Systémová sklerodermia (SSc) je autoimunitné ochorenie spojivového tkaniva, ktorého hlavné prejavy sú spojené s ischémiou a fibrózou orgánov a tkanív. Incidencia SJS je približne 20 ľudí na 1 milión ročne. Medzi pacientmi prevládajú ženy (približný pomer žien k mužom je 6: 1). Vrchol incidencie sa vyskytuje v 4.-6. dekáde života.

Etiológia ochorenia nie je známa. Verí sa, že SJS sa vyvíja pod vplyvom určitých exogénnych faktorov u ľudí s určitými genetickými poruchami. Exogénne faktory, ktoré môžu indukovať vývoj SJS, zahŕňajú retrovírusy (predovšetkým cytomegalovírusy), oxid kremičitý a uhoľný prach, organické rozpúšťadlá, vinylchlorid a niektoré liečivá (bleomycín a množstvo ďalších liekov používaných na chemoterapiu). Patogenéza SJS je kombináciou mnohých faktorov, medzi ktoré patrí kľúčová úloha imunitnej aktivácie, poškodenia vaskulárneho endotelu a zvýšenia syntetickej funkcie fibroblastov. Závažnosť každého z týchto faktorov patogenézy sa u jednotlivých pacientov líši.

Ako systémové ochorenie sa SS vyznačuje súčasným poškodením kože, ciev, pohybového aparátu a vnútorných orgánov vrátane srdca, pľúc, obličiek a gastrointestinálneho traktu. Na začiatku SJS, pred objavením sa špecifických znakov ochorenia, sa často pozorujú ústavné prejavy: strata hmotnosti, horúčka nízkeho stupňa, slabosť.

Charakteristickým včasným znakom SJS je Raynaudov syndróm (SR) - prechodné epizódy vazospazmu v koži distálnych končatín a digitálnych artérií pod vplyvom chladu alebo počas emočného stresu. Klinicky sa CP prejavuje jasne ohraničenými oblasťami zafarbenia prstov rúk. Na začiatku záchvatu vazospazmu získajú prsty rúk bledú farbu, ktorá sa v priebehu niekoľkých minút zmení na modrofialový odtieň. Po vyriešení kŕče a obnovení prietoku krvi nastúpi reaktívna hyperémia a koža nadobudne intenzívnu ružovú farbu. U niektorých pacientov sú záchvaty vazospazmu sprevádzané pocitom omrznutia rúk, necitlivosti alebo parestézie. Vo fáze reaktívnej hyperémie môžu pacienti cítiť bolesť prstov. V počiatočných štádiách ochorenia možno tieto znaky pozorovať na distálnej falangii jedného alebo viacerých prstov rúk. V budúcnosti sa postihnutá oblasť rozšíri na všetky prsty rúk a prípadne aj na nohy, zatiaľ čo palce zvyčajne zostanú nedotknuté. Vazospazmu môžu byť vystavené aj cievy pokožky tváre a iných oblastí. V týchto prípadoch dochádza k charakteristickým zmenám farby špičky nosa, pier a uší nad kolennými kĺbmi. U niektorých pacientov sú do procesu zapojené aj cievy jazyka, ktoré sa prejavujú dyzartriou počas záchvatu vazospazmu.

Intenzita CP kolíše ako u rôznych pacientov, tak u rovnakých ľudí v rôznych ročných obdobiach (intenzívnejšie v zime ako v lete). Trojfázová zmena farby kože (bielenie-modro-sčervenanie) nie je zistená vo všetkých prípadoch: u niektorých pacientov sa pozoruje dvojfázová alebo jednofázová zmena farby. V závislosti od počtu fáz zafarbenia pokožky sa rozlišujú trojfázové, dvojfázové a jednofázové CP.

Príznaky CP, ako je pocit mrazenia končatín, necitlivosť a brnenie, možno pozorovať pri ochoreniach periférnych ciev, sprevádzaných znížením prietoku krvi a ischémiou. V SR sú tieto symptómy, na rozdiel od periférnych cievnych chorôb, pozorované iba počas vazospazmu a úplne zmiznú po obnovení počiatočného prietoku krvi.

Najšpecifickejším znakom SJS sú kožné lézie vo forme zhrubnutia a stvrdnutia, ktoré sú pozorované u drvivej väčšiny pacientov so SJS. Závažnosť a prevalencia tvrdnutia pokožky sa u jednotlivých pacientov líši, ale tvrdnutie kože pri SS vždy začína prstami rúk a v budúcnosti sa môže rozšíriť na proximálne končatiny a kmeň. Súčasne s prstami rúk sa často pozorujú kožné lézie na tvári, v dôsledku čoho sú nasolabiálne a čelné záhyby vyhladené, červený okraj pier sa stáva tenším, okolo ktorého sa objavujú radiálne vrásky, ústna clona sa znižuje (vrecko symptóm). Pri dlhodobom pozorovaní sa zaznamenáva štádium kožných lézií: edém, stvrdnutie, atrofia. Zhrubnutie pokožky má tendenciu postupovať v prvých 3-5 rokoch choroby. V neskorších štádiách ochorenia sa koža stáva menej hustou a tesnenie zostáva iba na prstoch rúk.

Hyperpigmentácia, obmedzená alebo difúzna, s oblasťami hypo- alebo depigmentácie („soľ a korenie“) je často znakom SJS. Charakteristickým symptómom sú ischemické digitálne vredy (pomenované kvôli typickej lokalizácii na distálnych falangách rúk), ktoré môžu byť prudko bolestivé, charakterizované torpiditou počas liečby a opakujúcim sa priebehom. Ulcerózne kožné lézie sa pozorujú v iných oblastiach, ktoré sú vystavené mechanickému namáhaniu: nad lakťovými a kolennými kĺbmi, v oblasti členku a päty. V dôsledku ischemických porúch sa objavujú digitálne jazvy, bodové oblasti atrofie kože („uhryznutie potkana“). K digitálnym jazvám môže dôjsť aj po zahojení digitálnych vredov. V dôsledku atrofie vlasových folikulov, potu a mazových žliaz sa koža v miestach zhutnenia stáva suchou a drsnou, stráca vlasy. Telangiektázie s charakteristickou lokalizáciou na prstoch rúk a tváre, vrátane pier, sú neskorým príznakom ochorenia. Malé podkožné kalcifikácie sa zvyčajne objavujú v neskorých štádiách ochorenia v oblastiach, ktoré sú často predmetom mikrotraumy. Kalcifikácie sú zvyčajne bezbolestné, ale môžu spôsobiť lokálny zápal a otvoriť sa uvoľnením zrazenej hmoty.

Artralgia a ranná stuhnutosť sú bežnými prejavmi SJS, najmä v počiatočných štádiách ochorenia, ale artritída sa vyskytuje u malého počtu pacientov. V dôsledku zhutnenia pokožky prstov sa vyvinú ohybové kontraktúry malých kĺbov rúk a pri rozsiahlom zhutnení pokožky aj veľkých kĺbov. Polyartritída môže niekedy pripomínať poškodenie kĺbov pri reumatoidnej artritíde (RA), ale na rozdiel od nej sa vyznačuje prevahou vláknitých periartikulárnych zmien. Tenosynovitída môže viesť k syndrómu karpálneho tunela a zvláštnemu symptómu trenia šliach distálnych predlaktí, určeného palpáciou s aktívnymi pohybmi rúk. Výsledkom ischémie je osteolýza nechtových falangov, ktorá sa prejavuje skrátením a deformáciou prstov. V niektorých prípadoch sa pozoruje osteolýza distálnych radiálnych a ulnových kostí a procesy vetiev dolnej čeľuste.

Poškodenie svalov môže viesť k rozvoju klinických prejavov zápalovej myopatie (slabosť proximálneho svalu, zvýšenie kreatínkinázy, charakteristické zmeny v elektromyografii a svalových biopsiách). Bežnejšou formou poškodenia svalov pri SJS je nezápalová, neprogresívna vláknitá myopatia.

Porážka gastrointestinálneho traktu (GIT) sa vyvíja u 90% pacientov so SJS a klinicky sa prejavuje u polovice z nich. Dysfunkcia distálneho pažeráka - najčastejší prejav poškodenia gastrointestinálneho traktu - sa pozoruje u 80-90% pacientov a často slúži ako jeden z prvých symptómov ochorenia. Postihnutie pažeráka sa prejavuje dysfágiou, pretrvávajúcim pálením záhy, ktoré sa po jedle zhoršuje. Dysfágia môže byť dôsledkom hypotenzie aj zúženia pažeráka. Najcitlivejšou metódou na detekciu hypotenzie pažeráka je manometria. Pri SS dochádza k poklesu amplitúdy peristaltických vĺn a tlaku dolného pažerákového zvierača. Hypotenzia pažeráka sa prejavuje rozšírením lúmenu a zvýšením času prechodu hmoty bária pažerákom pri röntgenovom vyšetrení. Chronickú ezofagitídu často komplikujú erozívne lézie sliznice pažeráka. Endoskopické vyšetrenie môže odhaliť Barrettovu metapláziu. Spomalenie evakuácie jedla zo žalúdka tiež zhoršuje refluxné javy, často spôsobuje nevoľnosť a vracanie. Porážka žalúdka a dvanástnika sa prejavuje bolesťami brucha, plynatosťou. Porážka tenkého čreva je často asymptomatická, ale s výraznými zmenami sa vyvíja malabsorpčný syndróm s hnačkou, plynatosťou a chudnutím a vyskytujú sa aj pseudoobštrukčné javy. Dôsledkom porážky hrubého čreva je zápcha a zlyhanie análneho zvierača.

Pľúcne postihnutie sa vyvíja u viac ako 70% pacientov so SJS a prejavuje sa v dvoch klinických a morfologických variantoch: intersticiálna pľúcna fibróza a pľúcna hypertenzia (primárna alebo sekundárna). Pľúcna fibróza sa u väčšiny pacientov vyvíja v počiatočných štádiách SJS a je zvyčajne obmedzená na bazálne oblasti (bazálna pľúcna fibróza). U niektorých pacientov je pľúcna fibróza rozšírená, čo vedie k významnému zníženiu objemu pľúc, rozvoju závažného respiračného zlyhania a fibróznej alveolitídy. Pľúcna fibróza aj pľúcna hypertenzia sa prejavujú progresívnou dýchavičnosťou a pretrvávajúcim, neproduktívnym kašľom. Počítačová tomografia s vysokým rozlíšením je vysoko citlivá metóda na detekciu pľúcnej fibrózy. V počiatočnom, exsudatívnom štádiu pľúcnej fibrózy sa určujú zmeny takzvaného typu brúseného skla a v neskorom vláknitom štádiu sa zisťujú zmeny v retikulárnom type. Röntgenové vyšetrenie určuje zmeny v pľúcnom vzore v dôsledku intersticiálnych vláknitých zmien v bazálnych a parapleurálnych častiach pľúc. Štúdia funkcie vonkajšieho dýchania ukazuje izolované zníženie vynútenej vitálnej kapacity pľúc, tj. Obmedzujúci typ porúch, ktorý je sprevádzaný poklesom difúznej kapacity pľúc v dôsledku zahustenia interalveolárnych sept. Charakteristickým auskultačným javom pri pľúcnej fibróze je krepitus, ktorý je počuť vo výške inšpirácie a pripomína chrumkanie celofánu.

Pľúcna hypertenzia sa vyskytuje približne u 10% pacientov a môže byť primárna alebo sekundárna. Primárna pľúcna hypertenzia sa vyvíja v neskorých štádiách ochorenia (po 10-15 rokoch) bez klinických a inštrumentálnych príznakov závažnej pľúcnej fibrózy. Sekundárna pľúcna hypertenzia je spojená s ťažkou pľúcnou fibrózou, objavuje sa v prvých rokoch ochorenia a líši sa v pôvode od primárnej. Jedinou sťažnosťou pacientov je dýchavičnosť, ktorej závažnosť koreluje so stupňom zvýšenia tlaku v pľúcnej tepne. Súčasne je približne u 1/3 pacientov pľúcna hypertenzia asymptomatická, najmä v počiatočných štádiách. Echokardiografia je skríningová metóda na detekciu pľúcnej hypertenzie. Spoľahlivý spôsob diagnostiky pľúcnej hypertenzie je katetrizácia pravého srdca a meranie tlaku v pľúcnej tepne. Prítomnosť pľúcnej hypertenzie je dokázaná poklesom difúznej kapacity pľúc s nezmenenou vynútenou vitálnou kapacitou pľúc, to znamená pri absencii obmedzujúcich porúch. EKG vykazuje známky preťaženia pravého srdca. Na röntgene hrudníka je viditeľné zväčšenie pľúcnej artérie a oslabenie cievnej zložky pľúcneho obrazca. V zriedkavých prípadoch pleurisy u pacientov so SJS sa pozoruje bolesť pri dýchaní, niekedy je počuť hluk pleurálneho trenia. V súčasnej dobe je poškodenie pľúc v SJS hlavnou príčinou smrti.

Klinické príznaky poškodenia srdca vo forme dysfunkcie ľavej komory, porúch vedenia a rytmu, adhezívnej alebo exsudatívnej perikarditídy v cielenej štúdii sú zistené u väčšiny pacientov. Približne 10% pacientov na EKG určuje fokálnu fibrózu myokardu, ktorá nie je spojená s koronárnym ochorením a je dôsledkom vazospazmu malých ciev (takzvaný viscerálny Raynaudov syndróm). EKG môže tiež vykazovať príznaky fokálnej ischémie, ktoré sú trvalé a často sa vyskytujú bez klinických symptómov. Poškodenie srdca sa prejavuje sťažnosťami na nepohodlie alebo predĺženou tupou bolesťou v prekordiálnej oblasti, búšením srdca a arytmiami. Príznaky myokarditídy sa takmer výlučne pozorujú u pacientov s príznakmi polymyozitídy. Srdcové zlyhanie je zriedkavé, nereaguje na terapiu a má zlú prognózu. K zriedkavým prejavom srdcových chorôb patrí endokarditída s tvorbou srdcových chýb. Spolu s poškodením pľúc zaujíma významné miesto v štruktúre úmrtnosti pacientov so SJS poškodenie srdca.

Ochorenie obličiek vo forme akútnej obličky sklerodermie v európskej populácii sa vyskytuje u 4-5% pacientov. Charakteristickými prejavmi obličky sklerodermie sú náhly vývoj a rýchla progresia oligurického zlyhania obličiek, malígna hypertenzia s vysokými hladinami renínu, trombocytopénia a mikroangiopatická hemolytická anémia. Tento typ lézie sa spravidla vyvíja v prvých piatich rokoch ochorenia. Latentná nefropatia je bežnejšia, prejavuje sa poruchou renálnej koncentrácie, stredne závažnou proteinúriou a znížením funkčnej rezervy obličiek. Pri morfologickom vyšetrení je poškodenie obličiek zistené u viac ako 80% pacientov a je charakterizované predovšetkým zmenami v obličkových cievach. Asi u 10% pacientov sa renálna kríza vyvíja za prítomnosti normálneho krvného tlaku. Nedávno boli popísané prípady normotenznej nefropatie spojenej s antineutrofilnými cytoplazmatickými protilátkami indukovanej D-penicilamínom. Napriek určitému úspechu v liečbe tohto ochorenia zostáva akútna sklerodermická oblička potenciálne smrteľnou komplikáciou SJS, charakterizovanou vysokou úmrtnosťou (až 50% počas prvého roka).

Poškodenie nervového systému sa u pacientov so SJS prejavuje predovšetkým polyneuritickým syndrómom, ktorý môže byť spojený s Raynaudovým fenoménom alebo primárnou léziou periférnych nervov. U 10% pacientov sa pozoruje trigeminálna senzorická neuropatia, ktorá sa prejavuje jednostranným alebo obojstranným znecitlivením tváre, často v kombinácii s bolesťou alebo parestéziami. V zriedkavých prípadoch dochádza k poškodeniu tvárových, glossofaryngeálnych alebo sluchových nervov. Syndróm karpálneho tunela sa často vyvíja, keď je koža predlaktia silne vytvrdená.

K ďalším bežným prejavom SJS patrí Sjogrenov syndróm (20%) a poškodenie štítnej žľazy (Hashimotova tyroiditída alebo De Quervainova tyroiditída), ktoré vedú k hypotyreóze.

Základom klasifikácie SJS je prevalencia kožných lézií, ktorá koreluje s priebehom ochorenia a povahou viscerálnej patológie.

Podľa tejto klasifikácie existujú dve hlavné klinické formy SJS - obmedzené a difúzne. Obmedzená forma je charakterizovaná nasledujúcimi znakmi: Raynaudov syndróm na mnoho rokov predchádza vzniku ďalších znakov ochorenia; kožné lézie sú obmedzené na tvár a distálne končatiny; neskorý vývoj pľúcnej hypertenzie s / bez intersticiálnej pľúcnej fibrózy; vysoká miera detekcie anticentromerických protilátok (u 70-80% pacientov); dilatácia kapilár bez výrazných avaskulárnych oblastí.

Difúzna forma má svoje vlastné charakteristiky: vývoj kožných zmien počas prvého roka po nástupe Raynaudovho syndrómu; postihnutie pokožky všetkých častí končatín a trupu; palpácia trenia šľachy; včasný vývoj intersticiálnej pľúcnej fibrózy, lézií gastrointestinálneho traktu, obličiek a myokardu; rozšírenie a zníženie kapilár; protilátky proti topoizomeráze-1 (Scl-70) a RNA polymerázam.

V oboch formách dochádza k tvrdnutiu pokožky tváre. Obvykle v prvom roku choroby možno určiť typ kožnej lézie. Klinické pozorovania ukázali, že priebeh ochorenia, frekvencia a závažnosť viscerálnych lézií pri SJS korelujú s prevalenciou kožných lézií.

Difúzne kožné lézie sú sprevádzané progresívnym priebehom s včasným a výrazným poškodením vnútorných orgánov počas prvých piatich rokov ochorenia a výraznými ústavnými prejavmi. Pre obmedzenú formu SJS je naopak charakteristická pomalá progresia s neskorým vývojom viscerálnych lézií.

V niektorých prípadoch so zjavnými znakmi špecifickými pre SJS viscerálnych lézií nedochádza k zhrubnutiu kože, to znamená, že sa pozoruje takzvaná sklerodermia bez sklerodermie. Táto forma ochorenia je charakterizovaná: klinickými príznakmi pľúcnej fibrózy, poškodením obličiek, srdca a gastrointestinálneho traktu; žiadne kožné lézie; možnosť prejavu Raynaudovho syndrómu; možná detekcia antinukleárnych protilátok na topoizomerázu-1 (Scl-70) a RNA polymerázy.

Niektorí autori rozlišujú presclerodermu ako špeciálnu klinickú formu, diagnostikovanú na základe kapillaroskopických zmien, detekcie autoprotilátok proti topoizomeráze-1, centromerickým proteínom a RNA polymerázam u pacientov s izolovaným Raynaudovým syndrómom.

Klinické príznaky SS sú možné v kombinácii s príznakmi iných autoimunitných reumatických chorôb (systémový lupus erythematosus, reumatoidná artritída, dermatomyozitída, vaskulitída).

Bežné laboratórne parametre nie sú veľmi informatívne a ich zmeny sú pre SJS nešpecifické. Asi v polovici prípadov je pozorovaný nárast ESR o viac ako 20 mm / h. S rovnakou frekvenciou sa pri SS zisťujú príznaky zápalovej aktivity: zvýšenie obsahu fibrinogénu a seromukoidu; menej často je pozorovaný nárast parametrov C-reaktívneho proteínu.

U 10-20% pacientov je detekovaná anémia, ktorá môže byť spôsobená nedostatkom železa a vitamínu B12, poškodením obličiek (mikroangiopatická hemolytická anémia) alebo priamo do kostnej drene (hypoplastická anémia). Identifikácia autoprotilátok špecifických pre SJS má veľký význam.

Medzi mnohými metódami inštrumentálneho výskumu používanými na včasnú a diferenciálnu diagnostiku SJS je ťažké preceňovať úlohu kapillaroskopie nechtového lôžka. Typické štrukturálne zmeny vo forme dilatácie a redukcie kapilár sa zisťujú v počiatočných štádiách ochorenia, pred rozvojom hlavných klinických príznakov, čo umožňuje jasne rozlíšiť SJS a mnohé ďalšie systémové ochorenia spojivového tkaniva. Metódy výskumu mikrocirkulácie, ako je laserová dopplerovská flowmetria, pletyzmografia a ďalšie, majú vzhľadom na značnú variabilitu výsledkov druhoradý význam v diagnostike SJS.

Liečba SJS

Terapia je vždy predpísaná individuálne, v závislosti od klinickej formy a priebehu ochorenia, povahy a stupňa ischemických a viscerálnych lézií. Pred začatím liečby by mal byť pacient presvedčený o potrebe dlhodobej terapie, prísnom dodržiavaní odporúčaní a oboznámený s možnými vedľajšími účinkami používaných liekov. Vzhľadom na progresívny priebeh ochorenia je vo väčšine prípadov dôležité upozorniť pacienta na potrebu neustáleho lekárskeho dohľadu a pravidelného vyšetrenia na včasné zistenie prejavov progresie ochorenia a prípadnej korekcie terapie.

Terapia sa vykonáva s cieľom: prevencie a liečby vaskulárnych komplikácií; potlačenie progresie fibrózy kože a vnútorných orgánov; účinky na imunitno-zápalové mechanizmy SJS; prevencia a liečba lézií vnútorných orgánov.

Pacienti musia skrátiť čas strávený na slnku, vyhýbať sa dlhodobému pôsobeniu chladu, miestnemu pôsobeniu vibrácií. Na zníženie frekvencie a intenzity záchvatov vazospazmu sa odporúča nosiť teplé oblečenie vrátane teplého spodného prádla, klobúkov, vlnených ponožiek a palčiakov (namiesto rukavíc). Na ten istý účel sa pacientovi odporúča, aby prestal fajčiť, prestal piť kávu a nápoje s obsahom kofeínu.

Hlavnými oblasťami liečby liekom sú vaskulárna, antifibrotická a imunosupresívna terapia. Cievna terapia sa vykonáva na zníženie frekvencie a intenzity epizód vazospazmu (Raynaudov syndróm) a na zlepšenie prietoku krvi a zahŕňa použitie vazodilatátorov, ako aj liekov, ktoré ovplyvňujú viskozitu krvi a agregáciu krvných doštičiek. Najúčinnejšími vazodilatátormi sú blokátory kalciových kanálov. Podľa chemickej štruktúry sú rozdelené do štyroch hlavných skupín: fenylalkylamíny (verapamil, gallopamil), dihydropyridíny (nifedipín, amlodipín, nikardipín, izradipín, lacidipín, nimodipín, nitrendipín, riodipín, felodipín atď.) (Dilothiazepín) dilothiazepín a ďalšie) a benzotiazepín a ďalšie piperazín (cinnarizín, flunarizín).

Zo všetkých skupín blokátorov kalciových kanálov vykazujú deriváty dihydropyridínu najväčšiu selektivitu vo vzťahu k bunkám hladkého svalstva ciev a podľa toho vazodilatačný účinok. Liekom voľby je nifedipín (kalcigard retard, kordafén, kordipín, nifedex, nifecard), ktorého účinná denná dávka je 30-60 mg v troch alebo štyroch rozdelených dávkach. Nifedipín významne znižuje frekvenciu a intenzitu a v niektorých prípadoch aj trvanie epizód vazospazmu. Účinnosť nifedipínu sa u jednotlivých pacientov líši a je menej výrazná pri sekundárnom Raynaudovom syndróme v porovnaní s pacientmi s primárnym Raynaudovým syndrómom. Približne u 1/3 pacientov liečených nifedipínom sa prejavujú vedľajšie účinky charakteristické pre väčšinu derivátov dihydropyridínu, medzi ktoré patrí reflexná tachykardia, bolesť hlavy, závrat, sčervenanie tváre a opuch nôh (pretibiálny myxedém). Vývoj vedľajších účinkov je spojený so systémovou hypotenziou a negatívnym chronotropným účinkom lieku. V poslednej dobe sa stále častejšie používajú retardované formy nifedipínu (calcigard retard, cordipin retard), ktoré vytvárajú relatívne konštantnú koncentráciu liečiva v krvi a tým znižujú kolísanie krvného tlaku a s tým súvisiace vedľajšie účinky.

Ak je nifedipín neznášanlivý, môžu byť predpísané iné deriváty dihydropyridínu. Amlodipín (amlovas, kalchek, norvasc, normodipín) má predĺžený účinok a je predpísaný raz v dávke 5-10 mg. Amlodipín významne znižuje frekvenciu a závažnosť vazospastických záchvatov a tiež neutralizuje zmeny v digitálnom prietoku krvi súvisiace s postischemickou reaktívnou hyperémiou. Najčastejším vedľajším účinkom amlodipínu je edém členka, ktorý sa vyskytuje asi u 50% pacientov. Isradipín (lomir) sa predpisuje v dennej dávke 5 mg v dvoch rozdelených dávkach. Pri nedostatočnom účinku a dobrej tolerancii je možné dennú dávku zvýšiť na 10 mg. Najčastejšími komplikáciami liečby izradipínom sú bolesti hlavy a návaly tváre. Felodipín (auronal, bendil, felodil) v dennej dávke 10-20 mg znižuje frekvenciu a závažnosť vazospazmu v miere porovnateľnej s účinkom nifedipínu.

Diltiazem (altiazem PP, diazem, diltazem SR) v terapeutickej dávke 180 mg / deň je menej účinný ako nifedipín, ale má lepšiu toleranciu. Diltiazem nemá pri normálnych východiskových hodnotách významný vplyv na krvný tlak a pulz a znižuje tachykardiu. Pri vyšších dávkach môže dôjsť k opuchu členka a bolesti hlavy. Verapamil nemá vazodilatačný účinok. Pri dlhodobom používaní blokátorov kalciových kanálov je potrebné vziať do úvahy možnosť vzniku žiaruvzdornosti.

Za prítomnosti kontraindikácií alebo intolerancie na blokátory kalciových kanálov sa používajú vazoaktívne lieky iných skupín. Patogeneticky odôvodnené je vymenovanie blokátorov α 2 -adrenoreceptorov (dihydroergotamín, doxazosín, nicergolín, prazosín, terazosín). Dobré výsledky boli pozorované pri liečbe štandardizovaným extraktom z ginkgo biloba (tanakan - 40 mg tablety 3 -krát denne). V obzvlášť závažných prípadoch (napríklad pľúcna hypertenzia, renálna kríza, gangréna) sa používa syntetický prostaglandín E1 (alprostadil) v dávke 20-40 µg intravenózne po dobu 15-20 dní alebo analógy prostacyklínu (iloprost).

Účinnosť liečby vaskulárnych prejavov SJS sa zvyšuje zahrnutím protidoštičkových látok (kyselina acetylsalicylová, ginkgo biloba, dipyridamol, pentoxifylín, tiklopidín) a v prípade potreby antikoagulancií (acenokumarol, warfarín, heparín sodný, dalteparín sodný, nadnocroparin sodný. Kombinácia vazodilatátorov a protidoštičkových látok umožňuje predpísať minimálnu účinnú dávku každého z týchto liekov, a tým znížiť frekvenciu vedľajších účinkov. Na tento účel sa pentoxifylín najčastejšie používa v dennej dávke 600-1200 mg. Pentoxifylín zlepšuje reologické vlastnosti krvi znížením agregácie krvných doštičiek a erytrocytov a má tiež vazodilatačný účinok blokovaním fosfodiesterázy. V prípade viacnásobných a torpidných ulceróznych lézií je indikovaný krátky priebeh (10-15 dní) antikoagulačnej terapie, najlepšie s nízkomolekulárnym heparínom.

Antifibrotická terapia je predpísaná pre difúzny SJS. D-penicilamín, hlavný liek, ktorý potláča vývoj fibrózy, narúša syntézu kolagénu tým, že rozkladá krížové väzby medzi novo syntetizovanými molekulami tropokolagénu. Penicilamín (artamin, kuprenyl) ovplyvňuje rôzne časti imunitného systému (selektívna inhibícia aktivity a potlačenie syntézy interleukínu-2 pomocou CD4 + T-lymfocytov), ​​má antiproliferačný účinok na fibroblasty. Účinná dávka lieku je 250-500 mg / deň. Penicilamín sa užíva výlučne na prázdny žalúdok. Predtým praktizovaný príjem vysokých dávok lieku (750-1 000 mg / deň) významne nezvyšuje účinnosť terapie, ale oveľa častejšie spôsobuje komplikácie, kvôli ktorým je potrebné liečbu prerušiť. S rozvojom vedľajších účinkov (dyspepsia, proteinúria, precitlivenosť, leukopénia, trombocytopénia, autoimunitné reakcie atď.) Je potrebné zníženie dávky alebo vysadenie lieku. Dôvodom zrušenia penicilamínu je proteinúria nad 2 g / deň. Vzhľadom na vysokú frekvenciu vedľajších účinkov (až 25%), ktoré sú často závislé od dávky, je počas liečby potrebné starostlivo sledovať pacientov, robiť krvné a močové testy každé 2 týždne počas prvých 6 mesiacov liečby a potom raz za mesiac ...

Protizápalová (imunosupresívna) terapia... NSAID (diklofenak, ibuprofén, ketoprofén, meloxikam, nimesulid, piroxikam, celikoxib) v štandardných terapeutických dávkach sú indikované na liečbu svalovo-artikulárnych prejavov SJS, pretrvávajúcej subfebrilnej horúčky (vysoká horúčka je u SJS neobvyklá). Glukokortikoidy (betametazón, hydrokortizón, dexametazón, metylprednizolón, prednizolón, triamcinolón - nie viac ako 15 - 20 mg / deň) sa predpisujú so zjavnými klinickými príznakmi zápalovej aktivity (myozitída, alveolitída, serozitída, refraktérna artritída, tenosynovitída) a na začiatku ( edematózna) fáza SSD, ale neovplyvňujú progresiu fibrózy. Užívanie vyšších dávok zvyšuje riziko vzniku normotenznej renálnej krízy.

Symptomatická terapia... V prípade poškodenia pažeráka sa odporúča časté frakčné jedlo. Na úľavu od dysfágie v krátkych kurzoch sú predpísané prokinetiká: domperidón, meklosín, ondansetron, metoklopramid; s refluxnou ezofagitídou - inhibítory protónovej pumpy (omeprazol 20 mg / deň, lansoprazol 30 mg / deň, rabeprozol atď.). Dlhodobé používanie metoklopramidu je neprijateľné, pretože je spojené s rozvojom neurologických porúch (parkinsonizmus) spôsobených expozíciou dopaminergným štruktúram mozgu. S rozvojom hernie pažerákovej membrány je indikovaná chirurgická liečba.

V prípade poškodenia tenkého čreva sa používajú antibakteriálne lieky: erytromycín (sineritída, erytromycín, erifluid), ciprofloxacín (quintor, siflox, ciprovin, cipromed, ciprofloxacin), amoxicilín (ranoxil, flemoxin solutab, hicronidazol). Antibiotiká sa musia meniť každé 4 týždne, aby sa zabránilo žiaruvzdornosti. V počiatočnom štádiu sú predpísané prokinetiká a s rozvojom pseudo-obštrukcie sa odporúča syntetický analóg somatostatín oktreotidu (100-250 mg 3-krát denne subkutánne).

Pri intersticiálnej pľúcnej fibróze sú predpísané nízke dávky prednizolónu a cyklofosfamidu. Účinnosť penicilamínu pri intersticiálnej pľúcnej fibróze nebola preukázaná. Dobrý účinok je vo väčšine prípadov pozorovaný pri intravenóznej pulznej terapii cyklofosfamidom v dávke 1 g / m2 / mesiac v kombinácii s prednizolónom v dávke 10-20 mg denne. Účinnosť terapie je dokázaná stabilizáciou nútenej vitálnej kapacity pľúc, pretože zlepšenie funkcie vonkajšieho dýchania v štádiu retikulárnych zmien v pľúcach je nepravdepodobné. Pulzná terapia cyklofosfamidom pokračuje v indikovanej dávke najmenej 6 mesiacov (bez vedľajších účinkov). Pri pozitívnej dynamike pľúcnych funkčných testov a röntgenových zmenách sa interval medzi pulznou terapiou cyklofosfamidom zvyšuje na 2 mesiace a ak pozitívna dynamika pretrváva, na 3 mesiace. Pulzná terapia cyklofosfamidom by sa mala vykonávať najmenej 2 roky. Použitie týchto liekov nielenže spomaľuje progresiu pľúcnej fibrózy, ale má tiež pozitívny vplyv na prejavy pľúcnej hypertenzie.

Liečba pľúcnej hypertenzie tradične zahŕňa použitie vazodilatancií (blokátorov kalciových kanálov) a nepriamych antikoagulancií (acenokumarol, warfarín) v terapeutických dávkach. Blokátory kalciových kanálov (nifedipín) sú indikované iba znížením tlaku v pľúcnej tepne zaznamenaným katetrizáciou pravého srdca po užití jednej dávky lieku. Účelové štúdie ukázali, že nifedipín znižuje tlak v pľúcnych artériách iba u 25% pacientov so SJS komplikovaným pľúcnou hypertenziou. Veľký pokrok bol dosiahnutý v liečbe pľúcnej hypertenzie po použití epoprostenolu (prostacyklínu) a neselektívneho blokátora receptora endotelínu-1 typu A a B bosentanu.

Liečba srdcového zlyhania sa vykonáva podľa všeobecne uznávaných schém. Osobitná pozornosť by sa mala venovať neprípustnosti nadmernej diurézy, ktorá vedie k zníženiu účinného objemu plazmy a k vyvolaniu renálnej krízy.

Na sklerodermickú renálnu krízu sú liekmi voľby ACE inhibítory kaptopril (kapoten, kaptopril) - v dávke 12,5-50 mg 3 -krát denne, enalapril (berlipril 5, invoril, renipril, enarenal, envas) - 10-40 mg / deň, ktorý by mal byť predpísaný čo najskôr (najlepšie počas prvých 3 dní) od okamihu, keď sa objavia prvé príznaky poškodenia obličiek. Blokátory kalciových kanálov sú menej účinné. V prípade progresie renálneho zlyhania je potrebná hemodialýza. Je potrebné zdôrazniť, že plazmaferéza, vymenovanie glukokortikoidov a cytotoxických liekov je kontraindikovaná, pretože neovplyvňujú progresiu obličkovej patológie, ale naopak môžu prispieť k zhoršeniu procesu.

SJS a tehotenstvo... Väčšina pacientov so SJS má v anamnéze jedno alebo viac tehotenstiev a pôrodov. Obmedzená forma a chronický priebeh SJS nie sú kontraindikáciou pre tehotenstvo. Počas tehotenstva však možno pozorovať vývoj orgánovej patológie, ktorá si vyžaduje pravidelné vyšetrenie ich funkčného stavu. Kontraindikácia tehotenstva s SJS je difúzna forma ochorenia, výrazné dysfunkcie vnútorných orgánov (srdce, pľúca a obličky). V prípadoch detekcie SJS počas gravidity je potrebné starostlivé sledovanie renálnych a srdcových funkcií.

Prognóza SJS zostáva najnepriaznivejšia medzi systémovými ochoreniami spojivového tkaniva a do značnej miery závisí od klinickej formy a priebehu ochorenia. Podľa výsledkov metaanalýzy 11 štúdií sa 5-ročná miera prežitia pacientov so SJS pohybuje od 34 do 73% a v priemere 68%. Prediktory zlej prognózy sú: difúzna forma; vek nástupu ochorenia je starší ako 45 rokov; Muž; pľúcna fibróza, pľúcna hypertenzia, arytmia a poškodenie obličiek v prvých 3 rokoch choroby; anémia, vysoká ESR, proteinúria na začiatku ochorenia.

Všetci pacienti so SJS podliehajú dispenzárnemu pozorovaniu s cieľom posúdiť aktuálnu aktivitu ochorenia, včasne zistiť orgánovú patológiu a indikácie na korekciu terapie. Lekárske vyšetrenie sa vykonáva každé 3 až 6 mesiacov v závislosti od priebehu ochorenia, prítomnosti a závažnosti viscerálnych lézií. Súčasne sa vykonávajú všeobecné a biochemické testy krvi a moču. Pri opakovaných návštevách lekára je potrebné vykonať aktívne vyšetrenie pacienta, aby sa vyhodnotila dynamika Raynaudovho syndrómu, zvýšili sa prejavy refluxu pažeráka, dýchavičnosť, srdcové arytmie atď. Pri vyšetrovaní pacienta sa odporúča by mal venovať pozornosť prevalencii a závažnosti napínania pokožky, bazálneho pľúcneho krepitu a zvýšeniu krvného tlaku, prítomnosti digitálnych vredov a edému. Odporúča sa štúdia funkcie vonkajšieho dýchania a echokardiografie. U pacientov užívajúcich warfarín je potrebné monitorovať protrombínový index a medzinárodný normalizovaný pomer a pri liečbe cyklofosfamidom je potrebné raz za 1-3 mesiace vyšetriť krvné a močové testy.

R. T. Alekperov, Kandidát lekárskych vied
Štátny ústav reumatológie, Ruská akadémia lekárskych vied, Moskva

Systémová sklerodermia (SSc) je systémové ochorenie spojivového tkaniva charakterizované fibrózou, vaskulárnym poškodením a imunologickými abnormalitami s rôznym stupňom postihnutia vnútorných orgánov. Napriek tomu, že SSc je často klinicky rozdelený do dvoch podtypov na základe stupňa kožných lézií: difúzny a obmedzený (obmedzený), Raynaudov fenomén a jeho komplikácie sú univerzálnymi znakmi ochorenia, ktoré je zaznamenané u viac ako 95% pacientov. Toto je potenciálne nebezpečný príznak, pretože často prechádza do ulcerácie (u 50% pacientov) a vedie k gangréne končatiny. Závažnosť situácie je spojená s tvorbou štrukturálnych abnormalít a funkčných cievnych anomálií pri Raynaudovom fenoméne v rámci SJS, na rozdiel od primárnych (idiopatických) foriem Raynaudovho javu, keď sú vaskulárne abnormality úplne reverzibilné a nikdy neprechádzajú do ireverzibilného poranenia / ischémia tkaniva. Digitálna vaskulopatia je teda jedným z faktorov vedúcich k chronickej ischemickej bolesti a postihnutiu u pacientov so SJS.

Primárny Raynaudov fenomén je dočasný, reverzibilný vazospastický jav. Raynaudov fenomén je epizódou prechodnej digitálnej ischémie v dôsledku vazospazmu malých tepien prstov, prekapilárnych arteriol a kožných arteriovenóznych anastomóz pod vplyvom chladnej teploty a emočného stresu. Najčastejšie postihuje prsty na rukách a nohách, špičky uší, nos a bradavky. Zmeny farby pokožky spravidla prechádzajú tromi fázami: počiatočná bledosť, cyanóza a nakoniec erytém ako výraz kompenzačnej vazodilatácie. Klinické prejavy Raynaudovho javu je možné rozdeliť do nasledujúcich skupín:

• Na prstoch rúk sú najčastejšie zaznamenané zmeny farby.
• Zmeny začínajú na jednom prste, potom sa šíria do ďalších prstov a sú symetrické na oboch rukách.
• Najčastejšie sú postihnuté prsty II - IV, palec väčšinou zostáva neporušený.
• Zmeny farby pokožky je možné zaznamenať aj v iných oblastiach - ušnice, špička nosa, tvár, nad kolená.
• Počas záchvatov sa na končatinách môže objaviť žilka reticularis, ktorá zmizne po skončení vazospazmu.
• V zriedkavých prípadoch dochádza k lézii jazyka, ktorá sa prejavuje jeho znecitlivením a prechodnými poruchami reči (reč sa stáva nezrozumiteľnou, rozmazanou).
• Významná časť pacientov sa počas záchvatu sťažuje na zmyslové poruchy (necitlivosť, mravčenie, bolesť).

Prevalencia Raynaudovho javu je v bežnej populácii menej ako 10%. N.A. Flavahan (2015) sa v nedávnom prehľade zameriava na termoregulačné mechanizmy ako základ pre pochopenie Raynaudovho javu, pričom zdôrazňuje úlohu arteriovenóznych anastomóz a zvýšenú aktivitu blokátorov α 2 -adrenoreceptorov pri znižovaní prietoku krvi.

Raynaudov fenomén pri SS je dôsledkom štrukturálnych a funkčných cievnych porúch s výraznou proliferáciou intimy distálnych artérií končatín (digitálne artérie). Cievne zmeny sú dvojaké. Na jednej strane významná proliferácia a fibróza intimy, poškodenie endotelu vedie k zvýšeniu uvoľňovania vazokonstriktorových mediátorov a súčasnému zníženiu hladiny vazodilatačných molekúl. Na druhej strane časté epizódy vazospazmu v konečnom dôsledku vedú k progresívnej tkanivovej ischémii, produkcii voľných superoxidových radikálov a ďalej posilňujú patologické zmeny v tkanivách a vytvárajú podmienky, proti ktorým môžu nastať trofické poruchy - digitálne vredy.

Ulcerácia končekov prstov (vankúšikov) prstov sa všeobecne považuje za „ischemickú“, zatiaľ čo ulcerácia na extenzorovom povrchu prstov je „traumatická“. K dnešnému dňu existuje len málo dôkazov o tejto teórii. V štúdii B. Ruaro a kol. (2015), do ktorej bolo zapojených 20 pacientov so SJS a vredmi na prstoch, však preukázali výrazný pokles prietoku krvi v mieste ulcerácie prstov a jeho zlepšenie počas hojenia. Ischemizácia tkanív je tiež základom vývoja osteolýzy, hlavne nechtových falangov.

R. Saigusa et al (2015) vykonali sériu experimentov na štúdium úlohy CCN1 (Protein bohatý na cysteín 61-sekretovaný proteín viažuci heparín bohatý na cysteín), ktorý má antifibrotický účinok, pri SJS a zaznamenali pokles jeho cirkulujúce hladiny u pacientov s aktuálnymi alebo predchádzajúcimi vredmi na prstoch. Tiež predpokladali, že znížené hladiny tohto proteínu sú prinajmenšom čiastočne spôsobené nedostatkom Fli1 (integrácia priateľskej leukémie-1). Fli1 je členom rodiny transkripčných faktorov, ktorá je konštitučne potlačená v rôznych bunkových typoch v koži pacientov so SJS, aspoň čiastočne epigenetickým mechanizmom. Deficit Fli1 je teda potenciálnym predisponujúcim faktorom SJS a vaskulárnych komplikácií, ktoré odrážajú vplyv prostredia. Patogenetická úloha Fli1 je jasne definovaná vo vývoji vaskulopatií; dnes sa študuje možnosť jeho použitia ako biomarkera a včasného prediktora cievnych porúch pri SS. Na obr. 1. Vplyv deficitu Fli1 na vývoj vaskulárnej patológie pri SJS je schematicky prezentovaný.

Vplyv deficitu Fli1 na vývoj vaskulárnej patológie pri SS. Deficit Fli1 spôsobený epigenetickým mechanizmom v endotelových bunkách vedie k potlačeniu kadherínu-2, PECAM-1, PDGF-B typu 2 a zvýšenej produkcii MMP-9. Výsledkom je rozvoj kapilárnej dilatácie, krehkosti ciev a arteriolovej stenózy, ktoré sú histologickými znakmi vaskulopatie pri SS. Klinicky je vývoj telangiektázií spojený s typickým kapilaroskopickým obrazom nechtového lôžka - obrovskými kapilárnymi slučkami a krvácaním. Vývoj digitálnych vredov a gangrény je spojený s pľúcnou artériovou hypertenziou pri SJS. Upravili sme po: Y. Asano, A.M. Bujor, M. Trojanowska (2010).

MMP - matricové metaloproteinázy; VE-kadherín-kadherín-5 typu 2, bunkový adhézny proteín vaskulárneho endotelu rodiny kadherínov; PECAM -1 - adhézna molekula 1 doštičiek / endoteliálnych buniek, membránový proteín superrodiny imunoglobulínov, patrí do triedy molekúl bunkovej adhézie; PDGF-B-podjednotka B doštičkového rastového faktora, proteín kódovaný týmto génom je členom rodiny doštičkových rastových faktorov.

Prehľadový článok I. Chora a kol. (2015) zhrnul korelácie medzi veľkým počtom biomarkerov s kapillaroskopickými zmenami v nechtovom lôžku a digitálnymi vredmi. Cievne biomarkery môžu byť užitočnými prediktormi vaskulárneho poškodenia pri SJS, čo umožňuje včasnú stratifikáciu pacienta a včasnú liečbu vaskulárnych komplikácií. Presná predikcia toho, u ktorých pacientov s SJS sa s najväčšou pravdepodobnosťou vyvinú digitálne vredy, má veľký klinický význam, pretože umožní identifikovať skupinu pacientov vyžadujúcich cielené profylaktické intervencie a systematické monitorovanie.

Nedávno niekoľko štúdií popísalo prediktory ulcerácie pri SJS a prognostické faktory. Vo veľkej prospektívnej štúdii zahŕňajúcej 623 pacientov so SJS sa zistilo, že najsilnejšími rizikovými faktormi pre rozvoj nových digitálnych vredov počas nasledujúcich 6 mesiacov boli: kapilárna hustota na prostredníku dominantnej ruky (abnormálny kapiloskopický obraz), počet gastrointestinálnych vredov a prítomnosť počiatočnej kritickej ischémie ... Medzi ďalšie prediktory ulcerácie končekov prstov patria protilátky proti topoizomeráze (anti-Scl-70), prítomnosť protilátok proti receptoru endotelínu (ET) -1 typu A a zvýšené hladiny ET-1 v obehu a závažnosť termografických zmien. V ďalšom systematickom prehľade zhrnul PRISMA I. Silva a kol. (2015) rizikové faktory vzniku digitálnych vredov, ktorými sú: podtyp difúznych kožných lézií pri SJS, včasný nástup Raynaudovho javu, prítomnosť protilátok proti topoizomeráze ( anti-Scl-70), abnormálna obrazová kapiloskopia nechtov, zvýšené hladiny ET-1 a nízke hladiny vaskulárneho endotelového rastového faktora (VEGF).

Odborníci zároveň uznávajú, že prítomnosť digitálnych vredov je spojená s vážnymi chorobami a dokonca so zvýšenou úmrtnosťou. V multivariačnej analýze 3196 pacientov z databázy EUSTAR bola história digitálnych vredov významným prediktorom úmrtnosti pacientov (pomer šancí 1,53).

Klinické a sérologické asociácie digitálnych vredov u pacientov so SJS sú zhrnuté v tabuľke. 1 a 2. Mnohé z týchto asociácií boli navrhnuté ako biomarkery vývoja vredov a zaslúžia si ďalší výskum na potvrdenie ich prediktívnej hodnoty.

Mechanizmus vzniku digitálnych vredov pri SJS je vysvetlený niekoľkými faktormi, medzi ktoré patrí opakujúca sa mikrotrauma, rednutie pokožky, suchá koža a prítomnosť kalcifikácie. Verí sa, že 8–12% vredov je spôsobených kalcifikáciou kože a podkožného tkaniva. Najdôležitejším mechanizmom je však predĺžená ischémia tkaniva spôsobená Raynaudovým fenoménom. Digitálne vredy sa líšia veľkosťou a hranicami, prítomnosťou odhalených podkladových tkanív (kosť, šľacha) a prítomnosťou kalcifikácie tkaniva. Vredy sa považujú za akútne do 3 mesiacov, chronické - viac ako 6 mesiacov. Klinický obraz vredov závisí od mnohých faktorov. Zistilo sa, že asi 30% pacientov so SJS a digitálnymi vredmi má stratu mäkkých tkanív a kostí. Analýza komplikácií u pacientov s vredmi počas 7-ročného monitorovania odhalila, že gangréna bola diagnostikovaná u 11% pacientov; za podmienky neúčinnej liečby, jej neprítomnosti a opakujúcich sa ischemických záchvatov bol vývoj gangrény následne zaznamenaný u 100% pacientov. 12% pacientov s digitálnymi vredmi vyžaduje hospitalizáciu a chirurgický zákrok.

stôl 1

Klinické asociácie digitálnych vredov u pacientov so SJS

Zvýšenie rizika digitálnej ulcerácie	Súvisí s ochorením	História digitálnych vredov
		Spoločné kontraktúry
		Difúzne kožné lézie
		Včasný nástup ochorenia
		Trvanie Raynaudovho javu a trvanie choroby
		Zvýšená rýchlosť sedimentácie erytrocytov
		Absencia alebo neskoré vymenovanie vazodilatačnej terapie
	Zapojenie vnútorných orgánov	Pľúcna lézia: intersticiálna pľúcna lézia
		Lézia pažeráka
		Zástava srdca
	Protilátky	Protilátky proti topoizomeráze (anti-Scl-70)
		Anticentromerické protilátky
		Protilátky proti fibrillarínu
		Antiendoteliálne protilátky
Rozporuplné dôkazy o tvorbe digitálnych vredov	Iné	Fajčenie
		Pľúcna arteriálna hypertenzia
		Poschodie
Žiadna súvislosť s digitálnou ulceráciou		Renálna kríza sklerodermie

tabuľka 2

Sérologické a vaskulárne asociácie digitálnej ulcerácie u pacientov so SJS

Sérologické markery	Zvýšený asymetrický dimetylarginín (ADMA)
	Zvýšený angiopoietín-2 a angiopoietínu podobný proteín 3 (ANGPTL3)
	Zvýšenie rozpustného endoglínu
	Redukcia prekurzorov endotelových buniek
	Zvýšenie ET-1 a autoprotilátok voči receptorom ETA
	Zvýšený galektín-1 (spojený s poklesom digitálnych vredov)
	Zvýšená expresia interferónového génu typu 1
	Zvýšený priemerný objem krvných doštičiek
	Zvýšený pentraxín-3 (PTX-3)
	Zvýšený placentárny rastový faktor (PIGF)
	Zvýšený počet krvných doštičiek aktivovaného acetylhydrolázy (spojený s poklesom počtu vredov)
	Zvýšenie rozpustného ligandu CD40 (sCD40L)
Cievne markery	Kapillaroskopia nechtového lôžka
	Zvýšená tuhosť obličkových ciev
	Lokálny pomer tepelnej hyperémie k špičkovému zaťaženiu ≥1 (podľa laserovej dopplerovskej fluometrie)

Manažment pacientov s Raynaudovým fenoménom, digitálnymi vredmi / nekrózami v SJS zahŕňa nefarmakologické, farmakologické prístupy a chirurgický zákrok (tabuľka 3). Medzi nefarmakologické modality patrí vyhýbanie sa spúšťačom, ktoré vyvolávajú epizódy ischémie, vrátane expozície chladu, emočného stresu alebo liekov, ktoré prispievajú k vazokonstrikcii, vrátane β-adrenergných blokátorov, liekov proti migréne (ako je sumatriptan a ergotamín), antikoncepčných piluliek, niektoré chemoterapeutické činidlá (ako je cisplatina, vinblastín, cielené blokátory tyrozínkinázy, atď.) a amfetamíny. Odvykanie od fajčenia je úplne nevyhnutné, aby sa zabránilo ďalšiemu vaskulárnemu poškodeniu už tak zraniteľného ischemického tkaniva.

Tabuľka 3

Zoznam terapeutických intervencií pre Raynaudov fenomén a digitálne vredy / nekrózy

Nefarmakologická liečba

Vzdať sa fajčenia

Vyhnite sa chladu, stresu, používaniu vazokonstriktorov, ako sú beta-blokátory a amfetamíny

Používajte ohrievače rúk / nôh a ochranný odev

Farmakologická liečba Raynaudovho javu

Blokátory kalciových kanálov

Blokátory receptorov angiotenzínu

Blokátory α-adrenergných receptorov

Liečba digitálnych vredov

Inhibítory fosfodiesterázy

Analógy prostacyklínu

Antagonisty ET receptora

Dusičnany

Statíny

Lokálna liečba vredov

Gél s vitamínom E na zvlhčenie pokožky

Súčasná / systémová antibiotická liečba infekcie

Dostatočná kontrola bolesti

Debridement, ak je uvedený

Chirurgická liečba Raynaudovho javu a digitálnych vredov

Centrálna sympatektómia (endoskopická hrudná sympatektómia)

Digitálna sympatektómia

Botulotoxín

Autológna transplantácia tuku

Chirurgická amputácia

Vazoaktívne terapie sú kľúčové pre farmakologickú liečbu vaskulárnych komplikácií SJS. E. Hachulla a kol. (2007) uviedli, že vazodilatačná terapia významne oddialila rozvoj digitálnej ulcerácie (pomer rizika (RR) 0,17, 95% interval spoľahlivosti (CI) 0,09-0,32). Dávky vazodilatačných liekov, ktoré sa najčastejšie používajú v terapii Raynaudovho javu a jeho komplikácií, sú uvedené v tabuľke. 4.

Blokátory kalciových kanálov nie sú dostatočne známe v liečbe / prevencii digitálnych vredov, aj keď mnohí klinickí lekári používajú blokátory kalciových kanálov (najčastejšie nifedipín) na liečbu závažného Raynaudovho javu. Randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia porovnávala perorálny nifedipín (30 mg denne počas 4 týždňov, potom 60 mg denne počas 12 týždňov) a intravenózny iloprost na liečbu pacientov so závažným Raynaudovým fenoménom. Priemerný počet digitálnych vredov sa zároveň znížil z 4,3 na 1,4 po 16 týždňoch liečby nifedipínom. Pri iloproste sa počet digitálnych zranení znížil z 3,5 na 0,6. Zvýšenie teploty rúk a zlepšenie mikrocirkulácie bolo zaznamenané iba pri použití iloprostu.

Tabuľka 4

Dávky vazodilatačných liekov v terapii Raynaudovho fenoménu a digitálnych vredov

Trieda drog	Droga	Obvyklé dávkovanie liekov
Blokátory kalciových kanálov	Nifedipín (pomalé uvoľňovanie)	10 mg 2 -krát denne → 40 mg 2 -krát denne
	Amlodipín	5 mg jedenkrát denne → 10 mg jedenkrát denne
	Diltiazem	60 mg 2 -krát denne → 120 mg 2 -krát denne
Blokátory receptory angiotenzínu I	Losartan	25 mg jedenkrát denne → 100 mg jedenkrát denne
Blokátory α-adrenergných receptorov	Prazosin	0,5 mg 2 -krát denne → 2 mg 2 -krát denne
Inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín	Lisinopril	5 mg jedenkrát denne → 20 mg jedenkrát denne
Inhibítory PDE-5 *	Sildenafil	20/25 mg 3 -krát denne → 50 mg 3 -krát denne
	Tadalafil	10 mg každý druhý deň → 20 mg jedenkrát denne

Aj keď existuje dosť silné terapeutické zdôvodnenie úlohy inhibície enzýmu konvertujúceho angiotenzín pri SS a vaskulárnych komplikáciách ako činidlách na prestavbu ciev (ako sa používa u pacientov s ischemickou chorobou srdca), v súčasnosti neexistuje dostatočná dôkazová základňa na potvrdenie účinnosti tohto intervencia. V multicentrickej, dvojito zaslepenej, randomizovanej klinickej štúdii s 210 pacientmi s obmedzeným SJS alebo autoimunitným Raynaudovým fenoménom (s prítomnosťou špecifických sklerodermických autoprotilátok) nebola trojročná liečba chinaprilom spojená s významným znížením počtu nových digitálnych vredov. (RR 0,08; 95% IS), 23–0,06).

Dôležitou a sľubnou oblasťou je použitie inhibítorov PDE-5. Inhibítory PDE-5 inhibujú degradáciu (a tým zvyšujú biologickú dostupnosť) cyklického guanozínmonofosfátu (GMP), po ktorej nasleduje klinicky významná vazodilatácia. V metaanalýze účinnosti digitálnej vredovej terapie, ktorá zahŕňala 31 randomizovaných kontrolovaných štúdií, bolo použitie inhibítora PDE5 (na základe troch zahrnutých RCT s celkovým počtom 85 pacientov) spojené s hojením vredov a zlepšením stavu pacienta. Autori však poznamenali, že štúdie neboli dostatočné na identifikáciu významných výhod inhibítorov PDE5.

V nedávnej multicentrickej, dvojito zaslepenej, randomizovanej, kontrolovanej štúdii s 84 pacientmi bola liečba sildenafilom počas 12 týždňov spojená s významným znížením počtu nových digitálnych vredov (0,86 oproti 1,51). Doba hojenia týchto vredov (hlavný cieľ štúdie) sa však neznížila. Tri komerčne dostupné inhibítory PDE5 zahrnujú sildenafil, vardenafil a tadalafil. Sildenafil a vardenafil majú kratší polčas - asi 4 hodiny, zatiaľ čo polčas tadalafilu je oveľa dlhší - viac ako 18 hodín.

Prostanoidy sú silnými vazodilatátormi a tiež inhibujú agregáciu krvných doštičiek a proliferáciu buniek hladkého svalstva ciev. Iloprost, schválený v Európe na liečbu digitálnych vredov spojených so SJS, je chemicky stabilný analóg prostacyklínu s dvojitým vazodilatačným a doštičkovým účinkom. Iloprost je syntetický analóg prostacyklínu, ktorý spôsobuje potlačenie agregácie a aktivácie krvných doštičiek, dilatáciu arteriol a vén, zvyšuje kapilárnu hustotu a znižuje zvýšenú vaskulárnu permeabilitu spôsobenú mediátormi, ako sú serotonín a histamín v mikrocirkulačnom systéme. Aktivuje endogénnu fibrinolýzu, poskytuje protizápalový účinok, inhibuje adhéziu a migráciu leukocytov po poškodení endotelu, ako aj akumuláciu leukocytov v ischemických tkanivách.

Intravenózne prostanoidy majú spravidla vysoký výskyt vedľajších účinkov a zlú znášanlivosť liekov, vrátane systémovej hypotenzie, závratov, návalov tepla, gastrointestinálnych ťažkostí, bolesti čeľustí a myalgie.

Pri refraktérnom priebehu Raynaudovho javu je potrebné zvážiť intravenóznu liečbu prostanoidmi, obzvlášť u pacientov s generalizovaným SJS a obzvlášť v chladnom období. Najčastejšie sa používa intravenózny iloprost (3-5 dní liečby rýchlosťou 0,5 ± 2 ng / kg / min počas 6 až 8 hodín) a epoprostenol. Ak sa počas infúzie lieku objavia vedľajšie účinky, odporúča sa spomaliť rýchlosť podávania lieku.

Uvádza sa tiež, že intravenózna prostanoidná terapia zlepšuje hojenie digitálnych vredov a znižuje počet nových vredov. V dvoch multicentrických, dvojito zaslepených, randomizovaných štúdiách bola intravenózna prostanoidná terapia (iloprost 0,5–2,0 ng / kg / min počas 6 hodín počas 5 po sebe nasledujúcich dní) spojená s významne väčším hojením vredov na digitáli ako placebo.

Druhá z týchto štúdií zahŕňala 126 pacientov, ktorí dokončili priebeh infúzií. Po 3 týždňoch liečby malo 14,6% pacientov liečených iloprostom ≥ 50% vyliečených digitálnych vredov. Priemerný týždenný počet Raynaudových záchvatov sa znížil o 39,1% pri iloproste a o 22,2% v skupine s placebom (p = 0,005). Okrem toho bolo v priemere percento zlepšenia globálneho Raynaudovho skóre závažnosti počas celého 9-týždňového sledovania vyššie u pacientov užívajúcich iloprost (34,8%) ako u pacientov, ktorí dostávali placebo (19,7%) (p = 0,011). Vedľajšie účinky boli veľmi časté: 92% pacientov liečených iloprostom malo jeden alebo viac vedľajších účinkov spojených s prostanoidmi (aj keď 57% pacientov užívajúcich placebo hlásilo aj vedľajšie účinky).

V závažných prípadoch vaskulopatií, opakujúcich sa nehojacích vredov, by pacienti mali dostať opakované kurzy prostanoidov; v klinicky bezvýchodiskových situáciách sa má zvážiť kontinuálny alebo predĺžený priebeh intravenóznej terapie.

Je potrebné poznamenať, že perorálne prostanoidné lieky (iloprost, ako aj novšie lieky ako beraprost, cisaprost, treprostinil) nepreukázali žiadne zlepšenie hojenia digitálnych vredov.

Ďalší analóg prostaglandínu, alprostadil, podávaný intravenózne počas 5 po sebe nasledujúcich dní, bol tiež použitý u pacientov s pretrvávajúcim Raynaudovým fenoménom.

V dvoch randomizovaných štúdiách sa ukázalo, že prazosín ako antagonista α 1 -adrenergického receptora zlepšuje priebeh Raynaudovho javu. Uvádza sa, že dávka 1 mg 3 -krát denne zlepšuje priebeh a prognózu Raynaudovho javu v porovnaní s placebom a je tolerovaná s menším počtom vedľajších účinkov v porovnaní s vyššími dávkami. Bohužiaľ nie je dostatok publikovaných údajov o jeho vplyve na digitálne ulcerácie.

Na zlepšenie miestneho prietoku krvi boli použité lokálne nitráty, ale vzhľadom na relatívne náročnú aplikáciu medzi interdigitálnymi priestormi a potenciálne vedľajšie účinky v dôsledku variabilnej systémovej absorpcie dnes existuje menšie nadšenie pre ich pravidelné používanie. M.E. Anderson a kol. (2002) skúmali vplyv topickej aplikácie glyceroltrinitrátového gélu na prietok krvi meraný skenovacím laserovým dopplerovským zobrazovaním u pacientov s primárnym a sekundárnym Raynaudovým fenoménom spojeným s obmedzenou sklerodermiou. Po 1 minúte aplikácie 2% gélu glyceroltrinitrátu bolo pozorované štatisticky významné zlepšenie prietoku krvi v porovnaní s prstami ošetrenými placebovým gélom (p = 0,004). Pri topickom podávaní v tejto malej skupine pacientov neboli hlásené žiadne systémové vedľajšie účinky, čo z neho robí životaschopnú možnosť pre pacientov s orálnou vazodilatačnou intoleranciou.

Dve ďalšie randomizované kontrolované štúdie skúmali relatívne nový topický nitroglycerínový prípravok MQX-503 na liečbu pacientov s Raynaudovým fenoménom. Prvá štúdia ukázala zlepšenie priebehu Raynaudovho javu v porovnaní so skupinou s placebom, ale nepreukázal žiadny štatistický rozdiel vo frekvencii alebo trvaní Raynaudových záchvatov. Druhá štúdia ukázala zlepšenie prietoku krvi merané laserovým Dopplerom, ale nedošlo k žiadnym zmenám v skóre bolesti ani v zmenách teploty pokožky.

ET -1 je nielen silným vazokonstriktorom, ale má tiež výrazný proliferatívny účinok na bunky hladkého svalstva a fibroblasty, ktoré pôsobia prostredníctvom dvoch receptorov (typ A - ETA a typ B - ETV). ETA a ETV nachádzajúce sa v bunkách hladkého svalstva vo všeobecnosti podporujú vazokonstrikciu a hyperpláziu, zatiaľ čo ETV, ktorý sa nachádza aj na endotelových bunkách, podporuje vazodilatáciu.

Bosentan je duálny antagonista receptora ET-1 licencovaný v Európe na liečbu pľúcnej artériovej hypertenzie a prevenciu recidivujúcich digitálnych vredov. Dve veľké, multicentrické, dvojito zaslepené, randomizované kontrolované štúdie ukázali, že liečba bosentanom významne znížila počet nových ulcerácií. V randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii o účinku bosentanu na hojenie a prevenciu ischemických digitálnych vredov u pacientov so SJS, ktorá zahŕňala 188 pacientov so SJS, 24-týždňové používanie bosentanu (62,5 mg BID pre 4 týždňov a 125 mg BID počas 4 týždňov) deň) bolo spojené s 30% znížením počtu nových digitálnych vredov. Bosentan bol schválený v Európe na prevenciu digitálnych vredov pri sklerodermii, ale FDA ho po starostlivom preskúmaní neschválil. Bosentan môže byť dôležitou liečbou vzhľadom na jeho orálne podávanie a jeho potenciálne jedinečnú schopnosť zabrániť vzniku nových digitálnych ulcerácií.

U pacientov s nevyliečiteľnými, perzistentnými digitálnymi vredmi rezistentnými na liečbu inhibítormi PDE5 a intravenóznymi infúziami prostanoidov môžu byť obzvlášť výhodné antagonisty receptora ET-1.

Doteraz boli na liečbu pacientov s arteriálnou pľúcnou hypertenziou v Európe schválení dvaja noví antagonisti receptora ET-1: Macitentan a Ambrisentan, ktoré sa skúmajú v liečbe pacientov s digitálnymi vredmi pri SJS.

Kalcifikácia tkanív obklopujúcich vred môže vyžadovať chirurgický debridement, ak sú iné opatrenia na hojenie vredu neúspešné. Digitálna (palmárna) sympatektómia môže byť významným prínosom pre pacientov, ktorí nereagujú na konzervatívne terapie. Bezpodmienečným obmedzením je, že táto technika sa vykonáva v oddelených špecializovaných chirurgických centrách.

Digitálne vredy (na prstoch na rukách a nohách) sú závažným prejavom vaskulopatie SS. Obvykle sa vyskytujú na špičkách prstov alebo na extenzorových plochách ramien nad malými kĺbmi alebo pri kalcifikácii prstov. Obvykle polovica pacientov s digitálnymi vredmi uvádza predchádzajúcu anamnézu vredov, takže digitálne vredy majú zvyčajne opakujúci sa priebeh. Sú spojené s výraznou bolesťou a postihnutím a negatívne ovplyvňujú kvalitu života a schopnosť vykonávať bežnú prácu. Zistilo sa, že pacienti s fajčením majú trikrát vyššie riziko vzniku digitálnej vaskulopatie ako nefajčiari; často vyžadujú intravenózne vazodilatanciá, debridement a amputáciu. Digitálne vredy majú vysoké riziko infekcie, najčastejšie Staphylococcus aureus, ktorý môže prejsť do osteomyelitídy. Včasná detekcia ulcerácií v počiatočnom štádiu ochorenia je preto prioritou, aby sa zabránilo zvýšeniu veľkosti vredov a ich infekcii.

V prípade ulcerácie je indikovaná optimalizácia vazodilatačnej terapie alebo pridanie intravenóznej prostanoidnej terapie. Výber spôsobu liečby závisí od závažnosti vredu. S možným ambulantným manažmentom pacienta sa kombinuje orálna vazodilatačná terapia: dávka sa zvýši alebo sa pridá alternatívne liečivo. V závažných a odolných prípadoch je predpísaná prostanoidná terapia.

Na obr. Tabuľky 2 a 3 predstavujú upravené usmernenia britskej študijnej skupiny pre sklerodermiu na manažment pacientov s Raynaudovým fenoménom a digitálnou ulceráciou. Predstavujú stupňovitú možnosť zlepšenia terapie v závislosti od účinnosti alebo neúčinnosti predchádzajúcej terapie na základe najlepšej klinickej praxe.

Manažment pacientov s Raynaudovým syndrómom v reálnej klinickej praxi v súlade s odporúčaniami Britskej študijnej skupiny pre sklerodermiu (prispôsobené nami: Herrick AL (2016) a Hughes M., Ong VH, Anderson ME et al. (2015)) . ACE - enzým zachovávajúci angiotenzín; CCB - blokátory vápnikových kanálov; ARB, blokátory receptorov angiotenzínu; in / in - intravenózne; SSRI - inhibítory spätného vychytávania serotonínu

Manažment pacientov s digitálnymi vredmi podľa odporúčaní britskej študijnej skupiny pre sklerodermiu (prispôsobené nami od: Herrick A.L. (2016) a Hughes M., Ong V.H., Anderson M.E. et al. (2015)). i / v - vnútrožilovo

Vaskulopatia spojená s SJS (Raynaudov fenomén, digitálna ulcerácia a kritická ischémia) je vážny a naliehavý problém, ktorý významne zhoršuje priebeh SJS. Prioritou preto zostáva hľadanie a vývoj dobre tolerovaných, lacných a dostupných terapeutických možností na liečbu Raynaudovho javu a jeho komplikácií vo forme digitálnych vredov. Použitie navrhovaného mnohostranného terapeutického prístupu na optimalizáciu manažmentu pacientov s Raynaudovým fenoménom a digitálnou ulceráciou umožní adekvátny dohľad nad týmito pacientmi a zabráni tvorbe nových lézií s cieľom poskytnúť pacientom slušnú kvalitu života.

Zoznam použitej literatúry

• 1. Alekperov R.T.(2014) Raynaudov syndróm ako multidisciplinárny problém. Almanach klinickej medicíny, 35: 94-100.
• 2. Volkov A.V., Yudkina N.N.(2013) Intravenózny iloprost v komplexnej terapii cievnych porúch u pacientov so systémovými ochoreniami spojivového tkaniva. Poďme si klamať. reumatol., 2: 70-74.
• 3. Shilova L.M.(2016) Diagnostika a liečba sklerodermickej vaskulopatie: moderný pohľad na problém. Lieky. Vestn., 3 (63): 6-10.
• 4. Abraham S., Steen V.(2015) Optimálne zvládnutie digitálnych vredov pri systémovej skleróze. Ther Clin Risk Risk Management, 11: 939-947.
• 5. Anderson M.E., Moore T.L., Hollis S. a kol.(2002) Digitálna vaskulárna odpoveď na topický glyceryltrinitrát, meraná laserovým dopplerovským zobrazovaním, pri primárnom Raynaudovom fenoméne a systémovej skleróze. Reumatology, 41 (3): 324-328.
• 6. Asano Y., Bujor A.M., Trojanowska M.(2010) Vplyv deficitu Fli1 na patogenézu systémovej sklerózy. J. Dermatol. Sci., 59 (3): 152-163.
• 7. Avouac J., Riemekasten G., Meune C. a kol.(2015) Autoprotilátky proti receptoru endotelínu 1 typu A sú silnými prediktormi digitálnych vredov pri systémovej skleróze. J. Rheumatol. 42: 1801-1807.
• 8. Beltrán E., Pérez García C., Blanch J. a kol.(2005) Liečba závažného Raynaudovho javu pri kolagénových ochoreniach alprostadilom IV. Ann. Rheum. Dis. 64 (Suppl. III): S304.
• 9. Blaise S., Roustit M., Carpentier P. a kol.(2014) Vzorec digitálnej tepelnej hyperémie je spojený s nástupom digitálnych ulcerácií pri systémovej skleróze počas 3 rokov sledovania. Microvasc. Rez. 94: 119-122.
• 10. Block J.A., Sequeira W.(2001) Raynaudov fenomén. Lancet, 357 (9273): 2042-2048.
• 11. Botzoris V., Drosos A.A.(2011) Manažment Raynaudovho javu a digitálnych vredov pri systémovej skleróze. Kĺbová chrbtica, 78 (4): 341–346.
• 12. Chora I., Guiducci S., Manetti M. a kol.(2015) Cievne biomarkery a korelácia s periférnou vaskulopatiou pri systémovej skleróze. Autoimmunity Rev. 14: 314-322.
• 13. Chung L., Shapiro L., Fiorentino D. a kol.(2009) MQX-503, nová formulácia nitroglycerínu, zlepšuje závažnosť Raynaudovho javu: randomizovaná kontrolovaná štúdia. Arthritis Rheum. 60: 870-877.
• 14. Cutolo M., Herrick A. L., Distler O. a kol.(2016) Videokapillaroskopické a ďalšie klinické rizikové faktory pre digitálne vredy pri systémovej skleróze: multicentrická, prospektívna kohortová štúdia. Arthritis Rheumatol. 68 (10): 2527-2539.
• 15. Flavahan N.A.(2015) Cievny mechanistický prístup k porozumeniu Raynaudovho javu. Nat. Rev. Rheumatol. 11: 146-158.
• 16. Giuggioli D., Manfredi A., Colaci M. a kol.(2012) Sklerodermické digitálne vredy komplikované infekciou fekálnymi patogénmi. Arthritis Care Res. 64: 295-297.
• 17. Gliddon A.E., Dore C.J., Black C.M. a kol.(2007) Prevencia poškodenia ciev pri sklerodermii a autoimunitnom Raynaudovom fenoméne: multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia inhibítora angiotenzín konvertujúceho enzýmu chinaprilu. Arthritis Rheum. 56 (11): 3837-3846.
• 18. Hachulla E., Clerson P., Launay D. a kol.(2007) Prírodná história ischemických digitálnych vredov pri systémovej skleróze: retrospektívna longitudinálna štúdia s jedným centrom. J. Rheumatol. 34: 2423-2430.
• 19. Hachulla E., Hatron P. Y., Carpentier P. a kol.(2016) Účinnosť sildenafilu na hojenie ischemického digitálneho vredu pri systémovej skleróze: placebom kontrolovaná štúdia SEDUCE. Ann. Rheum. Dis., 75 (6): 1009-1015.
• 20. Harrison B.J., Silman A.J., Hider S.L., Herrick A.L.(2002) Fajčenie cigariet ako významný rizikový faktor digitálnych cievnych chorôb u pacientov so systémovou sklerózou. Arthritis Rheum. 46: 3312-3316.
• 21. Herrick A.L.(2013) Manažment Raynaudovho fenoménu a digitálnej ischémie. Curr. Reumatol. Rep., 15 (1): 303-308.
• 22. Herrick A.L.(2016) Nedávny pokrok v patogenéze a manažmente Raynaudovho javu a digitálnych vredov. Curr. Stanovisko k Rheumatolu. 28 (6): 577-585.
• 23. Hughes M., Herrick A.L.(2017) Digitálne vredy pri systémovej skleróze. Reumatology (Oxford), 56 (1): 14-25.
• 24. Hughes M., Ong V.H., Anderson M.E. a kol.(2015) Consensus best practice path of the UK Scleroderma Study Group: digital vasculopathy in system sclerosis. Reumatology, 54: 2015–2024 .
• 25. Hummers L. K., Dugowson C. E., Dechow F. a kol.(2013) Multicentrická, zaslepená, randomizovaná, placebom kontrolovaná, laboratórna štúdia MQX-503, novej topickej gélovej formulácie nitroglycerínu, u pacientov s Raynaudovým fenoménom. Ann. Rheum. Dis., 72: 1962-1967.
• 26. Hunzelmann N., Riemekasten G., Becker M.O. a kol.(2016) Štúdia Predict: nízke riziko vzniku digitálneho vredu u pacientov so systémovou sklerózou so zvyšujúcim sa trvaním ochorenia a nedostatkom protilátok topoizomerázy-1. Br. J. Dermatol. 174: 1384-1387.
• 27. Korn J. H., Mayes M., Matucci Cerinic M. a kol.(2004) Digitálne vredy pri systémovej skleróze: prevencia liečbou bosentanom, perorálnym antagonistom endotelínového receptora. Arthritis Rheum., 50 (12): 3985-3993.
• 28. Matucci Cerinic M., Denton C.P., Furst D.E. a kol.(2011) Bosentan liečba digitálnych vredov súvisiacich so systémovou sklerózou: výsledky z randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdie RAPIDS-2. Ann. Rheum Dis., 70 (1): 32–38.
• 29. Meier F. M., Frommer K. W., Dinser R. a kol.(2012) Aktualizácia profilu kohorty EUSTAR: analýza databázy skupín skúšok a výskumu sklerodermie EULAR. Ann. Rheum. Dis., 71: 1355-1360.
• 30. Mihai C., Landewé R., van der Heijde D. a kol.(2016) Digitálne vredy predpovedajú horší priebeh ochorenia u pacientov so systémovou sklerózou. Ann Rheum Dis. 75 (4): 681-686.
• 31. Nitsche A.(2012) Raynaud, digitálne vredy a kalcinóza pri sklerodermii. Reumatol. Klin. 8 (5): 270-277.
• 32. Rademaker M., Cooke E.D., Almond N.E. a kol.(1989) Porovnanie intravenóznych infúzií iloprostu a perorálneho nifedipínu pri liečbe Raynaudovho fenoménu u pacientov so systémovou sklerózou: dvojito zaslepená randomizovaná štúdia. BMJ 298 (6673): 561-564.
• 33. Ruaro B., Sulli A., Smith V. a kol.(2015) Krátkodobé sledovanie digitálnych vredov pomocou kontrastnej analýzy laserovými škvrnami u pacientov so systémovou sklerózou. Microvasc Res. 101: 82-85.
• 34. Russell I.J., Lessard J.A.(1985) Prazosinová liečba Raynaudovho javu: dvojito zaslepená jednoduchá skrížená štúdia. J. Rheumatol. 12 (1): 94.
• 35. Saigusa R., Asano Y., Taniguchi P. a kol.(2015) Možný príspevok endotelovej downregulácie CCN1 v dôsledku nedostatku Fli1 k rozvoju digitálnych vredov pri systémovej skleróze. Exp. Dermatol. 24: 127-132.
• 36. Silva I., Almeida J., Vasoncelos C.(2015) Systematický prehľad zameraný na PRISMA na prediktívne rizikové faktory digitálnych vredov u pacientov so systémovou sklerózou. Autoimmunity Rev. 14: 140-152.
• 37. Silva I., Teixeira A., Oliveira J. a kol.(2015) Endoteliálna dysfunkcia a model videokapillaroskopie zložený z nechtov ako prediktory digitálnych vredov pri systémovej skleróze: kohortová štúdia a prehľad literatúry. Poliklinika. Rev. Alerg. Immunol. 49: 240-252.
• 38. Steen V., Denton C.P., Pope J.E., Matucci-Cerinic M.(2009) Digitálne vredy: zjavné vaskulárne ochorenie pri systémovej skleróze. Reumatology (Oxford)., 4 (Suppl. 3): 19-24.
• 39. Tiev K. P., Diot E., Clerson P. a kol.(2009) Klinické vlastnosti pacientov so sklerodermiou s predchádzajúcimi alebo súčasnými ischemickými digitálnymi vredmi alebo bez nich: post-hoc analýza celonárodnej multicentrickej kohorty (ItinerAIR-Sclerodermie). J. Rheumatol. 36: 1470-1476.
• 40. Tingey T., Shu J., Smuczek J., Pope J.(2013) Metaanalýza hojenia a prevencie digitálnych vredov pri systémovej skleróze. Arthritis Care Res (Hoboken), 65 (9): 1460-1471.
• 41. Wigley F.M.(2002) Klinická prax. Raynaudov fenomén. N. Engl. J. Med. 347: 1001-1008.
• 42. Wigley F.M., Seibold J.R., Wise R.A. a kol.(1992) Intravenózna iloprostová liečba Raynaudovho javu a ischemických vredov sekundárnych k systémovej skleróze. J. Rheumatol. 19 (9): 1407-1414.
• 43. Wigley F.M., Wise R.A., Seibold J.R. a kol.(1994) Intravenózna iloprostová infúzia u pacientov s Raynaudovým fenoménom sekundárnym k systémovej skleróze. Multicentrická, placebom kontrolovaná, dvojito zaslepená štúdia. Ann. Intern. Med., 120 (3): 199-206.
• 44. Wirz E. G., Jaeger V. K., Allanore Y. a kol.(2016) Incidencia a prediktory kožných prejavov v ranom štádiu systémovej sklerózy: 10-ročná longitudinálna štúdia z databázy EUSTAR. Ann. Rheum. Dis., 75: 1285-1292.
• 45. Wollersheim H., Thien T., Fennis J. a kol.(1986) Dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia prazosínu pri Raynaudovom fenoméne. Clin. Pharmacol. Ther., 40 (2): 219.

Fenomén REINO I DIGITAL VIRAZKI V SYSTÉMOVEJ SKLERODERMII: VÝŽIVA PATOFIZIOLOGIÍ A RIADENIE NA RÝCHLEJ FÁZE

I.Yu. Golovach, T.M. Chipko, N.M. Korbut

Zhrnutie.Štatistika predstavuje neformálny pohľad na mechanizmy vývoja vaskulopatií (fenomén Raynaudových a digitálnych virazokov) spojených so systémovou sklerodermiou. Popísané sú klinické, kapilárne a imunologické prediktory vývoja a závažného prekonania vaskulopatií. Legendy, srdce a napätie, triviálne prekonanie Raynaudovho javu, difúzia detí, včasné ucho choroby, časová aktivita, včasný začiatok vazodilatačnej terapie a potenciálne faktory vo vývoji vývinu. Detekcia protilátok proti topoizomeráze (anti-Scl-70), abnormálny obraz kapilaroskopie, zvýšenie endotelínu-1 a nízka hladina rastového faktora endotelu-1 (VEGF), sérologické markery závažných cievnych ochorení. Štatistika predstavuje moderný prístup k fenoménu Raynaudových a digitálnych dráh a algoritmus, ktorý je pre manažment pacientov triviálny. Riadenie pacienta v dôsledku Raynaudovho fenoménu a digitálnych zmien vrátane nefarmakologických, farmakologických a chirurgických zákrokov. Vazoaktívne metódy terapie sú kľúčové pre farmakologickú liečbu pacientov s ťažkými léziami systémovej sklerodermie.

Kľúčové slová:systémová sklerodermia, vaskulopatia, Raynaudov fenomén, digitálne zmeny, patogenéza, prediktor, liečba.

RAYNAUDOV FENOMÉN A DIGITÁLNE ULCERY V SYSTÉMOVEJ SKLERÓZE: PATOFYZIOLOGICKÉ OTÁZKY A RIADENIE V SÚČASNEJ FÁZE

I.Yu. Golovach, T.M. Chipko, N. N. Korbut

Zhrnutie. Článok prináša moderné pohľady na mechanizmy rozvoja vaskulopatie (Raynaudov fenomén a digitálne vredy) súvisiace so systémovou sklerózou. Sú popísané klinické, kapillaroskopické a imunologické prediktory vývoja a závažného priebehu vaskulopatií. Lézie pľúc, srdca a pažeráka, dlhý priebeh Raynaudovho javu, difúzne kožné lézie, včasný nástup ochorenia, vysoká aktivita, neskorý nástup vazodilatačnej terapie sú potenciálnymi faktormi rozvoja a progresie vredov v oblasti digitálnej oblasti. Prítomnosť protilátok proti topoizomeráze (anti-Scl-70), abnormálny obraz kapiloskopie nechtov, zvýšenie hladín endotelínu-1 a nízka hladina vaskulárneho endoteliálneho rastového faktora (VEGF) sú sérologickými markermi závažnej vaskulopatie. Článok predstavuje moderné prístupy k liečbe fenoménu Raynaudovho zápalu a digitálnych vredov a tiež algoritmus pre dlhodobú správu pacientov. Manažment pacientov s Reynaudovým fenoménom, digitálnymi vredmi, zahŕňa nefarmakologické, farmakologické prístupy a chirurgickú intervenciu. Vazoaktívne metódy terapie sú kľúčové pre farmakologickú liečbu vaskulárnych komplikácií systémovej sklerózy.

Kľúčové slová: systémová skleróza, vaskulopatia, Raynaud 'S. fenomén, digitálne vredy, patogenéza, prediktory, liečba

Korešpondenčná adresa:
Golovach Irina Yurievna
03680, Kyjev, st. Akademik Zabolotny, 21
Klinická nemocnica "Feofania"
E -mail: [chránené e -mailom]

Systémová sklerodermia alebo progresívna systémová skleróza patrí do skupiny autoimunitných systémových zápalových ochorení spojivového tkaniva. Je charakterizovaný postupným priebehom a veľkým polymorfizmom klinických prejavov spojených s charakteristickými léziami kože, niektorých vnútorných orgánov a pohybového aparátu.

Tieto lézie sú založené na rozsiahlej kaskádovej poruche mikrocirkulácie, zápale a generalizovanej fibróze. Stredná dĺžka života pri systémovej sklerodermii závisí od povahy kurzu, štádia a prevládajúceho poškodenia orgánov a systémov tela.

Morbidita súvisiaca s vekom a prežitie pacientov

V súlade s priemernými štatistickými údajmi sa primárny výskyt za 1 rok na 1 000 000 obyvateľov pohybuje od 2,7 do 12 prípadov a celková prevalencia tejto patológie je od 30 do 450 prípadov ročne na 1 000 000 obyvateľov. Vývoj choroby je možný v rôznych vekových skupinách, vrátane mladých (juvenilná sklerodermia).

Jeho nástup je však najčastejšie zaznamenaný vo veku 30 až 50 rokov, aj keď podrobná štúdia počiatočných znakov je často zistená v skoršom veku. Choroba postihuje ženy (podľa rôznych zdrojov) 3-7 krát častejšie ako mužov. Menší rozdiel v pohlaví je zaznamenaný v štatistikách chorobnosti medzi deťmi a medzi dospelými nad 45 rokov.

Retrospektívne údaje zo štúdií prežívania pacientov (ako dlho žijú) v závislosti od variantov priebehu ochorenia a jeho prirodzeného vývoja ukazujú nasledujúce rozdiely:

• v akútnom, rýchlo progresívnom priebehu s prevahou tkanivovej fibrózy a počiatočnými príznakmi vo forme kožných lézií priemerná dĺžka života nepresahuje 5 rokov, zatiaľ čo miera prežitia je iba 4%;
• so subakútnym, stredne progresívnym priebehom, porážka imunitného systému prevažuje s počiatočnými príznakmi vo forme artikulárneho syndrómu; očakávaná dĺžka života môže byť až 15 rokov, pričom miera prežitia v prvých 5 rokoch - 75%, 10 rokov - asi 61%, 15 rokov - v priemere 50%;
• v chronickom, pomaly progresívnom priebehu prevláda vaskulárna patológia s počiatočnými príznakmi vo forme Raynaudovho syndrómu; miera prežitia v prvých 5 rokoch choroby je v priemere 93%, 10 rokov je asi 87%a 15 rokov je 85%.

Etiológia a patogenéza ochorenia

Dôvody vývoja systémovej sklerodermie nie sú dostatočne objasnené. V súčasnosti sa predpokladá, že ide o multifaktoriálne ochorenie, ktoré spôsobuje:

1. Genetická predispozícia, ktorej jednotlivé mechanizmy už boli rozlúštené. Spojenie ochorenia s niektorými antigénmi tkanivovej kompatibility, vzťah klinických prejavov so špecifickými autoprotilátkami atď. Predtým bola genetická predispozícia argumentovaná prítomnosťou prípadov systémovej sklerodermie alebo iných, jej blízkych, patológií alebo imunitných porúch v rodine. členovia alebo príbuzní.

2. Účinok vírusov, medzi ktorými je uvažovaný hlavný účinok cytomegalovírusu a retrovírusov. Pozornosť sa venuje aj štúdiu úlohy aktivovanej latentnej (latentnej) vírusovej infekcie, fenoménu molekulárnej mimikry atď. Tá sa prejavuje pri tvorbe humorálnych protilátok imunitným systémom, ktoré ničia antigény tvorbou imunitných komplexov. , ako aj pri reprodukcii bunkovo ​​toxických T-lymfocytov. Ničia bunky tela, ktoré obsahujú vírusy.

3. Vplyv exogénnych a endogénnych rizikových faktorov. Osobitný význam sa prikladá:

• podchladenie a časté a dlhodobé vystavenie slnečnému žiareniu;
• vibrácie;
• priemyselný kremíkový prach;
• na chemické činidlá priemyselného a domáceho pôvodu - pary zo spracovania ropných produktov, PVC, pesticídy, organické rozpúšťadlá;
• Niektoré potraviny obsahujúce repkový olej a doplnky L-tryptofánu
• implantáty a niektoré lieky, napríklad bleomycín (protinádorové antibiotikum), vakcíny;
• neuroendokrinné poruchy, časté stresové stavy, sklon k vaskulárnym spastickým reakciám.

Schematická prezentácia komplexného mechanizmu vývoja ochorenia

Charakteristickým znakom systémovej sklerodermie je nadmerná produkcia kolagénového proteínu fibroblastmi. Normálne to prispieva k obnove poškodeného spojivového tkaniva a vedie k jeho nahradeniu jazvou (skleróza, fibróza).

Pri autoimunitných ochoreniach spojivového tkaniva sa fyziologické zmeny za normálnych podmienok nadmerne zosilňujú a získavajú patologické formy. V dôsledku tohto porušenia je normálne spojivové tkanivo nahradené tkanivom jazvy, dochádza k tvrdnutiu pokožky a zmenám kĺbov a orgánov. Všeobecná schéma vývoja tohto procesu je nasledovná.

Vírusy a rizikové faktory na pozadí genetickej predispozície ovplyvňujú:

1. Štruktúry spojivového tkaniva, čo vedie k defektu bunkových membrán a zvýšenej funkcii fibroblastov. Výsledkom je nadmerná produkcia kolagénu, fibrokinetínu (veľký glykoproteín extracelulárnej matrice), proteoglykánov a glykozaminoglykánov, čo sú komplexné proteíny, medzi ktoré patria imunoglobulíny (protilátky), väčšina proteínových hormónov, interferón atď.
2. Mikrocirkulačné lôžko, v dôsledku ktorého je poškodený endotel (epitel vnútornej steny ciev). To zase vedie k proliferácii myofibroblastov (bunky podobné súčasne fibroblastom a bunkám hladkého svalstva), ukladaniu krvných doštičiek v malých cievach a ich priľnavosti (priľnavosti) k cievnym stenám, k ukladaniu fibrínových vlákien na vnútorná výstelka malých ciev, edém a ich priepustnosť.
3. Imunitný systém tela, čo vedie k nerovnováhe T- a B-lymfocytov zapojených do vytvárania imunitnej reakcie, v dôsledku čoho je funkcia prvých narušená a druhé sú aktivované.

Všetky tieto faktory naopak spôsobujú ďalší vývoj nasledujúcich porúch:

• Nadmerná tvorba kolagénových vlákien, po ktorej nasleduje progresívna generalizovaná fibróza v koži, muskuloskeletálnom systéme a vnútorných orgánoch. Fibróza je premnoženie spojivového tkaniva.
• Nadmerná tvorba kolagénových proteínov v stenách malých ciev, zhrubnutie bazálnych membrán v nich a vaskulárna fibróza, zvýšené zrážanie krvi a trombóza v malých cievach, zúženie ich lúmenu. To všetko vedie k poškodeniu malých ciev s rozvojom cievnych kŕčov, ako je Raynaudov syndróm a porušenie štruktúry a funkcie vnútorných orgánov.
• Zvýšenie tvorby cytokínov (špecifické peptidové informačné molekuly), imunitných komplexov a autoprotilátok, čo tiež vedie k zápalu vnútornej výstelky malých ciev (vaskulitída) a podľa toho tiež k poškodeniu vnútorných orgánov.

Hlavnými článkami patogenetického reťazca sú teda:

• porušenie mechanizmov bunkových a humorálnych typov imunity;
• porážka malých ciev s deštrukciou a dysfunkciou endotelu cievnej steny, so zhrubnutím jeho vnútorného obalu a mikrotrombózou, so zúžením lúmenu mikrocirkulačného kanála krvi a samotnou poruchou mikrocirkulácie;
• porušenie procesov tvorby kolagénových proteínov so zvýšenou tvorbou vlákien hladkého svalstva a kolagénu, ktoré sa prejavuje vláknitou reštrukturalizáciou spojivového tkaniva orgánov a systémov s porušením ich funkcie.

Klasifikácia systémovej sklerodermie a stručný opis jednotlivých foriem

Pri formulácii diagnózy sú znaky systémovej sklerodermie špecifikované v súlade s takými charakteristikami, ako je klinická forma ochorenia, variant jeho priebehu a štádium vývoja patológie.

Existujú nasledujúce klinické formy

Difúzne

Rozvíja sa náhle a po 3-6 mesiacoch sa prejavuje pluralitou syndrómov. Do 1 roka je rozsiahla, generalizovaná lézia kože horných a dolných končatín, tváre, trupu. Súčasne alebo o niečo neskôr sa vyvíja Raynaudov syndróm. Poškodenie tkanív pľúc, obličiek, gastrointestinálneho traktu a srdcových svalov nastáva včas. Pomocou videokapillaroskopie nechtového lôžka sa stanoví výrazná dezolácia (redukcia) malých ciev s tvorbou avaskulárnych oblastí (avaskulárnych zón) nechtového lôžka. V krvných testoch sa zisťujú protilátky proti enzýmu (topoizomeráza 1), ktorý ovplyvňuje kontinuitu bunkovej molekuly DNA.

Obmedzené

Je charakterizovaná menej častými induratívnymi kožnými zmenami, neskorým a pomalším vývojom patológie, dlhým obdobím prítomnosti iba Raynaudovho syndrómu, neskorým vývojom hypertenzie v pľúcnej tepne, obmedzenými kožnými léziami na tvári, rukách a nohách, neskorým vývojom kalcifikácia pokožky, teleangiektázie a lézie tráviaceho traktu ... Pri kapillaroskopii sa určujú rozšírené malé cievy bez prítomnosti výrazných avaskulárnych zón. Pri analýze žilovej krvi sú detegované špecifické anticentromérne (antinukleárne) autoprotilátky proti rôznym zložkám bunkového jadra.

Kríž

Charakteristikou tejto formy je kombinácia symptómov systémovej sklerodermie so symptómami jednej alebo viacerých ďalších systémových patológií spojivového tkaniva - s reumatoidnou artritídou, so systémovým lupus erythematosus, s dermatomyozitídou alebo polymyozitídou atď.

Sklerodermia bez sklerodermie

Alebo viscerálna forma, ktorá prebieha bez zhrubnutia pokožky, ale s Raynaudovým syndrómom a známkami poškodenia vnútorných orgánov - s pľúcnou fibrózou, rozvojom akútnej sklerodermickej obličky, poškodením srdca, tráviaceho traktu. Autoimunitné protilátky proti Scl-70 (nukleárna topoizomeráza) sa stanovujú v krvi.

Juvenilná systémová sklerodermia

Začiatok vývoja pred 16. rokom života je typu lineárnej (častejšie asymetrickej) alebo fokálnej sklerodermie. S lineárnymi - oblasti pokožky s jazvami (zvyčajne na temene hlavy, nosovom mostíku, čele a tvári, menej často na dolných končatinách a hrudníku) sú lineárne. Pri tejto forme je tendencia vytvárať kontraktúry (obmedzenie pohybu v oblasti kĺbov) a možnosť anomálií vo vývoji končatín. Patologické zmeny vo vnútorných orgánoch sú dosť nevýznamné a sú zistené hlavne počas inštrumentálnych štúdií.

Indukované

Ich vývoj je v čase jasne spojený s vplyvom environmentálnych faktorov (chemikálie, chlad atď.). Zahusťovanie kože je rozšírené, často difúzneho charakteru, niekedy v kombinácii s vaskulárnymi léziami.

Prescleroderma

Klinicky sa prejavuje izolovaným Raynaudovým syndrómom v kombinácii s kapiloskopickým obrazom a / alebo imunologickými zmenami charakteristickými pre choroby.

Varianty systémovej sklerodermie v závislosti od povahy priebehu a rýchlosti progresie

1. Akútny, rýchlo progresívny variant - počas prvých 2 rokov od nástupu ochorenia sa vyvíja generalizovaná difúzna fibróza kože a vnútorných orgánov, predovšetkým pľúc, srdca a obličiek. Predtým vo väčšine prípadov choroba rýchlo skončila smrťou. S využitím modernej adekvátnej terapie sa prognóza mierne zlepšila.
2. Subakútny, stredne progresívny. Podľa klinických symptómov a laboratórnych údajov sa vyznačuje prevahou znakov imunitného zápalového procesu - hustý kožný edém, myozitída, artritída. Prekrývajúce sa syndrómy nie sú neobvyklé.
3. Chronické, pomaly progresívne. Tento variant systémovej sklerodermie sa vyznačuje: prevahou vaskulárnych lézií - dlhodobými (po mnoho rokov) v počiatočných štádiách ochorenia existenciou Raynaudovho syndrómu, ktorý je sprevádzaný pomalým vývojom stredne výrazných kožných zmien; postupný nárast porúch spojených s ischémiou (podvýživou) tkanív; postupný vývoj pľúcnej hypertenzie a lézií tráviaceho traktu.

Fázy ochorenia

1. Počiatočná - prítomnosť 1 až 3 lokalizácií ochorenia.
2. Štádium generalizácie, ktoré odráža systémovú povahu lézií s polysyndromickou povahou prejavov procesu.
3. Koncový alebo neskorý, ktorý je charakterizovaný zlyhaním funkcie jedného alebo viacerých orgánov - zlyhaním dýchania, srdca alebo obličiek.

Použitie troch uvedených parametrov pri formulácii diagnózy ochorenia vám umožňuje orientovať sa vo vzťahu k príprave liečebného programu pacienta.

Hlavné príznaky

Na základe mechanizmu vývoja systémovej sklerodermie a prevalencie lézií je veľký počet a rozmanitosť symptómov tejto choroby pochopiteľná. Vzhľadom na postupný vývoj procesu však existujú určité možnosti diagnostiky patológie v počiatočných fázach jej vývoja, predpovedania a ovplyvňovania očakávanej dĺžky života pacientov.

Diagnostika sa vykonáva s prihliadnutím na hlavné charakteristické počiatočné a vzdialenejšie znaky:

1. Porážka kože vo forme hustého edému.
2. Cievne poruchy a Raynaudov syndróm.
3. Strata pohybového aparátu.
4. Zmeny vnútorných orgánov.

Sťažnosti pacientov v počiatočných štádiách

Pacienti zaznamenávajú celkovú slabosť, rýchlu únavu, malátnosť, často zvýšenú teplotu nepresahujúcu 38 °, zníženú chuť do jedla, telesnú hmotnosť atď. Tieto prejavy sa vyskytujú hlavne v difúznych formách systémovej sklerodermie, nie sú špecifické a neumožňujú podozrenie na nástup. patológie pred nástupom charakteristických symptómov.

Koža a sliznice

Kožná lézia je jedným z hlavných diagnostických symptómov ochorenia a vyvíja sa u väčšiny pacientov so systémovou sklerodermiou. Proces charakteristických zmien na koži lokalizovaných hlavne v oblasti tváre a rúk prechádza fázami jeho vývoja:

• hustý edém;
• induratívny;
• atrofické.

Vedú k ochudobneniu mimiky („hypomimia“). Tvár chorého nadobúda charakteristický „maskovitý“ vzhľad - koža tváre je zhrubnutá, zhutnená a napnutá, špička nosa sa zaostruje, okolo úst sa objavujú zvislé záhyby a vrásky, zhromaždené ako vrecko (príznak vrecka) ), priemer úst do ústnej dutiny sa zmenšuje. Systémovú sklerodermiu je možné kombinovať so Sjogrenovým syndrómom.

Zmeny na rukách sú vyjadrené sklerodaktyliou, ktorá je charakterizovaná tiež hustým edémom, fibrózou a stvrdnutím pokožky, čo vedie k pocitu stuhnutosti, obzvlášť ráno, k zvýšeniu obmedzenia pohybu, k zmene vzhľad prstov, ktoré majú formu „párkov“.

Tieto symptómy umožňujú presne stanoviť diagnózu aj pri prvom zbežnom vizuálnom vyšetrení pacienta.

V difúznej forme ochorenia edém, stvrdnutie a atrofia kože presahujú tvár a ruky. Rozširujú sa na kožu trupu, dolných a horných končatín. Spolu s týmito znakmi sú často pozorované oblasti pokožky s obmedzenou alebo difúzne rozšírenou zníženou pigmentáciou alebo úplne depigmentované, ako aj s fokálnou alebo difúznou hyperpigmentáciou.

Pod kožou sa ako neskorší prejav tvoria kalcifikácie (akumulácie vápenatých solí), ktoré môžu viesť k tvarohovej nekróze, deštrukcii tkaniva a tvorbe vredov s uvoľnením masy syrového (vo forme drobkov) charakteru.

Na stanovenie včasnej diagnózy je dôležitá 4-bodová metóda „počítania kože“, ktorá umožňuje posúdiť také včasné prejavy, ako je počiatočný stupeň napnutia pokožky v dôsledku jej edému. Metóda je založená na palpácii pokožky v 17 častiach - v oblasti tváre, hrudníka, brucha a symetrických oblastí horných a dolných končatín. Výsledky skúšky sa hodnotia v bodoch:

• absencia akýchkoľvek zmien - 0 bodov;
• hustota pokožky je nevýznamná, ak je koža relatívne svetlá, ale ťažšia ako obvykle, môže byť zložená - 1 bod;
• stredná hustota, ak je koža ťažko skladateľná - 2 body;
• výrazná hustota, „podobná doske“ - 3 body.

Pri skúmaní kožnej biopsie sa určuje intenzívna fibróza.

Môže systémová sklerodermia spôsobiť pretrvávajúci nádchu?

Sliznice sú často postihnuté súčasne s pokožkou. Prejavuje sa to subatrofickou alebo atrofickou rinitídou sprevádzanou pretrvávajúcou suchosťou a upchatým nosom, ktoré je ťažké napraviť, faryngitídou, stomatitídou, zvýšenou hrúbkou, atrofiou a skrátením frenu jazyka, ktoré je charakteristickým znakom postihnutia sliznice membrány v procese.

Cievna patológia

Často v kombinácii s kožnými poruchami. Ide o včasný a častý prejav systémovej sklerodermie, ktorý odráža generalizovaný (rozšírený) charakter ochorenia. Najčastejším znakom cievnych chorôb je Raynaudov syndróm. Ide o symetrické vaskulárne spastické krízy koncových artérií a arteriol, v dôsledku ktorých je narušený tok krvi do tkanív (ischémia).

Útoky sú sprevádzané postupnou dvoj- alebo trojfázovou zmenou farby (bledosť - kyanotickosť - začervenanie) pokožky prstov rúk, menej často prstov na nohách, so súčasným výskytom bolesti, parestézie a znecitlivenia v ich. Napriek tomu, že hlavnou lokalizáciou sú prsty, tieto symptómy majú tendenciu sa šíriť priamo do celej ruky, chodidiel a niekedy aj do špičiek nosa, jazyka a brady, čo spôsobuje dyzartriu (porucha artikulácie reči).

Vzhľadom na to, že v cievach s už zmenenými stenami dochádza k kŕčom, záchvaty sa predlžujú. Útoky Raynaudovho syndrómu sa môžu vyskytnúť spontánne, ale častejšie sa vyvíjajú pod vplyvom chladu alebo psychogénneho faktora.

Ich závažnosť sa hodnotí v stupňoch alebo bodoch:

• Stupeň I - prítomnosť iba zmien farby pokožky bez subjektívnych pocitov a trofických zmien.
• II stupeň - pocit bolesti, brnenia alebo znecitlivenia prstov počas záchvatu syndrómu. Je možná prítomnosť jednotlivých jaziev na koži prstov.
• III stupeň - silná bolesť počas záchvatu alebo / a nezahojené jednotlivé vredy.
• IV stupeň - viacnásobné vredy alebo oblasti gangrény.

Cievne kŕče a zmeny v ich stenách vedú k podvýžive tkaniva a k trofickým poruchám-vývoju, suchosti a narušeniu reliéfu pokožky, deformácii nechtov, bolestivým, dlhodobým nehojiacim sa a opakujúcim sa ulceráciám a hnisaniu.

Trofické vredy sa nachádzajú hlavne na koncových falangách prstov („digitálne vredy“), ako aj na miestach s najväčším mechanickým nárazom - v oblasti lakťových a kolenných kĺbov, pätových kostí a členkov. Na distálnych falangách prstov sa často nachádzajú bodkované jazvy (symptóm „uhryznutia potkana“), ktoré vznikli v dôsledku atrofických procesov.

Konce prstov zmenšujú objem, stenčujú sa kvôli resorpcii kostí nechtových falangov (akroosteolýza). Okrem toho sa môže vyvinúť kožná nekróza a gangréna, po ktorej nasleduje samo-amputácia v distálnych a dokonca stredných falangách.

V chronickom priebehu procesu na tvári, prednom a zadnom povrchu hrudníka, na končatinách, na slizniciach pier, tvrdom podnebí, v jazyku je často možné nájsť teleangiektázie, ktoré vznikajú po niekoľkých mesiacoch alebo dokonca roky od nástupu ochorenia a sú, podobne ako kalcifikácie, neskorými prejavmi systémovej sklerodermie.

Muskuloskeletálny systém

Lézie kĺbov a periartikulárnych tkanív

Najčastejším a niekedy prvým prejavom systémovej sklerodermie je poškodenie kĺbu, ktoré sa prejavuje:

• symptóm "trenia šliach", ktorý často predchádza tvrdnutiu pokožky; vzniká v dôsledku tvrdnutia tkaniva šľachových puzdier a samotných šliach a je definovaná ako "škrípanie" pri palpácii kĺbov počas aktívnych pohybov v nich;
• polyartralgia, menej často polyartritída reumatoidného typu, ale bez výrazných deštruktívnych zmien v kĺboch; súčasne sa u 20% pacientov nachádzajú erozívne zmeny kĺbových povrchov;
• stuhnutosť kĺbov, najmä rúk, hlavne po nočnom spánku;
• vývoj ohybovej kontraktúry v kĺboch, predovšetkým v dôsledku zmien synoviálnych membrán, periartikulárnych väzov, šliach a svalov;
• osteolýza (resorpcia) kostí v oblasti distálnych častí koncových falangov prstov, prejavujúca sa deformáciou a skrátením týchto prstov, a tiež niekedy osteolýzou mandibulárnych procesov a distálnej tretiny radiálnych kostí.

Nástup ochorenia s artritídou je najcharakteristickejší pre skríženú formu systémovej sklerodermie a jej subakútny priebeh.

Zapojenie svalového tkaniva

Vyjadruje sa ako jedna z foriem myopatie (svalová dystrofia):

• neprogresívna vláknitá myopatia nezápalovej povahy-najbežnejšia forma tejto choroby; prejavuje sa miernou svalovou slabosťou v svalových skupinách proximálneho umiestnenia a miernym zvýšením hladiny kreatínfosfokinázy v krvi (enzým obsiahnutý vo svalovom tkanive);
• zápalové, sprevádzané slabosťou a bolesťou svalov, zvýšením krvi 2 -krát alebo viac kreatínfosfokinázy, ako aj zápalovými zmenami vo výsledkoch štúdie svalových biopsií a vo výsledkoch elektromyografie.

Difúzna forma ochorenia je navyše sprevádzaná rozvojom svalovej atrofie spôsobenej kontraktúrami a zhoršenou pohyblivosťou kĺbov.

Vnútorné orgány

Gastrointestinálny trakt (GIT)

Systémová sklerodermia s léziami gastrointestinálneho traktu sa vyskytuje u 70% pacientov. Postihnutá môže byť akákoľvek časť tráviaceho traktu, ale v 70-85% ide o pažerák (sklerodermickú ezofagitídu) a črevá.

Pažerák

Hypotenzia (znížený tonus) pažeráka je najčastejšou formou poškodenia nielen tohto, ale aj celého gastrointestinálneho traktu. Jeho morfologickým základom je fibróza a rozšírená atrofia hladkých svalov stien pažeráka. Typickými príznakmi sú ťažkosti s prehĺtaním, neustále pálenie záhy, pocit hrudky hrudky za hrudnou kosťou, ktorá sa zhoršuje po jedle alebo vo vodorovnej polohe.

Pri vykonávaní ezofagogastroskopie a röntgenového vyšetrenia sa určia zúžené dolné časti pažeráka, čo výrazne sťaží príjem pevného a suchého jedla a rozšírené horné (2/3) časti, absencia peristaltických vĺn a absencia elasticity steny (tuhosť), niekedy prítomnosť hernie otvorov pažerákovej membrány. Vzhľadom na nízky tonus dolného pažerákového zvierača je do pažeráka vhadzovaný kyslý obsah žalúdka (gastroezofageálny reflux) a tvorba erózií, vredov a zúženia v ňom spôsobeného neznesiteľným pálením záhy a silnou bolesťou na hrudníku.

Pri dlhom priebehu gastroezofageálnej refluxnej choroby môže byť u niektorých pacientov pažerákový epitel sliznice nahradený bunkami identickými s epitelom slizníc žalúdka alebo dokonca tenkého čreva (metaplázia), čo predisponuje k rozvoju rakovina pažeráka.

Žalúdok a dvanástnik

Hypotenzia žalúdka a dvanástnika je príčinou porušenia evakuácie potravinovej hmoty a jej zadržania v žalúdku. To spôsobuje pocit rýchleho nasýtenia počas jedla, časté grganie, bolesť a pocit tiaže v epigastrickej oblasti, niekedy aj krvácanie do žalúdka v dôsledku tvorby viacerých teleangiektázií, erózií a vredov na sliznici.

Črevné zmeny

Vyskytujú sa oveľa menej často ako v pažeráku, s výnimkou hrubého čreva, ktorého frekvencia je takmer rovnaká. Vedúca sa však často stáva symptomatológia črevnej patológie na celej klinike systémovej sklerodermie. Najtypickejšie sú tieto:

• príznaky duodenitídy, pripomínajúce peptický vred;
• s prevládajúcim vývojom patológie v tenkom čreve je absorpcia narušená, prejavuje sa nadúvaním, príznakmi čiastočnej paralytickej obštrukcie tenkého čreva (zriedkavo), malabsorpčným syndrómom - častou hnačkou s veľkým množstvom tuku vo výkaloch (steatorea), striedavo s zápcha a vedúce k výraznému zníženiu telesnej hmotnosti;
• s poškodením hrubého čreva dochádza k trvalej a častej zápche (menej ako 2 nezávislé úkony defekácie za týždeň), fekálnej inkontinencii a je možný rozvoj čiastočnej opakujúcej sa črevnej obštrukcie.

Dýchací systém

Sú postihnutí vo viac ako 70% prípadov a v posledných desaťročiach sa stali hlavnou príčinou úmrtí u pacientov so systémovou sklerodermiou. Poškodenie pľúc je sprevádzané opakovanou perifokálnou pneumóniou, tvorbou emfyzému, subpleurálnych cýst, abscesov, pleurisy, výskytu opakovaného spontánneho pneumotoraxu, rakoviny pľúc, ktorá sa vyskytuje 3 až 5-krát častejšie ako v zodpovedajúcich vekových skupinách bez systémovej sklerodermie, postupná (do 2-10 rokov) rozvoj pľúcneho zlyhania. Zmeny v pľúcach sa vyskytujú vo forme dvoch klinických a morfologických variantov:

1. Podľa intersticiálneho typu lézie (intersticiálna choroba pľúc), charakterizovaná pľúcnou fibrózou a difúznou pneumosklerózou, najvýraznejšia v dolných častiach pľúc. Patologické zmeny sa vyvíjajú už počas prvých piatich rokov ochorenia a sú najvýraznejšie u ľudí s difúznou formou ochorenia. Klinické symptómy systémovej sklerodermie sa nelíšia v špecifickosti - suchý kašeľ, často hacking, dýchavičnosť s ťažkým výdychom, únava a prítomnosť krepitantového sipotu, pripomínajúceho „celofánové praskanie“ (s auskultáciou) v zadných dolných častiach pľúca.
   Vyšetrenie odhalí pokles vitálnej kapacity pľúc, vylepšený a zdeformovaný pľúcny obrazec v dolných oblastiach (na roentgenograme), počítačová tomografia - nerovnomerné stmavnutie pľúcneho tkaniva (príznak „matného skla“) a obrázok „bunkových pľúc“ (v neskorších štádiách).
2. Izolovaná (primárna) pľúcna hypertenzia spôsobená vaskulárnymi léziami pľúc alebo sekundárna (v 10%), ktorá sa vyvíja v dôsledku intersticiálnej patológie v neskorých štádiách systémovej sklerodermie. Pľúcna hypertenzia oboch typov sa často vyvíja po 10 rokoch od nástupu ochorenia v 10-40%. Jeho hlavným príznakom je rýchlo progredujúca (niekoľko mesiacov) dýchavičnosť. Hlavnými komplikáciami pľúcnej hypertenzie sú cor pulmonale so zlyhaním pravej komory, ako aj trombóza pľúcnych artérií, s obvykle smrteľným následkom.

Srdcové zmeny

Predstavujú jednu z najnepriaznivejších a najčastejších (16-90%) lokalizácií ochorenia a radia sa na prvé miesto medzi príčinami náhlej smrti u pacientov so systémovou sklerodermiou. Zmeny sú v:

• poruchy vedenia a srdcové arytmie (v 70%), ktoré obzvlášť zhoršujú prognózu ochorenia;
• vývoj myokarditídy (v tomto prípade je miera prežitia najnižšia), najmä u ľudí s polymyozitídou;
• poškodenie vnútornej srdcovej membrány (endokardu) s vývojom chlopňových defektov, hlavne dvojcípej chlopne;
• vývoj adhezívnej alebo (menej často) exsudatívnej perikarditídy, ktorá môže spôsobiť srdcovú tamponádu;
• srdcové zlyhanie, ktoré sa vyvíja veľmi zriedkavo, ale je charakterizované odolnosťou voči používaniu nápravných liekov.

Hlavnými príznakmi sú dýchavičnosť s menšou fyzickou námahou alebo v pokoji, pocit nepohodlia a tupá dlhotrvajúca bolesť v hrudnej kosti a naľavo od nej, búšenie srdca a zástava srdca, pocit chvenia v srdci.

Poškodenie obličiek

Vzhľadom na dostupnosť moderných účinných liekov je pomerne zriedkavý. Sú založené na zmenách renálnych arteriol, ktoré sú príčinou obmedzenej nekrózy obličkového tkaniva v dôsledku porušenia jeho adekvátneho prekrvenia.

Tieto zmeny sa najčastejšie vyskytujú latentne s menšími funkčnými poruchami, určenými iba testami moču a krvi. Menej často sa vyvíja glomerulonefritída alebo latentná chronická nefropatia.

Výrazné zmeny vo forme sklerodermickej renálnej krízy (akútna nefropatia) sa vyvíjajú medzi 5-10% (hlavne s difúznou formou systémovej sklerodermie). Je charakterizovaná náhlym nástupom a rýchlo progresívnou renálnou arteriálnou hypertenziou, vysokými hladinami bielkovín v moči a zlyhaním obličiek. Iba 23% pacientov s akútnou nefropatiou prežije viac ako 5 rokov. Vo všeobecnosti s poškodením obličiek viac ako 15 rokov prežije iba 13%, zatiaľ čo bez tejto komplikácie - asi 72%.

Najnovšie metódy diagnostiky systémovej sklerodermie

Relatívne nové laboratórne testy zahŕňajú metódy na stanovenie antinukleárnych protilátok (ANA):

• protilátky proti topoizomeráze-1 (Scl-70), ktoré sú v prítomnosti izolovaného Raynaudovho syndrómu prekurzormi vývoja systémovej sklerodermie (častejšie difúznej);
• imunogenetické markery HLA-DR3 / DRw52; ich prítomnosť v kombinácii s protilátkami proti Scl-70 predstavuje 17-násobné zvýšenie rizika pľúcnej fibrózy;
• anticentromerické protilátky - prítomné spravidla u 20% pacientov s obmedzenou formou patológie; tiež považovaný za marker choroby v prítomnosti izolovaného Raynaudovho syndrómu;
• protilátky proti RNA polymeráze III - vyskytujú sa v 20-25%, hlavne v difúznej forme a pri poškodení obličiek; sú spojené so zlou prognózou.

Menej často sa určuje prítomnosť ďalších autoprotilátok, ktorých frekvencia pri ochorení je oveľa menšia. Patria sem protilátky proti Pm -Scl (3-5%), proti U3 -RNP (7%), proti U1 -RNP (6%) a niektoré ďalšie.

Klinické pokyny pre systémovú sklerodermiu, navrhnuté Asociáciou reumatológov Ruska, obsahujú ďalšie inštrumentálne vyšetrovacie metódy na objasnenie povahy a rozsahu lézií rôznych orgánov:

• pre tráviaci trakt - ezofagogastroduodenoskopia, kontrastná rádiografia, tlaková manometria v pažeráku, endoskopická žalúdočná pH -metria, biopsia metaplastickej časti pažeráka;
• pre dýchací systém - bodypletyzmografia, počítačová tomografia s vysokým rozlíšením, stanovenie kapacity externého dýchania a pľúcnej difúzie pomocou spirometrie a techniky jediného dychu so zadržaním dychu;
• na stanovenie pľúcnej hypertenzie a srdcových lézií - dopplerovská echokardiografia, elektrokardiografia a katetrizácia pravého srdca, holterovo -elektrokardiografické monitorovanie, rádioizotopová scintigrafia;
• pre kožu, svaly, synoviálnu membránu kĺbov a tkanív vnútorných orgánov - štúdie biopsie;
• širokouhlá video kapillaroskopia nechtového lôžka, „počet kože“ (popísané vyššie).

Odlišná diagnóza

Diferencovaná diagnostika systémovej sklerodermie sa vykonáva s takými chorobami a syndrómmi spojivového tkaniva, ako je systémový lupus erythematosus, dermatomyozitída, reumatoidná artritída, Raynaudova choroba, obmedzená sklerodermia, Buschkeho skleradéma, pseudosklerodermia, multifokálna fibróza, sklerodermia, nádory spojené s nádormi a reumatizmom.

Diagnóza systémovej sklerodermie sa vykonáva na základe kombinácie klinických symptómov (priorita je daná), inštrumentálnych a laboratórnych metód. Na tento účel „Asociácia ruských reumatológov“ odporučila použiť také kritériá ako základné a ďalšie znaky, ktoré umožňujú diferenciálnu diagnostiku. Na stanovenie spoľahlivej diagnózy stačí mať 3 hlavné z nasledujúcich znakov alebo jeden z hlavných (sklerodermické zmeny kože, charakteristické zmeny v zažívacom systéme, osteolýza nechtových falangov) v kombinácii s tromi alebo viacerými ďalšími.

Medzi hlavné vlastnosti patria:

1. Sklerodermická povaha kožných lézií.
2. Raynaudov syndróm a digitálne vredy a / alebo jazvy.
3. Muskuloartikulárne lézie s vývojom kontraktúr.
4. Kalcifikácia pokožky.
5. Osteolýza.
6. Fibróza bazálnych častí pľúc.
7. Porážka gastrointestinálneho traktu povahy sklerodermie.
8. Vývoj kardiosklerózy s veľkým ohniskom s poruchami vedenia a srdcového rytmu.
9. Sklerodermia, akútna nefropatia.
10. Typické výsledky video kapillaroskopie nechtového lôžka.
11. Detekcia takých špecifických antinukleárnych protilátok, ako sú predovšetkým voči Scl-70, anticentromerických protilátok a protilátok proti RNA polymeráze III.

Doplňujúce znaky:

• Strata telesnej hmotnosti o viac ako 10 kg.
• Poruchy tkanivového trofizmu.
• Prítomnosť polyserozitu má spravidla lepivú (lepivú) formu.
• Telangiektázia.
• Chronický priebeh nefropatie.
• Polyartralgia.
• Neuralgia trojklaného nervu (trigymenitída), polyneuritída.
• Nárast ukazovateľov ESR je viac ako 20 mm / hodinu.
• Zvýšený obsah gamaglobulínov v krvi, presahujúci 23%.
• Prítomnosť antinukleárneho faktora (ANF) alebo autoprotilátok voči DNA.
• Odhalenie reumatoidného faktora.

Systémová liečba sklerodermie

Liečba choroby je dlhodobá, spravidla celoživotná. Malo by sa vykonávať komplexným spôsobom v závislosti od formy patológie, povahy priebehu a zapojenia určitých orgánov a systémov do procesu.

Účinnosť terapie je výrazne znížená na pozadí prítomnosti vyššie uvedených rizikových faktorov, ako aj prítomnosti takých provokujúcich faktorov, ako je nezdravá strava, fajčenie (!), Používanie alkoholických a energetických (!) Nápojov, kávy a silne uvarený čaj, fyzický a neuropsychický stres, nedostatok odpočinku.

Môžem sa opaľovať so systémovou sklerodermiou?

Ultrafialové žiarenie je jedným z pomerne vysokých rizikových faktorov, ktoré môžu viesť k zhoršeniu priebehu ochorenia. Preto je pobyt na miestach nechránených pred slnečným žiarením, najmä v obdobiach zvýšenej slnečnej aktivity, nežiaduci. Odpočinok na pobreží nie je kontraindikovaný, ale iba v jesenných mesiacoch a za predpokladu, že je v tieni. Tiež by ste vždy mali používať krémy s maximálnou ochranou proti UV žiareniu.

Vlastnosti napájania

Zvlášť dôležitá je výživa pre systémovú sklerodermiu, ktorá by mala byť opakovane použiteľná s malými prestávkami medzi jedlami v malých objemoch, najmä s poškodením pažeráka. Odporúča sa vylúčiť alergénne potraviny a konzumovať potraviny s dostatočným obsahom bielkovín (mlieko a mliečne výrobky, nie pikantné syry, mäso a ryby), mikro- a makroelementy, najmä vápenaté soli.

V prípade zhoršenej funkcie obličiek (nefropatia, zlyhanie obličiek) by sa malo používanie bielkovín prísne dodržiavať a v prípade poškodenia rôznych častí tráviaceho traktu by sa mala dodržiavať diéta a spracovanie potravín, ktoré zodpovedajú porušeniu týchto orgánov. , berúc do úvahy špecifiká výživy pri sklerodermii.

Je tiež žiaduce obmedziť príjem uhľohydrátov, najmä pri užívaní glukokortikosteroidných liekov, a dostatočného množstva zeleniny, bobúľ a ovocia s nízkym obsahom cukrov.

Zásady protidrogovej liečby a rehabilitácie

Hlavnými cieľmi terapie sú:

• dosiahnutie štádia remisie alebo maximálneho možného potlačenia aktivity procesu;
• stabilizácia funkčného stavu;
• prevencia komplikácií spojených so zmenami v cievach a progresiou fibrózy;
• prevencia poškodenia vnútorných orgánov alebo náprava existujúcich porušení ich fungovania.

Zvlášť aktívna terapia by mala byť v prvých rokoch po detekcii choroby, keď sa intenzívne vyskytujú hlavné a najvýznamnejšie zmeny v systémoch a orgánoch tela. Počas tohto obdobia je stále možné znížiť závažnosť zápalových procesov a zmierniť dôsledky vo forme fibrotických zmien. Navyše stále existuje možnosť ovplyvniť už vytvorené vláknité zmeny z hľadiska ich čiastočného reverzného vývoja.

1. Cuprenil (D-penicilamín) v tabletách, ktorý má protizápalový účinok, vplyv na metabolické procesy v spojivových tkanivách a výrazný antifibrotický účinok. Ten sa realizuje až po aplikácii šesť mesiacov - rok. Cuprenil je liekom zvoleným na rýchly postup patológie, difúzny induratívny proces kože a aktívnu fibrózu. Je predpísaný v postupne sa zvyšujúcich a potom znižujúcich dávkach. Udržiavacie dávky sa užívajú od 2 do 5 rokov. V súvislosti s možnými vedľajšími účinkami (toxický účinok na obličky, dysfunkcia čriev, dermatitída, účinok na krvotvorné orgány atď.), Ktoré sa pozorujú u približne 30% pacientov, sa liek užíva pod stálym lekárskym dohľadom.
2. Imunosupresíva Metotrexát, Azatioprin, Cyklofosfamid a ďalšie. Metotrexát má účinný účinok na kožný syndróm, poškodenie svalov a kĺbov, najmä v ranom, zápalovom štádiu ochorenia. Cyklofosfamid sa používa na vysokú aktivitu procesu, intersticiálne poškodenie pľúc s tvorbou pľúcnej fibrózy (absolútna indikácia na použitie), prítomnosť výrazných imunologických zmien a v prípadoch, keď z predtým použitej liečby nie je viditeľný účinok.
3. Enzýmové činidlá (Lidase a Ronidase) - rozkladajú mukopolysacharidy a znižujú viskozitu kyseliny hyalurónovej. Sú predpísané pre chronický proces subkutánnymi alebo intramuskulárnymi injekciami, ako aj vo forme ionoforézy a aplikácií v oblasti tkanivovej indurácie alebo kontraktúr.
4. Glukokortikosteroidy (dexametazón, Metipred, prednizolón, triamcinolón) sú predpísané, keď je aktívny proces stupňa II alebo III, ako aj v prípadoch akútneho alebo subakútneho priebehu. Ich použitie sa vykonáva s neustálym sledovaním funkcie obličiek.
5. Cievne lieky - hlavné sú blokátory vápnikových kanálov (Corinfar, Nifedipine, Cordaflex, Foridon), inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín (Captopril, Kapoten atď.), Ktoré sú predpísané už v počiatočných štádiách ochorenia, prostanoidy (Iloprost, Vasaprostan), antagonisty endokrinných receptorov Bosentan), ktoré znižujú rezistenciu v systémových aj pľúcnych cievach.
6. Protidoštičkové látky (Curantil, Trental) a antikoagulanciá (malé dávky kyseliny acetylsalicylovej, Fraxiparine).
7. Nesteroidné protizápalové lieky (Ibuprofen, Nurofen, Piroxicam, Indomethacin) a aminochinolín (Plaquenil).

Novou metódou je použitie geneticky modifikovaných biologických produktov pri systémovej sklerodermii. V súčasnej dobe pokračuje štúdium ich účinnosti a perspektívy použitia v ťažkých formách systémovej sklerodermie. Predstavujú relatívne nový smer v terapii iných systémových ochorení spojivového tkaniva.

Medzi tieto lieky patria Etarnecept a Inflixicamb, ktoré potláčajú autoimunitné reakcie, imunosupresívum Rituximab, čo sú monoklonálne protilátky proti receptorom B-lymfocytov (v kombinácii s nízkymi dávkami glukokortikosteroidov), protilátky proti transformačnému rastovému faktoru beta-I, potláčajúce imunoglobutinickú syntézu extracelulárnych matrix, v dôsledku čoho klesá kožný syndróm a zlepšuje sa funkcia pľúc v difúznej forme systémových sklerodermických, gama a alfa interferónov.

Liečba tradičnou medicínou

Je žiaduce zahrnúť tradičnú medicínu do komplexu liečby. Vždy je však potrebné pamätať na to, že liečba systémovej sklerodermie ľudovými prostriedkami by nikdy nemala byť jediná alebo používaná ako hlavná. Môže slúžiť iba ako malý doplnok (!) K hlavnej terapii predpísanej odborníkmi.

Na tieto účely je možné použiť rastlinné oleje, ako aj infúzie liečivých rastlín (ľubovník bodkovaný, nechtík) v rastlinnom oleji, pomocou ktorého je potrebné niekoľkokrát denne mazať postihnuté oblasti pokožky, aby sa zjemnili, zlepšila výživa a znížiť závažnosť zápalových procesov. Je užitočné, aby si kĺby, koža a cievy urobili teplé kúpele s infúziami pelargónie, vlnitej rebarbory, púčikov alebo ihličia, brezových listov, ovsenej slamy.

Protizápalové a imunosupresívne vlastnosti majú alkoholické tinktúry alebo infúzie (na orálne podanie) saponaria officinalis, pohánky sachalinskej, čaju z koreňa harpagofytu, výťažkov z prasličky, pľúcnika a knotweedu z byliniek. Infúzia z nasledujúcej zmesi rastlín má protizápalové a vazodilatačné účinky: slamienka, ľubovník bodkovaný, ďatelina lúčna, pelargónia lúčna, ďatelina lúčna, rebríček, vtáčí knotwe, listy mäty, plantain a oregano, maliny a brusnice, korene púpavy . Existuje mnoho ďalších kombinácií liečivých rastlín vo forme poplatkov.

Masáže a cvičenia, fyzioterapia

Systém komplexnej terapie a rehabilitácie tiež zahŕňa (pri absencii aktivity alebo nevýznamnej aktivity procesu): masáž a súbor cvičení pre systémovú sklerodermiu, ktoré zlepšujú funkciu dýchania a srdca, reguláciu cievneho tonusu, zlepšenie kĺbu mobilita atď .; kurzy fyzioterapie - iontoforéza s protizápalovými, cievnymi a enzýmovými liečivami (Lidaza), tepelné procedúry (parafín, ozokerit), aplikácie dimetylsulfoxidu na najviac postihnuté kĺby; kúpeľná liečba (bahenná terapia a balneoterapia).

Je tehotenstvo možné a je šanca porodiť dieťa?

Tehotenstvo je sprevádzané výraznými hormonálnymi zmenami v tele, čo je pre ženu pomerne vysoké riziko z hľadiska zhoršenia priebehu ochorenia, ako aj riziko pre plod a nenarodené dieťa. Je to však možné. Systémová sklerodermia nie je absolútnou kontraindikáciou pre tehotenstvo a pôrod, a to ani prirodzene. Obzvlášť vysoká šanca niesť dieťa v počiatočných štádiách ochorenia so subakútnym alebo chronickým priebehom pri absencii činnosti procesu a výrazných patologických zmien vo vnútorných orgánoch, najmä v obličkách a srdci.

Plánovanie tehotenstva však musí byť nevyhnutne dohodnuté s ošetrujúcim odborníkom, aby sa vyriešil problém možnosti zrušenia niektorých liekov a korekcie liečby vo všeobecnosti s použitím hormonálnych, cytostatických, vaskulárnych, protidoštičkových látok, liekov, ktoré zlepšujú metabolizmus tkanív atď. . obdobie tehotenstva musí byť dodržané a vyšetrené najmenej 1 krát za trimester, a to nielen pôrodníkom-gynekológom, ale aj reumatológom.

Aby sa vyriešila možnosť predĺženia tehotenstva, žena by mala byť hospitalizovaná v prvom trimestri a neskôr, ak existuje podozrenie na zintenzívnenie ochorenia alebo komplikácie priebehu tehotenstva.

Implementácia včasnej adekvátnej liečby, správne zamestnanie, dodržiavanie pravidiel neustáleho dispenzárneho pozorovania pacientom, eliminácia alebo minimalizácia provokujúcich faktorov, vplyv rizikových faktorov môže spomaliť progresiu ochorenia, výrazne znížiť stupeň agresivity jeho priebeh, zlepšiť prognózu prežitia a zlepšiť kvalitu života.

Kožné lézie sú bežným klinickým znakom systémovej vaskulitídy postihujúcej malé a stredne veľké cievy. Povaha dermatologických prejavov do značnej miery závisí od veľkosti ciev zapojených do patologického procesu a od imunologickej špecifickosti vaskulitídy. Histologické vyšetrenie kože je dôležité na potvrdenie diagnózy vyskulitídy, pomáha pri včasnej diferenciálnej diagnostike a včasnom predpísaní adekvátnej terapie. Dôležitou úlohou lekára je podozrenie, keď je skrytá závažná systémová vaskulitída s viacnásobnými orgánovými léziami s dermatologickými prejavmi. Tento článok predstavuje klinické a histologické údaje o kožných léziách pri rôznych systémových vaskulitidách a tiež existujúce algoritmy na vykonávanie diferenciálnej diagnostiky.

Systémová vaskulitída je heterogénna skupina chorôb, ktorých hlavným morfologickým znakom je zápal cievnej steny a spektrum klinických prejavov závisí od typu, veľkosti a umiestnenia postihnutých ciev a závažnosti sprievodných zápalových porúch. Incidencia vaskulitídy s kožnými léziami sa pohybuje od 15,4 do 29,7 prípadov na milión obyvateľov ročne. Ženy sú častejšie choré ako muži, dospelí, s výnimkou hemoragickej vaskulitídy, ktorá sa vyskytuje takmer výlučne (90%) u detí. Kožné prejavy môžu byť prvými klinickými príznakmi vaskulitídy, ale zvyčajne sa vyskytujú na pozadí iných systémových znakov. Klinicky sa vaskulitída s kožnými léziami môže prejavovať rôznymi nešpecifickými alebo menej špecifickými dermatologickými príznakmi, medzi ktoré patria podkožné uzliny, hmatateľná purpura, vezikuly, papuly, žilky, vredy, digitálne infarkty a gangréna. Kožná lézia u pacientov so systémovou vaskulitídou neovplyvňuje prognózu ochorenia, môže však mať opakujúci sa priebeh a je ťažké ju liečiť. Vzhľadom na široký rozsah prejavov kožných lézií pri systémovej vaskulitíde a značný počet chorôb, ktoré môžu vaskulitídu napodobňovať, nie je prekvapujúce, že v klinickej praxi často vznikajú ťažkosti s diagnostikovaním a správnou klasifikáciou pacientov s kožnou vaskulitídou. Dnes je najprijateľnejšou histopatologická klasifikácia systémovej vaskulitídy z medzinárodnej konferencie o konsenze v Chapel Hill, 2012 (tabuľka 1).

Tabuľka 1. Aktualizovaná klasifikácia a nomenklatúra systémovej vaskulitídy (Chapel Hill, 2012)

Vaskulitída veľkých ciev		Arteritída obrovských buniek (GCA)
		Arteritída Takayasu
Stredná vaskulitída		Polyarteritis nodosa (PN)
		Kawasakiho choroba
Vaskulitída malých ciev	Vaskulitída spojená s ANCA	Mikroskopická polyangiitída (MPA)
		Granulomatóza s polyangiitídou (Wegenerova granulomatóza) (GPA)
		Eozinofilná granulomatóza s polyangiitídou (Churg-Straussov syndróm) (EGPA)
	Imunokomplexová vaskulitída	Kryoglobulinemická vaskulitída
		Vaskulitída spojená s IgA (Schönlein-Henochova choroba)
		Hypokomplementárna urtikariálna vaskulitída
		Vaskulitída spojená s autoprotilátkami proti bazálnym membránam obličkových glomerulárnych kapilár
Vaskulitída s variabilným cievnym ochorením		Behcetova choroba
		Koganov syndróm
Vaskulitída postihujúca jeden orgán		Kožná leukocytoklastická vaskulitída
		Kožná arteritída
		Primárna vaskulitída centrálneho nervového systému
		Izolovaná aortitída
Vaskulitída spojená so systémovými chorobami		Vaskulitída spojená so systémovým lupus erythematosus (SLE)
		Vaskulitída spojená s reumatoidnou artritídou (RA)
		Vaskulitída spojená so sarkoidózou
Vaskulitída známej (predpokladanej) etiológie		Kryoglobulinemická vaskulitída spojená s HCV
		Liekmi indukovaná imunokomplexová vaskulitída
		Vaskulitída vyvolaná liekmi ANCA
		Paraneoplastická vaskulitída

Ďalšou bežne používanou klasifikáciou vaskulitídy je klasifikácia American College of Rheumatology (ACR), ktorá je založená predovšetkým na klinických dôkazoch. Obe klasifikácie však boli vyvinuté na porovnanie skupín pacientov s vaskulitídou, a nie ako diagnostické kritériá pre individuálneho pacienta.

Len niektoré vaskulitídy majú patognomonické klinické, inštrumentálne (PET-angiografia) a laboratórne prejavy, čo opäť potvrdzuje potrebu biopsie kože ako najpresnejšej metódy diagnostiky (obr. 1). Na druhej strane, histologické potvrdenie vaskulitídy nemôže stáť bokom od anamnézy, klinických a laboratórnych vyšetrení a / alebo angiografických znakov.

Obrázok 1. Histologická klasifikácia (výber optimálnej metódy biopsie) vaskulitídy s kožnými léziami (podľa Carlson J.A., 2010)

Pri Schönleinovej-Henochovej chorobe a kožnej leukocytoklastickej vaskulitíde sú postihnuté povrchové cievy kože, zatiaľ čo polyarteritída nodosa a arteritída obrovských buniek postihujú hlboké cievy svalového typu, ktoré sa nachádzajú v podkožnom tuku. Väčšina ostatných foriem vaskulitídy, ako je kryoglobulinemická a vaskulitída spojená s ANCA, môže postihnúť malé aj veľké cievy. Diagnostická hodnota biopsie kože veľmi závisí od hĺbky biopsie. Na presnú diagnostiku všetkých vaskulitíd, s výnimkou leukocytoklastickej a Schönleinovej-Henochovej choroby, je potrebné vykonať inciznú (rezanie tkaniva) alebo excíznu (prerušenie tkaniva) biopsiu podkožného tuku.

Charakteristickým znakom kožných lézií u pacientov s vaskulitídou malých ciev je purpura, ktorá je hmatateľná. Tento prvok kožnej vyrážky je výsledkom extravazácie erytrocytov cez cievnu stenu do dermis. Prevažnou lokalizáciou purpury sú symetrické oblasti dolných končatín a chrbta (foto 1). Pri leukocytoklastickej vaskulitíde sa môžu na vrchole purpury vytvárať aseptické pustulárne prvky (foto 2), kvôli veľkému počtu zničených leukocytov. Purpura môže byť asymptomatická, niekedy svrbivá alebo pálivá a zanecháva za sebou hyperpigmentáciu.

Foto 1. Purpura rôzneho veku na nohách s hemoragickou vaskulitídou

Foto 2. Purpura s pustulárnymi prvkami na dolnej časti nohy s leukocytoklastickou vaskulitídou

Údaje o asociácii určitých typov kožných vyrážok s rôznymi druhmi vaskulitídy sú uvedené v tabuľke 2.

Tabuľka 2. Prvky kožnej vyrážky u pacientov so systémovou vaskulitídou (podľaXu L.Y.a kol., 2009)

Typ vaskulitídy	Hmatateľná purpura	Papuly	Vezikuly	Podkožné uzliny	Livedo	Vredy	Digitálna nekróza
Schönlein-Henochova choroba	++++
Kryoglobulinemická vaskulitída	++++
Hypokomplementárna urtikariálna vaskulitída
Kožná leukocytoklastická vaskulitída	++++
Polyarteritis nodosa				++++	++++
Mikroskopická polyangiitída	++++
Granulomatóza s polyangiitídou	++++

V roku 2009 japonský dermatológ T. Kawakami vytvoril diagnostický algoritmus pre kožnú vaskulitídu, ktorý je založený na imunologických (ANCA, kryoglobulín, IgA) a histologických údajoch (obr. 2).

Obrázok 2. Diagnostický algoritmus pre primárnu kožnú vaskulitídu (podľa T. Kawakami, 2010)

Nevýhody tohto algoritmu spočívajú v tom, že sa neberie do úvahy klinický obraz choroby a známe imunologické vlastnosti (24% pacientov s HPA je pozitívnych na MPO-ANCA, 26% pacientov s MPA a menej ako 5% pacientov s EHPA sú pozitívne na PR-3-ANCA), čo opäť dokazuje dôležitosť integrovaného prístupu k diagnostike systémovej vaskulitídy.

Polyarteritis nodosa

Polyarteritis nodosa(UP) je systémová nekrotická vaskulitída, ktorá sa vyznačuje poškodením stredných a malých tepien vznikom mikroaneuryzmy, čo vedie k rozvoju ischémie tkaniva a infarktu.

Podľa literatúry sú kožné prejavy pozorované u 26-60% pacientov s polyarteritis nodosa. Kožné lézie sú obvykle sprevádzané ďalšími systémovými prejavmi UP (horúčka, strata hmotnosti, myalgia, artralgia, periférna neuropatia). Podľa výskumu Agarda C. a kol. Boli kožné lézie (purpura, podkožné uzliny) prvými príznakmi u 11% pacientov s polyarteritis nodosa. Systémové prejavy sa môžu objaviť iba 1-20 rokov po nástupe kožnej vyrážky. Najčastejšími dermatologickými prejavmi polyartritídy nodosa sú infarkty, vredy, retikulárne žilky, podkožné uzliny a ischemické zmeny distálnych falangov prstov (foto 3). Najčastejšou lokalizáciou kožných vyrážok sú dolné končatiny (95%). Podkožné uzliny od jasne červenej po kyanotickú farbu majú veľkosť 0,5-2 cm, zvyčajne dvojstranné, lokalizované na nohách a stehnách, menej často na rukách, trupu, hlave, krku, zadku. V súvislosti s ischémiou uzlov sa objavujú vredy (foto 4). Livedo reticularis sa môže vyskytnúť nezávisle alebo súčasne s podkožnými uzlinami. Najčastejšou lokalizáciou hungo sú dolné a horné končatiny, menej často kmeň. Livedo je prstencovitá makulárna erupcia kyanotickej farby, ktorá tvorí pletivo. Patognomický symptóm UP je výskyt takzvaného „hviezdicového“ alebo stromovitého žilka, ktoré sa líši od retikulárneho žila vo forme vyrážky (stromovité žilo pozostáva z roztrhnutých alebo nepravidelných prstencov) (foto 5). Napriek klinickým rozdielom sa v literatúre často používa termín „retikulárne žilko“ na označenie akéhokoľvek žila. U niektorých pacientov s polyarteritis nodosa sa tvoria atrofické, hviezdicovité jazvy (biela atrofia kože).

Foto 3. Gangréna distálnych falangov prstov u pacienta s polyarteritídou nodosa

Foto 4. Vredy na nohách u pacienta s polyarteritídou nodosa

Fotografia 5. Živé stromové stromčeky u pacienta s polyarteritis nodosa

K ďalším prejavom polyartritídy nodosa patrí urtikária, prechodný erytém, povrchová flebitída, Raynaudov syndróm a subunguálne krvácanie. Pustulárne zmeny sú charakteristické pre UP a spravidla vyplývajú zo sekundárnej infekcie nekrotických zmien.

Podľa jednej retrospektívnej štúdie boli kožné lézie pozorované u polovice (52%) pacientov s polyarteritis nodosa (n = 112). Typickými prejavmi boli podkožné uzliny a ulcerózne nekrotické zmeny (u 20,7% pacientov), ​​live (u 15,5% pacientov) a polymorfná vyrážka (13,8%). Ostatné prvky kožných lézií boli menej časté (obr. 3).

Obrázok 3. Štruktúra kožných prejavov u pacientov s polyarteritídou nodosa na začiatku ochorenia

Klasickým histologickým znakom polyarteritis nodosa je prítomnosť nekrotického zápalu ciev stredného priemeru (foto 6). Polyarteritis nodosa má štyri histologické štádiá: degeneratívny, akútny zápal, vývoj granulačného tkaniva a terminálny. Degeneratívne štádium zahŕňa koagulačnú nekrózu strednej cievnej membrány, fibrínové exsudáty okolo vonkajšej elastickej membrány, neutrofilnú infiltráciu a čiastočnú deštrukciu vonkajšej a vnútornej elastickej membrány. Štádium akútneho zápalu je charakterizované neutrofilnou, lymfocytovou a eozinofilnou infiltráciou, úplnou deštrukciou vnútornej elastickej membrány, fibrinóznymi exsudátmi celej cievnej steny s úplnou deštrukciou strednej membrány, proliferáciou fibroblastov, edematóznymi zmenami v okolitom spojivovom tkanive a celková obliterácia lúmenu ciev s tvorbou fibrínového trombu. V štádiu vývoja granulačného tkaniva lymfocyty nahrádzajú neutrofily, oddeľujúce granulačné tkanivo, ktoré pokrýva stredný a vonkajší obal cievy a môže preniknúť defektmi vo vnútornej elastickej membráne do lumenu ciev a prispieť k zahusteniu intima. Koncové štádium zahŕňa tvorbu jazvového tkaniva vo vaskulárnej stene a perivaskulárnu proliferáciu fibroblastov.

Foto 6. Polyarteritis nodosa. Nekrotizujúca vaskulitída stredného kalibru (podľa Carlson J.A., 2010)

Pri ulceratívnych léziách histologické vyšetrenie odhalí vyskulitídu ciev podkožného tuku stredného priemeru s neutrofilnou infiltráciou, leukocytoklasiu, endoteliálny edém a fibrózu s dermálnou nekrózou a ulceratívnym defektom epidermis. Podkožné uzliny sú histologicky reprezentované neutrofilnou vaskulitídou ciev svalového typu s prevládajúcou lokalizáciou v oblastiach bifurkácií.

Mikroskopická polyangiitída

Mikroskopická polyangiitída(MPA) - systémová vaskulitída s poškodením malých ciev (arterioly, kapiláry a venuly) bez tvorby extravaskulárnych granulómov. Mikroskopická polyangiitída je charakterizovaná vývojom segmentovej nekrotickej glomerulonefritídy, hemoptýzou a asociáciou s ANCA (26% pacientov je pozitívnych na protilátky proti PR-3 a 58% pacientov je pozitívnych na protilátky proti MPO). U väčšiny pacientov s mikroskopickou polyangiitídou vývoju pulmologických a nefrologických symptómov predchádza artralgia, myalgia a konštitucia (horúčka, strata hmotnosti).

Dermatologické prejavy sú detegované u 15% pacientov na začiatku MPA a až 65% pacientov uprostred ochorenia. Najcharakteristickejším dermatologickým znakom mikroskopickej polyangiitídy je purpura, ktorá je hmatateľná a nachádza sa asi u 50% pacientov a je lokalizovaná na dolných končatinách. K ďalším dermatologickým prejavom patrí subunguálne krvácanie, podkožné uzliny, palmový erytém, žilko, hemoragické bully, vezikuly, infarkty, erythema annularis, vredy a telangiektázie. Podľa niektorých správ je medzi kožnými prejavmi mikroskopickej polyangiitídy (n = 14) bežnejšia purpura, ktorá je hmatateľná, ulceratívne nekrotické zmeny, žil.

Klasickými histologickými znakmi MPA podľa kožnej biopsie sú neutrofilná vaskulitída malých ciev dermis a podkožného tuku. Zapojenie ciev stredného priemeru do patologického procesu je zriedkavé. Medzi ďalšie histologické znaky patrí lymfocytová perivaskulárna infiltrácia hornej dermis, zmiešaná lymfocytová a neutrofilná perivaskulárna infiltrácia strednej a hlbokej dermy a zmiešaná lymfocytová a histiocytická infiltrácia strednej dermy. Dermiform hungo je histologicky reprezentovaný vaskulitídou ciev hlbokých vrstiev dermis a podkožného tuku. Lézia ciev malého kalibru je diagnostickým kritériom MPA, ktoré zahŕňa diagnostiku polyarteritis nodosa. Diferencovaným histologickým znakom medzi HPA a MPA je absencia tvorby granulómu v MPA.

Granulomatóza s polyangiitídou (Wegenerova granulomatóza)

Granulomatóza s polyangiitídou(GPA) - systémová vaskulitída, ktorá podľa klasifikácie medzinárodnej konsenzuálnej konferencie v Chapel Hill zahŕňa nasledujúcu triádu: granulomatózny zápal dýchacích ciest, nekrotickú vaskulitídu ciev stredného a malého priemeru, nekrotickú glomerulonefritídu. Avšak iba 16% pacientov s HPA má všetky tri klasifikačné kritériá. Typickými laboratórnymi prejavmi GPA sú pozitivita na protilátky proti PR-3 (66%) a protilátky proti MPO (24%). Klinický priebeh HPA je často sprevádzaný ústavnými prejavmi (horúčka, strata hmotnosti), artralgiou, myalgiou a poškodením horných dýchacích ciest (nádcha, zápal prínosových dutín, vredy nosovej dutiny a úst, perforácia nosovej prepážky, sedlo deformácia nosa, granulomatózny zápal stenózy priedušnice s).

Kožné lézie u pacientov s GPA sa podľa rôznych štúdií vyskytujú s frekvenciou 14 až 77% a u 10% pacientov sú prvými príznakmi ochorenia. Najčastejším prvkom kožnej vyrážky v HPA je hmatná purpura s lokalizáciou na dolných končatinách.

Papulo-nekrotické zmeny sú u pacientov s HPA menej časté, ale sú špecifickejším symptómom v porovnaní s purpurou, ktorá je hmatateľná. V oblastiach typickej lokalizácie reumatoidných uzlín sa môžu objaviť kožné extravaskulárne nekrotické granulómy alebo papulo-nekrotické zmeny (foto 7). Vzhľadom na pozitivitu jednej tretiny pacientov na GPA na reumatoidný faktor a prítomnosť artikulárneho syndrómu v debute sú títo pacienti často diagnostikovaní s reumatoidnou artritídou. V takýchto prípadoch má stanovenie protilátok proti cyklickému proteínu citrulínu, ktoré nie sú detegované u pacientov s GPA, veľký význam pri vykonávaní diferenciálnej diagnostiky.

Foto 7. Papulo-nekrotická vyrážka na lakte u pacienta s GPA

Ďalšími prejavmi kožných lézií u pacientov s GPA sú podkožné uzliny, vezikuly, digitálne infarkty, subunguálne krvácanie, vredy, ktoré sa podobajú na pyoderma gangrenosum a polymorfnú vyrážku. Na rozdiel od polyarteritis nodosa nie je HPA charakterizovaná prítomnosťou žil. U pacientov s GPA, ktorí boli na pozorovaní (n = 25), sa kožné lézie vyskytli v 52%prípadov vrátane nekrotických papuliek - v 28%, digitálnych infarktov - v 16%, polymorfnej vyrážky - v 12%.

U pacientov s HPA existujú štyri histologické zmeny v kožnej biopsii:

1. Nekrotizovaná neutrofilná vaskulitída ciev dermis malého a stredného kalibru.
2. Palisádový granulóm s centrálnym jadrom, predstavovaný bazofilným kolagénom, obklopený histiocytmi a neutrofilmi (takzvaný „modrý“ granulóm).
3. Granulomatózna vaskulitída s perivaskulárnymi lymfohistiocytickými infiltrátmi a prítomnosť infiltrácie cievnych stien svalového typu podkožného tukového tkaniva obrovskými bunkami.
4. Perivaskulárna infiltrácia s atypickými lymfocytmi.

Biopsie kožných lézií u pacientov s HPA často vykazujú granulomatózne zmeny a len zriedka vykazujú známky vaskulitídy.

Eozinofilná granulomatóza s polyangiitídou (Churg-Straussov syndróm)

Eozinofilná granulomatóza s polyangiitídou(EGPA) - systémová vaskulitída, ktorá je charakterizovaná prítomnosťou bronchiálnej astmy (zvyčajne s neskorým nástupom), alergickými príznakmi (alergická nádcha, nosové polypy), periférnou a tkanivovou eozinofíliou a nekrotickou vaskulitídou malých a stredne veľkých ciev. Protilátky proti MPO sa nachádzajú u 40% pacientov s EGPA, protilátky proti PR-3 u 5% pacientov. Kožné lézie sprevádzané periférnou neuropatiou sú charakteristickým znakom Churg-Straussovho syndrómu. Medzi ďalšie klinické príznaky patria pľúcne infiltráty, bolesť brucha, ileus, artralgia, myalgia a ústavné symptómy. Kožné lézie sú pozorované u 40-75% pacientov s EGPA a u 6% pacientov sú prvými príznakmi ochorenia. Rovnako ako ostatné vaskulitídy súvisiace s ANCA je pre EGPA charakteristickou kožnou léziou hmatateľná purpura s typickou lokalizáciou na dolných končatinách, ktorá sa zisťuje u polovice pacientov s kožnými prejavmi. U jednej tretiny pacientov sú zistené podkožné uzliny a papulo-nekrotické zmeny na dolných končatinách, extenzorovom ulnárnom povrchu, prstoch a pokožke hlavy. Medzi ďalšie dermatologické prejavy EGPA patrí žilkové retikulum, vredy, vezikuly, multiformný erytém, digitálna arteritída, panikulitída a edém tváre. U pacientov s EGPA boli v 36% prípadov zistené kožné lézie, hlavne ulceratívne nekrotické zmeny, digitálna arteritída, hmatateľná purpura, panikulitída. Relatívne nízka frekvencia dermatologických prejavov môže byť spôsobená skutočnosťou, že väčšina pacientov s touto vaskulitídou sa dostala do pozornosti reumatológa, ktorý už dostával liečbu glukokortikoidmi predpísanú pulmanológom.

Kožná biopsia odhaľuje tri hlavné histologické znaky EGPA:

1. Eozinofilná a neutrofilná vaskulitída malých a stredne veľkých ciev povrchových a stredných vrstiev dermis.
2. Intersticiálna infiltrácia dermy eozinofilmi.
3. Vytvorenie „červeného“ granulómu (foto 8). „Červený“ granulóm pozostáva z centrálneho jadra, ktoré predstavujú produkty rozpadu eozinofilov a kolagénových vlákien, a histiocytov umiestnených pozdĺž periférie.

Foto 8. Eozinofilná granulomatóza s polyangiitídou. Vaskulitída ciev stredného priemeru s eozinofilnými infiltrátmi (podľa Carlson J.A., 2010)

Kožné lézie u pacientov so systémovou vaskulitídou sú bežnými klinickými príznakmi tejto choroby. Spektrum kožných lézií je pomerne široké, pričom niektoré varianty dermatologických zmien sú špecifické pre určité formy systémovej vaskulitídy (napríklad pre polyartritídu nodosa - stromovité žilo, gangrénu distálnych častí prstov, pre HPA a EGPA - papulo- nekrotické zmeny). Na včasnú diagnostiku a vymenovanie adekvátnej terapie systémovej vaskulitídy s dermatologickými prejavmi je okrem klinických symptómov a imunologických údajov dôležité vykonať histologické vyšetrenie kože a podkožného tkaniva.

Systémová sklerodermia je ochorenie postihujúce rôzne orgány, ktoré je založené na zmene spojivového tkaniva s prevahou fibrózy a poškodení ciev vo forme vyhladzujúcej endarteritídy.

Incidencia systémovej sklerodermie je približne 12 prípadov na milión obyvateľov. Ženy ochorejú sedemkrát častejšie ako muži. Ochorenie je najčastejšie vo veku 30-50 rokov.

Príčiny systémovej sklerodermie

Často chorobe predchádzajú faktory, ako sú infekcie, hypotermia, stres, extrakcia zubov, tonzilektómia, hormonálne zmeny v ženskom tele (tehotenstvo, potrat, menopauza), kontakt s toxickými chemikáliami, očkovanie.

Presná príčina ochorenia nebola stanovená. V súčasnej dobe je jednou z hlavných teória genetickej predispozície. Boli stanovené rodinné prípady ochorenia. Okrem toho majú príbuzní pacienta v porovnaní s bežnou populáciou vyšší výskyt iných reumatických chorôb (reumatoidná artritída, systémový lupus erythematosus). Teóriu vírusovej expozície podporuje identifikácia zmien imunity spojených s aktivitou vírusov (najmä retrovírusov a herpetických vírusov). Špecifická vírusová pečiatka, ktorá spôsobuje systémovú sklerodermiu, sa však zatiaľ nenašla.

Príznaky systémovej sklerodermie

Hlavným príznakom ochorenia je zvýšená funkcia fibroblastov. Fibroblasty sú hlavné bunky spojivového tkaniva, ktoré syntetizujú kolagén a elastín, vďaka čomu je spojivové tkanivo vysoko trvanlivé a zároveň elastické. S nárastom funkcie začnú fibroblasty vo veľkom produkovať kolagén a zvyšuje sa tvorba fibro. Nakoniec sa v rôznych orgánoch a tkanivách vytvoria ohniská sklerózy. Fibrotické zmeny navyše postihujú aj cievnu stenu, ktorá sa zahusťuje. Krvný tok je zablokovaný a v dôsledku toho sa tvoria krvné zrazeniny. Takéto zmeny v cievach vedú k narušeniu normálneho prekrvenia tkanív a k rozvoju ischemických procesov.

Spojivové tkanivo je v tele široko zastúpené, preto sú pri systémovej sklerodermii postihnuté takmer všetky orgány a tkanivá. Preto sú príznaky ochorenia veľmi rozmanité.
Pri akútnom, rýchlo progresívnom variante ochorenia je vývoj sklerotických zmien na koži a fibróza vnútorných orgánov charakteristický do jedného až dvoch rokov od nástupu ochorenia. Pri tejto možnosti sa veľmi rýchlo objaví neustále vysoká telesná teplota a chudnutie. Úmrtnosť pacientov s akútnym, rýchlo progresívnym variantom je vysoká.

Pre chronický priebeh systémovej sklerodermie sú počiatočné príznaky ochorenia charakteristické vo forme Raynaudovho syndrómu, lézií kože alebo kĺbov. Tieto prejavy je možné izolovať mnoho rokov. Následne sa v klinickom obraze objavia príznaky poškodenia vnútorných orgánov.

Kožné lézie je najčastejším symptómom systémovej sklerodermie a vyskytuje sa u väčšiny pacientov. Spočiatku je ovplyvnená koža tváre a rúk. V typických prípadoch zmeny sklerodermie prechádzajú fázami tvrdnutia kože v dôsledku edému, potom dochádza k stvrdnutiu (stvrdnutiu kože v dôsledku fibrózy) a čiastočnej atrofii tkaniva. Koža na tvári sa zároveň stáva hustou a nehybnou, v dôsledku jej napätia sa okolo úst vytvárajú vrásky na peňaženke, tvár sa podobá maske.

Sklerodaktylia je tiež charakteristickým znakom ochorenia. V tomto prípade sa utiahne koža rúk s rozvojom deformácie prstov (prsty "klobásy").

Spolu s uťahovaním pokožky sa zisťujú aj trofické poruchy vo forme ulcerácií, hnisania, deformácie nechtových platničiek a výskytu ohniskov plešatosti.

Cievne poruchy sú najčastejším počiatočným znakom choroby. Najčastejšími sú vazospastické krízy (Raynaudov syndróm). V tomto prípade pod vplyvom chladu, vzrušenia alebo pri absencii vonkajších príčin dochádza spravidla k zúženiu malých ciev. To je sprevádzané necitlivosťou, bledosťou alebo dokonca modrým sfarbením končekov prstov. S progresiou ochorenia v dôsledku ischémie tkaniva sa na končekoch prstov vytvárajú dlhodobé nehojace sa vredy („kousnutia potkanov“). V závažných prípadoch sa vyvíja nekróza posledných falangov prstov.

Poškodenie kĺbu prejavujúce sa bolesťou v nich, rannou stuhnutosťou, tendenciou k deformáciám ohybu v dôsledku zhutnenia a atrofie tkanív v okolí kĺbu. Pri pocite postihnutých kĺbov nad nimi je možné určiť hluk trenia šliach. Systémová sklerodermia sa vyznačuje tvrdnutím svalov a svalovou atrofiou. Ochorenie kostí sa prejavuje osteolýzou (deštrukciou) kostí prstov so skrátením falanga.

Osteolýza distálnych falangov prstov

Najzraniteľnejšími orgánmi tráviaceho systému pri systémovej sklerodémii sú pažeráka a čriev... V pažeráku sa v dôsledku zhutnenia jeho steny vytvára sklerotická deformácia s porušením normálneho prechodu potravy. Pacienti sa sťažujú na kómu v hrudníku, nevoľnosť, pálenie záhy a svrbenie. Pri výraznej deformácii môže byť potrebná operácia na rozšírenie lúmenu pažeráka. Črevo je postihnuté menej často, ale symptómy ochorenia výrazne znižujú kvalitu života pacientov. V klinickom obraze dominujú bolesti, hnačky, chudnutie. Zápcha je charakteristická pre porážku hrubého čreva.

Poškodenie pľúc v súčasnosti sa dostáva do popredia medzi príčiny úmrtnosti u pacientov so systémovou sklerodermiou. Charakteristické sú dva typy poškodenia pľúc: intersticiálna choroba - fibrotizujúca alveolitída a difúzna pneumoskleróza, ako aj pľúcna hypertenzia. Externé prejavy intersticiálnych lézií sú nešpecifické a zahŕňajú dýchavičnosť, suchý kašeľ, celkovú slabosť a rýchlu únavu. Pľúcna hypertenzia sa prejavuje progresívnou dýchavičnosťou, tvorbou prekrvenia pľúc a srdcovým zlyhaním. Príčinou smrti pacientov sa často stáva pľúcna trombóza a akútne zlyhanie pravej komory.

Sklerodermia je charakterizovaná poškodením všetkých vrstiev srdca. Pri fibróze myokardu sa srdce zväčšuje, stagnácia krvi v dutinách sa tvorí s rozvojom srdcového zlyhania. Veľmi často v dôsledku porušenia inervácie zväčšeného srdca dochádza u pacientov k arytmii. Arytmie sú hlavnou príčinou náhlej smrti u pacientov so sklerodermiou. Pri skleróze srdcových chlopní sa tvoria defekty stenotického typu. A s fibrózou perikardu sa vyvíja adhezívna perikarditída.

V srdci poškodenie obličiek dochádza k skleróze malých ciev s rozvojom ischémie a smrti obličkových buniek. S progresívnym variantom sklerodermie sa často vyvíja renálna kríza, ktorá sa vyznačuje náhlym nástupom, rýchlym rozvojom zlyhania obličiek a malígnou hypertenziou. Chronický variant sklerodermie je charakterizovaný stredne výraznou zmenou obličiek, ktorá zostáva dlho asymptomatická.

Diagnóza systémovej sklerodermie

Diagnóza systémovej sklerodermie je spoľahlivá, ak existuje jedno „hlavné“ alebo dve „menšie“ kritériá (American College of Rheumatology).

Kritérium „veľkého“:
- Proximálna sklerodermia: symetrické zhrubnutie kože v oblasti prstov, zasahujúce proximálne od metakarpofalangeálnych a metatarsofalangeálnych kĺbov. Kožné zmeny je možné pozorovať na tvári, krku, hrudníku a bruchu.
„Malé“ kritériá:
- sklerodaktylia: kožné zmeny uvedené vyššie, obmedzené na prsty na rukách.
- Digitálne jazvy - oblasti stiahnutia pokožky na distálnych falangách prstov alebo strata materiálu z končekov prstov.
- bilaterálna bazálna fibróza; retikulárne alebo lineárne-nodulárne tiene, najvýraznejšie v dolných častiach pľúc so štandardným röntgenovým vyšetrením; môžu existovať prejavy typu "bunkových pľúc".

V Rusku boli navrhnuté nasledujúce príznaky systémovej sklerodermie.

Systémová liečba sklerodermie

Pacientom so sklerodermiou sa odporúča dodržiavať určitý režim: vyhýbať sa psychoemočným šokom, dlhodobému pôsobeniu chladu a vibrácií. Na zníženie výskytu a závažnosti záchvatov vazospazmu by sa malo používať teplé oblečenie. Odporúča sa prestať fajčiť, vzdať sa kofeínových nápojov, ako aj liekov, ktoré spôsobujú vazokonstrikciu: sympatomimetiká (efedrín), beta-blokátory (metoprolol).

Hlavnými oblasťami liečby sklerodermie sú:

Cievna terapia na liečbu Raynaudovho syndrómu so známkami tkanivovej ischémie, pľúcnej hypertenzie a nefrogénnej hypertenzie. Používajú sa inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu (enalapril), blokátory kalciových kanálov (verapamil) a prostaglandín E. Okrem toho sa na prevenciu krvných zrazenín používajú protidoštičkové látky (courantil).

Je vhodné predpisovať protizápalové lieky už v počiatočných štádiách vývoja ochorenia. Podľa konkrétnej schémy sa odporúčajú nesteroidné protizápalové lieky (ibuprofén), hormonálne lieky (prednizolón) a cytostatiká (cyklofosfamid).

Penicilamín sa používa na potlačenie nadbytočnej tvorby fibroblastov.

Chirurgická liečba systémovej sklerodermie spočíva v odstránení kožných defektov pomocou plastickej chirurgie, ako aj v eliminácii zúženia pažeráka, amputácii odumretých častí prstov.

Komplikácie systémovej sklerodermie a prognóza

Pri rýchlo progresívnej forme sklerodermie je prognóza zlá, choroba končí smrťou 1-2 roky po nástupe aj s včasným začatím liečby. V chronickej forme s včasnou a komplexnou liečbou je päťročná miera prežitia až 70%.

Lekársky terapeut E.V. Sirotkina