Patogeneza in zdravljenje diabetesa mellitusa tipa 2. Temeljne raziskave

Poglejmo, kaj je ta zahrbtna diagnoza?

Kljub "sladkemu" imenu je to resna kronična bolezen endokrinega sistema, zaradi katere pacientova tkiva izgubijo občutljivost na inzulin.

Po Mednarodni klasifikaciji bolezni (ICD 10) ima sladkorna bolezen tipa 2 (neodvisna od insulina) oznako E11.

Ta bolezen je ena najpogosteje diagnosticiranih, kar spodbuja znanstvenike po vsem svetu, da vestno raziskujejo to patologijo.

Debelost, podhranjenost;
Starost: starejši so bolj ranljivi;
Stres, naporen življenjski slog;
Dednost;

Kaj naj stori bolnik, da ne bi poslabšal slike?

Ljudje s takšno diagnozo lahko živijo normalno življenje in so srečni! Samo paziti moraš na najmanjše spremembe. Za spremljanje poteka bolezni, njenega napredovanja je treba pogosto obiskati zdravnika.

Pomembno pravilo- narediti morate pravo dnevno rutino. Da se izognete prenajedanju ali podhranjenosti, pobarvajte vsak obrok, naj bo prehrana zmerna - držite dieto.

Treba je omejiti na sladkor, nerastlinske maščobe. Pomembno je, da v svoje življenje vnesete telesno aktivnost, vendar je pred tem potreben posvet s specialistom!

Zdravnik vam bo podrobno povedal, zakaj je sladkorna bolezen tipa 2 nevarna in kaj bo prineslo le škodo in izzvalo zaplete. Pogosti sprehodi na svežem zraku bodo lep bonus!

Uporaben video

Ne morejo si vsi predstavljati pomembnosti problema in dveh vrst. To je posledica hitrega povečanja števila primerov, saj lahko vsakdo, od majhnih do velikih, pride v območje svojega cilja. Za več podrobnosti si oglejte naš videoposnetek.

Zaključek

V času leta 2014 število diabetikov je bilo 422 milijonov. Številka vsako minuto raste zaradi manj aktivnega načina življenja ljudi.

T2DM je velik svetovni zdravstveni problem in vsako osebo.

Če bodo vsi spremljali stanje svojih sorodnikov in opazili najmanjše spremembe, bo človeštvo lahko zmanjšalo število bolnih ljudi. In potem bo manj verjetno, da bodo zdravniki izrekli potrditev bolezni.

Pri zdravi osebi hormon inzulin odpira "vrata" v stenah celic in skozi njih prenaša glukozo iz krvnega obtoka, ki je tako potrebna, da telo prejme energijo. Pri bolniku s sladkorno boleznijo tipa 2 se celice upirajo učinkom insulina nanje. Zavrnitev insulina s strani celic ne omogoča, da glukoza prodre vanje v pravi količini.

Patogeneza (vzroki) diabetesa mellitusa tipa 2

Značilen vzrok sladkorne bolezni tipa 2, inzulinska rezistenca, je predvsem posledica debelosti, ki otežuje vstop glukoze v celice, saj so te že napolnjene z maščobo. Na začetku so celice trebušne slinavke sposobne premagati to odpornost s proizvodnjo več insulina. Toda sčasoma ne morejo več proizvesti toliko inzulina, kot ga potrebujejo. Pri sladkorni bolezni, tudi povišani zaradi kompenzacijske reakcije telesa, raven inzulina ne more odpreti "vrat" celic, zaradi česar se glukoza začne kopičiti v krvi. Prekomerna telesna teža povečuje tudi tveganje za etiologijo sladkorne bolezni tipa 2, vzroki so lahko tudi visok krvni tlak in bolezni srca.

Velika večina diabetikov ima sladkorno bolezen tipa 2, predvsem vzrok je prekomerna telesna teža ali starost bolnika več kot štirideset let. Eden od vzrokov za nastanek sladkorne bolezni tipa 2 je lahko tudi sedeč življenjski slog, telesna nedejavnost. Redna vadba pomaga preprečiti večje tveganje za to bolezen.

Etiologija sladkorne bolezni tipa 2

V etiologiji sladkorne bolezni tipa 2 je pomembna tudi genetska komponenta. Več sorodnikov osebe je zbolelo za to boleznijo, večja je njegova nagnjenost k tej bolezni. Toda kljub močnemu genetskemu vplivu se lahko patogenezi sladkorne bolezni tipa 2 izognemo z ohranjanjem zdrave, normalne teže.

Nekatere ženske, ki običajno nimajo sladkorne bolezni, imajo med nosečnostjo zvišanje ravni sladkorja v krvi. Ta oblika bolezni se imenuje gestacijski diabetes.

Tako lahko ločimo naslednje dejavnike tveganja za patogenezo sladkorne bolezni tipa 2:

dednost,
debelost,
oslabljena toleranca za glukozo (posamezna lastnost telesa, ki jo je mogoče odkriti med peroralnim testom tolerance za glukozo),
sladkorna bolezen med nosečnostjo, tako imenovana gestacijski diabetes, pa tudi rojstvo velikega otroka (od 3,6 kg ali več).

za citiranje: Runikhin A.Yu., Novikova Yu.V. Sodobni vidiki patogeneze in zdravljenja diabetesa mellitusa tipa 2 // RMJ. 2007. št.27. S. 2060

Diabetes mellitus (DM) strokovnjaki WHO priznavajo kot nenalezljivo epidemijo in je resen zdravstveni in socialni problem. Od leta 1985 se je število bolnikov povečalo za 6-krat, trenutno pa okoli 177 milijonov (2,1 %) prebivalcev sveta trpi za to boleznijo. Prevalenca DM je približno 6-10 % med odraslo delovno populacijo in od 8,9 do 16 % med starejšimi. Zaradi staranja prebivalstva, povečanja razširjenosti debelosti, telesne nedejavnosti, uživanja rafiniranih živil naj bi do leta 2025 v vseh državah sveta za sladkorno boleznijo zbolelo več kot 300 milijonov ljudi. Skoraj 97 % vseh primerov sladkorne bolezni je sladkorna bolezen tipa 2. Po mnenju I.I. Dedova, v Rusiji, je bila DM odkrita pri 8 milijonih ljudi ali 5 % celotne populacije, do leta 2025 pa se lahko število ljudi s sladkorno boleznijo poveča na 12 milijonov 3-krat. Poleg tega ima okoli 200 milijonov ljudi po vsem svetu oslabljeno toleranco za glukozo (IGT), ki je neposredno pred pojavom sladkorne bolezni tipa 2.

Družbeni pomen DM določa veliko število hudih kroničnih zapletov te bolezni. DM vodi v invalidnost in prezgodnjo smrt bolnikov, je najpomembnejši neodvisen dejavnik tveganja za aterotrombotične zaplete in srčno-žilno umrljivost. Dve tretjini bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 umreta zaradi srčno-žilnih zapletov: akutnega miokardnega infarkta, možganske kapi, ishemične gangrene.
Incidenca CHD pri moških s sladkorno boleznijo je 2-krat, pri ženskah s sladkorno boleznijo pa 3-krat večja kot incidenca CHD v splošni populaciji. Ugotovljeno je bilo, da v starosti od 30 do 55 let 35 % bolnikov s sladkorno boleznijo umre zaradi koronarno srčno bolezen, medtem ko je v splošni populaciji koronarna bolezen vzrok smrti le pri 8 % moških in 4 % žensk. iste starostne kategorije.
Drug resen zaplet sladkorne bolezni tipa 2 je diabetična nefropatija. Poškodba ledvic pri sladkorni bolezni tipa 2 se razvije pri 15-30% bolnikov. In v 5-10% primerov ledvična bolezen vodi do terminalne odpovedi ledvic, ki je v strukturi umrljivosti pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 1,5-3%. Najzgodnejši označevalec diabetične nefropatije je mikroalbuminurija. Pojavi se v povprečju 9 let po diagnozi sladkorne bolezni tipa 2. Preoblikovanje mikroalbuminurijske stopnje diabetične nefropatije v proteinurično se pojavi v 20-40% primerov v 10-letnem obdobju. Nato približno 20% bolnikov razvije uremijo. Večina bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 ima že v času diagnoze sladkorne bolezni mikroalbuminurijo ali očitno proteinurijo.
Tako, če je trenutno DM le eden od 10 glavnih vzrokov smrti, lahko do leta 2010 DM tipa 2 postanejo njeni zapleti in prezgodnja umrljivost velik zdravstveni problem po vsem svetu.
Ugotovljeno je bilo, da imajo bolniki s sladkorno boleznijo tipa 2 genetsko nagnjenost k pojavu bolezni. Uresničitev te predispozicije in nastanek hiperglikemije se zgodi pod vplivom dejavnikov tveganja, med katerimi sta najpomembnejša telesna nedejavnost in prehranjenost. Sladkorna bolezen tipa 2 je kronična progresivna bolezen, ki jo povzroča prisotnost periferne insulinske rezistence (IR) in moteno izločanje insulina. Inzulinska rezistenca je nezadosten biološki odziv celic na delovanje insulina z njegovo zadostno koncentracijo v krvi. Domneva se, da se sprva IR razvije in napreduje pri ljudeh, ki so genetsko nagnjeni k sladkorni bolezni tipa 2. Inzulinska rezistenca mišičnega tkiva je najbolj zgodnja in morda genetsko pogojena okvara, ki je daleč pred pojavom hiperglikemije. Sinteza glikogena v mišicah igra temeljno vlogo pri inzulinsko odvisnem vnosu glukoze, tako v normalnih pogojih kot pri sladkorni bolezni tipa 2. Zmanjšanje sinteze glikogena v mišicah spremlja zmanjšanje oskrbe z glukozo v tkivih, odvisnih od insulina (mišice, maščoba) in je povezano z oslabljenim delovanjem insulina v jetrih. Za slednje je značilna odsotnost inhibitornega učinka insulina na procese glukoneogeneze, zmanjšanje sinteze glikogena v jetrih in aktiviranje procesov glikogenolize, kar vodi do povečanja proizvodnje glukoze v jetrih. Druga povezava, ki igra pomembno vlogo pri nastanku hiperglikemije, je odpornost maščobnega tkiva na delovanje insulina, in sicer odpornost na antilipolitično delovanje insulina. Zmanjšana sposobnost insulina, da zavira hidrolizo trigliceridov, povzroči sproščanje velikih količin prostih maščobnih kislin (FFA). Povečanje ravni FFA povzroči zaviranje procesov znotrajceličnega transporta in fosforilacije glukoze, pa tudi zmanjšanje oksidacije glukoze in sinteze glikogena v mišicah.
Dokler so ?-celice trebušne slinavke sposobne proizvesti dovolj inzulina za kompenzacijo teh okvar in vzdrževanje hiperinzulinemije, stanje normoglikemije vztraja. Vendar se nato resnost IR poveča in zmanjša sekrecijska sposobnost β-celic inzulina, kar vodi v zvišanje glukoze v krvi. Sprva se razvije kršitev glikemije na tešče in kršitev tolerance za glukozo. V prihodnosti progresivno zmanjševanje izločanja insulina z β-celicami in vse bolj poslabšana IR vodita v preoblikovanje IGT v DM tipa 2. Dokazano je, da se do razvoja sladkorne bolezni tipa 2 občutljivost perifernih tkiv na insulin zmanjša za 70 %, prandialno izločanje insulina pa za 50 %. Poleg tega IR in hiperinzulinemija prispevata k nastanku in napredovanju ateroskleroze, močno povečata tveganje za aterotrombotične zaplete, kar vodi v visoko stopnjo srčno-žilne umrljivosti pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2. Glavni cilj zdravljenja bolnikov s sladkorno boleznijo je preprečiti razvoj in upočasniti napredovanje hudih kroničnih zapletov sladkorne bolezni (diabetična nefropatija, retinopatija, bolezni srca in ožilja), od katerih lahko vsak povzroči invalidnost (izguba vida, amputacija uda) ali smrt. (terminalna ledvična odpoved, srčni infarkt) miokardni infarkt, možganska kap, srčno-žilna insuficienca).
Glavna kazalca, ki označujeta stanje presnove ogljikovih hidratov, sta raven glikemije in glikiranega hemoglobina (HbA1c), saj ima hiperglikemija zagotovo pomembno vlogo pri razvoju katerega koli žilnega zapleta pri sladkorni bolezni. To dejstvo potrjuje že ugotovljeno razmerje med glikemičnimi indeksi in tveganjem za angiopatijo (tabela 1). Zlasti so zdaj pridobljeni neizpodbitni dokazi za povečano tveganje za nastanek žilnih zapletov tudi ob rahlem povečanju ravni HbA1c (> 6,5 %). Na podlagi izvedenih multicentričnih kliničnih študij (DCCT, UKPDS) je Evropska raziskovalna skupina za sladkorno bolezen ugotovila, da je tveganje za razvoj diabetične angiopatije nizko – pri HBA1c<6,5%, умеренный - при НВА1с от 6,6 до 7,5% и высокий - при плохой компенсации метаболических нарушений (НВА1с>7,5%).
Sodobna merila za kompenzacijo sladkorne bolezni tipa 2, ki jih je leta 2005 predlagala Mednarodna diabetična zveza za evropsko regijo, predlagajo glikemijo na tešče pod 6,0 mmol / l in 2 uri po jedi - pod 7,5 mmol / l, glikiran hemoglobin HbA1c pod 6,5 % normolipidemija, krvni tlak pod 130/80 mm Hg, indeks telesne mase pod 25 kg/m2.
Žal le majhen odstotek bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 dosega ciljne vrednosti glikemije. Tako ima v ZDA le 36 % bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 sprejemljivo raven kompenzacije (HbA1c<7%). В Европе доля больных с хорошим гликемическим контролем (HbA1c<6,5%) со-став-ляет 31%. В России в этом плане сложилась похожая ситуация. Так, по данным Государственного регистра СД 2005 Московской области, только 30% больных СД 2 типа этого региона достигли снижения уровня HbA1c ниже 7%.
Glavni koncept korekcije presnovnih motenj pri bolnikih, ki so nagnjeni k razvoju DM tipa 2, temelji na ideji, da lahko zmanjšanje IR in kronične hiperinzulinemije preprečita klinično manifestacijo DM tipa 2 in zmanjšata tveganje za srčno-žilne bolezni. Pri bolnikih z že razvito sladkorno boleznijo tipa 2, ki se pojavlja z makroangiopatskimi zapleti, korekcija presnovnih motenj izboljša urejenost glikemije in zmanjša tveganje za aterotrombotične dogodke. Kot je znano, obstajajo nemedikamentne metode za korekcijo IR, ki jih v primeru neučinkovitosti lahko izboljšamo s farmakoterapijo. Koncept preprečevanja sladkorne bolezni tipa 2 je treba graditi na podlagi patofiziologije IGT, kar pomeni, da se je treba izogibati živilom, ki spodbujajo izločanje inzulina in vsebujejo veliko maščob. Povečan vnos maščob s hrano je povezan z visokimi ravnmi insulina na tešče, ne glede na telesno težo. Nizkokalorična živila so živila z nizko vsebnostjo maščob in lahko prebavljivih ogljikovih hidratov. Hrana mora biti bogata z rastlinskimi vlakni. Ni priporočljivo cvrtje hrane in povečanje deleža rastlinskega olja v dnevni prehrani. Vzporedno z dietoterapijo je treba sprejeti ukrepe za povečanje telesne aktivnosti. Zaželena je zmerna telesna aktivnost (pohodništvo, plavanje, smučanje na ravnini, kolesarjenje) v trajanju 30-45 minut. od 3 do 5-krat na teden, pa tudi kateri koli močan kompleks telesnih vaj. Telesna vadba zmanjša resnost IR in spodbudi privzem glukoze v inzulinsko neodvisna tkiva, pri katerih povečanje porabe glukoze, ki ga povzroča vadba, ni odvisno od delovanja insulina. Med vadbo se hiperinzulinemija zmanjša, vnos glukoze v mišice pa se poveča kljub zmanjšanju ravni insulina. Verjetno je to posledica izboljšanja delovanja znotrajceličnih prenašalcev glukoze pod vplivom telesne aktivnosti.
Če povzamemo, je treba povedati, da sta antidiabetična dieta in telesna aktivnost nujna sestavina terapije za vse bolnike s sladkorno boleznijo tipa 2, ne glede na vrsto hipoglikemične terapije. Pomembno merilo za učinkovitost dietoterapije in telesne dejavnosti je zmanjšanje resnosti prekomerne telesne teže ali debelosti. Študija preprečevanja sladkorne bolezni je pokazala, da lahko celo skromna izguba teže pri bolnikih z IGT znatno zmanjša tveganje za sladkorno bolezen tipa 2. Vendar pa je treba upoštevati, da zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2 brez zdravil omogoča učinkovit nadzor glikemije le v začetnih fazah nastanka te bolezni (1 leto po diagnozi sladkorne bolezni) in le pri nekaterih bolnikih. Zdravljenje z zdravili je predpisano v primerih, ko so dietni ukrepi in povečanje telesne aktivnosti za 3 mesece. ne dosegajo ciljne ravni glikemije.
Glede na mehanizem delovanja obstajajo tri glavne skupine hipoglikemičnih zdravil:
. poveča izločanje inzulina (sekretogenov)
- podaljšano delovanje, ki vključuje derivate sulfonilsečnine (PSM) 2. in 3. generacije (gliklazid, glikvidon, glibenklamid, glimeperid, glipizid);
- kratkodelujočih, ki vključujejo glinide (repaglinid itd.);
. zmanjšajo odpornost proti insulinu in zmanjšajo proizvodnjo glukoze
- bigvanidi (metformin);
- tiazolidindioni (pioglitazon, rosiglitazon);
. zaviralci a-glukozidaze (akarboze), ki zmanjšajo absorpcijo glukoze v črevesju.
Monoterapija s peroralnimi antidiabetiki neposredno vpliva le na eno od povezav v patogenezi sladkorne bolezni tipa 2. Pri večini bolnikov to zdravljenje ne zagotavlja zadostnega dolgoročnega nadzora glukoze v krvi, kar vodi v potrebo po kombiniranem zdravljenju. Po rezultatih UKPDS je bila monoterapija z enim od peroralnih hipoglikemičnih zdravil po 3 letih od začetka zdravljenja učinkovita le pri 50% bolnikov, po 9 letih pa le pri 25%. Kombinirana antihiperglikemična terapija zagotavlja najhitrejše doseganje ciljnih vrednosti glikemije. Pri kombiniranem zdravljenju je priporočljivo uporabljati zdravila, ki vplivajo tako na izločanje insulina kot na občutljivost perifernih tkiv na delovanje insulina, pa tudi na zmanjšanje endogene proizvodnje glukoze. Kot kažejo rezultati študij, največje znižanje ravni glikiranega hemoglobina pri kombiniranem zdravljenju z dvema peroralnima zdraviloma ne presega 1,7% v absolutnih merskih enotah. Nadaljnje izboljšanje kompenzacije presnove ogljikovih hidratov je mogoče doseči s kombinacijo treh peroralnih hipoglikemikov ali z dodajanjem insulina zdravljenju. V praksi minejo leta od odkritja DM do izbire ustrezne terapije za zniževanje glukoze. Mnogi bolniki so dlje časa le na dietni terapiji ali na terapiji z enim hipoglikemičnim zdravilom. Hkrati zdravniki namesto predpisovanja kombiniranega zdravljenja pogosto zamenjajo eno hipoglikemično zdravilo z drugim, kar ne vodi do izboljšanja glikemičnih kazalcev. Očitno je, da je danes za učinkovitejši nadzor te bolezni potrebna sprememba pristopov k zdravljenju sladkorne bolezni tipa 2. Glavni pogoj za doseganje ciljnih vrednosti glikemije pri večini bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 je kompleksno zdravljenje z uporabo celotnega arzenala nezdravilnih metod izpostavljenosti v kombinaciji s kombinirano terapijo z antihiperglikemičnimi zdravili z različnimi mehanizmi delovanja. Ključ do uspešnega zdravljenja sladkorne bolezni tipa 2 je tudi pravočasno dodajanje inzulinskih pripravkov zdravljenju.
Sulfonilsečnine (PSM) so izjemnega pomena pri zdravljenju sladkorne bolezni tipa 2 že več kot 30 let. Delovanje zdravil te skupine je povezano s povečanjem izločanja insulina in zvišanjem ravni insulina v obtoku. PSM izvajajo svoje delovanje tako, da delujejo na ATP občutljive kalijeve kanale, kar vodi do zmanjšanja njihove aktivnosti in zmanjšanja transmembranskega potenciala b-celic, kar pomeni aktivacijo napetostno odvisnih kalcijevih kanalčkov in hiter vstop kalcija v celice. Rezultat teh procesov je degranulacija b-celic in izločanje inzulina. Vendar pa sčasoma SCM izgubijo sposobnost ohranjanja nadzora glikemije in spodbujanja delovanja ?-celic. Za razliko od PSM, prandialni glikemični regulatorji (meglitinidi) stimulirajo izločanje insulina s β-celicami trebušne slinavke z vezavo na druge receptorje. Zaradi hitre in kratkotrajne stimulacije izločanja insulina pod vplivom teh zdravil (učinek traja do 3 ure po jemanju meglitinidov). Tveganje hipoglikemičnih stanj med obroki je minimalno. V ozadju jemanja zdravil te skupine se izčrpavanje b-celic trebušne slinavke razvija počasneje kot pri predpisovanju PSM. Trenutno sta v Rusiji registrirana 2 meglitinida: repaglinid in nateglinid.
Metformin je zdravilo, ki zavira nastajanje glukoze v jetrih in izboljšuje občutljivost tkiv na delovanje insulina. Metformin spada v skupino bigvanidov. To zdravilo ima sposobnost zaviranja glukoneogeneze z blokiranjem encimov tega procesa v jetrih. V prisotnosti insulina metformin poveča periferno izrabo glukoze v mišicah z aktiviranjem insulinske receptorske tirozin kinaze in translokacijo GLUT 4 in GLUT 1 (transporterja glukoze) v mišičnih celicah. Metformin poveča tudi črevesno izrabo glukoze (povečanje anaerobne glikolize), kar vodi do zmanjšanja količine glukoze v krvi, ki teče iz črevesja. Dolgotrajna uporaba metformina vodi do znižanja ravni holesterola in trigliceridov v krvi. Metformin ne zniža glukoze v krvi pod normalno raven, zato pri monoterapiji z metforminom ni hipoglikemičnih stanj. Po mnenju številnih avtorjev ima metformin anorektični učinek. Pri bolnikih, ki prejemajo metformin, pride do zmanjšanja telesne mase, predvsem zaradi zmanjšanja maščobnega tkiva. Kontraindikacije za predpisovanje metformina so hipoksemična stanja (šok, sepsa, izguba krvi, anemija, huda respiratorna odpoved stopnje II-III, kongestivno srčno popuščanje, akutna koronarna patologija, huda disfunkcija jeter in ledvic, zloraba alkohola itd.). Zaviralec α-glukozidaze akarboza je psevdotetrasaharid, ki tekmuje z di-, oligo- in polisaharidi za vezavna mesta na prebavnih encimih (saharaza, glikoamilaza, maltaza ipd.), upočasnjuje procese zaporedne fermentacije karbohidracije teh karbohidrijskih fermentov. po celotnem tankem črevesu. To vodi do znižanja ravni postprandialne glikemije. Imenovanje akarboze je upravičeno pri bolnikih s postprandialno hiperglikemijo z normalno ali zmerno povišano ravnjo glikemije v krvi na tešče. Kontraindikacije za imenovanje tega zdravila so nekatere bolezni prebavil.
Med obstoječim arzenalom antidiabetikov vse več pozornosti pritegnejo tiazolidindioni, nov razred zdravil, ki so se izkazali za učinkovite pri zdravljenju sladkorne bolezni tipa 2. Ta zdravila se imenujejo tudi glitazoni ali senzibilizatorji, ker povečajo občutljivost za inzulin. Zdravila te skupine so sintetični ligandi jedrskih receptorjev, ki jih aktivira peroksisomski proliferator - PPAR? (receptor, ki ga aktivira peroksisomski proliferator). Jedrski receptor PPAR? spada v družino jedrskih hormonskih receptorjev, ki igrajo vlogo transkripcijskih faktorjev. PPAR receptor? pretežno izražena v maščobnih celicah in monocitih, manj - v skeletnih mišicah, jetrih, ledvicah. Vpliv tiazolidindionov na PPAR? vodi do povečanja aktivnosti transporterjev glukoze (GLUT), ki prenašajo glukozo iz medceličnega prostora v citoplazmo celic, odvisnih od insulina. Glavni stimulans GLUT je inzulin. Zaradi imenovanja tiazolidindionov se poveča sposobnost insulina za prenos glukoze v celice, kar povzroči znatno zmanjšanje insulinske rezistence. J. Rieusset et al. (1999) so prvič dokazali, da PPAR? povzroča ekspresijo mRNA podenote p85a fosfatidilinozitol-3-kinaze, ki je ena od pomembnih podenot inzulinskega receptorja, ki sodeluje pri transdukciji biološkega delovanja insulina in vpliva na transport in znotrajcelično presnovo glukoze. Ta mehanizem je odgovoren tudi za povečanje občutljivosti tkiva na inzulin pod vplivom tiazolidindionov. Številne eksperimentalne in klinične študije so pokazale, da je najpomembnejši mehanizem antidiabetičnega delovanja tiazolidindionov njihov ugoden učinek na presnovo in strukturo maščobnega tkiva. Izboljšanje mehanizmov prenosa inzulinskega signala v maščobnem tkivu s povečanjem aktivnosti GLUT-1 in GLUT-4 aktivira izrabo glukoze v adipocitih in zavira lipolizo v teh celicah. Antilipolitični učinek tiazolidindionov vodi do zmanjšanja ravni FFA, kar ugodno vpliva na občutljivost drugih inzulinsko odvisnih tkiv na delovanje insulina, spodbuja aktivacijo privzema glukoze v mišicah in zmanjšuje glukoneogenezo. Zatiranje sproščanja FFA iz adipocitov hkrati vodi do zmanjšanja sinteze nekaterih aterogenih lipoproteinov (VLDL). Pri jemanju tiazolidindionov se poveča tudi sinteza antiaterogenega HDL. Hkrati je treba opozoriti, da dolgotrajno jemanje teh zdravil spremlja zmerno povečanje vsebnosti aterogenega LDL v krvi. Rosiglitazon vpliva na diferenciacijo preadipocitov tako, da se v vlaknini poveča delež manjših adipocitov, ki so bolj občutljivi na delovanje inzulina kot veliki adipociti. To vodi do dodatnega zmanjšanja IR maščobnega tkiva.
Tiazolidindioni zmanjšajo tudi IR b-celic trebušne slinavke, kar izboljša njihovo funkcionalno stanje. Ta skupina zdravil zmanjšuje toksične in lipotoksične učinke glukoze, kar dodatno poveča sekretorno sposobnost b-celic trebušne slinavke in zmanjša njihovo apoptozo. Pomemben mehanizem delovanja tiazolidindionov je stimulacija GLUT v jetrih in mišicah. To dodatno zmanjša IR, poveča sintezo glikogena v skeletnih mišicah in jetrih ter zmanjša proizvodnjo glukoze v teh organih. Delovanje glitazonov, namenjeno premagovanju insulinske rezistence, zmanjševanju proizvodnje glukoze in izboljšanju delovanja β-celic, ne omogoča le ohranjanja zadovoljive urejenosti glikemije, temveč tudi preprečuje napredovanje DM, ustavi proces nadaljnjega upadanja delovanja β-celic. V zadnjih desetletjih je bilo izvedenih več multicentričnih randomiziranih s placebom nadzorovanih študij - DREAM (Ocena zmanjšanja sladkorne bolezni z zdravilom Ramipril in Rosiglitazon), TRIPOD (Troglitazon pri preprečevanju sladkorne bolezni), PROACTIVE (Prospective Pioglitazone Macrova Clinical Trial), ADOPT (ADiabetes Outcomes Progression Trial), med katerim je bila dokazana visoka učinkovitost glitazonov pri preprečevanju in zdravljenju sladkorne bolezni tipa 2. Študija ADOPT je pokazala, da rosiglitazon zmanjša resnost hiperglikemije pri bolnikih s sladkorno boleznijo celo bolje kot metformin in gliburid (PSM). Spekter indikacij za predpisovanje tiazolidindionov pri bolnikih s hiperglikemijo je izjemno velik. Ta zdravila se lahko dajejo bolnikom z IGT za preprečevanje razvoja sladkorne bolezni tipa 2. Monoterapija s tiazolidindioni se lahko izvaja pri bolnikih z na novo diagnosticirano sladkorno boleznijo tipa 2. Vendar ne vodi do hipoglikemičnih stanj. V številnih kliničnih študijah so bili tiazolidindioni po porodu uspešno uporabljeni za preprečevanje razvoja sladkorne bolezni tipa 2 pri ženskah, katerih nosečnost je bila zapletena zaradi nastopa gestacijske sladkorne bolezni. Vendar pa ni uradnih priporočil za uporabo glitazonov pri ženskah z anamnezo gestacijske sladkorne bolezni. Kot del kombiniranega zdravljenja se glitazoni uporabljajo v odsotnosti ustrezne urejenosti glikemije, v ozadju zdravljenja z metforminom ali derivati sulfonilsečnine ali meglitinidi. Trojno kombinacijo (glitazoni, metformin in PSM) lahko uporabimo tudi za izboljšanje nadzora glikemije. Tiazolidindioni ne povečajo le občutljivosti na delovanje endogenega inzulina, temveč povečajo tudi učinkovitost eksogeno apliciranega insulina pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2. V zvezi s tem je kombinacija tiazolidindionov z insulinskimi pripravki upravičena pri sladkorni bolezni tipa 2, ki se pojavi s hudo IR.
Dolgotrajna terapija s tiazolidindioni vodi do aktivacije presnove Na + -H + v distalnih tubulih nefrona, kar spremlja povečana reabsorpcija natrija in vode ter povzroči zadrževanje tekočine v telesu. Tako pri zdravih prostovoljcih kot pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 so opazili zastajanje tekočine in povečanje volumna obtočne krvi v 8 tednih zdravljenja s tiazolidindionom. . V zvezi s tem pri bolnikih s srčnim popuščanjem predpisovanje tiazolidindionov zahteva previdnost in omejitev vnosa soli. Tiazolidindioni se presnavljajo v jetrih in lahko povzročijo disfunkcijo hepatocitov, ki se pojavi s povečanjem jetrnih encimov. V ozadju jemanja teh zdravil je treba nadzorovati raven AST, ALT v krvi. S povečanjem ALT za 2,5-krat ali več v primerjavi z zgornjo mejo norme se tiazolidindioni prekličejo. Spremljanje jetrnih encimov se izvaja neposredno pred predpisovanjem tiazolidindionov, po 2 mesecih in nato 1-krat na leto. Poleg tega so v ozadju zdravljenja z glitazoni opisani primeri znižanja ravni hemoglobina v krvi (pri 1,6% bolnikov). Vendar pa po mnenju P. Dogterom et al. (1999), rosiglitazon ne vpliva na eritropoezo ali prezgodnje uničenje eritrocitov. V zvezi s tem se domneva, da je razlog za zmanjšanje koncentracije hemoglobina v krvi zadrževanje tekočine, kar vodi do hemodilucije. V zgornjih multicentričnih kliničnih študijah je bilo ugotovljeno, da tiazolidindioni povečujejo telesno maso in ITM. Hkrati so številne študije, opravljene z uporabo magnetne resonančne slike, pokazale, da je v ozadju dolgotrajnega zdravljenja s tiazolidindioni povečanje telesne mase povezano s povečanjem mišične mase zaradi sinteze beljakovin in volumna podkožne maščobe. Hkrati se je zmanjšala količina visceralne maščobe, resnost maščobne hepatoze in hepetomegalije. Znano je, da je pri debelosti visoko tveganje za življenjsko nevarne zaplete (srčno-žilne, onkološke in povezane z endokrino patologijo) povezano z volumnom visceralnega maščobnega tkiva. Prekomerno kopičenje maščobe v podkožju ne poveča tveganja za smrt. Tako zmanjšanje razmerja med visceralno maščobo in količino podkožne maščobe, opaženo med zdravljenjem s tiazolidindioni, kaže na ugodno prerazporeditev maščobnega tkiva in ne more povzročiti negativnih posledic. Če bolniki, ki prejemajo tiazolidindione, sledijo nizkokalorični dieti, se telesna teža praktično ne spremeni. Kontraindikacije za uporabo teh zdravil so: odpoved jeter, nosečnost in dojenje, ketoacidoza, srčno popuščanje III-IV funkcionalni razred. Priporočeni odmerki tiazolidindionov so predstavljeni v tabeli 2. Zdravila lahko jemljete tako med obroki kot med obroki 1 ali 2-krat na dan. Raven glikemije se postopoma znižuje: začetni hipoglikemični učinek se pojavi po 2-4 tednih zdravljenja, največji učinek se razvije po 6-8 tednih. (glikirani hemoglobin se po 8. tednu od začetka zdravljenja s tiazolidindioni znatno zmanjša). Zdravila so zelo učinkovita in jih dobro prenašajo ne le mladi, ampak tudi starejši bolniki s sladkorno boleznijo tipa 2 (nad 65 let).
Rosiglitazon (Roglit et al.) je zelo selektiven PPARa-agonist, njegova aktivnost je 100-krat večja kot pri troglitazonu in 30-krat večja od aktivnosti pioglitazona. Ta senzibilizator se hitro in skoraj popolnoma absorbira iz prebavil, s povprečno biološko uporabnostjo 99 %. Vnos hrane in želodčna kislost ne vplivata na absorpcijo rosiglitazona v prebavilih. Študija resnosti hipoglikemičnega učinka tiazolidindionov in vivo kaže, da se je stopnja hiperglikemije v največji meri zmanjšala pri predpisovanju rosiglitazona, pioglitazon je bil po moči slabši od risiglitazona, troglitazon pa je imel najšibkejši hipoglikemični učinek. Zadnjega predstavnika tiazolidindionov smo ukinili zaradi njegove visoke hepatotoksičnosti (registriranih je bilo 43 primerov akutne odpovedi jeter). Aprila 1999 je bil po dolgih letih multicentričnih randomiziranih kliničnih preskušanj rosiglitazon registriran v Mehiki, maja istega leta - v ZDA in julija 2000 - v državah EU. Uporaba rosiglitazona pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 je spremljala statistično značilno znižanje glikemije in ravni glikiranega hemoglobina. V študiji DREAM je bil rosiglitazon (8 mg/dan) zelo učinkovit pri preprečevanju sladkorne bolezni tipa 2. V primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo, je bilo pri bolnikih, zdravljenih z rosiglitazonom, tveganje za preoblikovanje IGT v sladkorno bolezen tipa 2 zmanjšano za 62 %. Tako se je rosiglitazon izkazal za varno in učinkovito zdravilo ne le za dolgotrajno zdravljenje bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2, temveč tudi kot zdravilo, ki znatno in učinkovito zmanjšuje tveganje za razvoj sladkorne bolezni tipa 2 pri bolnikih s prediabetično stopnjo. hiperglikemijski sindrom.
Trenutno se je na ruskem trgu pojavila nova dozirna oblika rosiglitazona Roglit (Gedeon Richter, Madžarska). Roglit se proizvaja v obliki tablet, ki vsebujejo 2, 4 in 8 mg rosiglitazona. Ta dozirna oblika rosiglitazona je še posebej priročna tako za zdravnika kot za bolnika, saj navedeni odmerki Roglita olajšajo izbiro posameznega dnevnega odmerka rosiglitazona in omogočajo optimalno porazdelitev zdravila čez dan. Pomembna prednost Roglita je zmerna cena tega zdravila, zaradi česar je za bolnike bolj dostopna v primerjavi z drugimi tiazolidindioni.

Sladkorna bolezen spada v kategorijo endokrinih bolezni, ki nastanejo zaradi relativnega ali absolutnega pomanjkanja hormona inzulina. Hiperglikemija (stalno zvišanje glukoze v krvi) se lahko razvije kot posledica kršitve povezave insulina s telesnimi celicami.

Za bolezen je značilen kronični potek in kršitev vseh vrst presnove:

maščobni;
ogljikovi hidrati;
beljakovine;
vodna sol;
mineral.

Zanimivo je, da sladkorna bolezen ne prizadene samo ljudi, ampak tudi nekatere živali, na primer mačke trpijo tudi za to boleznijo.

Na bolezen je mogoče posumiti po njenih najbolj izrazitih simptomih, kot so poliurija (izguba tekočine v urinu) in polidipsija (neugasljiva žeja). Izraz "diabetes" je prvi uporabil v 2. stoletju pred našim štetjem Demetrios iz Apamanije. Beseda v prevodu iz grščine pomeni "prodiranje skozi".

To je bila ideja sladkorne bolezni: človek nenehno izgublja tekočino, nato pa jo kot črpalka nenehno dopolnjuje. To je glavni simptom bolezni.

Visoka koncentracija glukoze

Thomas Willis je leta 1675 pokazal, da je pri povečanem izločanju urina (poliurija) tekočina lahko sladka ali pa je lahko popolnoma »brez okusa«. Brez okusa v tistih časih imenovan diabetes insipidus.

To bolezen povzročajo bodisi patološke motnje ledvic (nefrogena sladkorna bolezen) bodisi bolezen hipofize (nevrohipofiza) in se kaže s kršitvijo biološkega delovanja ali izločanja antidiuretičnega hormona.

Drugi znanstvenik, Matthew Dobson, je svetu dokazal, da je sladkost v urinu in krvi sladkornega bolnika posledica visoke koncentracije glukoze v krvnem obtoku. Stari Indijanci so opazili, da urin sladkornega bolnika s svojo sladkostjo privablja mravlje in so tej bolezni dali ime "bolezen sladkega urina".

Japonski, kitajski in korejski dvojniki te fraze temeljijo na isti kombinaciji črk in pomenijo isto stvar. Ko so se ljudje naučili meriti koncentracijo sladkorja ne le v urinu, ampak tudi v krvnem obtoku, so takoj ugotovili, da se sladkor najprej dvigne v krvi. In šele ko njegova raven v krvi preseže prag, dovoljen za ledvice (približno 9 mmol / l), se sladkor pojavi v urinu.

Idejo, na kateri temelji DM, je bilo treba ponovno spremeniti, saj se je izkazalo, da mehanizem zadrževanja sladkorja v ledvicah ni moten. Od tod sklep: »sladkorne inkontinence« ni.

Vendar je stara paradigma ostala vezana na novo patološko stanje, imenovano "ledvična DM". Glavni vzrok za to bolezen je bilo pravzaprav znižanje ledvičnega praga krvnega sladkorja. Posledično so pri normalni koncentraciji glukoze v krvi opazili njen videz v urinu.

Z drugimi besedami, tako kot pri starem konceptu se je izkazalo, da je povpraševanje, vendar ne za sladkorno bolezen, ampak za povsem drugo bolezen.

Tako je bila teorija sladkorne inkontinence opuščena v korist drugega koncepta – visokega krvnega sladkorja.

Ta določba je danes glavno ideološko orodje za diagnosticiranje in ocenjevanje učinkovitosti zdravljenja. Hkrati se sodobni koncept sladkorne bolezni ne ustavi le pri dejstvu visokega sladkorja v krvnem obtoku.

Z gotovostjo lahko celo trdimo, da teorija "visokega krvnega sladkorja" dopolnjuje zgodovino znanstvenih hipotez o tej bolezni, ki se zreducirajo na predstave o vsebnosti sladkorja v tekočinah.

Pomanjkanje insulina

Zdaj pa se pogovorimo o hormonski zgodovini znanstvenih trditev o sladkorni bolezni. Preden so znanstveniki ugotovili, da pomanjkanje inzulina v telesu vodi do razvoja bolezni, so naredili več velikih odkritij.

Oskar Minkowski in Joseph von Mehring sta leta 1889 znanosti predstavila dokaze, da je žival po odstranitvi trebušne slinavke psu pokazala popolne znake sladkorne bolezni. Z drugimi besedami, etiologija bolezni je neposredno odvisna od funkcionalnosti tega organa.

Drugi znanstvenik, Edward Albert Sharpay, je leta 1910 domneval, da je patogeneza diabetesa mellitusa v pomanjkanju kemikalije, ki jo proizvajajo Langerhansovi otočki, ki se nahajajo v trebušni slinavki. Znanstvenik je tej snovi dal ime - insulin, iz latinskega "insula", kar pomeni "otok".

To domnevo in endokrino naravo trebušne slinavke sta leta 1921 potrdila še dva znanstvenika, Charles Herbert Best in Frederick Grant Bantingomey.

Terminologija danes

Sodobni izraz "sladkorna bolezen tipa 1" združuje dva različna pojma, ki sta obstajala prej:

od insulina odvisna sladkorna bolezen;
otroški sd.

Pod izrazom "sladkorna bolezen tipa 2" je tudi več zastarelih izrazov:

od insulina neodvisna sladkorna bolezen;
bolezen, povezana z debelostjo;
SD za odrasle.

V mednarodnih standardih se uporabljata le terminologija "Tip 1" in "Tip 2". V nekaterih virih lahko najdete koncept "DM tip 3", kar pomeni:

nosečnica;
"dvojni DM" (inzulinsko odporen DM tip 1);
Sladkorna bolezen tipa 2, ki se je razvila do potrebe po injekcijah insulina;
"tip DM 1,5" (avtoimunski latentni DM pri odraslih).

Razvrstitev bolezni

Sladkorno bolezen tipa 1 delimo na idiomatsko in avtoimunsko. Etiologija sladkorne bolezni tipa 2 je v okoljskih vzrokih. Druge oblike bolezni se lahko pojavijo kot posledica:

Genetska napaka pri delu insulina.
Genetska patologija delovanja beta celic.
Endokrinopatija.
Bolezni endokrinega predela trebušne slinavke.
Bolezen, ki jo povzročajo okužbe.
Bolezen je posledica uporabe zdravil.
Redke oblike imunsko posredovane sladkorne bolezni.
Dedni sindromi, ki se kombinirajo z diabetesom mellitusom.

Etiologija gestacijske sladkorne bolezni, razvrstitev po zapletih:

Nefropatija.
Retinopatija.
Diabetična polinevropatija.
Diabetična makro- in mikroangiopatija.

Oblikovanje diagnoze

Pri pisanju diagnoze zdravnik na prvo mesto postavi vrsto sladkorne bolezni. Pri sladkorni bolezni, ki ni odvisen od insulina, pacientova kartica kaže na občutljivost bolnika na hipoglikemična peroralna zdravila (obstoj odpornosti ali ne).

Drugo mesto zaseda stanje presnove ogljikovih hidratov, ki mu sledi seznam zapletov bolezni, ki so prisotni pri tem bolniku.

Patogeneza

Patogenezo sladkorne bolezni razlikujeta dve glavni točki:

Pomanjkanje proizvodnje insulina v celicah trebušne slinavke.
Patologija interakcije hormona s celicami telesa. Inzulinska rezistenca je posledica spremenjene strukture ali zmanjšanja števila receptorjev, specifičnih za inzulin, kršitve znotrajceličnih mehanizmov za signalizacijo od receptorjev do celičnih organel, spremembe strukture celičnega prenosa ali samega insulina.

Za sladkorno bolezen tipa 1 je značilna prva vrsta kršitve.

Patogeneza razvoja te bolezni je množično uničenje beta celic trebušne slinavke (Langerhansovi otočki). Posledično pride do kritičnega zmanjšanja vsebnosti inzulina v krvi.

Opomba! Do odmiranja večjega števila celic trebušne slinavke lahko pride tudi zaradi stresnih stanj, virusnih okužb, avtoimunskih bolezni, pri katerih začnejo celice imunskega sistema telesa proizvajati protitelesa proti beta celicam.

Ta vrsta sladkorne bolezni je značilna za mlade, mlajše od 40 let, in otroke.

Za sladkorno bolezen, ki ni odvisna od insulina, so značilne kršitve, predpisane v 2. odstavku zgoraj. Pri tej obliki bolezni se insulin proizvaja v zadostnih količinah, včasih celo poveča.

Pojavi pa se inzulinska rezistenca (slabša interakcija telesnih celic z insulinom), katere glavni vzrok je disfunkcija membranskih receptorjev za inzulin pri prekomerni telesni teži (debelost).

Debelost je glavni dejavnik tveganja za razvoj sladkorne bolezni tipa 2. Receptorji zaradi spremembe njihovega števila in strukture izgubijo sposobnost interakcije z insulinom.

Pri nekaterih vrstah diabetesa mellitusa, ki ni odvisen od insulina, se lahko struktura samega hormona patološko spremeni. Poleg debelosti obstajajo še drugi dejavniki tveganja za to bolezen:

slabe navade;
kronično prenajedanje;
starost;
sedeči način življenja;
arterijska hipertenzija.

Lahko rečemo, da ta vrsta DM pogosto prizadene ljudi po 40. letu starosti. Obstaja pa tudi dedna nagnjenost k tej bolezni. Če ima otrok bolnega sorodnika, je verjetnost, da bo otrok podedoval sladkorno bolezen tipa 1, blizu 10 %, od insulina neodvisna sladkorna bolezen pa se lahko pojavi v 80 % primerov.

Pomembno! Ne glede na mehanizem razvoja bolezni imajo vsi tipi sladkorne bolezni vztrajno zvišanje koncentracije sladkorja v krvi in presnovne motnje v tkivih, ki ne morejo ujeti glukoze iz krvnega obtoka.

Ta patologija vodi do visokega katabolizma beljakovin in maščob z razvojem ketoacidoze.

Zaradi visoke ravni sladkorja v krvi pride do zvišanja osmotskega tlaka, kar povzroči veliko izgubo tekočine in elektrolitov (poliurija). Stalno povečanje koncentracije sladkorja v krvi negativno vpliva na stanje številnih tkiv in organov, kar na koncu vodi do razvoja resnih zapletov bolezni:

diabetično stopalo;
nefropatija;
retinopatija;
polinevropatija;
makro- in mikroangiopatija;
diabetična koma.

Diabetiki imajo hud potek nalezljivih bolezni in zmanjšano reaktivnost imunskega sistema.

Klinični simptomi sladkorne bolezni

Klinično sliko bolezni izražata dve skupini simptomov - večji in manjši.

Glavni simptomi

Poliurija

Za stanje je značilna velika količina urina. Patogeneza tega pojava je povečanje osmotskega tlaka tekočine zaradi v njej raztopljenega sladkorja (normalno sladkorja v urinu ne bi smelo biti).

Polidipsija

Bolnika muči stalna žeja, ki jo povzročajo velike izgube tekočine in zvišanje osmotskega tlaka v krvnem obtoku.

polifagija

Nenehna neusmiljena lakota. Ta simptom se pojavi kot posledica presnovne motnje, oziroma nezmožnosti celic, da zajamejo in razgradijo glukozo v odsotnosti hormona inzulina.

Izguba teže

Ta manifestacija je najbolj značilna za inzulinsko odvisno DM. Poleg tega se izguba teže pojavi v ozadju povečanega bolnikovega apetita.

Izguba teže, v nekaterih primerih pa tudi izčrpanost je posledica povečane katabolizacije maščob in beljakovin zaradi izključitve glukoze iz energetske presnove v celicah.

Glavni simptomi inzulinsko odvisne sladkorne bolezni se razvijejo akutno. Običajno lahko bolniki natančno poimenujejo obdobje ali datum njihovega pojava.

Manjši simptomi

Ti vključujejo nizko specifične klinične manifestacije, ki se razvijajo počasi in dolgo časa. Ti simptomi so značilni za obe vrsti sladkorne bolezni:

glavobol;
okvara vida;
srbenje sluznice (vaginalno srbenje);
srbenje kože;
splošna mišična oslabelost;
težko ozdravljive vnetne lezije kože;
pri sladkorni bolezni, odvisni od insulina, prisotnost acetona v urinu.

Od insulina odvisna sladkorna bolezen (tip 1)

Patogeneza te bolezni je v nezadostni proizvodnji inzulina v beta celicah trebušne slinavke. Beta celice nočejo opravljati svoje funkcije zaradi uničenja ali vpliva katerega koli patogenega dejavnika:

avtoimunske bolezni;
stres;
virusna infekcija.

Sladkorna bolezen tipa 1 predstavlja 1-15% vseh primerov sladkorne bolezni, najpogosteje pa se bolezen razvije v otroštvu ali adolescenci. Simptomi te bolezni hitro napredujejo in vodijo do različnih hudih zapletov.