T-limfocitov, Or. T celice (iz lat. t.hymus "Timus") - Limfocite, ki se razvijajo v sesalcih v Timu iz predhodnikov - Prednastavitve, ki vstopajo iz rdeče kostnega mozga. Timose T-limfociti so diferencirani, pridobljeni T-celični receptorji (TCR, English TCR) in različni koreceptorji (površinski označevalci). Igrajte pomembno vlogo pri pridobljenem imunskem odzivu. Zagotoviti priznanje in uničenje celic, ki prevažajo tuje antigene, krepijo učinek monocitov, NK celic, in sodelujejo tudi v stikalu imunoglobulin izotipov (na začetku imunskega odziva B-celice sintetizirajo IGM, kasneje preklopite na IgG, IGE, IGA izdelke ).
T-limfocitne vrste
T-celični receptorji so glavni površinski beljakovinski kompleksi T-limfocitov, ki so odgovorni za prepoznavanje predelanih antigenov, povezanih z molekulami glavne kompleksa histokompatibilnosti (GKG, angleščina. Glavni kompleks histokompatibilnosti (MHC)) Na površini antigena, ki predstavljajo celice. T-celični receptor je povezan z drugim polipeptidnim membranskim kompleksom, CD3. Funkcija kompleksa CD3 vključuje prenos signalov v celico, kot tudi stabilizacijo receptorja T-celice na površini membrane. T-celični receptor je lahko povezan z drugimi površinskimi beljakovinami, njegovimi kopepti. Odvisno od celic Corceptor in funkcij se razlikujejo dve glavni vrsti T celic.
T-pomočniki
T-pomočniki (iz angleščine. Pomočnik - pomočnik) - T-limfociti, katerih glavna funkcija je krepitev adaptivnega imunskega odziva. T-Ubijalci, B-limfociti, monociti, NK celice se aktivirajo z neposrednim stikom, kot tudi humoralno, poudarjajo citokine. Glavna značilnost T-pomočnikov je prisotnost molekule za jedro CD4 na površini celice. T-pomočniki prepoznajo antigene v interakciji njihovega T-celičnega receptorja z antigenom, ki je povezan z molekulami glavnega kompleksa histokompatibilnosti iz glavnega razreda II (angleščina. Glavni kompleks histokompatibilnosti II (MHC-II)).
T-morilci
T-pomočniki in T-Ubijalci tvorijo skupino eFFICHER T-LymfociteNeposredno odgovoren za imunski odziv. Hkrati obstaja še ena skupina celic, regulativni T-limfocitiFunkcija je, da uredite dejavnost effector T-limfocitov. Z moduliranjem moči in trajanjem imunskega odziva z ureditvijo aktivnosti T-eferfier celic regulativne T celice podpirajo toleranco do lastnih antigenov organizma in preprečujejo razvoj avtoimunskih bolezni. Obstaja več mehanizmov zatiranja: neposredno, z neposrednim stikom med celicami in daljni, izvedemo na razdalji - na primer skozi topne citokine.
γδ t-limfociti
T-limfociti so majhna populacija celic s spremenjenim T-celičnim receptorjem. Za razliko od večine drugih T-celic, katerih receptor je oblikovan α (displaystyle alfa) in β (DisplayStyle beta) Podenote, receptor T-celic γ Δ (DisplayStyle Gamma Delta)-Limfociti so oblikovani γ (DisplayStyle Gamma) in Δ (DisplayStyle Delta) Podenote. Te podenote ne sodelujejo s peptidnimi antigeni, ki so jih oblikovali beljakovine GKG. To se domneva, da γ Δ (DisplayStyle Gamma Delta) T-limfociti so vključeni v prepoznavanje lipidnih antigenov.
T-supresorji
T-limfociti, ki zagotavljajo osrednjo ureditev imunskega odziva.
Diferenciacija v Timus.
Diferenciacijska faza T-limfocitov
Vse T-celice izvirajo iz hemopoietskih matičnih celic rdečega kostnega mozga, ki se preselijo v Thymus in razlikovati v nezrelo timocytes. . Timus ustvarja mikrovino, ki je potrebna za razvoj popolnoma funkcionalnega repertoarja T celic T, ki je GKG-omejen in toleranten na sebi.
Diferenciacija timocitov je razdeljena na različne faze, odvisno od izražanja različnih površinskih označevalcev (antigenov). V najzgodnejši fazi timocites ne izražajo CD4 in CD8 CORECeptors in so zato razvrščeni kot dvojni negativni (ENG. Dvojno negativno (DN)) (CD4-CD8-). Na naslednji fazi, timocytes izražajo oba korectors in se imenuje dvojno pozitivno (eng. Dvojno pozitivno (DP)) (CD4 + CD8 +). Nazadnje, v zadnjem koraku se izbor celic izhaja, ki izraža le enega od kopeptorjev (ENG. En sam pozitivni (SP)): ali (CD4 +), ali (CD8 +).
Zgodnja faza se lahko razdeli na več podstavkov. Torej, na substituendy DN1 (ENG. Dvoposteljna negativna 1) Timocite imajo naslednjo kombinacijo označevalcev: CD44 + CD25 -CD117 +. Celice s to kombinacijo markerjev se imenujejo tudi zgodnji limfoidni predhodniki (ENG. Provenitorji zgodnje limfoida (ELP)). Napredovanje v svoji diferenciaciji se ELP aktivno razdeli in končno izgubi sposobnost preoblikovanja v druge vrste celic (na primer v limfocitih ali mieloidnih celicah). Obračanje na podvojni DN2 (ENG. Double Negative 2), Timocytes Express CD44 + CD25 + CD117 + in postanejo zgodnji predhodniki T-celica (angleščina. Provenitorji zgodnjega T-celice (ETP)). Med DN3, shetarty (eng. Dvojno negativno 3) ETP celice imajo kombinacijo CD44 -CD25 + in vnesite postopek β-izbor.
β-izbor
Geni receptorjev T-celic so sestavljeni iz ponavljajočih segmentov, ki spadajo v tri razrede: v (eng. Spremenljivka), d (eng. Raznolikost) in j (eng. Pridružitev). V procesu somatske rekombinacije so segmenti gena, eden od vsak razred, povezani skupaj (v (D) J-rekombinacija). Naključna kombinacija sekvenc segmentov V (d) J vodi do videza edinstvenih sekvenc spremenljivih domen, ki so vsake receptorske verige. Naključna narava nastanka sekvenc spremenljivih domen omogoča ustvarjanje T celic, ki lahko prepoznajo veliko število različnih antigenov, in, kot rezultat, zagotavljajo učinkovitejšo zaščito pred hitro razvijajočimi se patogeni. Vendar pa isti mehanizem pogosto vodi do tvorbe nefunkcionalnih podenot receptorja T celic. Geni, ki kodirajo β-podenoto receptorja, so najprej podvrženi rekombinaciji v celicah DN3. Če želite izključiti možnost oblikovanja nefunkcionalnega peptida, β-podenot tvori kompleks z Invariabel α-podenoto pre-T-celičnega receptorja, ki tvori t. N. Pre-T-celični receptor (PRE-TCR). Celice ne morejo oblikovati funkcionalnega pred-TCR, umrejo kot posledica apoptoze. Timocite, uspešno opravljeni β-izbor, pojdite na poddop DN4 (CD44-CD25 -) in so predmet postopka Pozitivna vzreja.
Pozitivna izbira
Celice, ki izražajo na površini pre-TCR, so še vedno imunokompetni, saj se ne morejo vezati na molekule glavne kompleksa histokompatibilnosti. Prepoznati molekule receptorja GKG T-celice, je potrebno, da je CD4 in CD8 jedra na površini timocitov. Nastajanje kompleksa med pre-TCR in CD3 korebo pločevino vodi do zaviranja prerazporeditev genov β-podenov in hkrati povzroča aktiviranje izraza CD4 in CD8 genov. Timociti tako postanejo dvojni pozitivni (DP) (CD4 + CD8 +). DP-timociti se aktivno preselijo v kortikalno snov Timus, kjer se pojavijo njihova interakcija s kortikalnimi epitelijevmi celicami, ki izražajo beljakovine obeh razredov GKG (MHC-I in MHC-II). Celice, ki ne morejo sodelovati z beljakovinami kortikalnega epitelija GKG, so izpostavljene apoptozi, celice, ki so uspešno izvajale takšno interakcijo, začenjajo aktivno deliti.
Negativna izbira
Timocite, ki so opravili pozitivno izbiro, se začnejo preseliti v medularno mejo Corticovega medularanja timusa. Iskanje v Medulla, timocite interakcijo s svojimi antigeni telesa, ki so predstavljeni v kompleksu z beljakovinami GKG na medullary thymic epitelijskih celicah (MTEC). Timocite, ki aktivno sodelujejo s svojimi antigeni, so izpostavljeni apoptozi. Negativna izbira preprečuje pojav samo-aktiviranih T celic, ki lahko povzročijo avtoimunske bolezni, ki so pomemben element imunološke tolerance telesa.
Kazalo teme "CD8 limfocitov. Antigen (AG), ki predstavljajo celice. Klasifikacija antigenov (AG)."T-celični receptor. T-celice prepoznajo AG s pomočjo dveh vrst membranskih glikoproteinov - T-celičnih receptorjev in CD3. T-celični receptor - heterodimer, ki vsebuje A- in P-verige (približno 98% vseh celic T) ali 5-verig (približno 1,5-2% celic) z molekulsko maso 40-50 KD. T-celični receptor vstopi v SuperFame IG-podobne celične površine molekule, ki sodelujejo pri prepoznavanju reakcij. Mehanizmi prenosa transmiserjev iz receptorja T-celic ostajajo neznani; Verjetno jih povzroča CD3, nefentono povezana s receptorji T-limfocitov.
Aktiviranje T-Cell
Aktivirati T celice Potrebni sta dve signali iz makrofagov. Prvi signal je predstavitev AG, drugega izločanja aktiviranega faktorja (IL-1). Slednji stimulira sintezo IL-2 T-limfocitov, ki aktivirajo te celice (samodejna ureditev). Hkrati pa membrane T celic povečujejo izraz receptorjev v IL-2 (CD25).
Podpovedljivosti T-limfocitov
Na podlagi površinskih označevalcev razlikujejo več podpovedljivosti T-limfocitovopravljanje različnih funkcij. Za diferenciacija T-celic Nanesite nabor monoklona pri zaznavanju površinske označevalca CD-ov [iz angleščine. Skupina diferenciacije, diferenciacijskega grozda]. Vse zrele T celice Izrazite površinsko CD3-GG; Poleg tega se subpopulacija T-limfocitov izraža tudi druge CD-je.
CD4 + limfociti
Membrane Molekule CD4. Različne celične populacije se izvajajo pogojno razdeljene na regulativne (pomočnike) in efektor (T GZT).
T-pomočniki [iz angleščine. Pomagati, pomoč] posebej prepoznati AG in interakcijo z makrofagi in celicami med indukcijo humoralnega imunskega odziva. Razmerje CD4 + / CD8 + -Cells je pomemben parameter za ocenjevanje imunskega stanja; Pri normalnih pogojih je razmerje CD4 + / CD8 + približno dva in odraža prevladujoč učinek na imunski odziv stimulativnih dejavnikov. Z nekaterimi imunsko navajajo, da se razmerje vzvratno (manj I.e. CD8 + -cells prevladuje), kar kaže na preferencialni učinek imunosupresivnih učinkov; Temelji na patogenezi številnih imunsko pomanjkljivosti (na primer pomoč).
AG priznava T-limfocite "Prepoznajte" tujskega epitopa virusne ali tumorske hipertenzije v kompleksu z molekulo MNC na plazemski membrani ciljnih celic. T gzt [t-efektor reakcij preobčutljivosti počasnega tipa (GZT)] Posredovanje RZT reakcij.
Prva študija je vedno štetje levkocitne formule (glej poglavje "hematološke študije"). Ocenjene so tako relativne in absolutne vrednosti števila perifernih krvnih celic.
Določanje glavnih populacij (T-celic, celic, naravnih morilcev) in subpopulacije T-limfocitov (T-pomočnikov, T-CTL). Za primarno študijo imunskega statusa in identifikaciji izrazitega imunskega sistema Kdo je priporočil opredelitev CD3, CD4, CD8, CD19, CD16 + 56, CD4 / CD8 razmerje. Študija vam omogoča, da določite relativno in absolutno število osnovnih limfocitov populacij: T celice - CD3, B celice - CD19, naravni morilci (NK) - CD3-CD16 ++ 56 +, subpopulacija T limfocite (T-pomočniki CD3 + CD4 +, T-Cytotoxic CD3 + CD8 + in njihovo razmerje).
Raziskovalna metoda
Imunofenofiniranje limfocitov se izvede z uporabo monoklonskih protiteles, da površinski diferencialni koti kota na celicah imunskega sistema, z uporabo tekočega laserske citofluorometrije na pretočnih citofluorometrih.
Izbor območja analize limfocitov je narejen v skladu z dodatnim označevalcem CD45, ki je predstavljen na površini vseh levkocitov.
Pogoji uporabe in skladiščenja vzorcev
Velotna kri, vzeta iz vena komolcev, zjutraj, strogo na prazen želodec, v vakuumskem sistemu do oznake, ki je naveden na testni cevi. K2DTA se uporablja kot antikoagulant. Po jemanju, preskusna cev z vzorcem počasi obrnejo 8-10-krat za mešanje krvi z antikoagulantom. Skladiščenje in prevoz strogo pri 18-23 ° C v navpičnem položaju ne več kot 24 ur.
Neupoštevanje teh pogojev vodi do napačnih rezultatov.
Razlaga rezultatov
T-limfociti (CD3 + celice). Povečani znesek označuje hiperaktivnost imunosti, opaženo pri akutni in kronični limfoleku. Povečanje relativnega kazalnika najdemo v nekaterih celovitih in bakterijskih okužbah na začetku bolezni, poslabšanja kroničnih bolezni.
Zmanjšanje absolutnega zneska T-limfocitov kaže na insuficienco celične imunosti, in sicer insuficienco celične efektivne enote imunitete. Prejeto z vnetjem različnih etiologije, malignih neoplazmov, po poškodbi, operacijah, srčnem napadu, med kajenjem, jemanje citostatike. Povečanje njihovega števila v dinamiki bolezni je klinično ugoden znak.
B-limfociti (CD19 + celice) Upad opazimo v fizioloških in prirojenih hipogamaglobulinemijih in agammaglobulinemiji, z neoplazatvami imunskega sistema, zdravljenje z imunosupresivi, akutnimi virusnimi in kroničnimi bakterijskimi okužbami, stanje po odstranitvi vranice.
NK limfociti s CD3-CD16 ++ 56 + fenotipom 56 + Naravni morilci (NK celice) so populacija velikih zrnatih limfocitov. Sposobni so laganje ciljnih celic, okuženih z virusi in drugimi intraceličnimi antigeni, tumorskimi celicami, pa tudi drugimi celicami alogenega in ksenogenega porekla.
Povečanje količine NK celic je povezano z aktiviranjem antitronske imunosti, v nekaterih primerih pa ga opazimo pri bronhialni astmi, ki jo najdemo v virusnih boleznih, se povečuje z malignimi neoplazacijskimi in levkemijo, v obdobju konkonvizacije.
T-limfocitov Pomagajo s fenotipom CD3 + CD4 + Povečanje absolutne in relativne količine opazimo pri avtoimunskih boleznih, morda z alergijskimi reakcijami, nekateri nalezljivi bolezni. To povečanje označuje stimulacijo imunskega sistema na antigenu in služi kot potrditev hiperreaktivnih sindromov.
Zmanjšanje absolutne in relativne količine T celic označuje hiporeaktivni sindrom s kršitvijo regulativnega elementa imunosti, je znak patogealov za okužbo s HIV; Pojavi se pri kroničnih boleznih (bronhitis, pljučnici, itd), trdni tumorji.
T-citotoksične limfocite s fenotipom CD3 + CD8 + Povečanje zaznajo skoraj vse kronične okužbe, virusne, bakterijske, protozojske okužbe. Značilnost je za okužbo s HIV. Zmanjšanje je opaziti pri virusnem hepatitisu, herpesu, avtoimunskih boleznih.
Razmerje CD4 + / CD8 + Študija CD4 + / CD8 + razmerja (CD3, CD4, CD8, CD4 / CD8) je priporočljiva samo za nadzor okužbe s HIV in nadzoruje učinkovitost zdravljenja ARV. Omogoča ugotavljanje absolutne in relativne količine T-limfocitov, subpopulacij T-pomočnikov, CTLS in njihovega razmerja.
Vrednosti - 1.2-2.6. Zmanjšanje je opaziti pri prirojeni imunske pomanjkljivosti (Sindrom di-George, Nehhelofa, Viscott-Oldrich), z virusnimi in bakterijskimi okužbami, kroničnimi procesi, učinki sevanja in strupenih kemikalij, multipli mielom, stres, se zmanjšuje s starostjo, z endokrinimi boleznimi, \\ t trdni tumorji. To je patognomični znak za okužbo s HIV (manj kot 0,7).
Povečana vrednost več kot 3 - z avtoimunskimi boleznimi, akutno T-limfoblastično levkemijo, Timomomom, kronično T-lekemijo.
Spreminjanje razmerja je lahko povezano s številom pomočnikov in CTLS pri tem bolniku. Na primer, zmanjšanje količine CD4 + T-celic v akutni pljučnici na začetku bolezni vodi do zmanjšanja indeksa, CTL pa se ne sme spreminjati hkrati.
Za dodatne raziskave in identifikacijo sprememb imunskega sistema v patologijah Zahtevane ocene prisotnosti akutnega ali kroničnega vnetnega postopka in stopnjo aktivnosti, je priporočljivo, da se štetje števila aktiviranih T-limfocitov s fenotipom CD3 + HLA-DR + in TNK celic s CD3 + CD16 + + 56 + fenotip.
T-Aktivirane limfocite s fenotipom CD3 + HLA-DR + Oznaka pozne aktivacije, indikator neposredne hiperreaktivnosti. Po izrazu tega označevalca je mogoče presoditi resnost in moč imunskega odziva. Po 3. dnevu akutne bolezni se pojavi na T-limfocitih. Z ugodnim potekom bolezni se zmanjša na norma. Povečanje izraza na T-limfocitih je lahko pri številnih boleznih, povezanih s kroničnim vnetjem. Njegovo povečanje bolnikov s hepatitisom C, pljučnico, okužbo s HIV, trdnimi tumorjev, avtoimunskimi boleznimi.
TNK limfociti s fenotipom CD3 + CD16 ++ CD56 +T-limfociti, ki nosijo na njegovi površinski CD16 ++ CD 56+ označevalci. Te celice imajo lastnosti obeh celic T- in NK. Študija se priporoča kot dodatni marker pri akutnih in kroničnih boleznih.
Zmanjšanje njihove periferne krvi je mogoče opaziti pri različnih organskih boleznih in sistemskih avtoimunskih procesih. Povečanje je bilo ugotovljeno z vnetnimi boleznimi različnih etiologije, procesov tumorja.
Študija zgodnjih in poznih označevalcev aktivacije T-limfocitov (CD3 + CD25 +, CD3-CD56 +, CD95, CD8 + CD38 +) Poleg tega je predpisana za ocenjevanje sprememb v OP med akutnimi in kroničnimi boleznimi, za diagnozo, napoved, spremljanje potek bolezni in terapije.
T-aktivirane limfocite s fenotipom CD3 + CD25 +, ponavljajoče se na IL2 CD25 + - Zgodnja aktivacija marker. Funkcionalno stanje T-limfocitov (CD3 +) označuje število ekspresijskih receptorjev za IL2 (CD25 +). S hiperaktivnimi sindromi se število teh celic povečuje (akutne in kronične limfole, timome, zavrnitve presaditve), poleg tega pa lahko povečanje, da lahko navaja zgodnjo fazo vnetnega procesa. V periferni krvi se lahko razkrijejo v prvih treh dneh bolezni. Zmanjšanje števila teh celic se lahko opazimo s prirojenimi imunodeficienci, avtoimunskimi postopki, okužbami s HIV, glivičnimi in bakterijskimi okužbami, ionizirajočim sevanjem, staranjem, zastrupitev s težkimi kovinami.
T-citotoksične limfocite s fenotipom CD8 + CD38 + Pri bolnikih z različnimi boleznimi je opaziti prisotnost CD38 + na CTL limfocitih. Informativni kazalnik za okužbo s HIV, opeklinami. Povečanje števila CTLS s CD8 + CD38 + fenotipom je opaziti pri kroničnih vnetnih procesih, onkoloških in nekaterih endokrinih boleznih. Pri izvajanju terapije se indikator zmanjša.
Podopulacija naravnih morilcev s fenotipom CD3-CD56 + Molekula CD56 je lepilna molekula, široko predstavljala v živčnem tkivu. Poleg naravnih morilcev, izraženih na številnih vrstah celic, vključno s T-limfociti.
Povečanje tega kazalnika označuje širitev dejavnosti določenega klona morilskih celic, ki imajo manj citolitične aktivnosti kot NK celice s fenotipom CD3-CD16 +. Znesek te populacije se poveča s hematološkimi tumorjev (ec-celic ali T-celični limfom, mieloma plazma celice, aplastični laminirni limfom), kronične bolezni, nekatere celovite okužbe.
Zmanjšanje je opaziti v primarni imunske pomanjkljivosti, virusne okužbe, sistemske kronične bolezni, stres, citostatske obdelave in kortikosteroidov.
CD95 + receptor - Ena od receptorjev apoptoze. Apoptoza je kompleksen biološki proces, ki je potreben za odstranitev poškodovanih, starih in okuženih celic iz telesa. CD95 receptor je izražen na vseh celicah imunskega sistema. Igra pomembno vlogo pri nadzoru delovanja imunskega sistema, saj je ena od apoptoznih receptorjev. Njegov izraz na celicah določa pripravljenost celic do apoptoze.
Zmanjšanje bolnika CD95 + -Limfocitne delnice kaže na kršitev učinkovitosti zadnje faze okvarjenih in okuženih celičnih celic, ki lahko vodijo do ponovitve bolezni, kroniranje patološkega procesa, razvoj avtoimunskih bolezni in Povečajte verjetnost preobrazbe tumorja (na primer rak materničnega vratu v okužbi papillomotoze). Določitev izražanja CD95 ima prognostičen pomen na mišil in limfoproliferath bolezni.
Povečanje intenzivnosti apoptoze opazimo pri virusnih boleznih, greznicah, pri uporabi narkotičnih zdravil.
Aktivirane limfocite CD3 + CDHLA-DR +, CD8 + CD38 +, CD3 + CD25 +, CD95. Preskus odraža funkcionalno stanje T-limfocitov in se priporoča za spremljanje potek bolezni in nadzora imunoterapije pri vnetnih boleznih različnih etiologije.
Za nekatere bakterije (patogene tuberkuloze, leprosa, kuga) so makrofagi "habitat". Kot posledica fagocitoze v phagelicosomih se patogeni zaščiteni pred protitelesa in citotoksičnimi T-limfociti.
Zatiranje aktivnosti lizosomalnih encimov, te bakterije aktivno pomnožijo v celici in tako postanejo vzrok akutnega infekcijskega procesa. Bolezen se ne po naključju imenuje primer določenih nevarnih okužb.
To precej zapleteno situacijo v telesu kljub temu obstajajo sile, ki preprečujejo širjenje patogenov, in so v prvi vrsti povezani s CD4 T-celicami vnetja.
Sodelovanje te vrste limfocitov v organizaciji imunskega odziva se izvaja z aktiviranjem makrofagov. Aktivirani makrofagi se ne spopadajo z intraceličnim patogenom, temveč tudi v nekaterih primerih pridobijo dodatne lastnosti, ki niso povezane z antibakterijskim učinkom, na primer, sposobnost uničenja rakavih celic.
Za aktiviranje makrofagov se zahtevata dva signala.
Prvi od njih je interferon-gama (če gama). To je najbolj značilen citokin, ki ga proizvaja CD4 T-celice vnetja. Pomočnik T-celic se ne izloča s tem citokinom in ne morejo aktivirati makrofagov na običajen način.
Drugi signal za aktiviranje makrofagov je površina TNF alfa, ki je posledica izražanja po prepoznavanju s T-celicami vnetja imunogena na membrani makrofag. Protitelesa na TFF Alpha prekličeta delovanje drugega signala.
Citotoksične T celice postanejo aktivne takoj po prepoznavanju antigena, ki uresničuje potencialno pripravljenost molekularnega aparata za uničenje ciljnih celic skozi proces apoptoze ali nekroze. Nasprotno, CD4 T-celice vnetja po prepoznavanju antigena na površini makrofagov porabijo ure na sintezi de Novo mediatorjev, ki aktivirajo makrofage. Novo sintetizirani citokini, zbrani v mikrovalovih, prodrejo v makrofage na točki stika s T celicami. Takšna neposredna pot, kot je v primeru citotoksičnih T-limfocitov, je najbolj ekonomična in je funkcionalno oproščena, ker ne vpliva na sosednje, neokužene celice.
V makrofagih, ki se aktivirajo s stikom z vnetjem t celic T in zaradi izločanja IF-GAMMA, se sproži številna biokemične spremembe, ki zagotavljajo te celice z močnimi antibakterijskimi lastnostmi (sl. 16). V pogojih interakcije makrofagov z vnetjem T celic, učinkovitejše fuzije fagos, ki je zajela bakterije, z lizosomi - imetniki proteolitičnih encimov, ki uničujejo intracelične patogene. Postopek fagocitoze spremlja tako imenovana kisika eksplozija - tvorba kisikovih radikalov in dušikovega oksida, ki ima baktericidno aktivnost.
Pod pogoji Kostimulacije TNF ALFA in IF-GAMMA je ta proces veliko bolj aktiven. Poleg tega aktivirani makrofagi povečajo izraz molekul razreda II II in FN-alfa receptorja, ki vodi do vključevanja dodatnih naivnih T-celic. Vse to nabor dogodkov zagotavlja dovolj trpežno pregrado od znotrajceličnih patogenov.
Vnetna interakcija z makrofagi ne prispevata le h krepitvi intra-chimic biokemičnih procesov, hkrati pa se aktivirajo in delujejo kot organizatorji večstranskega imunskega odziva na antigen.
Sl. šestnajst.
Funkcionalna aktivnost CD4 T-celic vnetja.
Glavni cilj delovanja vnetja CD4 T celice je okuženih makrofagov. Zaradi prepoznavanja imunogenega kompleksa na makrofagih vnetja CD4 T-celic je na njeni površini izražen faktor nekroze tumorja-alfa (TNF-alfa) in izboljša izdelke interferona-gama (IF-GAMMA ). Skupno delovanje citokinov zagotavlja učinkovitejše tvorjenje faglicosa, kopičenje kisikovih radikalov in dušikovega oksida, ki imajo baktericidne lastnosti, ki povečujejo ekspresijo molekul MNS razreda II, povečanje proizvodov tumorskega faktorja nekroze-alfa. Tak aktivacija biokemičnih procesov v makrofagih ne prispeva le do intraceličnega uničenja bakterij, temveč določa tudi dodatno vključitev T-celic v imunski odziv.
Proces nalezljivega, izzval z reprodukcijo patogenov, odraža boj dveh sil - dejanskega patogena in imunskega sistema lastnika. Na primer, vzročno sredstvo za Eteria Pestis kuga ima sposobnost, da povzroči sintezo visoke policonizirane beljakovine I, ki se začne izraziti na celični steni s kisli pH vrednostjo. Znano je, da je na mestu stika patogena z makrofagom lokalno zakisljevanje. Izguje sintezo in izražanje beljakovin I. Ta protein, ki ima močne lepilne lastnosti, prispeva k učinkovitejši prodiranju vzročno sredstvo v celico. Poleg tega pomaga vzročno sredstvo, da se izogne \u200b\u200bdelovanju lizosomalnih encimov. Kisli pogoji fagelizos podpirajo sinteza te zaščite za vneto sredstvo proteina.
Makrofage kronično okužene z intracelularnimi bakterijami lahko izgubijo sposobnost, da jih aktivirajo T-celice. Vključitev mase v proces novih makrofagov se pojavi, ko se patogeni sprostijo pod vplivom sinergističnega učinka na okužene celice fn-beta (limfotoksin) in če gama - proizvodi aktiviranih CD4 T-celic vnetja (sl. 17).
Sl. 17.
CD4 T-celice vnetja, kot organizatorji integriranega imunskega odziva.
CD4 T-celice vnetja pri interakcijam z makrofagi ne samo aktivirajo makrofagov, ampak tudi sami se aktivirajo. Pri izdelavi celotnega sklopa citokinov, so s tem organizatorji integriranega imunskega procesa. Makrofagi (1, 2, 5, 6), T celice (3), predhodniki diferenciacije monocitijevega makrofaga (4) so \u200b\u200bmakrofagi (1, 2, 5, 6), T-celice (3). Znižanje: IF-GAMMA - interferon-gama, LT (TNF-beta) - limfotoksin (faktor nekroze tumorja-beta), IL-2 - Interlevkin-2, IL-3 - Interlevkin-3, GM-CSF - Granulocit- Factor MacrofAGEAL ColonyseCondi, MHF - makrofagum kemotaksični faktor (kemotaksija makrofagov), mit je inhibitor makrofagov (faktor zaviranja makrofaga).
Ta kombinacija citokinov je učinkovita tudi za smrt fibroblastov - glavne sestavine vezivnega tkiva, ki zagotavlja prodor imunokompetentnih celic na lokacijo okužbe. Jasno je, da je treba pod mobilizacijo imunskega odziva, bi bilo treba effector T celice ohraniti na visoki ravni. Aktivirani vnetni makrofagi T-celic vključujejo dodatne učinke prek IL-2, spodbujanje širjenja in diferenciacije antigenspecifičnih T celic.
Poleg T-EFFICRETORJI, se sami zaposlijo makrofagi. To se izvaja na dva načina:
Prvič, z indukcijo diferenciacije makrofagov v kostnem mozgu, pod vplivom IL-3 in granulocit-makrofagealne kolonovi faktor (GM-CSF);
Drugič, novo oblikovani makrofagi pod vplivom limfotoksina in makrofagum kemotaktičnega faktorja se začnejo selitev iz krvnega obtoka v središče lokalizacije okužbe, kjer se poravnajo, doživljajo delovanje faktorja makrofagizacije, ki zmanjšuje njihovo mobilnost.
Komplet citokinov, ki jih prinaša aktivirane CD4 T-celice vnetja po določenem prepoznavanju patogena, zagotavlja multidisciplinarni razvoj celičnega imunskega odziva. Tako celice obravnavanega subpopulacije delujejo kot organizatorji ustreznega imunskega odziva.
Pod aktiviranjem celic razumejo njihov prehod iz stanja počitka v funkcionalno aktivnih državnih - makrofages prinašajo aktivne oblike kisika, debelih celic vrgel granule, mišične celice se zmanjšajo itd. V primeru limfocitov aktivacija pomeni tudi izhod iz stanja počitka (G0), vendar je v nekoliko drugačnem smislu: Restavracijska limfocita je zunaj celičnega cikla, njegova aktivacija pa se pridruži ciklu. Ta posledica aktiviranja limfocitov je globoko funkcionalna, saj bi morala vsaka manifestacija funkcije limfocitov pred njihovo razmnoževanje (ker je začetno število celic v vsakem klonu majhno). To ne velja za naravne morilce - limfocite, katerih prebivalstvo nima klonalne strukture. Aktiviranje NK celic ni povezano s proliferacijo in pomeni prehod na pripravljen na citotoksično funkcijo.
Molekularne osnove aktiviranja T-celic
Aktiviranje celic, vključno z limfociti, je vedno konjugat z izrazom mnogih genov. V primeru limfocitov mora aktivacija najprej pripeljati do izraza genov, ki zagotavljajo proliferativno širitev klona. Bistvo priprave T celic za širjenje je predvsem v izražanju genov avtokrinega rastnega faktorja - IL-2 in njegovega receptorja, oziroma verige tega receptorja, ki zagotavlja doseganje potrebne ravni afinitete za citokin, ki služi kot pogoj za receptorje njegovih funkcij. Oba gena sta inducible, t.j. V stanju mirovanja so izklopljeni, vendar so izraženi kot odziv na indukcijo učinkov. Signal za vključitev gena prihaja iz njenega regulativnega (promotorja) mesta, na katerem se nahajajo spletna mesta specifične interakcije z nekaterimi beljakovinami - transkripcijskimi dejavniki. Nekateri njihovi takšni beljakovini so na začetku zastopani v kletki v aktivni obliki, vendar jih večina manjkajo in jih je mogoče sintetizirati z de Novo ali aktivirano s fosforilizacijo ali odstranitev inhibitorne podenote. Tako je molekularna osnova aktivacije oblikovanje potrebnih transkripcijskih faktorjev, ki zagotavljajo vključitev inducibilnih genov.
Aktivirni učinki aktivirajo aktiviranje učinkov T-limfocitov. V fizioloških razmerah je ta induktor antigenski dražljaj. Samo po sebi, antigensko priznanje v stiku s T-pomočnikom, z AIC ne more vplivati \u200b\u200bna dejavnost gena na podlagi prostorske nepravnosti membranskega receptorja in genov, ki so lokalizirani v jedru. TCR prodre v celico po vezavi na antigen, vendar ne preseliti v jedro in vpliva na dejavnost gena, ampak da bi se razdelila. Kadar pa veže antigenski kompleks s TCR v kombinaciji z bostimulantnim učinkom, se pojavi signal, ki doseže jedro in regulacijski izraz genov. Prenos signala se izvede v skladu z načelom kaskade. Na različnih stopnjah prenosa signala se izvedejo z encimskimi molekulami (predvsem beljakovinskimi kinazami, aktiviranje beljakovin na vsaki redni stopnji prenosa signala), kot tudi adapter in vezivni proteini GTF. Signal je na začetku dvojno, saj se njegov prenos izvede istočasno iz TCR \u200b\u200bin CD28. Nato se te poti križajo in ponovno razdelijo v več vej. Končni rezultat prenosa signala za vsako signalno pot je nastanek transkripcijskega faktorja. Na sl. 3.90 predstavlja tipičen vezje prenosa znotrajceličnega signala, dokončanje oblikovanja transkripcijskih faktorjev in aktiviranje genov. Za aktiviranje T celic je potrebna tvorba treh transkripcijskih faktorjev - NF-AT, NF-KB in AP-1. Nato razmislite o implementaciji intracelularnega prenosa signala na primeru aktiviranja T-pomočnikov pri prepoznavanju dendritičnih celic antigena.
Vezava kompleksa MHC-II-peptida povzroča konformacijske spremembe molekule TCR in njene povezane molekule CD4. Doslej še ni znano, ali so samo sprememba skladnosti receptorjev ali oligomerizirajo. Takšne spremembe se aktivirajo s tirozinskimi kinazami, povezanimi z receptorjem in jedrom - LCK (P56LCK), povezanim s CD4, in Fyn (P59FYN), povezan s CD3. Ti tirozinski kinazi se imenujejo receptor ali proksimalno, zaradi dejstva, da so neposredno v bližini receptorja, vstopajo v receptorski kompleks. Oba omenjena kinaza se nanašata na družino SRC-kinazo. Kinaze te družine vsebujejo domene SH1, SH2 in SH3 (SH - od SRC-homologije) (Sl. 3.91). Prva domena ima encimsko aktivnost, ostalo komunicira z drugimi kinazami in adapterjev proteini. Funkcija Tirozin kinaze je sestavljena iz fosforilacije na ostanku tirozinskih protein-ciljev, ki je potrebna za njihovo aktiviranje in manifestacijo funkcij, vključno z encimorsko. Cilj receptorskih kinaz je veliko. Ti vključujejo Fyn in LCK molekule sami (ki povzroča njihovo avtofosforilizacijo), kot tudi TCR polipeptidne verige in druge kinaze. Posebej raznolik cilj LCK kinaze.
Vendar pa je začetni pogoj za aktiviranje receptorskih kinaz, nasprotno, njihova dephosforylacija, ki zagotavlja
premik iz hiperfonov v normalno stanje. Dejstvo je, da je domena LCK KINASE SH2 v zloženi obliki zaradi fosforilacije C-terminalnega ostanka tirozina Y505, ki je vključena v CSK kinazo. Fosforilirano Y505 Interacting s pomočjo fosfatne skupine s tirozinskim ostankom v domeni SFFI, na katero je C-End molekule zategnjen. V tem obrazcu encim ni aktiven, saj ne more biti fosforičen funkcionalno pomemben ostanek Y394 v domeni SH1. Če želite odstraniti takšno funkcionalno blokado, je potrebna defosforilizacija, ki ji sledi uvajanje molekule, ki se izvaja s sodelovanjem tirozin fosfata. Glavna vloga pri prenosu receptorjev kinaz v "delovnem" stanju izvaja molekulo CD45, katerih citoplazmatska domena ima dejavnost tirozinske fosfataze. Prej je bilo omenjeno, da je ta velika molekula, ki preprečuje nastanek tesnega stika med dendritično celico in T-pomočnika, najprej odstranimo iz območja imunske sinapse, nato pa se del molekul vrne v to območje, da izvede svojo funkcijo - Depforory Molekule kinaze receptorja tirozin. Po tem, ko je stanje Y394 na voljo za fosforilacijo, lahko LCK kaže dejavnost tirozin kinaze.
Pri ustvarjanju signalov, ki se prenašajo iz polipeptidnih verig kompleksa TCR-CD3, prisotnost v citoplazmatskem delu U-, 5-, E- in Z-verige aktivacijskega zaporedja ITAM, ki je že večkrat omenjena. Struktura tega motiva je naslednja: YXXI / L / VX (6-8) YXXI / L / V (kjer je Y - tirozin, X - vsak ostanek, I / L / V izolecin, levcin ali valin) (sl. 3.92). Fosforilizacija ostankov tirozina
Sl. 3.92. Primerjava značilnosti aktivacijskega in zaviralnega motiva (ITAM in ITIM)
v Itamu je ta stran dostopna priznanju podobnih področij signalnih molekul, ki se nahajajo bolj distalno. Med TCR polipeptidnimi verigami je najpomembnejša za prenos signala Z-verige. V nasprotju z Y-, 5 in E-verige TCR, ki imajo en sam oddelek ITAM, se 3 ITAM sekvence nahaja v citoplazmatskem delu Zogoma Z, interakcijo z ostanki tirozina tirozin kinaz (iz Z-povezanega proteina - ^ - Povezani protein; Mass 70 KDA) - Ključni faktor pri prenosu signala iz TCR, ko veže na ligand. Fosforilizacija Z-verige je najbolj odgovorna in hkrati najbolj ranljiv korak aktiviranja T celic. Menijo, da je, da zagotovimo fosforilacijo vseh motivov ITAM te molekule, je treba še naprej ohraniti stik T-limfocitov in dendritičnih celic. V Z-verigi reče T-celic fosforiliranega 1 ostanka tirozina; Odsotnost fosforilacije vodi do razvoja apoptoze (Sl. 3.93). Po interakciji Z-Chain in Zap-kinaza se sproži
Sl. 3.94. Področje signalne poti z aktivacijo T-celica. Priznavanje molekule molekule z antigenskim epitopom v kombinaciji s imulacijo kosti inducira lansiranje signalov, ki se prenašajo na jedro s 5 kaskadami, ki zagotavljajo nastanek 3 transkripcijskih faktorjev, ki so potrebni za aktiviranje celice. V konturi maščob, dejavniki, za katere je prikazana visoka stopnja odvisnosti od citimulacije.
popoln proces v obliki več vzporednih poti prenosa aktivacijskega signala (Sl. 3.94).
Molekula ZAP-70 se nanaša na tirozinske kinaze družine Syk. Vsebuje tandem dveh domen SH2. Pogoj za interakcijo trčenja je predhodna fosforilizacija tirozinskih ostankov v Itamu FCPPI. Po fosforitaciji, 2. Trozinski ostanek v motivi ITAM FCPI komunicira s tirozin S ^ -Dodelovi kinaze ZAP-70. Posledično postane fosfatna tirozinska fosfatna skupina pogosta s tirozinom SFFI domeno ZaP-70 molekulo. To sledi fosforylaciji tirozinskih ostankov v encimski domeni molekule ZAP-70, ki jo izvajajo Tyrrosinkins LCK in po možnosti Fyn, ki vodi do vključitve encimske (kinaze) aktivnosti molekule.
Nadaljnji prenos signala je posledica interakcije ZAP-70 z glavno podlago - adapterja Protein Lat (od Linker za aktiviranje T-celic - T-Cell Activation Linker). Ta beljakovina je povezana z membrano in je del splav. Po tem, ko je katalizirana zaP-70, pridobi sposobnost veženja signalnih molekul, ki so vključeni v nadaljnji prenos signala: SLP-76, PROTEJE ADAPTERJA GRB2, PLAN-a, in encimi - PLCY1 in PI3K. Aktiviranje nekaterih od teh beljakovin je odvisno od lat, ni neposredno, ampak posredno. Torej, preko SH3 domen
proteins adapterja družine GRB2 na signalno pot, so povezani s strani SLP-76 in SOS faktorjev. SLP-76, nato pa posreduje povezavo s smerno pot načrtov1 in RAS GTFases. Aktiviranje PLCCY1 se pojavi s sodelovanjem ITK tirozin kinaze, ki se nanaša na družino BTK - tretji (po SRC in SYK) družini tirozinskih kinaz, ki se ukvarjajo v intracelični prenos signala med aktiviranjem limfocitov. Vsi signalizacijski dejavniki, ki so vključeni v postopek aktivacije z neposredno in posredno udeležbo LT, se zaposlijo v celično membrano in sodelujejo s svojimi fosfoinozitidnimi komponentami. Kompleks, ki ga tvori interakcija SLP-76, VAV in NCK reagira z beljakovinami PAK in WASP Cytoskeleton, ki služijo obnova mediatorjev v citoskeletu aktiviranih celic.
Aktivirana PLCTC1 katalizira razdelitev fosfatidilylindinukleotola 4.5-bifosfata, da tvori diasilglicerol (DAG), ki ostane povezan z membrano, in inozitol-1,4,5-trifhosfat (Sl. 3.95). Inozitol trifosfat vstopi v citoplazmo in interakcijo s receptorji na površini endoplasmatičnega retikuluma, ki povzroča izhod CA2 + ionov iz znotrajceličnega pomnilnika. Izpraznitev slednje povzroča odkritje kanalov CA2 + v celični membrani, s katerimi so prejete CA2 + ioni iz zunajceličnega prostora. Posledično se koncentracija brezplačnih CA2 + ionov v citoplazma celice poveča. CA2 + ioni aktivirajo fosfataza kalcinevurine, degraforitacijska citoplazmatska komponenta NF-at transkripcijskega faktorja (jedrski faktor aktiviranih T-celic je jedrski faktor aktiviranih T celic) (Sl. 3.96). To določa gibanje faktorja v jedru, interakcijo z jedrsko komponento in oblikovanje zrele oblike NF-v molekule, ki je sposobna interakcije z DNK v nosilcu deleže genov, ki sodelujejo pri aktivaciji T celic (IL2 , IL2R, itd.).
Diacylglycerol tradicionalno obravnava kot dejavnik, ki aktivira proteinkinazo z (PKC) - več kot enkrat omenjeno prej serine /
Sl. 3.96. CA2 + odvisno povezovalna aktivacija T-celic in njegova blokada ciklosporina A. Signalna pot, odvisna od inozitatrifosfata, vodi do mobilizacije v jedru NF-v Transcriton Factorju. Ta pot se lahko blokira s ciklosporinom A, ki je sposoben inaktivirati s ciklotinom inaktivacijo s fosfatazom kalcineryrin, ki je odgovoren za defosforilacijo citoplazmatskega faktorja NF-AT (ki služi kot pogoj za njegovo migracijo v jedru)
onin kinaza, ki jo je prepoznal eden od ključnih dejavnikov aktiviranja T-celic. Vendar se je izkazalo, da je ISOFORM RCC aktiviran z diacil-glicerolom, ni povezan z aktiviranjem T celic. Vključuje ISOFORM 0 RCC, ki se pojavlja v imunski sinapiji na vrhu »zrelosti«. Njegovo zaposlovanje v imunske sinops je odvisno od aktivnosti P13K in VAV (zadnji dejavnik je povezan s citoskeletom, ki je vloga v prometu RCS0 zelo pomembna). Ker je aktiviranje VAV odvisno od alarma, ne samo prek TCR, temveč tudi prek CD28, in pot, odvisna od CD28, se izvaja s sodelovanjem PI3K (to je povezano s CD28 - glej spodaj), postane očitno, da PI3K in Vav predstavljajo različne korake ene signalne poti in VAV, zato je vključevanje v aktiviranje molekule RCS0 odvisno od bostimulacije prek CD28. Hkrati pa ni dvoma o aktiviranju signalov RCS0, ki prihajajo iz TCR, saj RX0 fosforilirate (in, zato aktiviran) LCK kinaza. Napredno v aktiviranju RCS0 in drugih dejavnikov, vključno s diasilglicerolom, vendar so ti vplivi manjši. Aktiviranje PKC0 je potrebno, da se prepreči apoptoza aktiviranih celic in vključitev dveh treh kritičnih transkripcijskih faktorjev, potrebnih za izražanje genov IL2 in IL2R - AR-1 in NF-KB. RCS0-odvisna aktivacija AP-1 se izvaja preko RAC / JNK-veje zemljevida Cascade (spodaj bo navedeno spodaj). Pot, ki vodi do aktiviranja transkripcijskega faktorja NF-KB, vsebuje kot
vmesne povezave so dosledno aktivirane (s sodelovanjem PKC0) faktorjev Carme-1, BCl-10 in Malt-1, IKK. IKK fosforilira NF-KB inhibiranje podenote - IKK, ki mu daje možnost, da se veže na Ubiquitin, ki vnaprej opredeljuje njegovo naknadno degradacijo. Hkrati se sprosti aktivna NF-KB podenoto, ki se migrira v jedro in deluje kot transkripcijski faktor - eden od treh potrebnih za izražanje genov za aktivacijo T-celice. Na zgoraj (glejte poglavje 2.2.4), ki ima ključno vlogo pri aktiviranju celic prirojene imunosti (glejte poglavje 2.2.4).
Kolikor je aktivacija celic uporabljena druga pot signala, se je začela pri aktiviranju T-limfocitov - Map-Cascade, ali modul zemljevida (iz kinaz, aktiviranih mitogenov, ki jih aktivira Miten Gen). Njegova vloga je predvsem v indukciji transkripcijskega faktorja AR-1 (C-Jun / C-FOS Dimerja). Obstaja 3 veje te kaskade, ki vodi do tvorbe treh vrst zemljevida kinaz (zemljevid ^ - erk1 / erk2 (od zunajceličnih signalnih kinaz - kinaze - kinaze, nastavljivi z zunanjimi signali), P38 in JNK (iz C-Jun NH2 -Tmalni kinaze - C -JUN NH2-končni kinaze). Kaskade, ki vodijo do aktiviranja kartografskih kinaz, so vključene v sodelovanje adapterjev in nizko molekulsko maso GTFAS. Eden od proteinov adapterja - GRB2 (receptor rastočega faktorja vezan beljakovin 2) se aktivira pri interakciji z latjem faktorjem. Aktivirana GRB2 se spontano veže na drug lat-aktiviran slP-76 proteina in SOS faktorja (od sina od sedmih). SOS je faktor substitucije Guinnocleotida: določa nadomestitev GDF na GTF Sestava majhnih g-beljakovin (tj. Proteins, ki povezujejo gvaninnukleotide) Zato, SLP-76 / GRB2 / SOS je določena z aktiviranjem RAS G-proteina, ki obrne povezane GDF v GTF. RAS-GTF aktivira serijo RAF / TREONINO KINANSE (KINASE KINANS KART KINANSE - ICRC). Naslednji sledi kaskado reakcij: R. AF Activira Mek (Zemljevid kinaze - ICC), MEK pa aktivira omenjene karte kinaze ERK1 in EROO. Aktivacija JNK veje zemljevida-Cascade sproži zgoraj omenjeni vav faktor (odvisno od lat in povezan z aktiviranjem citoskeleta, kot tudi RCS0, glej zgoraj). Povzroča prehod GDF na GTF v kompleksu z RAC G-protein (RHO družina). Rac GTF aktivira Mecca kinazo (deluje kot ICRC), aktivira JNKK kinazo (MKK), ki v zameno aktivira JNK Map-kinase. Tretja pot modula zemljevida, ki vodi do oblikovanja karte kinaze P38, je odvisna tudi od G-beljakovin družine RHO. Podobno je v splošni shemi na druge načine, vendar je preučevala manj podrobnosti.
Aktiviranje zemljevida kinases ERK1 / ERK2, JNK in P38 izvede fosforilizacija ostankov treonina in tirozina v TXY motivu, vloga x pri treh vrstah kinaz pa različne ostanke (oziroma Glu, PRO in Gly). Ti zemljevid kinaz določa nastanek transkripcijskih faktorjev, ki so vključeni v številne celične procese. ERK1 / ERK2 Povzroča nastanek transkripcijskih faktorjev AR-1 in ELK-1, JNK - faktorji ATF2, ELK-1 in C-Jun (komponentni AR-1), P38 - Faktorji ATF2, ELK-1 in MEF-2C.
Začetek signalnih poti, obravnavanih zgoraj med aktiviranjem T celic, se pojavi z vzporedno vezavo TCR in stentimulacije skozi molekulo CD28. Diferenciacija signalnih poti, ki jih obsega te membranske molekule, kot tudi dekodiranje interakcije teh poti do konca ni končano. Vendar pa se splošna slika očitno jasno razumejo molekularne temelje bostimulacije. Pri vezavi TCR, koordinirane z vezavo kopetorja, se pojavi sprememba konformacije kompleksa TCR-CD3, CD4 povzroča aktiviranje Fyn in LCK receptorskih kinozinskih kinaz, kot tudi CD45 fosfataze. Končni rezultat "proksimalnih" dogodkov je fosforilacija Z vezja receptorskega kompleksa in prenos aktivacijskega signala na kinazo ZAP-70. Nato, s sodelovanjem adapterjev PROTEINS LAT, SLP-76 in VAV, območje, ki se ukvarjajo s prenosom signala, bistveno širi, vključno s membranskimi kinazami, citoskoletniki in majhnimi G-beljakovinami. Signalna pot, ki vodi (z aktiviranjem plcila, tvorba inositatrifosfata in aktiviranja kalcinevurina) na mobilizacijo CA2 + in aktiviranje transkripcijskega faktorja NF-AT, očitno, se izvaja brez neposrednega sodelovanja signalov, ki jih je ustvaril Bobbin. Druge poti so bolj ali manj odvisne od bostimulacijskega signala.
Najbolj neposredna posledica bostimulacije prek CD28 je aktivacija membranskega encima PI3K, ki je fizično povezana s molekulo CD28. Ta encim katalizira nastanek fosfatidilositola 4, 5-bifosfat, ki služi vir inozitatrifosfata. Vendar pa ta dogodek ni neposredno povezan z aktiviranjem in se lahko obravnava kot pripravljalna. Pri aktiviranju fosfatidalidalnosti-spektrofosfatne celice aktivira vav - vozliški faktor, ki je odgovoren za vključevanje v postopek aktiviranja citoskeleta in sodeluje pri zaposlovanju in aktiviranju PKC0 protein kinaze. Ta encim je pomemben za delovanje signalne poti, ki vodi do tvorbe transkripcijskih dejavnikov NF-KB in AR-1. V obeh primerih se vloga PKC0 večinoma kaže pri vključevanju RAS / JNK-veje zemljevida Cascade. Raf / ERK in RAC / P38-veja zemljevida-Cascade je manj odvisna od PKC0, in zato iz imulacije kosti. Tako je molekularna osnova bobbyimulacije je vključevanje v aktiviranje T-heleper signalnih poti, ki se izvajajo s sodelovanjem treh ključnih dejavnikov - PI3K, VAV faktor in ISOFORMS 0 Proteincinaza iz treh ključnih transkripcijskih faktorjev, ki sprožijo aktivacijo T-celice Geni, izraz dveh (AP-1 in NF-KB), je odvisen od imulacije kosti in samo za proizvodnjo NF-At DirectionUlation ni potrebno.
Zato je v celici T celica oblikovana 3 transkripcijski faktor - NF-AT, NF-KB AP-1. Nastanek teh dejavnikov se pojavi na različne načine. Active NF-AT se oblikuje kot posledica montaže dimernega, ki obsega citoplazmetrske in jedrske pododbore NF-AT - NF-ATC in NF-ATN. Če je NF-ATN konstitutivni dejavnik, ki je vedno prisoten v jedru T T-celic, mora biti NF-ATC aktiviran za migracije v jedru, ki ga doseže njegova defosforilacija, katalizira s katalizacijo katalizirajo kalcinevurine (glej zgoraj). Transkripcijski faktor NF-KB se aktivira s cepitvijo inhibitornega sistema IKB iz kompleksa IKB-NF-KB. Kot je navedeno zgoraj, se to zgodi, ko IKB IKK fosforilizacija, aktivirana s sodelovanjem RCS0. Fosforilirana podenoto je na voljo za degradacijo
na ubiquitin poti. Faktor AR-1 je dimer beljakovinskih proizvodov dveh inducibilnih protonskogenov - C-FOS in C-Jun. Za izražanje teh genov in sinteze beljakovin so potrebni ustrezni transkripcijski faktorji, in sicer ELK-1 (za C-FOS) in JNK (za C-Jun). Kot je navedeno zgoraj, so ELK-1 in JNK končni izdelki različnih vej zemljevida kaskade. C-FOS in C-Jin sintetiziran DE Novo obliki homo- in heterodimerov, ki tvorijo transkripcijski faktor AR-1.
Potrebni so trije dejavniki (NF-AT, NF-KB in AP-1) za indukcijo aktivacijskih genov T celic T - predvsem IL2 in IL2R. Nosilec pospeševalca IL2 vsebuje 9 transkripcijskih vezavnih mest (Sl. 3.97). Med njimi so 2 odseki vezave oktobra, ki ne omejuje postopka indukcije genov. Od treh ključnih transkripcijskih faktorjev NF-KB sodeluje s promotorjem na enem mestu, ne glede na druge transkripcijske faktorje. Dva druga dejavnika - NF-AT in AP-1 - interakcijo s promotorjem, tako ločeno drug od drugega (1 vezavna mesta) in v kompleksu (3 zavezujoče mesto). Izpolnite vsa spletna mesta z ustreznimi transkripcijskimi dejavniki, ki vodijo do indukcije gena, služi kot končni rezultat prenosa signala, ko so aktivirane T celice.
Nad podrobnosti so bile podrobneje obravnavane signalne poti, ki so vključene v aktivacijo T-pomočnikov. Aktiviranje citotoksičnih T celic se izvaja v skladu s podobnimi mehanizmi.
3.5.2.2. Manifestacije aktivacije T-celice
Aktiviranje CD4 + T celic (kot tudi vse T-limfocite) vodi do izraza velikega števila genov, med katerimi je IL2 in IL2R in IL2R geni, ki kodirajo IL-2 citokin in verigo njegovega receptorja, so največja vloga pri izvajanju osnovnih efektivnih dogodkov. Izraz gena IL2 se pojavi v približno 1 uri po prejemu stimulativnega signala. Izločanje beljakovin IL-2, ki se stimulirajo in vitro T celice, se zazna po 3-4 urah; Doseže vrh po 8-12 urah in se ustavi po 24 urah. V Section Vivo Secrition IL-2 se začne po 1-3 dneh po uvedbi antigena
Sl. 3.98. Začasna dinamika izražanja molekul aktivacije T-celice. Na grafu
kE predstavlja čas izražanja ključnih aktivacijskih molekul po stimulaciji T celic
(Imunizacija) in vztraja v 7-12 dneh. Izraz IL-2 receptorja A-2 se pojavi nekoliko kasneje in se nadaljuje dlje - in vitro, je zaznana 4 ure po stimulaciji; Doseže največ 2-3 dni in se ustavi po 5 dneh (sl. 3.98).
Istočasno z genom IL2 v najkrajšem možnem času po delovanju stimulatorja (v fizioloških razmerah - antigenski kompleks peptida-MHC), C-MyC in N-MyC geni, imenovani zgodnji aktivacijski geni, izraženi. Sodelujejo v pripravo celic v Mitož. Po 2-3 urah se CD69 prikaže na površini T-celic - najzgodnejši aktivacijski antigen, delno mobiliziran iz znotrajceličnega skladišča, delno izražen DE Novo. Njegov izraz se nadaljuje nekaj več kot en dan. Kmalu po CD69 se na celični površini pojavi še en zgodnji aktivacijski marker - CD25, ki predstavlja že omenjeno A-verigo receptorja za IL-2. Izraz številnih genov citokye in sinteza omejenih količin ustreznih citokinov (IFNY, IL-4, IL-5, IL-6) se nekoliko odkrije.
Naslednje manifestacije aktivacije se opazijo po enem dnevu po delovanju stimulatorja, ko je ekspresijska molekula receptorjev za trans-ferit (CD71). Ta faktor ima pomembno vlogo pri širjenju, saj so potrebni ioni železa za njegovo izvajanje. V naslednjih dneh (3-6 dni) so molekule MHC-II izražene, pripisane poznim označevalcem aktiviranja T-celic, nato pa - P1 Integrins, označena kot zelo pozno aktivacijska antigena - VLA (zelo pozno aktivacijska antigena) in kemokine izločajo. Te pozne manifestacije aktivacije celic se kombinirajo s proliferativnim postopkom.