91. Priame antikoogulanty. Klasifikácia. Farmakodynamika heparínu a heparínov s nízkou molekulovou hmotnosťou. Indikácie. Vedľajšie účinky.
Antikoagulanci- Toto sú LS, ktoré inhibujú biologickú aktivitu hlavných plazmatických faktorov koagulačného systému alebo ich syntézu.
Klasifikácia
Všetky antikoagulanciá sú rozdelené do dvoch hlavných skupín:
Priame antikoagulanciá: Neficked heparín a Heparín s nízkou molekulovou hmotnosťou (Nerocaparín, ENCHSAPARIN, atď.)
Nepriame antikoagulanciá (Warfarin a kol.)
Priame antikoagulanciá
Táto skupina zahŕňa nefrakcionovaný heparín (NFG) a heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou (NMG). Heparín je prírodná zlúčenina z triedy mukopolysacharidov a je v tukových bunkách. Molekulová hmotnosť prírodného heparínu sa pohybuje od 4000 do 40 000. NMG sa získava z prírodných NFG, ktoré majú molekulovú hmotnosť približne 5 000. Ich zástupcovia sú eanexaparín, dalstiparín, naropean a iné lieky.
NMGS majú nasledujúce výhody oproti NFG:
predvídateľnejší antikoagulačný účinok;
vyššia biologická dostupnosť pri subkutánnom podaní;
dlhšie opatrenia a menšie žiarenie úvodu;
možnosť uplatnenia bez laboratórnej kontroly;
hemoragické komplikácie a trombocytopénia sú pozorované výrazne menej často;
je vhodnejšie na použitie, pretože sa vyrábajú v injekčných striekačkách v pevných dávkach.
Farmakodynamika
Heparín, zavedený do ľudského tela, tiež pôsobí ako endogénne: aktivuje antitrombín III a lipoproteinlipázu.
Indikácie
Prevencia a terapia pre tromboembolické ochorenia a ich komplikácie, trombóza počas operácií na srdci a krvných cievach s akútnym infarktom myokardu. Tiež udržiavať kvapalný stav krvi do umelých krvných cirkulácií a hemodialyzačných zariadení, aby sa zabránilo zrážaniu krvi v laboratórnych štúdiách, trombóze hlbokých žíl.
Vedľajší účinok
Heparín je schopný spôsobiť vedľajší účinok na časť rôznych systémov organizmu:
Konajúci na koagulačnom systéme heparínu je schopný vyvolať trombocytopéniu, gastrointestinálne krvácanie, krvácanie v mieste vpichu v mieste, v oblastiach vystavených tlaku z prevádzkových rán, ako aj krvácanie v iných orgánoch.
Na strane tráviaceho systému je nevoľnosť zaznamenaná, zníženie chuti do jedla, vracanie, hnačku, zvýšenie aktivity pečeňových transamináz.
Možné sú tiež možné alergické reakcie: hyperémia kože, svrbenie kože, horúčka, urtikária, rinitída, bronchospazmus, kolaps, anafylaktický šok.
S dlhodobým užívaním sa vedľajší účinok odhalí z kostného svalového systému: osteoporóza, spontánne zlomeniny.
Iné: prechodná alopécia, hypooldosteroneizmus.
92. Nepriame antikoagulanciá. Farmakodynamika Warfarínu. Vlastnosti farmakokinetiky a liečivé interakcie. Indikácie, kontraindikácie, vedľajšie účinky.
Skupina nepriamych antikoagulancií zahŕňa deriváty kuumarínu (Warfarin et al.) A indázové deriváty (PhoeNinsion atď.). V súčasnosti je hlavným liekom warfarín, pretože vyvoláva alergické reakcie menej často a poskytuje predvídateľnejší antikoagulačný účinok.
Na rozdiel od heparínu, nepriame antikoagulanty nemajú účinok v podmienkach vitro, určuje názvy liekov sa používajú vo vnútri.
Mechanizmus akcie
Nepriame antikoagulanciá inhibujú cyklus transformácií vitamínu K, ktoré sa podieľajú na syntéze rôznych koagulačných faktorov (II, YII, IX, X, atď.), Takže sa tiež nazývajú antagonistom vitamínu K.
Farmakokinetika
Warfarín sa rýchlo a úplne absorbuje. Maximálna plazmatická koncentrácia sa vytvára po 12-36 hodinách. Účinok sa postupne vyvíja po 8-12 hodinách po podaní a pretrváva do 2-5 dní po zrušení liečiva. Warfarín na 97-99% je väzba na plazmatické proteíny a ľahko sa presídliť z tohto spojenia inými LS. Metabolizmus sa vykonáva v pečeni.
Laboratórne riadenie účinnosti a bezpečnosti nepriamych antikoagulancií
Na kontrolu účinnosti a bezpečnosti nepriamych antikoagulancií sa predtým použil protrombínový čas (PV), ktorý sa meria v sekundách; Index protomainov (PI), ktorý sa meria v% a normálne je 80-110%. V súčasnosti je štandardná metóda kontroly medzinárodný normalizovaný pomer (MNO), ktorý je normálny 0,7-1,1. Definície iných parametrov koagulačného systému sa nevyžadujú.
Štúdie sa vykonávajú predtým, ako sa liek predpíše, na 3 deň recepcie, potom každý druhý deň počas týždňa a v budúcnosti raz mesačne v stabilite ukazovateľov.
Kritérium účinnosti (Terapeutická hypokoagulácia): zvýšenie mnohých stoviek 2-2,5 krát. Pri vedení zubných manipulácií, nebezpečenstvo krvácania sa vyskytuje pri MNU3.
Indikácie na používanie warfarínu
Nástroj sa aplikuje na liečbu a prevenciu embólie a trombózy krvnej cievy. Tieto indikácie sú definované pre používanie warfarínu:
venózna trombóza v akútnej forme, ako aj rekurentné;
embólia pľúcnej artérie;
ťahy, prechodné ischemické útoky;
prevencia tromboembolických komplikácií u ľudí, ktorí podstúpili infarkt myokardu;
sekundárna prevencia infarktu myokardu;
prevencia tromboembolických komplikácií u ľudí s léziami srdcových ventilov, fibrilácie predsiení, ako aj tých, ktorí presunuli protetiku srdcových ventilov;
prevencia pooperačnej trombózy.
Vedľajší účinokkrvácajúci; zvýšenie citlivosti na warfarín po dlhodobom používaní; anémia; nevoľnosť, vracanie; bolesť brucha; hnačka; eozinofília; žltačka; vyrážka; úľ; svrbenie; ekzém; kožná nekróza; vaskulitída; strata vlasov; nefritída; urolithiasis; tubulárna nekróza; Reakcie zvýšenej citlivosti, ktorá sa prejavuje vo forme kožnej vyrážky, a charakterizované reverzibilnou koncentráciou pečeňových enzýmov, cholestatickou hepatitídou, vaskulitídou, pripanizmom, reverzibilnou alopéciou a kalcifikáciou priedušnice.
93. Klasifikácia antikoagulancií. Porovnávacie charakteristiky heparínov a syntetických antikoagulancií (Fondaparinux, Dabigatran, Rivroxaban, Apiksabahn). Farmakodynamika. Aplikácia, možné komplikácie.
Antikoagulanty sa nazývajú finančné prostriedky, \\ trozšíriteľné účinky a aktivácia zriedenia krvi. To vám umožní obnoviť reologické vlastnosti a znížiť úroveň vývoja trombózy.
Prípravy sú rozdelené do dvoch skupín v závislosti od ich pôsobenia:
priame antikoagulancie;
nepriame antikoagulanciá.
Priame prípravky na báze heparínu
Táto skupina produktov má priamy účinok na plazmové kofaktory inhibujúce trombín. Hlavným zástupcom je heparín. Na svojom základe existuje množstvo liekov, ktoré pôsobia podobne a majú meno spoluúčasti: "Ardeparin". "Nadroparin". "Clivarine". "LYPARININ". "Sandoparin".
Nepriame akčné lieky
Nepriame antikoagulanciá majú nehnuteľnosť na spomalenie syntézy protrombín, dôrazne, vianočný faktor a faktor stewart-puera v pečeni. Syntéza týchto faktorov závisí od úrovne koncentrácie vitamínu K1, ktorá je schopná transformovať sa do aktívnej formy pod vplyvom epoxidázy. Antikoagulanciá môžu blokovať generovanie tohto enzýmu, ktorý zahŕňa pokles vývoja vyššie uvedených koagulačných faktorov.
Sodík fondaparinux(Obchodný názov Arikstra) je lekársky liek vo forme transparentného bezfarebného riešenia. Je to antikoagulant priamej akcie a selektívny inhibítor faktora ha.
Mechanizmus akcie
Anti-hrobková aktivita lieku, je to dôsledok selektívneho potlačenia faktora ha. Mechanizmus účinku lieku je čiastočná väzba na proteín AT III, čím sa zvyšuje schopnosť neutralizovať faktor HA. V dôsledku neutralizácie dochádza k tvorbe krvných zrazenín a trombínu. Aktívna zložka neaktivuje trombín a neovplyvňuje krvné doštičky.
Indikácie:
na prevenciu tromboembolických komplikácií u pacientov, ktorí preniesli závažné ortopedické operácie na dolných končatinách; Prítomnosť silného kukuričného syndrómu, ktorý sa prejavuje periodickou angínou alebo infarktom myokardu; blokovanie pľúcnej artérie; akútna trombóza hlbokých žíl; navrhnutá liečba u pacientov s neirurgickými smermi; akútny patognomonský povrch Venus syndróm dolných končatín s nedostatkom blokovania hlbokých žíl; Liečba akútnej pľúcnej artérie tromboembolizmu.
Možný vedľajší účinok:holdingový systém: krvácanie (vrátane intracereb a intrakraniálne), thalasémie, trombocytopénia, porucha koagulácie krvi, anomálii krvných doštičiek; Metabolizmus: Hypokalémia; Tráviaci systém: zvracanie, nevoľnosť, gastritída, dyspepsia; Dýchací systém: urobil, kašeľ (v zriedkavých prípadoch).
Priame (selektívne) inhibítory trombínu (Bivalirudin, Dabigatran, Argatroban)
| " |
V 70. rokoch sa zistilo, že počas depolymerizácie obyčajného heparínu je jeho schopnosť predĺžiť AFTT prirodzene znížená, zatiaľ čo jeho schopnosť inaktivovať faktor HA je zachovaná. Ďalšie štúdie ukázali, že molekuly heparínu obsahujúce menej ako 18 sacharidových zvyškov (molekulová hmotnosť nižšia ako 5,400 d) neovplyvňujú inaktiváciu trombínu s antitrombínou III, ale zachovávajúcu schopnosť katalyzovať inaktiváciu faktora ha. Aspoň 24 sacharidových zvyškov by malo byť v molekule heparínu (čo zodpovedá molekulovej hmotnosti približne 7,200 d), takže môže urýchliť inaktiváciu trombínu s antitrombínou III.
Inými slovami, frakcie s nízkou molekulovou hmotnosťou heparínu (molekulová hmotnosť nižšia ako 7000 e) majú schopnosť neutralizovať iba faktor X, bez zmeny aktivity trombínu (t.j. faktora PA).
Vzhľadom na miesto trombínu a faktora HA v "koagulatívnej kaskáde" sa dá očakávať, že v súlade so mechanizmom zosilňovača bude tvorba jednorazovej molekuly faktora viesť k tvorbe množstva molekúl trombínu. Z toho vyplýva, že si vyžaduje podstatne menej ako heparín, aby sa proces koagulácie krvili pri tvorbe tvorby faktorov ako pri tvorbe trombínu. Ako výpočty ukazujú, väzba prvého faktora ha antitrombín zabraňuje tvorbe 50 jednotiek trombínu.
Antitrombotický (antikoagulant) účinok antitrombín III, ako sa preukázali štúdie, vo väčšej miere závisí od jeho schopnosti spomaliť aktivitu faktora HE ako zo schopnosti inaktivovaného trombínu. Preto antitrombotický účinok frakcií s nízkou a vysokou molekulovou hmotnosťou heparínu teoreticky by mal byť rovnaký, ak rovnako katalyzujú inaktiváciu faktora ha antitrombín III. S rovnakou antitrombotickou aktivitou majú frakcie nízkej molekulovej hmotnosti heparínu množstvo výhod oproti frakciám s vysokou molekulovou hmotnosťou. Vďaka týmto výhodám boli v posledných rokoch veľmi rozšírené nízke molekulárne heparíny.
V druhej polovici 80-tych rokov, niekoľko farmaceutických firiem vytvorilo rôzne lieky s nízkou molekulovou hmotnosťou heparínov. Na získanie heparínov s nízkou molekulovou hmotnosťou sa používajú rôzne spôsoby enzymatickej alebo chemickej depolymerizácie bežného heparínu, čo je nevyhnutne sprevádzané jeho čiastočnou desulfitanizáciou, a tým aj zníženie antikoagulačnej aktivity.
Farmaceutické prípravky z heparínov s nízkou molekulovou hmotnosťou majú molekulovú hmotnosť 3400 až 6500 d (tabuľka 11).
Tabuľka 11 porovnávacích charakteristík heparínov s nízkou molekulovou hmotnosťou *
| Príprava (výrobca, krajina) | Patentované meno | Molekulová hmotnosť, D | Pomer aktivity proti faktoru Ahoj a proti faktoru IIA | TL / 2, min |
| Ardeparin ("Wyeth-Ayerst", USA) | NORMIFLO | 2,0:1 | ||
| Dalloghtparin ("KABI"), Švédsko) | Fragmín | 2,0:1 | 119-139 | |
| Nadroparin ("Sanofi", Francúzsko) | Bratislava | 3,2:1 | 132-162 | |
| Parnaparin ("ALFA WASSERMANN", TALIANSKO) | 2,4:1 | ? | ||
| Revizionarin ("Knoll", Nemecko) | Klivarin | 3,5:1 | ? | |
| Sandeoparin ("Sandoz", Švajčiarsko) | ? | ? | ||
| Tinzaparin ("Novo Nordisk", Dánsko) | Logista | 1,9:1 | ||
| Enoxaparín ("Rhone-Poulenc Rorer", Francúzsko | Kleksan LoveNOX | 3,7:1 | 129-180 |
* Táto literatúra na molekulovej hmotnosti a biologickej aktivite rôznych heparínov s nízkou molekulovou hmotnosťou sú rozrezané (pozri napríklad J. Hirsh a M. Levine, 1992, 1994 a S. He.in.es a YA. Bussey, 1995, ako aj informačné materiály farmaceutických výrobcov)
? - Informácie v literatúre zmiznú.
Rôzne v molekulovej hmotnosti, liečivo heparínov s nízkou molekulovou hmotnosťou budú z seba odstránené a na neutralizačnú aktivitu proti faktoru HA a trombínu (t.j. faktora palice), čo sťažuje porovnávanie ich antikoagulačnej aktivity. Dávka heparínov s nízkou molekulovou hmotnosťou je preto často vyjadrená v podmienených jednotkách prijatých na farmaceutickom pevnom producent. Okrem toho sa heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou líšia v pomere aktivity proti faktoru HA a proti faktoru PA. Zatiaľ čo obvyklý heparín, pomer aktivity proti faktoru HA a proti faktoru PA je 1: 1, v heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou sa pohybuje od 4: 1 do 2: 1. Pre medzinárodnú úroveň nízko kvetov heparínov je aktivita proti faktorom definovaná v 168, UN / mg, na aktivitu proti PA - v 68 jednotkách / mg, t.j. Pomer aktivity proti faktoru HA a proti faktoru PA je 2,47: 1.
Existuje teda potreba štandardizovať heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou, v súčasnosti vyrábané rôznymi farmaceutickými firmami.
V mnohých štúdiách boli vytvorené nasledujúce vlastnosti farmakokinetiky a farmakodynamiky s nízkou molekulovou hmotnosťou heparínov.
Po prvé, heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou majú dlhšiu antitrombotickú aktivitu ako obyčajný heparín. Zatiaľ čo polovica krvného obdobia v krvnej plazme (T1 / 2) obvyklého heparínu, posudzovania podľa jeho aktivity proti faktoru HA, je 50-60 minút, T1 / 2 Heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou po intravenóznom podaní sa pohybuje od 1,5 do 4,5 hodín. Významné trvanie antitrombotického pôsobenia heparínov s nízkou molekulovou hmotnosťou vám umožní priradiť ich 1 alebo 2 krát denne.
Po druhé, biologická dostupnosť väčšiny heparínov s nízkou molekulovou hmotnosťou po hlbokej subkutánnej injekcii je asi 90%, zatiaľ čo obvyklý heparín je len 15-20%. Na rozdiel od zvyčajného heparínu sa preto môžu použiť heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou subkutánne nielen s profylaktickým, ale aj terapeutickým cieľom.
Po tretie, mechanizmy a cesty klírensu bežného heparínu a heparínov s nízkou molekulovou hmotnosťou sú odlišné. Ako je známe, pri eliminácii obyčajného heparínu po jeho intravenóznom podaní sa dve fázy líšia - rýchlo a pomalé. Rýchlo eliminácia obyčajného heparínu krvi, ako je navrhnuté, je spôsobené jeho väzbou na membránové receptory endotelových buniek a makrofágov. V týchto bunkách sa vyskytuje čiastočná depolymerizácia a desulfatizácia heparínu, potom, čo sú jeho malé fragmenty
sSED v krvnom obehu a potom čiastočne zničený v pečeni pod pôsobením heparinázy alebo sú odstránené obličkami. Fáza pomalého klírensu, podľa, začína, keď sa vyskytne saturácia všetkých bunkových receptorov pre heparín. Tieto znaky Clien of Bežné heparínu vysvetľujú skutočnosť, že T1 / 2 zvyčajného heparínu závisí od podávanej dávky liečiva. Takže po intravenóznom podávaní bolusu heparínu v dávke 25 U / kg T1 / 2 je približne 30 minút, po podaní 100 jednotiek / kg - 60 min a po podaní 400 jednotiek / kg - 150 minút. Klírens s nízkou molekulovou hmotnosťou heparínov je pomalší a rovnomerný ako pravidelný heparín, ktorý je vysvetlený tým, že heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou sú menej sulfátované, a preto sa horšia viažu na membrány endotelových buniek a plazmatických proteínov. Predpokladá sa, že rozšírenie obličiek slúži ako najmä eliminácia heparínov s nízkou molekulovou hmotnosťou z tela. V zlyhaní obličiek sa významne predlžuje Heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou T1 / 2.
Po štvrté, s nízkou molekulovou hmotnosťou sú významne menšie ako obyčajný heparín, viaže sa na plazmatické proteíny (napríklad s bohatým histidínovým glykoproteínom, faktorom 4 krvných doštičiek atď.), Ktoré sú schopné neutralizovať svoju antitrombotickú aktivitu. Nízka afinita heparínov s nízkou molekulovou hmotnosťou na heparín neutralizačné plazmatické proteíny vysvetľujú svoju vysokú biologickú dostupnosť, keď sú predpísané v nízkych dávkach a väčšej predvídateľnosti antikoagulačnej odozvy na vysoké dávky.
Všetky špecifikované znaky farmakokinetiky a farmako-dynamiky heparínov s nízkou molekulovou hmotnosťou určujú ich nepochybnú výhodu oproti obvyklým heparínom, čo je, že s profylaktickým a terapeutickým cieľom, ktoré môžu byť vymenované subkutánne v trvalej dávke.
Ďalšou výhodou heparínov s nízkou molekulovou hmotnosťou v porovnaní s konvenčným heparínom je nízka frekvencia trombocytopénia. Keďže schopnosť spôsobiť agregáciu doštičiek je výraznejšie pri frakciách s vysokou molekulovou hmotnosťou heparínu, vrátane obyčajného heparínu, u pacientov s počiatočnou trombocytopéniou ako priamych antikoagulanciách, je lepšie použiť heparín s nízkou molekulovou hmotnosťou. Zároveň by nemalo byť predpísaná heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou s pacientmi indukovanými konvenčnými heparbocytopéniou v dôsledku vysokej frekvencie krížových reakcií s heparínom závislými protilátkami. Na liečbu pacientov s heparínom indukovaným, trombocytopénia sa odporúča použiť heparinoidný danaparoid alebo inhibítory trombínu (napríklad rekombinantný girudín).
Hlavnou oblasťou klinického používania heparínov s nízkou molekulovou hmotnosťou je prevencia venóznej trombózy v ortopedických, chirurgických, neurologických a terapeutických pacientoch s vysokým rizikom vývoja toku hlbokých žíl dolných končatín a panvy. Podľa konsolidovaných údajov o účinnosti týkajúcej sa prevencie trombe za hlbokým žilami dolných končatín a pľúcnej embólie! Ortopedické a chirurgické pacienti s heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou (najmä enkaparínom) nie sú horšie ako obvyklé heparín alebo dokonca trochu prekračujú. O ortopedických operáciách, keď je riziko hlbokých plavidiel obzvlášť vysoké, profylaktické použitie heparínov s nízkou molekulovou hmotnosťou môže významne (o 25%) znížiť riziko hlebotrómnosti a nespoľahlivosti (o 24%), aby sa znížilo riziko tele v porovnaní s a Konvenčný heparín bez výrazného zvýšenia rizika vzniku vážneho krvácania (relatívne riziko 1.19).
Heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou sa úspešne používajú pri liečbe hlbokej žilovej trombózy panvy a dolných končatín, bolo zistené, že počas trombózy hlbokých žíl dolných končatín subkutánne podávanie konštantnej dávky heparínu s nízkou molekulovou hmotnosťou Účinnosť presahuje infúznu terapiu konvenčným heparínom pod kontrolou ARTV. Spolu s výraznejším zlepšením klinických a angiografických prejavov flebotrómnosti je low-molekulárna heparínová terapia sprevádzaná významným poklesom frekvencie opakovaného venózneho tromboembolizmu (o 50% a krvácanie (o viac ako 59%).
Skúsenosti s použitím heparínov s nízkou molekulovou hmotnosťou s terapeutickým cieľom je malý. Ich účinnosť v nestabilnej angíne - syndróm nie je dostatočne skúmaná, pri liečbe, z ktorých obyčajný heparín je selekčný liek.
Nedávne štúdie ukázali, že heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou môžu byť účinné pri liečbe akútnej tel (C.Thery. et al., 1992).
V dvoch kontrolovaných štúdiách sa získajú dôkaz o tom, že liečba kocistov s nízkou molekulovou hmotnosťou heparín (najmä vydržaním hltane a anoxaparín) v kombinácii s fyzickým tréningom zlepšuje kolaterálu krvného obehu u pacientov s IHD so stabilnou stresovou angínou (A. Quyyumi. et al., 1993; M. Fujita.et al., 1995).
Kontraindikácie pre vymenovanie a vedľajšie účinky heparínov s nízkou molekulovou hmotnosťou sú rovnaké ako obvyklé heparín.
Sulodekside (nádoba)
Sulodekside (obchodné meno: plavidlo) je antitrombotický liek, ktorý obsahuje dva glykozaminoglycan, na pôvodnej technológii z črevnej sliznice, rýchla frakcia opištín ^ 80% ) a dermatansulfát (20%).
Ako je známe, počas elektroforézy môže byť heparín, izolovaný z sliznice membrány čreva prasa, môže byť rozdelený na dve hlavné frakcie - rýchlo (rýchlo sa pohybujú) a
pomaly (pomaly sa pohybujú). Rýchla frakcia heparínu má molekulovú hmotnosť asi 7000 d, čo v kvantitatívnom postoji prináša bližšie k heparínom s nízkou molekulovou hmotnosťou získanou počas depolymerizácie obyčajného heparínu. V kvalitatívnom vzťahu medzi rýchlym frakciou heparínu, izolovaných počas elektroforézy a heparínov s nízkou molekulovou hmotnosťou získanou počas depolymerizácie obvyklého heparínu, je veľký rozdiel. Tento rozdiel je spôsobený tým, že v procese depolymerizácie obyčajného heparínu dochádza k jeho čiastočnému odsírovaniu, čo je súčasne sprevádzané znížením jeho biologickej aktivity. Inými slovami, napriek tomu, že molekulové hmotnosti rýchlej frakcie heparínu a heparínov s nízkou molekulovou hmotnosťou sú do značnej miery podobné, prvá má výraznejšiu antitrombotickú aktivitu, pretože obsahuje väčší počet sulfátových skupín.
Okrem rýchleho frakcie heparínu, ktorý inaktivuje trombín, faktor HA a iné serínové proteázy s účasťou Antithrombín III, sulobdexid obsahuje dermatant, ktorý neutralizuje aktivitu týchto proteáz s účasťou kofaktora heparínu II.
Sulodexid teda má dvojitý mechanizmus antitrombotického účinku spojeného s dvojzložkovou kompozíciou.
Nepochybnou výhodou sulódexidu v porovnaní s konvenčnými heparínom a nízkou molekulovou hmotnosťou je jeho účinnosť nielen v parenterálnom podaní, ale aj pri vedení vnútri. Preto je oblasť klinického použitia sulódexidu oveľa širšia ako inhibítory trombínu antitrombínu III.
Sulodekside má nasledujúce svedectvo:
1) Prevencia trombózy hlbokých žíl dolných končatín, a teda to povedať. V kontrolovaných štúdiách sa preukáže vysoká profylaktická účinnosť sulodeksidu za intramuskulárne alebo intravenózne zavedenie 750 užívateľov 2-krát denne;
2) Liečba trombózy hlbokej žily a / alebo tel. Skúsenosti s použitím liečiva na liečbu týchto tromboembolických ochorení je čo najviac známe, nie je teoreticky, klinická účinnosť sulodeksidu by mala byť rovnaká ako obyčajná heparínová alebo nízka molekulová hmotnosť heparíny;
3) Sekundárna prevencia po akútnom infarkte myokardu. Profylaktická účinnosť sulodeksidu po ňom bola preukázaná v hlavnej multicenterovej štúdii, ktorá zahŕňala 3986 pacientov. Randomizácia pacientov sa uskutočnila 7. dňom ochorenia, po ktorej sa dosiahli pacienti z roku 2016 z hlavnej skupiny po dobu 1 mesiacov, 600 neuskundanín intramuskulárne získal, potom 500 buniek 2 krát denne. 1970 pacientov zostavil kontrolnú skupinu. Obdobie pozorovania bolo najmenej 12 mesiacov. V skupine pacientov užívajúcich sulodekside, významný pokles celkovej úmrtnosti bol zaznamenaný o 32%) a frekvenciu prípadov opakovania (o 28%), ako aj riziko vzniku trombózy látok ľavej komory (o 53%) ). Výrazne (56%), ale frekvencia vývoja prívrženia sa štatisticky znížila (M. Condorelli. et al., 1994);
4) Liečba šikmej aterosklerózy dolných končatín. V niekoľkých kontrolovaných štúdiách bolo presvedčivo preukázané, že obidva intravenózne kurzy ošetrenia sulodekside (600 jednotiek / deň počas 2-4 týždňov) a jeho dlhodobý príjem (250-500 užívateľov 2-krát denne) spôsobujú symptomatické zlepšenie a zlepšenie Krvný cirkulácia v dolných končatinách potvrdili metódy DOPPLER a reopletizmu. V tomto prípade existuje významný pokles viskozity krvnej plazmy, najmä v dôsledku poklesu koncentrácie fibrinogénu v krvnej plazme. U pacientov s hyperlipidémiou IIB a IV druhmi sulodeksidu vedie k významnému zníženiu krvných triglyceridov v plazme, zrejme v dôsledku schopnosti stimulovať lipoproteidlipázy inherentnú vo všetkých heparínom; Okrem toho, u pacientov s hyperlipidémia
IV Typ lieku zvyšuje úroveň anti-divadelnej vysokej hustoty lipoproteínu sterín. Okrem vysokej antitrombotickej aktivity môže sulodeksid zlepšiť reologické vlastnosti krvi a poskytovať hypolypidemické (anti-divadelné) účinky;
5) Prevencia trombózy aortocortonových skrutiek. Predbežné výsledky randomizovanej štúdie ukazujú, že profylaktická účinnosť sulodekside (500 poškodenia / deň) po operácii aortocortonového posunovania je aspoň nie je nižšia ako táto kombinácia aspirínu (300 mg / deň) a dipyridamolu (400 mg / deň). Po 15-mesačnej terapii v koronaryogiografii, oklúzii 5 z 54 (9,3%) skládkov u pacientov užívajúcich suldexid a 5 z 30 (16,7%) skládkov u pacientov užívajúcich aspirín v kombinácii s dipyridamolom (rozdiely medzi skupinami neboli spoľahlivé na malý počet pozorovaní; S. Saccani. et al., 1993).
Pacientov je dobre tolerovaný; Vedľajšie účinky, predovšetkým hemoragické komplikácie, sú extrémne zriedkavé (0,5-1,3%). V najväčšej štúdii u viac ako 2000 pacientov, ktorí dostávali sulodekside aspoň 12 mesiacov, len 2 prípady hematómu sa vyskytli na mieste intramuskulárneho podávania liečiva, 12 prípadov gastrointestinálnych porúch (nevoľnosť, vracanie, bolesť brucha atď.) a 2 prípady kožných vyrážky.
Pri parenterálnom podávaní sulódexidu, ako aj pri liečbe inhibítormi iných antitrombínu III sa odporúča trombín na stanovenie času AFTV a trombínu. Keď orálna liečba, hemostáza je zriedka kontrolovaná.
Ďalší originálny antitrombotický liek vytvorený v 80. rokoch je danaparoid
Danaparoid
Danaparoid (Obchodné názvy: Organ, loparín) je heparid s nízkou molekulovou hmotnosťou, ktorá je zmesou rôznych glykozaminoglykánov, ktoré sa z pôvodnej technológie izoluje od sliznice ošípaných. Hlavnou zložkou danaparoidu je heparánsulfát (asi 80%); Okrem toho prípravok obsahuje dermatant, chondroitín a niektoré frakcie s nízkou molekulovou hmotnosťou heparínu.
Priemerná molekulová hmotnosť danaparoidu 6500 D. Napriek tomu, že danaparoid obsahuje heparín, nemá aktivitu antitrombínu. Jeho špecifická aktivita týkajúca sa faktora ha je približne 10-krát nižšia ako aktivita heparínov s nízkou molekulovou hmotnosťou, ale táto aktivita je oveľa viac volieb. Zatiaľ čo heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou, pomer aktivity proti faktoru HA a proti faktoru PA (t.j. trombín) sa pohybuje od 2: 1 do 4: 1, danaparoid je pomer 20: 1. Dôležitou výhodou liečiva je jeho trvalý T1 / 2, ktorý je približne 14 hodín. Biologická dostupnosť liečiva po subkutánnom podaní dosahuje 100%.
Podobne ako heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou, danaparoid sa používa hlavne, aby sa zabránilo hlbokej žilu predpaktom dolných končatín a tromboembolických komplikácií v ortopedických, chirurgických, neurologických a terapeutických pacientoch. Podľa rôznych autorov dvojité subkutánne podávanie danaparoidu znižuje riziko vzniku hlbokej žilovej trombózy o 3-4 krát v porovnaní s placebom, 2-3-krát v porovnaní s dextran-70 a 1,5-3 krát v porovnaní s konvenčným heparínom. Frekvencia hemoragických komplikácií pri aplikácii danaparoidu je rovnaká alebo nižšia ako konvenčná heparinoterapia. Danaponoid nespôsobí agregáciu krvných doštičiek, a preto môže byť použitá u pacientov so zdrojom alebo indukovanou heparínou trombocytopéniou. Existujú skúsenosti s úspešným použitím danaparoidu na liečbu trombotických komplikácií u 5 pacientov, ktoré antikoagulačná terapia bola kontraindikovaná v dôsledku hemoragického zdvihu.
Heparín a jeho deriváty alebo analógy majú niekoľko významných nevýhod, ktoré môžu v niektorých prípadoch výrazne oslabiť ich antitrombotickú aktivitu. Po prvé, heparíny a heparinoidy neutralizujú trombín a ďalšie faktory koagulačného systému krvi len v prítomnosti antitrombín III, ktorých hladiny sa znižujú u pacientov s jej dedičným deficitom a pod niekoľkými ďalšími chorobami a podmienkami (najmä počas \\ t Vysoké dávky konvenčného heparínu). Po druhé, heparín môže byť inaktivovaný faktorom 4 krvné doštičky a heparinázy a fibrinamómmi v trombogénnych stavov môžu chrániť trombín pred inaktiváciou s komplexom heparínu - antitrombín III. Po tretie, ktorý je zrejme, obzvlášť dôležitý, komplex heparínu - antitrombín III je oveľa slabší inaktivuje fibrín súvisiaci s trombínom ako nesúvisiaci trombín, cirkulujúci v krvi.
Všetky tieto nedostatky sú zbavené priameho inhibítorov trombínu, prototypu, pre ktorý natívny gidrín slúžil ako prototyp. Na rozdiel od heparinára a heparinoidov, antitrombotický účinok inhibítorov priameho trombínu nezávisí od prítomnosti v krvnej plazme antitrombín III; Faktor 4 krvné doštičky a heparinázy pečene nemenia svoju činnosť; Účinne inaktivujú trombín spojený s fibrinom trombom, t.j. Majú selektívnejšiu akciu na trombózu.
Nasledujúcimi inhibítormi trombínu v porovnaní s heparínom a jeho analógmi majú teda množstvo dôležitých výhod, ktoré robia veľmi sľubné používanie týchto pomerne drahých liekov pri liečbe chorôb alebo stavov, pri ktorých heparino-terapia nie je účinná, napríklad v akútnom alebo po koronárnej angioplastike.
Hirudin.
Hirudin. Ako viete, s terapeutickým účelom pijavice Hirudo Medicallis Používa sa v starovekom Grécku, ale antikoagulačný účinok liekov slín sa prvýkrát opísali J-Haycraft V roku 1884 v 50. rokoch nášho storočia F. Mark-Ivardt Bolo možné izolovať v čistej forme giraudine látky a v 80. rokoch, po stanovení jeho chemickej štruktúry bolo možné priemyselnú produkciu tohto lieku možná v dôsledku použitia rekombinantnej metódy DNA.
Girudín je polypeptid obsahujúci 65 alebo 66 aminokyselinových zvyškov, s molekulovou hmotnosťou približne 7000 D. Je najsilnejší a špecifický inhibítor trombínu, s ktorým sa rýchlo kombinuje, tvorí stabilný komplex. Girudín zabraňuje všetkým účinkom trombínu - nielen konverziu fibrinogénu vo fibrínoch, ale aj aktivácii faktorov V, VIII a XIII. Na rozdiel od heparínu spomaľuje agregáciu krvných doštičiek indukovanej trombínom. Induktor girudínu - selektívny hubbín; Na rozdiel od glykozaminoglykánov, netlačí aktivitu iných serínových proteáz.
Existujú aspoň tri uskutočnenia natívneho girutínu, ktoré sa mierne líšia v počte aminokyselinových zvyškov, ale majú rovnakú antikoagulačnú aktivitu. V súlade s tým, rôzne farmaceutické firmy produkujú rôzne varianty rekombion-Nannyho girutinu. Švajčiarska spoločnosť "CIBA-GEIG-Y", napríklad vydania rekombinantný desulfatogirudín(CGP 39393), ktorý je totožný s rodnou gitarou, s výnimkou neprítomnosti skupiny sulfo v tyrozíne v polohe 63.
Farmakologické vlastnosti rekombinantného desulfatogirudínu sú dobre študované v pokusoch na zvieratách, ako aj u zdravých jedincov (dobrovoľníkov), pacientov s IHS so stresovou angínou. Bolo zistené, že liek je účinný ako intravenózne a pod subkutánnym podávaním. Po subkutánnej injekcii sa rekombinantná hmotnosť rýchlo absorbuje do krvi; Predĺženie AFTT sa pozorovalo po 30 minútach a jeho stupeň závisí od podávanej dávky liečiva. Po 30 minútach sa AMTV predlžuje asi 1,5 a 2 krát po subkutánnom podaní hirudínu v dávkach 0,2 a 0,4 mg / kg. Maximálna predĺženie ABTV sa vyskytuje medzi 3. a 4. hodinou. Po 8 hodinách po subkutánnej injekcii zostáva AFTT predĺžená, potom sa postupne normalizuje na 24. hodinu. Požadované predĺženie ARTV je 1,7 až 1,5 krát v porovnaní s normálnymi hodnotami, bolo možné dosiahnuť v subkutánnom podaní girutínu v dávke 0,3 až 0,5 mg / kg 2 alebo 3 krát denne. (M. Verstte. et al., 1993).
Na udržanie ACTV na úrovni 1,5-2 krát vyšší ako norma za intravenózneho podávania girutínu by mala byť rýchlosť jej infúzie 0,02-0,05 mg / kg za hodinu. Hodnoty AUTV dobre korelujú s hybryardovými koncentráciami v krvnej plazme, preto sa predpokladá, že definícia AFTV je najvhodnejším ukazovateľom laboratórnej kontroly nad liečbou rekombinantným girudínom (R. Zoldhelyi. et al., 1993).
V poslednej dobe, v randomizovanej štúdii sa uskutočnilo porovnanie v porovnaní s účinnosťou rekombinantného desulfatogyridínu a heparínu u 246 pacientov s akútnym prípravkom trombolytického liečiva a aspirínu. Po 18-36 hodinách po trombolytickej terapii sa frekvencia koronárnej artérie infarktu v skupine pacientov, ktorí dostali garudín, bol významne vyšší (97,8% oproti 89,2%, p \u003d 0,01), A frekvencia rekultiu je nespoľahlivá nižšie (1,6% proti 6,7%; p \u003d\u003d 0,07) ako u pacientov liečených heparínom. Počas obdobia pobytu v nemocnici v skupine 162 pacientov, ktorí dostávali Herice, bolo 11 úmrtí alebo opakované (6,8%), zatiaľ čo v skupine 84 pacientov, ktorí dostávali heparín, 14 takýchto prípadov (16,7%;
p \u003d 0,02; S. Cannon. et al., 1994). Predbežné výsledky teda ukazujú, že rekombinantná hmotnosť je účinnejší priamy antikoapant ako heparín, a môže byť sľubný ako ďalší liek počas trombolytickej liečby akútnej.
Podľa re-angiografie je rekombinantný návod účinnejší ako heparín, zabraňuje trombóze v koronárnych artériách u pacientov s IHS s nestabilnou angínou (E.TOPOL et al., 1994).
Ukázal sa, profylaktická účinnosť subkutánnej podávania rekombinantného girutínu (15-20 mg2-krát denne) v ortopedických pacientov s vysokým rizikom, vývojom tromboembolických komplikácií. V skupine pacientov, ktorí dostávajú hiológiu, bola frekvencia tromboembolických komplikácií nižšia ako v skupine pacientov, ktorí dostávali obyčajnú alebo nízku molekulovú hmotnosť heparín (V. Erickson. et al., 1993).
Galéria - syntetický analóg girutínu, ktorým je chemická štruktúra dodecpeptidu. Výskum in vivo. Ukázalo sa, že antitrombotická aktivita gcianu je významne nižšia ako gitara a giurog, preto bol odmietnutý jeho klinické použitie.
Girulog. Je to skupina peptidov, ktoré majú, rovnako ako garudín, majú vlastnosti priameho inhibítora trombínu, ale sú schopné spájať menší počet aktívnych centier trombínu. Najvýraznejšie študoval účinnosť jedného z týchto peptidov - giruroga-1. Bolo zistené, že gyurológ môže byť užitočný pri liečbe nestabilnej angíny, po koronárnej angioplastike a u pacientov po transplantácii kolenného kĺbu s vysokým rizikom tromboembolických komplikácií.
V posledných rokoch sa syntetizuje veľký počet oligopeptidov s vlastnosťami priameho inhibítora trombínu. V chemickej štruktúre môžu byť rozdelené do 3 skupín:
a) arginínové deriváty (Rraba, Argatroban, Novastan a Dr-); b) benzamínové deriváty (tromstop); c) deriváty lyzínu.
Existujú určité rozdiely v mechanizme anti-trombínu účinku týchto oligopeptidov. Tak, Rraska Je to ireverzibilný inhibítor trombínu, zatiaľ čo Argatroban je reverzibilný konkurenčný inhibítor. V klinických štúdiách bola nedávno študovaná účinnosť intravenózneho podávania Argatroban v nestabilnej angíne. Argatroban účinne eliminoval klinické aj elektrokardiografické prejavy ischémie myokardu, avšak po ukončení infúzie liečiva v 9 zo 43 pacientov sa obnovené útoky angíny (N. Gold. et al., 1993). Rovnaký fenomén storna, alebo "reaktivácia" nestabilnej angíny, ako je známe, opísané R. Theroux et al. (1992) po ukončení heparinoterapie. Mechanizmy fenoménu "reaktivácie" po ukončení liečby heparínu alebo argatrobanom si vyžadujú ďalšiu štúdiu, pretože tento fenomén sa nestretol u pacientov IBS S. Nestabilná angína po ošetrení giraudínom alebo girlugom.
Vzhľadom na vysoké náklady na priame inhibítory trombínu v porovnaní s heparínom (napríklad 3-dňový priebeh intravenóznej terapie giraudínom stojí viac ako 2.000 amerických dolárov) región ich klinického použitia je v súčasnosti veľmi obmedzená.
Trombóza a tromboembolizmus terapia nie je bez antikoagulancií, ktoré zahŕňajú heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou. Tieto látky v zložení liekov menia zrážanie krvi, čím obnovia nádoby.
Odrody priameho antikoagulantu
Vzhľadom na mechanizmus vplyvu antitrombotických zlúčenín je možné poznamenať, že sú s priamymi a nepriamymi účinkami. Najčastejšie sa používa prvá skupina látok.
Antikoagulátory priameho vplyvu v ich štruktúre sú rozdelené do heparínov s nízkou molekulovou hmotnosťou a nefakciou. Môžu byť tiež priame inhibítory trombínu, čo je napríklad girudín.
Charakteristiky heparínov s nízkou molekulovou hmotnosťou
Sú rôzne frakcionované zlúčeniny, v ktorých sa molekulárna stredná hmota pohybuje od 4000 do 6 000 Daltonov. Ich činnosť súvisí s nepriamo inhibíciou tvorby a aktivity enzýmu trombínu. Takýto účinok heparínu má faktor Xa na valcovanie krvi. Výsledkom je antikoagulant a antitrombotický účinok.
Heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou sa získavajú z nefraixovaných látok izolovaných z črevného epitelu ošípaných počas chemického alebo enzymatického depolymerizačného procesu. V dôsledku takejto reakcie je polysacharidový reťazec skrátený o tretinu počiatočnej dĺžky, ktorá pomáha znižovať antikoagulačnú molekulu.
Existujú rôzne heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou, ktorej klasifikácia je založená na spôsoboch získania zlúčenín obsahujúcich jediný.
Formy uvoľnenia
Prípravky na nich sú subkutánne alebo intravenózne. Zvyčajne sú balené v ampulkách alebo injekčných striekačkách na jednorazové použitie.
Hepalins Nízka molekulová hmotnosť v tabletách nie sú vykonané.
Intramuskulárne lieky sa nepoužívajú.
Popis prípravy "GEMAPAXAN"
Vzťahuje sa na antikoagulačné lieky s priamou akciou. Aktívna zložka je euxaparín vo forme sodnej soli, ktorá sa považuje za derivát heparínu. Takáto modifikácia poskytuje vysokú adsorpciu pri podávaní subkutánne a nízkej individuálnej citlivosti.
Vyrobené talianskou spoločnosťou Italfaroako s.p.a. Vo forme transparentného, \u200b\u200bbezfarebného alebo svetložlého roztoku na injekciu, balené v striekačkách 0,2, 0,4 alebo 0,6 ml.
Dávkovanie sodného ENOXAPARIN sú 2000 metra 20 mg; 4000 IU v 40 mg a 6000 IU v 60 mg. Aktívna zložka liekov sa rozpustí vo vode vstrekovaniu.
Enoxaparín sodný vykazuje vysoký inhibičný účinok na valcovaciu krv, vysoký inhibičný účinok na valcovaciu krv. Faktor Xa a nízky vplyv na antitrombín v dávke 28 IU na 1 mg.
Použitie terapeutickej koncentrácie liečiva za rôznych ochorení nevedie k zvýšeniu trvania straty krvi.
Preventívna dávka enoxačnej sodnej soli nemení čiastočne aktivovaný tromboplastín čas, neruší adhéziu krvných doštičiek a spôsob ich miešania s fibrinogénnymi molekulami.
Heparíny Nízka molekulová hmotnosť vo väčšej koncentrácii liečiva (6000 IU v 0,6 ml) sa používajú:
- pre terapiu trombózy v hlbokých žilách;
- pod tvarom tvaru nestabilného a infarktu, svaly myokardínu v kombinácii s kyselinou acetylsalicyl;
- na prevenciu zvýšenej koagulácie na obdobie hemodialyzačného postupu.
Zavedenie subkutánneho roztoku s dávkou 2000 a 4000 IU o 0,2 a 0,4 ml sa používa na prevenciu trombózy a tromboembolického stavu venózneho systému:
- pri vykonávaní chirurgických ortopedických operácií;
- lôžko pacientov s nedostatočnosťou chronického respiračného stroja alebo srdcového systému 3 a 4 typu;
- s akútnymi infekčnými alebo reumatickými ochoreniami, keď existuje rizikový faktor pre krvné zrazeniny;
- starších pacientov;
- s nadmerným ukladaním tukov;
- pre terapeutické hormóny.
Liek sa používa subkutánne do brušnej steny, v jeho zadnej a protiľahlej zóne.
Lieky je kontraindikované v trombocytopénii, krvácanie, poruchy koagulácie, ulceróznych ochorení duodenálnej sliznice a čreva dvanástnika, subacut diabetes cukru, vysokú citlivosť a tehotenstvo.
Medicína "GEMAPAXAN": cena
Náklady na injekčný roztok obsahujúci v injekčnej striekačke 2000 IU je 0,2 ml, pre šesť kusov je 955 rubľov.
Pre väčší prípravok dávkovania "GEMAPAXAN" Cena sa pohybuje v rozmedzí 1 500 rubľov na balíček so šiestimi injekčnými striekačkami.
Popis lieku "Kleksan"
Vzťahuje sa na podobné nástroje na báze enoxaparínu sodného. Vyrába francúzska spoločnosť "Sanofi Aventis" vo forme injekčného transparentného riešenia, ktorý môže byť bez farby alebo so slabo žltým odtieňom.
Existujú dávky lieku "Kleksan" pre 10 000, 8000, 6000, 4000 a 2000, sodíka Enchsaparínu v 1,0; 0,8; 0,6; 0,4; 0,2 ml liečivej kvapaliny. Obsah účinnej zložky v 1 mg roztoku je 1000 IU.
Heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou sú dostupné v sklenených injekčných striekačkách, ktoré môžu byť 2 alebo 10 kusov v balení.
Droga "Kleksan" sa vykonáva prevencia trombózy a tromboembolického porušenia v žilách počas zásahu chirurgického, spojeného s ortopedikou a hemodialýzou.
Roztok sa podáva subkutánnym spôsobom pri eliminácii stavu trombózy v hlbokom a v artérii pľúc.
Liečivo je liečené stenami nestabilného charakteru a infarktu myokardínom v komplexe s tabletmi aspirínu.
Medicína "Kleksan": cena
Náklady na injekčný roztok obsahujúci 2000 IU je 0,2 ml, pre jednu injekčnú striekačku je 175 rubľov.
Pre jednu jednotku s dávkou 4000 IU, 0,4 ml bude musieť zaplatiť 280 rubľov, pre 6000 IU o 0,6 ml - 440 rubľov, za 8000 metrov o 0,8 ml - 495 rubľov.
Cena "Kleksan" cena za balenie 10 kusov s dávkou 20 mg, 40 mg a 80 mg je 1685, 2750, 4000 rubľov.
Popis lieku "Fragmin"
Aktívna zložka tohto lieku je odvodená z heparínovej látky reprezentovanej dalteparínom sodným. Získa sa depolymerizáciou pod činom s následným čistením s použitím chromatografickej iónovej výmeny. Dalzorín sodný obsahuje reťazce polysacharidu, podrobené sulfatizácii, so strednou hmotnosťou molekulárneho v piatich tisíc Dalton.
Pomocné zložky sú vstrekovanie vody a soľ chloridu sodného. Belgický liek "Fragmin" inštrukcie opisuje ako roztok pre a intravenózne podávanie vo forme priehľadnej tekutiny, bez farby alebo so žltkastým nádychom.
Vyrába sa v jednovrstvových sklenených striekačkách 2500 metrov 0,2 ml; 5000 metrov 0,2 ml; 7500 IU 0,3 ml; 10 000 IU v 1,0 ml; 12500 IU 0,5 ml; 15000 IU 0,6 ml; 18000 IU 0,72 ml.
Inštrukcie lieku "Fragmin" odporúča používať preventívne účely na kontrolu mechanizmu koagulácie krvi pre hemodialyis a hemofiltračné aktivity zamerané na renálnu nedostatočnú liečbu, aby sa zabránilo tvorbe zrazenín v chirurgii.
Lieky sa zavádza, aby sa eliminovala tromboembolická lézia ležiacich pacientov.
Roztok sa spracuje a infarktový stav svalov myokardínu, symptomatický venózny tromboembolizmus.
Popis lieku "Anfira"
Je klasifikovaný ako s nízkou molekulovou hmotnosťou ruským podnikom veropharm. Existuje transparentný roztok na vykonávanie injekcií, ktoré môžu byť bez farby alebo žltkastým nádychom.
Prostriedky sú založené na soli sodný euxaparín, ktorý môže obsahovať 2000 IU 0,2 ml; 4000 IU v 0,4 ml; 6000 IU 0,6 ml; 8000 IU 0,8 ml; 10 000 IU v 1,0 ml. Ako rozpúšťadlo sa používa voda destilovaná voda.
Je balený v ampulkách alebo injekčných striekačkách 1 ml, ktoré sú 2, 5 a 10 kusov balené v balení lepenky.
Riešenie sa spracuje nestabilnou povahou angíny a infarktového stavu svalu srdca, v ktorom nie je žiadny q zub na elektrokardiograme.
Popis produktu "Frakčný"
Heparinam je nízka molekulová hmotnosť, ktorá má byť získaná počas procesu depolymerizácie. Jeho molekuly sú glykozaminoglykány, stredná hmotnosť molekulovej hmotnosti je 4300 daltonov.
Frakčný prípravok (subkutánne injekcie) vo svojej kompozícii obsahuje hydroxid a soľ vápnika, ktorý sa rozpustí v injekčnej vode.
Dávkovanie aktívnej zložky je 2850 ma v 0,3 ml; 3800 Me 0,4 ml; 5700 Me 0,6 ml, 7600 Me 0,8 ml, 9500 Me na 1 ml.
Liek je transparentná alebo slabá tekutina, ktorá má svetložltý odtieň alebo je úplne bezfarebný.
Celková soľ je dobre spojená s antitrombínovým proteínom III, ktorý spôsobuje zrýchlené brzdenie HA faktora. Látka aktivuje inhibítor, ktorý zaisťuje konverziu tkaninového faktora, znižuje krvnú viskozitu a zvyšuje permeabilitu membrány z krvných doštičiek a granulocytík. Toto je antitrombotický účinok lieku.
Frakčné injekcie sú predpísané na prevenciu tromboembolického stavu v prevádzkových manipuláciách ortopedickej povahy a hemodialýzy. Liek sa injektuje pacientmi s vysokým rizikom krvných zrazenín, ostrosť respiračných a srdcových orgánov, angíny nestabilného, \u200b\u200bmyokardína infarktu s absenciou Q-zubov.
Použitie antikoagulancií pri vstupe do dieťaťa
Heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou pre tehotenstvo sú predpísané pacientom s poruchami zrážania krvi tak, že sa vytvorí placentárna trombus, ktorá bude viesť k prerušeniu tehotenstva, na predkalmpatický stav s vysokým krvným tlakom, na oddelenie dieťaťa so silným krvácaním, Pomalý rast embrya v maternici, ktorý spôsobí nízku hmotnosť dieťaťa.
Takéto antikoagulátory predpisujú ženy v polohe s možným rizikom tvorby zrazeniny v hlbokých žilách, napríklad na dolných končatinách, ako aj blokácii tepny pľúc.
Terapia s nízkou molekulovou hmotnosťou heparínmi je bolestivý proces, v ktorom tehotná pacient zavádza denný liek pod kožu na žalúdku.
Počas klinických randomizovaných testov však boli získané výsledky, ktoré dokazujú, že je často možné použiť takéto antikoagulancie prispieva k pozitívnemu účinku. Bolo tiež zistené, že liečba heparín s nízkou molekulovou hmotnosťou môže poškodiť materský organizmus spojený so zvýšením krvácania a zníženiu anestézie generickej aktivity.
Tieto štúdie ukázali, že zrušenie liečby antikoagulanciami môže ušetriť mnoho žien z zbytočných príznakov bolesti počas detského nástroja.
V pokynoch týkajúcich sa používania liekov založených na liečbe nízkej molekulovej hmotnosti heparínu počas tehotenstva je kontraindikované.
A.V. Muško
Klinika pôrodníctva a gynekológie MMA. Ich. Sechenov
Klinické štúdie vykonané v posledných rokoch odhalili skutočnosť nedostatočného použitia antikoagulačnej terapie na prevenciu a liečbu tromboembolických ochorení a potenciálnych schopností tejto terapie. Viac ako pol storočia bol Heparin otvorený a začal používať. Discovery a zavedenie heparínov s nízkou molekulovou hmotnosťou rozšírili klinické možnosti preventívnej a terapeutickej pomoci spolu so zvýšením bezpečnosti liečby. Multidisciplinárne štúdie ukázali mnohostranné pôsobenie heparínu a nmg. Medzi potenciálnymi mechanizmami ich pôsobenia sú antikoagulant, antitrombotický, protizápalový protinádor. To vysvetľuje rozsiahle indikácie na použitie antikoagulačnej terapie - prevencia venóznej trombózy, vrátane trombomembolizmu ľahkej artérie, prevencie arteriálnej trombózy pri chorobách srdcových ventilov, chronické srdcové zlyhanie, poruchy srdcovej frekvencie.
Tehotenstvo a prvý mesiac po pôrode patrí do obdobia zvýšeného rizika tromboembolických ochorení. Vytvoria sa priaznivé podmienky pre trombózu, vrátane všetkých prvkov: krvná stasis, hypercoagulácia, poškodenie plavidiel. Hormonálne zmeny vedúce k relaxácii hladkého svalstva stien ciev, stagnáciu krvi, zvýšenie koncentrácie koagulačných faktorov a zníženie fibrinolytickej aktivity vedie k zvýšeniu rizík tromboembolických komplikácií.
Ako tehotenský pokrok v krvi matky zvyšuje koagulačný potenciál v dôsledku zvýšenia množstva fibrinogénu. Okrem toho aktivita faktorov (VIII, IX, X, XI a XII), ktoré predstavujú vnútornú cestu otáčania krvi, ako aj faktory vonkajšieho dráhy (II, V, VII, X), čo spôsobuje zvýšenie Protrombínový index sa postupne zvyšuje. Všeobecne platí, že na konci tehotenstva postupne vzniká stav zvýšenej krvi tečie.
Stav hyperkoagulácie je kompenzovaný mnohými faktormi, vrátane proteínu C, S, Antitrombínu III. Táto rovnováha je však nestabilná. Napríklad fyziologický proces odovzdania popôrodného odmietnutia placenty je sprevádzaný veľkým uvoľňovaním tromboplastiky a ostré vypnutie placentárnych faktorov antisirizujúceho systému, ktorý vedie k aktivácii všetkých zložiek. Poškodenie endotelu krvných ciev (s predčasným referenčným oddelením, gestózam, zápalovým zmenám pre trombophlebitis a flebarzózu a iné štáty) môže tiež viesť k podobným následkom s následnou aktiváciou hemostázy systému. Tehotenstvo je teda spojené so zvýšením koncentrácií v plazme koagulačných faktorov a inhibítorov fibrinolýzy, zmeny v povahe venózneho prietoku krvi a zmeny vaskulárnej steny.
Vývoj najvanateľnejších tromboembolických komplikácií (TEO) - trombommbolizmus ľahkej artérie počas tehotenstva sa vyskytuje s frekvenciou 0,3-1 na 1000 tehotných žien. Fatálny tromboembolizmus Emirátov Artérie (tel) zostáva hlavnou príčinou materskej úmrtnosti po celom svete. Frekvencia TEO medzi tehotnými ženami s žilami je výrazne vyššia ako v populácii, ktorá dosiahne 10%. Miera úmrtnosti matiek medzi tehotnými ženami s protetizovanými srdcovými ventilmi je 1-4%. Zvýšená riziková skupina zahŕňa tehotné ženy s ochorením srdcových ventilov, výraznú ľahkú hypertenziu, s obštrukciou výstupného traktu ľavej komory, s ťažkými kyanickými vrodenými syndrómami. V 80% tehotných žien rozvíja porušenie srdcového rytmu, z ktorých niektoré sú schopné viesť k TeO.
Nižšie je identifikácia vysoko rizikových pacientov s TEO:
1. História VTEO.
Frekvencia VTEO a recidívu VTEO počas tehotenstva je 0,05-1,8% a 1,4-11,1% (Brill-Edwards et al., 2000).
2. Dedičné trombofylastické stavy (tabuľka 1).
3. Nepriaznivé výsledky predchádzajúcich tehotenstiev (Heavy Preeklampsia, Hellp Syndróm, Intrauterine Fetal Smrť, placentárne oddelenie.
Skríning trombofylastických mutácií by sa malo vykonávať u pacientov s anamnézou TGV alebo VTE, nevysvetliteľnou stratou plodov až 20 týždňov tehotenstva, silné pre-eklaspii / hellp syndróm, výrazné rorty alebo rodinné histórie trombózy, včasných ťahov a / alebo infarkt.
Základný trombopholický skríning zahŕňa štúdie: mutácia faktora V Leiden, mutácia génu propromabínu, nedostatok proteínov C a S (vrátane funkčných), nedostatku AT-III, VA, hladiny homocysteínu, anti-karardolypínové protilátky.
4. Nadchádzajúca chirurgická intervencia.
Nízke riziko: Strednodobé riziko Pacienti: Chirurgia\u003e 30 min pri všeobecnej anestézii a\u003e 40 rokov alebo dodatočné rizikové faktory alebo vysoké riziko:\u003e 40 rokov alebo ďalšie rizikové faktory, "veľký" chirurgický zákrok.
5. Dlhé použitie antikoagulancií na tehotenstvo.
Ak žena dostala antikoagulant na tehotenstvo na tehotenstvo, potom pokus o zrušenie antikoagulancií počas tehotenstva vedie k zvýšenému riziku tromboembolických komplikácií.
6. Ženy s umelými srdcovými ventilmi.
Ženy s umelými srdcovými ventilmi predstavujú najvyššie riziko vývoja TEO počas obdobia tehotenstva a po pôrode.
7. Ďalšie rizikové faktory (tabuľka 2).
Stupeň Prevencia teo počas tehotenstva, dodávky a po pôrode
Antikoagulanciá počas tehotenstva sú predpísané na prevenciu a liečbu VTEO, profylakticky u žien s protetzovanými ventilmi, počas trombophilia a rad ďalších komplikácií tehotenstva, hoci účel antikoagulancií počas tehotenstva zakaždým predstavuje problém, ktorý núti všetky výhody a nevýhody tejto liečby.
K dnešnému dňu sú k dispozícii nasledujúce antikoagulanciách na prevenciu a liečbu VTEO: Kumarin deriváty (warfarín atď.), Heparín a jej deriváty (NFG, NMG a heparinoidy), nepriame inhibítory ha-faktora (fondaparinux) a priameho inhibítorov trombínu (girudín a jeho deriváty, oligopeptidy).
Matka terapia antikoagulancimi môže byť potenciálne sprevádzaná dvoma typmi komplikácií z plodu - to je teratogénny účinok a krvácanie. NOFG ani NMG prekračuje placentu, v tomto poradí, nemajú potenciál spôsobiť krvácanie alebo poskytnúť teratogénny účinok v plodov, hoci krvácanie na mieste zlúčeniny placenty s maternicou je možné. Mnohé štúdie neustále významne potvrdzujú bezpečnosť terapie NMG / NFG pre plod.
Naopak, deriváty kumarínu (warfarín) prechádzajú cez placentu a môžu potenciálne spôsobiť krvácanie z plodu a poskytnúť teratogénny účinok. Cumarínové deriváty môžu spôsobiť, že embryochia, vrátane nosovej hypoplázie a / alebo ošklivosti kostí a chrupavky, pripomínajúcej upchytenie chondrómovania epifýzy končatín, po použití vitamín K antagonistov v I trimestri tehotenstva, a porušovanie CNS, keď sa používajú na akomkoľvek tehotenstva. Pravdepodobne sú tieto lieky bezpečné v prvých 6 týždňoch tehotenstva, ale potenciálne teratogénne v prípade ich recepcie od 6 do 12 týždňov tehotenstva. A hoci v mnohých štúdiách, hlásili o úspešnom používaní kumarian v trimestrov II a III, ktoré neboli spojené s vrodenými zlozvykami a porušovaním rozvoja potomstva, psychoteurologické problémy týchto detí sa zaznamenali častejšie. Okrem toho, antagonisty vitamínu K (AVC) spôsobujú antikoagulačný účinok u plodu, ktorý spôsobuje úzkosť, najmä v čase dodávky, keď kombinácia antikoagulačného pôsobenia lieku a kompresii pri pôrode môže viesť k rozvoju krvácania a Hemorrouges v novorodenec (tabuľka 3).
Priame inhibítory trombím orálneho podávania (najmä Ximelagatrans) majú vysokú účinnosť pre prevenciu a liečbu VTEO u nezdotyších pacientov, podobne ako používanie warfarínu. Použitie priamych inhibítorov trombínu v experimente na zvieratách, napriek ich penetrácii cez placentu a prechodu na materské mlieko, ukázali absenciu škodlivého účinku na plod. V súčasnosti však v tehotenstve existuje mimoriadne málo údajov.
Na základe bezpečnosti, NFG a NMG sú antikoagulanty voľby počas tehotenstva v tých situáciách, keď sa preukáže ich účinnosť. Bolo preukázané, že NMG neprenikne do placenta a výsledkom mnohých klinických štúdií bolo potvrdenie NMG zabezpečenia pre plod. Akumulované skúsenosti s použitím NMG (najmä sodíka je líce) na prevenciu a liečbu VTEO počas tehotenstva indikuje, že NMG je tiež účinný a bezpečný ako NFG.
Na rozdiel od NFG, NMG má menej nekonečno, aby sa viazali na plazmatické proteíny, endotelové bunky a makrofágy. Tieto rozdiely vysvetľujú farmakokinetické vlastnosti NMG. NWGS majú výhody v porovnaní s NFG - biologická dostupnosť NMG po podaní B / V alebo P / K je 87-98%, zatiaľ čo biologická dostupnosť heparínu po podaní p / k - 15-25%, doba biologického polčasu NMG je dvakrát tak dlho, ako je to NFG, s p / k zavedeniu NMG, viac predvídateľnej reakcie advokáta, NMG je menej bežne spôsobiť heparinnidulovanú trombocytopéniu (GIT), prípadne jedno alebo dvojnásobné zavedenie denne, laboratórna kontrola vyžaduje. V súvislosti s vyššie uvedenými faktormi, v posledných desaťročiach, NFG je vysídlený NFG pri prevencii a liečbe tromboembolických ochorení (tabuľka 4).
1.1. Prítomnosť epizódy VTEO do tehotenstva
U pacientov s jednou epizódou VTEO, spôsobenej prechodným faktorom, ktorý je v súčasnosti neprítomný, odporúčajte klinické pozorovanie a postpartum antikoagulanciá. Ak bola predchádzajúca epizóda VTEO spojená s tehotenstvom alebo prijatím estrogénu, alebo existujú ďalšie rizikové faktory (napríklad obezita), odporúča sa začať prevenciu antikoagulancií počas tehotenstva.
U pacientov s jedinou idiopatickou epizóde VTEO, ktorá nedostala dlhodobé antikoagulanciá, odporúčali profylaktické dávky NMG alebo NFG minidózy alebo priemernú dávku NFG alebo klinického pozorovania, po ktorom nasleduje vymenovanie antikoagulancií po dodaní.
U pacientov s jednou epizódou VTEO a trombophilia (potvrdené laboratórium) alebo rodinnú anamnézu trombózy a nedostávajú dlhodobé antikoagulanciá, odporúčajú preventívne alebo stredné dávky NMG alebo minidózy, alebo priemernú dávku NFG s vymenovaním antikoagulancií v obdobia po pôrode.
U žien s deficitom antitrombín v kombinácii s heterozygotnou alebo homozygóznou mutáciou na protrombín alebo leidovský faktor sa odporúča priemerná dávka NMG alebo priemerná dávka NFG.
Ženy s viacerými epizódami (dva alebo viac) VTEO a / alebo ženy, ktoré dostali dlhodobé antikoagulanciá (napríklad o predchádzajúcej epizóde VTEO), odporúča sa odporučiť individuálne zvolenú dávku NFG alebo individuálne zvolenej dávky NMG s následným dlhodobým vymenovaním antikoagulancií po dodaní.
1.2. Trombophilia a Vteos spojené s tehotenstvom
V antitrombín-deficitých žien, ktoré majú heterozygotnú mutáciu mutácie promkrínu alebo leidovskaya, alebo homozygotné v špecifikovaných stavoch, bez predchádzajúcich epizód VTEO, odporúčajú aktívnu profylaxiu.
Všetci ostatní pacienti s nedostatkom predchádzajúcich epizódach VTEO a potvrdenej laboratórnej trombophilia odporúčajú pozorovanie alebo preventívne dávky NMG alebo NFG minidózy s pokračovaním antikoagulancií po dodaní.
2. Liečba VTEO počas tehotenstva
2.1. Ženy s VTEO, vyvinuté počas tehotenstva, odporúčajú individuálne vybrané dávky NMG počas tehotenstva alebo / v NFH (bolus, nasledovaný zavedením AFTV v terapeutickom rozsahu) po dobu najmenej 5 dní, po ktorom nasleduje prechod na NFG alebo NMG pre celý Zostávajúce tehotenstvo. Antikoagulanciá sa majú podávať do 3-6 mesiacov po pôrode.
2.2. Pred plánovanou dodávkou sa odporúča zrušiť heparín 24 hodín pred doručením.
3. Trombophilia a komplikácie tehotenstva
3.1. Ženy so známou stratou tehotenstva (3 alebo viac), ako aj s prítomnosťou ťažkých foriem gestózy, oddelenia placenty, extrakcia plodu a plodného tehotenstva odporúčajú snímky pre vrodené trombophyls a AFA.
3.2. Ženy s AFA a históriou potratu (2 alebo viac) alebo 1 a viac straty tehotenstva k neskoršiemu dátumu, gestióze, intrauterinné oneskorenie vo vývoji plodu (prenášania) alebo oddelenie placenty v histórii, odporúčajú aspirín Plus miniidóza alebo stredné dávky NFG, alebo preventívne dávky NMG.
3.3. Pre ženy s mutáciou ICFR, podporné dávky kyseliny listovej počas obdobia koncepcie, a ak tehotná je už tehotná, potom spustí čo najskôr a pokračujte v recepcii počas celého tehotenstva.
3.4. Ženy s vrodenými trombofilnými mutáciami a opakovanými potrabami, stratou tehotenstva v neskoršom dátume, ťažkej forme gestiózy v histórii, oddelenie placenty odporúčajú liečbu s nízkymi dávkami aspirínu plus preventívnym účelom heparínovej minidózy alebo nMG profylaktických dávok, s pokračovanie antikoagulačných recepcií v období po pôrode.
3.5. Ženy s AFA a históriou venóznej trombózy zvyčajne dostávajú antikoagulačnú terapiu kvôli vysokému riziku recidívy. Počas tehotenstva sa odporúča odporučiť individuálne zvolenú dávku NMG alebo NFG s malými dávkami aspirínu s následnými antikoagulanciami v období po pôrode.
3.6. Ženy s AFA a nedostatok histórie WTEO alebo strát tehotenstva by sa mali pripísať skupine vysokého rizika rozvoja WTEO podľa tohto tehotenstva a možno stratou tehotenstva. Odporúčajú: Aktívne pozorovanie, heparín minulosis alebo profylaktické dávky NMG a / alebo nízke dávky aspirínu (75-162 mg / d).
4. Udržanie žien, ktoré dlho dostali antagonisty vitamínu K a plánovanie tehotenstva
4.1. Pre ženy, ktoré potrebujú AVK recepciu a plánovanie tehotenstva, odporúča sa častejšie vyrábať tehotenské testy a prekladať ich do NFGs alebo NWGs namiesto warfarínu so začiatkom tehotenstva (až do 6. týždňa tehotenstva).
5. Prevencia teo u žien s protetizovanými srdcovými ventilmi
5.1. Individuálne zvolená dávka NMG dvakrát denne počas tehotenstva, aby sa udržala anti-X úrovni 4 hodiny po injekcii približne 1,0-1,2 jednotky / ml alebo počítať na telesnej hmotnosti.
5.2. Alebo agresívny účel individuálne vybraných dávok nefrakčného heparínu, tj zavedenie subkutánne každých 12 hodín v dávke dostatočnej na udržanie priemerných terapeutických hodnôt hodnoty APTV s minimálnym dvojnásobným kontrole alebo na dosiahnutie anti- \\ t x Úroveň 0,35-0,70 jednotiek / ml
5.3. Buď NMG alebo NFG (ako je opísané vyššie) do 13. týždňa, potom preložiť do warfarínu do stredu tretieho trimestra, po ktorom nasleduje obnovenie NFG alebo NMG. Ďalej, antikoagulanty musia pokračovať v období po pôrode.
5.4. Okrem toho ženy s protetizovanými srdcovými rizikovými ventilmi odporúčajú nízke dávky aspirínu (75-162 mg / d).
6. Prevencia teo u žien s kardiovaskulárnymi ochoreniami (okrem protettetizovaných srdcových ventilov)
6.1. Preventívna antikoagulačná terapia je znázornená počas tehotenstva Ženy s vrodenými ťažkými cyanotickými ochoreniami srdca, v rámci štátov, ktoré sú sprevádzané počas tehotenstva srdcového zlyhania funkčnej triedy III-IV na NYHA, s ťažkou mitrálnou alebo aortickou stenózou, s ťažkou ľahkou hypertenziou.
Vyhodnotenie efektívnosti a kontroly nad bezpečnosťou antikoagulačnej terapie
Pri použití NMG sa anti-HA faktor stanoví po 3-4 hodinách po podkožnom podávaní lieku:
Preventívny účel - 0,2-0,4 me / ml;
Terapeutická dávka - 0,5-1 me / ML.
Po 12 hodinách by mali byť hladiny antény faktora 0,1 až 0,3 me / ml s profylaktickým použitím NMG a 0,2-0,4 s liečiou dávkou.
Anti-ha faktor sa určuje pôvodne pred začiatkom NMG terapie, potom každé 3 týždne.
Všetci pacienti užívajúci heparíny musia ovládať počet krvných doštičiek: počiatočnú úroveň, potom týždenne počas troch týždňov. Zníženie počtu trombocytov
Odporúčania o regionálnej anestézii v trojstrannom u pacientov užívajúcich antikoagulanciá
Zrušenie NMGS po dobu 12-24 hodín pred dodaním (Generics alebo Plánovaná cesarská časť).
Spustite terapiu antikoagulanciám nie skôr ako 10-12 hodín po odstránení epidurálneho katétra, vzhľadom na hemostasiologické testy a všeobecný stav pacienta.
Použitie spoločnej intubácie anestézie v prípade núdzového brušného podávania tehotných žien, ktoré dostali profylaktickú dávku NMG za menej ako 12 hodín až po prevádzku a terapeutické menej ako 24 hodín.
Napriek ťažkostiam vykonávania randomizovaných potenciálnych štúdií o používaní NMG, stanovenie antikoagulačných terapeutických režimov u tehotných žien NFG aj NMG, v posledných rokoch, sú pevne zaradené do noriem a odporúčaní na výrobu tehotných žien s rizikom tromboembolických komplikácií. NMG je spojené s nižšími úrovňami materskej a perinatálnej mortality, ktorá v kombinácii s vysokou účinnosťou a bezpečnosťou, jednoduchosť použitia využíva ich použitie.
Tento článok bol pripravený s podporou glasosmitkleínu.
Odporúčaná literatúra
1. Zabotsky i.b., Dopsov S.V., Shaposhnikov I.A. Diagnóza a korekcia porúch hemostázy Systems: sprievodca pre lekárov // ed. "Praktická medicína" 2007; 335.
2. Kiriyenko A.I., Matyushenko A.A., Andreyashkin V.V. a ďalšie. Tromombolizmus ľahkých artérií: diagnostika, liečba a prevencia // Consillium Medicem. 2001; 3: 6: 224-228.
3. Bates S.M., Greer I.A., HIRSH J., GINSBERG J.S. Použitie antitrombotických látok počas tehotenstva: siedmej konferencie ACCP o antitrombotike a trombolytickej terapii // hrudníka. 2004; 126: 3: Dodal: 627s-644s.
4. BODA Z., LASZLO P., PFLIEGLER G., TORNAI I., ROTTO L., SCHLAMAMMADINGER A. Trombophilia, antikoagulačná terapia a tehotenstvo // orvosi hetilap 1998; 139: 3113-16.
5. Chan W.S., Anand S., Ginsberg J.S. Antikoagulácia tehotných žien s mechanickými srdcovými ventilmi: Systematické preskúmanie literatúry // Intern Med. 2000; 160: 191-6.
6. DUHL A.J., PLAYBY M.J., URAL S.H. et al. Antitrombotická terapia a tehotenstvo: konsenzusová správa a odporúčania pre prevenciu venózneho thrimboembolizmu a nepriaznivých výsledkov tehotenstva // am J Obstyt Gynecol. 2007; 197; 5: 457E1-457E21.
7. GREER I.A., Nelson-Piercy C. Hepatíny s nízkou molekulovou hmotnosťou pre tromboproprophylaxiu a liečbu venózneho tromboembolizmu v tehotenstve: systematické preskúmanie bezpečnosti a účinnosti // krv. 2005; 106: 401-407.
8. Kupferminc M., ELDOR A., Steinman N. et al. Zvýšená frekvencia genetickej trombophilia u žien s komplikáciami tehotenstva // n engl j med. 1999; 340: 9-13.
9. Lindqvist P., Dahlback B. a Marsal K. Trombotické riziko počas tehotenstva: Štúdium populácie // Obsta Listecol. 1999; 94: 595-599.
10. Rey E., Kahn R.S., David M., shrier I. Trombofilné poruchy a strata plodu: meta-analýza // lancet. 2003; 361: 901-908.
11. Rodie V.A., Tomson A.J., Stewart F.M., Quinn A.J., Walker I.D., Greer I.A. Heparín s nízkou molekulovou hmotnosťou na liečbu venózneho tromboembolizmu v tehotenstve: prípadové série // bjog. 2002; 109: 1022-1024.