Napovedovanje tveganja uživanja drog. Klinična farmakodinamika

Proces obvladovanja tveganja je sestavljen iz treh medsebojno povezanih in ponavljajočih se stopenj:

• priprava značilnosti varnostnega profila zdravila, vključno z znanimi in neznanimi vidiki;
• načrtovanje dejavnosti farmakovigilance za opredelitev tveganj in prepoznavanje novih tveganj ter povečanje splošne ravni znanja o varnostnem profilu zdravila;
• načrtovanje in izvajanje dejavnosti za zmanjšanje posledic tveganj ter oceno učinkovitosti teh dejavnosti.

6.2 Strukture in procesi

6.2.1 Načela obvladovanja tveganj

Glavni cilj procesa obvladovanja tveganja je zagotoviti, da se zdravilo uporablja, kadar je korist določenega zdravila (ali niza zdravil) čim višja od tveganj za vsakega bolnika in za ciljno populacijo kot celoto. To je mogoče doseči s povečanjem koristi ali z zmanjšanjem tveganj. Proces obvladovanja tveganj je cikličen in obsega ponavljajoče se korake za prepoznavanje in analizo tveganj in koristi, oceno razmerja med koristmi in tveganji z določitvijo možnosti optimizacije, izbiro in načrtovanje metod za opredelitev in zmanjšanje tveganj, izvajanje ukrepov za opredelitev in zmanjšanje tveganj, zbiranje podatkov za spremljanje učinkovitosti sprejetih ukrepov.

6.2.2 Odgovornost za obvladovanje tveganj v organizaciji

Glavni udeleženci v procesu, ki je neposredno vključen v načrtovanje obvladovanja tveganja zdravil, so imetniki dovoljenj za promet in pooblaščeni organi držav članic, odgovorni za urejanje prometa z zdravili.

6.2.2.1 Imetniki dovoljenj za promet z zdravilom

V zvezi s postopkom obvladovanja tveganj, povezanih s proizvedenim zdravilom, je imetnik dovoljenja za promet odgovoren za:

a) zagotavljanje stalnega nadzora nad tveganji, povezanimi z uporabo zdravila v skladu z zahtevami zakonodaje držav članic, in predložitev rezultatov ustreznim pooblaščenim organom držav članic;

b) sprejetje vseh potrebnih ukrepov za zmanjšanje tveganj, povezanih z uporabo zdravila, in za doseganje največje možne koristi, vključno z zagotavljanjem točnosti podatkov, ki jih je posredoval imetnik dovoljenja za promet z zdravili, njihovo posodobitev pravočasno in posredovanje novih informacij, ko so prejete.

6.2.2.2 Pristojni organi držav članic

Pristojnosti pooblaščenih organov držav članic v zvezi s procesom obvladovanja tveganja so:

a) stalno spremljanje koristi in tveganj zdravil, vključno z oceno poročil o ugotovljenih neželenih učinkih, ki so jih predložili imetniki dovoljenj za promet z zdravilom, medicinski in farmacevtski delavci, pacienti ter jih pridobili iz drugih virov informacij (če je potrebno);

b) sprejetje ustreznih regulativnih ukrepov za zmanjšanje tveganj, povezanih z zdravili, in zagotovitev največje možne koristi, vključno z zagotavljanjem točnosti in popolnosti vseh informacij, ki jih predložijo imetniki dovoljenj za promet v zvezi z zdravili;

c) zagotavljanje izvajanja ukrepov za zmanjšanje tveganj na nacionalni ravni;

d) učinkovita izmenjava podatkov z zainteresiranimi stranmi ob prisotnosti novih informacij. Ta izmenjava vključuje zagotavljanje informacij v ustrezni obliki bolnikom, medicinskim in farmacevtskim delavcem, skupinam pacientov, znanstvenim skupnostim itd.;

e) zagotavljanje, da vsi imetniki dovoljenj za promet sprejmejo ustrezne ukrepe za zmanjšanje tveganj (če jih ugotovijo) v zvezi z izvirnimi in razmnoženimi biološko podobnimi zdravili;

f) posredovanje informacij drugim pooblaščenim organom držav članic, vključno z obvestilom o vseh varnostnih dejavnostih v zvezi z zdravilom, vključno z obvestilom o spremembah podatkov o originalnem zdravilu.

6.2.3 Cilji načrta za obvladovanje tveganj

vsebuje podatke, ki morajo izpolnjevati naslednje zahteve:

a) določi in opiše varnostni profil zdravila;

b) navesti, kako je mogoče dopolniti nadaljnje značilnosti varnostnega profila zdravila;

c) pisni dokazi o sprejetju ukrepov za preprečevanje ali zmanjšanje tveganj, povezanih z uporabo zdravila, vključno z oceno učinkovitosti teh ukrepov;

d) dokumentarna potrditev izpolnjevanja obveznosti po registraciji za zagotovitev varnosti uporabe, uvedene med registracijo zdravila.

6.2.3.2. Za izpolnjevanje zahtev iz odstavka 6.2.3.1 tega pravilnika morajo informacije, ki jih vsebuje RMP, vsebovati:

a) opis znanih in neznanih informacij o varnostnem profilu zdravila;

b) navedbo stopnje zaupanja, da bo učinkovitost zdravila, dokazana pri ciljnih populacijah med kliničnimi preskušanji, dosežena v vsakodnevni medicinski praksi, in dokumentiranje možne potrebe po študijah učinkovitosti v obdobju trženja;

c) navedbo načrtovane metode za oceno učinkovitosti ukrepov za zmanjšanje tveganj.

6.2.3.3. RMP je dinamično spreminjajoč se, neodvisen dokument, ki ga je treba posodabljati skozi celoten življenjski cikel zdravila. Za zdravila, ki potrebujejo PSAR, se lahko nekateri (deli) modulov RMP uporabijo za pripravo PSAR.

6.2.4. Struktura SDI

SDI vsebuje 7 informativnih delov:

Del I - pregledni podatki o zdravilu;

Del II - Varnostne specifikacije:

Modul CI - Epidemiologija indikacij za ciljno populacijo;

modul CII - predklinični del;

modul CVII - ugotovljena in možna tveganja; Modul CVIII - Povzeti podatki o varnostnih vprašanjih;

Del III - Načrt farmakovigilance;

del IV - načrt študij učinkovitosti po registraciji;

del V - ukrepi za zmanjšanje tveganj (vključno z oceno učinkovitosti ukrepov za zmanjšanje tveganj); Del VI - povzetek SDI; Del VII - Dodatki.

Če je RMP pripravljen za več zdravil, je treba za vsako zdravilo zagotoviti ločen del.

6.2.5. Podroben opis vsakega dela SDP

6.2.5.1. RMP del I - Pregled zdravil (-ov)

Ta del bi moral vsebovati administrativne podatke o načrtu upravljanja zdravja in pregledne podatke o zdravilih, za katera je načrt zdravljenja pripravljen.

Navedeni del mora vsebovati naslednje podatke:

a) informacije o zdravilni učinkovini:

• zdravilne učinkovine (učinkovine) zdravila (zdravila);
• farmakoterapevtska skupina (oznaka ATC (ATC));
• ime imetnika potrdila o registraciji; datum in stanje prve registracije na svetu (če obstaja);
• datum in stanje, v katerem je bila vložena zdravstvena vloga (če obstaja);
• število zdravil, ki so vključena v RMP;

b) upravni podatki o SDP:

• končni datum zbiranja podatkov v skladu z veljavnimi RMP; datum predložitve RMP in številko različice;
• seznam vseh delov in modulov SDI z informacijami o datumu in različici SDI, v kateri je bil del ali modul nazadnje posodobljen in predstavljen;

c) informacije o vsakem zdravilu, vključenem v RMP:

• trgovska imena v državah članicah;
• kratek opis zdravila (vključno z: kemijskim razredom, kratkim opisom mehanizma delovanja, pomembnimi informacijami o njegovi sestavi (na primer izvor aktivne snovi bioloških zdravil, ustrezni adjuvansi za cepiva));
• navedbe (odobrene in predlagane (če obstajajo)); režim odmerjanja (odobren in predlagan (če obstaja));
• dozirne oblike in odmerjanje (odobreno in predlagano (če obstaja));
• globalni regulativni status po državah (datum registracije ali zavrnitve registracije, datum dajanja na trg, trenutni status registracije, pojasnila).

6.2.5.2. Del II RSP - Varnostne specifikacije

Namen tega dela je dati kratek pregled varnostnega profila zdravila z navedbo znanih varnostnih informacij ter opredeliti odseke varnostnega profila, za katere varnost ni dovolj raziskana. Varnostni list mora biti povzetek pomembnih ugotovljenih tveganj zdravila, pomembnih možnih tveganj in pomembnih manjkajočih informacij. Varnostna specifikacija v RMP je osnova načrta farmakovigilance in načrta za zmanjšanje tveganja.

Varnostna specifikacija v SDP vključuje 8 oddelkov: modul CI - epidemiologija indikacij za ciljno populacijo; modul CII - predklinični del;

modul CIII - izpostavljenost zdravilu med kliničnimi preskušanji;

modul CIV - populacije, ki niso bile raziskane v kliničnih preskušanjih;

CV modul - izkušnje uporabe po registraciji; Modul CVI - dodatne zahteve za varnostno specifikacijo;

modul CVII - ugotovljena in možna tveganja; Modul CVIII - Povzeti podatki o varnostnih vprašanjih.

Varnostna specifikacija lahko vključuje dodatne elemente, odvisno od lastnosti zdravila, njegovega razvoja in študijskih programov, vključno s kakovostnimi vidiki in njihovim vplivom na profil varnosti in učinkovitosti zdravila, tveganjem, povezanim z obliko sproščanja, in drugimi vidiki spreminjanja varnostnega profila. ...

6.2.5.2.1. Modul SDI CI - Epidemiologija indikacij za ciljno populacijo.

Epidemiologija indikacij je predmet opisa in ocene v tem modulu. Opis mora vključevati oceno pojavnosti, razširjenosti, umrljivosti, razširjenosti sočasnih bolezni v ciljni populaciji in, če je mogoče, predstaviti stratifikacijo po starosti, spolu ter rasnem in / ali etničnem poreklu. Prav tako je treba oceniti in opisati razlike v epidemiologiji po regijah. Zagotoviti je treba tudi informacije o pomembnih sočasnih boleznih pri ciljni populaciji in možnem učinku zdravila na sočasne bolezni. Modul vključuje informacije o predvideni uporabi zdravila, na primer, ali je zdravilo namenjeno preprečevanju bolezni, preprečevanju nekaterih resnih posledic določenih bolezni ali upočasnitvi napredovanja kronične bolezni. Predstaviti je treba tudi kratek pregled mesta zdravila v terapevtskem arzenalu zdravil.

6.2.5.2.2 PUR modul CII - predklinični del.

Ta modul RMP mora vsebovati povzetek pomembnih podatkov iz predkliničnih študij varnosti, na primer:

• študija strupenosti (ključni podatki o toksičnosti, pridobljeni med študijo, na primer kronična toksičnost, strupenost za razmnoževanje, embriotoksičnost, teratogenost, nefrotoksičnost, hepatotoksičnost, genotoksičnost, rakotvornost);
• podatke o splošnih farmakoloških lastnostih (na primer učinke na srčno -žilni sistem, vključno s podaljšanjem intervala QT, živčni sistem itd.);
• podatki o reakcijah medsebojnega delovanja zdravil; drugi podatki o strupenosti.

Modul mora vsebovati informacije o pomembnih strupenih lastnostih in pomembnosti ugotovitev za uporabo pri ljudeh. Pomen podatkov je določen glede na lastnosti zdravila, značilnosti ciljne populacije in izkušnje z uporabo podobnih spojin ali pristopov k terapiji pri uporabi zdravil iste skupine. Poleg tega je treba razpravljati o vidikih kakovosti, če lahko pomembno vplivajo na varnostni profil zdravila (zlasti pomembne informacije o zdravilni učinkovini ali njenih nečistočah, na primer genotoksične nečistoče). Če je zdravilo namenjeno ženskam v rodni dobi, mora dokument navesti podatke o reproduktivni toksičnosti in učinkih na razvoj ploda ter posledice uporabe zdravila pri tej skupini bolnic. Glede na odobreno indikacijo in ciljno populacijo ter potrebo po posebnih predkliničnih podatkih je treba zagotoviti podatke za druge posebne populacije.

6.2.5.2.3. Modul CIII PUR - izpostavljenost zdravilu v kliničnih preskušanjih.

Modul mora vsebovati podatke o bolnikih, ki so bili vključeni v klinična preskušanja (v katerih skupinah bolnikov so zdravilo preučevali). Podatke je treba predstaviti v obliki, primerni za analizo, na primer v obliki tabel ali grafov. Velikost študijske populacije je treba podrobno opisati s podatki o številu bolnikov in časovnem intervalu (v obliki "pacient-let", "bolnikov-mesecev"), v katerem so bili bolniki izpostavljeni zdravilu. Podatke o populacijah, vključenih v klinična preskušanja, je treba tudi stratificirati glede na vrsto študije (populacije, vključene v slepo randomizirano preskušanje, in populacije, vključene v vsa klinična preskušanja). Stratifikacija takšnih podskupin prebivalstva praviloma vključuje:

• starost in spol;
• indikacije;
• odmerek;
• rasnega izvora.

Trajanje izpostavljenosti je treba narisati grafično (z narisom točk, ki ustrezajo številu bolnikov in času) ali v obliki tabele.

Po potrebi je treba zagotoviti podatke o študiji vpliva na določene skupine prebivalstva (nosečnice, doječe matere, bolniki z odpovedjo ledvic, odpoved jeter, srčno -žilne motnje, podskupine prebivalstva z ustreznim genetskim polimorfizmom). Prav tako je treba navesti resnost okvarjenega delovanja ledvic, jeter ali srca in ožilja ter genetski polimorfizem.)

Pri poročanju o starosti je treba izbrati kategorije, ki so pomembne za ciljno populacijo. Podatke za pediatrične in starejše bolnike je treba razčleniti glede na sprejete starostne kategorije (npr. 65-74, 75-84 in več kot 85 pri starejših bolnikih). Pri zdravilih s teratogenimi učinki mora stratifikacija temeljiti na starostnih kategorijah ženskega dela populacije v skladu z reproduktivnim potencialom. Končni rezultati morajo biti predstavljeni na koncu vsake tabele ali grafikona (po potrebi).

Razen kadar je potrebno, je treba podatke o kliničnih preskušanjih predstaviti v splošni obliki s seštevanjem kazalnikov po stolpcih in odsekih (če je to upravičeno). Če je bila ista skupina bolnikov vključena v več kot eno študijo (na primer nadaljevanje odprtega opazovanja po koncu klinične študije), je ta enkrat vključena v tabelo po starosti, spolu in rasi. Če pride do odstopanja med tabelami glede števila bolnikov, je treba dati ustrezna pojasnila.

Če se PUR predloži skupaj z vlogo za novo indikacijo, ločeno na začetku tega modula in v zbirnih tabelah, je treba predstaviti podatke o novi obliki odmerjanja ali poti dajanja, podatke iz kliničnih preskušanj, značilnih za to indikacijo.

6.2.5.2.4. Modul CIV PUR - populacije, ki niso bile raziskane v kliničnih preskušanjih.

Ta modul RMP mora vsebovati informacije o tem, katere podskupine pacientov ciljne populacije niso bile raziskane ali so bile le omejeno raziskane v skupinah bolnikov, vključenih v klinična preskušanja. Omejitve kliničnih preskušanj je treba predstaviti tudi v smislu ustreznosti meril vključitve in izključitve za ciljno populacijo, pa tudi razlike, ki se lahko pojavijo glede na raziskovalne parametre (npr. Bolnišnica v primerjavi s splošno prakso). Sklepi o predvidljivosti varnosti za ciljne populacije bi morali temeljiti na natančni in podrobni oceni omejitev razpoložljivih podatkov kliničnih preskušanj ali pomanjkanja le -teh za katero koli podskupino. Zagotoviti je treba tudi informacije o omejitvah klinične zbirke podatkov v zvezi z odkrivanjem neželenih učinkov iz naslednjih razlogov:

• število bolnikov, vključenih v študijo; kumulativni učinki zdravila (na primer specifična organotoksičnost);
• trajanje uporabe (na primer pri ocenjevanju rakotvornosti).

Če lahko manjkajoči podatki predstavljajo resno tveganje za ciljno populacijo, je treba to kot varnostno vprašanje vključiti tudi v modul CVH RSP.

6.2.5.2.4.1. Skupine bolnikov, ki jih je treba obravnavati, bi morale vključevati, vendar niso omejene na naslednje populacije:

• pediatrična populacija - otroci (od rojstva do 18 let, ob upoštevanju različnih starostnih kategorij ali (če je potrebno) ob upoštevanju drugih skupin, ki so pomembne z vidika razvoja, to je ob upoštevanju posebnih obdobij razvoja) ;
• starejši bolniki. Treba je ovrednotiti učinke uživanja drog pri bolnikih, starejših od 65 let. Pri ocenjevanju je treba ustrezno upoštevati starejše člane skupine. Ocena učinka sočasne patologije ali disfunkcije organov (na primer ledvic, jeter) na določeno podskupino prebivalstva se opravi ob upoštevanju možne hkratne prisotnosti več dejavnikov (na primer več sočasnih patologij in večkomponentne terapije z zdravili, ki imajo sočasen učinek, ki spreminja varnostni profil zdravila). Pri tej podskupini bolnikov je treba oceniti potrebo po rutinskem laboratorijskem pregledu pri predpisovanju zdravila. Ocena mora ločeno upoštevati neželene učinke, ki lahko predstavljajo posebno nevarnost za starejše bolnike (npr. Omotico ali učinke na centralni živčni sistem);
• nosečnice ali doječe ženske. Če ciljna populacija vključuje ženske v rodni dobi, je treba upoštevati učinke zdravila med nosečnostjo in dojenjem. Če zdravilo ni posebej namenjeno uporabi med nosečnostjo, je treba oceniti izid in potek nosečnosti, o katerih so poročali v kliničnem preskušanju zdravila. Če je bila uporaba kontracepcijskih sredstev pogoj za vključitev v klinično preskušanje, bi morala analiza poteka in izida nosečnosti vključevati tudi analizo razlogov, zakaj sprejeti kontracepcijski ukrepi niso bili uspešni (če obstajajo), pa tudi posledice za uporabo v manj nadzorovanih pogojih vsakodnevne zdravniške prakse;
• bolniki z okvarjenim delovanjem jeter;
• bolniki z okvarjenim delovanjem ledvic;
• bolniki z drugimi pomembnimi sočasnimi boleznimi (na primer srčno -žilna patologija, stanja imunske pomanjkljivosti);
• bolniki, katerih resnost bolezni se razlikuje od tiste, ki so jo preučevali v kliničnih preskušanjih. Upoštevati je treba vse izkušnje z uporabo zdravila pri bolnikih z različno resnostjo bolezni, zlasti če je navedena indikacija omejena na bolnike s posebno resnostjo bolezni;
• podskupine bolnikov, ki so nosilci znanega in ustreznega genetskega polimorfizma. Upoštevati je treba stopnjo farmakogenetskega vpliva, učinek uporabe zdravila pri bolnikih z neznanimi ali različnimi genotipi, posledice uporabe genetskih biomarkerjev pri ciljni skupini bolnikov. Treba je oceniti možni vpliv na ciljno populacijo in ali bi lahko uporaba zdravila pri bolnikih z neznanim ali drugačnim genotipom predstavljala varnostno zaskrbljenost. Če je bil med kliničnim razvojnim programom odkrit potencialno klinično pomemben genetski polimorfizem, ki pa ni bil v celoti raziskan, je treba to šteti za manjkajoče informacije in / ali potencialno tveganje. Prav tako bi morali biti ti podatki izraženi v varnostnem listu in v načrtu farmakovigilance. Opredelitev tega pojava kot varnostnega problema se oceni na podlagi kliničnega pomena možnih posledic;
• bolniki različnega rasnega in / ali etničnega izvora. Upoštevati je treba izkušnje z bolniki različnega rasnega in / ali etničnega izvora ter učinek te razlike na učinkovitost, varnost in farmakokinetiko pri ciljnih populacijah. Če obstaja verjetnost, da bodo razlike v rasi ali narodnosti vplivale na učinkovitost zdravila, se oceni možna potreba po postmarketinških študijah učinkovitosti.

6.2.5.2.5. Modul CV PUR - izkušnje pri prijavi po registraciji.

Namen tega modula PUR je zagotoviti informacije o številu bolnikov, ki jim je bilo zdravilo predpisano v fazi registracije po uporabi, o posebnostih uporabe v medicini po registraciji, vključno z imenovanjem v posebne skupine bolnikov v modulu PIV PUR o številu bolnikov, vključenih v opazovalne študije, med katerimi so zbrali podatke o varnosti in sprejeli regulativne ukrepe za uskladitev varnostnih informacij o zdravilih z razpoložljivimi podatki.

6.2.5.2.5.1. PUR CV modul. Oddelek "Regulativni ukrepi in dejanja imetnika dovoljenja za promet z zdravilom v zvezi z varnostjo zdravila."

Ta razdelek modula določa vse regulativne ukrepe na katerem koli trgu, sprejete v zvezi z ugotovljenimi varnostnimi težavami zdravila (tudi na pobudo imetnika dovoljenja za promet z zdravilom). Ta seznam mora vsebovati seznam in opis sprejetih regulativnih ukrepov z navedbo države in datuma. Pri pripravi posodobitev SDI mora ta del opisati ukrepe, sprejete od zadnje predložitve SDI, s kratkim opisom razlogov za njihovo sprejetje.

6.2.5.2.5.2. Krmilni modul PUR. Oddelek "Rezultati uporabe po registraciji, pridobljeni ne med kliničnimi preskušanji."

Imetnik dovoljenja za promet na podlagi rezultatov prodaje zdravila na različnih trgih posreduje zbirne podatke o številu bolnikov, izpostavljenih v fazi po registraciji. Podatke je treba razvrstiti (če je mogoče) po ustreznih kategorijah, vključno s starostjo, spolom, navedbo, odmerkom in geografsko regijo. Glede na zdravilo se uporabljajo dodatne spremenljivke stratifikacije (npr. Število cepljenj, način dajanja ali trajanje zdravljenja). Kvantitativno in diferencirano oceno učinka zdravila je treba uporabiti z veljavno metodologijo za izračun izpostavljenosti na podlagi značilnosti uporabe in ciljnih populacij. Izračun učinka glede na količino prodanega zdravila v masi ali količinsko merjenje in njegovo korelacijo s povprečnim priporočenim odmerkom je mogoč le, če je zdravilo v vseh primerih predpisano v enem odmerku in ima enak stalen potek uporabe. Ta metoda se ne uporablja za večino zdravil, saj njihovi režimi odmerjanja in načini uporabe običajno niso določeni.

Za zdravila z različnimi načini dajanja je treba izračune izpostavljenosti narediti ločeno za vsak način dajanja (če je mogoče). Organi držav članic lahko zahtevajo dodatno stratifikacijo podatkov o izpostavljenosti (npr. Podatki o izpostavljenosti za različne starostne skupine ali znotraj različnih odobrenih indikacij). Če pa se zdravilo uporablja za različne indikacije, v različnih režimih odmerjanja ali so prisotni drugi dejavniki, ki izpolnjujejo merila stratifikacije, mora imetnik dovoljenja za promet najprej predložiti podatke z ustrezno stratifikacijo (če je to v osnovi mogoče).

6.2.5.2.5.3. Krmilni modul PUR. Oddelek "Rezultati izkušenj uporabe po registraciji pri skupinah bolnikov, ki niso bili raziskani v kliničnih preskušanjih."

Če so pri trženju zdravila poročali pri posebnih populacijah bolnikov, za katere je v modulu CIV RMP omejena izpostavljenost ali pa jih sploh ni, je treba zagotoviti oceno števila izpostavljenih bolnikov in določiti metodo izračuna, ne glede na to, ali je bilo zdravilo uporabljeno v skladu z odobrenimi indikacijami ali zunaj odobrenih indikacij za uporabo. Pri uporabi pri pediatrični populaciji se je treba sklicevati na razdelek Posebni vidiki pediatrične uporabe modula CRS PUR. V varnostnem profilu zdravila je treba navesti tudi podatke o teh specifičnih populacijah bolnikov v primerjavi s preostalo ciljno populacijo. Oddelek mora vsebovati vse informacije o možni spremembi profila koristi (profila učinkovitosti) pri določeni skupini bolnikov. Vse posebne populacije bolnikov, za katere je ugotovljeno, da so izpostavljene večjemu ali manjšemu tveganju za določen vidik varnostnega profila, je treba upoštevati tudi kot del posebne ocene tveganja v modulu RMP-MSM, vendar mora ta razdelek vsebovati navedbo tveganj in bolnika ogrožene populacije.

6.2.5.2.5.4. Krmilni modul PUR. Oddelek "Odobrene indikacije za uporabo in dejanska uporaba".

Za posodobitev varnostnega lista je treba posebej navesti, kako se je dejanska uporaba v medicinski praksi razlikovala od uporabe, predvidene v modulu PUR EMS, in od odobrenih indikacij in kontraindikacij za uporabo (uporaba zunaj odobrenih indikacij za uporabo). Ta razdelek vključuje informacije, pridobljene s študijami uporabe zdravila (ali kot rezultat drugih opazovalnih študij, ki so vključevale študijo indikacij za uporabo zdravila), vključno s študijami o uporabi zdravila, ki so bili izvedeni na zahtevo pooblaščenih organov držav članic za namene, razen za obvladovanje tveganja.

Uporaba zunaj odobrenih indikacij vključuje, vendar ni omejena na, nedovoljeno uporabo pri pediatričnih bolnikih različnih starosti, pa tudi uporabo za neodobrene indikacije SMPC v primerih, ko ta uporaba ni del kliničnega preskušanja.

Če ima pooblaščeni organ države članice pomisleke glede obstoječe uporabe zdravila za neodobrene indikacije, mora imetnik dovoljenja za promet to količino opredeliti z navedbo metode, uporabljene za oceno pridobivanja podatkov.

6.2.5.2.5.5. Krmilni modul PUR. Oddelek "Uporaba med epidemiološkimi raziskavami."

Ta razdelek vsebuje seznam epidemioloških študij, ki so vključevale (vključno) zbiranje in vrednotenje varnostnih podatkov. Navesti je treba naslednje podatke: ime študije, vrsto študije (npr. Kohortna študija, študija primera-kontrola), raziskano populacijo (vključno z imenom stanja in drugimi značilnostmi populacije), trajanje študije, število bolnikov v vsaki kategoriji, bolezen (če obstaja) ), stanje raziskave (zaključeno ali v teku). Če je bila študija objavljena, mora ta razdelek SDI vsebovati povezavo, ustrezna publikacija pa je v Dodatku 7 k SDI.

6.2.5.2.6. Modul CCPUR - dodatne zahteve za varnostne specifikacije.

6.2.5.2.6.1. Krmilni modul PUR. Poglavje "Možno tveganje prevelikega odmerjanja".

Posebno pozornost je treba nameniti zdravilom, pri katerih obstaja potencialno tveganje za namerno in nenamerno preveliko odmerjanje. Primeri vključujejo zdravila z ozkim terapevtskim intervalom ali zdravila, ki lahko povzročijo razširjene od odmerka odvisne toksične reakcije in / ali imajo visoko tveganje namernega prevelikega odmerjanja pri ciljni populaciji (npr. Depresija). Če je tveganje prevelikega odmerjanja opredeljeno kot varnostni problem za ta vidik varnosti, se kot del ustreznih ukrepov za zmanjšanje tveganj iz modula V RMP predlagajo dodatni ukrepi.

6.2.5.2.6.2. Modul CVI PUR. Oddelek "Možno tveganje prenosa povzročiteljev nalezljivih bolezni."

Imetnik dovoljenja za promet mora oceniti potencialno tveganje prenosa povzročiteljev bolezni. To je lahko posledica narave proizvodnega procesa ali uporabljenih materialov. Pri cepivih je treba upoštevati morebitno tveganje prenosa živih virusov.

6.2.5.2.6.3. Modul CVI PUR. Oddelek "Možno tveganje zlorabe in nezakonite uporabe".

V oddelku je treba oceniti potencialno tveganje zlorabe in uporabe drog v nezakonite namene. Upoštevati je treba izvedljivost ukrepov (če je potrebno) za omejitev zlorabe in uporabe zdravila v nezakonite namene (na primer uporaba posebnih barvil in / ali arom v dozirni obliki, kar omejuje velikost pakiranja in nadzorovano distribucijo zdravila).

6.2.5.2.6.4. Modul CVI PUR. Oddelek "Možno tveganje napak pri predpisovanju ali jemanju zdravil."

Imetnik dovoljenja za promet mora redno ocenjevati možnost napak pri predpisovanju ali jemanju zdravil. Preden zdravilo pride na trg, mora oceniti pogoste vire napak pri predpisovanju ali jemanju zdravila. Med razvojem in v fazi načrtovanja uvedbe zdravila na trg bi moral vlagatelj upoštevati možne vzroke za napake pri predpisovanju ali jemanju zdravil. Ime, značilnosti formulacije (na primer velikost, oblika in barva dozirne oblike in embalaže), podatki v povzetku glavnih značilnosti zdravila (na primer glede razredčitve, parenteralne poti dajanja, izračuna odmerka) in označevanje zdravila izdelek je treba upoštevati. Upoštevati je treba zahteve za čitljivost označevanja in podatke o bolniku. Če bi uporaba zdravila lahko povzročila resno škodo zaradi napačnega načina dajanja, je treba razmisliti tudi o tem, kako se izogniti takemu napačnemu načinu dajanja. Ta skrb je še posebej veljavna, kadar je del rutinske medicinske prakse uporaba zdravila v povezavi z drugimi zdravili na potencialno nevaren način. V tem primeru je treba tveganje napak pri predpisovanju zdravila obravnavati kot varnostno vprašanje.

Ob prisotnosti oblik z različnimi odmerki zdravila se oceni ustreznost vizualne (ali fizične) razlike med zdravili z različnimi odmerki in med zdravili, ki se praviloma predpisujejo ali jemljejo hkrati. Če so na trgu druga zdravila z isto učinkovino, za katere bioekvivalenca ni potrjena, je treba predlagati ukrepe za preprečevanje zdravniških napak in zmanjšanje tveganja.

Če je zdravilo namenjeno za uporabo pri slabovidnih, je treba posebno pozornost nameniti možnosti napake pri jemanju zdravila, kar je treba pri ugotavljanju tveganja obravnavati kot varnostno vprašanje.

Ocenjujejo se tveganja in ukrepi za preprečevanje nenamernega zaužitja ali druge nenamerne uporabe pri otrocih.

Upoštevati je treba napake pri jemanju zdravila, ugotovljene med razvojem zdravila, vključno s kliničnimi preskušanji, in posredovati informacije o samih napakah, njihovih možnih vzrokih in načinih za njihovo odpravo. Po potrebi je treba navesti, kako so bila vsa ta tveganja upoštevana v zadnjih fazah razvoja zdravila.

Če so bili v obdobju po registraciji ugotovljeni neželeni učinki, ki so posledica zdravniških napak, jih je treba upoštevati pri posodabljanju RMP in predlagati načine za zmanjšanje napak.

V primeru sprememb sestave in odmerjanja zdravila je treba tveganje napak pri jemanju zdravila obravnavati kot varnostno vprašanje, ukrepe, ki jih mora sprejeti imetnik dovoljenja za promet, da bi preprečili zmedo med starim in nova zdravila so opisana kot del načrta za zmanjšanje tveganja. Ocenjuje se izvedljivost ukrepov za zmanjšanje tveganj v zvezi s spremembami v obliki predstavitve, velikosti pakiranja, poti dajanja ali drugimi značilnostmi proizvedenega zdravila.

Če naj bi zdravilo uporabljali skupaj z medicinskim pripomočkom (vgrajenim ali ne), je treba upoštevati vse nevarnosti, ki lahko predstavljajo tveganje za pacienta (okvara medicinskega pripomočka).

6.2.5.2.6.4. Modul SVI PUR. Oddelek "Posebni vidiki uporabe v pediatriji."

Ta razdelek obravnava naslednje vidike uporabe zdravil v pediatriji, ki niso določeni v modulu CVI RMP:

a) težave, ugotovljene v načrtu pediatričnih raziskav. Navedena so vsa priporočila za poznejše dolgoročno spremljanje varnosti in učinkovitosti pri uporabi pri bolnikih v pediatrični populaciji. Če ta vidik ni več predmet varnostnih pomislekov, je treba dati ustrezno razlago in utemeljitev.

Predloge za nekatere dolgotrajne pediatrične študije je treba upoštevati ob prijavi pediatričnih indikacij. Če obstaja dvom o potrebi po dolgoročnih podatkih o pediatričnih raziskavah, je treba to utemeljiti;

b) možnost pediatrične uporabe zunaj odobrenih indikacij za uporabo. Tveganje uporabe zdravila zunaj odobrenih indikacij za uporabo pri pediatrični populaciji ali katerem koli njenem delu je treba oceniti, če nosologijo, ki je odobrena indikacija za uporabo zdravila, najdemo tudi pri pediatrični populaciji, vendar je uporaba slednji ni odobren. Vse možne dejanske smernice uporabe zdravila bi morale biti prikazane v poglavju "Izkušnje pri uporabi po registraciji" modula PUR-RMS (kot je navedeno v odstavku 6.2.5.2 teh pravil) in v razdelku "Rezultati po objavi" -registracijska uporaba pri skupinah bolnikov, ki niso bili preučeni v kliničnih preskušanjih "modula SDPMS (kot je določeno v odstavku 6.2.5.3 tega pravilnika).

6.2.5.2.6.6. Modul SVI PUR. Oddelek "Predvidena uporaba po registraciji".

Za predhodno registracijo PUR ali pri vložitvi zahtevka za uvedbo pomembnih sprememb indikacij za medicinsko uporabo mora imetnik dovoljenja za promet z zdravilom predložiti podrobne informacije o napovedani smeri uporabe, predvideni uporabi zdravila v daljšem časovnem obdobju, položaju zdravila v terapevtski arzenal.

Treba je oceniti potencialno uporabo zdravila zunaj odobrenih indikacij za uporabo.

6.2.5.2.7. Modul СVII PUR. "Ugotovljena in možna tveganja".

Ta modul RMP vsebuje informacije o pomembnih ugotovljenih in možnih tveganjih, povezanih z uporabo zdravila, vključno z informacijami o ugotovljenih in možnih neželenih učinkih, ugotovljenih in možnih interakcijah z drugimi zdravili, živili in drugimi snovmi ter učinkih na farmakološki razred.

6.2.5.2.7.1. Modul СVII PUR. Oddelek "Nova ugotovljena tveganja".

V tem razdelku je treba navesti varnostna vprašanja, ugotovljena od zadnje predložitve RMP, ki bodo podrobno analizirana v ustreznem razdelku modula RMS EMS. V tem razdelku je prikazan vzročni dejavnik varnostnega problema, informacije o tem, ali je ta vidik tveganja pomembno ugotovljeno ali pomembno potencialno tveganje, so utemeljitev možnih potrebnih ukrepov za zmanjšanje tveganj ali nove posebne študije o tem vidiku tveganja.

6.2.5.2.7.2. Modul СVII PUR. Oddelek "Podrobnosti o pomembnih ugotovljenih in pomembnih možnih tveganjih."

Ta razdelek vsebuje podrobnosti o najpomembnejših ugotovljenih in pomembnih možnih tveganjih. Ta oddelek mora biti kratek in ne sme predstavljati izbora podatkov iz preglednic in seznamov neželenih učinkov, ki so posledica kliničnih preskušanj, niti ne sme kopirati predlagane ali dejanske vsebine poglavja "Neželeni učinki" povzetka glavnih značilnosti zdravila.

Koncept pomembnega tveganja je odvisen od več dejavnikov, vključno z izpostavljenostjo do posameznega bolnika, resnostjo tveganja in vplivom na javno zdravje. V to poglavje je treba vključiti vsa tveganja, ki bi morala ali bi lahko bila vključena v kontraindikacije ali opozorila in previdnostne ukrepe povzetka glavnih značilnosti zdravila. V to poglavje je treba vključiti tudi interakcije kliničnega pomena in pomembne učinke na farmakološki razred. Poleg tega tveganja, ki običajno niso dovolj resna, da bi upravičila posebna opozorila ali previdnostne ukrepe, a vplivajo na velik del preučevane populacije, vplivajo na bolnikovo kakovost življenja, ki je lahko resna, če se ne zdravi ustrezno (na primer huda navzea in bruhanje, povezano s kemoterapijo ali drugim zdravljenjem z zdravili), je treba razmisliti o vključitvi v ta razdelek.

Pri nekaterih zdravilih je treba upoštevati tveganja, povezana z odstranjevanjem uporabljenega zdravila (na primer za transdermalne obliže). Pri odstranjevanju zdravila zaradi znanega škodljivega vpliva na okolje lahko obstajajo tudi primeri nevarnosti za okolje (na primer snovi, ki so še posebej nevarne za vodno življenje in jih ne smete odvreči na odlagališča).

Poročilo o tveganjih mora vsebovati naslednje podrobnosti:

• pogostost;
• vpliv na javno zdravje (resnost, resnost, reverzibilnost, izid);
• vpliv na posameznega pacienta (vpliv na kakovost življenja);
• dejavniki tveganja (vključno s faktorji, povezanimi s pacienti, odmerkom, obdobjem tveganja, dodatnimi ali sinergističnimi dejavniki);
• preprečljivost (to je predvidljivost, sposobnost preprečevanja razvoja ali sposobnost odkrivanja v zgodnji fazi);
• možen razvojni mehanizem;
• vir podatkov in raven dokazov.

Podatke o pogostosti razvoja je treba dati ob upoštevanju zanesljivosti in navedbe vira varnostnih podatkov. Pogostosti razvoja ne bi smeli ocenjevati iz podatkov spontanega poročanja, saj ta metoda ne omogoča ocene parametra frekvence z zahtevano stopnjo zaupanja. Če je treba za pomembna ugotovljena tveganja izračunati natančno pogostost, mora to temeljiti na sistematičnih študijah (npr. Kliničnih študijah ali epidemioloških študijah), v katerih je znano natančno število bolnikov, izpostavljenih zdravilu, in število bolnikov, ki so pokazali ustrezno ugotovljeno tveganje.

Treba je navesti, katera frekvenca se uporablja, torej v kakšnih merskih enotah je imenovalnik izražen (na primer število bolnikov, dnevi pacientov ali enakovredne enote (načini zdravljenja, recepti itd.)). Določiti je treba tudi intervale zaupanja. Pri uporabi merske enote "število bolnikov v določenem časovnem obdobju" se je treba zanašati na predpostavko, da mora biti funkcija nevarnosti v naslednjem času praktično konstantna. V nasprotnem primeru ga je treba razčleniti na ustrezne kategorije, znotraj katerih je izpolnjena predpostavka o stalnosti. To je še posebej pomembno, če je trajanje zdravljenja dejavnik tveganja. Po potrebi je treba določiti obdobje največjega tveganja. O pogostosti ugotovljenega tveganja je treba poročati za celotno populacijo in za ustrezne podskupine prebivalstva.

Kar zadeva pomembna ugotovljena tveganja, je treba zagotoviti podatke o presežku pojavnosti tistih v primerjalni skupini. Prav tako je treba povzeti čas do pojava neželenih učinkov z uporabo metod preživetja. Funkcija kumulativnega tveganja se lahko uporabi za zagotavljanje podatkov o kumulativni verjetnosti razvoja neželenih učinkov.

Za možna tveganja je treba poročati o izhodiščni pogostosti (razširjenosti) pri ciljni populaciji.

V RMP, ki vključujejo posamezna zdravila, se tveganja, povezana z indikacijo za uporabo ali samo formulacijo, običajno obravnavajo kot ločeni pomisleki glede varnosti (na primer nenamerna intravenska uporaba lahko predstavlja varnostno vprašanje za posamezno zdravilo kot za peroralno zdravilo). oblike, torej obrazci za subkutano dajanje).

V RMP, ki vključuje več zdravil, ki se lahko bistveno razlikujejo glede na ugotovljena in možna tveganja, je koristno razvrstiti tveganja, da se pokaže, katero tveganje je povezano s katerim zdravilom. V tej klasifikaciji je treba navesti naslednje naslove:

a) tveganja, povezana z aktivno snovjo. Ta kategorija lahko vključuje pomembna ugotovljena ali možna tveganja, skupna vsem formulacijam, načinom dajanja in ciljnim populacijam. Večina tveganj, povezanih z večino zdravil, verjetno spada v to kategorijo;

b) tveganja, povezana s posebno sestavo ali načinom dajanja. Lahko se vključi v PUR z dvema dozirnima oblikama zdravila (na primer z dolgotrajno intramuskularno formulacijo in peroralno formulacijo. Vendar pa dodatna tveganja, povezana z nenamerno intravensko uporabo, očitno ne bodo veljala za zdravila za peroralno dajanje);

c) tveganja, povezana s ciljno populacijo. Pediatrična populacija je najbolj očiten primer ciljne populacije, ki lahko predstavlja dodatna tveganja v smislu telesnega, duševnega in spolnega razvoja, ki ne bi veljala za zdravilo, namenjeno izključno odraslim bolnikom;

d) tveganja, povezana s prehodom na izdajo zdravila brez recepta.

6.2.5.2.7.3. Modul СVIIМ PUR. Oddelek "Ugotovljene in možne interakcije, vključno z interakcijami z drugimi zdravili in živili."

Udeleženci sekcije v okviru "PharmMedApplication 2015" so razpravljali o normativni ureditvi tega področja.

Konec lanskega leta je predsednik Ruske federacije podpisal zvezni zakon št. 429-FZ "O spremembah zveznega zakona št. 61-FZ" o prometu z zdravili "(v nadaljevanju-zakon). Ta zakon je uvedel nov zakon postopek za spremljanje učinkovitosti in varnosti v obtoku v Ruski federaciji, - farmakovigilanca. Spremljanje se izvaja za ugotavljanje, oceno in preprečevanje neželenih posledic uporabe zdravil. Po prejemu informacij o prisotnosti negativnih dejavnikov pri uporabi drog, tudi v času farmakovigilance s strani regulativnih in nadzornih organov tujih držav, se rešuje vprašanje prekinitve uporabe zdravila.

Zakon je spremenil zahteve za spontano poročanje. Subjekti v prometu z zdravili morajo poročati ne le o resnih in nepredvidenih neželenih učinkih. Zdaj je to natančneje določeno število nujnih in periodičnih poročil, ki jih obravnava podzakonski akt, je v razdelku opozoril namestnik vodje oddelka za organizacijo državnega nadzora kakovosti medicinskih izdelkov Roszdravnadzorja. Sergej Glagolev.

Zakon je uvedel splošne standarde za delo na področju sistema farmakovigilance in dal pravni status dobri farmakovigilančni praksi (GVP), ki je v zadnjem času postala sestavni del garancij za varnost, učinkovitost in kakovost zdravil po vsem svetu. V skladu s tem so imetniki ali lastniki potrdil o registraciji zdravil, pravne osebe, na ime katerih so bila izdana dovoljenja za izvajanje kliničnih preskušanj v Ruski federaciji, dolžni prejemati, zapisovati, obdelovati, analizirati in shranjevati sporočila o stranskih učinkih, neželenih učinkih, resni in nepričakovani neželeni učinki pri uporabi zdravil.

Ob ugotovitvi informacij o resnih in nepredvidenih neželenih učinkih ter drugih dejstev, ki vplivajo na spremembo razmerja pričakovane koristi in možnega tveganja pri uporabi zdravil, so imetniki ali imetniki potrdil o registraciji zdravil dolžni sprejeti ukrepe za odpravo negativne posledice uporabe takšnih zdravil ter zbiranje dodatnih podatkov o njihovi učinkovitosti in varnosti.

Poleg tega so sprejete spremembe Rozzdravnadzorju omogočile, da prekine promet z zdravilom, če ni v skladu z zahtevami glede farmakovigilance. Je učinkovit ukrep za zaščito pacientov pred uporabo potencialno nevarnih zdravil.

V skladu z zakonom št. 429-FZ je Roszdravnadzor razvil osnutek odredbe "O odobritvi postopka za izvajanje farmakovigilance". Ta regulativni pravni akt bo veljal za vse udeležence v prometu z zdravili. Njegov glavni namen je določiti zahteve za izvajanje farmakovigilance; določitev norm, ki urejajo vprašanja posredovanja informacij o neželenih učinkih in drugih vprašanjih varnosti zdravil pri Roszdravnadzorju; dejavnosti Roszdravnadzorja za zbiranje, obdelavo in analizo podatkov o varnosti zdravil; pa tudi vprašanja skladnosti s strani imetnikov certifikatov o registraciji in organizacij, v imenu katerih so bila izdana dovoljenja za izvajanje kliničnih preskušanj, obveznosti zagotavljanja varnosti zdravil, ko bodo razkriti novi podatki o njihovi varnosti. Osnutek odredbe je usklajen s smernicami o dobri praksi farmakovigilance (GVP) Evrazijske gospodarske unije (EAEU).

Najprej ta dokument ureja zahteve za spontano in nujno poročanje. Vsebuje podrobne zahteve za nujno poročanje o določenih vrstah neželenih učinkov ločeno za imetnike dovoljenj za promet (MR), organizacije, ki izvajajo klinična preskušanja, in zdravstvene organizacije.

Osnutek odredbe ureja priporočene predloge poročanja. Oblike osnovnih dokumentov - obvestilo o neželenem učinku na registrirano zdravilo, obvestilo o AD za zdravilo v kliničnem preskušanju, periodično poročilo o varnosti registriranih zdravil (PSR), poročilo o varnosti zdravil, preučenih v kliniki preskušanji (RBR), načrt obvladovanja tveganja (RMP) - usklajen s smernicami ICH in GVP EAEU.

Ko se odkrijejo nova vprašanja glede varnosti zdravil, morajo imetniki PŽP predložiti načrte za obvladovanje tveganja Roszdravnadzorju.

Obvestila o NR se pošljejo Roszdravnadzorju v elektronski obliki ali po pošti, faksu in POB, ROB in PUR - v elektronski obliki. Že zdaj je v tej obliki prejetih približno 20% informacij, S.V. Glagolev.

Osnutek odredbe ureja zahteve po najmanj informacijah, po zbiranju katerih se začnejo regulativni roki za spontana poročila o neželenih učinkih. To so štiri standardna merila za identifikacijo pacienta, simptomov neželenega učinka, zdravila in izvora informacij. Rok za predložitev spontanih poročil o pomembnih reakcijah imetnikov RH in organizacij, ki izvajajo klinična preskušanja, je največ 15 koledarskih dni od trenutka, ko se ti štirje pogoji zbližajo.

Poleg tega so določene zahteve za poročanje o resnih neželenih učinkih, ki so nastali zaradi napačne razlage priročnika z zdravili. Pomembno je, da v primerih, ko zdravniki zaradi, recimo, nejasnih navodil o uporabi, zdravilo nepravilno uporabljajo, takšna sporočila vsebujejo posebne informacije.

Zahteve po spontanem poročanju pomenijo tudi samostojno delo z znanstveno literaturo. Zdaj morajo imetniki PŽP Roszdravnadzorju poslati informacije o literarnih ugotovitvah, ki spreminjajo razmerje med pričakovano koristjo in možnim tveganjem uživanja drog.

Obstaja še en vidik, ki zadeva večinoma nadnacionalne proizvajalce. Imetniki PŽP morajo pri kakršnih koli spremembah navodil, spreminjanju vrstnega reda izdajanja lekarn, prekinitvi vloge, preklicu državne registracije ali drugih omejitvah v prometu zdravil v tujih državah v zvezi z identifikacijo NR poslati nujno sporočilo Roszdravnadzorju.

Novi standard za PHD, sprejet v dokumentih Evrazijske gospodarske unije, je namenjen, kar je pomembno, ne toliko pri navajanju posameznih neželenih učinkov, kot k celoviti oceni ravnovesja med koristmi in tveganji. Z drugimi besedami, imetnik PŽP je dolžan argumentirati možnost obdržanja zdravila na trgu v okviru ukrepov za zagotovitev njegove varnosti ali pa zahtevati sprejetje dodatnih ukrepov za zmanjšanje tveganj.

Redna poročila o varnosti registriranih zdravil se predložijo Roszdravnadzorju v 100 koledarskih dneh po izteku roka za zbiranje podatkov o zdravilih in drugih informacij o varnosti in učinkovitosti zdravil. Za zdravila, za katera Roszdravnadzor ne odobri časa in pogostosti predložitve PHB, se rok za oddajo šteje od datuma prve državne registracije zdravila na svetu.

Roszdravnadzor si pridržuje pravico, da od imetnika PŽP zahteva izredni PSA, ko odkrije neželene učinke, ki jih navodila ne vsebujejo, in spremeni razmerje med pričakovano koristjo in možnim tveganjem pri uporabi zdravila. Predloži se tudi v 100 koledarskih dneh po koncu obdobja zbiranja podatkov. To je izredno pomembno za takojšen odziv na nove podatke o varnosti zdravil, S.V. Glagolev.

Osnutek odredbe Roszdravnadzorja uvaja tudi zahteve za poročila o varnosti zdravil, preučenih v kliničnih preskušanjih. RBB se predloži letno, od datuma vključitve prvega bolnika v klinična preskušanja tega zdravila na svetu. Uvedena je tudi norma za izredno predložitev tega poročila.

Naročilo je usklajeno ne le z dobro prakso farmakovigilance Evrazijske gospodarske unije, ampak tudi z zakonodajo o tehničnih predpisih, ki določa neposredno odgovornost proizvajalca za zagotavljanje učinkovitosti in varnosti izdelkov. Na podlagi tega bi moral Roszdravnadzor pri odkrivanju informacij, ki ogrožajo življenje in zdravje pacienta, poslati imetniku PŽP zdravila, da lahko sam neodvisno preveri zanesljivost teh dejstev in pripravi načrt obvladovanja tveganja. Poleg tega je imetnik PŽP med pripravo tega načrta dolžan sprejeti tudi ukrepe za preprečevanje ali zmanjšanje tveganj, povezanih z uporabo zdravil.

Načrt za obvladovanje tveganj se pošlje Roszdravnadzorju v 60 delovnih dneh po prejemu zahteve regulatorja o potrebi po njegovi pripravi. PPD je treba prilagoditi posebnostim domačega zdravstvenega sistema. Ukrepi za zmanjšanje tveganja, primerni za druge države, morda pri nas ne delujejo vedno. RMP je v dogovoru z Roszdravnadzorjem. Regulator lahko pošlje zahteve za spremembe in dopolnitve svoje strukture.

Izvajanje ukrepov v skladu z načrtom za obvladovanje tveganja - to so lahko raziskave, ukrepi za preprečevanje škode itd. - mora spremljati proizvajalec. Poročila o učinkovitosti teh ukrepov naj podjetja hranijo in jih posredujejo Roszdravnadzorju, vklj. v okviru POB.

Roszdravnadzor dobi priložnost, da opravi inšpekcijske preglede v okviru preiskave neželenih učinkov. To so lahko pregledi zdravstvenih organizacij glede skladnosti zdravljenja bolnikov s postopki in standardi za zagotavljanje zdravstvene oskrbe. To je lahko izbor vzorcev zdravil, ki so povzročila reakcijo, ali arhivirani vzorci, če je potrebno.

Roszdravnadzor lahko obišče tudi proizvajalce farmacevtskih izdelkov, da oceni njihovo izpolnjevanje zakonodajnih dolžnosti glede farmakovigilance. Seveda temeljne spremembe zahtev za spremljanje varnosti zdravil, povečanje vloge proizvajalca pri tem narekujejo potrebo po oblikovanju sistema integriranih regulativnih zahtev za sistem farmakovigilance podjetij, je opozoril S.V. Glagolev.

1. januarja 2016 začne veljati Sporazum o enotnih načelih in pravilih za promet z zdravili v okviru EAEU. V okviru tega dogodka postane skladnost dela proizvajalca z zahtevami dobre prakse farmakovigilance ključna. Ta dokument bo začel veljati hkrati kot odredba Ministrstva za zdravje Rusije in kot dokument EAEU (projekt je bil že razvit).

Pravila dobre prakse farmakovigilance temeljijo na ideologiji ISO 9000 - vrsti mednarodnih standardov, ki opisujejo zahteve za sistem vodenja kakovosti organizacij in podjetij. To pomeni skrajno standardizacijo vseh ključnih vidikov dela - predložitev spontanih sporočil, oceno tveganja, pripravo načrtov za obvladovanje tveganj itd. Določene so zahteve za samorevizijo podjetja in regulativni nadzor. Poleg tega naj bi samostojno napovedoval tveganja uživanja drog v obdobju po registraciji ter stalno izobraževanje in izpopolnjevanje zaposlenih.

Vse informacije o organizaciji sistema farmakovigilance farmacevtskega podjetja bodo zdaj morali vsebovati v ločenem dokumentu - glavni datoteki. To ni opis sistema farmakovigilance, ki je bil predhodno predložen v registracijski dokumentaciji. To je dokument, ki ga proizvajalec nenehno pregleda in se nahaja na ozemlju Carinske unije. Lahko se shrani v papirni ali elektronski obliki. Glavno datoteko je mogoče preveriti med pregledom in zahtevati med registracijo zdravila.

Dokument vsebuje tudi zahteve za pooblaščeno osebo za farmakovigilanco. Ideologija GVP v veliki meri ne temelji le na povratnih informacijah o kakovosti, ampak tudi na vodenju enega človeka. V skladu s tem mora biti na ozemlju Carinske unije takšna pooblaščena oseba, ki je osebno odgovorna za izpolnjevanje zahtev farmakovigilance. Slikovito rečeno bi bilo regulatorjem na voljo 24 ur na dan, 7 dni v tednu. Odgovoren je za vzdrževanje sistema farmakovigilance v delujočem stanju.

Rastoča vloga proizvajalca v sistemu farmakovigilance je očitna. Zdaj ni omejeno na oddajo sporočil, je samostojno delo proizvajalca z grožnjami spremembe razmerja med koristmi in tveganji zdravila na trgu.

• 1. Koncept zdravljenja kot usmerjena korekcija fizioloških motenj v telesu. Prednosti in tveganja uporabe zdravil. Razlogi za njihovo uporabo. Ocena varnosti.
• 2. Bistvo farmakologije kot znanosti. Odseki in področja sodobne farmakologije. Glavni izrazi in pojmi farmakologije so farmakološka aktivnost, delovanje, učinkovitost kemikalij.
• 3. Kemična narava zdravil. Dejavniki, ki zagotavljajo terapevtski učinek zdravil, so farmakološko delovanje in učinki placeba.
• 5. Načini vnosa zdravil v telo in njihove značilnosti. Predsistemsko izločanje zdravil.
• 6. Prevoz zdravil prek bioloških ovir in njegovih sort. Glavni dejavniki, ki vplivajo na transport zdravil v telesu.
• 7. Prevoz zdravilnih snovi s spremenljivo ionizacijo skozi membrane (Henderson-Hasselbalchova ionizacijska enačba). Načela nadzora prenosa.
• 8. Prenos zdravil v telo. Difuzija vode in difuzija v lipidih (Fickov zakon). Aktivni transport.
• 9. Osrednji postulat farmakokinetike je koncentracija zdravila v krvi - glavni parameter za nadzor terapevtskega učinka. Težave, rešene na podlagi poznavanja tega postulata.
• 10. Biološka uporabnost zdravil - definicija, bistvo, količinski izraz, determinante. Biološka uporabnost
• 11. Porazdelitev zdravil v telesu. Oddelki, ligandi. Glavni dejavniki distribucije.
• Razdelilni oddelki:
• Molekularni ligandi HP:
• 12. Konstanta izločanja, njeno bistvo, dimenzija, razmerje z drugimi farmakokinetičnimi parametri.
• 13. Razpolovni čas zdravil, njegovo bistvo, razsežnost, razmerje z drugimi farmakokinetičnimi parametri.
• Razpolovna doba je najpomembnejši farmakokinetični parameter, ki omogoča:
• 14. Očistek kot glavni farmakokinetični parameter za upravljanje režima odmerjanja. Njegovo bistvo, dimenzija in odnos z drugimi farmakokinetičnimi parametri.
• 15. Odmerek. Vrste odmerkov. Enote odmerjanja zdravil. Cilji odmerjanja zdravil, načini in možnosti dajanja, interval dajanja.
• 16. Dajanje zdravil po stalni hitrosti. Kinetika koncentracije zdravila v krvi. Stacionarna koncentracija zdravila v krvi (Css), čas, da ga dosežemo, njegov izračun in upravljanje.
• 18. Uvodni (nakladalni) odmerek. Terapevtski pomen, izračun farmakokinetičnih parametrov, pogoji in omejitve njegove uporabe.
• 19. Vzdrževalni odmerki, njihov terapevtski pomen in izračun optimalnega režima odmerjanja.
• 20. Posamezne, starostne in spolne razlike v farmakokinetiki zdravil. Popravki za izračun posameznih vrednosti za volumen porazdelitve zdravil.
• 21. Ledvični očistek zdravil, mehanizmov, njihove količinske in kakovostne značilnosti.
• 22. Dejavniki, ki vplivajo na ledvični očistek zdravil. Odvisnost očistka od fizikalno -kemijskih lastnosti zdravil.
• 23. Odstranjevanje jetrnih zdravil, njegove determinante in omejitve. Enterohepatični cikel zdravil.
• 24. Popravek terapije z zdravili za bolezni jeter in ledvic. Splošni pristopi. Popravek režima odmerjanja pod nadzorom celotnega očistka zdravila.
• 25. Popravek terapije z zdravili za okvaro jeter in režim odmerjanja pod nadzorom preostale ledvične funkcije.
• 26. Dejavniki, ki spreminjajo očistek zdravilnih učinkovin. Individualna strategija zdravljenja z zdravili.
• 27. Biotransformacija zdravil, njen biološki pomen, glavna usmeritev in vpliv na delovanje zdravil. Glavne faze presnovnih transformacij zdravil v telesu.
• 29. Načini in mehanizmi izločanja zdravil iz telesa. Možnosti obvladovanja odprave drog.
• Možnosti za upravljanje procesov zagona HP:
• 30. Koncept receptorjev v farmakologiji, molekularna narava receptorjev, signalni mehanizmi delovanja zdravil (vrste transmembranske signalizacije in sekundarni mediatorji).
• 31. Fizikalno -kemijski in kemijski mehanizmi delovanja zdravilnih snovi.
• 32. Izrazi in pojmi kvantitativne farmakologije: učinek, učinkovitost, aktivnost, agonist (popoln, delni), antagonist. Klinična razlika med pojmoma delovanja in učinkovitosti zdravil.
• 35. Vrste delovanja zdravil. Spremembe v delovanju zdravil ob ponovni uporabi.
• 36. Odvisnost delovanja zdravil od starosti, spola in posameznih značilnosti organizma. Pomen cirkadianih ritmov.
• Razlogi za variabilnost delovanja HP:
• 38. Ocena varnosti zdravil. Terapevtski indeks in standardne meje varnosti.
• 39. Farmakokinetična interakcija zdravil
• 1) Med fazo sesanja.
• 2) Pri razdeljevanju in deponiranju:
• 3) V procesu presnove
• 40. Farmakodinamična interakcija zdravil. Antagonizem, sinergija, njihove vrste. Narava spremembe učinka zdravil (aktivnost, učinkovitost), odvisno od vrste antagonizma.
• 41. Stranski in strupeni učinki zdravilnih snovi. Teratogeni, embriotoksični, mutageni učinki zdravil.
• 45. Medicinski in socialni vidiki boja proti odvisnosti od drog, odvisnosti od drog in alkoholizmu. Koncept zlorabe substanc.
• 43. Harkevičev učbenik, str
• 44. Vrste farmakoterapije. Deontološke težave farmakoterapije.
• 45. Osnovna načela zdravljenja in preprečevanja zastrupitve z drogami. Protistrupna terapija.
• II. Zakasnjena absorpcija in izločanje neuporabljenih jajčnikov iz telesa:
• III. Odstranitev absorbiranih jajčnikov iz telesa
• IV. Simptomatsko zdravljenje funkcionalnih motenj.
• 46. ​​Recept in njegova struktura. Splošna pravila za pisanje recepta. Državna ureditev pravil za predpisovanje in izdajanje zdravil.
• 47. Pravila za predpisovanje strupenih, narkotičnih in močnih drog.

• 2) v primeru nezadostnih preventivnih ukrepov

  3) iz zdravstvenih razlogov

  4) očitna potreba na podlagi znanja in izkušenj

  5) prizadevanje za izboljšanje kakovosti življenja

  Prednosti predpisovanja zdravil:

  1) odprava ali odprava vzroka bolezni

  2) lajšanje simptomov bolezni, če je ni mogoče zdraviti

  3) nadomestitev zdravilnih snovi z naravnimi biološko aktivnimi snovmi, ki jih organizmi ne proizvajajo v zadostnih količinah

  4) izvajanje preprečevanja bolezni (cepiva itd.)

  Tveganje- verjetnost, da bo škoda nastala zaradi izpostavljenosti; je enako razmerju med številom neželenih (averzivnih) dogodkov in velikostjo skupine tveganja.

  a) nesprejemljivo (škoda> korist)

  b) sprejemljivo (korist> škoda)

  c) nepomembno (10 5 - raven varnosti)

  d) zavestno

  Ocena varnosti zdravil se začne na ravni kemijskih laboratorijev, ki sintetizirajo zdravila. Predklinično oceno varnosti zdravil izvaja Ministrstvo za zdravje, FDA itd. Če zdravilo uspešno preide to stopnjo, se začne njegova klinična ocena, sestavljena iz štirih faz: faza I - ocena tolerance pri zdravih prostovoljcih, starih 20–25 let, faza II - pri bolnikih prostovoljcih manj kot 100 ljudi, ki trpijo zaradi določene bolezni, faza III - multicentrične klinične študije na velikih skupinah ljudi (do 1000 ljudi), faza IV - spremljanje zdravil 5 let po uradni odobritvi. Če zdravilo uspešno preide vse te faze, velja za varno.

  2. Bistvo farmakologije kot znanosti. Odseki in področja sodobne farmakologije. Glavni izrazi in pojmi farmakologije so farmakološka aktivnost, delovanje, učinkovitost kemikalij.

  Farmakologija- znanost o zdravilih v vseh pogledih - teoretična osnova terapije:

  a) veda o medsebojnem delovanju kemikalij z živimi sistemi

  b) veda o upravljanju vitalnih procesov v telesu s pomočjo kemikalij.

  Oddelki sodobne farmakologije:

  1) farmakodinamika- študije a) učinka zdravil na človeško telo, b) interakcije različnih zdravil v telesu med predpisovanjem, c) vpliva starosti in različnih bolezni na učinek zdravil

  2) farmakokinetiko- preučuje absorpcijo, distribucijo, presnovo in izločanje zdravil (tj. kako se bolnikovo telo odziva na zdravila)

  3) farmakogenetika- preučuje vlogo genetskih dejavnikov pri oblikovanju farmakološkega odziva telesa na zdravila

  4) farmakoekonomija- oceni rezultate uporabe in stroške zdravil za odločitev o njihovi kasnejši praktični uporabi

  5) farmakoepidemiologija- preučuje uporabo drog in njihove učinke na ravni populacije ali velikih skupin ljudi, da se zagotovi uporaba najučinkovitejših in najvarnejših zdravil

  Farmakološka (biološka) aktivnost- lastnost snovi, da povzroči spremembe v biosistemu (človeško telo). Farmakološke snovi = biološko aktivne snovi (BAS)

  farmakološki učinek- vpliv drog na predmet in njegove tarče

  Farmakološki učinek- rezultat delovanja snovi v telesu (sprememba fizioloških, biokemičnih procesov, morfoloških struktur) - količinska, vendar ne kvalitativna sprememba stanja biosistemov (celice, tkiva, organi).

  Učinkovitost zdravil- sposobnost zdravil, da v tem primeru povzročijo določene farmakološke učinke na telo. Ocenjeno na podlagi "znatnih dokazov" - ustreznih dobro nadzorovanih študij in kliničnih preskušanj, ki so jih izvedli strokovnjaki z ustreznim znanstvenim izobraževanjem in izkušnjami pri tovrstnih raziskavah zdravil (FDA)

Zaradi preučevanja poglavja mora študent:

vedeti

• mehanizmi delovanja zdravil;
• načela diagnosticiranja, odpravljanja in preprečevanja neželenih učinkov zdravil, medsebojnega delovanja zdravil;
• anatomske in fiziološke značilnosti otrokovega telesa ter njihov vpliv na farmakokinetiko in farmakodinamiko zdravil;

biti sposoben

• preprečiti neželene reakcije na zdravila;
• napovedati medsebojno delovanje zdravil s hrano, alkoholom;
• preprečiti delovanje dejavnikov tveganja za interakcije z zdravili;
• oceniti kombinacije zdravil za zdravljenje posebnih bolezni (nevarne, potencialno nevarne, brezbrižne, seštevanje, potenciranje, antagonizem);
• določiti racionalne, neracionalne in nevarne kombinacije zdravil;
• ugotoviti povezavo med farmakokinetiko in farmakodinamiko;

imeti spretnosti

• določitev dejavnikov tveganja za razvoj neželenih učinkov zdravil;
• diagnostika, prva pomoč, uporaba osnovnih načel terapije za toksične učinke zdravil;
• napovedovanje vrst interakcij z zdravili;
• uporaba možnih farmakodinamičnih interakcij zdravil (neposrednih in posrednih) za povečanje učinka;
• izračun odmerka zdravila za otroke.

Neželeni stranski učinki. Odtegnitveni sindrom

Razvoj visokih tehnologij je zagotovil prejem novih generacij zdravil z uporabo metod genskega inženiringa. Izboljšajo se metode sinteze in čiščenja zdravilnih snovi, razvijajo se nove dozirne oblike s kontroliranim trajanjem učinka. Toda proces povečanja specifične aktivnosti zdravil ne spremlja vedno povečanje njihove varnosti. Nasprotno, število in resnost zapletov z zdravili se vsako leto povečuje. Po mnenju strokovnjakov WHO zaradi zapletov zdravljenja z zdravili vsako leto umre približno 1% svetovnega prebivalstva. Po mnenju ameriških zdravnikov je v ZDA vsak četrti bolnik hospitaliziran zaradi zapletov zaradi zdravil. Neželeni učinki na zdravila so opaženi pri 4–29% bolnikov, ki prejemajo različna zdravila. Pri polovici teh bolnikov neželeni učinki povzročijo prekinitev zdravljenja, v tretjini primerov pa sami potrebujejo zdravljenje. S povečanjem števila sočasno uporabljenih zdravil se pojavnost neželenih učinkov povečuje, kar praviloma opazimo pri patologijah, ki zahtevajo uporabo več sredstev in dolge poteke zdravljenja (maligne novotvorbe, srce, duševne bolezni, nekatere okužbe). Tveganje za pojav neželenih učinkov se poveča z uporabo zdravil brez dovoljenja in zdravil, ki nimajo dovoljenja za promet. Najpogostejši neželeni učinki zdravila: toksični učinki, stranski učinki, alergijske reakcije, verjetne alergijske reakcije. Po definiciji WHO med neželene neželene učinke (ADR) spadajo vse reakcije na zdravilo, ki so za telo škodljive in nezaželene, do katerih pride, ko se uporablja za zdravljenje, diagnosticiranje in preprečevanje bolezni. Na predlog WHO je bila predlagana enotna terminologija za opis CPD.

• 1. Stranski učinki- kakršen koli nenamerni učinek farmacevtskega proizvoda, ki se razvije pri uporabi v običajnih odmerkih in je posledica njegovega farmakološkega delovanja.
• 2. Neželeni učinki (neželeni učinki)- škodljivi in ​​nepredvideni učinki zaradi uporabe zdravila v terapevtskih odmerkih za preprečevanje, zdravljenje, diagnozo ali spremembo fiziološke funkcije osebe.
• 3. Neželeni primer- kateri koli neželeni dogodek, ki se pojavi med zdravljenjem z zdravilom in ki ni nujno vzročno povezan z njegovo uporabo.

Primeri neželenih stranskih učinkov (učinkov) zaradi farmakoloških lastnosti zdravil so prikazani na sl. 3.1.

Leta 1971 je L. Klugg identificiral naslednje skupine patoloških reakcij na dajanje zdravil:

• 1) blage reakcije na zdravila, ki ne zahtevajo posebnega zdravljenja in ne povečajo bolnikovega bivanja v bolnišnici;
• 2) reakcije zmerne resnosti, ki zahtevajo posebno terapijo in dolgo bivanje v bolnišnici;
• 3) hude reakcije, ki ogrožajo bolnikovo življenje;
• 4) usodne reakcije.

Resne in usodne reakcije vključujejo:

• krvavitve iz prebavil in drugi zapleti peptičnih ulkusov (pri uporabi glukokortikoidov, nesteroidnih protivnetnih zdravil, antikoagulantov);
• druge krvavitve (pri uporabi citostatikov);
• aplastična anemija in agranulocitoza (z imenovanjem kloramfenikola, citostatikov, pripravkov zlata, nesteroidnih protivnetnih zdravil-derivatov pirazolona);
• poškodbe jeter (protituberkuloza in psihotropna zdravila, citostatiki, tetraciklin);
• anafilaktični šok proti antibakterijskim zdravilom (zlasti skupini penicilinov) in novokainu;
• poškodbe ledvic (pri uporabi nesteroidnih protivnetnih zdravil, aminoglikozidov);
• imunosupresija (citostatiki, glukokortikoidi).

Riž. 3.1.

Razvrstitev po etiopatogenem načelu (V. G. Kukes, 2004)

• 1. Strupene reakcije.
• 1.1. Absolutno povečanje koncentracije LS (preveliko odmerjanje LS).
• 1.2. Relativno povečanje koncentracije zdravil zaradi genetske spremembe v farmakokinetiki ali farmakodinamiki (tarčne celice) zdravil.
• 1.3. Negenetske spremembe v farmakokinetiki zaradi sočasne patologije organov in sistemov, medsebojnega delovanja več zdravil ob hkratnem dajanju in farmakodinamike zaradi oslabljene občutljivosti ciljnih molekul.
• 1.4. Dolgotrajne reakcije brez pomembnih sprememb koncentracije zdravila (teratogene in rakotvorne).
• 2.1. Neposredni škodljivi farmakodinamični učinki (heparin povzroča krvavitev, zaviralec β lahko povzroči bronhospazem, nadledvični hormoni izzovejo imunsko pomanjkljivost, atropin povzroči suha usta).
• 2.2. Posredovani škodljivi farmakodinamični učinki - superinfekcija in disbakterioza; odtegnitveni sindrom; odvisnost od drog.
• 3. Resnične alergijske reakcije.
• 4. Psevdoalergijska reakcija.
• 5. Idiosinkrazija je genetsko pogojen perverzni farmakološki odziv na prvo injekcijo zdravil.
• 6. Psihogeni neželeni učinki.
• 7. Jatrogeni stranski učinki.

Zelo pogost PMR se pojavi pri več kot 10% bolnikov, ki jemljejo zdravila. Pogosti PMR se razvijejo pri 1-10% bolnikov, manj pogosto - pri 0,1-1% bolnikov, redko - v 0,01-0,1% primerov, zelo redko - v manj kot 0,01% primerov.

Neželeni učinki zdravil so razdeljeni na:

• na zanesljive - pojavijo se v ozadju jemanja zdravila, preidejo po preklicu, se pojavijo ob ponovnem imenovanju;
• mogoče - pojavijo se med jemanjem, prenehajo po prekinitvi, vendar zdravilo ni ponovno predpisano, zato ne morete biti prepričani, da obstaja povezava med njegovim imenovanjem in simptomi, ki so se pojavili med jemanjem;
• dvomljivo:
  • a) se pojavijo v ozadju sprejema, izginejo med zdravljenjem,
  • b) nastanejo v ozadju sprejema, vendar je težko izključiti naključni znak.

Številni znanstveniki so predlagali distribucijo PD zdravil v skladu s spodaj navedenim sistemskim načelom.

• 1. Več organskih motenj: anafilaksija, angioedem, vaskulitis SLE, ki ga povzroča zdravilo, maligni nevroleptični sindrom in maligna hipertermija, zvišana telesna temperatura, Quinckejev edem, serumska bolezen.
• 2. Endokrine motnje : sindrom, podoben Addisonovi bolezni, galaktoreja (včasih amenoreja), ginekomastija, motnje ejakulacije, priapizem, oslabljen libido in moč, zaviranje spermatogeneze in oogeneze, disfunkcija ščitnice, reverzibilna insuficienca nadledvične žleze, rak vagine.
• 3. Presnovne motnje : hiperbilirubinemija, hiperkalcemija, hier- in hipoglikemija, hiper- in hipokalemija, hiperurikemija, hiponatriemija (zaradi redčenja krvi zaradi izčrpavanja zalog soli), presnovna acidoza, poslabšanje porfirije.
• 4. Kožne lezije : urtikarija, alopecija, ekcem, kontaktni dermatitis, nekroza kože, akne, hemoragični izpuščaj, hiperpigmentacija, hipertrihoza. Možni polimorfni eritem ali Stevens-Johnsonov sindrom, Lyellov sindrom, poškodba nohtov, Raynaudov sindrom. Izpuščaj (podoben lišaju planusu), nodularni eritem, eksfoliativni dermatitis (eritrodermija), obstojen izpuščaj z zdravili (fiksna toksikoderma), lihenoidni izbruhi, fotodermatitis, fototoksične in fotoalergijske reakcije, purpura, nespecifični izpuščaj (druge vrste), povrhnjica ...
• 5. Hematološke motnje : agranulocitoza (tabela 3.1), motnje strjevanja krvi ali hipotrombinemija, eozinofilija, hemolitična anemija (tudi s pomanjkanjem glukoza-6-fosfat dehidrogenaze), levkocitoza, limfadenopatija, megaloblastna anemija, pancitopenija (aplastična anemija), rast aplastične eritrocitoze Zdravila, ki motijo ​​eritropoezo, so predstavljena v tabeli. 3.2.

Tabela 3.1

Skupine zdravil, ki najpogosteje povzročajo agranulocitozo

	Farmakološka skupina
Metamizol, fenilbutazon, indometacin, diklofenak, acetisalicilna kislina, paracetamol
Penicilamin	Osnovna protivnetna zdravila
Klorpromazin, imipramin	Antidepresivi
Karbamazepin, valprojska kislina	Antikonvulzivi
Mebhidrolin (diazolin)	Antihistaminiki
Cimetidin, ranitidin	Antisekretorna zdravila (zaviralci histamina Η1)
Cefalosporini, sulfonamidi, kloramfenikol (levomicetin), griseofulvija, amfotericin	Protimikrobna in protiglivična zdravila
	Diuretiki
Klorpropamid
Kaptopril, enalapril	Zaviralci ACE
Tiklopidin	Peroralni antikoagulanti

Tabela 3.2

Zdravila, ki motijo ​​eritropoezo

• 6. Kardiovaskularne motnje : angina pektoris, aritmije, atrioventrikularna blokada, bolečine v prsih (neishemične), kardiomiopatija. Zadrževanje tekočine v telesu ali kongestivno srčno popuščanje, arterijska hipotenzija, arterijska hipertenzija, perikarditis in perikardni izliv, tromboembolija. Antiaritmična zdravila razreda 1a in III lahko povzročijo razvoj blokad in aritmij; triciklični antidepresivi, digoksin, prokainamid - ishemija miokarda; metilksantini in dipiridamol -steal sindrom (poslabšanje oskrbe s krvjo na ishemičnih področjih miokarda). Pri sočasni uporabi antihistaminikov z zaviralci citokroma P450 ZA4 (eritromicin, klaritromicin, ketokonazol, kinidin) se lahko pri bolnikih z jetrno boleznijo podaljša interval Q - T. Podaljšanje razpona Q - T za 0,3-0,6 cm / s kot odziv na vnos drog mora povzročiti budnost. Povečanje za več kot 0,6 cm / s velja za absolutno tveganje za razvoj polimorfne ventrikularne tahikardije tipa piruete.
• 7. Motnje dihalnega sistema, bronhospazem, infiltrati v pljučih, kašelj, pljučna hipertenzija, obstrukcija dihalnih poti, pljučni edem, edem nosne sluznice, depresija dihanja. Holinomimetici, zaviralci β, soli zlata, acetilcistein, simpatolitiki, nesteroidna protivnetna zdravila lahko povzročijo razvoj bronhialne obstrukcije. Zaviralci ACE in kromoglicinska kislina motijo ​​presnovo biogenih aminov in povzročijo razvoj kašlja. Z uporabo antibiotikov se razvijejo sulfonamidi, nitrofurani, eozinofilna infiltracija. Ko je predpisan amiodaron, njegovi presnovki vežejo lipide lizosomov alveolarnih makrofagov in motijo ​​presnovo fosfolipidov, ki se odlagajo v alveolah. Posledično se razvijejo "amiodaronska pljuča".
• 8. Bolezni prebavil : žolčni kamni, zgostitev in zastoj žolča, holestatski hepatitis, toksična poškodba jeter, holestatska zlatenica, razpršena hepatocelularna insuficienca. Možna zaprtje ali črevesna obstrukcija, driska ali kolitis, razjede na črevesju, slabost ali bruhanje. Razvijajo se tudi spremembe v ustni votlini (hiperplazija dlesni, vnetje žlez slinavk, izkrivljanje okusa, razjede ustne sluznice, rumena barva zob), sindrom malabsorpcije, pankreatitis, razjede na želodcu in črevesju, krvavitve iz prebavil. Najpogosteje se CPD kaže z oslabljeno gibljivostjo prebavil in dispepsijo, včasih so bolečine v trebuhu, driska. Z imenovanjem nesteroidnih protivnetnih zdravil in glukokortikosteroidov se razvijejo gastropatija, razjede na črevesni sluznici, v hujših primerih krvavitve iz prebavil.

Tveganje za nastanek gastropatije z imenovanjem nesteroidnih protivnetnih zdravil je predstavljeno v tabeli. 3.3.

Tabela 3.3

Tveganje za nastanek gastropatije pri predpisovanju nesteroidnih protivnetnih zdravil

Antagonisti folne kisline zmanjšujejo zaščitne lastnosti mucina, kar vodi do poškodb tankega črevesja. Citostatiki imajo podoben mehanizem. Zaviralci beta, vključno s kardioselektivnimi, povzročajo dispeptične motnje z različno pogostnostjo. Antibiotiki motijo ​​biocenozo v črevesju, kar vodi v razvoj disbioze. Zdravila, ki povzročajo hepatotoksične reakcije, so predstavljena v tabeli. 3.4.

Tabela 3.4

Zdravila, ki povzročajo hepatotoksične reakcije

	Holestaza	Spremembe aminotransferaz
Alopurinol Acetilsalicilna kislina β-laktamski antibiotiki Diklofenak Karbamazepin Ketokonazol Ofloksacin Papaverin Paroksetin Krvni pripravki Antikonvulzivi Rifampicin Spironolakton Teofilin Tetraciklini Triciklični antidepresivi Fibrati Fluoksetin Diltiazem Enalapril Lizinopril	Amoksicilin / klavulanat Amfotericin Benzodiazepini Azatioprin Natrijev metamizol Karbamazepin Indometacin Kaptopril Derivati ​​nikotinske kisline Citostatiki Rifampicin Simvastatin Zlate soli Prokainamid Tiklopidin Triciklični antidepresivi Antipsihotiki Alopurinol Trimetoprim	Amiodaron Acetilsalicilna kislina Aluminijski pripravki Azatioprin Zaviralci Β-laktamaze Zaviralci MAO Antipsihotiki Nikotinska kislina Zaviralci ACE Retionoidi Zaviralci reduktaze HMG-CoA Antikonvulzivi Rifampicin Valprojska kislina Zlate soli Indapamid Cefalosporini Peroralna hipoglikemična sredstva Eritromicin Trombolitiki Zdravila proti tuberkulozi

9. Poškodbe ledvic in sečil; hemoragični cistitis, disfunkcija mehurja (nevrogena disfunkcija mehurja, urinska inkontinenca), intersticijski nefritis, tvorba kamnov, kristalurija, oslabljena koncentracija ledvic s poliurijo (ali nefrogeni diabetes insipidus), nefrotski sindrom, obstruktivna uropatija (ekstrarenalna), akutna nekroza kanala ledvic, disfunkcija ledvic (ledvična odpoved), ledvična tubularna acidoza. Nefrotoksična zdravila: alopurinol, amiodaron, 5-aminosalicilna kislina, ampicilin, amfotericin B, acetilcistein, aciklovir, Butadion, vankomicin, gentamicin, dekstrani z nizko molekulsko maso, fenitoin, železov sulfat, izoniazid, peroralni benzicil, paracetinosalicil, pripravki , bizmutovi pripravki, jodni pripravki, rentgenska kontrastna sredstva, rifampicin, salicilati, sulfonamidi, tiazidi, furosemid itd.

Med zdravili, ki povzročajo nastanek kamnov, glede na mehanizem nastanka kamnov ločimo več skupin:

• 1) zdravila, katerih presnovki so slabo topni v vodi: sulfadimezin, sulfacetamid;
• 2) zdravila, ki povečujejo vsebnost endogenih presnovkov v izločenem urinu: 6-merkaptopurin, triamteren;
• 3) zdravila, ki povečajo koncentracijo kalcija v urinu: furosemid, tiazidi, etakrinska kislina, vitamin D.

Da bi preprečili nastanek kamnov, je treba takšna zdravila sprati z veliko vode.

• 10. Nevrološke motnje; glavobol, tresenje, konvulzije (epileptični napadi), ekstrapiramidne motnje. Aseptični meningitis, blokada živčno -mišične prevodnosti, kap (hemoragična, ishemična), poslabšanje miastenije gravis. Periferna nevropatija, psevdotumor možganov (ali intrakranialna hipertenzija).
• 11. Okvara vida: očesne bolečine, glavkom, katarakta, motnje zaznavanja barve, edem roženice, motnost roženice, optični nevritis, retinopatija.
• 12. Okvara sluha : vestibularne motnje, gluhost (izguba sluha).
• 13. Patologija mišično -skeletnega sistema : protin, poškodbe kosti (osteoporoza, osteomalacija, miopatija ali mialgija), rabdomioliza, razpoke tetive in vezi. Zdravilne bolezni kostnega in hrustančnega tkiva (izoniazid, ciklofosfamid, klorokin). Sindrom eritematoznega lupusa (anressin, derivati ​​hidrazidov izonikotinske kisline, penicilini, aminoglikozidi, tetraciklini, difenin, novokainamid, derivati ​​tiouracila).
• 14. Duševne motnje (lahko se kaže od blagih motenj spanja do hudih duševnih stanj): vznemirjenost, delirij ali zmedenost, depresija, zaspanost, halucinacijska stanja, hipomanija, manija ali vznemirjenost, paranoidne ali shizofrenične reakcije, motnje spanja (tabela 3.5).

Trenutno je sodobna raven znanja bolj skladna s klasifikacijo, ki temelji na predlogih

O. L. Wade in L. Bailey, M. Rawlins in W. Thompson, ki jih je kasneje spremenil R. D. Royer. To klasifikacijo je odobrila WHO, pogosto imenovana tudi "abecedna" ( A, B, C, D, E ), uporablja se tako pri delu nacionalnih in regionalnih centrov za preučevanje zdravil iz različnih držav sveta kot v mednarodnem programu WHO za spremljanje drog. V skladu s tem programom je CPD pogojno razdeljen na naslednje vrste.

• Tip A. Najpogostejši (90% NLR). Neželeni učinki, povezani z odmerkom (farmakološki stranski učinki, toksični stranski učinki, sekundarni učinki). Povezano s farmakodinamiko zdravila ali toksičnostjo same molekule. Odvisno od koncentracije zdravila in (ali) od občutljivosti ciljnih molekul. Predvidljivo, od odmerka odvisno delovanje. V središču tipa NLR A ležijo "nespecifični" mehanizmi, kot so poškodbe celičnih membran, moteno celično dihanje, zaviranje sinteze beljakovin, oslabljeno delovanje celičnega cikla itd. V nekaterih primerih je toksičnost molekule zdravila selektivna glede na določene organe (organotoksičnost), v drugih primerih pa pride do večkratnih poškodb organov. Pogostost in resnost sta odvisna od genetskih dejavnikov (farmakogenetika), iola in starosti, resnosti osnovne bolezni. Odvisno od trajanja uporabe in načina dajanja zdravila. Zanje je značilno povečanje plazemske koncentracije zdravila nad terapevtskim območjem.
• Tip B. Neželeni učinki imunoalergijske geneze. Nastanejo glede na vrsto alergijske reakcije (imunološki mehanizem). Nepredvidljivi so, niso odvisni od odmerka, pogosto imajo resne posledice, običajno je potrebna ukinitev zdravil. Patogenetsko so izolirane anafilaktične reakcije, citotoksične reakcije, reakcije imunskih kompleksov, preobčutljivost zapoznelega tipa.

Tabela 3.5

Zdravila, ki povzročajo duševne motnje

Duševne motnje
Nespečnost	Kofein, fenamin in drugi psihostimulansi, sulpirid, haloperidol, zaviralci β, atorvastatin
Povečana zaspanost	Spalne tablete, pomirjevala, antiepileptiki, antipsihotiki, ademetiopin, alopurinol, alprazolam, amlodipin, zaviralci β, atorvastatin
Povečana razdražljivost, razdražljivost	Kofein, antiepileptiki, tolperizon, sulpirid, pomirjevala, aminofilin, atenolol
Akutna psihoza	Glukokortikosteroidi
Motena koordinacija gibov	Aminoglikozidi, amantadin, trimetoprim, alprazolam
Duševna depresija

Anafilaktične reakcije so povezane s proizvodnjo IgE, degranulacijo mastocitov in sproščanjem mediatorjev (histamina, serotonina, levkotrienov). Povzročajo jih antibiotiki, sulfonamidi, nesteroidna protivnetna zdravila itd. Pojavljajo se kot anafilaktični šok, Quinckejev edem, urtikarija, bronhospazem, kožni izpuščaji, konjunktivitis.

Citotoksične reakcije so povezane z aktivacijo sistema komplementa. Povzročajo ga sulfonamidi, derivati ​​pirazolona, ​​fenotiazin, barbiturati. Pojavlja se s hemolitično anemijo, agranulocitozo, trombocitopenijo.

Reakcije imunskih kompleksov so posledica nastajanja IgG in imunskih kompleksov. Spremljajo jih poškodbe različnih tkiv (artritis, nefritis, vaskulitis, miokarditis, hepatitis). Manifestira se lupusu podobnemu sindromu z uporabo novokainamida itd.

Preobčutljivost zapoznelega tipa se kaže z dermatotoksikozo ali toksično epidermalno nekrolizo (Lyellov sindrom). Sinonim - sindrom opečene kože, se lahko pojavi med jemanjem zdravil, kot je klorprotiksen, in se kaže s škrlatinko, eritemom, nastankom bulov in zavrnitvijo prizadete kože. V hudih primerih lahko oseba izgubi do 80% kože. Druga manifestacija je Stevens-Johnsonov sindrom (dermato-stomatoftalmitis), na primer z uporabo doksiciklina. Temeljita zbirka farmakološke anamneze, vključno z alergijo, ob upoštevanju navzkrižnih alergij, bo pripomogla k njenemu preprečevanju.

Primerjava prvih dveh vrst reakcij je podana v tabeli. 3.6.

Tabela 3.6

Primerjalne značilnosti tipa NLR A in tip V

• Tip C. Toleranca. Zaviranje proizvodnje hormonov. Kumulativni učinki.
• Tip D. Karcinogeni in mutageni PD. Teratogeni PD. Tragedija "talidomida" - uporaba talidomida pri nosečnicah kot pomirjevalo (šestdeseta leta).

Glede na stopnjo tveganja uporabe zdravil za plod (teratogenost, embriotoksičnost in fetotoksičnost) WHO uporablja šest kategorij: A, B, C, D, E, X.

Kategorija B: eksperimentalne študije niso pokazale teratogenega učinka ali pa pri otrocih, katerih matere so jemale zdravila iz te skupine (insulin, aspirin, metronidazol), niso ugotovili zapletov, opaženih pri živalih.

Kategorija C: živali so pokazale teratogene ali embriotoksične učinke zdravila, niso izvajali nadzorovanih preskušanj ali niso proučevali učinka zdravila (izoniazid, fluorokinoloni, gentamicin, antiparkinsonska zdravila, antidepresivi).

Kategorija E: odtegnitveni sindrom je reakcija telesa, ki se pojavi, ko se zdravilo ustavi ali zmanjša in se kaže kot poslabšanje bolnikovega stanja (razvoj simptomov ali stanj, katerih odpravo je usmerilo zdravilo, včasih pa tudi pojav kvalitativno novih simptomov ali stanj, ki jih pri bolniku prej ni bilo). Primeri: zvišan krvni tlak po prekinitvi antihipertenzivnega zdravila; povečana angina pektoris po umiku antianginalnih zdravil, odtegnitveni sindrom po nenadni prekinitvi kortikosteroidov. Mehanizem odtegnitvenega sindroma pri dolgotrajni uporabi kortikosteroidov, povezan z disregulacijo sproščanja endogenih hormonov, je prikazan na sl. 3.2.

Riž. 3.2.

Kategorija X: teratogeni učinek zdravil v tej skupini je dokazan, njihova uporaba je kontraindicirana pred in med nosečnostjo (izotretinoin, karbamazepin, streptomicin). Med zdravili, katerih uporaba je med dojenjem kontraindicirana, so:

• ciprofloksacin (artropatija);
• kloramfenikol (zatiranje kostnega mozga);
• radioaktivni jod (uničenje ščitnice);
• pripravki iz zlata (izpuščaj, nefritis, hepatitis);
• ciklofosfamid (nevtropenija);
• pripravki, ki vsebujejo jod;
• amiodaron (poškodba ščitnice);
• androgeni;
• ergotamin (bruhanje, driska);
• odvajala (driska).

Poleg tega je treba zapomniti, da nekatera zdravila zavirajo laktacijo (bromokriptin, tiazidni diuretiki, kombinirani peroralni kontraceptivi), zato jih tudi ne smemo uporabljati pri doječih ženskah.

Odstopno stanje (odtegnitveni sindrom) je vključen v strukturo srednje in zadnje stopnje odvisnosti od psihoaktivnih snovi. Odtegnitveni simptomi so skupina simptomov različnih kombinacij in stopenj resnosti, ki se pojavijo, ko se snov popolnoma ustavi ali se njen odmerek zmanjša po večkratnih, običajno podaljšanih in (ali) velikih odmerkih snovi. Začetek in potek odtegnitve sta časovno omejena in ustrezata vrsti snovi in ​​odmerku tik pred abstinenco. Odtegnitvene simptome lahko zapletejo epileptični napadi. Telesne okvare se lahko razlikujejo glede na uporabljeno snov. Psihiatrične motnje (npr. Tesnoba, depresija, toplotne motnje) so pogoste tudi pri odtegnitvi. Običajno pacient navaja, da se umik olajša z nadaljnjo uporabo snovi.

Na primer, odvzem alkohola se kaže z željo po uživanju alkohola. Značilni so tresenje jezika, vek ali iztegnjenih rok; potenje; slabost ali bruhanje. Opažamo tahikardijo ali arterijsko hipertenzijo, psihomotorično vznemirjenost, glavobol, nespečnost. Značilno je slabo počutje ali šibkost. Možne so občasne vizualne, taktilne, slušne halucinacije ali iluzije; veliki napadi; depresivne in disforične motnje.

Izpostavljeni so naslednji diagnostični kriteriji za abstinenčno stanje (odtegnitveni sindrom).

• 1. Obstajati morajo jasni dokazi o nedavni prekinitvi ali zmanjšanju odmerka snovi po zaužitju snovi, običajno dolgo časa in / ali pri velikih odmerkih.
• 2. Simptomi in znaki so skladni z znanimi značilnostmi karence določene snovi ali snovi.
• 3. Simptomi in znaki niso posledica zdravstvene motnje, ki ni povezana z uporabo substanc, in jih ni mogoče bolje razložiti z drugo duševno ali vedenjsko motnjo.

Diagnozo odtegnitvenega stanja je treba pojasniti z ustreznimi petmestnimi kodami. Odtegnitveni sindrom ustreza razredu V (duševne in vedenjske motnje, F10 - F19) Mednarodne klasifikacije bolezni, 10. revizija (ICD -10). Umik lahko povzročijo alkohol, opioidi, kanabinoidi, pomirjevala ali hipnotiki, kokain in drugi stimulansi (vključno s kofeinom). Odtegnitveni sindrom je posledica uporabe tobaka, hlapnih topil, halucinogenov, sočasne uporabe več zdravil in drugih psihoaktivnih snovi. Diagnoza zasvojenosti z drogami se postavi, če je mogoče ugotoviti odvisnost od psihoaktivnih snovi, ki so vključene v uradni seznam narkotikov, psihotropnih snovi in ​​njihovih prekurzorjev, ki so predmet nadzora v Ruski federaciji (seznami I, II, III) (Uredba št. vlada Ruske federacije z dne 30. junija 1998 št. 681). Odvisnosti vključujejo odvisnost od opioidov (F11), kanabinoidov (F12), kokaina (F14). Identifikacija uporabljenih psihoaktivnih snovi se izvede na podlagi bolnikove izjave, objektivne analize urina, krvi itd. ali druge podatke (ali ima bolnik zdravila, klinične znake in simptome, poročila iz informiranih tretjih virov). Vedno je zaželeno, da se takšni podatki pridobijo iz več virov. Objektivni (laboratorijski) testi zagotavljajo najbolj očitne dokaze o trenutni ali nedavni uporabi drog, čeprav je ta metoda omejena glede na preteklo uporabo ali trenutno raven uporabe drog.

Številne bolezni lahko spremenijo občutljivost tkiva. Nekaj ​​primerov je podanih v tabeli. 3.7.

Tabela "3.7

Občutljivost tkiva

Bolezen
	Povečano zadrževanje tekočine	Kortikosteroidi, indometacin, fenilbutazon, propranolol
Dihalne neuspeh	Dihalna depresija, koma	Spalne tablete, pomirjevala, narkotični analgetiki
Bronhialna	Bronhospazem	β-blokatorji, aspirin
Nalezljivo mononukleoza	Povečana incidenca povečanega izpuščaja	Ampicilin
Prostatitis in adenoma prostate	Akutno zadrževanje urina	Diuretiki, triciklični antidepresivi
Bolezni	Zatiranje hematopoeze, krvavitve	Kloramfenikol, antikoagulanti
Hipotiroidizem	Povečana občutljivost s upočasnjevanjem izločanja	Srčni glikozidi

Ne smemo pozabiti, da lahko uporaba poceni generičnih zdravil, ki se razlikujejo od prvotnih zdravil po vsebnosti pomožnih snovi, poveča tudi tveganje za razvoj CPD. V bolnišnici je CPD najpogosteje povezan z predpisovanjem antibiotikov (do 25-30% vseh stranskih učinkov), kemoterapevtskih sredstev, analgetikov, psihotropnih zdravil, srčnih glikozidov, diuretičnih antidiabetikov, pripravkov kalija.

V ambulantni praksi naslednja zdravila bolj verjetno povzročajo CPD:

• srčni glikozidi;
• HA hormoni;
• antihipertenzivna zdravila;
• antikoagulanti;
• nekateri diuretiki;
• antibiotiki;
• nesteroidna protivnetna zdravila;
• peroralni kontraceptivi.

Metode za diagnozo CPD.

• 1. Zgodovina bolezni. Diagnoza CPD vključuje zbiranje anamneze z ugotovitvijo dejstva uživanja zdravil in biološko aktivnih dodatkov (prehranskih dopolnil) ter vzpostavitev povezave med CPD in dejstvom, da jemljete zdravila ali prehranska dopolnila. Zvezni zakon z dne 2. januarja 2000 št. 29-FZ "O kakovosti in varnosti živilskih proizvodov" določa, da so prehranska dopolnila razvrščena kot živila, in jih opredeljuje kot "... naravne (enake naravnim) biološko aktivne snovi za uporabo hkrati s hrano ali formulacijo. " V skladu z odredbo Ministrstva za zdravje Rusije z dne 26. marca 2001 št. 89 "O državni registraciji novih živil, materialov in izdelkov iz parfumerijskih in kozmetičnih izdelkov, sredstev in izdelkov za ustno higieno, tobačnih izdelkov", prehranska dopolnila niso samo ločeni v ločeno skupino, ampak tudi razvrščeni na podlagi različnih virov. Prekomerno uživanje prehranskih dopolnil, ki vsebujejo esencialne lipide (ribje olje), naravne minerale (jod), zdravilne rastline, lahko spremlja NPD.
• 2. Vzpostavitev povezave med razvitim CPD in dejstvom sprejema. Treba je nastaviti čas jemanja zdravila in čas pojava CPD. Določite skladnost vrste CPD s farmakološkim delovanjem zdravila, pa tudi pogostost razvoja domnevnega CPD v populaciji in pogostost registracije CPD sumljivega zdravila. Laboratorijske raziskave.
• 3. Določanje koncentracije zdravil v bolnikovi krvni plazmi. Izvajanje provokativnih testov z oceno reakcije na sumljivo zdravilo (domnevno zdravilo se prekliče s ponovnim imenovanjem po 2-3 dneh). Pri uporabi zdravil z visoko molekulsko maso je koristno uporabiti kožne teste. Pozitiven rezultat potrjuje prisotnost protiteles IgE. Pri negativnem rezultatu je treba paziti, saj lahko kaže na odsotnost specifičnih protiteles IgE ali na nespecifičnost reagenta. V primeru poškodbe organov se izvede potreben obseg laboratorijskih preiskav (na primer v primeru poškodbe ledvic - analiza urina, biokemični krvni test itd.). Izvaja se kompleks študij za označevalce aktiviranja imunobioloških mehanizmov - antinuklearna protitelesa (zdravilo lupus), presnovek histamina v urinu (preobčutljive reakcije), določanje triptaze (marker aktivacije mastocitov), ​​test transformacije limfocitov.
• 4. Instrumentalne raziskave. Glede na klinično manifestacijo CPD se izvajajo dodatne instrumentalne študije (elektrokardiografija, ehokardiografija, elektroencefalografija, gastroduodenoskopija, spirometrija, radiografija itd.).
• 5. Klinično stanje bolnika v dinamiki. Dnevna ocena dobrega počutja, s spremljanjem bolnikovega objektivnega stanja.

Raziskovalne stopnje NLR:

• predklinične (eksperimentalne) študije - študija akutne in kronične ter specifične toksičnosti novega zdravila;
• kliničnih preskušanj;
• študije po registraciji;
• spontana sporočila.

Tu je nekaj primerov SPD, ugotovljenih s spontanim poročanjem:

• β -blokatorji - diplopija;
• cinarizin - ekstrapiramidne motnje;
• enalapril - angioedem;
• fenilbutazon - agranulocitoza;
• astemizol - aritmije.

Subjekti prometa z zdravili so dolžni obvestiti zvezni izvršni organ, pristojen za izvajanje državnega nadzora in nadzora na področju zdravstva, ter njegove teritorialne organe o vseh primerih neželenih reakcij na zdravila in o posebnostih medsebojnega delovanja zdravil z druga zdravila, ki ne ustrezajo informacijam iz navodil za njihovo uporabo. Za neporočanje ali prikrivanje podatkov so osebe, ki so se jih seznanile po naravi poklicne dejavnosti, disciplinsko, upravno ali kazensko odgovorne v skladu z zakonodajo Ruske federacije.

V Rusiji aktivno deluje 20 regionalnih centrov za nadzor varnosti (ns v vseh regijah); Zvezni center za spremljanje varnosti zdravil se nahaja v Moskvi. Mednarodni center NLR se nahaja v Uppsali (Švedska).

• Neželeni učinki zdravil / ur. A. T. Burbello. SPb., 2008.
• Wade O ... L. Beeley L. Neželeni učinki na zdravila. 2πί | ed. London, 1976.
• Rawlins M., Thompson U ". Mehanizmi neželenih učinkov zdravil // Davies D. (ur.). Učbenik neželenih učinkov zdravil. Y.: Oxford University Press 1991. str. 18–45.
• Royer R. J. Mehanizem delovanja neželenih učinkov: pregled // Farmakoepidemiologija in zdravila Saf. 1997. 6. Suppl. 3. P. 843-850.

A.N. V. A. Mironov I. V. MERKULOV SAKAEVA, N. D. BUNYATYAN, V.K. LEPAKHIN, B.K. ROMANOV, A.P. PEREVERZEV, FSBI "NTsESMP" Ministrstva za zdravje Rusije

V vseh fazah življenjskega cikla zdravila je treba oceniti možne koristi farmakoterapije in s tem povezana tveganja. Ta članek ponuja pregled nekaterih trenutno obstoječih količinskih, polkvantitativnih in kvalitativnih metod za analizo razmerja med koristjo in tveganjem ter poskuša najti univerzalno metodo, ki bi jo lahko uspešno uporabili tako regulativni organi različnih držav kot farmacevtska podjetja in organizacije, ki izvajajo klinična preskušanja zdravil.

Po tragediji s talidomidom leta 1960 je bil problem objektivne ocene pričakovanih koristi in možnih tveganj (zlasti nepredvidenih, resnih in redkih), povezanih s farmakoterapijo, še posebej pereč za zdravstvene delavce. Za njegovo rešitev je bilo potrebno veliko dela, da bi našli učinkovite metode in modele, ki bi zagotovili znanstveno podlago za možne koristi in možna tveganja farmakoterapije na vseh stopnjah kroženja zdravil. Med tem delom so nastale globalne (VigiBase, 1968) in lokalne baze podatkov o neželenih učinkih na zdravila, oblikovan terminološki slovar neželenih učinkov (AD) WHO-ART (1968), program WHO za mednarodno spremljanje Zdravila (1968) so bila izvedena, opredelitev neželenih pojavov in neželenih učinkov (1969), a pravi preboj na tem področju je bil dosežen šele v zadnjih 10-15 letih.

Leta 1998 je Svet za mednarodne organizacije medicinskih znanosti (CIOMS) pripravil poročilo IV. Delovne skupine CIOMS z naslovom »Uravnoteženje koristi in tveganja za zdravila v prometu: ocena varnostnih signalov« (razmerje med koristmi in tveganji za tržna zdravila: ocenjevanje varnostnih signalov) ).

Ta dokument je bil zelo pomemben za nadaljnje raziskave na področju ocenjevanja možnih tveganj in koristi zdravljenja z zdravili, saj je šlo za sistematizacijo takrat razpoložljivih znanj. V tem poročilu je izraz "korist" od uživanja drog opredeljen kot "vsak pozitiven rezultat (učinek) za posameznika ali populacijo", "tveganje" pa kot "verjetnost, da bo prišlo do negativnega dogodka (škode)".
Strokovnjaki CIOMS pojasnjujejo, da je pričakovano korist mogoče številčno izraziti, kar odraža verjetnost pozitivnega učinka, pri opisu tveganj pa je treba navesti njihovo resnost, trajanje in časovni interval, v katerem se lahko razvijejo.

Te opredelitve so pomembne do danes in so vključene v "Slovar izrazov farmakovigilance", ki ga je objavil Uppsala Monitoring Center (UMC).

Obstajajo pa tudi druge razširjene opredelitve pojmov "koristi" in "tveganja". Torej v angleško govoreči literaturi najdete naslednje razlage:

 Korist- to so "kakršne koli pozitivne spremembe v stanju zdravja ljudi, izboljšanje kakovosti življenja ali ekonomski kazalci, ki jih povzroči uporaba drog pri posamezniku ali skupini ljudi."
 Tveganje- je "verjetnost razvoja neželenih ali neugodnih izidov in značilnost resnosti škode, ki je povzročena zdravju posameznikov pri določeni populaciji zaradi uporabe določene medicinske tehnologije za zdravljenje patološkega stanja pod določenimi pogoji."

Ocena razmerja med koristjo in tveganjem v skladu z direktivama Evropske unije DIR 2001/83 / ES, člen 1 (28a) in DIR 2001/83 / ES, člen 1 (28), pomeni „primerjavo pozitivnih terapevtskih učinkov in možnih tveganja, povezana z uporabo drog ", ki je potrebna za" pripravo znanstveno utemeljenega zaključka o varnosti uporabe drog v medicinski praksi ".

Glavna načela te analize so uporaba primerljivih vrednosti, zbiranje in ocena vseh ustreznih informacij o tveganjih in koristih (objektivnost), "preglednost" postopka, njegova ponovljivost in vsestranskost.

Postopek analize razmerja med koristjo in tveganjem na kateri koli stopnji prometa z zdravili je shematično prikazan na sliki 1. Na podlagi rezultatov analize je sprejeta ena od možnih odločitev: pustiti vse nespremenjeno; dodati zdravila na seznam zdravil, ki zahtevajo natančno opazovanje (tako imenovana taktika opazovanja in čakanja); opraviti dodatne klinične študije; spremenite navodila za medicinsko uporabo; omejiti uporabo zdravila; začasno prekine potrdilo o registraciji; umaknite zdravilo iz obtoka.

Da bi dosegli objektivnost analize in olajšali odločanje, so avtorji predlagali številne metode za ocenjevanje razmerja med koristjo in tveganjem: kvantitativno, polkvantitativno in kvalitativno. Poročilo IV delovne skupine CIOMS vsebuje podroben opis in primere dveh takšnih metod: "triplets method" (Edwards R. et al., 1996) in model TURBO.

Te metode so bile prve opisane, so enostavne za uporabo in ekonomsko dostopne, vendar so zaradi nizke vsebine informacij omejene v uporabi in jih v praksi ne uporabljajo niti regulativni organi niti vlagatelji.

Danes, 15 let pozneje, se je arzenal metod za ocenjevanje razmerja med koristmi in tveganji, ki jih uporabljajo farmacevtska podjetja in regulatorji (glavni deležniki), znatno razširil in zdaj šteje več deset. Analiza literature Guo et al. , opredelil najmanj 12 samo kvantitativnih metod za oceno razmerja med koristmi in tveganji:

1. Količinski okvir za oceno tveganja in koristi (QFRBA).
2. Analiza tveganja brez koristi (BLRA).
3. Kakovostno prilagojen čas brez simptomov in toksičnosti (Q-TWiST).
4. Število, potrebno za zdravljenje (NNT) in število, potrebno za škodo (NNH).
5. Relativno prilagojeno število, potrebno za zdravljenje (RV-NNT).
6. Najmanjša klinična učinkovitost (MCE).
7. Povečana neto korist za zdravje (INHB).
8. Raven tveganja in koristi (RBP) in prag sprejemljivosti tveganja in koristi (RBAT).
9. Metode verjetnostne simulacije (PSM) in simulacija Monte Carlo (MCS).
10. Večkriterijska analiza odločanja (MCDA).
11. Obris tveganja in koristi (RBC).
12. Metoda z navedenimi prednostmi (SPM) ali največje sprejemljivo tveganje (MAR).

Hkrati v to analizo niso bile vključene kvalitativne in polkvantitativne metode, kot so PrOACT, PhRMA Benefit Risk Action Team (BRAT), študija CMR CASS itd. Vsaka od njih ima tako prednosti kot slabosti, vendar nobena od njih odgovoriti na vse zahteve strokovnjakov za metode analize razmerja med koristjo in tveganjem.

»Strokovno mnenje je še naprej podlaga za oceno" koristi - tveganja "pri uporabi drog. Zdi se malo verjetno, da bi kvantitativne metode lahko popolnoma nadomestile kvalitativne. "

Leta 2013 so J. Leong et al. je bila izvedena mednarodna študija za določitev najbolj informativnih metod, ki bi jih lahko uporabili pri delu subjektov prometa z zdravili v različnih državah (regulativni organi in farmacevtska podjetja), pa tudi za določitev pogojev za nastanek in uporabo univerzalni model (univerzalni okvir) za ocenjevanje razmerja med koristmi in tveganjem ". Študija je vključevala 11 regulativnih organov (EMA, nacionalne agencije Belgije, Danske, Irske, Nizozemske, Švedske, MHRA, US FDA, TGA, Health Canada, Health Sciences Authority of Singapore) in 20 farmacevtskih podjetij (vključno z Abbott, AstraZeneca, Bayer, Biogen, Bristol-Myers Squibb, Celgen, Daiichi Sankyo, Eisai, Eli Lilly, GSK itd.).

Ugotovljeno je bilo, da noben regulator ali farmacevtsko podjetje trenutno ne uporablja le kvantitativnih metod za oceno razmerja med koristjo in tveganjem.

Pet od 11 regulatorjev uporablja kvalitativne metode ocenjevanja, preostalih 6 pa metode polkvantitativnega ocenjevanja. Podobno razmerje so opazili pri farmacevtskih podjetjih (10 oziroma 9 podjetij). Dva od 5 regulatorjev in 8 od 10 podjetij, ki uporabljajo izključno kvalitativne metode, ne nameravata izvajati količinskih ali polkvantitativnih metod.

Tako regulativni organi kot farmacevtska podjetja se strinjajo, da bodo uporabili univerzalni model za ocenjevanje razmerja med koristjo in tveganjem (če le-to obstaja) in menijo, da bi moral ta model vsebovati dobro pripravljeno dokumentacijo, omogočiti komunikacijo med subjekti prometa z zdravili in biti čim bolj "pregleden" », ponovljiv in objektiven.

Glavne ovire za razvoj, izvajanje in uporabo generičnega modela so bile opredeljene kot: pomanjkanje soglasja o ciljih in metodah modela; kulturne razlike med državami; razlike v pristopih k zdravljenju bolezni; omejena sredstva; omejitve in slabosti modela samega.

Tako od velikega števila doslej predlaganih metod za ocenjevanje razmerja med koristmi in tveganji nobene ni mogoče šteti za univerzalno ali standardno.

Na tem področju je treba izvesti nadaljnje raziskave in razvoj regulativnega okvira, ki ureja uporabo nekaterih metod.

To bo izboljšalo kakovost strokovnega znanja in, kar je najpomembneje, izboljšalo stanje pri zagotavljanju varnosti zdravljenja z zdravili.

Viri:
1. Leong J et al .. Ali obstaja potreba po univerzalnem okviru za oceno koristi in tveganja za zdravila? Regulativni in industrijski vidiki. Farmakoepidemiol Zdravilo Saf. September 2013; 22 (9): 1004-12.
2. Slovar izrazov, uporabljenih v farmakovigilanci. Dostopno na: http://www.who-umc.org.
3. Upravljanje koristi, tveganja in stroškov drog. Poročilo nacionalnega svetovalnega odbora CPHA o obvladovanju tveganj in koristi drog. Kanadsko združenje za javno zdravje, januar 1993.
4. Poročilo delovne skupine CIOMS IV. Ravnotežje koristi in tveganja za tržene droge: vrednotenje varnostnih signalov., Ženeva, 1998.
5. Projekt metodologije koristi in tveganja: poročilo delovnega paketa 2 EMA / 549682/2010
6. Guo JJ et al. Pregled kvantitativnih metodologij tveganja in koristi za oceno varnosti zdravil in poročila o učinkovitosti delovne skupine ISPOR za obvladovanje tveganja in koristi. Cenite zdravje. Avgust 2010; 13 (5): 657-66.
7. Delovna skupina CHMP za metode ocenjevanja koristi in tveganja, 2008.