5 až 21 dní (v priemere 12 dní) bola celková frekvencia vedľajších účinkov, hlavne z gastrointestinálneho traktu, pozorovaná iba v 8,2 % prípadov. Vývoj vedľajších účinkov bol zároveň základom pre prerušenie liečby iba u 0,2%a nevyskytli sa žiadne závažné anafylaktické reakcie ani komplikácie z gastrointestinálneho traktu (vredy, krvácanie). Je pozoruhodné, že výskyt vedľajších účinkov u pacientov starších ako 60 rokov sa nelíšil od incidencie vo všeobecnej populácii pacientov. Pri analýze výsledkov 151 klinických štúdií s nimesulidom bol výskyt vedľajších účinkov 7,1% a nelíšil sa od výskytu v skupine s placebom. Liek len zriedka spôsobuje zvýšenie bronchospazmu u pacientov užívajúcich antiasmatické lieky. Nimesulid je vo všeobecnosti veľmi dobre znášaný pacientmi s bronchiálnou astmou a precitlivenosťou na aspirín alebo iné NSAID.
Tabuľka 3. Priemerný polčas rôznych NSAID

V posledných rokoch je zrejmé, že hypotéza prostaglandínov uspokojivo vyhovuje terapeutickým účinkom iba nízkych dávok NSAID, ale nemôže úplne vysvetliť mechanizmy účinku vysokých dávok liekov. Ukázalo sa, že protizápalová a analgetická aktivita NSAID často nekoreluje s ich schopnosťou potlačiť syntézu PG. Napríklad „protizápalová“ dávka aspirínu je výrazne vyššia ako dávka potrebná na potlačenie syntézy skleníkových plynov a sodná soľ salicylovej a iné neacetylované salicyláty, ktoré veľmi slabo potláčajú aktivitu COX, nie sú nižšie v protizápalovej aktivite ako NSAID , ktoré sú silnými inhibítormi syntézy skleníkových plynov (porovnávacia študijná skupina Multicencer salicilateaspirin, 1989). Verí sa, že práve tieto vlastnosti určujú nižšiu toxicitu neacetylovaných salicylátov vo vzťahu k gastrointestinálnemu traktu, absenciu účinku na krvné doštičky a dobrú znášanlivosť týchto liekov aj u pacientov s precitlivenosťou na aspirín. Niektoré toxické reakcie, ako je hepatitída, neurologické poruchy (hluk v ušiach, depresia, meningitída, dezorientácia), intersticiálna nefritída, pravdepodobne tiež nesúvisia s mechanizmami účinku NSAID závislými od PG.
Účinky NSAID, o ktorých sa predpokladá, že nie sú priamo spojené s ich antiprostaglandínovou aktivitou, zahŕňajú nasledujúce:
1) potlačenie syntézy prostateoglykánu bunkami kĺbovej chrupavky;
2) potlačenie periférneho zápalu v dôsledku centrálnych mechanizmov;
3) zvýšenie proliferácie T-buniek a syntézy IL-2 lymfocytmi;
4) potlačenie aktivácie neutrofilov;
5) zhoršenie adhéznych vlastností neutrofilov sprostredkované CD11b / CD 18.
Konkrétne sa ukázalo, že kyselina acetylsalicylová a sodná salicylová (ale nie indometacín) potláčajú rozvoj zápalového edému končatín, keď sa lieky vpichujú do laterálnej komory mozgu. To nie je spojené so systémovými antiprostaglandínovými účinkami, pretože podobné dávky salicylátov a indometacínu v krvnom obehu nemali protizápalový účinok. Tieto údaje naznačujú, že salicyláty môžu potláčajú neurogénne (centrálne) mechanizmy vývoja periférneho zápalu... Podľa K.K. Wu a kol. (1991), salicyláty potláčajú expresiu COX génu indukovanú IL-1 v kultúre EC. Za určitých experimentálnych podmienok majú niektoré NSAID navyše schopnosť zvýšiť proliferačnú aktivitu T-lymfocytov a syntézu IL-2, ktorá je kombinovaná so zvýšením hladiny intracelulárneho vápnika, a tiež potláčať chemotaxiu a agregáciu neutrofily, tvorba radikálov kyseliny chlórnej a superoxidu leukocytmi, potláča aktivitu fosfolipázy C a syntézu IL-1 monocytmi. Stabilný analóg misoprostolu PGE1 súčasne zvyšuje inhibičný účinok NSAID na aktiváciu neutrofilov.
Molekulárne mechanizmy týchto farmakologických účinkov NSAID nie sú úplne objasnené. Predpokladá sa, že je aniónový lipofilné molekuly, NSAID môžu preniknúť do fosfolipidovej dvojvrstvy a meniť viskozitu biomembrán. To zase vedie k narušeniu normálnych interakcií medzi membránovými proteínmi a fosfolipidmi a bráni bunkovej aktivácii leukocytov. v počiatočných štádiách zápalu. Tento efekt je možné dosiahnuť vďaka prerušenie prenosu aktivačných signálov na úrovni proteínu viažuceho guanozíntrifosfát(G-proteín). Je známe, že G-proteín hrá dôležitú úlohu v regulácii procesu aktivácie leukocytov pod vplyvom anafylotoxínu (C5a) a chemotaktického peptidu formyl-metionín-leucín-fenylalanín (FMLF). Väzba týchto ligandov na špecifické membránové receptory leukocytov vedie k zmene ich konformácie. Konformačné preusporiadanie sa prenáša cez membránu na G-proteín, v dôsledku čoho získava schopnosť viazať intracelulárny guanozíntrifosfát. To vedie k takým zmenám v konformácii G-proteínu, ktoré indukujú aktiváciu fosfolipázy A2 a C a generovanie sekundárnych poslov (diacylglycerol, kyselina arachidónová, inozitol trifosfát) potrebných na implementáciu funkčnej aktivity leukocytov. Experimentálne štúdie ukázali, že NSAID sú schopné blokovať väzbu guanozíntrifosfátu na G-proteín, čo vedie k zrušeniu chemotaktických účinkov C5a a FMLF a k potlačeniu bunkovej aktivácie. Kyselina arachidónová, uvoľňovaná z membránových fosfolipidov počas bunkovej aktivácie, zvyšuje väzbu guanozíntrifosfátu na G-proteín, to znamená, že má opačný účinok ako NSAID.
Vzhľadom na vyššie uvedené údaje je teda možné predpokladať, že protizápalový účinok NSAID je sprostredkovaný dvoma nezávislými mechanizmami: nízkymi koncentráciami NSAID, interagujúcimi s komplexom arachidonát - COX, zabraňujú tvorbe stabilného PG a vo vysokých (protizápalových) koncentráciách-blokujú asociáciu arachidonátu s G-proteínom, a tým potláčajú bunkovú aktiváciu.
Nedávno E. Kopp a S. Ghosh (1994) objavili nový molekulárny mechanizmus účinku NSAID, pravdepodobne najdôležitejší pri implementácii protizápalovej a imunomodulačnej aktivity týchto liekov. Ukázalo sa, že kyselina salicylová a aspirín v terapeutických koncentráciách potlačiť aktiváciu transkripčného faktora(NF-kB) v T-lymfocytoch. Je známe, že NF-kB je indukovateľný transkripčný faktor prítomný v cytoplazme eukaryotických buniek, ktorý sa aktivuje pod vplyvom rôznych prozápalových stimulov (bakteriálny lipopolysacharid, IL-1, TNF atď.). Tieto aktivačné signály vedú k translokácii NF-kB z cytoplazmy do jadra, kde sa NF-kB viaže na DNA a reguluje transkripciu niekoľkých génov, z ktorých väčšina kóduje syntézu molekúl zapojených do vývoja zápalu a imunitných reakcií ; cytokíny (IL-1, IL-6, IL-8, IF-b, TNF-a) a bunkové adhézne molekuly (medzibunkové adhézne molekuly 1 (ICAM-1), endoteliálna leukocytová adhézna molekula-1, vaskulárna adhézna molekula-1 ( VCAM-1) Je pozoruhodné, že HA a CsA majú podobné mechanizmy účinku, čo nám umožňuje prehodnotiť terapeutické možnosti použitia NSAID.
Takmer všetky NSAID majú schopnosť znižovať bolesť pri koncentráciách nižších, ako je potrebné na potlačenie zápalu. Predtým sa verilo,že pretože PH zosilňujú bolestivú reakciu vyvolanú bradykinínom, potlačenie ich syntézy je jedným z hlavných mechanizmov analgetických účinkov NSAID. Na druhej strane existujú dôkazy o účinku NSAID na centrálne mechanizmy bolesti, s ktorými nesúvisia s inhibíciou syntézy skleníkových plynov. Acetomenofén má napríklad veľmi vysokú analgetickú aktivitu, napriek nedostatku schopnosti inhibovať aktivitu COX.
NSAID účinne potláčajú horúčku u ľudí a pokusných zvierat. Je známe, že mnoho cytokínov, vrátane IL-1 a / b, TNF- a / b , IL-6, makrofágový zápalový proteín 1 a IF- majú endogénnu pyrogénnu aktivitu a IL-2 a IF-g môžu indukovať horúčku zvýšením syntézy jedného alebo viacerých vyššie uvedených cytokínov. Pretože je vývoj horúčky spojený s prozápalovou syntézou PG indukovanou cytokínmi, predpokladá sa antipyretický účinok NSAID je spôsobený ich anticytokínovou a antiprostaglandínovou aktivitou.
Vplyvom aspirínu a v oveľa menšej miere aj iných NSAID je agregačná reakcia krvných doštičiek na rôzne trombogénne podnety, vrátane kolagénu, norepinefrínu, ADP a arachidonátu, oslabená. Je to spôsobené tým, že aspirín v krvných doštičkách blokuje syntézu tromboxánu A2 , ktorý má vazokonstrikčnú aktivitu a podporuje agregáciu krvných doštičiek. Mechanizmus účinku aspirínu na syntézu tromboxánu A 2 stanovené nezvratnou acetyláciou serínových zvyškov (Ser 529) a potlačením aktivity COX a hydroperoxidu potrebného na syntézu tromboxánu A 2 ... Verí sa, že okrem antiagregačného účinku môže mať aspirín ďalšie body použitia v mechanizmoch zrážania krvi: potlačenie syntézy koagulačných faktorov závislých od vitamínu K, stimulácia fibrinolýzy a potlačenie lipoxygenázovej dráhy arachidonovej metabolizmus v krvných doštičkách a leukocytoch. Zistilo sa, že krvné doštičky sú obzvlášť citlivé na aspirín: jedna dávka 100 mg aspirínu vedie k zníženiu sérovej koncentrácie tromboxánu B2 (produktu hydrolýzy tromboxánu A) 2)o 98% do 1 hodiny a iba 30 mg denne účinne inhibuje syntézu tromboxánu. Antitrombogénny účinok aspirínu je zároveň obmedzený schopnosťou potlačiť produkciu prostacyklínu (PGI2), ktorý má opačný účinok ako v prípade tromboxánu A na vaskulárny tonus a stav krvných doštičiek. 2 ... Na rozdiel od krvných doštičiek sa však syntéza prostacyklínu EC po užití aspirínu veľmi rýchlo obnoví. To všetko dohromady vytvorilo predpoklady na použitie aspirínu na prevenciu trombotických porúch pri rôznych ochoreniach.

Klinická aplikácia

V reumatológii sa NSAID používajú najčastejšie na nasledujúce svedectvo:

Okrem toho sa NSAID často používajú na zníženie závažnosti menštruačnej spasticity; prispievajú k rýchlejšiemu uzatvoreniu ductus arteriosus; NSAID našli uplatnenie pri zápalových očných ochoreniach, šoku, parodontitíde, športových úrazoch a liečbe komplikácií chemoterapie pri zhubných novotvaroch. Existujú správy o antiproliferatívnom účinku aspirínu a NSAID na črevnú sliznicu, ktoré umožnili diskutovať o potenciáli ich použitia u pacientov s malígnymi novotvarmi hrubého čreva. Podľa F.M. Giardello a kol. (1993), sulindac inhibuje vývoj adenomatóznej črevnej polypózy. Nedávno bola objavená klinická účinnosť indometacínu pri Alzheimerovej chorobe. NSAID sa obzvlášť široko používajú pri liečbe migrény. Verí sa, že sú liečbou voľby u pacientov so stredne ťažkými až ťažkými záchvatmi migrény. V dvojito zaslepenej, kontrolovanej štúdii sa napríklad ukázalo, že naproxén významne znižuje závažnosť a trvanie bolestí hlavy a fotofóbie a že je v tomto ohľade účinnejší ako ergotamín. Podobný účinok má aspirín a iné NSAID. Na dosiahnutie výraznejšieho účinku na nevoľnosť a vracanie sa odporúča kombinovať NSAID s metoklopramidom, čo urýchľuje vstrebávanie liekov. Na rýchlu úľavu od záchvatov migrény sa odporúča použiť ketorolac, ktorý je možné podávať parenterálne. Predpokladá sa, že účinnosť NSAID pri migréne je spojená s ich schopnosťou, potlačením syntézy PG, znížiť intenzitu neurogénneho zápalu alebo, v rozpore so serotonínom, znížiť závažnosť cievneho spazmu.
Napriek podobnosti chemických vlastností a hlavných farmakologických účinkov rôznych NSAID u niektorých pacientov s rovnakým ochorením (napríklad RA) alebo s rôznymi reumatickými ochoreniami dochádza k výrazným výkyvom „odozvy“ na jeden alebo iný liek. Na úrovni populácie skutočne neexistovali žiadne významné rozdiely medzi aspirínom a inými NSAID v RA, ale oni sa prejavia pri analýze účinnosti rôznych NSAID u jednotlivých pacientov. To diktuje potrebu individuálny výber NSAID pre každého pacienta.
Voľba NSAID je zvyčajne empirická a do značnej miery vychádza z osobných skúseností lekára a predchádzajúcich skúseností pacienta. Existuje názor, že na začiatku liečby je vhodné použiť najmenej toxické lieky, medzi ktoré patria predovšetkým deriváty kyseliny propionovej. Je to potrebné postupne titrujte dávku Nesteroidné protizápalové lieky na účinné, ale nepresahujúce maximálne povolené, v priebehu 1 - 2 týždňov a bez účinku, skúste použiť iné alebo iné lieky. Predpisovanie jednoduchých analgetík (paracetamolu) môže znížiť potrebu NSAID. Odporúčané dávky najpoužívanejších NSAID v klinickej praxi sú uvedené v .
Rozdiely medzi NSAID sú obzvlášť zrejmé pri porovnaní ich klinickej účinnosti u pacientov s rôznymi reumatickými ochoreniami. Napríklad pri dne sú všetky NSAID účinnejšie ako tolmetín a pri ankylozujúcej spondylartróze je indometacín a ďalšie NSAID účinnejšie ako aspriín.
Možné dôvody odlišnej klinickej účinnosti NSAID a spektra toxických reakcií u jednotlivých pacientov s rôznymi reumatickými ochoreniami, ako aj praktické odporúčania pre používanie NSAID boli nedávno zhrnuté v recenziách D.E. Furst (1994) a P.M. Brooks (1993).
Dôležitou vlastnosťou NSAID je plazmatický polčas ( ).
Podľa polčasu rozpadu sú nesteroidné protizápalové lieky rozdelené do dvoch hlavných kategórií: krátkodobé, s polčasom nepresahujúcim 4 hodiny a dlhodobé, v ktorých je tento ukazovateľ 12 hodín alebo viac. Je však potrebné mať na pamäti, že kinetické parametre NSAID v synoviálnej tekutine a tkanive sa môžu výrazne líšiť od séra a v tomto prípade sú rozdiely medzi NSAID v polčase rozpadu v synoviu menej významné ako v krvnom obehu. Synoviálna koncentrácia liekov s dlhou životnosťou súčasne koreluje s hladinou v sére a keď sa užívajú lieky s krátkou životnosťou, je spočiatku nízka, ale potom sa výrazne zvyšuje a môže prekročiť koncentráciu v sére. To vysvetľuje dlhodobú klinickú účinnosť krátkodobých liekov. Existujú napríklad dôkazy, že pri RA je užívanie ibuprofenu 2-krát denne rovnako účinné ako 4-krát denne napriek veľmi krátkemu polčasu ibuprofenu v plazme.
Údaje prijaté dňa rôzne farmakologické vlastnosti levotočivých (S) a pravotočivých (R) izomérov NSAID... Napríklad ibuprofén je rekemická zmes levotočivých a pravotočivých izomérov, pričom izomér R určuje hlavne analgetický potenciál lieku. S-forma flurbiprofenu vykazuje silnú analgetickú aktivitu, ale slabo inhibuje syntézu PG, zatiaľ čo R-izomér má naopak vyššiu protizápalovú aktivitu. Tieto údaje v budúcnosti môžu byť stimulom pre tvorbu výkonnejších a selektívnejších NSAID, v súčasnosti však klinický význam existencie rôznych enantiomérnych foriem NSAID nie je jasný.
Dôležitejšie je schopnosť viazať bielkoviny NSAID. Je známe, že všetky NSAID (okrem piroxikamu a salicylátov) sa viažu na albumín viac ako 98%. Klinický význam tejto vlastnosti NSAID je ten, že rozvoj hypoalbuminémie, zlyhania pečene alebo obličiek diktuje potrebu predpisovania menších dávok liekov.
V procese liečby je potrebné vziať do úvahy denné výkyvy závažnosť klinických symptómov a zápalová aktivita ochorenia. Napríklad pri RA je ráno pozorovaná maximálna intenzita stuhnutosti, bolesti kĺbov a pokles sily úchopu ruky, pri artróze sa príznaky zosilňujú večer. Existuje dôkaz, že v prípade RA pri nočnom užívaní flurbiprofenu vzniká silnejší analgetický účinok ako ráno, popoludní alebo popoludní a večer. Pacienti s osteoartritídou, u ktorých je závažnosť bolesti maximálna večer a skoro ráno, je vhodnejšie predpísať indometacín s predĺženým uvoľňovaním pred spaním. Je pozoruhodné, že tento rytmus podávania viedol k významnému zníženiu frekvencie vedľajších účinkov. Synchronizácia predpisovania NSAID s rytmom klinickej aktivity umožňuje zvýšiť účinnosť liečby, najmä liekmi s krátkym polčasom rozpadu.

Najdôležitejším mechanizmom účinku NSAID je nepochybne schopnosť inhibovať COX, enzým, ktorý katalyzuje premenu voľných polynenasýtených mastných kyselín (napríklad arachidonových) na prostaglandíny (PG), ako aj ďalších eikosanoidov - tromboxánov (TrA2) a prostacyklín (PG-I2) (obr. 1). Je dokázané, že prostaglandíny majú všestrannú biologickú aktivitu:

a) sú mediátory zápalu: akumulujú sa v ohnisku zápalu a spôsobujú lokálnu vazodilatáciu, edém, exsudáciu, migráciu leukocytov a ďalšie efekty (hlavne PG-E2 a PG-I2);

b) senzibilizovať receptory na mediátory bolesti (histamín, bradykinín) a mechanické vplyvy, znižujúce prah citlivosti;

v) zvýšiť citlivosť hypotalamických centier termoregulácie na pôsobenie endogénnych pyrogénov (interleukín-1 atď.), Vytvorených v tele pod vplyvom mikróbov, vírusov, toxínov (hlavne PG-E2);

G) hrajú dôležitú fyziologickú úlohu pri ochrane sliznice gastrointestinálneho traktu(zvýšená sekrécia hlienu a alkálií; zachovanie integrity endotelových buniek vo vnútri mikrociev sliznice, prispievajúce k udržaniu prietoku krvi v sliznici; zachovanie integrity granulocytov, a teda zachovanie štruktúrnej integrity sliznice);

e) ovplyvňujú funkciu obličiek: spôsobujú vazedeláciu, udržiavajú prietok krvi obličkami a rýchlosť glomerulárnej filtrácie, zvyšujú uvoľňovanie renínu, vylučovanie sodíka a vody, zúčastňujú sa homeostázy draslíka.

Obr. "Kaskáda" metabolických produktov kyseliny arachidonovej a ich hlavné účinky.

Poznámka: *-LT-C 4, D 4, E 4 sú hlavnými biologickými zložkami pomaly reagujúcej látky anafylaxie MRS-A (SRS-A).

V posledných rokoch sa zistilo, že existujú najmenej dva izoenzýmy cyklooxygenázy, ktoré sú inhibované NSAID. Prvý izoenzým COX-1 kontroluje produkciu skleníkových plynov, ktoré regulujú integritu gastrointestinálnej sliznice, funkciu krvných doštičiek a prietok krvi obličkami, a druhý izoenzým COX-2 sa podieľa na syntéze skleníkových plynov počas zápalu. Okrem toho COX-2 za normálnych podmienok chýba, ale vzniká pod vplyvom určitých tkanivových faktorov, ktoré vyvolávajú zápalovú reakciu (cytokíny a ďalšie). V tomto ohľade sa predpokladá, že protizápalový účinok NSAID je spôsobený inhibíciou COX-2 a ich nežiaduce reakcie sú spôsobené inhibíciou COX-1. Pomer aktivity NSAID k blokovaniu COX-1 / COX-2 umožňuje posúdiť ich potenciálnu toxicitu. Čím je táto hodnota nižšia, tým je liek selektívnejší vo vzťahu k COX-2, a preto je menej toxický. Napríklad pre meloxikam je to 0,33, diklofenak - 2,2, tenoxikam - 15, piroxikam - 33, indometacín - 107.

Najnovšie údaje naznačujú, že NSAID nielen inhibujú metabolizmus cyklooxygenázy, ale tiež aktívne ovplyvňujú syntézu PG spojených s mobilizáciou Ca v hladkých svaloch. Butadion teda inhibuje transformáciu cyklických endoperoxidov na prostaglandíny E2 a F2 a fenamáty okrem toho môžu blokovať príjem týchto látok do tkanív.

Dôležitú úlohu v protizápalovom účinku NSAID zohráva ich vplyv na metabolizmus a bioefekty kinínov. V terapeutických dávkach indometacín, ortofen, naproxén, ibuprofén, kyselina acetylsalicylová (ASA) znižujú tvorbu bradykinínu o 70-80%. Tento účinok je založený na schopnosti NSAID poskytovať nešpecifickú inhibíciu interakcie kalikreínu s kininogénom s vysokou molekulovou hmotnosťou. NSAID spôsobujú chemickú modifikáciu zložiek reakcie kininogenézy, v dôsledku čoho je v dôsledku sterických prekážok narušená komplementárna interakcia molekúl proteínu a nedochádza k účinnej hydrolýze vysokomolekulárneho kininogénu kalikreínom. Zníženie tvorby bradykinínu vedie k inhibícii aktivácie β-fosforylázy, čo vedie k zníženiu syntézy kyseliny arachidónovej a v dôsledku toho k prejavu účinkov jej metabolických produktov, znázornených na obr. 1.

Rovnako dôležitá je schopnosť NSAID blokovať interakciu bradykinínu s tkanivovými receptormi, čo vedie k obnove zhoršenej mikrocirkulácie, zníženiu preťaženia kapilár, zníženiu výťažku tekutej časti plazmy, jej proteínov, pro- zápalové faktory a telieska, čo nepriamo ovplyvňuje vývoj ďalších fáz zápalového procesu. Pretože systém kalikreín-kinín hrá najdôležitejšiu úlohu vo vývoji akútnych zápalových reakcií, najväčšia účinnosť NSAID je zaznamenaná v počiatočných štádiách zápalu v prítomnosti výraznej exsudatívnej zložky.

Inhibícia uvoľňovania histamínu a serotonínu, blokáda tkanivových reakcií na tieto biogénne amíny, ktoré hrajú zásadnú úlohu v zápalovom procese, majú určitý význam v mechanizme protizápalového účinku NSAID. Intramolekulárna vzdialenosť medzi reakčnými centrami v antiflogistickej molekule (zlúčeniny typu butadiónu) sa blíži vzdialenosti v molekule mediátorov zápalu (histamín, serotonín). To naznačuje možnosť kompetitívnej interakcie uvedených NSAID s receptormi alebo enzýmovými systémami zapojenými do procesov syntézy, uvoľňovania a premeny týchto látok.

Ako bolo uvedené vyššie, NSAID majú membránový stabilizačný účinok. Väzbou na G-proteín v bunkovej membráne antiflogistika ovplyvňuje prenos membránových signálov cez ňu, potláča transport aniónov a ovplyvňuje biologické procesy, ktoré závisia od celkovej pohyblivosti membránových lipidov. Realizujú svoj stabilizačný účinok na membrány zvýšením mikroviskozity membrán. NSAID prenikajú cez cytoplazmatickú membránu do bunky a tiež ovplyvňujú funkčný stav membrán bunkových štruktúr, najmä lyzozómov, a predchádzajú prozápalovému účinku hydroláz. Získali sa údaje o kvantitatívnych a kvalitatívnych vlastnostiach afinity jednotlivých liečiv k proteínovým a lipidovým zložkám biologických membrán, ktoré môžu vysvetliť ich membránový účinok.

Oxidácia voľnými radikálmi je jedným z mechanizmov poškodenia bunkových membrán. Voľné radikály z peroxidácie lipidov hrajú dôležitú úlohu pri rozvoji zápalu. Inhibícia peroxidácie NSAID v membránach sa preto môže považovať za prejav ich protizápalového účinku. Je potrebné mať na pamäti, že jedným z hlavných zdrojov tvorby voľných radikálov sú metabolické reakcie kyseliny arachidónovej. Niektoré metabolity jeho kaskády spôsobujú akumuláciu polymorfonukleárnych neutrofilov a makrofágov v ohnisku zápalu, ktorých aktivácia je sprevádzaná aj tvorbou voľných radikálov. NSAID, ktoré pôsobia ako pasca pre tieto zlúčeniny, otvárajú možnosť nového prístupu k prevencii a liečbe poškodenia tkaniva spôsobeného voľnými radikálmi.

V posledných rokoch prebehli štúdie vývoja účinku NSAID na bunkové mechanizmy zápalovej reakcie. NSAID znižujú migráciu buniek na zameranie zápalu a znižujú ich flogogénnu aktivitu a účinok na polymorfonukleárne neutrofily koreluje s inhibíciou lipoxygenázovej dráhy oxidácie kyseliny arachidónovej. Táto alternatívna cesta konverzie kyseliny arachidónovej vedie k tvorbe leukotriénov (LT) (obr. 1), ktoré spĺňajú všetky kritériá pre mediátory zápalu. Benoxaprofen má schopnosť ovplyvňovať 5-LOG a blokovať syntézu LT.

Menej študovaný je účinok NSAID na bunkové prvky neskorého štádia zápalu - mononukleárne bunky. Niektoré NSAID znižujú migráciu monocytov, ktoré produkujú voľné radikály a spôsobujú deštrukciu tkaniva. Aj keď je dôležitá úloha bunkových prvkov vo vývoji zápalovej reakcie a terapeutického účinku protizápalových liekov nepopierateľná, mechanizmus účinku NSAID na migráciu a funkciu týchto buniek čaká na objasnenie.

Existuje predpoklad o uvoľňovaní NSAID prírodných protizápalových látok z komplexu s plazmatickými proteínmi, čo vyplýva zo schopnosti týchto liekov vytesniť lyzín z väzby s albumínom.

Katedra klinickej farmakológie, Volgogradská lekárska akadémia

Nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) predstavujú veľkú a rôznorodú skupinu liečiv v chemickej štruktúre, ktoré sú v klinickej praxi široko používané. Historicky ide o najstaršiu skupinu protizápalových (antiflogistických) liekov. Jeho štúdium sa začalo v prvej polovici minulého storočia. V roku 1827 bol z vŕbovej kôry izolovaný glykozid salicín, ktorého antipyretický účinok bol známy už dlho. V roku 1838 sa z nej získala kyselina salicylová a v roku 1860 bola vykonaná úplná syntéza tejto kyseliny a jej sodnej soli. V roku 1869 bola syntetizovaná kyselina acetylsalicylová. V súčasnej dobe existuje veľký arzenál NSAID (viac ako 25 názvov) a v praktickej medicíne sa používa na liečbu viac ako 1000 liekov vytvorených na ich základe. Veľkú „popularitu“ NSAID vysvetľuje skutočnosť, že majú protizápalové, analgetické a antipyretické účinky a prinášajú úľavu pacientom so zodpovedajúcimi príznakmi (zápal, bolesť, horúčka), ktoré sú zaznamenané pri mnohých chorobách. Charakteristikou moderných NSAID sú rôzne dávkové formy, vrátane foriem na topické použitie vo forme mastí, gélov, sprejov, ako aj čapíkov a prípravkov na parenterálne podávanie. Väčšina liekov zo skupiny NSAID patrí podľa modernej terminológie medzi „kyslé“ protizápalové lieky, pomenované tak preto, že sú derivátmi organických kyselín a samy osebe sú slabými kyselinami s pH = 4,0. Niektorí autori pripisujú tejto hodnote pH veľký význam a domnievajú sa, že to prispieva k akumulácii týchto zlúčenín v ohnisku zápalu.

Za posledných 30 rokov sa počet NSAID výrazne zvýšil a v súčasnosti táto skupina zahŕňa veľký počet liekov, ktoré sa líšia chemickou štruktúrou, vlastnosťami účinku a aplikáciou (tabuľka 1).

Stôl 1.

Klasifikácia NPVS (podľa chemickej štruktúry a aktivity).

Ja skupina - NSAID s výraznou protizápalovou aktivitou .

Nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) predstavujú veľkú a rôznorodú skupinu liečiv v chemickej štruktúre, ktoré sú v klinickej praxi široko používané. Historicky ide o najstaršiu skupinu protizápalových (antiflogistických) liekov. Jeho štúdium sa začalo v prvej polovici minulého storočia. V roku 1827 bol z vŕbovej kôry izolovaný glykozid salicín, ktorého antipyretický účinok bol známy už dlho. V roku 1838 sa z nej získala kyselina salicylová a v roku 1860 bola vykonaná úplná syntéza tejto kyseliny a jej sodnej soli. V roku 1869 bola syntetizovaná kyselina acetylsalicylová. V súčasnej dobe existuje veľký arzenál NSAID (viac ako 25 názvov) a v praktickej medicíne sa používa na liečbu viac ako 1000 liekov vytvorených na ich základe. Veľkú „popularitu“ NSAID vysvetľuje skutočnosť, že majú protizápalové, analgetické a antipyretické účinky a prinášajú úľavu pacientom so zodpovedajúcimi príznakmi (zápal, bolesť, horúčka), ktoré sú zaznamenané pri mnohých chorobách. Charakteristikou moderných NSAID sú rôzne dávkové formy, vrátane foriem na topické použitie vo forme mastí, gélov, sprejov, ako aj čapíkov a prípravkov na parenterálne podávanie. Väčšina liekov zo skupiny NSAID patrí podľa modernej terminológie medzi „kyslé“ protizápalové lieky, pomenované tak preto, že sú derivátmi organických kyselín a samy osebe sú slabými kyselinami s pH = 4,0. Niektorí autori pripisujú tejto hodnote pH veľký význam a domnievajú sa, že to prispieva k akumulácii týchto zlúčenín v ohnisku zápalu.

Za posledných 30 rokov sa počet NSAID výrazne zvýšil a v súčasnosti táto skupina zahŕňa veľký počet liekov, ktoré sa líšia chemickou štruktúrou, vlastnosťami účinku a aplikáciou.

^ KLASIFIKÁCIA NSAID (o chemickej štruktúre a aktivite).

Ja skupina - NSAID s výraznou protizápalovou aktivitou .

Skupina II - NSAID so slabou protizápalovou aktivitou.

^ KLASIFIKÁCIA NSAID

(podľa trvania)

1. Krátko pôsobiace (T1 / 2 = 2-8 hodín):

Ibuprofen; - ketoprofén; - indometacín; - fenoprofén;

Voltaren; - fenamáty. - tolmetín;

2. Priemerné trvanie účinku (T1 / 2 = 10-20 hodín):

Naproxen; - sulindak; - diflunizal.

3. Dlhodobý účinok (T1 / 2 = 24 alebo viac hodín):

Oxycams; - fenylbutazón.
^ Klasifikácia selektivity

COX-1 selektívne nízke dávky kyseliny acetylsalicylovej

COX-2 neselektívny väčšina NSAID

COX-2 selektívne coxibs (rofecoxib, celecoxib, valdecoxib, etoricoxib, lumiracoxib), nimesulide, meloxicam, etodolac

COX-3 selektívne paracetamol
^ FARMAKODYNAMIKA NSAID

Z klinického hľadiska majú všetky NSAID niekoľko spoločných znakov:

1. Nešpecifickosť protizápalového účinku, t.j. inhibičný účinok na akýkoľvek zápalový proces, bez ohľadu na jeho etiologické a nosologické charakteristiky.

2. Kombinácia protizápalových, analgetických a antipyretických účinkov.

3. Relatívne dobrá tolerancia, ktorá je zrejme spojená s rýchlym vylučovaním z tela.

4. Inhibičný účinok na agregáciu krvných doštičiek.

5. Väzba na sérový albumín a medzi rôznymi liečivami existuje súťaž o väzbové miesta. Je to nevyhnutné, pretože na jednej strane sa neviazané lieky rýchlo vylučujú z tela a nemajú ďalší účinok, a na druhej strane lieky uvoľňované z väzby s albumínom môžu vytvárať neobvykle vysoké koncentrácie a spôsobovať vedľajšie účinky.

Hlavné uzlové mechanizmy sú univerzálne pre väčšinu liekov, aj keď ich odlišná chemická štruktúra naznačuje prevažujúci účinok na niektoré špecifické procesy. Navyše väčšina nižšie uvedených mechanizmov je viaczložková, t.j. v rámci každého z nich môže byť rovnaký typ vplyvu rôznych skupín drog realizovaný rôznymi spôsobmi.

^ Pri pôsobení NSAID sa rozlišujú nasledujúce uzlové väzby:

1. Prevencia poškodenia bunkových štruktúr, pokles kapilárnej priepustnosti, ktorý najzreteľnejšie obmedzuje exsudatívne prejavy zápalového procesu (inhibícia peroxidácie lipidov, stabilizácia lyzozomálnych membrán, zabránenie uvoľňovaniu lyzozomálnych hydroláz do cytoplazmy a do extracelulárnej priestor, schopný ničiť proteoglykány, kolagén, tkanivo chrupavky).

2. Zníženie intenzity biologickej oxidácie, fosforylácie a glykolýzy, čo vedie k inhibícii produkcie makroergov potrebných na biosyntézu látok, transport tekutých a kovových iónov cez bunkovú membránu a mnohé ďalšie procesy, ktoré hrajú úlohu. dôležitú úlohu v patogenéze zápalu (zníženie dodávky energie zápalovej reakcie) ... Účinok na tkanivové dýchanie a glykolýzu navyše mení plastický metabolizmus, pretože medziprodukty oxidácie a glykolytické transformácie substrátov slúžia ako stavebný materiál pre rôzne syntetické reakcie (napríklad biosyntézu kinínov, mukopolysacharidov, imunoglobulínov).

3. Inhibícia syntézy alebo inaktivácie mediátorov zápalu (histamín, serotonín, bradykinín, lymfokíny, prostaglandíny, faktory komplementu a ďalšie nešpecifické endogénne poškodzujúce faktory).

4. Modifikácia substrátu zápalu, t.j. určité zmeny v molekulárnej konfigurácii tkanivových zložiek, ktoré im bránia vstúpiť do reakcie s škodlivými faktormi.

5. Cytostatický účinok vedúci k inhibícii proliferatívnej fázy zápalu a zníženiu pozápalovej fázy sklerotického procesu.

6. Inhibícia produkcie reumatoidného faktora u pacientov s reumatoidnou artritídou.

7. Porušenie vedenia bolestivých impulzov v mieche (metamizol).

8. Inhibičný účinok na hemokoaguláciu (predovšetkým na inhibíciu agregácie krvných doštičiek) je ďalším sekundárnym faktorom protizápalového účinku: zníženie intenzity koagulácie v kapilárach zapálených oblastí zabraňuje narušeniu mikrocirkulácie.
^ MECHANIZMY AKCIE NSAID

Najdôležitejším mechanizmom účinku NSAID je nepochybne schopnosť inhibovať COX, enzým, ktorý katalyzuje premenu voľných polynenasýtených mastných kyselín (napríklad arachidonových) na prostaglandíny (PG), ako aj ďalších eikosanoidov - tromboxánov (TrA2) a prostacyklín (PG-I2) (obr. 1). Je dokázané, že prostaglandíny majú všestrannú biologickú aktivitu:

a) sú mediátory zápalu: akumulujú sa v ohnisku zápalu a spôsobujú lokálnu vazodilatáciu, edém, exsudáciu, migráciu leukocytov a ďalšie efekty (hlavne PG-E2 a PG-I2);

b) senzibilizovať receptory na mediátory bolesti (histamín, bradykinín) a mechanické vplyvy, znižujúce prah citlivosti;

v) zvýšiť citlivosť hypotalamických centier termoregulácie na pôsobenie endogénnych pyrogénov (interleukín-1 atď.), Vytvorených v tele pod vplyvom mikróbov, vírusov, toxínov (hlavne PG-E2);

G) hrajú dôležitú fyziologickú úlohu pri ochrane sliznice gastrointestinálneho traktu(zvýšená sekrécia hlienu a alkálií; zachovanie integrity endotelových buniek vo vnútri mikrociev sliznice, prispievajúce k udržaniu prietoku krvi v sliznici; zachovanie integrity granulocytov, a teda zachovanie štruktúrnej integrity sliznice);

e) ovplyvňujú funkciu obličiek: spôsobujú vazedeláciu, udržiavajú prietok krvi obličkami a rýchlosť glomerulárnej filtrácie, zvyšujú uvoľňovanie renínu, vylučovanie sodíka a vody, zúčastňujú sa homeostázy draslíka.

V posledných rokoch sa zistilo, že existujú najmenej dva izoenzýmy cyklooxygenázy, ktoré sú inhibované NSAID. Prvý izoenzým COX-1 kontroluje produkciu skleníkových plynov, ktoré regulujú integritu gastrointestinálnej sliznice, funkciu krvných doštičiek a prietok krvi obličkami, a druhý izoenzým COX-2 sa podieľa na syntéze skleníkových plynov počas zápalu. Okrem toho COX-2 za normálnych podmienok chýba, ale vzniká pod vplyvom určitých tkanivových faktorov, ktoré vyvolávajú zápalovú reakciu (cytokíny a ďalšie). V tomto ohľade sa predpokladá, že protizápalový účinok NSAID je spôsobený inhibíciou COX-2 a ich nežiaduce reakcie sú spôsobené inhibíciou COX-1. Pomer aktivity NSAID k blokovaniu COX-1 / COX-2 umožňuje posúdiť ich potenciálnu toxicitu. Čím je táto hodnota nižšia, tým je liek selektívnejší vo vzťahu k COX-2, a preto je menej toxický. Napríklad pre meloxikam je to 0,33, diklofenak - 2,2, tenoxikam - 15, piroxikam - 33, indometacín - 107.

Najnovšie údaje naznačujú, že NSAID nielen inhibujú metabolizmus cyklooxygenázy, ale tiež aktívne ovplyvňujú syntézu PG spojených s mobilizáciou Ca v hladkých svaloch. Butadion teda inhibuje transformáciu cyklických endoperoxidov na prostaglandíny E2 a F2 a fenamáty okrem toho môžu blokovať príjem týchto látok do tkanív.

Dôležitú úlohu v protizápalovom účinku NSAID zohráva ich vplyv na metabolizmus a bioefekty kinínov. V terapeutických dávkach indometacín, ortofen, naproxén, ibuprofén, kyselina acetylsalicylová (ASA) znižujú tvorbu bradykinínu o 70-80%. Tento účinok je založený na schopnosti NSAID poskytovať nešpecifickú inhibíciu interakcie kalikreínu s kininogénom s vysokou molekulovou hmotnosťou. NSAID spôsobujú chemickú modifikáciu zložiek reakcie kininogenézy, v dôsledku čoho je v dôsledku sterických prekážok narušená komplementárna interakcia molekúl proteínu a nedochádza k účinnej hydrolýze vysokomolekulárneho kininogénu kalikreínom. Zníženie tvorby bradykinínu vedie k inhibícii aktivácie β-fosforylázy, čo vedie k zníženiu syntézy kyseliny arachidónovej a v dôsledku toho k prejavu účinkov jej metabolických produktov, znázornených na obr. 1.

Rovnako dôležitá je schopnosť NSAID blokovať interakciu bradykinínu s tkanivovými receptormi, čo vedie k obnove zhoršenej mikrocirkulácie, zníženiu preťaženia kapilár, zníženiu výťažku tekutej časti plazmy, jej proteínov, pro- zápalové faktory a telieska, čo nepriamo ovplyvňuje vývoj ďalších fáz zápalového procesu. Pretože systém kalikreín-kinín hrá najdôležitejšiu úlohu vo vývoji akútnych zápalových reakcií, najväčšia účinnosť NSAID je zaznamenaná v počiatočných štádiách zápalu v prítomnosti výraznej exsudatívnej zložky.

Inhibícia uvoľňovania histamínu a serotonínu, blokáda tkanivových reakcií na tieto biogénne amíny, ktoré hrajú zásadnú úlohu v zápalovom procese, majú určitý význam v mechanizme protizápalového účinku NSAID. Intramolekulárna vzdialenosť medzi reakčnými centrami v antiflogistickej molekule (zlúčeniny typu butadiónu) sa blíži vzdialenosti v molekule mediátorov zápalu (histamín, serotonín). To naznačuje možnosť kompetitívnej interakcie uvedených NSAID s receptormi alebo enzýmovými systémami zapojenými do procesov syntézy, uvoľňovania a premeny týchto látok.

Ako bolo uvedené vyššie, NSAID majú membránový stabilizačný účinok. Väzbou na G-proteín v bunkovej membráne antiflogistika ovplyvňuje prenos membránových signálov cez ňu, potláča transport aniónov a ovplyvňuje biologické procesy, ktoré závisia od celkovej pohyblivosti membránových lipidov. Realizujú svoj stabilizačný účinok na membrány zvýšením mikroviskozity membrán. NSAID prenikajú cez cytoplazmatickú membránu do bunky a tiež ovplyvňujú funkčný stav membrán bunkových štruktúr, najmä lyzozómov, a predchádzajú prozápalovému účinku hydroláz. Získali sa údaje o kvantitatívnych a kvalitatívnych vlastnostiach afinity jednotlivých liečiv k proteínovým a lipidovým zložkám biologických membrán, ktoré môžu vysvetliť ich membránový účinok.

Oxidácia voľnými radikálmi je jedným z mechanizmov poškodenia bunkových membrán. Voľné radikály z peroxidácie lipidov hrajú dôležitú úlohu pri rozvoji zápalu. Inhibícia peroxidácie NSAID v membránach sa preto môže považovať za prejav ich protizápalového účinku. Je potrebné mať na pamäti, že jedným z hlavných zdrojov tvorby voľných radikálov sú metabolické reakcie kyseliny arachidónovej. Niektoré metabolity jeho kaskády spôsobujú akumuláciu polymorfonukleárnych neutrofilov a makrofágov v ohnisku zápalu, ktorých aktivácia je sprevádzaná aj tvorbou voľných radikálov. NSAID, ktoré pôsobia ako pasca pre tieto zlúčeniny, otvárajú možnosť nového prístupu k prevencii a liečbe poškodenia tkaniva spôsobeného voľnými radikálmi.

V posledných rokoch prebehli štúdie vývoja účinku NSAID na bunkové mechanizmy zápalovej reakcie. NSAID znižujú migráciu buniek na zameranie zápalu a znižujú ich flogogénnu aktivitu a účinok na polymorfonukleárne neutrofily koreluje s inhibíciou lipoxygenázovej dráhy oxidácie kyseliny arachidónovej. Táto alternatívna cesta konverzie kyseliny arachidónovej vedie k tvorbe leukotriénov (LT) (obr. 1), ktoré spĺňajú všetky kritériá pre mediátory zápalu. Benoxaprofen má schopnosť ovplyvňovať 5-LOG a blokovať syntézu LT.

Menej študovaný je účinok NSAID na bunkové prvky neskorého štádia zápalu - mononukleárne bunky. Niektoré NSAID znižujú migráciu monocytov, ktoré produkujú voľné radikály a spôsobujú deštrukciu tkaniva. Aj keď je dôležitá úloha bunkových prvkov vo vývoji zápalovej reakcie a terapeutického účinku protizápalových liekov nepopierateľná, mechanizmus účinku NSAID na migráciu a funkciu týchto buniek čaká na objasnenie.

Existuje predpoklad o uvoľňovaní NSAID prírodných protizápalových látok z komplexu s plazmatickými proteínmi, čo vyplýva zo schopnosti týchto liekov vytesniť lyzín z väzby s albumínom.

Najdôležitejším mechanizmom účinku NSAID je nepochybne schopnosť inhibovať COX, enzým, ktorý katalyzuje premenu voľných polynenasýtených mastných kyselín (napríklad arachidonových) na prostaglandíny (PG), ako aj ďalších eikosanoidov - tromboxánov (TrA2) a prostacyklín (PG-I2) (obr. 1). Je dokázané, že prostaglandíny majú všestrannú biologickú aktivitu:

a) sú mediátory zápalu: akumulujú sa v ohnisku zápalu a spôsobujú lokálnu vazodilatáciu, edém, exsudáciu, migráciu leukocytov a ďalšie efekty (hlavne PG-E2 a PG-I2);

b) senzibilizovať receptory na mediátory bolesti (histamín, bradykinín) a mechanické vplyvy, znižujúce prah citlivosti;

v) zvýšiť citlivosť hypotalamických centier termoregulácie na pôsobenie endogénnych pyrogénov (interleukín-1 atď.), Vytvorených v tele pod vplyvom mikróbov, vírusov, toxínov (hlavne PG-E2);

G) hrajú dôležitú fyziologickú úlohu pri ochrane sliznice gastrointestinálneho traktu(zvýšená sekrécia hlienu a alkálií; zachovanie integrity endotelových buniek vo vnútri mikrociev sliznice, prispievajúce k udržaniu prietoku krvi v sliznici; zachovanie integrity granulocytov, a teda zachovanie štruktúrnej integrity sliznice);

e) ovplyvňujú funkciu obličiek: spôsobujú vazedeláciu, udržiavajú prietok krvi obličkami a rýchlosť glomerulárnej filtrácie, zvyšujú uvoľňovanie renínu, vylučovanie sodíka a vody, zúčastňujú sa homeostázy draslíka.

Obr. "Kaskáda" metabolických produktov kyseliny arachidonovej a ich hlavné účinky.

Poznámka: *-LT-C 4, D 4, E 4 sú hlavnými biologickými zložkami pomaly reagujúcej látky anafylaxie MRS-A (SRS-A).

V posledných rokoch sa zistilo, že existujú najmenej dva izoenzýmy cyklooxygenázy, ktoré sú inhibované NSAID. Prvý izoenzým COX-1 kontroluje produkciu skleníkových plynov, ktoré regulujú integritu gastrointestinálnej sliznice, funkciu krvných doštičiek a prietok krvi obličkami, a druhý izoenzým COX-2 sa podieľa na syntéze skleníkových plynov počas zápalu. Okrem toho COX-2 za normálnych podmienok chýba, ale vzniká pod vplyvom určitých tkanivových faktorov, ktoré vyvolávajú zápalovú reakciu (cytokíny a ďalšie). V tomto ohľade sa predpokladá, že protizápalový účinok NSAID je spôsobený inhibíciou COX-2 a ich nežiaduce reakcie sú spôsobené inhibíciou COX-1. Pomer aktivity NSAID k blokovaniu COX-1 / COX-2 umožňuje posúdiť ich potenciálnu toxicitu. Čím je táto hodnota nižšia, tým je liek selektívnejší vo vzťahu k COX-2, a preto je menej toxický. Napríklad pre meloxikam je to 0,33, diklofenak - 2,2, tenoxikam - 15, piroxikam - 33, indometacín - 107.

Najnovšie údaje naznačujú, že NSAID nielen inhibujú metabolizmus cyklooxygenázy, ale tiež aktívne ovplyvňujú syntézu PG spojených s mobilizáciou Ca v hladkých svaloch. Butadion teda inhibuje transformáciu cyklických endoperoxidov na prostaglandíny E2 a F2 a fenamáty okrem toho môžu blokovať príjem týchto látok do tkanív.

Dôležitú úlohu v protizápalovom účinku NSAID zohráva ich vplyv na metabolizmus a bioefekty kinínov. V terapeutických dávkach indometacín, ortofen, naproxén, ibuprofén, kyselina acetylsalicylová (ASA) znižujú tvorbu bradykinínu o 70-80%. Tento účinok je založený na schopnosti NSAID poskytovať nešpecifickú inhibíciu interakcie kalikreínu s kininogénom s vysokou molekulovou hmotnosťou. NSAID spôsobujú chemickú modifikáciu zložiek reakcie kininogenézy, v dôsledku čoho je v dôsledku sterických prekážok narušená komplementárna interakcia molekúl proteínu a nedochádza k účinnej hydrolýze vysokomolekulárneho kininogénu kalikreínom. Zníženie tvorby bradykinínu vedie k inhibícii aktivácie β-fosforylázy, čo vedie k zníženiu syntézy kyseliny arachidónovej a v dôsledku toho k prejavu účinkov jej metabolických produktov, znázornených na obr. 1.

Rovnako dôležitá je schopnosť NSAID blokovať interakciu bradykinínu s tkanivovými receptormi, čo vedie k obnove zhoršenej mikrocirkulácie, zníženiu preťaženia kapilár, zníženiu výťažku tekutej časti plazmy, jej proteínov, pro- zápalové faktory a telieska, čo nepriamo ovplyvňuje vývoj ďalších fáz zápalového procesu. Pretože systém kalikreín-kinín hrá najdôležitejšiu úlohu vo vývoji akútnych zápalových reakcií, najväčšia účinnosť NSAID je zaznamenaná v počiatočných štádiách zápalu v prítomnosti výraznej exsudatívnej zložky.

Inhibícia uvoľňovania histamínu a serotonínu, blokáda tkanivových reakcií na tieto biogénne amíny, ktoré hrajú zásadnú úlohu v zápalovom procese, majú určitý význam v mechanizme protizápalového účinku NSAID. Intramolekulárna vzdialenosť medzi reakčnými centrami v antiflogistickej molekule (zlúčeniny typu butadiónu) sa blíži vzdialenosti v molekule mediátorov zápalu (histamín, serotonín). To naznačuje možnosť kompetitívnej interakcie uvedených NSAID s receptormi alebo enzýmovými systémami zapojenými do procesov syntézy, uvoľňovania a premeny týchto látok.

Ako bolo uvedené vyššie, NSAID majú membránový stabilizačný účinok. Väzbou na G-proteín v bunkovej membráne antiflogistika ovplyvňuje prenos membránových signálov cez ňu, potláča transport aniónov a ovplyvňuje biologické procesy, ktoré závisia od celkovej pohyblivosti membránových lipidov. Realizujú svoj stabilizačný účinok na membrány zvýšením mikroviskozity membrán. NSAID prenikajú cez cytoplazmatickú membránu do bunky a tiež ovplyvňujú funkčný stav membrán bunkových štruktúr, najmä lyzozómov, a predchádzajú prozápalovému účinku hydroláz. Získali sa údaje o kvantitatívnych a kvalitatívnych vlastnostiach afinity jednotlivých liečiv k proteínovým a lipidovým zložkám biologických membrán, ktoré môžu vysvetliť ich membránový účinok.

Oxidácia voľnými radikálmi je jedným z mechanizmov poškodenia bunkových membrán. Voľné radikály z peroxidácie lipidov hrajú dôležitú úlohu pri rozvoji zápalu. Inhibícia peroxidácie NSAID v membránach sa preto môže považovať za prejav ich protizápalového účinku. Je potrebné mať na pamäti, že jedným z hlavných zdrojov tvorby voľných radikálov sú metabolické reakcie kyseliny arachidónovej. Niektoré metabolity jeho kaskády spôsobujú akumuláciu polymorfonukleárnych neutrofilov a makrofágov v ohnisku zápalu, ktorých aktivácia je sprevádzaná aj tvorbou voľných radikálov. NSAID, ktoré pôsobia ako pasca pre tieto zlúčeniny, otvárajú možnosť nového prístupu k prevencii a liečbe poškodenia tkaniva spôsobeného voľnými radikálmi.

V posledných rokoch prebehli štúdie vývoja účinku NSAID na bunkové mechanizmy zápalovej reakcie. NSAID znižujú migráciu buniek na zameranie zápalu a znižujú ich flogogénnu aktivitu a účinok na polymorfonukleárne neutrofily koreluje s inhibíciou lipoxygenázovej dráhy oxidácie kyseliny arachidónovej. Táto alternatívna cesta konverzie kyseliny arachidónovej vedie k tvorbe leukotriénov (LT) (obr. 1), ktoré spĺňajú všetky kritériá pre mediátory zápalu. Benoxaprofen má schopnosť ovplyvňovať 5-LOG a blokovať syntézu LT.

Menej študovaný je účinok NSAID na bunkové prvky neskorého štádia zápalu - mononukleárne bunky. Niektoré NSAID znižujú migráciu monocytov, ktoré produkujú voľné radikály a spôsobujú deštrukciu tkaniva. Aj keď je dôležitá úloha bunkových prvkov vo vývoji zápalovej reakcie a terapeutického účinku protizápalových liekov nepopierateľná, mechanizmus účinku NSAID na migráciu a funkciu týchto buniek čaká na objasnenie.

Existuje predpoklad o uvoľňovaní NSAID prírodných protizápalových látok z komplexu s plazmatickými proteínmi, čo vyplýva zo schopnosti týchto liekov vytesniť lyzín z väzby s albumínom.