Moderné metódy hodnotenia pomeru prínosu a rizika farmakoterapie: existuje univerzálny spôsob? Klinická farmakodynamika Metódy hodnotenia pomeru prínosu a rizika liekov.

kvalitatívne metódy na stanovenie pomeru benefit / riziko farmakoterapie

A.P. Pereverzev, A.N. Mironov, N.D. Bunyatyan, V.K. Lepakhin, B.K. Romanov

Federálna štátna rozpočtová inštitúcia "Vedecké centrum pre expertízu na liečivá" Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie

Súhrn: Článok prináša popis niektorých moderných metód hodnotenia potenciálnych benefitov a možných rizík farmakoterapie.

Kľúčové slová: pomer prínos/riziko, farmakoterapia.

kvalitatívne metódy hodnotenia prínosu/rizika

A.P. Pereverzev, A.N. Mironov, N.D. Bunyatyan, V.K. Lepakhin, B.K. Romanov

Vedecké centrum pre odbornosť produktov medicínskych aplikácií Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie, Moskva, Ruská federácia

Abstrakt: V tomto článku autori popisujú niektoré existujúce metódy hodnotenia prínosu/rizika.

Kľúčové slová: prínos/riziko, hodnotenie, farmakoterapia.

Regulačné rozhodnutia týkajúce sa obehu liekov sa prijímajú na základe etického preskúmania a priebežnej analýzy pomeru kvality a pomeru prínos/riziko farmakoterapie vo všetkých štádiách životného cyklu produktu od vývoja až po obeh po registrácii.

Pomer benefit/riziko je porovnanie pozitívnych terapeutických účinkov a všetkých možných rizík spojených s užívaním liekov.

Pozitívne terapeutické účinky sú očakávané pozitívne zmeny v stave pacienta alebo prevencia

striedanie negatívnych dôsledkov spôsobených užívaním liekov (napr. vyliečenie tuberkulózy, prevencia anginóznych záchvatov, zvýšenie päťročného prežívania u onkologických pacientov atď.).

Negatívne účinky spojené s farmakoterapiou sú nežiaduce reakcie (AR) a iné negatívne dôsledky spojené s prebiehajúcou farmakoterapiou (napr. ulcerogénny účinok NSAID; priamy toxický účinok spôsobený predávkovaním liekom atď.).

K dnešnému dňu bolo vyvinutých asi 20 metód na posúdenie potenciálnych prínosov a možných rizík liečby.

karmennoe terapiu, ktorú možno klasifikovať na kvantitatívne, semikvantitatívne a kvalitatívne metódy, avšak vzhľadom na ich nedokonalosť, ako aj zložitosť a multifaktoriálny charakter tohto typu analýzy zostáva základom pre posúdenie prínosu „odborný posudok“. / riziko „v užívaní drog a zdá sa nepravdepodobné, že kvantitatívne metódy dokážu úplne nahradiť kvalitatívne.

Jednou z prvých takýchto metód je metóda „Princíp troch“, ktorú navrhli Ralph Edwards a kol. v roku 1996.

Táto metóda je deskriptívnej (kvalitatívnej) povahy a spočíva v analýze údajov získaných po vyplnení špeciálnej tabuľky (tabuľka 1.).

Pri výpočte "stupnice rizika" berte do úvahy frekvenciu výskytu troch

Pre pochopenie cieľov a metód používaných v tejto metóde je potrebné objasniť význam slova „rámec“ použitého v jej názve.

najčastejšie sa rozvíjajúca HP a tri najzávažnejšie HP, v tomto smere bola táto metóda nazvaná „Metóda tripletov“.

Vzhľadom na množstvo výkladov, nízky informačný obsah a subjektivitu hodnotenia je využitie „Metódy tripletov“ v praxi obmedzené.

S cieľom zlepšiť kvalitu a „transparentnosť“ prebiehajúceho skúmania, ako aj vytvoriť univerzálny analytický algoritmus, americká priemyselná asociácia, Pharmaceutical Research and Manufacturers of America, PhaRMA, vyvinula a navrhla model na hodnotenie pomeru prínos/riziko. s názvom "BRAT Framework", čo je skratka pre "The Benefit-Risk Action Team Framework".

„Rámec“ v kontexte PhaRMA BRAT je súbor zásad, pokynov a nástrojov používaných v procese výberu, štruktúre

Tabuľka 1. Metóda tripletov (Edwards R, et al. 1996)

Faktory a ich závažnosť Vysoká Stredná Nízka

1. Príznaky, na ktoré sa liek používa

Závažnosť 30 20 10

Trvanie 30 20 10

2. Prínos: pozitívne účinky pri užívaní liekov

Závažnosť účinku 30 20 10

Trvanie účinku 30 20 10

Frekvencia dávky 30 20 10

3. Riziko: príznaky nežiaducich reakcií pri užívaní lieku

Závažnosť 30 20 10

Trvanie 30 20 10

Frekvencia výskytu 30 20 10

a zovšeobecnenie informácií potrebných na analýzu.

Zdôrazňuje sa, že nejde o matematický (numerický) model.

Rámec BRAT je algoritmus 6 po sebe idúcich krokov, počnúc zberom a analýzou informácií o hodnotenom lieku, skupinách pacientov, pre ktoré sa plánuje jeho použitie, medicínskych technológiách používaných na porovnávacie hodnotenie, časových intervaloch, atď. ako názory zainteresovaných strán (regulátorov, sponzorov, pacientov, lekárov).

Hlavnou fázou BRAT je konštrukcia „stromu hodnôt“ (obr. 1). "Strom hodnôt"

je nástroj, ktorý je podrobnou vizuálnou mapou charakteristík (vlastností) alebo kritérií, ktoré sú významné (kritické) pre rozhodovanie.

Treba poznamenať, že „strom hodnôt“ sa líši od „stromu rozhodovania“.

Tie sú nástrojom na výber a „váženie“ rôznych možností. Pri budovaní stromu hodnôt sa používajú iba kľúčové ukazovatele potrebné na posúdenie rizík a prínosov.

Výhodou tejto metódy je jej viditeľnosť, čo značne uľahčuje komunikáciu medzi subjektmi obehu drog (obr. 2, tabuľka 2) .

Obrázok 1. Príklad vytvorenia stromu hodnôt pre hypotetický liek

zo skupiny statínov

Obrázok 2. Algoritmus pre prácu s PhaRMA BRAT Framework

Metóda PhaRMA BRAT tiež umožňuje na základe použitých predpokladov a kritérií zaradenia pridať alebo vylúčiť určité výsledky (výsledky), čím sa zníži alebo zväčší pole analýzy (napríklad u určitých skupín pacientov alebo pri určitých indikáciách).

Na základe výsledkov analýzy sa vyplní tabuľka, ktorá je sumárom kľúčových (definovaných vo fáze budovania stromu hodnôt) kritérií (Key Benefit-Risk Summary Table) s číselným vyjadrením rizika. hodnoty v skupine so študovaným liekom a v skupine s placebom, s hodnotením rozdielu rizika a intervalu spoľahlivosti a s "lesným diagramom" pre rozdiel v riziku.

Uľahčiť interpretáciu získaných výsledkov a komunikáciu

Z hľadiska štatistiky navrhovanej autormi sa riziko vypočítava ako pomer počtu zaujímavých udalostí k celkovému počtu pozorovaní. Relatívne riziko (RR) sa vypočíta ako pomer rizika v skupine liekov k riziku v kontrolnej skupine.

Ak sa teda zásah v rámci štúdie nelíši od mier pozorovaných v kontrolnej skupine, relatívne riziko je 1. Ak zásah v rámci štúdie znižuje riziko udalosti v porovnaní s kontrolnou skupinou, potom RR< 1; если повышает, то RR >1. Najmenej teoreticky

možná hodnota B,B, = 0, čo znamená, že v experimentálnej skupine neboli pozorované žiadne udalosti.

Rizikový rozdiel sa vypočíta ako rozdiel medzi rizikom v skupine liekov a rizikom v kontrolnej skupine. Rizikový rozdiel popisuje absolútnu zmenu rizika spojenú so skúmaným zásahom. Ak sa riziko spojené s experimentálnym zásahom nelíši od rizika v kontrolnej skupine, potom bude rozdiel rizika 0.

Ak skúmaná intervencia znižuje riziko, potom bude rozdiel rizika menší ako 0, ak sa zvýši, bude väčší ako 0, pričom sa môže meniť iba v rámci hodnôt od -1 do 1.

Tabuľka 2. Etapy práce na systéme BRAT (model)

Názov štádia Popis štádia

1. Definícia podmienok, za ktorých sa rozhoduje Opis farmakologických vlastností lieku, jeho dávkovanie, lieková forma, indikácie a kontraindikácie na predpisovanie, skupiny pacientov, medicínske technológie porovnávania, časové intervaly, hľadiská zainteresovaných strán. (regulátori, sponzori, pacienti, lekári)

2. Definícia konečných výsledkov (výstupov) Výber všetkých dôležitých (významných) výsledkov (výstupov) a vytvorenie primárneho stromu hodnôt (stromu hodnôt); Definícia predbežných ukazovateľov / koncových bodov pre každý z výsledkov; Príprava kritérií na zahrnutie/vylúčenie koncových bodov

3. Zber údajov a systematizácia Identifikácia a analýza všetkých zdrojov informácií (napr. CT, pozorovacie štúdie atď.); Vytvorenie tabuľky obsahujúcej všetky relevantné údaje, odkazy, ako aj potrebné vysvetlenia a doplnky

4. Tvorba systému (modely, rámec) Zmena stromu hodnôt v súlade s prijatými dodatočnými údajmi (ladenie, „ladenie“); „Aktualizácia“ (optimalizácia) výsledkov/koncových bodov (napr. vymazanie niektorých koncových bodov, ktoré nie sú dôležité pre zainteresované strany)

5. Vyhodnotenie významnosti („váženie“) získaných výsledkov V prípade potreby priradenie koeficientov významnosti („váhy“) k výsledkom/koncovým bodom („váženie“) a poradie

6. Práca na chybách, objasnenie interpretácie kľúčových ukazovateľov Vytvorenie grafických obrázkov a tabuliek na vizualizáciu a uľahčenie interpretácie údajov; Analýza získaných výsledkov, kontrola av prípade potreby oprava chýb, oprava existujúcich „medzier“ v informáciách; Vytvorenie záverečnej správy (súhrnná tabuľka kľúčových prínosov a rizík)

PhaRMA BRAT je univerzálna, štruktúrovaná metóda, nie však bez určitej subjektivity. Analýza pomeru benefit/riziko podľa modelu BRAT je založená na údajoch z klinických štúdií, literárnych zdrojov, špecializovaných databáz atď.

Na záver treba povedať, že pomer potenciálnych benefitov k možným rizikám je

LITERATÚRA

je mimoriadne dôležitým parametrom, ktorý určuje „hodnotu“ lieku pre pacientov a mocnou pákou štátnej regulácie obehu liekov.

Pre efektívne fungovanie tohto nástroja je potrebné vytvoriť nové a zlepšiť existujúce metódy analýzy pomeru prínos/riziko, ako aj zlepšiť právny rámec.

1. Belton, V. & Stewart, T. J. Multiple Criteria Decision Analysis: An Integrated Approach (Kluwer, Boston, MA, 2001).

2. Projekt metodiky prínosu a rizika: Správa pracovného balíka 2 EMA/549682/2010.

3. Bennett Levitan, Philip Mussen. Hodnotenie prínosu a rizika počas vývoja lieku a po ňom: pohľad z odvetvia. Regulačný spravodajca – zväzok 9, č. 6, jún 2012.

4. Bennett Levitan, 16. výročné stretnutie Medzinárodnej spoločnosti pre farmakoekonomiku a výskum výsledkov, 24. mája 2011.

5. BS Levitan a kol. "Aplikácia rámca BRAT na prípadové štúdie: pozorovania a pohľady", Clin Pharmacol Ther, 89, 217-224, 2011.

6. Pracovná skupina CHMP pre metódy hodnotenia prínosu a rizika, 2008.

7. Smernica 2001/83/ES článok 1 ods. 28a; Smernica 2001/83/ES čl. 1 ods. 28.

8. Dodgson, J.S., Spackman, M., Pearman, A., & Phillips, L.D. Multikriteriálna analýza: Manuál (Department for Communities and Local Government, Londýn, 2009).

9. Edwards R, Wiholm BE, Martinez C. Koncepcie hodnotenia rizika a prínosu. Jednoduchá analýza zásluh lieku? drogovo bezpečný. júl 1996;15(1):1-7.

10. Keeney, R.L. & Raiffa, H. Decisions with Multiple Objectives: Preferences and Value Tradeoffs (Cambridge University Press, NY, 1993).

11. Leviatan, B. Stručné zobrazenie viacerých cieľových bodov na hodnotenie prínosu a rizika. Clin. Pharmacol. Ther. (2010); e-pub pred tlačou 24. novembra 2010.

12. PM Coplan, RA Noel, BS Levitan, J Ferguson a F. Mussen, Vývoj rámca na zvýšenie transparentnosti, reprodukovateľnosti a komunikácie pomeru prínosu a rizika liekov. Clin Pharmacol Ther, 89, 312-315, 2011.

V dôsledku preštudovania kapitoly musí študent:

vedieť

• mechanizmy účinku liekov;
• princípy diagnostiky, korekcie a prevencie nežiaducich účinkov liekov, liekových interakcií;
• anatomické a fyziologické vlastnosti tela dieťaťa a ich vplyv na farmakokinetiku a farmakodynamiku liekov;

byť schopný

• zabrániť nežiaducim reakciám na lieky;
• predpovedať interakciu liekov s jedlom, alkoholom;
• predchádzať pôsobeniu rizikových faktorov liekových interakcií;
• hodnotiť kombinácie liekov na liečbu špecifických chorôb (nebezpečné, potenciálne nebezpečné, ľahostajné, sumačné, potenciačné, antagonické);
• identifikovať racionálne, iracionálne a nebezpečné kombinácie liekov;
• nájsť vzťah medzi farmakokinetikou a farmakodynamikou;

zvládnuť zručnosti

• stanovenie rizikových faktorov pre rozvoj nežiaducich účinkov liekov;
• diagnostika, prvá pomoc, aplikácia základných princípov terapie toxických účinkov drog;
• predpovedanie typov liekových interakcií;
• využitie možných farmakodynamických interakcií liekov (priamych a nepriamych) na zvýšenie účinku;
• výpočet dávky lieku pre deti.

Nežiaduce vedľajšie reakcie. abstinenčný syndróm

Rozvoj špičkových technológií zabezpečil výrobu nových generácií liekov pomocou metód genetického inžinierstva. Zdokonaľujú sa spôsoby syntézy a purifikácie liečivých látok, vyvíjajú sa nové liekové formy s riadenou dobou účinku. Proces zvyšovania špecifickej aktivity liekov však nie je vždy sprevádzaný zvýšením ich bezpečnosti. Naopak, počet a závažnosť liekových komplikácií sa každým rokom zvyšuje. Na komplikácie medikamentóznej terapie podľa odborníkov WHO ročne zomiera asi 1 % obyvateľov sveta. Podľa amerických lekárov je v Spojených štátoch každý štvrtý pacient hospitalizovaný pre komplikácie súvisiace s drogami. Nežiaduce reakcie na liek sa pozorujú u 4 – 29 % pacientov užívajúcich rôzne lieky. U polovice týchto pacientov sú nežiaduce reakcie dôvodom na prerušenie terapie a v tretine prípadov si sami vyžadujú liečbu. So zvyšujúcim sa počtom súčasne podávaných liekov sa zvyšuje výskyt vedľajších účinkov, ktoré sa zvyčajne pozorujú pri patológiách, ktoré si vyžadujú použitie viacerých liekov a dlhé liečebné cykly (zhubné novotvary, srdce, duševné choroby, niektoré infekcie). Riziko nežiaducich reakcií sa zvyšuje pri použití nelicencovaných a podšpecifikovaných liekov. Najčastejšie nežiaduce účinky liekov: toxické účinky, vedľajšie účinky, alergické reakcie, pravdepodobné alergické reakcie. Podľa definície WHO, nežiaduce nežiaduce reakcie (ADR) zahŕňajú akúkoľvek reakciu na liek, ktorá je škodlivá a nežiaduca pre organizmus, ku ktorej dochádza, keď sa liek používa na liečbu, diagnostiku a prevenciu chorôb. Na návrh WHO bola navrhnutá jednotná terminológia na opis CPD.

• 1. Vedľajšie účinky- akýkoľvek nezamýšľaný účinok farmaceutického produktu, ktorý sa rozvinie pri použití v normálnych dávkach a ktorý je spôsobený jeho farmakologickým účinkom.
• 2. Nežiaduce účinky lieku (ADR)- škodlivé a nepredvídané účinky v dôsledku použitia lieku v terapeutických dávkach na účely prevencie, liečby, diagnostiky alebo zmeny fyziologických funkcií osoby.
• 3. nechcená udalosť- akákoľvek nežiaduca udalosť, ktorá sa vyskytne počas liečby liekom a ktorá nemusí mať nevyhnutne príčinnú súvislosť s jeho použitím.

Príklady nežiaducich vedľajších reakcií (účinkov) v dôsledku farmakologických vlastností liečiv sú znázornené na obr. 3.1.

V roku 1971 L. Klugg identifikoval tieto skupiny patologických reakcií na podávanie liekov:

• 1) mierne liekové reakcie, ktoré si nevyžadujú špeciálnu liečbu a nepredlžujú pobyt pacienta v nemocnici;
• 2) reakcie strednej závažnosti, ktoré si vyžadujú špeciálnu terapiu a dlhodobý pobyt v nemocnici;
• 3) závažné reakcie, ktoré ohrozujú život pacienta;
• 4) fatálne reakcie.

Medzi závažné a smrteľné reakcie patria:

• gastrointestinálne krvácanie a iné komplikácie peptických vredov (pri použití glukokortikoidov, NSAID, antikoagulancií);
• iné krvácanie (pri použití cytostatík);
• aplastická anémia a agranulocytóza (s vymenovaním chloramfenikolu, cytostatík, zlatých prípravkov, NSAID derivátov pyrazolónu);
• poškodenie pečene (antituberkulózne a psychotropné lieky, cytostatiká, tetracyklín);
• anafylaktický šok na antibakteriálne lieky (najmä skupinu penicilínov) a novokaín;
• poškodenie obličiek (pri použití nesteroidných protizápalových liekov, aminoglykozidov);
• imunosupresia (cytostatiká, glukokortikoidy).

Ryža. 3.1.

Klasifikácia podľa etiopatogénneho princípu (V. G. Kukes, 2004)

• 1. Toxické reakcie.
• 1.1. Absolútne zvýšenie koncentrácie liekov (predávkovanie liekmi).
• 1.2. Relatívne zvýšenie koncentrácie liečiv v dôsledku genetickej zmeny buď vo farmakokinetike alebo farmakodynamike (cieľových buniek) liečiv.
• 1.3. Negenetické zmeny farmakokinetiky v dôsledku sprievodnej patológie orgánov a systémov, interakcie viacerých liekov pri súčasnom podávaní a farmakodynamiky v dôsledku narušenia citlivosti cieľových molekúl.
• 1.4. Dlhodobé reakcie bez výraznej zmeny koncentrácie liečiv (teratogénne a karcinogénne).
• 2.1. Priame nepriaznivé farmakodynamické účinky (heparín spôsobuje krvácanie, β-blokátor môže spôsobiť bronchospazmus, hormóny nadobličiek vyvolávajú imunodeficienciu, atropín spôsobuje sucho v ústach).
• 2.2. Nepriame nežiaduce farmakodynamické účinky - superinfekcia a dysbakterióza; abstinenčný syndróm; drogová závislosť.
• 3. Skutočné alergické reakcie.
• 4. Pseudoalergická reakcia.
• 5. Idiosynkrázia – geneticky podmienená zvrátená farmakologická odpoveď na prvé podanie liekov.
• 6. Psychogénne nežiaduce reakcie.
• 7. Iatrogénne vedľajšie účinky.

Veľmi časté PCR sa vyskytujú u viac ako 10 % pacientov užívajúcich drogy. Časté PCR sa vyvíjajú u 1-10% pacientov, menej často - u 0,1-1% pacientov, zriedkavé - v 0,01-0,1% prípadov, veľmi zriedkavé - u menej ako 0,01% prípadov.

Vedľajšie účinky liekov sa delia na:

• na spoľahlivé - vyskytujú sa na pozadí užívania lieku, zmiznú po zrušení, znova sa objavia pri opätovnom vymenovaní;
• možné - vyskytujú sa na pozadí prijatia, zmiznú po vysadení, ale liek nie je opätovne predpísaný, takže nie je možné uistiť sa, že existuje spojenie medzi jeho vymenovaním a príznakmi, ktoré vznikli na pozadí jeho podávania;
• pochybný:
  • a) objavia sa na pozadí prijatia, zmiznú v priebehu liečby,
  • b) vyskytujú sa na pozadí prijatia, ale je ťažké vylúčiť náhodný charakter.

Niekoľko vedcov navrhlo distribuovať PD liekov podľa nižšie uvedeného systémového princípu.

• 1. Poruchy viacerých orgánov: anafylaxia, angioedém, liekmi vyvolaná vaskulitída SLE, neuroleptický malígny syndróm a malígna hypertermia, horúčka, angioedém, sérová choroba.
• 2. Endokrinné poruchy : syndróm podobný Addisonovej chorobe, galaktorea (niekedy amenorea), gynekomastia, poruchy ejakulácie, priapizmus, porucha sexuálnej túžby a potencie, inhibícia spermatogenézy a oogenézy, dysfunkcia štítnej žľazy, reverzibilná adrenálna insuficiencia, rakovina vagíny.
• 3. Metabolické poruchy : hyperbilirubinémia, hyperkalcémia, hyper- a hypoglykémia, hyper- a hypokaliémia, hyperurikémia, hyponatriémia (v dôsledku zriedenia krvi v dôsledku deplécie solí), metabolická acidóza, exacerbácia porfýrie.
• 4. Kožné lézie : urtikária, alopécia, ekzém, kontaktná dermatitída, nekróza kože, akné, hemoragická vyrážka, hyperpigmentácia, hypertrichóza. Je možný polymorfný erytém alebo Stevensov-Johnsonov syndróm, Lyellov syndróm, poškodenie nechtov, Raynaudov syndróm. Vyrážka (ako lichen planus), erythema nodosum, exfoliatívna dermatitída (erytroderma), perzistujúca lieková erupcia (fixná toxikoderma), lichenoidné erupcie, fotodermatitída, fototoxické a fotoalergické reakcie, purpura, nešpecifická vyrážka (iné typy), epidermálna toxická nekrolýza (bulózna).
• 5. Hematologické poruchy : agranulocytóza (tabuľka 3.1), poruchy zrážanlivosti alebo hypotrombinémia, eozinofília, hemolytická anémia (vrátane nedostatku glukózo-6-fosfátdehydrogenázy), leukocytóza, lymfadenopatia, megaloblastická anémia, pancytopénia (aplastická anémia), izolovaná aplázia erytrocytov, trombocytopénia. Lieky, ktoré narúšajú erytropoézu, sú uvedené v tabuľke. 3.2.

Tabuľka 3.1

Skupiny liekov, ktoré najčastejšie spôsobujú agranulocytózu

	Farmakologická skupina
metamizol, fenylbutazón, indometacín, diklofenak, kyselina acetylsalicylová, paracetamol
penicilamín	Protizápalové základné lieky
Chlórpromazín, imipramín	Antidepresíva
Karbamazepín, kyselina valproová	Antikonvulzíva
mebhydrolín (diazolín)	Antihistaminiká
Cimetidín, ranitidín	Antisekrečné látky (blokátory Η1-histamínu)
Cefalosporíny, sulfónamidy, chloramfenikol (Levomycetin), griseofulvia, amfotericín	Antimikrobiálne a antifungálne lieky
	Diuretiká
Chlórpropamid
kaptopril, enalapril	ACE inhibítory
tiklopidín	Perorálne antikoagulanciá

Tabuľka 3.2

Lieky, ktoré narúšajú erytropoézu

• 6. Kardiovaskulárne poruchy : angina pectoris, arytmie, atrioventrikulárny blok, bolesť na hrudníku (neischemická), kardiomyopatia. Zadržiavanie tekutín v tele alebo kongestívne zlyhanie srdca, arteriálna hypotenzia, arteriálna hypertenzia, perikarditída a perikardiálny výpotok, tromboembólia. Antiarytmiká triedy 1a a III môžu vyvolať vývoj blokád a arytmií; tricyklické antidepresíva, digoxín, prokaínamid - ischémia myokardu; metylxantíny a dipyridamol - syndróm kradnutia (zhoršenie prekrvenia ischemických oblastí myokardu). Pri súčasnom podávaní antihistaminík s inhibítormi cytochrómu P450 ZA4 (erytromycín, klaritromycín, ketokonazol, chinidín) sa u pacientov s ochorením pečene môže vyvinúť predĺženie intervalu Q - T. Predĺženie intervalu Q - T o 0,3-0,6 cm / s v reakcii na užívanie liekov by mala spôsobiť bdelosť. Zvýšenie o viac ako 0,6 cm / s sa považuje za absolútne riziko vzniku polymorfnej komorovej tachykardie typu "pirueta".
• 7. Poruchy dýchacieho systému, bronchospazmus, pľúcne infiltráty, kašeľ, pľúcna hypertenzia, obštrukcia dýchacích ciest, pľúcny edém, edém nosovej sliznice, útlm dýchania. Cholinomimetiká, β-blokátory, soli zlata, acetylcysteín, sympatolytiká, NVPS môžu viesť k rozvoju bronchiálnej obštrukcie. ACE inhibítory a kyselina kromoglycová narúšajú metabolizmus biogénnych amínov a vedú k rozvoju kašľa. Pri použití antibiotík, sulfónamidov, nitrofuránov sa vyvíja eozinofilná infiltrácia. Pri predpisovaní amiodarónu jeho metabolity viažu lipidy lyzozómov alveolárnych makrofágov, čím narúšajú metabolizmus fosfolipidov, ktoré sa ukladajú v alveolách. V dôsledku toho sa vyvinie "amiodarónové pľúca".
• 8. Gastrointestinálne poruchy : žlčníkové kamene, zhrubnutie a stagnácia žlče, cholestatická hepatitída, toxické poškodenie pečene, cholestatická žltačka, difúzna hepatocelulárna insuficiencia. Môže sa vyskytnúť zápcha alebo nepriechodnosť čriev, hnačka alebo kolitída, ulcerácia čriev, nevoľnosť alebo vracanie. Rozvíjajú sa aj zmeny v ústnej dutine (hyperplázia ďasien, zápal slinných žliaz, perverzná chuť, vredy na sliznici ústnej dutiny, žlté zuby), malabsorpčný syndróm, pankreatitída, žalúdočné a črevné vredy, gastrointestinálne krvácanie. Najčastejšie sa NDP prejavujú poruchou motility tráviaceho traktu a dyspepsiou, niekedy sa vyskytujú bolesti brucha, hnačky. Pri vymenovaní NVPS a glukokortikosteroidov sa vyvinie gastropatia, ulcerácia črevnej sliznice, v závažných prípadoch gastrointestinálne krvácanie.

Riziko vzniku gastropatie pri vymenovaní NVPS je uvedené v tabuľke. 3.3.

Tabuľka 3.3

Riziko vzniku gastropatie pri vymenovaní NVPS

Antagonisty kyseliny listovej znižujú ochranné vlastnosti mucínu, čo vedie k poškodeniu tenkého čreva. Cytostatiká majú tiež podobný mechanizmus. Betablokátory, vrátane kardioselektívnych, spôsobujú dyspeptické poruchy s rôznou frekvenciou. Antibiotiká porušujú biocenózu v čreve, čo vedie k rozvoju dysbakteriózy. Lieky, ktoré spôsobujú hepatotoxické reakcie, sú uvedené v tabuľke. 3.4.

Tabuľka 3.4

Lieky, ktoré spôsobujú hepatotoxické reakcie

	cholestáza	Zmeny aminotransferáz
alopurinol Acetylsalicylová β-laktámové antibiotiká diklofenak karbamazepín ketokonazol Ofloxacín Papaverín paroxetín Krvné produkty Antikonvulzíva rifampicín Spironolaktón teofylín tetracyklíny Tricyklické antidepresíva Fibráty fluoxetín Diltiazem Enalapril Lizinopril	Amoxicilín/klavulanát amfotericín Benzodiazepíny azatioprín Metamizol sodný karbamazepín indometacín Captopril Deriváty kyseliny nikotínovej Cytostatiká rifampicín simvastatín Soli zlata prokaínamid tiklopidín Tricyklické antidepresíva Antipsychotiká alopurinol trimetoprim	amiodarón Kyselina acetylsalicylová Hliníkové prípravky azatioprín inhibítory β-laktamázy inhibítory MAO Antipsychotiká Kyselina nikotínová ACE inhibítory Retionoidy Inhibítory HMG-CoA reduktázy Antikonvulzíva rifampicín Kyselina valproová Soli zlata indapamid Cefalosporíny Orálne hypoglykemické látky Erytromycín Trombolytiká Lieky proti tuberkulóze

9. Poškodenie obličiek a močového systému; hemoragická cystitída, dysfunkcia močového mechúra (neurogénna dysfunkcia močového mechúra, inkontinencia moču), intersticiálna nefritída, tvorba kameňov, kryštalúria, porucha koncentrácie obličiek s polyúriou (alebo nefrogénny diabetes insipidus), nefrotický syndróm, obštrukčná uropatia (extrarenálna, intrarenálna), akútna tubulárna nekróza obličiek, renálna dysfunkcia (renálne zlyhanie), renálna tubulárna acidóza. Nefrotoxické liečivá: alopurinol, amiodarón, kyselina 5-aminosalicylová, ampicilín, amfotericín B, acetylcysteín, acyklovir, butadión, vankomycín, gentamycín, dextrany s nízkou molekulovou hmotnosťou, fenytoín, síran železnatý, izoniazid, kaptopril, chloxramenobenzamid, napr. , perorálne kontraceptíva, prípravky zo zlata, prípravky s bizmutom, jódové prípravky, látky nepriepustné pre žiarenie, rifampicín, salicyláty, sulfónamidy, tiazidy, furosemid atď.

Medzi liekmi, ktoré vyvolávajú tvorbu kameňov, sa v závislosti od mechanizmu tvorby kameňov rozlišuje niekoľko skupín:

• 1) lieky, ktorých metabolity sú zle rozpustné vo vode: sulfadimezín, sulfacetamid;
• 2) lieky, ktoré zvyšujú obsah endogénnych metabolitov v moči, ktoré sa zrážajú: 6-merkaptopurín, triamterén;
• 3) Lieky, ktoré zvyšujú koncentráciu vápnika v moči: furosemid, tiazidy, kyselina etakrynová, vitamín D.

Aby sa zabránilo tvorbe kameňov, takéto lieky sa musia umyť veľkým množstvom vody.

• 10. neurologické poruchy; bolesť hlavy, tremor, kŕče (epileptické záchvaty), extrapyramídové poruchy. Aseptická meningitída, blokáda nervovosvalového vedenia, mŕtvica (hemoragická, ischemická), exacerbácia myasthenia gravis. Periférna neuropatia, pseudotumor mozgu (alebo intrakraniálna hypertenzia).
• 11. Poruchy zraku: bolesť oka, glaukóm, šedý zákal, poruchy vnímania farieb, edém rohovky, zákal rohovky, optická neuritída, retinopatia.
• 12. Poruchy sluchu : vestibulárne poruchy, hluchota (slabosť sluchu).
• 13. Patológia muskuloskeletálneho systému : dna, ochorenie kostí (osteoporóza, osteomalácia, myopatia alebo myalgia), rabdomyolýza, ruptúry šliach a väzov. Drogové ochorenia tkanív kostí a chrupaviek (izoniazid, cyklofosfamid, chlorochín). Drogový lupus erythematosus syndróm (anressín, deriváty hydrazidu kyseliny izonikotínovej, penicilíny, aminoglykozidy, tetracyklíny, difenín, novokaínamid, deriváty tiouracilu).
• 14. Mentálne poruchy (môže sa prejaviť od miernych porúch spánku až po ťažké duševné stavy): agitovanosť, delírium alebo zmätenosť, depresia, ospalosť, halucinačné stavy, hypománia, mánia alebo agitovanosť, paranoidné reakcie alebo reakcie podobné schizofrénii, poruchy spánku (tabuľka 3.5).

V súčasnosti sa súčasná úroveň poznania viac zhoduje s klasifikáciou, ktorá je založená na návrhoch

O. L. Wade a L. Bailey, M. Rawlins a W. Thompson, neskôr upravené R. D. Royerom. Táto klasifikácia je schválená WHO, často nazývaná „abecedná“ ( A B C D E ), sa využíva ako v práci národných a regionálnych centier pre štúdium PD drog na celom svete, tak v programe WHO pre medzinárodný monitoring drog. Podľa tohto programu sú NDP konvenčne rozdelené do nasledujúcich typov.

• Typ A. Najčastejšie (90 % nežiaducich účinkov). Nežiaduce reakcie závislé od dávky (farmakologické vedľajšie účinky, toxické vedľajšie účinky, sekundárne účinky). Súvisí s farmakodynamikou liečiv alebo toxicitou samotnej molekuly. Závisí od koncentrácie liečiv a (alebo) od citlivosti cieľových molekúl. Predvídateľný účinok závislý od dávky. V srdci typu NLR ALE „nešpecifické“ mechanizmy, ako je poškodenie bunkových membrán, narušenie bunkového dýchania, inhibícia syntézy bielkovín, narušenie bunkového cyklu atď. V niektorých prípadoch je toxicita molekuly liečiva selektívna vo vzťahu k určitým orgánom (organotoxicita), v iných prípadoch dochádza k viacnásobnému poškodeniu orgánov. Frekvencia a závažnosť sú určené genetickými faktormi (farmakogenetika), iol a vek, závažnosť základného ochorenia. Závisí od dĺžky užívania a spôsobu podávania liekov. Charakterizované zvýšením koncentrácie liečiva v plazme nad terapeutický rozsah.
• Typ B. Nežiaduce reakcie imunoalergickej genézy. Vyskytujú sa ako alergická reakcia (imunologický mechanizmus). Nepredvídateľné, nezávislé od dávky, často závažné, zvyčajne vyžadujúce prerušenie liečby. Patogeneticky priraďte anafylaktické reakcie, cytotoxické reakcie, reakcie imunitného komplexu, precitlivenosť oneskoreného typu.

Tabuľka 3.5

Drogy, ktoré spôsobujú duševné poruchy

Mentálne poruchy
Nespavosť	Kofeín, fenamín a iné psychostimulanty, sulpirid, haloperidol, β-blokátory, atorvastatín
Zvýšená ospalosť	Hypnotiká, trankvilizéry, antiepileptiká, antipsychotiká, ademetiopín, alopurinol, alprazolam, amlodipín, β-blokátory, atorvastatín
Zvýšená podráždenosť, excitabilita	Kofeín, antiepileptiká, tolperizón, sulpirid, trankvilizéry, aminofylín, atenolol
Akútna psychóza	Glukokortikosteroidy
Zhoršená koordinácia pohybov	Aminoglykozidy, amantadín, trimetoprim, alprazolam
duševná depresia

Anafylaktické reakcie sú spojené s produkciou IgE, degranuláciou žírnych buniek a uvoľňovaním mediátorov (histamín, serotonín, leukotriény). Spôsobujú ich antibiotiká, sulfónamidy, NSAID atď. Prejavujú sa vo forme anafylaktického šoku, Quinckeho edému, žihľavky, bronchospazmu, kožných vyrážok, konjunktivitídy.

Cytotoxické reakcie sú spojené s aktiváciou komplementového systému. Spôsobené sulfónamidmi, derivátmi pyrazolónu, fenotiazínom, barbiturátmi. Prejavuje sa hemolytickou anémiou, agranulocytózou, trombocytopéniou.

Reakcie imunitných komplexov sú spôsobené tvorbou IgG a imunitných komplexov. Sprevádzané poškodením rôznych tkanív (artritída, nefritída, vaskulitída, myokarditída, hepatitída). Prejavujú sa syndrómom podobným lupusu pri užívaní novokainamidu atď.

Precitlivenosť oneskoreného typu sa prejavuje dermatotoxikózou alebo toxickou epidermálnou nekrolýzou (Lyellov syndróm). Synonymum syndrómu obarenej kože sa môže vyskytnúť pri užívaní liekov, ako je chlórprotixén, a prejavuje sa šarlatínovým erytémom, tvorbou buly a odmietnutím postihnutých oblastí kože. V závažných prípadoch môže človek stratiť až 80% kože. Ďalším prejavom je Stevensov-Johnsonov syndróm (dermatostomatooftalmitída), napríklad pri užívaní doxycyklínu. Predísť tomu pomôže starostlivý zber farmakologickej anamnézy, vrátane alergickej, s prihliadnutím na skríženú alergiu.

Porovnanie reakcií prvých dvoch typov je uvedené v tabuľke. 3.6.

Tabuľka 3.6

Porovnávacie charakteristiky typu NLR ALE a typ IN

• Typ C. Tolerancia. Potlačenie produkcie hormónov. kumulatívne účinky.
• Typ D Karcinogénna a mutagénna PD. Teratogénna PD. "Thalidomid" tragédia - použitie talidomidu u tehotných žien ako sedatív (60. roky 20. storočia).

Podľa stupňa rizika liekov pre plod (teratogenita, embryotoxicita a fetotoxicita) WHO používa šesť kategórií: A, B, C, D, E, X.

Kategória B: experimentálne štúdie neodhalili teratogénny účinok alebo neboli zistené komplikácie pozorované u zvierat u detí, ktorých matky užívali lieky zaradené do tejto skupiny (inzulín, aspirín, metronidazol).

Kategória C: u zvierat bol zistený teratogénny alebo embryotoxický účinok lieku, neboli vykonané kontrolované štúdie alebo nebol skúmaný účinok lieku (izoniazid, fluorochinolóny, gentamicín, antiparkinsoniká, antidepresíva).

Kategória E: abstinenčný syndróm - reakcia tela, ku ktorej dochádza pri vysadení alebo znížení dávky lieku a prejavuje sa zhoršením stavu pacienta (vývoj symptómov alebo stavov, ktorých odstránenie bolo riadené liekom a niekedy aj kvalitatívne prejavy nové symptómy alebo stavy, ktoré predtým u pacienta chýbali). Príklady: zvýšený krvný tlak po vysadení antihypertenzíva; zvýšená angina pectoris po vysadení antianginóz, abstinenčný syndróm po náhlom vysadení kortikosteroidov. Mechanizmus vzniku abstinenčného syndrómu pri dlhodobom užívaní kortikosteroidov, spojený s porušením regulácie uvoľňovania endogénnych hormónov, je znázornený na obr. 3.2.

Ryža. 3.2.

Kategória X: je dokázaný teratogénny účinok liekov tejto skupiny, ich užívanie je kontraindikované pred a počas tehotenstva (izotretinoín, karbamazepín, streptomycín). Medzi lieky, ktorých použitie je počas dojčenia kontraindikované, patria:

• ciprofloxacín (artropatia);
• chloramfenikol (supresia kostnej drene);
• rádioaktívny jód (zničenie štítnej žľazy);
• prípravky zlata (vyrážka, zápal obličiek, hepatitída);
• cyklofosfamid (neutropénia);
• prípravky obsahujúce jód;
• amiodarón (ochorenie štítnej žľazy);
• androgény;
• ergotamín (vracanie, hnačka);
• laxatíva (hnačka).

Okrem toho je potrebné pripomenúť, že niektoré lieky potláčajú laktáciu (brómkriptín, tiazidové diuretiká, kombinovaná perorálna antikoncepcia), preto by sa nemali používať ani u dojčiacich žien.

stav odobratia (abstinenčný syndróm) je zaradený do štruktúry stredného a konečného štádia závislosti od psychoaktívnych látok. Abstinenčný stav je skupina symptómov rôznych kombinácií a závažnosti, ktoré sa vyskytujú, keď sa látka úplne vysadí alebo sa jej dávka zníži po opakovaných, zvyčajne dlhotrvajúcich a (alebo) vysokých dávkach látky. Vznik a priebeh abstinenčného syndrómu je časovo ohraničený a zodpovedá druhu látky a dávke bezprostredne predchádzajúcej abstinencii. Abstinenčný syndróm môže byť komplikovaný kŕčmi. Fyzické postihnutie sa môže líšiť v závislosti od použitej látky. Pre odvykanie sú charakteristické aj psychické poruchy (napr. úzkosť, depresia, kúpeľné poruchy). Zvyčajne pacient naznačuje, že abstinenčný syndróm je zmiernený následným užívaním látky.

Napríklad abstinenčný syndróm spôsobený alkoholom sa prejavuje túžbou po konzumácii alkoholu. Charakteristický tremor jazyka, viečok alebo natiahnutých rúk; potenie; nevoľnosť alebo vracanie. Zaznamenáva sa tachykardia alebo arteriálna hypertenzia, psychomotorická agitácia, bolesť hlavy, nespavosť. Typický je pocit nevoľnosti alebo slabosti. Príležitostné vizuálne, hmatové, sluchové halucinácie alebo ilúzie sú možné; záchvaty grand mal; depresívne a dysforické poruchy.

Rozlišujú sa nasledujúce diagnostické kritériá pre abstinenčný stav (abstinenčný syndróm).

• 1. Musí existovať jasný dôkaz o nedávnom vysadení alebo znížení dávky látky po použití látky, zvyčajne po dlhú dobu a/alebo vo vysokých dávkach.
• 2. Symptómy a znaky sú v súlade so známymi charakteristikami abstinenčného stavu konkrétnej látky alebo látok.
• 3. Príznaky a znaky nie sú spôsobené zdravotnou poruchou nesúvisiacou s užívaním látky a nemožno ich lepšie vysvetliť inou duševnou poruchou alebo poruchou správania.

Diagnóza storno podmienky musí byť objasnená príslušnými päťmiestnymi kódmi. Abstinenčný syndróm zodpovedá triede V (psychické poruchy a poruchy správania, F10 - F19) Medzinárodnej klasifikácie chorôb, 10. revízia (MKN-10). Abstinenčný syndróm môže byť spôsobený užitím alkoholu, opioidov, kanabinoidov, sedatív alebo hypnotík, kokaínu a iných stimulantov (vrátane kofeínu). Abstinenčný syndróm spôsobuje užívanie tabaku, prchavých rozpúšťadiel, halucinogénov, súčasné užívanie viacerých drog a užívanie iných psychoaktívnych látok. Diagnóza drogovej závislosti sa robí, ak je možné určiť závislosť od psychoaktívnych látok zaradených do oficiálneho zoznamu omamných látok, psychotropných látok a ich prekurzorov podliehajúcich kontrole v Ruskej federácii (zoznamy I, II, III) (vyhláška č. vlády Ruskej federácie z 30. júna 1998 č. 681). Medzi závislosti patrí závislosť na opioidoch (F11), kanabinoidoch (F12), kokaíne (F14). Identifikácia užitých psychoaktívnych látok sa vykonáva na základe vyjadrenia samotného pacienta, objektívneho rozboru moču, krvi a pod. alebo iné údaje (prítomnosť liekov u pacienta, klinické príznaky a symptómy, správy z informovaných zdrojov tretích strán). Vždy je žiaduce získať podobné údaje z viacerých zdrojov. Objektívne (laboratórne) analýzy poskytujú najjasnejšie dôkazy o súčasnom alebo nedávnom užívaní látky, hoci táto metóda je obmedzená vo vzťahu k minulým alebo súčasným úrovniam užívania.

Množstvo chorôb môže zmeniť citlivosť tkaniva. Niektoré príklady sú uvedené v tabuľke. 3.7.

Tabuľka "3.7

citlivosť tkaniva

Choroba
	Zvýšené zadržiavanie tekutín	Kortikosteroidy, indometacín, fenylbutazón, propranolol
Respiračné zlyhanie	Respiračná depresia, kóma	Tabletky na spanie, sedatíva, narkotické analgetiká
Bronchiálny	Bronchospazmus	β-blokátory, aspirín
Infekčné mononukleóza	Zvyšujúca sa frekvencia nárastu vyrážok	Ampicilín
Prostatitída a adenóm prostaty	Akútna retencia moču	Diuretiká, tricyklické antidepresíva
Choroby	Inhibícia hematopoézy, krvácanie	Chloramfenikol, antikoagulanciá
Hypotyreóza	Zvýšenie citlivosti spomalením eliminácie	srdcové glykozidy

Je potrebné pripomenúť, že používanie lacných generík, ktoré sa od originálnych liekov líšia obsahom pomocných látok, môže tiež zvýšiť riziko vzniku ADR. V nemocnici sú ADR najčastejšie spojené s predpisovaním antibiotík (až 25–30 % všetkých nežiaducich účinkov), chemoterapeutík, analgetík, psychofarmák, srdcových glykozidov, diuretík, antidiabetík a prípravkov draslíka.

V ambulantnej praxi je NDP častejšie spôsobená nasledujúcimi liekmi:

• srdcové glykozidy;
• GK hormóny;
• antihypertenzíva;
• antikoagulanciá;
• niektoré diuretiká;
• antibiotiká;
• nesteroidné protizápalové lieky;
• perorálne kontraceptíva.

Metódy diagnostiky NPR.

• 1. Drogová anamnéza. Diagnóza NDR zahŕňa odobratie liekovej anamnézy s potvrdením faktu o užívaní liekov a potravinových doplnkov (BAA) a stanovenie vzťahu medzi NPD a faktom užívania liekov alebo potravinových doplnkov. Federálny zákon z 2. januára 2000 č. 29-FZ "O kvalite a bezpečnosti potravinových výrobkov" uvádza, že potravinové doplnky sú klasifikované ako potravinové výrobky, a definuje ich ako "... prírodné (identické s prírodnými) biologicky aktívne látky určené na na konzumáciu súčasne s jedlom alebo zapracovaním." Podľa nariadenia Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie z 26. marca 2001 č. 89 "o štátnej registrácii nových potravinárskych výrobkov, materiálov a výrobkov parfumérie a kozmetických výrobkov, prostriedkov a výrobkov na ústnu hygienu, tabakových výrobkov", doplnky stravy sú nielen oddelené do samostatnej skupiny, ale aj klasifikované na základe rôznych zdrojov. NDP môže sprevádzať nadmerná konzumácia doplnkov stravy s obsahom esenciálnych lipidov (rybí olej), prírodných minerálov (jód), liečivých rastlín.
• 2. Vytvorenie spojenia medzi rozvinutým CPD a skutočnosťou prijatia. Je potrebné nastaviť čas užívania liekov a čas výskytu NPR. Zistiť súlad typu ADR s farmakologickým účinkom liekov, ako aj frekvenciu rozvoja údajného ADR v populácii a frekvenciu registrácie ADR podozrivého lieku. Laboratórny výskum.
• 3. Stanovenie koncentrácie liečiv v krvnej plazme pacienta. Vykonanie provokačných testov s hodnotením reakcie na podozrivý liek (podozrivý liek je zrušený, s opätovným vymenovaním po 2-3 dňoch). Pri použití liekov s vysokou molekulovou hmotnosťou je užitočné použiť kožné testy. Pozitívny výsledok potvrdzuje prítomnosť IgE protilátok. Negatívny výsledok by sa mal liečiť opatrne, pretože môže naznačovať buď absenciu špecifických IgE protilátok, alebo nešpecifickosť činidla. Pri poškodení orgánov sa vykonáva potrebný rozsah laboratórnych vyšetrení (napr. pri poškodení obličiek – rozbor moču, biochemický krvný test a pod.). Uskutočňuje sa komplex štúdií pre markery aktivácie imunobiologických mechanizmov - antinukleárne protilátky (liekový lupus), metabolit histamínu v moči (reakcie hypersenzitívneho typu), stanovenie tryptázy (marker aktivácie žírnych buniek), test transformácie lymfocytov.
• 4. Inštrumentálny výskum. V závislosti od klinického prejavu ADR sa vykonávajú ďalšie inštrumentálne štúdie (elektrokardiografia, echokardiografia, elektroencefalografia, gastroduodenoskopia, spirometria, rádiografia atď.).
• 5. Klinický stav pacienta v dynamike. Denné hodnotenie pohody s kontrolou objektívneho stavu pacienta.

Etapy výskumu NLR:

• predklinické (experimentálne) štúdie - štúdium akútnej a chronickej, ako aj špecifickej toxicity nového lieku;
• Klinické štúdie;
• poregistračné štúdie;
• spontánne správy.

Tu je niekoľko príkladov PPR identifikovaných metódou spontánneho hlásenia:

• β-blokátory - diplopia;
• cinnarizín - extrapyramídové poruchy;
• enalapril - angioedém;
• fenylbutazón - agranulocytóza;
• astemizol - arytmie.

Subjekty obehu liekov sú povinné informovať federálny výkonný orgán zodpovedný za štátnu kontrolu a dozor v oblasti zdravotníctva a jeho územné orgány o všetkých prípadoch nežiaducich účinkov liekov a o osobitostiach vzájomného pôsobenia liekov s inými liekmi, ktoré nespôsobujú zodpovedajú informáciám obsiahnutým v návode na ich použitie. Za nezverejnenie alebo zatajenie informácií nesú osoby, o ktorých sa dozvedeli na základe povahy svojich profesionálnych činností, disciplinárnu, správnu alebo trestnoprávnu zodpovednosť v súlade s právnymi predpismi Ruskej federácie.

V Rusku aktívne pôsobí 20 regionálnych bezpečnostných monitorovacích centier (NS vo všetkých regiónoch); Federálne centrum pre monitorovanie bezpečnosti drog sa nachádza v Moskve. Medzinárodné centrum pre NLR sa nachádza v Uppsale (Švédsko).

• Nežiaduce reakcie lieku / vyd. A. T. Burbello. SPb., 2008.
• Wade O . L. Beeley L. Nežiaduca reakcia na lieky. 2πί| vyd. Londýn, 1976.
• Rawlins M., Thompson U". Mechanizmy nežiaducich reakcií na lieky // Davies D. (ed.). Učebnica nežiaducich reakcií na lieky. N. Y.: Oxford University Press 1991. S. 18–45.
• Royer R.J. Mechanizmus účinku ADR: prehľad // Farmakoepidemiológia a Drug Saf. 1997. 6. Suppl. 3. S. 843-850.

Regulačnej regulácii tejto oblasti bola venovaná diskusia účastníkov sekcie konanej v rámci „PharmMedAppeal 2015“.

Prezident Ruskej federácie podpísal koncom minulého roka federálny zákon č. 429-FZ „o zmene a doplnení federálneho zákona č. 61-FZ „o obehu liekov“ (ďalej len zákon). zaviedol nový postup monitorovania účinnosti a bezpečnosti liekov, ktoré sú v obehu v Ruskej federácii - farmakovigilancia.Monitoring sa vykonáva s cieľom identifikovať, vyhodnocovať a predchádzať nežiaducim následkom užívania liekov.Pri prijímaní informácií o prítomnosti negatívnych faktorov pri užívaní liekov, a to aj v rámci farmakovigilancie zo strany kontrolných a dozorných orgánov cudzích štátov, sa rieši otázka pozastavenia užívania lieku.

Zákon zmenil požiadavky na spontánne hlásenie. Subjekty obehu drog sú povinné hlásiť nielen závažné a neočakávané nežiaduce reakcie (AR). Teraz je to precíznejší zväzok naliehavých a periodických hlásení, ktorý sa berie do úvahy v normatívnom akte podľa zákona, poznamenal v sekcii zástupca vedúceho oddelenia pre organizáciu štátnej kontroly kvality liekov Roszdravnadzor. Sergej Glagolev.

Zákon zaviedol všeobecné štandardy práce v oblasti farmakovigilančného systému a udelil právny štatút správnej farmakovigilančnej praxi (Good Farmakovigilance Practice, alebo GVP), ktorá sa v poslednom čase stala neoddeliteľnou súčasťou zaručenia bezpečnosti, účinnosti a kvality liekov na celom svete. sveta. Držitelia alebo majitelia osvedčení o registrácii liekov, právnické osoby, na ktorých meno bolo vydané povolenie vykonávať klinické skúšanie v Ruskej federácii, sú povinní prijímať, zaznamenávať, spracovávať, analyzovať a uchovávať správy, ktoré dostali od subjektov obehu liekov a štátnym orgánom o vedľajších účinkoch, nežiaducich reakciách, závažných a neočakávaných nežiaducich reakciách pri užívaní liekov.

Pri odhalení informácií o závažných a nepredvídaných nežiaducich účinkoch, ako aj iných skutočnostiach, ktoré ovplyvňujú zmenu pomeru očakávaného prínosu k možnému riziku užívania liekov, sú držitelia alebo majitelia registračných osvedčení liekov povinní prijať opatrenia na elimináciu negatívne dôsledky užívania takýchto liekov a zbierať ďalšie údaje o ich účinnosti a bezpečnosti.

Okrem toho vykonané zmeny umožňujú spoločnosti Roszdravnadzor pozastaviť obeh lieku v prípade, že nie sú dodržané požiadavky dohľadu nad liekmi. Ide o účinné opatrenie na ochranu pacientov pred užívaním potenciálne nebezpečných liekov.

V súlade so zákonom č. 429-FZ vypracoval Roszdravnadzor návrh nariadenia „O schválení postupu na vykonávanie farmakovigilancie“. Tento regulačný právny akt sa bude vzťahovať na všetkých účastníkov obehu liekov. Jeho hlavným účelom je stanoviť požiadavky na implementáciu farmakovigilancie; určenie pravidiel upravujúcich predkladanie informácií o nežiaducich účinkoch a iných otázkach bezpečnosti liekov spoločnosti Roszdravnadzor zo strany subjektov obehu liekov; činnosti spoločnosti Roszdravnadzor na zber, spracovanie a analýzu údajov o bezpečnosti liekov; ako aj otázky plnenia zo strany držiteľov osvedčení o registrácii a organizácií, na ktorých meno sa vydávajú povolenia na vykonávanie klinického skúšania, povinnosti zabezpečiť bezpečnosť liekov pri zistení nových údajov o ich bezpečnosti. Návrh nariadenia bol zosúladený so Smernicami pre správnu prax farmakovigilancie (GVP) Eurázijskej hospodárskej únie (EAEU).

V prvom rade tento dokument upravuje požiadavky na spontánne a urgentné hlásenie. Obsahuje podrobné požiadavky na naliehavé hlásenie určitých typov nežiaducich reakcií oddelene pre držiteľov povolenia na uvedenie na trh (MA), organizácie vykonávajúce klinické skúšky a lekárske organizácie.

Návrh nariadenia upravuje odporúčané vzory výkazov. Formuláre hlavných dokumentov - hlásenie nežiaduceho účinku registrovaného lieku, hlásenie nežiaduceho účinku lieku v klinickom skúšaní, periodická správa o bezpečnosti registrovaných liekov (PRS), správa o bezpečnosti liekov študovaných v klinickom skúšaní (ROB), plán riadenia rizík (RMP) – harmonizovaný s usmerneniami ICH a GVP EAEU.

Keď sa zistia nové problémy s bezpečnosťou liekov, držitelia RC sú povinní predložiť plány riadenia rizík Roszdravnadzoru.

Hlásenia o AR sa zasielajú na Roszdravnadzor elektronicky alebo poštou, faxom a FOB, ROB a DSP - v elektronickej forme. Už teraz sa v tejto forme dostáva asi 20 % informácií, S.V. Glagolev.

Návrh nariadenia upravuje požiadavky na minimum informácií, po zbere ktorých začína odpočítavanie regulačných lehôt pre spontánne hlásenia nežiaducich účinkov. Ide o štyri štandardné kritériá, ktoré zahŕňajú identifikáciu pacienta, symptómy nežiaducej reakcie, liek a odosielateľa týchto informácií. Lehota na predloženie spontánnych hlásení o významných reakciách držiteľov MZ a organizácií vykonávajúcich klinické skúšanie nie je dlhšia ako 15 kalendárnych dní od splnenia týchto štyroch podmienok.

Okrem toho sú stanovené požiadavky na hlásenie závažných nežiaducich udalostí, ktoré sa vyskytli v dôsledku nesprávneho výkladu pokynov k lieku. Je dôležité, aby v prípadoch, keď je liek zneužitý lekármi z dôvodu povedzme nejasného návodu na jeho použitie, obsahovali takéto správy konkrétne informácie.

Požiadavky na spontánne hlásenie zahŕňajú aj samostatnú prácu s vedeckou literatúrou. Teraz musia držitelia RC poslať Roszdravnadzoru informácie o nálezoch z literatúry, ktoré menia pomer očakávaného prínosu k možnému riziku užívania lieku.

Ďalší aspekt, ktorý sa týka prevažne nadnárodných výrobcov. Pri akýchkoľvek zmenách pokynov, zmene poradia výdaja z lekární, pozastavení používania, zrušení štátnej registrácie alebo iných obmedzení obehu lieku na území cudzích štátov v súvislosti s identifikáciou ZP je Držitelia RA sú povinní poslať naliehavú správu Roszdravnadzor.

Nová norma pre PSP, prijatá v dokumentoch Euroázijskej hospodárskej únie, nie je zameraná ani tak na vymenovanie jednotlivých nežiaducich reakcií, ako na integrálne posúdenie pomeru prínosov a rizík. Inými slovami, držiteľ povolenia je povinný odôvodniť možnosť ponechania lieku na trhu v rámci opatrení na zaistenie jeho bezpečnosti, prípadne odôvodniť prijatie dodatočných opatrení na minimalizáciu rizík.

Periodické správy o bezpečnosti registrovaných liekov sa predkladajú Roszdravnadzoru do 100 kalendárnych dní po uplynutí lehoty na zber údajov o nežiaducich účinkoch a iných informácií o bezpečnosti a účinnosti liekov. Pre lieky, ktorých podmienky a frekvencia predkladania PSA nie sú schválené Roszdravnadzorom, sa lehota na predkladanie počíta od dátumu prvej štátnej registrácie lieku na svete.

Roszdravnadzor získava právo požiadať držiteľa RZ o mimoriadnu PHB, ak sa zistí AR, ktorá nie je obsiahnutá v návode a zmení sa pomer očakávaného prínosu k možnému riziku užívania lieku. Predkladá sa aj do 100 kalendárnych dní po skončení obdobia zberu údajov. Toto je mimoriadne dôležité pre rýchlu reakciu na nové údaje o bezpečnosti lieku, S.V. Glagolev.

Návrh nariadenia Roszdravnadzor tiež zavádza požiadavky na správy o bezpečnosti liekov študovaných v klinických štúdiách. ROB sa predkladá každoročne, počítajúc od dátumu zaradenia prvého pacienta do klinického skúšania tohto lieku na svete. Zavádza sa aj norma mimoriadneho podania tohto hlásenia.

Príkaz je zosúladený nielen so správnou praxou farmakovigilancie Eurázijskej hospodárskej únie, ale aj s legislatívou o technickej regulácii, ktorá stanovuje priamu zodpovednosť výrobcu za zabezpečenie účinnosti a bezpečnosti produktov. Na základe toho, keď sa zistia informácie, ktoré ohrozujú život a zdravie pacienta, Roszdravnadzor by ich mal poslať držiteľovi lieku na RA, aby nezávisle skontroloval spoľahlivosť týchto skutočností a vypracoval plán riadenia rizík. Držiteľ rozhodnutia o registrácii je navyše povinný pri príprave tohto plánu prijať aj opatrenia zamerané na predchádzanie alebo minimalizáciu rizík spojených s užívaním lieku.

Plán riadenia rizík sa zasiela spoločnosti Roszdravnadzor do 60 pracovných dní od prijatia žiadosti od regulátora o potrebe jeho vypracovania. RMP by sa mal prispôsobiť špecifikám národného systému zdravotnej starostlivosti. Opatrenia na zmiernenie rizík vhodné pre iné krajiny nemusia u nás vždy fungovať. RMP je v súlade s Roszdravnadzor. Regulátor môže zasielať požiadavky na zmenu a doplnenie jeho štruktúry.

Výrobca by mal monitorovať implementáciu činností plánu manažmentu rizík – môže to byť výskum, opatrenia na predchádzanie škodám atď. Hlásenie o účinnosti týchto opatrení by mali spoločnosti uchovávať, ako aj predkladať Roszdravnadzor, vrátane. v rámci POB.

Roszdravnadzor dostáva možnosť vykonávať kontroly v rámci vyšetrovania nežiaducich reakcií. Môžu to byť kontroly lekárskych organizácií na dodržiavanie súladu liečby pacienta s postupmi a štandardmi poskytovania zdravotnej starostlivosti. Môže ísť o výber vzoriek lieku, ktorý reakciu vyvolal, prípadne o archívne vzorky, ak je to potrebné.

Roszdravnadzor môže tiež navštíviť výrobcov liekov, aby posúdil ich plnenie ich legislatívnych povinností v oblasti farmakovigilancie. Prirodzene, zásadné zmeny v požiadavkách na monitorovanie bezpečnosti liekov, zvýšenie úlohy výrobcu v ňom diktuje potrebu vytvorenia systému integrovaných regulačných požiadaviek na systém farmakovigilancie podnikov, poznamenal S.V. Glagolev.

1. januára 2016 vstupuje do platnosti Dohoda o jednotných zásadách a pravidlách pre obeh liekov v rámci EAEU. V kontexte tejto udalosti sa stáva kľúčovým súlad práce výrobcu s požiadavkami správnej praxe farmakovigilancie. Tento dokument nadobudne platnosť súčasne ako príkaz Ministerstva zdravotníctva Ruska a ako dokument EAEU (návrh sa stále pripravuje).

Pravidlá správnej farmakovigilančnej praxe vychádzajú z ideológie ISO 9000, série medzinárodných noriem, ktoré popisujú požiadavky na systém manažérstva kvality organizácií a podnikov. To znamená maximálnu štandardizáciu všetkých kľúčových aspektov práce – predkladanie spontánnych správ, hodnotenie rizík, príprava plánov manažmentu rizík atď. Stanovujú sa požiadavky na nezávislý audit spoločnosti a kontrolu zo strany regulačných orgánov. Okrem toho má samostatne predpovedať riziká užívania drog v období po registrácii a neustále vzdelávanie a zlepšovanie zamestnancov.

Všetky informácie o organizácii systému farmakovigilancie farmaceutickej spoločnosti budú musieť byť odteraz obsiahnuté v samostatnom dokumente – hlavnom spise. Toto nie je popis farmakovigilančného systému predloženého skôr v registračnej dokumentácii. Ide o dokument, ktorý výrobca neustále kontroluje a nachádza sa na území colnej únie. Môže byť uložený v papierovej alebo elektronickej forme. Hlavný súbor je možné skontrolovať počas kontroly a vyžiadať si ho pri registrácii lieku.

Dokument obsahuje aj požiadavky na oprávnenú osobu pre farmakovigilanciu. Ideológia GVP je z veľkej časti založená nielen na kvalitnej spätnej väzbe, ale aj na jednote velenia. Na území colnej únie by preto mala existovať takáto oprávnená osoba, ktorá je osobne zodpovedná za plnenie požiadaviek dohľadu nad liekmi. Regulátorom by mal byť k dispozícii, obrazne povedané, 24 hodín denne, 7 dní v týždni. Je zodpovedný za udržiavanie systému farmakovigilancie v prevádzkovom stave.

Posilnenie úlohy výrobcu v systéme farmakovigilancie je zrejmé. Teraz sa to neobmedzuje len na odosielanie správ, je to nezávislá práca výrobcu s hrozbami, že zmení pomer prínosu a rizika lieku na trhu.

Proces riadenia rizík pozostáva z 3 vzájomne súvisiacich a opakujúcich sa fáz:

• zostavenie bezpečnostného profilu lieku vrátane známych a neznámych aspektov;
• plánovanie činností dohľadu nad liekmi na charakterizáciu rizík a identifikáciu nových rizík, ako aj zvyšovanie všeobecnej úrovne vedomostí o bezpečnostnom profile lieku;
• plánovanie a realizácia činností na minimalizáciu následkov rizík, ako aj vyhodnocovanie efektívnosti týchto činností.

6.2 Štruktúry a procesy

6.2.1 Zásady riadenia rizík

Hlavným cieľom procesu riadenia rizík je zabezpečiť, aby sa liek používal s maximálnym možným prevýšením prínosov konkrétneho lieku (alebo kombinácie liekov) nad rizikami pre každého pacienta a pre cieľovú populáciu ako napr. celý. Dá sa to dosiahnuť zvýšením prínosov alebo znížením rizík. Proces riadenia rizík má cyklický charakter a pozostáva z opakujúcich sa krokov na identifikáciu a analýzu rizík a prínosov, vyhodnotenie pomeru „úžitku a rizika“ s určením možností optimalizácie, výber a plánovanie metód na charakterizáciu a minimalizáciu rizík, implementáciu opatrení na charakterizáciu minimalizovať riziká a zbierať údaje s monitorovaním účinnosti prijatých opatrení.

6.2.2 Zodpovednosť za riadenie rizík v rámci organizácie

Hlavnými účastníkmi procesu, ktorí sa priamo podieľajú na plánovaní manažmentu drogového rizika, sú držitelia rozhodnutia o registrácii a autorizované orgány členských štátov zodpovedné za reguláciu procesu cirkulácie liekov.

6.2.2.1 Držitelia rozhodnutia o registrácii

Pokiaľ ide o proces riadenia rizík spojený s liekom na trh, držiteľ rozhodnutia o registrácii je zodpovedný za:

a) zabezpečenie priebežného monitorovania rizík spojených s užívaním lieku v súlade s požiadavkami právnych predpisov členských štátov a predkladanie získaných výsledkov príslušným oprávneným orgánom členských štátov;

b) prijať všetky potrebné opatrenia na minimalizáciu rizík spojených s užívaním lieku, ako aj na dosiahnutie maximálneho možného prínosu, vrátane zabezpečenia správnosti informácií poskytovaných držiteľom rozhodnutia o registrácii v súvislosti s liekmi, ich aktualizácie včas a poskytovať nové informácie hneď, ako budú k dispozícii.

6.2.2.2 Autorizované orgány členských štátov

Povinnosti autorizovaných orgánov členských štátov v súvislosti s procesom riadenia rizík sú:

a) priebežné sledovanie prínosov a rizík liekov vrátane vyhodnocovania hlásení o zistených nežiaducich účinkoch predložených držiteľmi osvedčení o registrácii, zdravotníckymi a farmaceutickými pracovníkmi, pacientmi a získaných z iných zdrojov informácií (v prípade potreby);

b) prijatie vhodných regulačných opatrení na minimalizáciu rizík spojených s liekmi a zabezpečenie dosiahnutia maximálneho možného prínosu vrátane zabezpečenia presnosti a úplnosti všetkých informácií poskytovaných držiteľmi rozhodnutia o registrácii v súvislosti s liekmi;

c) zabezpečenie implementácie opatrení na minimalizáciu rizík na národnej úrovni;

d) efektívna komunikácia so zainteresovanými stranami, keď sú k dispozícii nové informácie. Táto výmena zahŕňa poskytovanie informácií vo vhodnom formáte pacientom, lekárskym a farmaceutickým odborníkom, skupinám pacientov, vedeckým komunitám atď.;

e) zabezpečenie toho, aby všetci držitelia osvedčení o registrácii prijali vhodné opatrenia na minimalizáciu rizika (ak sú identifikované) vo vzťahu k originálnym aj generickým, biologicky podobným liekom;

f) predkladanie informácií iným oprávneným orgánom členských štátov vrátane oznamovania akýchkoľvek bezpečnostných činností v súvislosti s liekom vrátane oznamovania zmien informácií o pôvodnom lieku.

6.2.3 Ciele plánu riadenia rizík

obsahuje informácie, ktoré musia spĺňať nasledujúce požiadavky:

a) určiť a charakterizovať bezpečnostný profil lieku;

b) uviesť, ako je možné doplniť ďalšiu charakteristiku bezpečnostného profilu lieku;

c) zdokumentovať prijatie opatrení na predchádzanie alebo minimalizáciu rizík spojených s užívaním lieku vrátane hodnotenia účinnosti týchto opatrení;

d) dokladovať splnenie poregistračných povinností na zaistenie bezpečnosti používania, zavedených pri registrácii lieku.

6.2.3.2. Na splnenie požiadaviek uvedených v odseku 6.2.3.1 týchto pravidiel musia informácie obsiahnuté v RPS obsahovať:

a) opis známych a neznámych informácií o bezpečnostnom profile lieku;

b) údaj o stupni istoty, že účinnosť lieku preukázaná u cieľovej populácie v klinických skúšaniach sa dosiahne v každodennej lekárskej praxi, a dokumentuje možnú potrebu štúdií účinnosti v období po registrácii;

c) údaj o plánovanej metóde hodnotenia účinnosti opatrení na minimalizáciu rizík.

6.2.3.3. RMP je dynamický, samostatný dokument, ktorý sa musí aktualizovať počas celého životného cyklu lieku. V prípade liekov vyžadujúcich PSUR sa niektoré (časti) modulov RMP môžu použiť na účely zostavenia PSUR.

6.2.4. Štruktúra PRV

PUR obsahuje 7 informačných častí:

I. časť - prehľad informácií o lieku;

Časť II – Bezpečnostná špecifikácia:

modul CI - epidemiológia indikácií podľa cieľových populácií;

modul CII - predklinická časť;

modul CVII - identifikované a potenciálne riziká; modul CVIII - zovšeobecnené informácie o otázkach bezpečnosti;

časť III – plán dohľadu nad liekmi;

časť IV - návrh poregistračných štúdií účinnosti;

Časť V - opatrenia na zmiernenie rizika (vrátane hodnotenia účinnosti opatrení na zníženie rizika); Časť VI - zhrnutie RMP; časť VII — prílohy.

Ak sa RMP zostavuje pre viacero liekov, pre každý z liekov by sa mala poskytnúť samostatná časť.

6.2.5. Podrobný popis každej časti RMP

6.2.5.1. Časť I RMP - prehľad lieku (liekov)

Táto časť by mala obsahovať administratívne informácie o RMP, ako aj prehľad lieku (liekov), pre ktorý sa RTP pripravuje.

Táto časť musí obsahovať nasledujúce informácie:

a) informácie o účinnej látke:

• aktívne farmaceutické látky (aktívne látky) liečiva (lieky);
• farmakoterapeutická skupina (ATC kód (ATS));
• meno držiteľa osvedčenia o evidencii; dátum a štát prvej registrácie na svete (ak existuje);
• dátum a štát, v ktorom sa začala lekárska žiadosť (ak existuje);
• počet liekov, ktoré sú zahrnuté v DSP;

b) administratívne informácie o DSP:

• dátum ukončenia zberu údajov v rámci aktuálneho RMP; dátum predloženia RMP a číslo verzie;
• zoznam všetkých častí a modulov RPS s uvedením informácie o dátume a verzii RTP, v rámci ktorej bola časť alebo modul naposledy aktualizovaný a prezentovaný;

c) informácie o každom lieku zaradenom do plánu riadenia rizík:

• obchodné názvy v členských štátoch;
• stručný popis lieku (vrátane: chemickej triedy, krátkeho opisu mechanizmu účinku, dôležitých informácií o jeho zložení (napríklad pôvod účinnej látky biologických liekov, vhodné adjuvans do vakcín));
• indikácie (schválené a navrhnuté (ak je to vhodné)); dávkovací režim (schválený a navrhnutý (ak je to vhodné));
• liekové formy a dávkovanie (schválené a navrhnuté (ak je to vhodné));
• globálny regulačný stav podľa krajiny (dátum registrácie alebo odmietnutia registrácie, dátum uvedenia na trh, aktuálny stav registrácie, vysvetľujúce komentáre).

6.2.5.2. Časť II RMP - Bezpečnostná špecifikácia

Účelom tejto časti je poskytnúť stručný prehľad bezpečnostného profilu lieku s uvedením známych informácií o bezpečnosti, ako aj identifikácia častí bezpečnostného profilu, ktorých bezpečnosť nie je dostatočne študovaná. Karta bezpečnostných údajov by mala byť súhrnom dôležitých identifikovaných rizík lieku, dôležitých potenciálnych rizík a dôležitých chýbajúcich informácií. Špecifikácia bezpečnosti v RMP tvorí základ farmakovigilančného plánu a plánu minimalizácie rizika.

Špecifikácia bezpečnosti v RMP obsahuje 8 častí: modul CI - epidemiológia indikácií pre cieľové populácie; modul CII - predklinická časť;

modul CIII – expozícia lieku v klinických štúdiách;

modul CIV – populácie neštudované v klinických štúdiách;

modul CV - skúsenosti so žiadosťou po registrácii; modul CVI - dodatočné požiadavky na bezpečnostnú špecifikáciu;

modul CVII - identifikované a potenciálne riziká; modul CVIII - súhrnné informácie o otázkach bezpečnosti.

Špecifikácia bezpečnosti môže obsahovať ďalšie prvky v závislosti od vlastností lieku, jeho vývoja a študijného programu vrátane aspektov kvality a ich vplyvu na profil bezpečnosti a účinnosti lieku, riziko spojené s formou uvoľňovania a ďalšie aspekty, ktoré upravujú bezpečnostný profil.

6.2.5.2.1. Modul CI PUR - epidemiológia indikácií podľa cieľových populácií.

Epidemiológia indikácií je predmetom popisu a hodnotenia v tomto module. Opis by mal zahŕňať odhad incidencie, prevalencie, úmrtnosti a komorbidít bežných v cieľovej populácii a mal by byť prezentovaný, ak je to možné, stratifikovaný podľa veku, pohlavia a rasového a/alebo etnického pôvodu. Mali by sa posúdiť a opísať aj rozdiely v epidemiológii medzi regiónmi. Mali by sa poskytnúť aj informácie o dôležitých komorbiditách v cieľovej populácii a potenciálnom vplyve lieku na komorbidity. Modul obsahuje informácie o zamýšľanom použití lieku, ako napríklad, či je liek určený na prevenciu ochorenia, na prevenciu určitých závažných následkov spojených s určitými ochoreniami alebo na spomalenie progresie chronického ochorenia. Je potrebné poskytnúť aj stručný prehľad o mieste lieku v terapeutickom arzenáli liekov.

6.2.5.2.2 Modul CII PUR - predklinická časť.

Tento modul RMP by mal obsahovať súhrn dôležitých zistení z neklinických štúdií bezpečnosti, ako sú:

• štúdia toxicity (kľúčové údaje o toxicite získané v priebehu štúdie, napr. chronická toxicita, reprodukčná toxicita, embryotoxicita, teratogenita, nefrotoxicita, hepatotoxicita, genotoxicita, karcinogenita);
• údaje o všeobecných farmakologických vlastnostiach (napríklad účinky na kardiovaskulárny systém vrátane predĺženia QT intervalu, nervový systém atď.);
• údaje o liekových interakciách; iné údaje o toxicite.

Modul by mal obsahovať informácie o významných toxických vlastnostiach a relevantnosti zistení pri použití u ľudí. Význam údajov sa určuje vo vzťahu k vlastnostiam lieku, charakteristikám cieľovej populácie a skúsenostiam s použitím podobných zlúčenín alebo prístupov k terapii liekmi v rovnakej skupine. Okrem toho by sa mali prediskutovať aspekty kvality, ak môžu významne ovplyvniť bezpečnostný profil lieku (najmä dôležité informácie o účinnej látke alebo jej nečistotách, napr. genotoxické nečistoty). Ak je liek určený na použitie ženami vo fertilnom veku, je potrebné v dokumente uviesť údaje o reprodukčnej toxicite a účinkoch na vývoj plodu, ako aj dôsledky užívania lieku u tejto skupiny pacientov. Informácie pre iné špeciálne populácie by sa mali poskytnúť v závislosti od schválenej indikácie a cieľovej populácie a potreby špecifických predklinických údajov.

6.2.5.2.3. Modul RMP CIII - Expozícia lieku v klinických štúdiách.

Modul by mal poskytovať údaje o pacientoch, ktorí boli zaradení do klinických skúšok (na ktorých skupinách pacientov bol liek skúmaný). Údaje by mali byť prezentované vo formáte, ktorý sa dá ľahko analyzovať, ako sú tabuľky alebo grafy. Veľkosť skúmanej populácie by sa mala podrobne opísať s údajmi o počte pacientov a časovom období (vo forme „pacient-rokov“, „pacient-mesiacov“), počas ktorého boli pacienti vystavení lieku. Údaje o populáciách zahrnutých do klinických štúdií by sa mali stratifikovať aj podľa typu štúdie (populácie zahrnuté do zaslepenej randomizovanej štúdie oproti populáciám zahrnutým do všetkých klinických štúdií). Stratifikácia populačných podskupín takýchto prípadov zvyčajne zahŕňa:

• vek a pohlavie;
• indikácie;
• dávkovanie;
• rasový pôvod.

Trvanie expozície by sa malo zobraziť buď graficky (vynesením bodov zodpovedajúcich počtu pacientov a času) alebo vo forme tabuľky.

Ak je to potrebné, mali by sa poskytnúť informácie o štúdiu expozície určitým skupinám populácie (tehotné ženy, dojčiace matky, pacienti s renálnou insuficienciou, hepatálnou insuficienciou, poruchami kardiovaskulárneho systému, podskupiny populácie s príslušným genetickým polymorfizmom). Tiež by sa mala uviesť závažnosť renálnej, hepatálnej alebo kardiovaskulárnej dysfunkcie, ako aj genetický polymorfizmus.)

Pri prezentovaní vekových údajov by sa mali vybrať kategórie, ktoré sú relevantné pre cieľovú populáciu. Údaje pre pediatrických a starších pacientov by sa mali rozčleniť podľa akceptovaných vekových kategórií (napr. 65 – 74 rokov, 75 – 84 rokov a starších pacientov nad 85 rokov). Pri liekoch s teratogénnym účinkom by mala byť stratifikácia založená na vekových kategóriách ženskej časti populácie v súlade s potenciálom otehotnenia. Súhrnné výsledky by mali byť uvedené na konci každej tabuľky alebo grafu (podľa potreby).

Okrem prípadov, keď je to potrebné, údaje z klinických skúšok by sa mali uvádzať v súhrnnej forme so súčtom ukazovateľov podľa stĺpcov a oddielov (ak je to opodstatnené). V prípade, že rovnaká skupina pacientov bola zahrnutá do viac ako jednej štúdie (napríklad pokračovanie otvoreného pozorovania po skončení klinickej štúdie), do tabuľky sa zaradí podľa veku, pohlavia a rasy raz. V prípade, že medzi tabuľkami existuje nezrovnalosť v počte pacientov, je potrebné poskytnúť primerané vysvetlenie.

Ak sa RMP predkladá so žiadosťou o novú indikáciu, údaje o novej liekovej forme alebo ceste podania, údaje z klinického skúšania špecifické pre túto indikáciu by sa mali uvádzať samostatne na začiatku tohto modulu a v súhrnných tabuľkách.

6.2.5.2.4. PUR modul CIV - Populácie neskúmané v klinických štúdiách.

Tento modul RMP by mal poskytnúť informácie o tom, ktoré podskupiny pacientov v cieľových populáciách neboli študované alebo boli študované len v obmedzenom rozsahu v rámci populácií pacientov zahrnutých do klinických štúdií. Obmedzenia klinických skúšok by mali byť prezentované aj z hľadiska relevantnosti kritérií zaradenia a nezaradenia pre cieľové populácie, ako aj rozdielov, ktoré môžu vzniknúť v závislosti od prostredia štúdie (napr. nemocnica verzus všeobecná prax). Závery o predvídateľnosti bezpečnosti pre cieľové populácie by sa mali zakladať na presnom a podrobnom posúdení obmedzení dostupných údajov z klinických štúdií alebo ich neprítomnosti pre ktorúkoľvek podskupinu. Mali by sa poskytnúť aj informácie o obmedzeniach klinickej databázy v súvislosti so zisťovaním nežiaducich reakcií z týchto dôvodov:

• počet pacientov zahrnutých do štúdie; kumulatívna expozícia liečivu (napr. špecifická organotoxicita);
• trvanie používania (napríklad pri hodnotení karcinogenity).

Ak by chýbajúce informácie mohli predstavovať významné riziko pre cieľovú populáciu, tieto informácie by mali byť zahrnuté aj ako bezpečnostný problém v module CVSH RMP.

6.2.5.2.4.1. Uvažované populácie pacientov by mali zahŕňať, ale nemusia byť obmedzené na, nasledujúce populácie:

• detská populácia - deti (od narodenia do 18 rokov, berúc do úvahy rôzne vekové kategórie alebo (ak je to potrebné) berúc do úvahy iné skupiny, ktoré sú významné z hľadiska vývoja, to znamená berúc do úvahy špecifické obdobia vývoja);
• starší pacienti. Je potrebné zhodnotiť dôsledky užívania liekov u pacientov starších ako 65 rokov. Hodnotenie by preto malo brať do úvahy najstarších členov tejto skupiny. Hodnotenie vplyvu komorbidity alebo orgánovej dysfunkcie (napr. obličky, pečeň) v tejto podskupine populácie sa robí s prihliadnutím na možnú súčasnú prítomnosť viacerých faktorov (napríklad viacnásobné komorbidity a viaczložková medikamentózna terapia so súčasným účinkom, ktorý modifikuje bezpečnostný profil lieku). U tejto podskupiny pacientov sa má posúdiť potreba rutinného predpisovania laboratórneho skríningu. Hodnotenie by malo špecificky zvážiť nežiaduce reakcie, ktoré môžu znepokojovať najmä starších pacientov (napr. závraty alebo účinky na centrálny nervový systém);
• tehotné alebo dojčiace ženy. Ak cieľová populácia zahŕňa ženy vo fertilnom veku, je potrebné zvážiť dôsledky užívania lieku počas gravidity a laktácie. Ak liek nie je špecificky určený na použitie počas gravidity, má sa posúdiť výsledok a priebeh akýchkoľvek tehotenstiev pozorovaných počas klinického skúšania lieku. Ak bolo používanie antikoncepcie podmienkou zaradenia do klinického skúšania, analýza priebehu a výsledku tehotenstva by mala zahŕňať aj analýzu dôvodov, prečo neboli prijaté antikoncepčné opatrenia úspešné (ak je to vhodné), ako aj dôsledky používania v menej kontrolovaných podmienkach každodennej lekárskej praxe;
• pacienti s poruchou funkcie pečene;
• pacienti s poruchou funkcie obličiek;
• pacienti s inými významnými komorbiditami (napr. kardiovaskulárne ochorenie, stavy imunodeficiencie);
• pacientov, ktorých závažnosť ochorenia sa líši od závažnosti študovanej v klinických štúdiách. Mali by sa zvážiť akékoľvek skúsenosti s liekom u pacientov s rôznym stupňom závažnosti ochorenia, najmä ak je nárokovaná indikácia obmedzená na pacientov s konkrétnou závažnosťou ochorenia;
• podskupiny pacientov, ktorí sú nositeľmi známeho a relevantného genetického polymorfizmu. Zvážiť treba mieru farmakogenetického ovplyvnenia, vplyv užívania lieku u pacientov s neznámym alebo odlišným genotypom, dôsledky použitia genetických biomarkerov u cieľovej skupiny pacientov. Mal by sa posúdiť možný vplyv na cieľovú populáciu, ako aj rozsah, v akom môže užívanie lieku u pacientov s neznámym alebo odlišným genotypom predstavovať bezpečnostný problém. Ak bol v programe klinického vývoja identifikovaný potenciálne klinicky významný genetický polymorfizmus, ktorý však nebol úplne pochopený, treba to považovať za chýbajúce informácie a/alebo za potenciálne riziko. Tieto informácie by sa mali odraziť aj v karte bezpečnostných údajov av pláne dohľadu nad liekmi. Definícia tohto javu ako bezpečnostného problému sa hodnotí na základe klinického významu možných následkov;
• pacientov rôzneho rasového a/alebo etnického pôvodu. Mali by sa zvážiť skúsenosti u pacientov rôzneho rasového a/alebo etnického pôvodu, ako aj vplyv tohto rozdielu na účinnosť, bezpečnosť a farmakokinetiku v cieľových populáciách. Ak existuje možnosť vplyvu rozdielov v rase alebo etnickom pôvode na účinnosť lieku, vykoná sa posúdenie možnej potreby poregistračných štúdií účinnosti.

6.2.5.2.5. Modul PUR CV - skúsenosti s aplikáciou po registrácii.

Účelom tohto modulu RMP je poskytnúť informácie o počte pacientov, ktorým bol liek predpísaný v poregistračnom štádiu používania, špecifikách použitia v poregistračnej lekárskej praxi vrátane predpisovania špeciálnym skupinám pacientov špecifikovaným v module CIV RTP, o počte pacientov zaradených do pozorovacích štúdií, počas ktorých sa zbierali údaje o bezpečnosti a prijali sa regulačné opatrenia na zosúladenie informácií o bezpečnosti lieku s dostupnými údajmi.

6.2.5.2.5.1. PUR CV modul. Časť „Regulačné opatrenia a opatrenia držiteľa rozhodnutia o registrácii súvisiace s bezpečnosťou lieku“.

V tejto časti modulu sú uvedené všetky regulačné opatrenia na akomkoľvek trhu prijaté v súvislosti s identifikovanými problémami bezpečnosti lieku (vrátane tých, ktoré inicioval držiteľ rozhodnutia o registrácii). Tento zoznam by mal uvádzať a popisovať prijaté regulačné opatrenia podľa krajiny a dátumu. Pri aktualizácii RSP by táto časť mala opísať opatrenia prijaté od posledného predloženia RSP so stručným popisom dôvodov ich prijatia.

6.2.5.2.5.2. Modul SU PUR. Časť „Výsledky poregistračného použitia, ktoré neboli získané v priebehu klinických skúšok“.

Na základe výsledkov uvádzania lieku na trh na rôznych trhoch držiteľ povolenia na uvedenie na trh poskytuje súhrnné údaje o počte pacientov exponovaných v štádiu po uvedení lieku na trh. Údaje by sa mali stratifikovať (ak je to možné) podľa vhodných kategórií vrátane veku, pohlavia, indikácie, dávky a geografickej oblasti. V závislosti od lieku platia ďalšie premenné stratifikácie (napr. počet očkovacích cyklov, spôsob podania alebo trvanie liečby). Je potrebné kvantifikovať a rozlíšiť vplyv lieku pomocou primeranej metodiky na výpočet expozície na základe charakteristík aplikácie a cieľových populácií. Výpočet vplyvu na základe množstva predaného lieku v hmotnostnom alebo kvantitatívnom vyjadrení a jeho korelácia s priemernou odporúčanou dávkou je možné len vtedy, ak sa liek predpisuje vo všetkých prípadoch v jednej dávke a má rovnaký fixný priebeh užívania. Táto metóda nie je použiteľná pre väčšinu liekov, pretože ich dávkovacie režimy a spôsoby použitia zvyčajne nie sú pevne stanovené.

Pre lieky s rôznymi cestami podania by sa mali výpočty expozície robiť oddelene pre každú cestu podania (ak je to možné). Orgány členských štátov môžu požadovať ďalšiu stratifikáciu údajov o expozícii (napr. údaje o expozícii v rôznych vekových skupinách alebo v rámci rôznych schválených indikácií). Ak sa však liek používa na rôzne indikácie, v rôznych dávkovacích režimoch alebo existujú iné faktory, ktoré spĺňajú kritériá stratifikácie, držiteľ rozhodnutia o registrácii musí na začiatku poskytnúť údaje s vhodnou stratifikáciou (ak je to v zásade možné).

6.2.5.2.5.3. Modul SU PUR. Časť "Výsledky poregistračných skúseností s používaním v skupinách pacientov, ktoré neboli študované v klinických štúdiách."

Ak bolo po uvedení lieku na trh zdokumentované u špeciálnych populácií pacientov identifikovaných v module CIV RMP ako s nízkou alebo žiadnou expozíciou, mal by sa poskytnúť odhad počtu exponovaných pacientov a mala by sa uviesť metóda výpočtu, bez ohľadu na to, či sa liek používal podľa schválených indikácií alebo mimo schválených indikácií. Pri použití v pediatrickej populácii je potrebné uviesť odkaz na časť Pediatrické špecifické úvahy modulu SUCHÉ RUR. Informácie by sa mali poskytnúť aj v bezpečnostnom profile lieku vo vzťahu k týmto špeciálnym skupinám pacientov v porovnaní so zvyškom cieľovej populácie. Táto časť by mala poskytnúť akékoľvek informácie o možnej zmene profilu prínosu (profilu účinnosti) u konkrétnej skupiny pacientov. Akékoľvek špeciálne skupiny pacientov, u ktorých je zvýšené alebo znížené riziko s ohľadom na konkrétny aspekt bezpečnostného profilu, by sa tiež mali zvážiť v rámci hodnotenia špecifického rizika v module RMS SR, ale táto časť by mala uvádzať riziká a rizikové skupiny pacientov. .

6.2.5.2.5.4. Modul SU PUR. Časť „Schválené indikácie na použitie a skutočné použitie“.

Na aktualizáciu bezpečnostnej špecifikácie by sa mali uviesť konkrétne odkazy na to, ako sa skutočné použitie v lekárskej praxi líšilo od použitia predpokladaného v module EMS PUR a od schválených indikácií a kontraindikácií na použitie (použitie mimo schválených indikácií na použitie). Táto časť obsahuje informácie získané zo štúdií o použití lieku (alebo ako výsledok iných pozorovacích štúdií, do ktorých bola zahrnutá štúdia indikácií na použitie lieku), vrátane štúdií o použití lieku, ktorý sa uskutočnili na žiadosť príslušných orgánov členských štátov na iné účely, ako je riadenie rizík.

Použitie mimo schválenia zahŕňa, ale nie je obmedzené na neschválené použitie u pediatrických pacientov rôzneho veku, ako aj použitie na indikácie neschválené v súhrne charakteristických vlastností lieku, keď použitie nie je v klinickom skúšaní.

V prípade, že príslušný orgán členského štátu má obavy zo súčasného používania lieku pre neschválené indikácie, držiteľ rozhodnutia o registrácii musí toto použitie kvantifikovať s uvedením metódy hodnotenia získavania údajov.

6.2.5.2.5.5. Modul SU PUR. Časť „Aplikácia v priebehu epidemiologických štúdií“.

Táto časť obsahuje zoznam epidemiologických štúdií, ktoré zahŕňali (zahŕňajú) zber a vyhodnotenie údajov o bezpečnosti. Mali by sa poskytnúť tieto informácie: názov štúdie, typ štúdie (napr. kohortová štúdia, prípadová-kontrolná štúdia), študovaná populácia (vrátane názvu štátu a iných charakteristík populácie), trvanie štúdie, počet pacientov v každej kategórii, ochorenie ( ak je to vhodné). ), stav štúdie (dokončená alebo prebieha). Ak bola štúdia publikovaná, odkaz by mal byť zahrnutý v tejto časti RMP a zodpovedajúca publikácia je uvedená v prílohe č. 7 k RMP.

6.2.5.2.6. Modul CS PUR - dodatočné požiadavky na bezpečnostnú špecifikáciu.

6.2.5.2.6.1. Modul SU PUR. Časť „Možné riziko predávkovania“.

Osobitná pozornosť by sa mala venovať liekom, pri ktorých existuje potenciálne riziko predávkovania, či už úmyselného alebo náhodného. Príklady zahŕňajú lieky s úzkym terapeutickým oknom alebo lieky, ktoré môžu spôsobiť rozsiahle toxické reakcie závislé od dávky a/alebo pri ktorých existuje vysoké riziko úmyselného predávkovania v cieľovej populácii (napr. depresia). Ak je riziko predávkovania identifikované ako bezpečnostný problém, navrhnú sa dodatočné opatrenia pre tento bezpečnostný aspekt ako súčasť príslušných opatrení na minimalizáciu rizika uvedených v module V RMP.

6.2.5.2.6.2. Modul CVI PUR. Časť „Potenciálne riziko prenosu infekčných agensov“.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii musí vyhodnotiť potenciálne riziko prenosu infekčných agens. Môže to byť spôsobené povahou výrobného procesu alebo použitými materiálmi. Pri vakcínach sa musí zvážiť každé potenciálne riziko prenosu živého vírusu.

6.2.5.2.6.3. Modul CVI PUR. Časť „Potenciálne riziko zneužitia a použitia na nezákonné účely“.

Táto časť by mala posúdiť potenciálne riziko zneužitia a použitia lieku na nezákonné účely. Je potrebné zvážiť uskutočniteľnosť opatrení (v prípade potreby) na obmedzenie zneužívania a používania lieku na nelegálne účely (napríklad používanie špeciálnych farbív a (alebo) príchutí v liekovej forme, ktoré obmedzujú veľkosť balenie a riadená distribúcia lieku).

6.2.5.2.6.4. Modul CVI PUR. Časť „Potenciálne riziko chýb pri predpisovaní alebo užívaní liekov“.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii by mal pravidelne posudzovať možnosť chýb pri predpisovaní alebo užívaní liekov. Pred uvedením lieku na trh musí predovšetkým vyhodnotiť bežné zdroje chýb pri predpisovaní alebo užívaní lieku. Žiadateľ musí pri vývoji a v štádiu projektovania uvedenia lieku na trh brať do úvahy možné príčiny chýb pri predpisovaní alebo užívaní liekov. Názov, charakteristika formy uvoľňovania (napríklad veľkosť, tvar a farba liekovej formy a balenia), informácie v SPC (napríklad týkajúce sa riedenia, parenterálneho spôsobu podávania, výpočtu dávky) a označenie lieku produkt by sa mal brať do úvahy. Mali by sa dodržiavať požiadavky na čitateľnosť označenia a informácií pre pacienta. Ak má použitie lieku potenciálne riziko spôsobenia vážneho poškodenia v dôsledku nesprávneho spôsobu podania, treba zvážiť aj vyvarovanie sa takémuto nesprávnemu spôsobu podania. Táto obava je opodstatnená najmä vtedy, keď súčasťou bežnej lekárskej praxe je používanie lieku v spojení s inými liekmi podávanými nejakým potenciálne škodlivým spôsobom. V tomto prípade by sa riziko chýb pri predpisovaní malo považovať za bezpečnostný problém.

V prítomnosti foriem s rôznym dávkovaním liečiva sa posudzuje dostatočnosť vizuálneho (alebo fyzického) odlíšenia medzi liečivami s rôznym dávkovaním a medzi liečivami, ktoré sa zvyčajne predpisujú alebo užívajú súčasne. Ak sú na trhu iné lieky s rovnakou účinnou látkou, pre ktoré nebola potvrdená bioekvivalencia, mali by sa navrhnúť opatrenia na predchádzanie lekárskym omylom a minimalizovanie rizika.

Ak je liek určený na použitie v populácii so zrakovým postihnutím, musí sa venovať osobitná pozornosť možnosti omylu pri užívaní lieku, čo by sa pri stanovovaní rizika malo považovať za bezpečnostný problém.

Hodnotí sa riziko a opatrenia na zabránenie náhodného požitia alebo iných prípadov neúmyselného použitia deťmi.

Chyby pri používaní lieku zistené počas vývoja lieku vrátane klinických štúdií by sa mali preskúmať a mali by sa poskytnúť informácie o samotných chybách, ich možných príčinách a spôsoboch ich odstránenia. V prípade potreby by sa malo uviesť, ako boli všetky tieto riziká zohľadnené v záverečných fázach vývoja lieku.

Ak sa počas obdobia po registrácii zistili nežiaduce reakcie vyplývajúce z lekárskych chýb, mali by sa zohľadniť v aktualizácii plánu riadenia rizík a mali by sa navrhnúť spôsoby na minimalizáciu chýb.

V prípade zmien v zložení a dávkovaní lieku je potrebné zvážiť riziko chýb pri užívaní lieku ako otázku bezpečnosti a opatrenia, ktoré prijme držiteľ rozhodnutia o registrácii, aby sa predišlo zámene medzi starým a nový liek sa podáva ako súčasť plánu minimalizácie rizika. Posudzuje sa uskutočniteľnosť opatrení na minimalizáciu rizík v súvislosti so zmenami formy balenia, veľkosti balenia, cesty podania alebo iných vlastností vyrábaného lieku.

Ak sa má liek používať v spojení so zdravotníckou pomôckou (zabudovanou alebo nie), musia sa zvážiť všetky riziká, ktoré môžu predstavovať riziko pre pacienta (porucha zdravotníckej pomôcky).

6.2.5.2.6.4. Modul CVI PUR. Časť „Špeciálne aspekty aplikácie v pediatrii“.

Táto časť pojednáva o nasledujúcich aspektoch používania liekov v pediatrii, ktoré nie sú zahrnuté v module CVI RMP:

a) problémy identifikované v pláne pediatrického výskumu. Sú indikované akékoľvek odporúčania pre následné dlhodobé sledovanie bezpečnosti a účinnosti pri použití u pediatrických pacientov. Ak tento aspekt už nie je predmetom bezpečnostných obáv, malo by sa poskytnúť primerané vysvetlenie a odôvodnenie.

Návrhy na určité dlhodobé pediatrické štúdie by sa mali zvážiť v čase podania žiadosti o pediatrické indikácie. Ak existujú pochybnosti o potrebe údajov z dlhodobých pediatrických štúdií, malo by sa poskytnúť primerané odôvodnenie;

b) potenciál pre pediatrické použitie mimo schválených indikácií. Riziko používania lieku mimo schválených indikácií na použitie v pediatrickej populácii alebo akejkoľvek jeho časti by sa malo posúdiť, ak sa nosológia, ktorá je schválenou indikáciou na použitie lieku, vyskytuje aj v detskej populácii, ale použitie v druhom prípade nie je schválený. Všetky možné skutočné smery použitia lieku by mali byť zohľadnené v časti „Poregistračné skúsenosti s používaním“ modulu RMS SR (ako je uvedené v odseku 6.2.5.2 týchto pravidiel) a v časti „Výsledky používania po registrácii“ v skupinách pacientov, ktoré sa neskúmali v klinických štúdiách“ modulu CS RPS (ako je uvedené v odseku 6.2.5.3 týchto pravidiel).

6.2.5.2.6.6. Modul CVI PUR. Časť „Prognózované použitie po uvedení na trh“.

Pri predregistračnej REP alebo pri žiadosti o významné zmeny v indikáciách na lekárske použitie musí držiteľ rozhodnutia o registrácii poskytnúť podrobné informácie o predpokladanom smere použitia, zamýšľanom použití lieku v čase, o pozícii lieku v terapeutický arzenál.

Malo by sa vykonať posúdenie potenciálneho použitia lieku mimo schválených indikácií na použitie.

6.2.5.2.7. Modul СVII PUR. "Identifikované a potenciálne riziká".

Tento modul RMP obsahuje informácie o dôležitých identifikovaných a potenciálnych rizikách spojených s používaním lieku vrátane informácií o identifikovaných a potenciálnych nežiaducich reakciách, identifikovaných a potenciálnych interakciách s inými liekmi, potravinami a inými látkami, ako aj o účinkoch farmakologickej triedy.

6.2.5.2.7.1. Modul СVII PUR. Časť „Nové identifikované riziká“.

Táto časť by mala obsahovať zoznam bezpečnostných problémov identifikovaných od posledného predloženia RMP, ktoré budú podrobne analyzované v príslušnej časti modulu RMS EMS. V tejto časti sa uvádza príčinný faktor problému bezpečnosti, či je rizikový aspekt dôležitým identifikovaným rizikom alebo významným potenciálnym rizikom, odôvodnenie možných nevyhnutných opatrení na minimalizáciu rizika alebo nové špeciálne štúdie o tomto rizikovom aspekte.

6.2.5.2.7.2. Modul СVII PUR. Časť „Podrobnosti o dôležitých identifikovaných a dôležitých potenciálnych rizikách“.

Táto časť poskytuje podrobné informácie o najdôležitejších identifikovaných a dôležitých potenciálnych rizikách. Táto časť by mala byť stručná a nemala by byť výberom údajov z tabuliek a zoznamov nežiaducich reakcií vyplývajúcich z klinických štúdií, ani by mala kopírovať navrhovaný alebo skutočný obsah časti „Nežiaduce reakcie“ súhrnu charakteristických vlastností lieku.

Pojem dôležitého rizika závisí od viacerých faktorov vrátane dopadu na jednotlivého pacienta, závažnosti rizika a dopadu na verejné zdravie. Akékoľvek riziko, ktoré by malo alebo mohlo byť zahrnuté v SPC kontraindikácie alebo upozornenia a opatrenia, by malo byť zahrnuté v tejto časti. Do tejto časti by sa mali zahrnúť aj interakcie významného klinického významu a dôležité účinky farmakologickej skupiny. Okrem toho riziká, ktoré zvyčajne nie sú dostatočne závažné na to, aby si vyžadovali špecifické upozornenia alebo preventívne opatrenia, ale ktoré sa vyskytujú u významnej časti sledovanej populácie, ovplyvňujú kvalitu života pacienta, čo môže viesť k vážnym následkom, ak nie je správne liečená (napr. ťažká nevoľnosť a vracanie spojené s chemoterapiou alebo inou liekovou terapiou) je potrebné zvážiť zaradenie do tejto časti.

Pri niektorých liekoch je potrebné zvážiť riziká spojené s likvidáciou použitého lieku (napríklad pri transdermálnych náplastiach). Pri zneškodňovaní lieku môžu nastať aj prípady ohrozenia životného prostredia v dôsledku známeho škodlivého vplyvu na životné prostredie (napríklad látky, ktoré sú obzvlášť nebezpečné pre vodné organizmy a ktoré by sa nemali likvidovať na skládkach).

Hlásenie o riziku by malo obsahovať tieto podrobnosti:

• frekvencia;
• vplyv na verejné zdravie (závažnosť, závažnosť, reverzibilita, výsledok);
• dopad na jednotlivého pacienta (vplyv na kvalitu života);
• rizikové faktory (vrátane faktorov súvisiacich s pacientom, dávkou, obdobím rizika, aditívnymi alebo synergickými faktormi);
• preventabilita (to znamená predvídateľnosť, schopnosť zabrániť vývoju alebo schopnosť odhaliť v ranom štádiu);
• možný vývojový mechanizmus;
• zdroj údajov a úroveň dôkazov.

Údaje o výskyte by sa mali uviesť s ohľadom na spoľahlivosť a zdroj údajov o bezpečnosti. Rýchlosť vývoja by sa nemala odhadovať zo spontánnych údajov, pretože táto metóda neumožňuje odhad parametra rýchlosti s požadovanou úrovňou spoľahlivosti. Ak je pre dôležité identifikované riziká potrebné vypočítať presnú frekvenciu, malo by to byť založené na systematických štúdiách (napríklad klinických štúdiách alebo epidemiologických štúdiách), v ktorých je známy presný počet pacientov vystavených lieku a počet pacientov, ktorí preukázali zodpovedajúce identifikované riziko.

Malo by sa uviesť, aký frekvenčný indikátor sa používa, to znamená, v akých jednotkách je menovateľ vyjadrený (napríklad počet pacientov, pacientske dni alebo ekvivalentné jednotky (liečby, recepty atď.)). Mali by sa špecifikovať aj intervaly spoľahlivosti. Pri použití jednotky merania „počet pacientov v danom časovom období“ je potrebné vychádzať z predpokladu, že funkcia rizika by mala byť v nasledujúcom čase prakticky konštantná. V opačnom prípade by sa mal rozdeliť do príslušných kategórií, v rámci ktorých platí predpoklad trvalosti. Toto je obzvlášť dôležité, ak je dĺžka liečby rizikovým faktorom. V prípade potreby by sa malo určiť obdobie najväčšieho rizika. Frekvencia identifikovaného rizika by mala byť prezentovaná pre všeobecnú populáciu a pre príslušné podskupiny populácie.

Pokiaľ ide o dôležité identifikované riziká, mali by sa poskytnúť informácie o nadmernej frekvencii takéhoto vývoja v porovnávacej skupine. Taktiež je potrebné zhrnúť údaje o čase do nástupu nežiaducich udalostí pomocou metód prežitia. Na poskytnutie údajov o kumulatívnej pravdepodobnosti vzniku nežiaducich reakcií možno použiť funkciu kumulatívneho rizika.

Pre potenciálne riziká by sa mali poskytnúť údaje o základnej frekvencii (prevalencii) v cieľovej populácii.

V RUR zahŕňajúcom jednotlivé lieky sa riziká súvisiace priamo s indikáciou na použitie alebo zložením zvyčajne považujú za samostatné bezpečnostné otázky (napríklad náhodné intravenózne podanie môže byť bezpečnostným problémom pre jeden liek ako pre jeho perorálny liek). formy, teda formy na subkutánne podanie).

V RSP zahŕňajúcom niekoľko liekov, ktoré môžu mať významné rozdiely, pokiaľ ide o identifikované a potenciálne riziká, je užitočné klasifikovať riziká, aby sa ukázalo, ktoré riziko súvisí s ktorým liekom. Táto klasifikácia by mala zahŕňať nasledujúce položky:

a) riziká spojené s účinnou látkou. Táto kategória môže zahŕňať dôležité identifikované alebo potenciálne riziká spoločné pre všetky liekové formy, spôsoby podávania a cieľové populácie. Väčšina rizík spojených s väčšinou drog pravdepodobne patrí do tejto kategórie;

b) riziká spojené s konkrétnym prípravkom alebo spôsobom podávania. Môže byť súčasťou PUR s dvoma dávkovými formami lieku (napríklad dlhodobo pôsobiaca intramuskulárna forma a perorálna forma. Ďalšie riziká spojené s náhodným intravenóznym podaním sa však samozrejme nevzťahujú na lieky na perorálne podanie);

c) riziká spojené s cieľovou populáciou. Pediatrická populácia je najzrejmejším príkladom cieľovej populácie, ktorá môže predstavovať ďalšie riziká týkajúce sa fyzického, duševného a sexuálneho vývoja, ktoré by sa nevzťahovali na liek určený výlučne pre dospelých pacientov;

d) riziká spojené s prechodom na výdaj lieku bez lekárskeho predpisu.

6.2.5.2.7.3. Modul CVIIM PUR. Časť "Identifikované a potenciálne interakcie vrátane interakcií s inými liekmi a potravinami."

Komplexný prístup k vytvoreniu systému manažérstva kvality v zdravotníctve znamená maximálne pokrytie všetkých vzťahov v systéme a analýzu dôsledkov prijatého rozhodnutia. Je zrejmé, že nie je možné experimentálne stanoviť a vyhodnotiť všetky vzťahy v žiadnom, ani v tom najjednoduchšom systéme, nehovoriac o systéme zdravotníctva. V reálnej praxi sa tento prístup realizuje prostredníctvom modelovania.

Modelovanie ako metóda je široko používaná odborníkmi v oblasti ekonomiky zdravotníctva. V tomto prípade môže modelovanie demonštrovať výhody alebo náklady rôznych diskutovaných alternatív. Modelovanie potenciálnych nákladov spojených s užívaním lieku vo všeobecnej lekárskej praxi je žiadané, keď sú lieky zahrnuté do reštriktívnych alebo vzorových zoznamov. Najpodstatnejším faktorom určujúcim výber liekov je však podľa nás pomer medzi spôsobom lekárskeho zásahu (liečby) a skutočným klinickým výsledkom. Modelovanie tiež pomáha vypočítať potenciálny prínos pri predpisovaní liekov.

Modelovanie má svoje výhody aj nevýhody. Po prvé, simulácia je metóda šetriaca zdroje, ktorá šetrí čas a peniaze, znižuje trvanie a náklady na výskum. Najdôležitejšou výhodou modelovania je možnosť posúdiť vplyv variability počiatočných parametrov na výsledky (ladenie modelu). V konečnom dôsledku je možné výsledky simulácie otestovať v praxi. Na druhej strane nie je možné brať do úvahy všetky vlastnosti, ktoré sa v modeloch vyskytujú v reálnom živote, preto sa pri modelovaní zdôrazňujú kľúčové, najdôležitejšie body.

Etapy modelovanie

1. Formulácia problému a cieľov modelovania:

predikcia konečných výsledkov (tvrdých bodov) na základe klinických účinkov (“náhradných” bodov) v prípadoch, keď dlhodobé alebo sprostredkované výsledky liečby neboli študované v klinických štúdiách;

predpovedanie využívania medicínskych zdrojov v prostredí všeobecnej praxe na základe údajov o účinnosti získaných na obmedzenej skupine pacientov;

adaptácia výsledkov zahraničných štúdií a prenos (extrapolácia) výsledkov ekonomickej analýzy z krajiny do krajiny;

ak je to potrebné, urobte záver o vhodnosti použitia lekárskych zásahov u pacientov, ktorí predtým neboli zahrnutí do štúdie.

V tomto prípade sú objektmi modelovania:

aplikované medicínske technológie;

efektívnosť aplikácie medicínskych technológií;

náklady na používanie medicínskych technológií;

prijaté rozhodnutia.

Modelovanie sa teda môže použiť na hodnotenie klinických aj sociálno-ekonomických dôsledkov používania určitých medicínskych technológií.

2. Po určení účelu modelovania je potrebné vybrať kritériá účinnosti skúmaných medicínskych technológií. Túto fázu modelovania by mal určiť potenciálny spotrebiteľ výsledkov analýzy. Napríklad pre ošetrujúceho lekára budú najužitočnejšie kritériá klinickej účinnosti lekárskych zásahov (normalizácia krvného tlaku, hladiny hemoglobínu atď. a podľa toho aj náklady spojené s týmito ukazovateľmi). Pre pacienta - normalizácia funkčnej aktivity a rýchlosť vymiznutia subjektívnych symptómov. Pre organizátora zdravotnej starostlivosti je dôležité vedieť, ktorý z lekárskych zákrokov umožní najväčšiemu počtu ľudí zotaviť sa rýchlejšie a pri najnižších nákladoch.

3. Syntéza informácií a zostavenie modelu.

Zdroje informácií na zostavenie modelu sú:

spoľahlivé údaje z experimentálnych štúdií (porovnávacie štúdie, ktoré hodnotili alternatívu, liek alebo medicínsku technológiu na jednej strane a štandardy manažmentu pacienta v existujúcej praxi na strane druhej);

výsledky vlastných farmakoepidemiologických štúdií štúdia reálneho manažmentu pacientov v rôznych štádiách lekárskej starostlivosti.

Výsledky štúdia reálnej lekárskej praxe spolu s úlohami, ktoré si výskumník kladie, predurčujú budúci model a spoľahlivé údaje z klinických štúdií model kvantitatívne dopĺňajú. Jednou z možností modelovania je matematické modelovanie. Využitie tejto metódy umožňuje v rámci farmakoepidemiologických štúdií predpovedať efektivitu použitia liekov v reálnej klinickej praxi.

Nasledujú matematické modely, ktoré spájajú jednu z možných charakteristík účinnosti liekov s nasledujúcimi ukazovateľmi: prevalencia ochorenia, postoj pacientov k liekom a liečbe, riziko klinického výsledku zaujímavého pre výskumníka.

Na posúdenie potenciálnej účinnosti lieku, ktorý sa používa zriedkavo (existuje rezerva na použitie u pacientov s indikáciami), sa vypočíta počet odvrátených klinických výsledkov v populácii - NEPP (počet udalostí, ktorým sa vo vašej populácii zabránilo):

NEPP = n P r P RRR P

Na posúdenie potenciálnej účinnosti nového, predtým nepoužitého lieku sa používa indikátor OOP (počet zabránených alebo odložených udalostí) je počet zabránených alebo oneskorených klinických výsledkov:

OOP=nP P r RRRP

Vzorce (15) a (16) používajú nasledujúci zápis:

n (číslo) je veľkosť populácie;

P (prevalencia ochorenia) je výskyt alebo prevalencia ochorenia v populácii;

P (prírastkové) je podiel pacientov s indikáciami na liečbu ( spôsobilý), v ktorom je možné dosiahnuť zvýšenie účinnosti pri predpisovaní liekov. Tento ukazovateľ sa vypočíta ako rozdiel medzi podielom pacientov vhodných na liečbu P (spôsobilý) a podiel pacientov, ktorí už užívajú lieky P (ošetrený) a majú kontraindikácie P (kontraindikáciou) a intoleranciou P (neznášanlivosť) droga:

P = [P - (P+ P + P )];

r (neošetrené) – riziko zlého klinického výsledku u pacientov so sledovaným ochorením, ktorí neužívajú liek:

r = ,

kde (1- P) je podiel pacientov, ktorí liek neužívajú

(P(1-RRR)) - podiel pacientov užívajúcich drogy, ale bez účinku

riziko– význam sledovaných klinických výsledkov u pacientov s ochorením v skutočnej klinickej praxi;

P - podiel pacientov s indikáciami na liečbu, ktorí však liečbu nedostávajú. Vypočíta sa ako rozdiel medzi podielom pacientov vhodných na liečbu ( P) a podiel pacientov s kontraindikáciami ( P ) a intolerancia ( P ):

P = P– (P + P )

r ( pravdepodobnosť z udalosť / priemerný číslo z diania za pacienta za spôsobilý ale neošetrené pacient) je pravdepodobnosť udalosti alebo priemerný počet udalostí u pacientov vhodných na liečbu, ktorí však liečbu nedostávajú. Hodnota r ak sa použije pri výpočte potenciálneho účinku pre predtým nepoužité lieky, nevyžaduje korekciu a priemerný počet udalostí u pacienta s určitým ochorením možno použiť bez zohľadnenia liečby, ktorú pacient vykonal;

P (dodržiavanie) - dodržiavanie liečby (dodržiavanie predpísanej liečby pacientom). Ak neexistujú žiadne údaje o dodržiavaní liečby, ukazovateľ sa rovná jednej a predpokladá sa, že všetci pacienti užívajú lieky v súlade s pokynmi (čo je v skutočnosti veľmi zriedkavé);

RRR (príbuzný riziko zníženie) je relatívne zníženie rizika spojeného s liečebným zásahom. Zníženie relatívneho rizika odráža zníženie základného rizika v intervenčnej skupine štúdie pre požadovaný klinický výsledok.

Množstvo hodnôt pre výpočty sa získava z údajov lokálneho auditu liekovej terapie alebo lokálnej farmakoepidemiologickej štúdie: P, P, riziko. Údaje o podiele pacientov s kontraindikáciami ( P ), intolerancia ( P ) a záväzok ( P ) pacienti sa odoberajú buď z RCT, alebo sa môžu získať aj počas FI.

Zvážte príklady simulácie. V príkladoch sú vypočítané miery prevencie klinických výsledkov (PPE a NEPP) pre lieky predpísané na CHOCHP (tiotropium bromid a ipratropium bromid) a v období po infarkte (simvastatín), aby sa predišlo nežiaducim udalostiam. Oba ukazovatele sú vypočítané pre obyvateľstvo Bieloruskej republiky.

Údaje boli získané z farmakoepidemiologických štúdií vykonaných v roku 2004 v Minsku u 186 pacientov s CHOCHP a 405 pacientov so srdcovým infarktom. Vyvodili sa tieto závery:

pri predpisovaní lieku „A“ (tiotropiumbromid) pacientom s CHOCHP podľa indikácií zodpovedajúcich klinickým odporúčaniam sa dalo predísť 37 987 exacerbáciám u všetkých pacientov s ochorením diagnostikovaným a zohľadneným systémom zdravotnej starostlivosti v priebehu jedného roka. U 186 pacientov s CHOCHP sa dalo predísť 46,5 exacerbáciám použitím lieku „A“ v priebehu jedného roka (príklad 9).

pri predpisovaní lieku „B“ (ipratropium bromid) pacientom s CHOCHP podľa indikácií zodpovedajúcich klinickým odporúčaniam sa u pacientov s ochorením diagnostikovaným a zohľadneným systémom zdravotnej starostlivosti dalo predísť 8 292 exacerbáciám v priebehu jedného roka. U 186 pacientov s CHOCHP užívaním lieku „B“ by bolo možné zabrániť 10 exacerbáciám v priebehu jedného roka (príklad 10).

pri predpisovaní lieku „B“ (simvastatín) pacientom s infarktom myokardu by podľa indikácií zodpovedajúcich klinickým odporúčaniam bolo možné do troch rokov zabrániť 16 prípadom kardiovaskulárneho úmrtia (príklad 11).

Riešenie: Použijeme vzorec (16), do ktorého dosadíme nasledujúce číselné hodnoty:

Výsledkom je, že PPE = 37987 exacerbácií:

OOP=nP P r RRRP =

9600000
(0,98 – 0,09) 1,17 0,24 = 37987

Pri predpisovaní liekov „A“ podľa indikácií zodpovedajúcich klinickým odporúčaniam sa tak u všetkých pacientov s ochorením diagnostikovaným a zohľadneným systémom zdravotnej starostlivosti dalo predísť 37 987 exacerbáciám v priebehu jedného roka. Podobné výpočty sa urobili pre 186 pacientov zahrnutých do FI:

OOP = nP P r RRRP =

186 (0,98 – 0,09) 1,17 0,24 1 = 46,5.

U 186 pacientov sa pri užívaní lieku „A“ dalo predísť 46,5 exacerbáciám do jedného roka..

Príklad 10: Vypočítajte počet exacerbácií, ktorým by sa dalo predísť do jedného roka u pacientov užívajúcich lieky „B“. Liek "B" sa používa zriedkavo alebo nie v súlade s odporúčanými schémami. Trvanie RCT nájdených počas vyhľadávania v elektronických a iných zdrojoch nebolo dlhšie ako tri mesiace.

Riešenie: Použijeme vzorec (15), do ktorého dosadíme nasledujúce číselné hodnoty:

Výsledkom je, že NEPP = 1 803 ľudí alebo 1,2 % z celkovej populácie by sa vyhlo aspoň jednej exacerbácii za tri mesiace:

NEPP = n P r P RRR P =

= 9600000
(0,98 – 0,095 – 0,096) 0,167 0,09 1 = 1803

Vynásobením výsledného počtu pacientov (1803) číslom 1,15 (priemerný počet exacerbácií na pacienta, ktorý mal exacerbáciu za tri mesiace), dostaneme počet exacerbácií, ktorým sa všetci pacienti mohli vyhnúť do troch mesiacov – 2073 exacerbácií, ktoré budú 2073 4 = 8292 exacerbácií za rok. Pri predpisovaní lieku „B“ podľa indikácií zodpovedajúcich klinickým odporúčaniam sa tak u pacientov s ochorením diagnostikovaným a zohľadneným systémom zdravotnej starostlivosti dalo predísť 8292 exacerbáciám v priebehu jedného roka.

Po vykonaní podobných výpočtov pre 186 pacientov študovaných v priebehu farmakoepidemiologickej štúdie sme získali nasledujúci výsledok: u 186 pacientov by užívaním lieku „B“ bolo možné predísť 10 exacerbáciám v priebehu jedného roka.

Poznámka: v oboch prípadoch bola adherencia pacientov k liečbe považovaná za rovnú jednej, t.j. Všetci pacienti užívali lieky v súlade s odporúčaniami.

Príklad 11. Podľa retrospektívnej analýzy zdravotných záznamov za tri roky sledovania v kardiologickej ambulancii 405 pacientov s akútnym infarktom myokardu (IM) bola zistená vysoká frekvencia predpisovania ACE inhibítorov, ATLS a β-blokátorov, avšak len 9,6 % pacientov dostávalo inhibítory CoA reduktázy (statíny). Počas troch rokov pozorovania pacientov bolo riziko vzniku nepriaznivého výsledku (kardiovaskulárna smrť) 17,8 %. Na základe získaných údajov vypočítajte počet odvrátených nežiaducich klinických výsledkov (úmrtia) u 405 pacientov s akútnym IM, pri zaradení statínov do liečebného režimu.

Riešenie. Výsledky randomizovanej klinickej štúdie 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) sa použili na výpočet zníženia relatívneho rizika úmrtia na RRR pri užívaní statínu. Počas troch rokov štúdie bola incidencia úmrtia v skupine s placebom 5,4 % a v skupine so simvastatínom - 4,0 %. Podľa vzorcov (12) a (13) zistíme hodnotu RRR:

RRR = 5, 4 - 4, 0 / 5, 4 = 0, 26.

Pomocou údajov FI podľa vzorca (15) vypočítame počet zabránených nepriaznivých klinických výsledkov u 405 pacientov, ktorí podstúpili akútny IM, za predpokladu, že do liečebného režimu sú zahrnuté statíny. Priľnavosť pacienta k liečbe simvastatínom bola považovaná za 80 %.

Aby sme to dosiahli, najprv vypočítame riziko nepriaznivého klinického výsledku u pacientov, ktorí liek neužívajú

P = 9,6 % alebo 0,1 ; riziko = 17,8 % resp 0, 18:

r= riziko / (1-P ) + (P (1-RRR),

r= 0, 18 / (1-0, 1) + (0, 1(1-0, 26)) = 0, 2

Potom definujeme index PRRRprin P= 405; r= 0,2

PRRR = (P - P ) PRrr,

PRRR = (1 – 0, 1) 0, 80, 26= 0, 19

kde P= 100% alebo 1 ; P= 80 % alebo 0,8

Potom berúc do úvahy vzorec (12)

NEPP = n P r P RRR,

NEPP = 4050, 20, 19 = 16

U 405 pacientov po IM by teda zahrnutie simvastatínu do liečebného režimu predišlo 16 úmrtiam počas troch rokov.