Zdravilo se vnese v telo, da zagotovi kakršen koli terapevtski učinek. Vendar pa telo vpliva tudi na zdravilo, zaradi česar lahko v določene dele telesa vstopi ali ne, preide ali ne preide določene ovire, spremeni ali ohrani njegovo kemijsko strukturo in na določen način zapusti telo. Vse stopnje gibanja zdravila po telesu in procesi, ki se pojavljajo z zdravilom v telesu, so predmet preučevanja v posebnem oddelku farmakologije, ki se imenuje farmakokinetika.

Obstajajo štiri glavne stopnje farmakokinetika zdravila - absorpcija, distribucija, presnova in izločanje.

Sesanje- proces vnosa drog od zunaj v krvni obtok. Absorpcija zdravil se lahko pojavi z vseh površin telesa - kože, sluznice, s površine pljuč; pri peroralnem jemanju zdravila iz prebavil vstopijo v krvni obtok z mehanizmi absorpcije hranil. Povedati je treba, da se zdravila najbolje absorbirajo v prebavilih, ki imajo dobro topnost v maščobah (lipofilna sredstva) in imajo nizko molekulsko maso. Sredstva z visoko molekulsko maso in snovi, netopne v maščobah, se v prebavilih praktično ne absorbirajo, zato jih je treba dajati na druge načine, na primer z injekcijo.

Ko zdravilo vstopi v krvni obtok, se začne naslednja stopnja - distribucijo... To je proces prodiranja zdravila iz krvi v organe in tkiva, kjer se najpogosteje nahajajo celične tarče njihovega delovanja. Porazdelitev snovi je hitrejša in enostavnejša, bolj je topna v maščobah, pa tudi v fazi absorpcije in manjša je njena molekulska masa. Vendar pa je v večini primerov porazdelitev zdravila po organih in tkivih telesa neenakomerna: več zdravil pride v nekatera tkiva, manj pa v druga. Za to obstaja več razlogov, eden od njih je obstoj tako imenovanih tkivnih ovir v telesu. Tkivne pregrade ščitijo pred vdorom tujih snovi (vključno z zdravili) v določena tkiva in jim preprečujejo poškodbe tkiv. Najpomembnejša sta krvno-možganska pregrada, ki preprečuje prodiranje zdravil v centralni živčni sistem (CNS), in hematoplacentarna pregrada, ki ščiti plod v maternici nosečnice. Tkivne ovire seveda niso popolnoma neprepustne za vsa zdravila (sicer ne bi imeli zdravil, ki vplivajo na centralni živčni sistem), vendar bistveno spremenijo porazdelitev številnih kemikalij.

Naslednja faza farmakokinetike je presnovo, to je sprememba kemijske strukture zdravila. Glavni organ, kjer poteka presnova zdravil, so jetra. V jetrih se zaradi presnove zdravilna snov v večini primerov pretvori iz biološko aktivne v biološko neaktivno spojino. Tako imajo jetra antitoksične lastnosti proti vsem tujim in škodljivim snovem, vključno z zdravili. V nekaterih primerih pa pride do nasprotnega procesa: zdravilo se iz neaktivnega "predzdravila" pretvori v biološko aktivno zdravilo. Nekatera zdravila se v telesu sploh ne presnavljajo in ostanejo nespremenjena.

Zadnja faza farmakokinetike - izločanje... Zdravilo in njegovi presnovni produkti se lahko izločajo na različne načine: skozi kožo, sluznico, pljuča, črevesje. Vendar pa je glavna pot izločanja velike večine zdravil skozi ledvice z urinom. Pomembno je omeniti, da je zdravilo v večini primerov pripravljeno za izločanje z urinom: med presnovo v jetrih ne le izgubi biološko aktivnost, ampak se tudi iz snovi, topnih v maščobi, spremeni v vodotopno.

Tako zdravilo prehaja skozi celo telo, preden ga zapusti v obliki presnovkov ali nespremenjeno. Intenzivnost farmakokinetičnih faz se odraža v koncentraciji in trajanju aktivne spojine v krvi, to pa določa jakost farmakološkega učinka zdravila. Praktično je za oceno učinkovitosti in varnosti zdravila pomembno določiti številne farmakokinetične parametre: hitrost povečanja količine zdravila v krvi, čas za dosego največje koncentracije, trajanje vzdrževanje terapevtske koncentracije v krvi, koncentracije zdravila in njegovih presnovkov v urinu, blatu, slini in drugih izločkih itd. d. To počnejo specialisti - klinični farmakologi, ki so poklicani pomagati zdravnikom pri izbiri optimalne taktike farmakoterapije za določenega pacienta.

Prva pomoč

Sestava kompletov prve pomoči se razlikuje za različna področja uporabe, vendar obstajajo splošna načela za dokončanje. Sestava običajno vključuje:

• Komplet za zdravljenje ran in zaustavitev krvavitve: povoji, ometi, povoji;
• Antiseptiki (alkoholne raztopine joda, briljantno zelena, 3% raztopina vodikovega hidrata, kalijev permanganat (znan tudi kot kalijev permanganat ali "kalijev permanganat"), klorheksidin itd.)
• Analgetiki in drugi podobni: metamizol (znan tudi kot analgin), citramon, acetilsalicilna kislina ali aspirin, papaverin.
• Splošni antibiotiki (ampicilin, streptocid).
• Nitroglicerin in / ali validol, njihovi analogi ali derivati.
• Antihistaminiki (antialergijski) (difenhidramin (znan tudi kot difenhidramin) in / ali suprastin).
• Antispazmodična zdravila (na primer Drotaverin (No-shpa)).
• Amonijak
• Borova kislina in natrijev bikarbonat (znana tudi kot soda bikarbona)
• Instrument: škarje, kirurške rokavice, lopatica ali žlica, merica itd.
• Sredstva za razstrupljanje: aktivno oglje ali beli premog, kalijev permanganat.

Posamezni kompleti prve pomoči lahko vključujejo tudi:

• Sredstva za prezračevanje pljuč.
• Kompleti proti udarcem.
• Sredstva za dezinfekcijo (kloriranje) vode.
• Protistrupi in stimulansi.

Označevanje

Znak prve pomoči

Komplet prve pomoči je treba hraniti v ohišju s trdimi stenami, da preprečite poškodbe steklenih posod za zdravila. Komplet prve pomoči mora biti označen s posebno oznako, da bo po potrebi lažje najti torbo. Kot tak znak lahko uporabite rdeči križ na belem ozadju, beli križ na zelenem ozadju in druge.

43 VPRAŠANJE Tehnika merjenja krvnega tlaka in srčnega utripa.

Merjenje krvnega tlaka se izvaja s posebno napravo - sfigmomanometrom ali, kot se imenuje tudi, tonometrom. Naprava je sestavljena neposredno iz sfigmomanometra, ki služi za stiskanje brahialne arterije in registracije ravni tlaka, in fonendoskopa, ki posluša tone arterijskega utripanja. Za merjenje krvnega tlaka je treba manšeto s tonometrom oviti okoli pacientove rame (to je nekaj centimetrov nad komolcem). Poleg območja kubitalne jame je glava fonendoskopa rahlo navznoter. Po tem se v manšeto s hruško črpa zrak. To zoži brahialno arterijo. Običajno je dovolj, da se tlak v manšeti dvigne na 160 - 180 mm Hg, včasih pa je treba dvigniti raven tlaka in višjo, če se tlak meri pri bolniku s hipertenzijo. Ko dosežemo določeno raven krvnega tlaka, se zrak iz manšete postopoma sprošča s pomočjo ventila. Hkrati se poslušajo pulzacijski toni brahialne arterije. Takoj, ko se v fonendoskopu pojavijo arterijske pulzacije, se ta raven krvnega tlaka šteje za zgornjo (sistolični krvni tlak). Nadalje se zrak še naprej spušča in toni postopoma slabijo. Takoj, ko pulziranje preneha slišati, se ta raven krvnega tlaka zniža (diastolična).

Poleg tega je mogoče meriti krvni tlak brez fonendoskopa. Namesto tega se BP meri z videzom in izginotjem pulza na zapestju. Danes obstajajo elektronske naprave za merjenje krvnega tlaka.

Včasih je treba izmeriti krvni tlak na obeh rokah, saj je lahko drugačen. Merjenje tlaka je treba izvajati v mirnem okolju, medtem ko mora bolnik mirno sedeti.

Srčni utrip običajno merimo na zapestju (karpalna arterija), vratu (karotidna arterija), templju (temporalna arterija) ali na levi strani prsnega koša. Za izračun srčnega utripa s to metodo mora oseba otipati utrip na kateri koli od navedenih točk in vključiti štoparico neposredno med srčnim utripom. Nato začnemo šteti naslednje udarce in pri 15 utripih ustavimo štoparico. Predpostavimo, da je v 15 udarcih minilo 20,3 sekunde. Potem bo število udarcev na minuto: (15 / 20,3) x 60 = 44 utripov / min.

• 1) vnos zdravila v telo;
• 2) sproščanje zdravilne snovi iz dozirne oblike;
• 3) delovanje in prodiranje zdravilne snovi skozi biološke membrane v žilno posteljo in tkiva;
• 4) porazdelitev zdravilne snovi v biološke tekočine organov in tkiv;
• 5) biološka uporabnost;
• 6) biotransformacija;
• 7) Izločanje zdravila in njegovih presnovkov.

Absorpcija je proces vnosa zdravila z mesta injiciranja v krvni obtok. Ne glede na način dajanja, hitrost absorpcije zdravila določajo trije dejavniki:

• a) dozirna oblika (tablete, svečke, aerosoli);
• b) topnost v tkivih;
• c) pretok krvi na mestu injiciranja.

Obstaja več zaporednih stopenj absorpcije zdravila preko bioloških ovir:

• 1) Pasivna difuzija. Na ta način prodrejo zdravila, ki so lahko topna v lipoidih. Hitrost absorpcije je določena z razliko v njeni koncentraciji od zunanje in notranje strani membrane;
• 2) Aktivni transport. V tem primeru pride do premikanja snovi skozi membrane s pomočjo transportnih sistemov, ki jih vsebujejo same membrane;
• 3) Filtriranje. Zaradi filtracije zdravila prodrejo skozi pore v membranah (voda, nekateri ioni in majhne hidrofilne molekule zdravil). Hitrost filtracije je odvisna od hidrostatičnega in osmotskega tlaka;
• 4) Pinocitoza. Proces transporta poteka s tvorbo posebnih mehurčkov iz struktur celičnih membran, v katere so zaprti delci zdravilne snovi. Mehurčki se premaknejo na nasprotno stran membrane in sprostijo svojo vsebino.

Distribucija. Po vnosu v krvni obtok se zdravilo porazdeli po vseh tkivih telesa. Porazdelitev zdravilne snovi je odvisna od njene topnosti v lipidih, kakovosti komunikacije z beljakovinami krvne plazme, intenzivnosti regionalnega krvnega pretoka in drugih dejavnikov.

Pomemben del zdravila prvič po absorpciji vstopi v tiste organe in tkiva, ki so najbolj aktivno oskrbovani s krvjo (srce, jetra, pljuča, ledvice).

Mnoge naravne snovi krožijo v plazmi delno v prosti obliki, deloma pa v vezanem stanju s plazemskimi beljakovinami. Zdravila krožijo tudi vezana in brezplačna. Pomembno je, da je le prosta, nevezana frakcija zdravila farmakološko aktivna, vezana na beljakovine pa biološko neaktivna spojina. Kombinacija in razpad kompleksa zdravila z beljakovinami v plazmi sta običajno hitra.

Presnova (biotransformacija) je kompleks fizikalno -kemijskih in biokemičnih transformacij, ki jih v telesu doživijo zdravilne snovi. Posledično nastanejo presnovki (v vodi topne snovi), ki se zlahka izločijo iz telesa.

Zaradi biotransformacije snovi pridobijo velik naboj (postanejo bolj polarne) in posledično večjo hidrofilnost, to je topnost v vodi. Taka sprememba kemijske strukture pomeni spremembo farmakoloških lastnosti (praviloma zmanjšanje aktivnosti), hitrost izločanja iz telesa.

To se zgodi na dva glavna načina:

• a) zmanjšanje topnosti zdravil v maščobah in
• b) zmanjšanje njihove biološke aktivnosti.

Presnovne faze:

• 1. Hidroksilacija.
• 2. Dimetilacija.
• 3. Oksidacija.
• 4. Tvorba sulfoksidov.

V telesu obstajata dve vrsti presnove zdravil:

Nesintetično reakcije presnove zdravil, ki jih izvajajo encimi. Nesintetične reakcije vključujejo oksidacijo, redukcijo in hidrolizo. Delimo jih na encimsko katalizirane celične lizosome (mikrosomalne) in katalizirajo jih encimi druge lokalizacije (nemikrosomalni).

Sintetično reakcije, ki se realizirajo s pomočjo endogenih substratov. Te reakcije temeljijo na konjugaciji zdravil z endogenimi substrati (glukuronska kislina, glicin, sulfati, voda itd.).

Biotransformacija zdravil poteka predvsem v jetrih, izvaja pa se tudi v krvni plazmi in drugih tkivih. Intenzivne in številne presnovne reakcije potekajo že v črevesni steni.

Na biotransformacijo vplivajo bolezni jeter, prehrana, spolne značilnosti, starost in številni drugi dejavniki. S poškodbo jeter se toksični učinek številnih zdravilnih učinkovin na centralni živčni sistem poveča in pogostost razvoja encefalopatije se močno poveča. Glede na resnost bolezni jeter se nekatera zdravila uporabljajo previdno ali pa so popolnoma kontraindicirana (barbiturati, narkotični analgetiki, fenotiazini, androgeni steroidi itd.).

Klinična opazovanja so pokazala, da učinkovitost in toleranca istih zdravilnih učinkovin pri različnih živalih nista enaki. Te razlike določajo genetski dejavniki, ki določajo procese presnove, recepcije, imunskega odziva itd. Študija genetske osnove občutljivosti telesa na zdravilne snovi je predmet farmakogenetike. To se najpogosteje kaže s pomanjkanjem encimov, ki katalizirajo biotransformacijo zdravil. Atipične reakcije se lahko pojavijo tudi pri dednih presnovnih motnjah.

Sinteza encimov je pod strogim genetskim nadzorom. Ko mutirajo ustrezni geni, se pojavijo dedne motnje strukture in lastnosti encimov - fermentopatija. Odvisno od narave genske mutacije se hitrost sinteze encimov spremeni ali pa se sintetizira atipičen encim.

Odprava. Obstaja več načinov izločanja (izločanja) zdravilnih snovi in ​​njihovih presnovkov iz telesa: z blatom, urinom, izdihanim zrakom, slinami, znojem, solznimi in mlečnimi žlezami.

Izločanje skozi ledvice. Izločanje zdravil in njihovih presnovkov skozi ledvice poteka ob sodelovanju več fizioloških procesov:

Glomerularna filtracija. Hitrost prehajanja snovi v glomerularni filtrat je odvisna od njene koncentracije v plazmi, HMM in naboja. Snovi z GMM več kot 50.000 ne vstopajo v glomerularni filtrat, z GMM manj kot 10.000 (to je skoraj večina zdravilnih učinkovin) pa se filtrirajo v ledvičnih glomerulih.

Izločanje v ledvičnih tubulih. Pomemben mehanizem izločevalne funkcije ledvic je sposobnost celic proksimalnih ledvičnih tubulov, da aktivno prenašajo nabite molekule (katione in anione) iz plazme v cevasto tekočino.

Ledvična tubularna reabsorpcija. V glomerularnem filtratu je koncentracija zdravilnih učinkovin enaka kot v plazmi, toda ko se premika vzdolž nefrona, se koncentrira s povečanjem koncentracijskega gradienta, zato koncentracija zdravila v filtratu presega njegovo koncentracijo v kri, ki teče skozi nefron.

Izločanje skozi črevesje.

Po zaužitju zdravila za sistemsko delovanje se lahko del, ki se ne absorbira, izloči z blatom. Včasih se zdravila jemljejo peroralno, ki niso posebej namenjena absorpciji v črevesju (na primer neomicin). Pod vplivom encimov in bakterijske mikroflore prebavil se lahko zdravila pretvorijo v druge spojine, ki se lahko znova dostavijo v jetra, kjer poteka nov cikel.

Najpomembnejši mehanizmi, ki prispevajo k aktivnemu transportu zdravila v črevesje, vključujejo izločanje z žolčem (jetra). Iz jeter s pomočjo aktivnih transportnih sistemov zdravilne snovi v obliki presnovkov ali, ne da bi se spremenile, vstopijo v žolč, nato v črevesje, kjer se izločijo z blatom.

Stopnjo izločanja zdravilnih snovi v jetrih je treba upoštevati pri zdravljenju bolnikov, ki trpijo zaradi bolezni jeter in vnetnih bolezni žolčevodov.

Izločanje skozi pljuča. Pljuča so primarni način dajanja in odstranjevanja hlapnih anestetikov. V drugih primerih zdravljenja z zdravili je njihova vloga pri izločanju majhna.

Izločanje zdravilnih snovi z mlekom. Zdravilne snovi v plazmi doječih živali se izločajo v mleko; njihove količine v njem so premajhne, ​​da bi pomembno vplivale na njihovo izločanje. Včasih pa lahko zdravila, ki vstopijo v otrokovo telo, pomembno vplivajo nanj (hipnotiki, analgetiki itd.).

Očistek vam omogoča, da določite izločanje zdravila iz telesa. Izraz "ledvični očistek kreatinina" opredeljuje izločanje endogenega kreatinina iz plazme. Večina zdravil se izloči bodisi skozi ledvice ali jetra. V zvezi s tem je celotni telesni očistek vsota jetrnega in ledvičnega očistka, jetrni očistek pa se izračuna tako, da se od celotnega očistka telesa odšteje vrednost ledvičnega očistka (hipnotiki, analgetiki itd.).

Manifestacija farmakoloških učinkov zdravil je posledica zapletenih procesov njihove interakcije s telesnimi sistemi. Od trenutka vstopa zdravila v telo in do razvoja ustreznih farmakoloških učinkov se razlikujejo tri naslednje faze ali stopnje.

1. Farmacevtsko- povezane z ustvarjanjem dozirnih oblik, najboljših z vidika največjega in hitrejšega vnosa učinkovine v notranje okolje telesa.

2. Farmakokinetika- povezana s premikanjem zdravil v telesu, njihovo presnovo in izločanjem.

3. Farmakodinamika- dejansko povezana že z interakcijo zdravilne snovi z biološkimi strukturami, ki zagotavljajo poseben farmakološki učinek.

Farmakokinetika- To je del farmakologije, ki preučuje gibanje (kinetiko) zdravilnih snovi v notranjih medijih telesa.

Glavne faze farmakokinetike:

Absorpcija zdravilnih snovi od mesta njihovega vnosa v telo.

Porazdelitev zdravilnih snovi in ​​njihova koncentracija v tkivih in organih, njihova vezava na kri in tkivne beljakovine.

Biotransformacija zdravilnih snovi v telesu ali njihov metabolizem.

Izločanje in izločanje zdravilnih snovi iz telesa, to je njihova nevtralizacija in izločanje.

8.1. Absorpcija zdravilnih snovi

Izraz "absorpcija" se nanaša na proces pretoka zdravilne učinkovine od mesta njenega vnosa v kri. Absorpcija ali absorpcija zdravil je odvisna od številnih dejavnikov. To so najprej način dajanja, topnost zdravila, narava dozirne oblike, intenzivnost pretoka krvi na mestu injiciranja itd. Pri vsakem načinu dajanja pa mora zdravilo preiti skozi številne biološke membrane, da doseže svoje mesto delovanja. Biološke membrane v telesu so precej raznolike. Vendar pa lahko po A. Albertu (1989) vse membrane razdelimo na štiri vrste.

Membrane prve vrste so najpogostejši. Predstavljajo dvojno plast fosfolipidov, na obeh straneh katerih je ena plast beljakovinskih molekul. Debelina takšne membrane je približno 5 nm. Prenos snovi skozi membrane prvega tipa poteka s preprosto difuzijo. Prevoz poteka brez porabe energije zaradi razlike v koncentracijah na obeh straneh membrane. Snovi, ki so lahko topne v maščobah, se najlažje razpršijo po takšnih membranah. Na transport snovi skozi tovrstne membrane močno vpliva stopnja ionizacije snovi: višja kot je stopnja ionizacije, slabši je transport. Stopnja disociacije snovi je določena z njeno disociacijsko konstanto pKa. Enaka je pH vrednosti medija, pri katerem se disociira 50% molekul.

Membrane druge vrste se od membran prvega razlikujejo po prisotnosti posebnih nosilcev v njih, ki omogočajo olajšano difuzijo. Vektorji so zelo specifični. Olajšana difuzija poteka brez porabe energije. Na ta način prodrejo holin, številne aminokisline, purinske in piramidinske baze ter nekatere druge spojine.

Membrane tretje vrste, najbolj zapleten od vseh, ki lahko prenaša snovi proti gradientu koncentracije. Ta transportni sistem potrebuje energijo. Te membrane prenašajo ione K + in Na + v celicah sesalcev. Takšne membrane izvajajo absorpcijo in sproščanje ioniziranih in neioniziranih snovi v ledvičnih tubulih, s pomočjo takšnih membran se jod nabira v ščitnici. Te membrane so pogosto vgrajene v membrane tipa 1.

Membrane četrtega tipa se razlikujejo od tistih prve vrste po prisotnosti por, skozi katere je mogoče filtrirati določene snovi. Takšne membrane najdemo na primer v ledvičnih glomerulih. Velikost teh por je približno 3 nm. Postopek filtriranja poteka brez porabe energije.

Pinocitoza. Poseben način transporta skozi membrane je pinocitoza. V tem primeru pride do invaginacije (retrakcije) membrane v celico, čemur sledi tvorba mehurčka (vezikla). Ta mehurček je napolnjen z medcelično tekočino z molekulami v njej; snovi, vključno z velikimi. Mehurček se skozi citoplazmo seli v nasprotno celično steno in po podobnem mehanizmu se vsebina kožice izloči v medcelični prostor. Včasih se mehurček pod vplivom lizosomskih encimov razgradi, velike molekule pa se razgradijo na njihove podenote (monosaharidi, aminokisline, maščobne kisline) in jih celica uporablja kot vir energije. Pinocitoza se pojavi z porabo energije.

Tako lahko vse vrste transporta snovi, tudi zdravilne, skozi biološke membrane razdelimo na dve vrsti:

pasivni prevoz;

aktivni transport.

Pasivni načini prenosa snovi skozi biološke membrane vključujejo:

difuzija;

olajšana difuzija;

filtriranje.

Za te vrste prevoza so značilni:

premikanje molekul snovi s območja z relativno visoko koncentracijo na območje z relativno nizko koncentracijo;

hitrost transporta je sorazmerna s koncentracijskim gradientom na obeh straneh membrane;

transport se ustavi, ko so koncentracije na obeh straneh membrane enake;

pasivni transport se izvaja brez porabe energije.

Aktivni načini prevoza vključujejo:

aktivni transport s sodelovanjem nosilnih beljakovin;

pinocitoza.

Aktivni transport najprej zagotavlja prenos hidrofilnih polarnih molekul (glukoza, aminokisline) in številnih ionov (natrij, kalij, magnezij, kalcij) skozi membrane. Zaradi kratkosti se takšni sistemi pogosto imenujejo črpalke, kot je natrijeva kalijeva črpalka.

Za aktivne vrste transporta snovi skozi membrane so značilni:

možnost prenosa snovi proti gradientu koncentracije;

aktivni načini prevoza prihajajo z porabo energije, ki nastane zaradi presnove celice.

Glavno mesto absorpcije zdravil pri peroralni uporabi je sluznica tankega črevesa. Glavni mehanizem absorpcije v tankem črevesju je difuzija. Filtriranje je praktično nepomembno, aktivni transport pa igra manjšo vlogo.

Vse zdravilne učinkovine, ki jih jemljemo peroralno, se presnavljajo v prebavilih in nato v jetrih. Ta vrsta presnove se imenuje presistemska presnova, to je presnova, preden snovi vstopijo v sistemski krvni obtok.

Indikator, ki označuje absorpcijski proces, je konstanta hitrosti absorpcije K VS ali konstanta absorpcije K a. Ta vrednost je za določeno zdravilo konstantna za dani način dajanja in prikazuje, kateri del ali del snovi se absorbira na enoto časa: Ta vrednost ima dimenzijo, ki je obratna času, in je izražena v urah ali minutah minus prva stopnja .

Kinetika zdravila v krvi je eno glavnih vprašanj farmakokinetike, saj je učinek zdravila v mnogih primerih odvisen od koncentracije zdravila v krvi. To velja na primer za zdravila za kemoterapijo. V tem primeru je celo mogoče določiti minimalno terapevtsko koncentracijo zdravila v krvi.

Glavni pojmi, ki označujejo koncentracijo zdravilne snovi v krvi, so:

Najvišja koncentracija zdravila v krvi je Cmax in je izražena v μg / ml ali mg / l.

Čas za dosego največje koncentracije zdravila v krvi T max - izražen v urah ali minutah.

Čas (obdobje) razpolovne dobe zdravila iz krvi. Ta vrednost je označena kot T 50% ali T 1/2.

Ta kazalnik kaže zmanjšanje največje koncentracije zdravila v krvi za 50%. Razpolovni čas različnih zdravil je lahko zelo različen. Na primer: razpolovna doba novokaina = 0,1 ure, norsulfazol = 4 ure, karbamazepin = 12 - 20 ur, sulfodimetoksin = 20 - 48 ur. Po absorpciji v kri je zdravilna snov delno v prostem stanju in se delno veže na beljakovine, predvsem na krvni albumin. Del zdravila, ki se veže na beljakovine v krvi, praviloma izgubi biološko aktivnost. Zato učinek zdravil najpogosteje ni povezan s skupno količino zdravila v krvi, ampak s količino prostega zdravila. To je še posebej izrazito pri zdravilih, ki se dobro vežejo na beljakovine v krvi. Na primer, kinidin se za 70-80% veže na beljakovine v krvi in ​​zanj obstaja jasna povezava med nivojem prostega krvnega produkta in njegovim učinkom na elektrokardiogramu. Vendar pa je pri zdravilih, ki se šibko vežejo na beljakovine (na primer novokain, ki se veže za 15% ali digoksin - za 10%), intenzivnost učinka zadovoljivo korelira s celotno količino zdravila. Vezava zdravil na beljakovine v krvi je reverzibilen proces in ko se prosti del zdravila izloči, presnovi ali zajame s tkivi, potem kompleks beljakovin-zdravil disociira in koncentracija prostega zdravila v krvi se poveča. Običajno koncentracije zdravil, ki se pojavijo v krvi pri terapevtskih odmerkih, ne nasičijo beljakovin v krvi. Vendar pa lahko do tega stanja pride, če se uporabljajo zelo veliki odmerki, na primer, če se penicilin daje v več deset milijonih enot. Pri nekaterih zdravilih je lahko meja nasičenosti beljakovin v krvi precej nizka, na primer valprojska kislina lahko v terapevtskih odmerkih zagotovi nasičenje beljakovin v krvi. Nasičenost beljakovin v krvi je resna nevarnost, saj ob naslednjem nasičenju beljakovin v krvi naslednji odmerek zdravila povzroči močno povečanje koncentracije prostega zdravila v krvi, kar lahko povzroči stranske in strupene učinke.

Pri vezavi zdravil na beljakovine v krvi obstajajo nekatere razlike zaradi vrst, posameznikov in starostnih razlik.

Vezava zdravil na beljakovine v krvi je zelo pomembna za farmakoterapijo:

1. Kompleks beljakovin-zdravil je skladišče, od koder se napolni raven prostega zdravila v krvi.

2. Beljakovinski kompleks - zdravilo se ne izloča skozi ledvice s filtracijo. Zdravilne snovi, ki se dobro vežejo na beljakovine, so v krvi dlje časa.

3. Pri kombinirani terapiji je treba upoštevati vezavo zdravil na beljakovine. To je še posebej pomembno, če imajo kombinirana zdravila enaka vezavna mesta v proteinskih molekulah. V tem primeru je možno zamenjati eno zdravilo z drugim. Na primer, butadion, kadar se uporablja skupaj z indirektnimi antikoagulanti, lahko iztisne antikoagulante iz povezave z beljakovinami, kar vodi do močnega povečanja prostega deleža teh zdravil v krvi, kar lahko povzroči močno zmanjšanje strjevanja krvi. Antikoagulanti pa lahko izločijo sulfonamide iz povezave s krvnimi beljakovinami, hkrati pa povečajo njihov protimikrobni učinek in toksičnost. Sočasno imenovanje protimikrobnih in antidiabetičnih sulfonamidov lahko povzroči izpodrivanje antidiabetičnih sulfonamidov iz povezave z beljakovinami in povzroči hipoglikemijo.

Poglavje 4. KLINIČNA FARMAKOKINETIKA

Poglavje 4. KLINIČNA FARMAKOKINETIKA

Na vprašanje, kako bo zdravilo delovalo na človeško telo, je nemogoče odgovoriti brez informacij o tem, kako ga telo absorbira, porazdeli po organih in tkivih ter nato uniči in izloči. Resnost in trajanje učinka zdravila sta odvisna od vsakega od teh procesov, poleg tega je lahko njegovo prekomerno kopičenje vzrok neželenih učinkov.

Obstaja jasna povezava med koncentracijo zdravila v krvi, drugih telesnih tkivih in njegovim učinkom. Za večino zdravil so ti terapevtska koncentracija, pri katerem ima zdravilo optimalen terapevtski učinek. Sredi dvajsetega stoletja. postalo je mogoče izmeriti koncentracijo zdravil v pacientovi krvi. To vam omogoča, da izberete optimalen individualni odmerek in se izognete neželenim (strupenim) učinkom, povezanim s prekomernim kopičenjem zdravila v telesu.

Študija procesov, ki se pojavljajo z zdravilom v bolnikovem telesu, je klinična farmakokinetika(iz grščine. farmakon- zdravilna snov in kinein- gibanje) - del klinične farmakologije, ki preučuje poti vstopa, biotransformacijo, komunikacijo z beljakovinami v plazmi in drugih tkivih telesa, distribucijo in izločanje zdravil.

4.1. OSNOVNI FARMAKOKINETIČNI PARAMETRI

Običajno je nemogoče izmeriti koncentracijo zdravil neposredno v tkivu organov (na primer antiaritmično zdravilo v srčni mišici ali diuretik v ledvičnem tkivu) pri ljudeh. Če pa poznamo koncentracijo zdravila v krvi, je mogoče z visoko natančnostjo napovedati njegovo koncentracijo neposredno v območju receptorjev. Zato klinična farmakokinetika preučuje predvsem koncentracijo zdravil v krvni plazmi, čeprav se včasih določi tudi koncentracija zdravil v drugih organskih tekočinah.

nizma, na primer v urinu ali sputumu. Koncentracijo zdravil v krvni plazmi je mogoče določiti s tekočinsko ali plinsko-tekočinsko kromatografijo, radioimunološko, encimsko ali spektrofotometrično analizo. Po vrsti meritev koncentracije zdravil v krvni plazmi v rednih časovnih presledkih lahko sestavite graf »koncentracija - čas«, imenovan farmakokinetična krivulja.

Zdravila, ki vstopijo v človeško telo, so izpostavljena absorpcijo(prodrejo iz lumena prebavil v kri), nato se porazdelijo po telesu, pridejo v različne organe in tkiva, se uničijo pod vplivom specializiranih encimov (metabolizem) in se izločijo nespremenjeni ali v obliki presnovkov (izločanje). Na tej podlagi se razlikujejo faze absorpcije, distribucije in izločanja, čeprav se običajno ti trije procesi pojavljajo skoraj istočasno: takoj, ko pride v telo, se del zdravila takoj presnovi in ​​izloči.

V večini primerov je hitrost vseh teh procesov sorazmerna s koncentracijo zdravila, na primer, večji kot je odmerek zdravila, hitreje se poveča njegova koncentracija v krvni plazmi (slika 4-1). Hitrost presnove in izločanja je odvisna tudi od koncentracije zdravila. Upoštevajo se procesi absorpcije, distribucije in izločanja zakon igralskih množic, po katerem je hitrost kemijske reakcije ali procesa sorazmerna z maso reagirajočih snovi.

Riž. 4-1. Oblike farmakokinetičnih krivulj pri jemanju zdravila znotraj

KLINIČNA FARMAKOKINETIKA

Procesi, katerih hitrost je sorazmerna s koncentracijo, se imenujejo procesi prvega reda. V tem primeru je stopnja izločanja zdravila sorazmerna njegovi koncentraciji in ustreza kinetika prvega reda. Večina zdravil spoštuje zakone kinetike prvega reda. Hitrost procesov (presnove ali izločanja) s časom ni konstantna, ampak sorazmerna s koncentracijo zdravila, graf "koncentracija - čas" pa je krivulja: višja je koncentracija zdravila, hitrejša je njegova presnova in izločanje iz telo (slika 4-2).

Riž. 4-2. Farmakokinetična krivulja (kinetika prvega reda)

Če zdravilo spoštuje zakone kinetike prvega reda, se s povečanjem njegovega odmerka (na primer 2-krat) pojavi sorazmerno povečanje koncentracije zdravila v plazmi in časovno obdobje, v katerem se koncentracija zdravila zmanjša za polovico (razpolovna doba) je stalna vrednost.

Če stopnja izločanja ni odvisna od koncentracije zdravila (na primer hitrost presnove zdravila je omejena s količino encima, vključenega v ta proces), se izločanje zgodi v skladu z kinetika ničelnega reda(kinetika nasičenosti). V tem primeru je stopnja izločanja zdravila konstantna, graf "koncentracija - čas" pa je ravna črta. Kinetika ničelnega reda je značilna za alkohol, fenitoin in nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID) v velikih odmerkih. Torej etanol

(alkohol) v človeškem telesu se s sodelovanjem dehidrogenaze pretvori v acetaldehid. Ta proces poteka v skladu s kinetiko prvega reda. Če pa koncentracija etanola v krvi presega 100 mg / L, pride do nasičenja encimov in njegova hitrost presnove se ne poveča več, ko se koncentracija v krvi poveča. Tako je pri visokih koncentracijah alkohola potrebno njegovo izločanje kinetika ničelnega reda.

Kinetični vrstni red je razmerje med hitrostjo izločanja in koncentracijo zdravila. Pri kinetiki ničelnega reda se enaka količina zdravila izloči iz telesa v enakih časovnih presledkih (na primer 20 mg na uro), pri kinetiki prvega reda pa enak delež zdravila (na primer 20% vsakega uro).

Po enkratni intravenski injekciji zdravila se njegova koncentracija v krvi hitro (v nekaj sekundah) poveča. Nato se koncentracija hitro zmanjša s prerazporeditvijo zdravil v tkivih in telesnih tekočinah (faza distribucije), ki jo nadomesti počasnejše zmanjšanje koncentracije med izločanjem zdravila (faza izločanja) (slika 4-3).

Riž. 4-3. Dinamika koncentracije zdravila v krvi po intravenskem dajanju

Za analizo značilnosti farmakokinetike se uporablja pogojni model, v katerem je organizem predstavljen kot komora. Zdravilo vstopi v to komoro (enakomerno porazdeljeno po celotnem volumnu) in se nato postopoma umakne po zakonih kinetike

prvo naročilo. Koncept kamere je pogojen, saj za njim ni anatomsko omejenega prostora. V nekaterih primerih se za farmakokinetične izračune uporabljajo večkomorni modeli. V tem primeru se za osrednjo (običajno manjšo) komoro vzamejo krvna plazma in organi z dobro oskrbo s krvjo (srce, pljuča, jetra, ledvice, endokrine žleze) ter organi in tkiva (mišice, koža, maščobno tkivo) z nizko hitrost pretoka krvi se vzame za periferno komoro.

V enokomornem modelu se po uvedbi zdravila začne njegova izločitev po zakonih kinetike prvega reda. Zmanjšanje koncentracije zdravila za 50% se pojavi v enakih časovnih obdobjih, imenovano razpolovni čas zdravil v plazmi(T 1/2) (slika 4-4). Razpolovna doba zdravila je najpomembnejši matematični parameter, ki se uporablja za opis farmakokinetike in izračun koncentracije zdravila.

Riž. 4-4. Polovično življenje

Nekoliko drugačno sliko so opazili pri dolgotrajni intravenski infuziji ali po večkratnem predpisovanju zdravil (tako intravensko kot znotraj). V tem primeru se koncentracija zdravila linearno poveča s podaljšano infuzijo (slika 4-5) ali nenadoma s ponavljajočimi se odmerki (slika 4-6). Koncentracija zdravil se povečuje, dokler ni doseženo ravnovesje med vnosom zdravila in hitrostjo njegove izločanja. To stanje (vnos zdravila v telo je enak njegovemu izločanju) imenujemo ravnovesje. Pri predpisovanju zdravila v obliki ločenih

Nihanja koncentracije odmerka ostajajo v ravnotežju, vendar povprečna koncentracija ostaja nespremenjena.

Riž. 4-5. Koncentracija zdravila v plazmi med dolgotrajno infuzijo

Riž. 4-6. Doseganje ravnotežne koncentracije zdravil z večkratnim dajanjem

Za dosego ravnovesne koncentracije traja približno pet razpolovnih ur. Čas doseganja ravnotežne koncentracije je odvisen le od vrednosti T 1/2 in ni odvisen niti od odmerka zdravila niti od pogostosti njegovega dajanja. Pri uporabi različnih odmerkov istega zdravila je ravnotežje

pojavi hkrati, čeprav se ravnotežne koncentracije razlikujejo.

Ravnotežna koncentracija zdravil je velikega praktičnega pomena, saj zagotavlja konstantnost farmakološkega učinka zdravil. Če poznamo vrednost T 1/2, je mogoče ne le izračunati čas nastopa ravnotežnega stanja, ampak tudi predvideti zmanjšanje koncentracije zdravila v plazmi po prenehanju njegove uporabe. Zdravila z nizkim T 1/2 (nekaj minut) imajo visoko obvladljivost: že 10 minut po ukinitvi dobutamina ali lidokaina njihova koncentracija v plazmi postane zanemarljiva in učinek preneha. Očitno je, da se ta zdravila lahko predpisujejo le v obliki neprekinjenih intravenskih infuzij. Zdravila z dolgim ​​razpolovnim časom (fenobarbital - 85 ur, digitoksin - 150 ur, amiodaron - 700 ur) ohranijo svoje učinke tudi nekaj dni po prekinitvi dajanja, kar je treba upoštevati pri njihovem predpisovanju. Zlasti po ukinitvi barbituratov ali benzodiazepinov se zmanjšanje pozornosti in zaspanost vztrajata več dni, v tem obdobju pa morajo bolniki zavrniti vožnjo in opravljati dela, ki zahtevajo večjo pozornost.

Če je bilo po doseganju ravnotežnega stanja potrebno povečati ali zmanjšati odmerek zdravil, se ravnovesje poruši. Koncentracija zdravila v plazmi se spreminja (zmanjšuje ali povečuje), dokler spet ne dosežemo ravnovesja, vendar na drugačni ravni koncentracije. Doseganje novega ravnovesja zahteva tudi čas, ki je enak petim razpolovnim časom zdravil. Seveda je hitra reakcija bolnikovega telesa na povečanje ali zmanjšanje odmerka možna le s kratko razpolovno dobo zdravil (dobro nadzorovanih zdravil).

Včasih se lahko ravnotežna koncentracija spremeni, tudi če se režim odmerjanja zdravila ni spremenil. Zlasti pri uporabi aminoglikozidnih antibakterijskih zdravil se lahko razvije odpoved ledvic (stranski učinek zdravil te skupine), medtem ko se hitrost izločanja zdravila zmanjša, njihova koncentracija v plazmi pa se poveča (prav tako se poveča toksični učinek). Znana so zdravila, ki povzročajo indukcijo (povečana aktivnost) ali zaviranje (zaviranje aktivnosti) encimov mikrosomske oksidacije v jetrih. Na primer, v ozadju uporabe cimetidina ali eritromicina (zaviralci citokroma P-450) se lahko koncentracija teofilina v plazmi znatno poveča.

Indikator T 1/2 je eden najpomembnejših farmakokinetičnih parametrov. Na podlagi vrednosti T 1/2 je mogoče izračunati čas nastopa ravnotežnega stanja, čas popolne izločitve zdravila ali napovedati koncentracijo zdravila v vsakem trenutku (če ima zdravilo kinetiko prvega reda). ).

Vendar pa obstajajo še drugi farmakokinetični parametri, o katerih bomo razpravljali v nadaljevanju.

Največja koncentracija (C max). Uporaba zdravila je varna le, če je vrednost C max v terapevtskem območju danega zdravila.

Čas začetka največje koncentracije (T max) pogosto (vendar ne vedno) sovpada z največjim farmakološkim delovanjem zdravila z enim samim imenovanjem.

Površina pod farmakokinetično krivuljo (AUC) je vrednost, sorazmerna s skupno količino zdravila v sistemskem obtoku.

Povprečen čas zadrževanja zdravila v telesu (MRT).

Biološka uporabnost (F) je del zdravila (odstotek celotnega odmerka), ki je dosegel sistemski krvni obtok.

Pri intravenskem dajanju celotno zdravilo doseže sistemski krvni obtok, o biološki uporabnosti se govori le, če je zdravilo predpisano na kakšen drug način (znotraj, intramuskularno, rektalno). Ta vrednost je opredeljena kot razmerje AUC po ekstravaskularni uporabi do AUC po intravenski aplikaciji: F = (AUC znotraj / AUC intravensko)? 100%, kjer je F biološka uporabnost, je AUC površina pod farmakokinetično krivuljo.

Skupni očistek (C1) je prostornina plazme ali krvi, ki se popolnoma očisti zdravila na enoto časa. Ta parameter odraža izločanje zdravila iz telesa in je izražen v mililitrih na minuto ali litrih na uro.

Očistek lahko izrazimo na naslednji način: C1 = D / AUC, kjer je D odmerek, AUC je površina pod farmakokinetično krivuljo.

Zdravila se izločajo predvsem skozi ledvice in jetra, skupni očistek pa je v glavnem vsota ledvičnega in jetrnega očistka (jetrni očistek pomeni presnovni očistek v jetrih in izločanje zdravila v žolču). Tako je ledvični očistek cimetidina približno 600 ml / min, presnovni - 200 ml / min, žolč - 10 ml / min, zato je skupni očistek 810 ml / min. Druge poti izločanja ali ekstrahepatičnega presnove

Nimajo pomembnega praktičnega pomena in se običajno ne upoštevajo pri izračunu celotnega odmika.

Količina očistka je v glavnem odvisna od funkcionalnega stanja pomembnih telesnih sistemov, pa tudi od volumna in hitrosti pretoka krvi v organu. Na primer, očistek lidokaina, ki ima močno delovanje jetrnih encimov, je odvisen predvsem od hitrosti njegove dostave v jetra (od količine krvi, ki teče v jetra). Z zmanjšanjem pretoka jetrne krvi v ozadju srčnega popuščanja se očistek lidokaina zmanjša. Hkrati je lahko očistek drugih zdravil odvisen predvsem od funkcionalnega stanja presnovnih encimov. S poškodbo jeter se očistek številnih zdravil močno zmanjša, koncentracija v krvi pa se poveča.

Volumen porazdelitve (Vd) je hipotetični volumen telesne tekočine, potreben za enakomerno porazdelitev celotnega odmerka zdravila v koncentraciji, podobni tisti v krvni plazmi.

Tako:

kjer je D odmerek, C about začetna koncentracija.

Visoke vrednosti porazdelitvenega volumna kažejo, da zdravilo čim bolj prodre v biološke tekočine in tkiva. Če je zdravilo aktivno vezano (na primer z maščobnim tkivom), je lahko njegova koncentracija v krvi zelo nizka, volumen porazdelitve pa bo dosegel nekaj sto litrov, kar bo daleč nad dejanskim volumnom človeškega telesa. Zaradi tega se Vd imenuje tudi navidezni volumen porazdelitve. Na podlagi volumena porazdelitve je mogoče izračunati polnilni odmerek, potreben za ustvarjanje učinkovite koncentracije zdravila v krvi (višji kot je Vd, večji mora biti polnilni odmerek: D = Vd-C).

Volumen porazdelitve je odvisen od številnih dejavnikov (molekulska masa zdravila, njegova ionizacija in polarnost, topnost v vodi in maščobah). Na volumen porazdelitve vplivajo tudi starost, spol, nosečnost bolnikov in skupna količina telesne maščobe. Volumen porazdelitve se pri nekaterih patoloških stanjih spreminja, zlasti pri boleznih jeter, ledvic in srčno -žilnega sistema.

Obstaja razmerje med razpolovno dobo izločanja, volumnom porazdelitve in celotnim očistkom, ki je izraženo s formulo:

Raven ravnotežne koncentracije(Css) je mogoče izračunati tudi matematično. Ta vrednost je neposredno sorazmerna z odmerkom zdravila [ali bolje rečeno, zmnožek odmerka z biološko uporabnostjo (F) - dejansko količino zaužitega zdravila], vrednostjo T 1/2 -Css in je obratno sorazmerna z volumnom distribucija:

kjer je t časovni interval.

4.2. NADZOR KONCENTRACIJE DROG V KLINIČNI PRAKSI

Zamisel o farmakokinetičnih parametrih zdravil nam omogoča, da kadar koli predvidemo koncentracijo zdravil v plazmi, v nekaterih primerih pa se lahko dobljeni izračuni izkažejo za netočne. Na primer, bolnik je nenatančno vzel predpisano zdravilo (zamujeni odmerki, napake v odmerkih) ali pa obstajajo dejavniki, ki vplivajo na koncentracijo zdravil, katerih vrednosti ni mogoče matematično modelirati (hkratna uporaba več zdravil, različne bolezni, ki lahko spremenijo farmakokinetični parametri). Zaradi tega je pogosto treba poseči po eksperimentalni študiji koncentracije zdravil v krvi.

Potreba po eksperimentalnih raziskavah se pojavi tudi pri uvajanju novih zdravil ali njihovih oblik v klinično prakso, pa tudi pri preučevanju biološke enakovrednosti zdravil različnih proizvajalcev.

V klinični praksi se koncentracija zdravila meri le v nekaterih primerih.

Ko je koncentracija v plazmi jasno povezana s kliničnim učinkom zdravila, vendar je njeno učinkovitost težko klinično oceniti. Na primer, če je zdravilo predpisano za preprečevanje redkih manifestacij bolezni (epileptični napad ali paroksizem aritmije). V tem primeru je bolj smiselno enkrat oceniti raven koncentracije zdravila, kot pa pričakovati klinični učinek ali neuspeh zdravljenja v nedogled

dolgo časa. Včasih je ocena kliničnega učinka lahko težavna zaradi neustreznega stika z bolnikom.

Kadar je težko razlikovati med kliničnimi in neželenimi učinki istega zdravila. Na primer, digoksin, predpisan za preprečevanje aritmij, ko je terapevtska koncentracija presežena, lahko sam povzroči aritmije pri pacientu. V tem primeru je taktika nadaljnjega zdravljenja (odvzem digoksina ali povečanje njegovega odmerka za doseganje večjega antiaritmičnega učinka) popolnoma odvisna od koncentracije zdravila v krvi.

Če ima zdravilo potencialno nevarne stranske učinke (aminoglikozidi, citostatiki).

V primeru zastrupitve in prevelikega odmerjanja zdravila (za oceno resnosti in izbiro taktike zdravljenja).

V primeru motenj, povezanih s presnovo ali izločanjem zdravil [jetrna ali kronična odpoved ledvic

(CRF)].

Koncentracije zdravil ni treba preučevati v naslednjih primerih:

V primerih, ko se zdi, da je zdravilo precej varno in ima velik terapevtski obseg;

Če je učinek zdravila zlahka podvržen klinični oceni;

Če je učinek zdravila malo odvisen od koncentracije in / ali traja dolgo po tem, ko se zdravilo popolnoma izloči iz plazme [hormonska zdravila, nekatera zdravila za zdravljenje raka, monoaminooksidaza (MAO) in zaviralci acetilholinesteraze];

Če se delovanje zdravil pojavi s tvorbo aktivnih presnovkov;

Pri zdravilih, za delovanje katerih je pomembnejša njihova koncentracija v tkivih (nekatera antibakterijska zdravila).

Trenutno je mogoče oceniti učinkovitost zdravljenja na podlagi koncentracije zdravil v urinu (antibakterijska zdravila za okužbe sečil), izpljunka in tudi z radionuklidnimi metodami določiti koncentracijo zdravil neposredno v človeških tkivih in organih. Vendar se te metode proučevanja farmakokinetike uporabljajo le v znanstvenih raziskavah in še niso bile uvedene v klinično prakso.

4.3. FAKTORJI, ki vplivajo na sesanje

DISTRIBUCIJA IN DISTRIBUCIJA ZDRAVILA

Iz sredstev

Skupna stopnja absorpcije je odvisna od morfološke strukture organa, v katerega se zdravilo injicira, in predvsem od velikosti vpojne površine. Prebavni trakt ima največjo vpojno površino zaradi resic (približno 120 m 2), nekoliko manjši - pljuča (70-100 m 2). Koža ima majhno vpojno površino (v povprečju 1,73 m 2), poleg tega je absorpcija zdravil skozi kožo otežena zaradi posebnosti njene anatomske zgradbe.

Za večino zdravil je prodor v receptorsko regijo povezan s prehodom več ovir:

Črevesna sluznica (ali ustna votlina s sublingvalno aplikacijo), kožni epitel (z zunanjo uporabo zdravila), bronhialni epitel (z vdihavanjem);

Kapilarna stena 1;

Posebne kapilarne pregrade 2:

Med sistemskim krvnim obtokom in oskrbo možganov s krvjo (krvno-možganska pregrada);

Med materjo in plodom (posteljica 3).

Nekatera zdravila medsebojno delujejo s svojimi receptorji na celični površini, druga pa morajo prečkati celično membrano (glukokortikoidi), jedrsko membrano (fluorokinoloni) ali membrane celičnih organelov (makrolidi).

Stanje srčno -žilnega sistema je odločilen dejavnik pri distribuciji zdravil. Tako se s šokom ali srčnim popuščanjem zmanjša dotok krvi v večino organov, kar vodi

1 Kapilare so najmanjše krvne žile, skozi katere poteka predvsem presnova in pretok zdravil v človeška tkiva in organe. Zdravila vstopijo v sistemski krvni obtok skozi kapilarno mrežo črevesja, bronhije (inhalacijski način dajanja), ustno votlino (za podjezično dajanje), kožo (transdermalni način dajanja) in podkožno maščobno tkivo (intramuskularno). Za dosego ciljnega organa mora zdravilo znova premagati steno kapilare.

2 Te ovire tvori dvojni sistem kapilar, na primer kri, ki vstopa v možgane, se porazdeli po kapilarah, iz katerih kisik in hranila ne gredo neposredno v celice, ampak se adsorbirajo v drug (notranji) kapilarni sistem.

3 Sposobnost zdravil, da prodrejo v posteljico, je običajno povezana z neželenim učinkom zdravil na plod.

do zmanjšanja ledvičnega in jetrnega očistka zdravil. Posledično se bo povečala koncentracija zdravil v krvni plazmi, zlasti po intravenskem dajanju.

Zdravila lahko premagajo celične membrane, ne da bi pri tem kršila njihovo celovitost z uporabo številnih mehanizmov.

Difuzija je pasivni transport zdravil v tkivu pod vplivom koncentracijskega gradienta. Hitrost difuzije je vedno sorazmerna z razliko med koncentracijo zdravila zunaj in znotraj celice in upošteva zakone kinetike prvega reda. Postopek razprševanja ne zahteva porabe energije. Vendar pa le zdravila, topna v maščobah, lahko premagajo celične membrane, sestavljene iz hidrofobnih lipidov.

Filtriranje omogoča, da zdravila vstopijo v telo po posebnih vodnih kanalih v epitelnih membranah. Le nekatera vodotopna zdravila vstopijo v telo s filtracijo.

Aktivni transport je gibanje nekaterih zdravil v telesu, ne glede na koncentracijski gradient (v tem primeru se uporablja energija ATP). Aktivni transport se lahko pojavi hitreje kot difuzija, vendar je to potencialno nasičen mehanizem: molekule podobne kemijske strukture tekmujejo med seboj za omejeno število nosilnih molekul. S tem mehanizmom v telo vstopijo le tista zdravila, ki so kemično blizu naravnim snovem (pripravki železa, fluorouracil).

Za absorpcijo in transport zdravil v telesu so pomembni topnost, kemična struktura in molekulska masa zdravil. Prehod zdravila skozi celično membrano je določen predvsem z njegovo topnostjo v lipidih. Topnost v maščobah je lastnost celotne molekule kot celote, čeprav lahko ionizacija molekule zdravila zmanjša njeno lipofilnost. Topnost v vodi se poveča, če zdravilo vsebuje alkoholno skupino (-OH), amidno skupino (-CO-NH2), karboksilno skupino (-COOH), konjugate z radikalom glukuron in konjugate s sulfatnim radikalom. Topnost v lipidih se poveča v prisotnosti benzenskega obroča, steroidnega jedra in halogenskih skupin (-Br, -C1, -F) v molekuli zdravila. Za sposobnost ionizacije molekule je značilna ionizacijska konstanta (Ka), ki je izražena kot negativni logaritem (pKa). Pri pH raztopine, ki je enaka pKa, je 50% snovi v ioniziranem stanju.

Posebnosti izločanja zdravil so lahko povezane tudi s stopnjo ionizacije: pH urina se lahko močno razlikuje

(od 4,6 do 8,2) je reabsorpcija zdravil iz primarnega urina 1 v veliki meri odvisna od njegovega pH. Zlasti acetilsalicilna kislina postane bolj ionizirana pri alkalnem pH urina in v tem primeru skorajda ne reabsorbira. Ta okoliščina se uporablja pri zdravljenju prevelikega odmerjanja salicilatov: v tem primeru so predpisana zdravila, ki povečajo pH urina, kar prispeva k hitrejšemu sproščanju salicilatov.

Nekatera zdravila (na primer digoksin in kloramfenikol) sploh nimajo ioniziranih skupin, njihov transport pa ni odvisen od pH medija, druga (natrijev heparin) imajo kemično strukturo s tako izrazito ionizacijo, da ostanejo ionizirane pri skoraj katero koli vrednost pH. Nekatera patološka stanja lahko spremenijo notranje okolje telesa, na primer okolje v votlinah abscesov je kislo, kar lahko vpliva na učinkovitost antibakterijskih zdravil z visoko hidrofilnostjo.

4.4. POTI UPORABE ZDRAVIL

Želja po vplivu na parametre kinetike zdravil se odraža v različnih načinih dajanja zdravil. Z različnimi načini upravljanja lahko:

Zagotovite drugačno stopnjo razvoja učinka in njegovo različno trajanje za isto zdravilo;

Znatno poveča koncentracijo zdravil v ciljnem organu (na primer pri uporabi bronhodilatatorjev pri vdihavanju);

Povečati sistemsko koncentracijo zdravil z intravenskim ali rektalnim dajanjem v primerjavi s peroralnim dajanjem (za zdravila z učinkom prvega prehoda skozi jetra);

Zmanjšajte resnost neželenih učinkov (zunanja uporaba glukokortikoidov, parenteralno dajanje zdravil, ki dražijo želodčno sluznico).

1 V strukturni enoti ledvic - nefronu - se sprva tvori velika količina tako imenovanega primarnega urina (do 150 l / dan), katerega sestava (z izjemo beljakovin) je blizu sestavi krvne plazme. Večina te tekočine z raztopljenimi snovmi se reabsorbira (reabsorbira) v tubulih nefrona.

Enteralno dajanje zdravil. Enteralna pot dajanja zdravila vključuje peroralno, bukalno in rektalno dajanje. Hkrati sta volumen in hitrost absorpcije zdravil iz prebavil po eni strani odvisna od fizikalno -kemijskih lastnosti zdravil (topnost v vodi in maščobah, disociacijska konstanta, molekulska masa), značilnosti dozirne oblike (zdravila s počasnim sproščanjem), na drugi pa na funkcionalno stanje prebavil (pH in prisotnost prebavnih encimov v črevesnem lumnu, hitrost gibanja hrane, pretok krvi v črevesni steni). Poleg tega je za nekatera zdravila značilna presnova v črevesni steni ali pod vplivom črevesne mikroflore. Nekatera zdravila, ki se dajejo hkrati, lahko medsebojno delujejo v prebavilih (inaktivacija enega zdravila z drugim ali konkurenca za absorpcijo).

Jemanje zdravil znotraj. Prednosti tega načina dajanja so enostavnost in priročnost za pacienta. Običajno je priporočljivo jemati antibakterijska zdravila pred obroki (absorpcija mnogih od njih je odvisna od hrane), pred obroki ali med obroki se predpisujejo hipoglikemična zdravila, po obrokih se predpisujejo zdravila, ki dražijo želodčno sluznico (NSAID).

Slabosti jemanja drog znotraj:

Absorpcija številnih zdravil je odvisna od vnosa hrane, funkcionalnega stanja prebavil in številnih drugih dejavnikov, ki jih je v praksi težko pojasniti;

Vsa zdravila se v prebavilih ne absorbirajo dobro;

Nekatera zdravila (pripravki insulina, antibakterijska zdravila penicilina) se uničijo v želodcu;

Nekatera zdravila imajo neželene učinke na prebavila - povzročajo razjede (nesteroidna protivnetna zdravila, doksiciklin, kalijev klorid) ali negativno vplivajo na gibljivost želodca in črevesja (nekateri antacidi);

Nazadnje, zdravil ne smemo dajati peroralno bolnikom v nezavesti in bolnikom z motnjami požiranja.

Vklopljeno absorpcija (absorpcija) zdravil pri peroralnem jemanju vplivajo naslednji dejavniki.

Gibljivost prebavil, od katerih je odvisno trajanje bivanja zdravila v njegovih različnih oddelkih. Tako se pri bolnikih z migreno upočasni gibljivost želodca, njeno praznjenje se pojavi kasneje kot običajno. Posledično se pri jemanju nesteroidnih protivnetnih zdravil pri teh bolnikih absorpcija zmanjša, učinki nesteroidnih protivnetnih zdravil pa se upočasnijo.

To težavo je mogoče odpraviti s predpisovanjem metoklopramida, sredstva, ki povečuje gibljivost želodca, hkrati z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili.

Kislost v želodcu se lahko spreminja v precej širokem razponu in vpliva na absorpcijo zdravil. Na primer, šibke organske baze (eritromicin, kinidin, teofilin) ​​v kislem okolju podležejo ionizaciji, kar preprečuje njihovo absorpcijo. Takšna zdravila je najbolje jemati na prazen želodec in / ali sprati z rahlo alkalnimi raztopinami.

Pri bolnikih z visoko kislostjo želodčnega soka se upočasni praznjenje želodca, kar vpliva tudi na absorpcijo zdravil. V tem primeru lahko pred jemanjem zdravil predpisujete snovi, ki nevtralizirajo odvečno kislost (mleko, mineralna voda). Pri antacidnem stanju (zmanjšana kislost) pride do hitrega praznjenja želodca in zdravila hitreje vstopijo v tanko črevo.

Encimi v lumnu črevesja.Črevo vsebuje veliko število encimov z visoko lipolitično in proteolitično aktivnostjo. Številna zdravila beljakovinske in polipeptidne narave, hormonska zdravila (desmopresin, kortikotropin, insulini, progesteron, testosteron) so v teh pogojih skoraj popolnoma deaktivirana. Komponente žolča prispevajo k raztapljanju lipofilnih zdravil in tudi raztopijo lupine tablet in kapsul z enterično prevleko.

Hrana. S hkratnim vnosom hrane in zdravil se lahko adsorpcija zdravil upočasni ali pospeši. Jajca na primer zmanjšajo absorpcijo železa; mleko, bogato s kalcijevimi ioni, inaktivira tetraciklin in fluorokinolone ter s svojimi molekulami tvori kelatne komplekse. Absorpcija izoniazida, levodope in eritromicina se zmanjša ne glede na vrsto hrane. Pri jemanju sintetičnih penicilinov po obroku se njihova absorpcija upočasni, medtem ko se absorpcija propranolola, metoprolola in hidralazina, nasprotno, pospeši (vendar absorpcija in biološka uporabnost ostajata enaki). Absorpcija griseofulvina se pri uživanju maščobnih živil večkrat poveča.

Nekatera zdravila, zlasti pri dolgotrajni uporabi, lahko motijo ​​absorpcijo številnih sestavin hrane in posledično povzročijo različna patološka stanja. Tako hormonski peroralni kontraceptivi motijo ​​absorpcijo folne in askorbinske kisline, riboflavina, posredni antikoagulanti zavirajo

absorpcija vitamina K, odvajala - absorpcija v maščobah topnih vitaminov itd.

Dozirna oblika. Hitrost in popolnost absorpcije zdravil v prebavnem traktu sta odvisna tudi od dozirne oblike. Raztopine se najbolje absorbirajo, sledijo suspenzije, kapsule, navadne tablete, obložene tablete in na koncu dozirne oblike s podaljšanim sproščanjem. Zdravila katere koli oblike se bolje absorbirajo, če jih vzamete 2-3 ure po obroku in sperete z 200-250 ml vode.

Včasih so v notranjosti predpisana zdravila, ki se skoraj ne absorbirajo v prebavilih (aminoglikozidni antibiotiki, anthelmintična zdravila). To omogoča zdravljenje nekaterih črevesnih motenj, hkrati pa se izognemo neželenim sistemskim učinkom zdravil.

Bukalna uporaba zdravil. Ustna sluznica se aktivno črpa s krvjo, in ko se zdravila uporabljajo bukalno (ali podjezično), se delovanje zdravila začne hitro. Pri tej poti dajanja zdravilo ne vpliva na želodčni sok, stopnja absorpcije ni odvisna od vnosa hrane ali sočasne uporabe drugih zdravil, poleg tega zdravila, ki se absorbirajo v ustni votlini, niso predmet presistemske presnove 1.

Paleta zdravil, ki se uporabljajo bukalno, je majhna in vključuje nitroglicerin in izosorbid dinitrat (za angino pektoris), nifedipin, kaptopril in klonidin (za hipertenzivno krizo) in ergotamin (za migreno). Delovanje zdravila se lahko kadar koli prekine.

Rektalna uporaba zdravil. Kri iz spodnjega rektuma vstopi tudi v sistemski obtok, mimo jeter. Ta način dajanja se uporablja za zdravila z visoko presnovo prvega prehoda. Poleg tega se nekatera zdravila, ki dražijo želodčno sluznico (NSAID), predpisujejo rektalno. Rektalna uporaba zdravil se uporablja za bruhanje, morsko bolezen pri dojenčkih. Odmerki zdravil za rektalno dajanje so praviloma enaki (ali nekoliko presegajo) odmerke za peroralno dajanje. Rektalno so zdravila predpisana tudi za lokalno zdravljenje (za bolezni danke).

1 Krv, ki teče iz želodca in črevesja (razen rektuma), se zbira v portalni veni, zaradi česar celotna količina peroralno zaužitih zdravil prehaja skozi jetra, kjer lahko poteka presistemsko (pred vstopom v sistemski krvni obtok) presnovo. Zaradi tega se zdravil s prevladujočo presnovo v jetrih ne sme dajati peroralno. Iz sluznice ust kri, mimo jeter, takoj vstopi v sistemski krvni obtok (skozi zgornjo veno cavo).

Pomanjkljivosti te poti dajanja so neprijetni psihološki trenutki za pacienta, poleg tega pa se lahko upočasni absorpcija, če danka vsebuje iztrebke.

Parenteralno dajanje zdravil. Parenteralna pot dajanja zdravila vključuje intravaskularno, intramuskularno, subkutano dajanje zdravil, poleg tega pa inhalacijo, endotrahealno dajanje, lokalno dajanje zdravil in transdermalne sisteme.

Intravaskularno(običajno intravensko) uvedba zdravila zagotavlja hiter vnos zdravil v kri, hitro ustvarjanje visoke sistemske koncentracije in sposobnost obvladovanja. Na ta način lahko predpisujete zdravila, ki so uničena v prebavilih (penicilini, insulini), dražijo prebavila ali se vanj ne absorbirajo (aminoglikozidni antibiotiki). Večina zdravil se daje intravaskularno za zdravljenje nujnih stanj. Pomanjkljivosti te poti dajanja vključujejo tehnične težave pri dostopu do žil, tveganje okužbe na mestu injiciranja, hitro povečanje koncentracije zdravila, vensko trombozo na mestu injiciranja (eritromicin) in bolečino (kalijev klorid).

Zdravila z dolgim ​​izločanjem se injicirajo v curku (bolus), s kratkim obdobjem napol izločanja (lidokain, oksitocin)-v obliki dolgotrajnih infuzij. Nekatera zdravila se lahko adsorbirajo na stene transfuzijskih sistemov (insulin).

Intramuskularna injekcija. Pri intramuskularni uporabi traja absorpcija zdravila v krvni obtok približno 10-30 minut. Ta način dajanja zdravil nima temeljnih prednosti. Ne smemo pozabiti na tveganje za nastanek lokalnih zapletov (abscesov), zlasti pri uporabi koncentriranih raztopin zdravil.

Podkožno se dajejo pripravki insulina in natrijev heparin. Po ustreznem usposabljanju lahko bolnik injicira samostojno. Večkratne injekcije insulina povzročijo atrofijo maščobnega tkiva na mestu injiciranja, kar vpliva na hitrost absorpcije zdravila.

Vdihavanje predpisuje zdravila za zdravljenje pljučnih in bronhialnih bolezni. Vdihavanje zagotavlja hiter začetek delovanja teh zdravil in njihovo visoko koncentracijo v receptorski regiji. Biološka uporabnost večine zdravil s tem načinom dajanja ne presega 15-40% (zaradi absorpcije zdravil v ustni votlini in iz sluznice velikih bronhijev). Ta okoliščina omogoča oslabitev neželenih sistemskih učinkov bronhodilatatorjev in glukokortikoidov.

Endotrahealni Zdravila so predpisana v praksi oživljanja. Številna zdravila (epinefrin, atropin, nalokson) lahko bolniku v kritičnem stanju dajemo skozi endotrahealno cev, ne da bi čakali na intravaskularni dostop. Ta zdravila se dobro in zelo hitro absorbirajo v sapniku, endotrahealno dajanje pa ni slabše glede na stopnjo razvoja učinka na intravensko dajanje.

Poleg zgornjih načinov dajanja so včasih predpisana zdravila lokalno(pri zdravljenju kožnih, očesnih, ginekoloških bolezni). Nekatera zdravila (nitrati, zdravila za zdravljenje morske bolezni, spolni hormoni) se sproščajo v obliki obližev s počasnim transdermalno sproščanje aktivne snovi.

4.5. DISTRIBUCIJA ZDRAVIL

V ORGANIZMU

Zdravila krožijo v krvni plazmi delno v prosti obliki in delno v vezavi s transportnimi beljakovinami 1. V tem primeru je le tisti del, ki ni povezan z beljakovinami, farmakološko aktiven. Proste in vezane frakcije so v stanju ravnovesja: molekule zdravila hitro (T 1/2 povezave zdravila z molekulo albumina znaša približno 20 ms) prehajajo iz ene frakcije v drugo.

Glavni plazemski protein, ki veže zdravila (predvsem z lastnostmi kislin), je beljakovine. Ima negativen naboj. V plazmi je toliko albumina, da je popolna nasičenost vseh molekul albumina s katerim koli zdravilom zelo redka. Na primer, za nasičenje vseh proteinskih vezi s fenoksimetilpenicilinom je treba to zdravilo dajati v izjemno visokih odmerkih - 50-100 milijonov enot / dan 2. Nasičenost vezi z albuminom je lahko pomembna pri uporabi klofibrata® in disopiramida®.

Poleg albumina so odgovorni za povezavo z zdravili. lipoproteini in 1-kisli glikoprotein(zdravila s temeljnimi lastnostmi se vežejo na te vektorje). Koncentracija glikoproteina narašča s stresom, MI in nekaterimi drugimi boleznimi. Nekatera zdravila se vežejo na površino eritrocitov in drugih krvnih celic (kinidin, klorpromazin).

1 Plazemski transportni proteini prenašajo kortizon, digoksin, železo, baker in številne druge snovi.

2 Standardni odmerek fenoksimetilpenicilina pri zdravljenju hudih okužb ne presega 12 milijonov enot.

Funkcijo vezavnih snovi lahko opravljajo skoraj vse beljakovine, pa tudi krvna telesa. Nabor vezavnih komponent v tkivih je še večji. Zdravila se lahko vežejo na eno ali več beljakovin. Na primer, tetraciklin se 14% veže na albumin, 38% na različne lipoproteine ​​in 8% na druge serumske beljakovine. Običajno pri vezavi zdravil na beljakovine v plazmi mislimo na skupno vez dane snovi z beljakovinami in drugimi serumskimi frakcijami.

Številne tkivne strukture aktivno vežejo tudi določene kemikalije. Na primer, tkivo ščitnice nabira spojine joda in bakra, kostno tkivo - tetracikline itd.

Najpogosteje protein služi kot skladišče in sodeluje pri uravnavanju ravnovesja med vezanim zdravilom in njegovo aktivno obliko. Vsaka molekula aktivnega zdravila, odstranjena iz obtoka (povezava z receptorjem, izločanje iz telesa), se kompenzira z disociacijo naslednjega proteinskega kompleksa. Če pa je afiniteta zdravila do beljakovin in tkivnih maščob večja kot do beljakovin v plazmi, je njegova koncentracija v plazmi nizka, v tkivih pa visoka. Zlasti se nekatera antibakterijska zdravila kopičijo v tkivih v višji (5-10-krat ali več) koncentraciji kot v plazmi (makrolidi, fluorokinoloni). Veliko nesteroidnih protivnetnih zdravil (diklofenak, fenilbutazon) ima visoko afiniteto do beljakovin sinovialne tekočine in že 12 ur po dajanju jih v krvni plazmi praktično ni, njihova koncentracija v sklepnem tkivu pa ostaja na visoki ravni.

Vezava zdravil na beljakovine v krvi se lahko spremeni z okvarjenim delovanjem ledvic, odpovedjo jeter, nekaterimi oblikami anemije in z zmanjšanjem koncentracije albumina v plazmi.

4.6. ZDRAVILNI METABOLIZEM

Droge, tako kot druge tuje snovi, ne glede na njihovo sestavo, so lahko izpostavljene biotransformacija. Biološki cilj tega procesa je ustvariti substrat, primeren za kasnejšo uporabo (kot energijski ali plastični material), ali pospešiti izločanje teh snovi iz telesa.

Biotransformacija se pojavi pod vplivom več encimskih sistemov, lokaliziranih tako v medceličnem prostoru kot znotraj celic. Ti procesi so najbolj aktivni

v jetrih, črevesni steni, krvni plazmi in v območju receptorjev (na primer odstranitev presežka nevrotransmiterja iz sinaptične razpoke).

Vsi presnovni procesi v človeškem telesu so razdeljeni v dve fazi. Reakcije prve faze biotransformacije zdravila so običajno nesintetične, faze II sintetične.

I faza presnove vključuje spremembo strukture zdravila z oksidacijo, redukcijo ali hidrolizo. Presnova prve faze je odvisna od etanola (oksidiranega v acetaldehid), lidokaina (hidroliziranega v monoetilglicilksilidid in glicilksilidid) in večine drugih zdravil. Oksidacijske reakcije med presnovo faze I so razdeljene na reakcije, ki jih katalizirajo encimi endoplazmatskega retikuluma (mikrosomalni encimi), in reakcije, ki jih katalizirajo encimi, ki se nahajajo drugje (nemikrosomski).

Presnova faze II vključuje vezavo molekul zdravil - sulfacijo, glukuronidacijo, metilacijo ali acetilacijo. Del zdravila se hkrati presnavlja v fazi II, druga zdravila predhodno preidejo v fazo I. Končni produkti reakcij faze II so bolje topni v vodi in jih je zato lažje odstraniti iz telesa.

Produkti reakcij prve faze imajo različno delovanje: najpogosteje presnovki zdravil nimajo farmakološke aktivnosti ali pa je njihova aktivnost v primerjavi s prvotno snovjo zmanjšana. V nekaterih primerih pa lahko presnovki ohranijo aktivnost ali celo presežejo aktivnost prvotnega zdravila: na primer, kodein v človeškem telesu se pretvori v morfij. Biotransformacijski procesi lahko povzročijo nastanek strupenih snovi (presnovki izoniazida, lidokaina, metronidazola in nitrofuranov) ali presnovkov z nasprotnimi farmakološkimi učinki, na primer presnovki neselektivnih P2 -adrenomimetikov imajo lastnosti blokatorjev istih receptorjev. V nasprotju s tem presnovek paracetamol presnovka fenacetin® nima toksičnega učinka fenacetina® na ledvice in ga je v klinični praksi postopoma nadomestil.

Če ima zdravilo bolj aktivne presnovke, postopoma iztisnejo prejšnja zdravila iz uporabe. Primeri zdravil, prvotno znanih kot presnovki drugih zdravil, so oksazepam, paracetamol, ambroksol. Obstajajo tudi pro-zdravila, ki sprva ne dajejo koristnih farmakoloških učinkov, vendar se v procesu biotransformacije spremenijo v aktivne

njivih presnovkov. Na primer, levodopa, ki prodre skozi krvno-možgansko pregrado, se v človeških možganih pretvori v aktivni presnovek dopamin. Zahvaljujoč temu se je mogoče izogniti neželenim učinkom dopamina, ki jih opazimo pri njegovi sistemski uporabi. Nekatera predzdravila se bolje absorbirajo v prebavilih (talampicilin * 3).

Na biotransformacijo zdravil v telesu vplivajo starost, spol, prehrana, spremljajoče bolezni, okoljski dejavniki. Ker se presnova zdravil pojavlja predvsem v jetrih, vsaka kršitev njenega funkcionalnega stanja vpliva na farmakokinetiko zdravil. Pri jetrnih boleznih se očistek zdravila običajno zmanjša, razpolovna doba pa se poveča.

Predsistemski metabolizem (ali presnova prvega prehoda). Ta izraz se razume kot procesi biotransformacije, preden zdravilo vstopi v sistemski krvni obtok. Reakcije presistemske presnove potekajo v črevesnem lumnu. Nekatera zdravila so izpostavljena delovanju nespecifičnih encimov črevesnega soka (fenoksimetilpenicilin, klorpromazin). Biotransformacija metotreksata, levodope, dopamina v črevesju je posledica encimov, ki jih izloča črevesna flora. V črevesni steni se monoamini (tiramin®) delno presnavljajo z monoaminooksidazo, kloropromazin pa se v črevesni steni sulfatira. Te reakcije se pojavljajo tudi v pljučih (pri dajanju z inhalacijo) in v jetrih (pri peroralnem jemanju).

Jetra imajo nizko kapaciteto za ekstrakcijo (presnova + izločanje z žolčem) diazepama, digitoksina, izoniazida, paracetamola, fenobarbitala, fenitoina, prokainamida, teofilina, tolbutamida, varfarina, vmesne - acetilsalicilne kisline, kodeina, kinrandol, ladolidoka, ladolata ®, nitroglicerin, ergotamin. Če zaradi aktivne presnove prvega prehoda nastanejo snovi z nižjo farmakološko aktivnostjo kot prvotno zdravilo, je zaželeno parenteralno dajanje takega zdravila. Primer zdravila z visoko presnovo prvega prehoda je nitroglicerin, ki je pri sublingvalnem ali intravenskem dajanju zelo aktiven, pri peroralnem jemanju pa popolnoma izgubi učinek. Enak farmakološki učinek ima propranolol pri intravenski uporabi v odmerku 5 mg ali peroralnem odmerku v odmerku približno 100 mg. Visoka presnova prvega prehoda popolnoma izključuje zaužitje natrijevega heparina ali pripravkov insulina.

Mikrosomalna oksidacija. Dva mikrosomalna encima sta zelo pomembna v reakcijah biotransformacije I. faze: NADPH-citokrom C-reduktaza in citokrom P-450. Obstaja več kot 50 izocimov citokroma P-450, ki sta si podobni po fizikalno-kemijskih in katalitičnih lastnostih. Večino citokroma P-450 v človeškem telesu najdemo v jetrnih celicah. Različna zdravila se podvržejo biotransformaciji s sodelovanjem različnih izoencimov citokroma P-450 (glej podrobnosti na zgoščenki v tabeli 4-1).

Aktivnost encimov mikrosomske oksidacije se lahko spremeni pod vplivom nekaterih zdravil - induktorji in inhibitorji mikrosomske oksidacije(za podrobnosti glej CD). To okoliščino je treba upoštevati pri predpisovanju več zdravil hkrati. Včasih pride do popolne zasičenosti določenega izoencima citokroma P-450, kar vpliva na farmakokinetiko zdravila.

Citokrom P-450 lahko biotransformira skoraj vse človeku znane kemične spojine in veže molekularni kisik. Zaradi reakcij biotransformacije praviloma nastanejo neaktivni ali neaktivni presnovki, ki se hitro izločijo iz telesa.

Kajenje spodbuja indukcijo encimov sistema citokroma P-450, zaradi česar se pospeši presnova zdravil, ki se podvržejo oksidaciji s sodelovanjem izoencima CYP1A2 (za več podrobnosti glejte CD). Učinek tobačnega dima na aktivnost hepatocitov traja do 12 mesecev po prenehanju kajenja. Pri vegetarijancih se biotransformacija zdravil upočasni. Pri starejših in otrocih, mlajših od 6 mesecev, se lahko zmanjša tudi aktivnost mikrosomalnih encimov.

Z visoko vsebnostjo beljakovin v hrani in intenzivno telesno aktivnostjo se metabolizem pospeši.

4.7. UMIK ZDRAVIL

IZ TELA

Zdravila se iz telesa izločijo nespremenjena in v obliki presnovkov. Večino zdravil iz telesa izločajo ledvice, v manjši meri pljuča, pa tudi z materinim mlekom, skozi znojne žleze, jetra (kloramfenikol, morfij, rifampicin, tetraciklin se izločajo z žolčem) in žleze slinavke. .

Izločanje zdravil skozi ledvice poteka po naslednjih mehanizmih.

Glomerularna filtracija (v glomerulih nefronov 1 vsako minuto se iz krvi filtrira približno 120 ml tekočine, ki vsebuje ione, presnovne produkte in zdravila). Predvsem z glomerularno filtracijo se iz telesa odstranijo digoksin, gentamicin, prokainamid, metotreksat. Hitrost glomerularne filtracije (GFR) je določena z količino očistka kreatinina. Očistek zdravil, ki se izločajo iz telesa le z glomerulno filtracijo, je enak produktu GFR za delež zdravila, ki je v nevezani obliki v plazmi (f): C 1 = f-GFR.

Pasivna cevna reabsorpcija. Iz glomerulov primarni urin vstopi v tubule nefrona, kjer se lahko del tekočine in snovi, raztopljenih v njem, absorbira nazaj v kri. V tem primeru je očistek zdravila manjši od GFR: С 1< f-СКФ. Процесс реабсорбции зависит от рН первичной мочи и ионизации ЛС. Например, при рН первичной мочи более 7 слабые кислоты (ацетилсалициловая кислота) будут реабсорбироваться хуже, так как в этом случае увеличивается их ионизация. При этих же условиях увеличится реабсорбция слабых оснований (амфетамин).

Aktivno izločanje v ledvičnih tubulih (na primer fenoksimetilpenicilin). V tem primeru je očistek zdravil vedno večji od GFR: С 1> f? SCF.

Nefron je strukturna enota ledvic, v kateri nastaja urin.

Klinična farmakologija in farmakoterapija: učbenik. - 3. izd., Rev. in dodaj. / ur. V.G. Kukes, A.K. Starodubtseva. - 2012.- 840 str: ilustr.

Starostne stopnje sprememb funkcij senzoričnega, motornega in visceralnega sistema. Senzorične lastnosti telesa

Izberite med navedenimi stopnjami statističnih raziskav.

Poglavje 1. Glavne faze oblikovanja in razvoja nevrologije na Medicinsko-kirurški (Vojnomedicinski) akademiji.

13. poglavje Racionalna uporaba drog. Faze racionalne farmakoterapije

I. Absorpcija (absorpcija)- postopek prejema zdravila z mesta njegovega vnosa v sistemski krvni obtok med intravaskularnim dajanjem.

Hitrost sesanja je odvisna od:

1. Dozirna oblika zdravila.

2. O stopnji topnosti v maščobah ali v vodi.

3. Od odmerka ali koncentracije.

4. Od poti dajanja.

5. O intenzivnosti oskrbe s krvjo v organih in tkivih.

Stopnja absorpcije pri uporabi per os je odvisna od:

1. pH okolja v različnih delih prebavil.

2. Narava in volumen želodčne vsebine.

3. Zaradi mikrobne kontaminacije.

4. Dejavnosti živilskih encimov.

5. Stanje gibljivosti prebavil.

6. Interval med zdravili in vnosom hrane.

Za proces absorpcije so značilni naslednji farmakokinetični parametri:

1. Biološka uporabnost(f) - relativna količina zdravila, ki vstopi v kri z mesta injiciranja (%).

2. Konstanta sesalne hitrosti ( K 01) je parameter, ki označuje hitrost vstopa zdravil z mesta injiciranja v kri (h -1, min -1).

3. Obdobje polovične absorpcije(t ½ α) - čas, potreben za absorpcijo ½ uporabljenega odmerka z mesta injiciranja v kri (h, min).

4. Čas za dosego največje koncentracije ( t max) je čas, v katerem se doseže največja koncentracija v krvi (h, min).

Absorpcijski procesi pri otrocih dosežejo stopnjo absorpcije zdravilne ravni pri odraslih šele pri starosti treh let. Do treh let se absorpcija zdravil zmanjša predvsem zaradi pomanjkanja črevesne kontaminacije, pa tudi zaradi pomanjkanja tvorbe žolča. Zmanjša se tudi absorpcijska sposobnost pri ljudeh, starejših od 55 let. Odmerjati morajo zdravila ob upoštevanju starostnih značilnosti.

II. Biotransport - po absorpciji zdravil v kri stopijo v obratno interakcijo s t.i. transportne beljakovine, ki vključujejo serumske beljakovine.

Velika večina zdravila (90%) vstopi v reverzibilne interakcije s človeškim serumskim albuminom. Medsebojno deluje tudi z globulini, lipoproteini, glikoproteini. Koncentracija frakcije, vezane na beljakovine, ustreza prosti, to je: [C vez] = [prosta C].

Farmakološko aktivnost ima le prosta frakcija, ki ni vezana na beljakovine, vezana frakcija pa je nekakšna rezerva zdravila v krvi.

Vezani del zdravila s transportnimi beljakovinami določa:

1. Moč farmakološkega delovanja zdravila.

2. Trajanje njegovega delovanja.

Mesta vezave beljakovin so skupna mnogim snovem.

Za proces reverzibilne interakcije zdravila s transportnimi beljakovinami so značilni naslednji farmakokinetični parametri:

1. K ass (LS + protein) - označuje stopnjo afinitete ali jakost reverzibilne interakcije zdravila s serumskim proteinom (mol -1).

2. N je indikator, ki označuje število fiksacijskih mest na proteinski molekuli za molekulo določenega zdravila.

III. Porazdelitev zdravil v telesu.

Praviloma so zdravila v telesu neenakomerno porazdeljena po organih in tkivih ob upoštevanju njihovega tropizma (afinitete).

Na porazdelitev zdravil v telesu vplivajo naslednji dejavniki:

1. Stopnja topnosti v lipidih.

2. Intenzivnost regionalne ali lokalne oskrbe s krvjo.

3. Stopnja afinitete za transportne beljakovine.

4. Stanje bioloških ovir (stene kapilar, biomembrane, krvno-možganske in placentne).

Glavna mesta distribucije zdravil v telesu so:

1. Zunajcelična tekočina.

2. Medcelična tekočina.

3. Maščobno tkivo.

Opcije:

1. Volumen porazdelitve (Vd) - stopnja absorpcije zdravila v tkivih iz krvi (l, ml).

IV ... Biotransformacija.

Ena osrednjih faz farmakokinetike in glavni način razstrupljanja (nevtralizacije) zdravil v telesu.

Biotransformacijo spremljajo:

5. Posteljica

Biotransformacija poteka v dveh fazah.

Reakcije prve faze:

Hidroksilacija, redoks reakcije, deaminacija, dealkilacija itd. Med reakcijami te faze se struktura molekule zdravila spremeni, tako da postane bolj hidrofilna. To omogoča lažje izločanje iz telesa z urinom.

Reakcije prve faze se izvajajo z encimi endoplazmatskega retikuluma (mikrosomalnimi ali encimi sistema monooksigenaze, od katerih je glavni citokrom P450). Zdravila lahko povečajo ali zmanjšajo aktivnost tega encima. Zdravila, ki so prestala prvo fazo, so strukturno pripravljena za reakcije druge faze.

Med reakcijami faze II nastanejo konjugati ali parne spojine zdravila z eno od endogenih snovi (na primer z glukuronsko kislino, glutationom, glicinom). Nastanek konjugatov se pojavi med katalitično aktivnostjo enega od encimov z istim imenom, na primer (zdravilo + glukuronska kislina - tvori ga glukuronid transferaza). Nastali konjugati so farmakološko neaktivne snovi in ​​se z enim od izločkov zlahka izločijo iz telesa. Vendar pa vsi odmerki zdravila niso podvrženi biotransformaciji, nekateri se izločijo nespremenjeni.

Datum objave: 24.11.2014 | Ogledi: 2937 | kršitev avtorskih pravic

| | | 4 |