Vprašanje
Tumor - To je tipična kršitev rasti tkiva, ki se kaže v nenadzorovanem razmnoževanju celic, za katere je značilen atipizem ali anaplazija.
Spodaj atipizmi razumeti sklop lastnosti, ki razlikujejo tumorsko tkivo od običajnega in predstavljajo biološke značilnosti rasti tumorja.
Anaplazija - izraz, ki poudarja podobnost tumorske celice z embrionalno (okrepljeno razmnoževanje, intenzivna glikoliza itd.). Toda tumorske celice niso enake embrionalnim: rastejo, vendar ne dozorijo (ne razlikujejo se), so sposobne invazivne rasti v okoliška tkiva z uničenjem slednjih itd.
Razlogi za razvoj tumorjev so različni dejavniki, ki lahko povzročijo preoblikovanje normalne celice v tumor. Imenujejo se rakotvorne ali blastomogene. To so sredstva kemične, fizikalne in biološke narave, glavni pogoj, ki spodbuja izvajanje njihovega delovanja (dejavnik tveganja), pa je zmanjšanje učinkovitosti mehanizmov protitumorske obrambe telesa. To v veliki meri določa genetska nagnjenost. Lastnosti rakotvornih dejavnikov, ki zagotavljajo tumorsko transformacijo celic, so mutagenost (sposobnost neposrednega ali posrednega vpliva na celični genom, kar na koncu privede do mutacij), sposobnost prodiranja skozi zunanje in notranje ovire ter odmerek delovanja, ki zagotavlja nepomembno poškodba celice, ki ji omogoča preživetje.
Skupaj z rakotvornimi dejavniki obstajajo številne snovi, ki so, ne da bi same povzročile mutacije, obvezne udeleženke v rakotvornosti - kokarcinogeniin sinkarcinogeni... Kancerogeni so mutageni dejavniki (promotorji), ki povečujejo učinek rakotvornih snovi. Kokanceogeneza je povečanje mutagenega učinka rakotvorne snovi s spojinami, ki spodbujajo celično razmnoževanje, inaktivirajo proteine \u200b\u200banti-onkogenskega produkta ali pospešujejo prenos signalov, ki spodbujajo rast. Sinkarcinogeni so rakotvorni dejavniki, ki povzročajo povečano tvorbo tumorjev pod skupnim delovanjem več znanih rakotvornih snovi.
KEMIJSKE KARCINOGENE
Po podatkih Svetovne zdravstvene organizacije je več kot 75% človeških malignih tumorjev posledica izpostavljenosti kemičnim dejavnikom iz okolja. Potencialno rakotvorne snovi same po sebi ne povzročajo rasti tumorja. Zato jih imenujemo prokancerogeni ali predkancerogeni. V telesu se pretvorijo v fizikalne in kemijske transformacije, zaradi česar postanejo resnične, končne rakotvorne snovi. Končne rakotvorne snovi so alkilirajoče spojine, epoksidi, diolepoksidi, proste radikalne oblike številnih snovi.
Tumorji so v glavnem posledica dejavnikov zgorevanja tobaka (približno 40%); kemična sredstva, ki tvorijo hrano (25-30%) in spojine, ki se uporabljajo na različnih področjih proizvodnje (približno 10%). Znano je, da ima več kot 1500 kemičnih spojin rakotvorni učinek. Od tega je vsaj 20 zagotovo vzrok za nastanek tumorjev pri ljudeh. Najnevarnejše rakotvorne snovi spadajo v več razredov kemikalij (slika 1).
Sl. 1 Glavni razredi kemičnih rakotvornih snovi.
Organske kemične rakotvorne snovi
Policiklični aromatski ogljikovodiki.
Največjo rakotvorno aktivnost med njimi imajo 3,4-benzpiren, 20-metilholantren, dimetilbenzantracen. Vsako leto se v ozračje industrijskih mest izpusti na stotine ton teh in podobnih snovi.
Heterociklični aromatski ogljikovodiki.
V to skupino spadajo dibenzakridin, dibenzkarbazol in druge spojine.
Aromatski amini in amidi.
Sem spadajo 2-naftilamin, 2-aminofluoren, benzidin itd.
Nitrozo spojine. Najnevarnejši med njimi so dietilnitrosamin, dimetilnitrosamin, nitrosometilurea.
Aminoazo spojine.
Med njimi se 4-dimetilaminoazobenzen in ortoaminoazotoluen štejeta za zelo učinkoviti rakotvorni snovi.
Aflatoksini so produkti presnove (derivati \u200b\u200bkumarina) plesni, predvsem Aspergillus flavus (od tod tudi ime snovi, ki jih proizvajajo).
Druge organske snovi z rakotvorno aktivnostjo: epoksidi, plastika, uretan, ogljikov tetraklorid, kloroetilamini in drugi.
Anorganske rakotvorne snovi
Eksogeni: kromati, arzen in njegove spojine, kobalt, berilijev oksid, azbest in številni drugi.
Endogeni. Te spojine nastanejo v telesu kot posledica fizikalno-kemijske modifikacije produktov normalnega metabolizma. Menijo, da so takšne potencialno rakotvorne snovi žolčne kisline, estrogeni, nekatere aminokisline (tirozin, triptofan), lipoperoksidne spojine.
Vprašanje
FIZIČNI KANCOROGENI DEJAVNIKI
Glavna kancerogena sredstva fizikalne narave so:
- Ionizirajoče sevanje
in). α-, β- in γ-sevanja, katerih vir so radioaktivni izotopi (P 32, I 131, Sr 90 itd.),
b). Rentgensko sevanje,
v). nevtronski tok,
- ultravijolično sevanje.
Posamezniki, ki so bili kronično, občasno ali enkrat izpostavljeni tem povzročiteljem, pogosto razvijejo različne maligne novotvorbe. Pri bolnikih, zdravljenih z zdravili, ki vsebujejo radioaktivne snovi, se novotvorbe razvijejo pogosteje kot pri splošni populaciji (na primer tumorji jeter pri bolnikih, ki so jim večkrat injicirali radioaktivno radioaktivno snov Torotrast). Incidenca raka ščitnice se je dramatično povečala pri posameznikih, izpostavljenih radioaktivnemu jodu med černobilsko nesrečo.
Vprašanje
Vrste onkogenih virusov
Po vrsti virusne nukleinske kisline onkogene viruse delimo na DNA in RNA.
DNA virusi
Geni DNA onkovirusov se lahko neposredno vstavijo v genom ciljne celice. Odsek onkovirusne DNA (sam onkogen), integriran s celičnim genomom, lahko izvede tumorsko transformacijo celice. Prav tako ni izključeno, da lahko eden od genov onkovirusa igra vlogo promotorja celičnega proto-onkogena.
Virusni onkogeni in celični geni, ki nadzorujejo celični cikel in proliferacijo, imajo tako podobnosti kot pomembne razlike. V zvezi s tem govorijo o protoonkogenih in onkogenih.
Proto-onkogen - gen normalnega človeškega genoma; sodeluje pri regulaciji celične proliferacije. Izrazni produkti protoonkogenov so v mnogih primerih pomembni za normalno diferenciacijo celic in medcelične interakcije. Kot posledica somatskih mutacij lahko protoonkogen postane onkogen. V tem primeru lahko imenu protoonkogena dodamo predpono c- (iz celičnega - celičnega), virusni homologi so označeni s predpono v- (iz virusnega - virusni).
Onkogen - eden od genov v normalnih pogojih (tj. kot protoonkogen), ki kodira protein, ki zagotavlja proliferacijo in diferenciacijo celičnih populacij (beljakovinske kinaze, jedrske beljakovine, rastni faktorji). Pri virusnih tumorskih DNA onkogeni kodirajo normalne virusne beljakovine; onkogeni pa lahko povzročijo - če ga mutirajo ali aktivirajo retrovirusi - maligno rast. Ugotovljenih je bilo veliko onkogenov (npr. Ras [tumorji mehurja]); p53, mutirani gen na kromosomu 17 (običajno vključen v popravilo UV-induciranih genskih napak). Mutacije P53 so odgovorne za razvoj raka dojk, materničnega vratu, jajčnikov in pljuč; maligne učinke onkogenov lahko okrepijo retrovirusi, tako imenovani skakalni geni, mutacije. Onkogeni najdemo v nekaterih tumorskih virusih DNA. Potrebni so za replikacijo virusa (transformirajoči gen). Onkogeni vključujejo tudi gene virusa ali retrovirusa, ki povzročajo maligno preobrazbo gostiteljske celice, vendar niso nujni za replikacijo virusa.
Onkopresivi
Preoblikovane (tumorske) celice se nenadzorovano in neomejeno delijo. Onkopresivi ali anti-onkogeni (na primer p53) zavirajo njihovo širjenje. Kodiran s tem genomom protein p53 - eden najpomembnejših regulatorjev celičnega cikla. Ta beljakovina se specifično veže na DNA in zavira rast celic v fazi G1.
Beljakovina p53 registrira različne signale, ko je izpostavljena celici (virusna okužba, hipoksija) in stanje njenega genoma (aktivacija onkogena, poškodba DNA). V primeru neugodnih informacij o stanju celice p53 blokira celični cikel, dokler se nepravilnosti ne odpravijo. V poškodovanih celicah se vsebnost p53 poveča. To daje celici priložnost, da popravi DNA z blokiranjem celičnega cikla. V primeru hude škode p53 sproži samomor celic - apoptozo. Tumorje (skoraj 50%) spremljajo mutacije v genu p53. Hkrati pa celice kljub možnim kršitvam genoma (vključno s spremembami števila kromosomov) ne vstopijo v apoptozo, temveč vstopijo v neprekinjen celični cikel. Repertoar genskih mutacij p53 je širok. Vodijo do nenadzorovane proliferacije celic pri raku debelega črevesa, jeter, pljuč, požiralnika, dojk, glialnih možganskih tumorjev in tumorjev limfoidnega sistema. Pri sindromu Li-Fromeny je prirojena napaka p53 vzrok za visoko incidenco karcinomov.
Pomembno regulativno vlogo ima tudi protein p27 veže se na ciklin in beljakovine ciklin odvisne protein kinaze in blokira vstop celice v S-fazo cikla. Znižanje ravni p27 je prognostično neugoden znak. Definicija p27 se uporablja pri diagnozi raka dojke.
Faze kemične rakotvornosti. Potencialno rakotvorne snovi same po sebi ne povzročajo rasti tumorja. Zato jih imenujemo prokancerogeni ali predkancerogeni. V telesu se pretvorijo v fizikalne in kemijske transformacije, zaradi česar postanejo resnične, končne rakotvorne snovi.
Končni rakotvorni snovi naj bi bili:
♦ alkilirajoče spojine;
♦ epoksidi;
♦ diolepoksidi;
♦ oblike prostih radikalov številnih snovi.
Očitno povzročajo takšne spremembe v genomu normalne celice, ki vodijo v njeno preobrazbo v tumorsko celico.
Obstajata dve med seboj povezani stopnji kemijske karcinogeneze:
1) iniciacija;
2) napredovanje.
Začetna stopnja. Na tej stopnji končna rakotvorna snov sodeluje z lokusi DNA, ki vsebujejo gene, ki nadzorujejo delitev in zorenje celic (takšni lokusi se imenujejo tudi protoonkogeni).
Obstajata 2 možnosti za interakcijo:
1) genomski mehanizem je sestavljen iz točkovne mutacije protoonkogena;
2) za epigenomni mehanizem je značilna derepresija neaktivnega protoonkogena. Pod vplivom kemičnih rakotvornih snovi se protoonkogen pretvori v onkogen, ki nato zagotovi proces tumorske transformacije celice. In čeprav takšna celica še nima fenotipa tumorja (imenuje se latentna tumorska celica), je postopek iniciacije že nepovraten.
Inicirana celica postane ovekovečena (nesmrtna, od angleškega immortality - večnost, nesmrtnost). Izgubi tako imenovano Hayflickovo mejo: strogo omejeno število delitev (običajno približno 50 v celični kulturi sesalcev).
Promocija. Proces promocije povzročajo različni rakotvorni dejavniki in celični rastni dejavniki. V fazi promocije:
1) izvedeno je izražanje onkogen;
2) obstaja neomejena razrast celice, ki je postala genotipsko in fenotipsko tumor;
3) nastane novotvorba.
Biološke rakotvorne snovi. Sem spadajo onkogeni (tumorski domorodni) virusi. Vloga virusov pri rakotvornosti pritegne pozornost po eni strani kot samostojni problem, po drugi strani pa dejstvo, da je veliko število celičnih protoonkogenov podobnih retrovirusnim onkogenom.
Faze fizične karcinogeneze
DNK je tudi tarča rakotvornih snovi fizikalne narave. Dovoljeno je bodisi njihovo neposredno delovanje na DNK bodisi prek posrednikov - nekakšnih posrednikov rakotvornosti. Slednji vključujejo proste radikale kisika, lipide in druge organske in anorganske snovi.
Prva stopnja fizične karcinogeneze je začetek rasti tumorja. Sestavljen je iz neposrednega ali posrednega učinka fizikalnih snovi na DNA. To povzroči bodisi škodo na njegovi strukturi (genske mutacije, kromosomske aberacije) bodisi epigenomne spremembe. Tako prvi kot drugi lahko vodita do aktivacije protoonkogenov in posledične tumorske transformacije celice.
Druga stopnja je promocija. Na tej stopnji karcinogeneze se izrazi onkogen in normalna celica se spremeni v rakavo. Kot rezultat zaporednih ciklov proliferacije nastane tumor.
Prva stopnja rasti tumorja se imenuje (1)
Stopnje karcinogeneze (3)
Fizične rakotvorne snovi vključujejo (4)
Ustvarjalec virusne genetske teorije o nastanku tumorjev je (1)
Pri ljudeh imajo virusno poreklo (2)
Prvi je v poskusu dokazal vlogo virusov v etiologiji tumorjev (1)
Za endogene rakotvorne snovi je značilno (3)
Med endogene kemične rakotvorne snovi spadajo (3)
Možnost tvorbe endogenih rakotvornih snovi je prvič dokazal (1)
Nitrosamini (2)
Nitrosamini vključujejo (2)
Aminoazo spojine (4)
a) imajo lokalni učinek
b) imajo organotropijo +
c) povzročajo raka na mehurju, jetrih +
d) so del anilinskih barvil +
e) so del nekaterih živilskih barvil +
a) dietilnitrosamin +
b) metilnitrosourea +
c) 3,4-benzpiren
d) metilholantren
e) anilinska barvila
a) so organotropni +
b) se lahko sintetizirajo v želodcu iz nitratov in aminov v prisotnosti klorovodikove kisline +
c) imajo lokalni učinek
d) so del anilinskih barvil
b) Yamagiva
c) Ishikawa
d) L. Shabad +
e) L.A.Zilber
a) policiklični aromatski ogljikovodiki
b) presnovki triptofana in tirozina +
c) derivati \u200b\u200bholesterola +
d) nitrozamini
e) preproste kemične spojine
f) prosti radikali in dušikov oksid +
a) se tvorijo v telesu +
b) imajo šibek rakotvorni učinek +
c) imajo dolgo zakasnitev +
d) imajo močan rakotvorni učinek
e) imajo kratko zakasnitev
b) Yamagiva
c) Ishikawa
d) L. M. Shabad
e) L.A.Zilber
37. Poiščite ujemanje:
a) virusi Bitnerjevega mleka, piščančja levkemija, miši 1
b) virusi skupine Papov 2
c) virus Epstein-Barr 2
d) Virusi sarkoma Rous1
e) virus HTLV-1
f) papiloma virus 2
g) virus hepatitisa B 2
a) Burkittov limfom +
b) mieloična levkemija
c) retinoblastom
d) T-celična levkemija +
e) pigmentirana kserodermija
a) L.M. Shabad
b) L.A.Zilber +
c) Yamagiva
d) Ishikawa
a) sevanje alfa-, beta +
b) gama sevanje +
c) ultravijolični žarki +
d) rentgenski žarki +
e) infrardeči žarki
a) iniciacija +
b) napredovanje +
c) promocija +
d) regresija
e) metastaze
a) s promocijo
b) kokarcinogeneza
c) napredovanje
d) iniciacija +
e) prokarcinogeneza
a) s promocijo +
b) kokarcinogeneza
c) napredovanje
d) iniciacija
e) prokarcinogeneza
44. Poiščite ujemanje:
1. Iniciacija
2. Promocija
3. Napredovanje
a) pretvorba normalne celice v tumorsko celico1
b) razmnoževanje transformiranih tumorskih celic2
c) povečanje malignih lastnosti tumorja3
Teorije rakotvornosti
Študija mehanizmov transformacije tumorskih celic ima dolgo zgodovino. Doslej je bilo predlaganih veliko konceptov, ki skušajo razložiti rakotvornost in mehanizme pretvorbe normalne celice v rakavo. Večina teh teorij je zgolj zgodovinskega pomena ali pa je vključena kot sestavni del univerzalne teorije rakotvornosti, teorije onkogena, ki jo trenutno sprejema večina patologov. Onkogena teorija karcinogeneze je omogočila, da se približamo razumevanju, zakaj različni etiološki dejavniki v bistvu povzročajo eno bolezen. To je bila prva enotna teorija o pojavu tumorjev, ki je vključevala napredek na področju kemijske, sevalne in virusne rakotvornosti.
Glavne določbe teorije onkogena so bile oblikovane v začetku sedemdesetih let. R. Huebner in G. Todaro, ki sta predlagala, da v genetskem aparatu vsake normalne celice obstajajo geni, katerih prezgodnja aktivacija ali disfunkcija lahko normalno celico spremeni v rakavo.
V zadnjih desetih letih je onkogena teorija karcinogeneze in raka dobila sodobno obliko in jo je mogoče zmanjšati na več temeljnih postulatov:
- onkogeni - geni, ki se aktivirajo v tumorjih, kar povzroči povečano širjenje in razmnoževanje ter zatiranje celične smrti; onkogeni kažejo transformirajoče lastnosti v poskusih transfekcije;
- mutirani onkogeni delujejo na ključnih stopnjah izvajanja procesov proliferacije, diferenciacije in programirane celične smrti pod nadzorom telesnih signalnih sistemov;
- genetske poškodbe (mutacije) v onkogenih vodijo do sprostitve celice pred zunanjimi regulatornimi vplivi, kar je osnova za njeno nenadzorovano delitev;
- mutacija enega onkogena je skoraj vedno kompenzirana, zato proces maligne transformacije zahteva kombinirane motnje v več onkogenih.
Karcinogeneza ima še eno plat problema, ki zadeva mehanizme zaviranja maligne transformacije in je povezana s funkcijo tako imenovanih anti-onkogenov (supresorski geni), ki običajno inaktivirajo učinek na proliferacijo in spodbujajo indukcijo apoptoze. Antigonkogeni lahko v poskusih transfekcije povzročijo preobrat malignega fenotipa. Skoraj vsak tumor vsebuje mutacije v anti-onkogenih, tako v obliki delecij kot mikromutacij, in inaktivirajoče poškodbe supresorskih genov so veliko pogostejše kot aktiviranje mutacij v onkogenih.
Karcinogeneza ima molekularno genetske spremembe, ki tvorijo naslednje tri glavne sestavine: aktiviranje mutacij v onkogenih, inaktivacija mutacij v anti-onkogenih in genetska nestabilnost.
Na splošno velja, da je rakotvornost na sodobni ravni posledica kršitve normalne celične homeostaze, ki se izraža v izgubi nadzora nad razmnoževanjem in v povečanju mehanizmov celične obrambe pred delovanjem signalov apoptoze, to je programiranih celična smrt. Kot rezultat aktivacije onkogenov in deaktiviranja funkcije supresorskih genov rakava celica pridobi nenavadne lastnosti, ki se kažejo v nesmrtnosti (nesmrtnosti) in sposobnosti premagovanja tako imenovanega replikativnega staranja. Mutacijske nepravilnosti v rakavi celici se nanašajo na skupine genov, odgovorne za nadzor proliferacije, apoptoze, angiogeneze, adhezije, transmembranskih signalov, popravila DNA in stabilnosti genoma.
Katere so stopnje karcinogeneze?
Karcinogeneza, torej razvoj raka poteka v več fazah.
Kancerogeneza prve stopnje - stopnja transformacije (iniciacija) - proces preoblikovanja normalne celice v tumorsko (rakavo). Transformacija je rezultat interakcije normalne celice s transformatorjem (rakotvorno snov). Med stopnjo I karcinogeneze se pojavijo nepopravljive kršitve genotipa normalne celice, zaradi česar preide v stanje, nagnjeno k transformaciji (latentna celica). Med začetno fazo rakotvorni ali njegov aktivni presnovek sodeluje z nukleinskimi kislinami (DNA in RNA) in beljakovinami. Poškodbe celic so lahko genetske ali epigenetske. Pod genetskimi spremembami se razumejo kakršne koli spremembe v zaporedjih DNA ali številu kromosomov. Sem spadajo poškodbe ali preurejanje primarne strukture DNA (na primer genske mutacije ali kromosomske aberacije) ali spremembe števila kopij genov ali celovitosti kromosomov.
Rakotvornost druge stopnje je stopnja aktivacije ali promocije, katere bistvo je razmnoževanje transformirane celice, tvorba klona rakavih celic in tumorjev. Ta faza rakotvornosti je v nasprotju s fazo iniciacije reverzibilna, vsaj v zgodnji fazi neoplastičnega procesa. Med promocijo inicirana celica pridobi fenotipske lastnosti transformirane celice zaradi spremenjene ekspresije genov (epigenetski mehanizem). Pojav rakave celice v telesu ne vodi neizogibno do razvoja tumorske bolezni in telesne smrti. Za indukcijo tumorja je potrebna dolgotrajna in razmeroma neprekinjena izpostavljenost promotorju.
Promotorji imajo različne učinke na celice. Vplivajo na stanje celičnih membran, ki imajo specifične receptorje za promotorje, zlasti aktivirajo membransko protein kinazo, vplivajo na diferenciacijo celic in blokirajo medcelične komunikacije.
Naraščajoči tumor ni zamrznjena, stacionarna tvorba z nespremenjenimi lastnostmi. V procesu rasti se njegove lastnosti nenehno spreminjajo: nekateri znaki se izgubijo, nekateri se pojavijo. Ta razvoj lastnosti tumorja se imenuje "napredovanje tumorja". Napredovanje je tretja stopnja rasti tumorja. Končno je četrta stopnja rezultat tumorskega procesa.
Karcinogeneza ne povzroča le trajnih sprememb genotipa celice, temveč ima tudi raznolik učinek na raven tkiva, organov in organizmov, kar v nekaterih primerih ustvarja pogoje za preživetje preoblikovane celice, pa tudi za nadaljnjo rast in napredovanje. novotvorb. Po mnenju nekaterih znanstvenikov so ti pogoji posledica močnih disfunkcij nevroendokrinega in imunskega sistema. Nekateri od teh premikov se lahko razlikujejo glede na značilnosti rakotvornih snovi, kar je lahko predvsem posledica razlik v njihovih farmakoloških lastnostih. Najpogostejše reakcije na rakotvornost, ki so bistvene za nastanek in razvoj tumorja, so spremembe v ravni in razmerju biogenih aminov v centralnem živčnem sistemu, zlasti v hipotalamusu, ki med drugim vplivajo na krepitev celic, ki jo povzročajo hormoni širjenje, pa tudi motnje izmenjave ogljikovih hidratov in maščob, spremembe v delovanju različnih delov imunskega sistema.
Ne glede na specifični vzrok tumorske transformacije celice, histološke strukture in lokalizacije novotvorbe, v procesu karcinogeneze, več splošni koraki:
1) Na prvi stopnji obstaja interakcija rakotvornih snovi kemične, fizikalne ali biološke narave s protoonkogeni in anti-onkogeni (onkopresorji) normalnega celičnega genoma.
Protoonkogeni - specifični geni normalnih celic, ki pozitivno nadzorujejo proliferacijo in membranski transport.
Pod vplivom mutacij se protoonkogeni podvržejo tako imenovani aktivaciji, kar prispeva k njihovi preobrazbi v onkogene, katerih izražanje povzroči nastanek in napredovanje tumorjev. Protoonkogen se lahko spremeni v onkogen, ko se v njem nadomesti celo eden od 5000 nukleotidov. Trenutno je znanih približno sto protoonkogenov. Disfunkcija protoonkogenov povzroči njihovo preobrazbo v onkogene in spodbuja tumorsko preobrazbo celice.
2) Na drugi stopnji karcinogeneze (kot posledica vpliva rakotvorne snovi na genom) se delovanje anti-onkogenov zatre in pride do transformacije protoonkogena v onkogene. Naknadno izražanje onkogen je nujen in zadosten pogoj za tumorsko transformacijo.
Anti-onkogeni - zaviralci genov celične delitve. Znanih jih je približno dva ducata; delujejo kot zaviralci prevajanja signalov, ki uravnavajo rast, v celici in s tem preprečujejo možnost neregulirane proliferacije. Zato se verjame, da anti-onkogeni negativno uravnavajo širjenje.
Inaktivacija anti-onkogenov, ki jih povzročajo njihove mutacije (točkovne mutacije in delecije), vodi do nenadzorovane rasti celic. Za izklop anti-onkogena sta potrebni dve mutaciji v obeh njegovih alelih (ker so anti-onkogeni recesivni), medtem ko zadošča samo ena (dominantna) mutacija za pretvorbo protoonkogena v aktivni onkogen.
Prisotnost prve mutacije v enem od alelov anti-onkogena predisponira za nastanek tumorja, in če je takšen mutirani alel podedovan, potem za nastanek tumorske transformacije zadošča že druga mutacija.
3) Na tretji stopnji rakotvornosti se v povezavi z izražanjem onkogenov sintetizirajo onkoproteini, ki uresničujejo svoje učinke (neposredno ali s sodelovanjem celičnih rastnih faktorjev in receptorjev zanje). Od tega trenutka genotipsko spremenjena celica pridobi fenotip tumorja.
4) Za četrto stopnjo rakotvornosti je značilno širjenje in povečanje števila tumorskih celic, kar vodi do nastanka novotvorbe (tumorskega vozlišča).
Potencialno rakotvorne snovi same po sebi ne povzročajo rasti tumorja. V zvezi s tem jih imenujemo prokancerogeni ali predkancerogeni. V telesu se pretvorijo v fizikalne in kemijske transformacije, zaradi česar postanejo resnične, končne rakotvorne snovi.
Obstajata dve med seboj povezani stopnji kemijske rakotvornosti: iniciacija in napredovanje.
V začetni fazi končna rakotvorna snov sodeluje z geni, ki nadzorujejo delitev in zorenje celic (protoonkogeni). V tem primeru pride do mutacije protoonkogena (genomski mehanizem spreminjanja genskega programa) ali njegove regulativne derepresije (epigenomni mehanizem). Proto-onkogen se pretvori v onkogen. To zagotavlja tumorsko transformacijo celice. In čeprav takšna celica še nima fenotipa tumorja (imenuje se "latentna" tumorska celica), je postopek iniciacije že nepovraten. Inicirana celica postane ovekovečena (nesmrtna). Izgubi tako imenovano Hayflickovo mejo: strogo omejeno število delitev (običajno približno 50 v celični kulturi sesalcev).
DNK je tudi tarča rakotvornih snovi fizikalne narave. Dovoljeno je bodisi njihovo neposredno delovanje na DNK bodisi prek posrednikov - nekakšnih posrednikov rakotvornosti.Slednji vključujejo proste radikale kisika, lipide in druge organske in anorganske snovi.
Prva stopnja fizične karcinogeneze je začetek rasti tumorja. Sestavljen je iz neposrednega ali posrednega učinka fizikalnih snovi na DNA. To povzroči bodisi škodo na njegovi strukturi (genske mutacije, kromosomske aberacije) bodisi epigenomne spremembe. Tako prvi kot drugi lahko vodita do aktivacije protoonkogenov in posledične tumorske transformacije celice.
Druga stopnja je promocija. Na tej stopnji se izrazi onkogen in normalna celica se spremeni v rakavo. Kot rezultat zaporednih ciklov proliferacije nastane tumor.
Preobrazba
Kljub velikemu številu rakotvornih snovi in \u200b\u200braznolikosti kliničnih oblik rasti tumorjev je očitno, da se na ravni celic zgodi splošna redna sprememba - preoblikovanje običajnega genskega programa v program za nastanek tumorskega atipizma.
Transformacija tumorja temelji na trajnih spremembah DNA.
V tem primeru program rasti tumorja postane fragment splošnega programa, ki ga izvaja celica in je kodiran v njenem genomu.
En sam končni rezultat delovanja rakotvornih snovi različne narave (kemične, biološke, fizikalne) na celice in posledično njihova tumorska transformacija, ki zagotavlja kršitev interakcije v celičnem genomu onkogenov in anti-onkogenov. Spodbujanje izražanja onkogenov z rakotvornimi snovmi in / ali depresijo anti-onkogenov in zagotavlja tumorsko transformacijo celic.
Onkogeni in protoonkogeni
Virusni onkogeni in celični geni, ki nadzorujejo celični cikel in proliferacijo, imajo tako podobnosti kot pomembne razlike. V zvezi s tem govorijo o protoonkogenih in onkogenih.
Proto-onkogen je gen normalnega genoma, ki sodeluje pri celični proliferaciji. Izrazni produkti protoonkogenov so v mnogih primerih pomembni za normalno celično diferenciacijo in medcelične interakcije. Zaradi somatskih mutacij lahko protoonkogen postane onkogen. V tem primeru lahko imenu protoonkogena dodamo predpono c (iz celičnega - celičnega), virusni homologi so označeni s predpono v (iz virusni - virusni).
Onkogen je eden od genov, ki v običajnih pogojih (tj. Kot proto-onkogen) kodira protein, ki zagotavlja proliferacijo in diferenciacijo celičnih populacij (protein kinaze, GTPaze, jedrske beljakovine, rastni faktorji). Tako gen c-erbB kodira receptor za epidermalni rastni faktor, gen erbA pa steroidni hormonski receptor. Pri virusnih tumorskih DNA onkogeni kodirajo normalne virusne beljakovine; onkogeni pa lahko v primeru njihovih mutacij ali aktivacije z retrovirusi povzročijo maligno rast.
Ugotovljenih je bilo veliko onkogenov (npr. Ras jge (tumorji mehurja); p53, mutantni gen za kromosom 17 (običajno vključen v popravilo UV-induciranih genskih napak). Mutacije P53 so odgovorne za razvoj dojk, materničnega vratu, jajčnikov, pljučni rak; RET je pomemben za morfogenetske procese v embriogenezi, izraža se v malignih celicah C (ki proizvajajo kalcitonin) ščitnice, celicah feokromocitomov.
Maligne učinke onkogenov lahko okrepijo retrovirusi, tako imenovani "skakalni" geni, mutacije.
Onkogeni najdemo v nekaterih tumorskih virusih DNA. Potrebni so za razmnoževanje virusa (transformirajoči gen).
Onkogeni vključujejo tudi gene virusa ali retrovirusa, ki povzročajo maligno transformacijo gostiteljske celice, vendar niso nujni za replikacijo virusa.
Onkopresivi
Preoblikovane (tumorske) celice se nenadzorovano in neomejeno delijo. Onkopresivi ali anti-onkogeni (na primer protein p53) zavirajo njihovo širjenje.
Beljakovina p53 je eden najpomembnejših regulatorjev celičnega cikla. Ta beljakovina se specifično veže na DNA in zavira rast celic v fazi G1. Beleži različne signale, ko je prizadeta celica (virusna okužba, hipoksija) in stanje njenega genoma (aktivacija onkogenov, poškodbe DNA). V primeru neugodnih informacij o stanju celice p53 blokira celični cikel, dokler motnje ne bodo odpravljene. V poškodovanih celicah se vsebnost p53 poveča. To daje celici priložnost, da popravi DNA z blokiranjem celičnega cikla. V primeru hude škode p53 sproži samomor celic - apoptozo. Tumorje (skoraj 50%) spremljajo mutacije v genu p53. Hkrati pa celice kljub možnim kršitvam genoma (vključno s spremembami števila kromosomov) ne vstopijo v apoptozo, temveč vstopijo v neprekinjen celični cikel. Repertoar genskih mutacij p53 je širok. Vodijo do nenadzorovanega razmnoževanja celic pri raku debelega črevesa, jeter, pljuč, požiralnika, dojk, glialnih možganskih tumorjev in tumorjev limfoidnega sistema.
Pri sindromu Li-Fromeny je prirojena napaka p53 vzrok za visoko incidenco karcinomov.
Beljakovina p26 se veže na beljakovine ciklin in Cdk (iz angleške ciklin odvisne protein kinaze - od ciklin odvisne protein kinaze) in blokira vstop celice v S-fazo cikla. Definicija p27 se uporablja pri diagnozi raka dojke. Znižanje njegove ravni je prognostično neugoden znak.
Faze rakotvornosti
Ne glede na specifični vzrok tumorske transformacije celice, histološko strukturo in lokalizacijo novotvorbe v procesu onkogeneze pogojno ločimo več splošnih stopenj:
1. Na prvi stopnji pride do interakcije rakotvornih snovi kemične, fizikalne in biološke narave s protoonkogeni in anti-onkogeni (onkopresorji) normalnega celičnega genoma.
2. Na drugi stopnji je zaradi te interakcije delovanje onkopresorjev zatirano in pride do transformacije protoonkogena v onkogene. Izražanje onkogena je nujen in zadosten pogoj za pretvorbo normalne celice v tumorsko.
3. Na tretji stopnji se kot posledica zatiranja aktivnosti onkopresorjev in izražanja onkogenov sintetizirajo onkoproteini, ki uresničijo svoje učinke (neposredno ali s sodelovanjem celičnih rastnih encimov in receptorjev zanje). Od tega trenutka genotipsko spremenjena celica pridobi fenotip tumorja.
4. Na četrti stopnji se začne tumorska celica nenadzorovano razmnoževati, kar vodi do nastanka novotvorbe (vozlišča tumorja).
Atipizem transformiranih celic
Skupna značilnost transformiranih celic je tumorski atipizem. Atipizem tumorja se kaže v velikem številu znakov, ki označujejo rast, strukturo, presnovo in delovanje celic. Za atipizem celične rasti je značilno:
♦ netipična proliferacija - znatno povečanje števila delitvenih celic. V normalnih celicah ni več kot 5%, pri tumorjih pa je število delilnih celic 40-60% (pri nekaterih tumorjih do 100). Povečanje števila delitvenih celic vodi do hitrega povečanja mase solidnega tumorja ali skupnega števila celic (na primer levkemičnih) pri hemoblastozi. Manifestacije atipizma rasti celic vključujejo:
1. Atipizem celične delitve.
2. Atipizem celičnega zorenja.
3. Invazivna rast.
4. Metastaze.
5. Ponavljanje.
♦ atipizem diferenciacije, ki vključuje delno ali popolno zatiranje procesa zorenja (diferenciacije) tumorskih celic;
♦ invazivna rast, za katero je značilen prodor tumorskih celic v okoliška normalna tkiva. Kombinira se z njihovim uničenjem. Vzroki za invazivno rast vključujejo:
1. Zmanjšana medcelična adhezija.
2. Oslabitev lastnosti kontaktne inhibicije celic. V zvezi s tem zmanjšajte (3-6-krat v primerjavi z običajnim tkivom) sile adhezije (adhezije) med tumorskimi celicami in ločitev celic od tumorskega vozlišča. To je posledica:
pomanjkanje v medceličnem prostoru in na površini tumorskih celic adhezijskih molekul (na primer kadherini, katenini, laminin, fibronektin, vitronektin);
povečana hidroliza organskih molekul medcelične snovi z encimi, ki jih sproščajo tumor in druge celice.
1. Proizvodnja celic dejavnikov, ki spodbujajo njihovo gibanje.
2. Prisotnost kemotoksinov v okoliških tkivih.
3. Povečana elektrostatična odbojnost celic. Za to je značilno povečanje negativnega naboja zunanje površine tumorskih celic zaradi fiksacije negativno nabitih radikalov na njej in zmanjšanje vsebnosti kationov (Ca2 +, Na + itd.). To prispeva k njihovi elektrostatični odbojnosti drug od drugega in odbijanju od vozlišča tumorja.
4. Sposobnost celic, da se premikajo ameboidno. K temu pripomoreta sprememba fizikalno-kemijskih lastnosti citoleme (na primer zmanjšanje površinske napetosti) in citosola (lažji prehod iz stanja gela v sol in obratno).
5. Sinteza velikega števila receptorjev za ligande adhezijskih molekul, vključno - z medceličnim fibronektinom, lamininom bazalnih membran in zunajceličnim matriksom, kolagenom, vitronektinom. To olajša pritrditev novotvorbnih celic na necelične strukture in gibanje vzdolž njihove površine.
♦ metabolični atipizem (biokemični), ki vključuje bistveno spremembo vseh vrst presnove:
atipizem pri izmenjavi nukleinskih kislin (v tumorju se poveča sinteza DNA in RNA) kot posledica izražanja onkogenov in drugih genov tumorske celice. K temu pripomorejo:
zmanjšanje vsebnosti histonov in drugih jedrskih proteinov v njih, ki igrajo vlogo supresorjev sinteze DNA;
povečanje kinetične aktivnosti DNA in RNA polimeraz in drugih encimov presnove nukleinske kisline.
atipizem presnove beljakovin, ki se kaže:
o povečanju vključenosti aminokislin v reakcije proteosinteze (pojav "tumorja pasti dušika");
o intenziviranju sinteze različnih razredov beljakovin (strukturnih, encimov, onkoproteinov in drugih), hkrati pa zmanjša ali ustavi sintezo številnih drugih proteinov (na primer histonov);
o spremembi antigenega profila tumorjev. To je posledica sprememb beljakovinskih makromolekul. Presnovne motnje v novotvorbah po eni strani zagotavljajo uresničitev večine drugih manifestacij njihovega atipizma, ki so osnova za progresivno rast tumorja, po drugi strani pa spodbuja aktivacijo telesnih obrambnih mehanizmov protiblastoma, pojav antigenov v tumorju celice, ki niso značilne za običajne avtologne celice.
atipizem presnove ogljikovih hidratov. Za presnovo ogljikovih hidratov v tumorjih so značilne številne značilnosti:
aktivacija reakcij prenosa in izkoriščanja glukoze s celicami blastoma (pojav "tumorske pasti ogljikovih hidratov"). Hkrati se razkrijejo 3 pomembne zakonitosti presnove glukoze v tumorskih celicah: o večkratno povečanje vključitve glukoze v reakcijo glikolize; odprava pojava zaviranja glikolitične oksidacije glukoze v aerobnih pogojih (negativni Pasteurjev učinek). To je posledica zmanjšanja aktivnosti citoplazmatske glicero-fosfat-dehidrogenaze s hkratno pomembno aktivacijo laktat-dehidrogenaze. V zvezi s tem se mlečna kislina intenzivno kopiči v tumorskih celicah; O odsotnosti pojava aktivacije uživanja glukoze med tkivnim dihanjem med oksigenacijo tumorskih celic, kar je značilno za normalne celice, o zmanjšanju relativnega deleža tkivnega dihanja med resintezo ATP. Če običajno dihanje tkiva ta proces zagotavlja za 80-85%, potem pri tumorjih - le za 10-15%; o intenziviranju procesa neposredne oksidacije ogljikovih hidratov v pentozo-fosfatnem ciklusu.
Vzroki:
1) povečanje vsebnosti in / ali aktivnosti glikoliznih encimov v citozolu;
2) povečanje učinkovitosti mehanizmov prenosa glukoze v njih.
Učinki:
1) zagotavljanje energije za bistveno intenzivnejše postopke plastike;
2) znatno povečanje odpornosti celic neoplazme na hipoksijo in hipoglikemijo in s tem - povečanje njihovega preživetja;
3) aktivacija reakcij pentozo-fosfatnega cikla spodbuja sintezo pentoz, potrebnih za sintezo nukleinskih kislin.
♦ atipizem presnove lipidov se kaže:
znatno povečanje izkoriščenosti IVH in holesterola (tumor kot "lipidna past");
aktivacija sinteze lipidnih struktur celic;
okrepitev procesov peroksidacije lipidov.
Vzroki:
1) povečanje aktivnosti in / ali vsebnosti encimov za presnovo lipidov v tumorskih celicah;
2) zatiranje in / ali izčrpavanje antioksidativnih obrambnih dejavnikov v tumorjih.
Sprememba metabolizma lipidov v novotvorbah je usmerjena v energetsko in plastično oskrbo okrepljenih anaboličnih procesov, reakcij sinteze struktur intenzivnih delitvenih celic blastoma. Takšna odstopanja v tumorjih so pogosto kombinirana z zaviranjem razvoja aterosklerotičnih sprememb na stenah krvnih žil pri bolnikih z rakom.
♦ atipizem izmenjave ionov in vode. Pri novotvorbah opazimo prekomerno (v primerjavi z običajnimi avtolognimi tkivi) kopičenje številnih ionov in vode ter spremembo razmerja posameznih ionov tako v citozolu celic blastoma kot v medcelični tekočini. Na primer, [K +] in [Cu2 +] se povečata v tkivu številnih tumorjev. Skupaj s tem se zmanjša raven kalcija in nekaterih blastoma, magnezija, cinka in drugih.
Vzroki:
1) napake v strukturi celičnih membran;
2) spremembe v aktivnosti in vsebnosti encimov za prenos ionov (na primer zmanjšanje aktivnosti Na +, K + -ATPaze itd.);
3) povečan osmotski tlak v tumorskih celicah;
4) uničenje celic.
Odstopanja v naravi izmenjave ionov in vode v novotvorbah prispevajo k izvajanju drugih vrst atipizma: rasti, delovanja in strukture. To pa poveča prilagodljivost tumorja.
♦ atipizem pri izmenjavi vitaminov. Posebnosti izmenjave vitaminov v tumorskem tkivu niso bile dovolj raziskane.
Manifestacije:
1) celice blastoma intenzivno zajemajo veliko vitaminov. Menijo, da se vitamini v tumorjih uporabljajo kot predhodniki različnih koencimov (kot v običajnih celicah), pa tudi kot substrati za metabolizem in plastične procese, ki zagotavljajo intenzivno rast in delitev celic blastoma;
2) različni tumorji so "past" v maščobah topnega vitamina E. Deluje antioksidativno, saj lahko nevtralizira sredstva prostih radikalov in pomaga stabilizirati celične membrane. Očitno je to eden od mehanizmov za povečanje odpornosti tumorskih celic na citotoksične učinke.
Splošni znaki metaboličnega atipizma. Poleg zgoraj navedenih značilnosti posameznih smeri metabolizma so za novotvorbe kot celoto značilne nekatere splošne manifestacije metaboličnega atipizma. Med najpomembnejše med njimi spadajo naslednje:
♦ Aktivno vključevanje aminokislin, lipidov, ogljikovih hidratov, ionov in drugih snovi v presnovo tumorjev (tumor kot "presnovna past"). To zagotavlja znatno povečanje (zaradi intenzivnega razmnoževanja celic blastoma) plastičnih procesov s potrebnimi snovmi in energijo.
♦ Razširjenost anaboličnih reakcij nad katabolnimi v novotvorbi.
♦ Izguba specializacije celic neoplazme v primerjavi z normalno diferencirano. To je posledica prenehanja (ali motenj) sinteze v tumorskih celicah številnih encimov, pomembnih za normalno presnovo (na primer glicerofosfat dehidrogenaza, kar vodi do prevlade glikolitične resinteze ATP).
♦ Zmanjšanje učinkovitosti lokalne regulacije metabolizma na podlagi mehanizma povratnih informacij.
♦ "Pobeg" presnove novotvorb pred sistemsko - nevrogenimi in hormonsko - regulativnimi vplivi. Slednje povzročajo zlasti pomembne spremembe v receptorskem in postreceptorskem aparatu regulacije metabolizma v celicah blastoma.
♦ Prehod tumorskih celic v bolj arhaične različice regulacijskih mehanizmov: avtokrine (znotrajcelični nadzor presnovnih reakcij s pomočjo snovi, ki jih tvori celica sama) in parakrine (nadzor s pomočjo citokinskih snovi, ki jih proizvajajo sosednje celice).
Na splošno te in druge manifestacije metaboličnega atipizma v tumorju ustvarjajo pogoje za znatno povečanje njegove "konkurenčnosti" in preživetja v telesu.
Atipizem funkcij. Običajno se funkcije celic novotvorbe zmanjšajo in / ali kvalitativno spremenijo, redkeje se povečajo.
Pogosto opazimo znake hiperfunkcije posameznih rakavih celic in tumorja kot celote. Običajno govorimo o proizvodnji snovi, ki ne ustrezajo potrebam telesa. Tako številne hormonsko aktivne novotvorbe žlez z notranjim izločanjem sintetizirajo hormone v presežku. Ti tumorji vključujejo feokromocitome, kortikosterome in aldosterome (tumorje skorje nadledvične žleze), insulinome (tumor iz β-celic trebušne slinavke), rak ščitnice, obščitničnih žlez in drugih endokrinih žlez.
Nekateri tumorji kažejo znake, ki niso značilni za običajna avtologna tkiva. Tako slabo diferencirane celice karcinoma želodca včasih začnejo proizvajati kolagen, pljučni rak - hormone adenohipofize ali biogene amine. To je posledica izražanja genov v tumorskih celicah, ki programirajo sintezo proteinov, specifičnih za celice, ki niso tumorske celice.
Tako atipizem funkcije tumorjev povzroči motnje v delovanju tkiv in organov, na katere vplivajo, pa tudi motnjo vitalne aktivnosti organizma, ki nosi tumor. S tem v mislih se je v onkologiji razvila ideja o tumorski bolezni.
Metastaze
Metastaze so ena od usodnih manifestacij atipizma rasti tumorja - prenos celic blastoma na daljavo od glavnega (materinega) vozla in razvoj tumorja iste histološke strukture v drugem tkivu ali organu.
Razlikujejo se naslednje poti metastaz:
♦ Limfogeni (z limfnim tokom po limfnih žilah). To je najpogostejša pot metastaz do tumorjev, zlasti karcinomov. Tudi z majhno velikostjo novotvorbe je mogoče njene celice prenesti skozi limfne žile in jih pritrditi v regionalne in oddaljene bezgavke.
♦ Hematogeni (s pretokom krvi skozi krvne žile). Na ta način se sarkomske celice pogosteje metastazirajo.
♦ Tkivo ali implantacija. Metastaze na ta način potekajo, ko tumorska celica pride v stik s površino običajnega tkiva ali organa (na primer, ko rak želodca pride v stik s površino peritoneuma ali pljučni rak s pleuro); pri vsaditvi celic blastoma v telesne tekočine, na primer v trebuh, plevralno votlino, v likvor itd., na površino organov, trebušne in prsne votline, hrbtenjače in možganov.
♦ Mešana pot - metastaze po več poteh hkrati ali zaporedno.
Faze metastaz
Faze limfnih in hematogenih metastaz so naslednje:
♦ Ločitev maligne celice od tumorja in njena invazija v steno limfne ali krvne žile (intravaginacija).
♦ Embolija - cirkulacija v limfnih in krvnih žilah tumorske celice z naknadno implantacijo na notranjo površino endotelija žilne stene. Ta stopnja metastaz se izvaja zaradi delovanja več dejavnikov:
Zmanjšanje učinkovitosti prostaceličnih mehanizmov protitumorske obrambe telesa.
Pregled antigenov tumorskih celic s fibrinskim filmom, ki nastane na njihovi površini.
♦ Invazija tumorskih celic v žilno steno in nato v okoliško tkivo (ekstravazacija).
Nato se tumorske celice razmnožujejo in tvorijo drugo tumorsko vozlišče - metastaze.
Za metastaze je značilna selektivnost metastaz v organih. Tako celice pljučnega raka pogosto metastazirajo v kosti, jetra in možgane; rak želodca - v jajčnikih, tkivu medeničnega dna; rak dojke - v kosteh, pljučih, jetrih. Takšen tropizem metastaz določajo naslednji dejavniki:
♦ specifičnost presnove v organu;
♦ značilnosti oskrbe z limfo in krvjo;
♦ nizka učinkovitost mehanizmov odpornosti na antiblastom;
♦ pozitivna kemotaksija.
Ponavljanje novotvorbe je ponavljajoč se razvoj iste histološke strukture na istem mestu po odstranitvi ali uničenju. Razlog za ta proces so tumorske celice, ki ostanejo v tkivu, ko je neoplazma popolnoma odstranjena, ali v povezavi s predhodnim vnosom posameznih celic blastoma v okoliško normalno tkivo.
Prav tako je mogoče v genom normalne celice vnesti v rastno območje novotvorbe, ki vsebuje onkogene DNA iz celic blastoma, uničenih med kirurškim odstranjevanjem ali kemo- in radioterapijo. Za ponovni razvoj tumorja je pogosto značilna pospešena rast. To je na eni strani posledica poškodbe lokalnih tkiv med kirurškim ali drugim posegom, na drugi strani pa zmanjšanja učinkovitosti dejavnikov sistema imunološkega nadzora.
Napredovanje tumorja
Spremembe v genomu, ki vodijo do pretvorbe normalne celice v tumorsko, so le prva stopnja na poti nadaljnje modifikacije genoma. V genetskem programu, ki je postal tumor, se nenehno pojavljajo spremembe, ki temeljijo na naslednjih mutacijah. To se kaže:
♦ fenotipsko spreminjanje biokemičnih, morfoloških, elektro-fizioloških in funkcionalnih znakov tumorja;
♦ spremembe različnih lastnosti celic blastoma, ki se pojavijo neodvisno druga od druge, saj so mutacije vsakega posameznega gena avtonomne;
♦ čas spreminjanja lastnosti različnih celic blastoma, ki se zelo razlikujejo. Zato se njihovi znaki pojavljajo in spreminjajo brez redne kronologije;
♦ z dejstvom, da med napredovanjem tumorja nastajajo kloni celic z zelo različno kombinacijo znakov (pojav klonske selekcije blastoma). V zvezi s tem se lahko različni podkloni celic ene novotvorbe med seboj bistveno razlikujejo;
♦ spremembe v genomu tumorskih celic, ki so podedovane, tj. prenesli v hčerinske celice.
Tako je napredovanje tumorja genetsko fiksirano, podeduje ga tumorska celica in nepopravljiva sprememba ene ali več lastnosti celice.
Proces napredovanja tumorja prispeva k visoki prilagodljivosti novotvorb in ustvarja pogoje za povečanje stopnje njihovega atipizma in posledično njihove malignosti.
Interakcija med tumorjem in telesom poteka s sodelovanjem vseh fizioloških sistemov - živčnega, endokrinega, imunsko-biološkega nadzora, krvnega obtoka in drugih.
Rezultat interakcije med tumorjem in telesom se lahko pokaže:
♦ smrt celic blastoma. To je najpogostejši pojav. V telesu te celice praviloma takoj zaznajo in uničijo s sodelovanjem dejavnikov imunobiološkega nadzornega sistema;
♦ latentno "mirujoče" stanje tumorskih celic, ki se delijo in tvorijo razmeroma majhen klon, ki nima strome. Njihov trofizem zagotavlja difuzija snovi iz medcelične tekočine in praviloma ne napadajo okoliškega normalnega tkiva. Zato je ta oblika rasti tumorja označena kot neinvazivna ("rak in situ" - rak in situ). To stanje lahko opazujemo vrsto let. Lahko se konča bodisi s smrtjo blastomskih celic (ob aktivaciji imunobiološkega nadzornega sistema) bodisi z intenziviranjem njegove rasti - pridobivanjem sposobnosti za napad na okoliška tkiva, metastazami;
♦ postopno nastajanje novotvorbe s povečanjem stopnje njenega atipizma.
V tem primeru obstajajo:
Lokalni učinki novotvorbe:
1) invazivna rast, stiskanje in uničevanje okoliških normalnih tkiv, ki motijo \u200b\u200bmikrohemo- in limfomikrocirkulacijo, kar vodi v razvoj odpovedi tkiva ali organov;
2) nastanek in sproščanje presnovkov, biološko aktivnih snovi (hormoni, rastni faktorji, encimi, imunosupresivi itd.) V medcelično tekočino, ki lahko povzročijo disfunkcijo organov;
3) zatiranje aktivnosti lokalnih dejavnikov imuno-biološkega nadzornega sistema (fagocitne celice, limfociti, lizocim, interferroni itd., Kar prispeva k napredovanju rasti tumorja in razvoju vnetja).
Sistemski vpliv novotvorbe se kaže v razvoju številnih splošnih nespecifičnih sindromov (paraneoplastičnih):
1) kaheksija;
2) imunopatološke razmere.
Za kaheksijo pri bolnikih z rakom je značilna splošna šibkost in znatna izguba teže. Njeni razlogi:
♦ absorpcija presnovnih substratov s celicami tumorjev, kar bistveno moti presnovo v telesu;
♦ zastrupitev telesa s produkti razpada tumorja in okoliških tkiv;
♦ prekomerno tvorjenje dejavnikov tumorske nekroze v makrofagih in monocitih, kar poveča katabolizem lipidov v telesu, zato ga imenujemo tudi kahektin;
♦ zmanjšan apetit zaradi zastrupitve s tumorji in duševne depresije bolnikov;
♦ sindrom bolečine (z razpadom tumorja, stiskanjem okoliških tkiv ali kalitvijo v njih);
♦ krvavitve iz razpadajočega tkiva novotvorbe ali razpadlih žilnih sten med infiltracijo tumorja;
♦ motnje prehrane, prebave in absorpcije snovi v želodcu in / ali črevesju med razvojem tumorjev ali njihovih metastaz v njih.
Imunopatološke razmere. Bolniki z rakom pogosto razvijejo različne okužbe zaradi svojevrstnega sindroma pridobljene imunske pomanjkljivosti.
Vzroki:
♦ Antigena preobremenitev imunskega sistema z različnimi beljakovinami, ki nastanejo med razgradnjo tumorjev.
♦ Imunosupresivni učinek odvečnih glukokortikoidov, ki jih najdemo med rastjo tumorja (kar je povezano z razvojem stresnega stanja).
♦ Povečana aktivnost T-supresorjev med rastjo nekaterih tumorjev (npr. Hepatomov).
♦ Pomanjkanje substratov, potrebnih za proliferacijo in diferenciacijo imunocitov.
Pri bolnikih z rakom najdemo tudi druga imunopatološka stanja: alergijske reakcije, bolezni imunske avtoagresije, patološka toleranca.
Drugi paraneoplastični sindromi:
♦ Psihoneurološki sindromi (psihoze, demenca, nevropatije, nevrotrofične motnje).
♦ Endokrinopatije, ki so posledica motene tvorbe, povečanja in učinkov hormonov, ki jih izločajo hormonsko aktivni tumorji in žleze z notranjim izločanjem, na katere blastoma ne vpliva.
♦ Trombohemoragični sindromi.
♦ Anemija.