Mehanizem farmakološkega delovanja nesteroidnih protivnetnih zdravil. Klinična farmakologija nesteroidnih protivnetnih zdravil

za citiranje: E. L. Nasonov NESTEROIDNA PROTIVVNETNA ZDRAVILA // BC. 1999. št.8. str. 9

Nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID) so razred farmakoloških učinkovin, katerih terapevtsko delovanje je povezano s preprečevanjem razvoja ali zmanjševanjem intenzivnosti vnetja. Trenutno obstaja več kot 50 dozirnih oblik, ki se razlikujejo po kemični strukturi, razvrščenih kot nesteroidna protivnetna zdravila, ki so nato razdeljene v več glavnih podrazredov (tabela 1).

N Steroidna protivnetna zdravila (NSAID) so razred farmakoloških učinkovin, katerih terapevtska aktivnost je povezana s preprečevanjem razvoja ali zmanjševanjem intenzivnosti vnetja. Trenutno obstaja več kot 50 dozirnih oblik, ki se razlikujejo po kemični strukturi, razvrščenih kot nesteroidna protivnetna zdravila, ki so nato razdeljene v več glavnih podrazredov ( ).
Tabela 1. Razvrstitev nesteroidnih protivnetnih zdravil

Nesteroidna protivnetna zdravila so med najpogosteje uporabljenimi zdravili v klinični praksi. Predpisuje jih približno 20 % bolnic, ki trpijo za različnimi boleznimi notranjih organov.

Mehanizem delovanja

Z izjemo nabumetona (predzdravila v bazični obliki) so nesteroidna protivnetna zdravila organske kisline z relativno nizkim pH. Zaradi tega se aktivno vežejo na plazemske beljakovine in se kopičijo v žarišču vnetja, pri katerem v nasprotju z nevnetim tkivom opazimo povečanje žilne prepustnosti in relativno nizek pH. NSAID so podobni po farmakoloških lastnostih, biološki aktivnosti in mehanizmu delovanja.
Leta 1971 je J. Vane prvič odkril, da imata acetilsalicilna kislina in indometacin v nizkih koncentracijah svoje protivnetne analgetične in antipiretične učinke zaradi zaviranje aktivnosti encima COX sodeluje pri biosintezi PG. Od takrat je stališče, po katerem so protivnetni in drugi učinki nesteroidnih protivnetnih zdravil povezani predvsem z zatiranje sinteze toplogrednih plinov, je splošno sprejeto. Dejansko skoraj vsa trenutno sintetizirana nesteroidna protivnetna zdravila in vitro blokirajo COX kot del kompleksa PG-endoperoksid sintetaze v manjši meri, ne da bi to vplivalo na aktivnost drugih encimov, ki sodelujejo pri presnovi arahidonske kisline (fosfolipaza A 2 lipoksigenaza, izomeraza). Domneva se tudi, da lahko supresija sinteze PG povzroči različne sekundarne farmakološke učinke, odkritih pri bolnikih, zdravljenih z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili, vključno s tistimi, povezanimi s spremembami delovanja nevtrofilcev, T- in B-limfocitov, sintezo LT, itd. Poleg tega antiprostaglandinska aktivnost nesteroidnih protivnetnih zdravil pojasnjuje nekatere njihove žilne učinke (zmanjšanje intenzivnosti PG-induciranega edema in eritema), analgetični učinek in razloge za razvoj glavnih stranskih reakcij (peptična razjeda, oslabljen delovanje trombocitov, bronhospazem, hipertenzija, motnje glomerularne filtracije).
Možne točke uporabe farmakološke aktivnosti NVP
.sinteza toplogrednih plinov
.LT sinteza
.Tvorba superoksida Radiakl
.Sproščanje lizosomskih encimov
.Aktivacija celičnih membran:
-encimi
-NAPDH oksidacija
-fosfolipaza
-transmembranski transport anionov
- zajemanje predhodnikov toplogrednih plinov
.Agregacija in adhezija nevtrofilcev
.Funkcija limfocitov
.RF sinteza
.Sinteza citokinov
.Presnova hrustanca

Vendar pa so se v zadnjih letih ideje o točkah uporabe nesteroidnih protivnetnih zdravil pri uravnavanju sinteze PG znatno razširile in izboljšale. Prej je veljalo, da je COX edini encim, katerega zaviranje zmanjša sintezo PG, ki sodelujejo pri razvoju vnetja, in "normalnih" PG, ki uravnavajo delovanje želodca, ledvic in drugih organov. Toda pred kratkim sta bili odkriti dve izoformi COX (COX-1 in COX-2), ki imata različno vlogo pri regulaciji sinteze PG. Kot smo že omenili, je COX-2 tisti, ki uravnava sintezo PG, ki jo povzročajo različni protivnetni dražljaji, medtem ko aktivnost COX-1 določa proizvodnjo PG, ki sodelujejo v normalnih fizioloških celičnih reakcijah, ki niso povezane z razvojem vnetje. Preliminarni rezultati, doslej pridobljeni le v poskusih in vitro, so pokazali, da nekatera nesteroidna protivnetna zdravila enako zavirajo COX-1 in COX-2, druga pa zavirajo COX-1 za 10-30-krat bolj kot COX-2.
Ti rezultati, čeprav preliminarni, so zelo pomembni, saj omogočajo razlago značilnosti farmakološke aktivnosti nesteroidnih protivnetnih zdravil in vzrokov za razvoj nekaterih stranskih učinkov, ki so najbolj značilni za močne zaviralce COX. Dejansko je dobro znano, da sta PGE 2 in PGI 2 imajo zaščitni učinek na želodčno sluznico, kar je povezano z njihovo sposobnostjo zmanjšanja želodčnega izločanja klorovodikove kisline in povečanja sinteze citoprotektivnih snovi. Domneva se, da so gastrointestinalni zapleti nesteroidnih protivnetnih zdravil povezani z zaviranjem COX-1. Drug produkt ciklooksigenaze je tromboksana A 2 , zaviranje sinteze katerega nesteroidna protivnetna zdravila motijo ​​​​agregacijo trombocitov in spodbujajo krvavitev. Poleg tega imajo PG pomembno vlogo pri uravnavanju glomerularne filtracije, izločanja renina ter vzdrževanju ravnotežja vode in elektrolitov. Očitno je, da lahko zaviranje PG povzroči različne ledvične disfunkcije, zlasti pri bolnikih s sočasno ledvično patologijo. Menijo, da je sposobnost HA, da selektivno zavira COX-2, tista, ki med zdravljenjem s temi zdravili povzroči bistveno manjšo pojavnost želodčnih razjed v primerjavi z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili, brez vpliva na strjevanje krvi in ​​delovanje ledvic. Končno, zatiranje aktivnosti ciklooksigenaze lahko potencialno olajša preklop metabolizma arahidonskih kisline na poti lipoksigenaze, kar povzroča prekomerno proizvodnjo LT. To pojasnjuje razvoj pri nekaterih bolnikih, ki prejemajo nesteroidna protivnetna zdravila, bronhospazem in druge reakcije takojšnje preobčutljivosti. Verjame se, da je lahko prekomerna proizvodnja LTV4 v želodcu eden od razlogov za razvoj vaskularne vnetne komponente ulceroznih lezij gastrointestinalnega trakta. Znano je, da LTV4 inducira aktivacijo in hipersekrecijo adhezijske molekule levkocitov CD11b / CD18. Hkrati so protitelesa proti CD11b / CD18 sposobna preprečiti razvoj želodčne razjede, ki jo povzroča NSAID. S teh stališč lahko dobro razložimo močan preventivni učinek sintetičnih PG serije E1 pri gastropatijah, ki jih povzročajo NSAID. Znano je, da ima PGE1 sposobnost zaviranja aktivacije nevtrofilcev, preprečevanja adhezije nevtrofilcev na EC, ki jo stimulirajo nesteroidna protivnetna zdravila, in zaviranja sinteze LTV4 z nevtrofilci.
Na splošno vsi ti rezultati ustvarjajo teoretično osnovo za ciljno usmerjen razvoj novih kemičnih spojin, ki bi lahko selektivno zavirale COX-2, kar nam bo omogočilo pristop k ustvarjanju zdravil z večjo protivnetno aktivnostjo in nizko toksičnostjo.
Tabela 2. Priporočeni odmerki nesteroidnih protivnetnih zdravil za revmatske bolezni

Eno prvih nesteroidnih protivnetnih zdravil z večjo selektivnostjo za COX-2 je nimesulid (mesulid). Skoraj vsi novi selektivni zaviralci COX-2, ki se trenutno razvijajo (NS-398, CGP-28238 ali flusulid, FK-3311, L-745337, MK-966 in T-614), so kemični analogi nimesulida. Nimesulid ima približno 1,3-2,512-krat večjo aktivnost proti COX-2 kot COX-1. To zdravilo ima sposobnost, da zavira aktivnost COX-2 na časovno odvisen način s tvorbo sekundarnega počasi disocirajočega stabilnega ("sekundarnega") encimsko-inhibitorskega kompleksa, medtem ko proti COX-1 kaže aktivnost konkurenčnega reverzibilni zaviralec COX. Ta edinstvena lastnost nimesulida je na koncu pomemben dejavnik, ki določa večjo selektivnost zdravila za COX-2 kot COX-1.
Optimalni odmerek zdravila pri bolnikih z osteoartritisom in lezijami mehkih tkiv je 100 mg 2-krat na dan, enako učinkovit kot piroksikam (20 mg / dan), naproksen (500-10). 00 mg / dan), diklofenak (150 mg / dan), etodolak (600 mg / dan).
Incidenca neželenih učinkov nimesulida je 8,87 %, medtem ko pri bolnikih, ki prejemajo druga nesteroidna protivnetna zdravila, doseže 16,7 %.
Torej, pri analizi 22.939 bolnikov z osteoartritisom, zdravljenih z nimezulidom v odmerku 100-400 mg / dan 5-21 dni (povprečno 12 dni), je bila skupna pogostnost neželenih učinkov, predvsem iz prebavil, opažena le pri 8,2 % primerov. V tem primeru je bil razvoj neželenih učinkov podlaga za prekinitev zdravljenja le v 0,2 %, resnih anafilaktičnih reakcij ali zapletov iz prebavil (razjede, krvavitve) pa ni bilo. Omeniti velja, da se pojavnost neželenih učinkov pri bolnikih, starejših od 60 let, ni razlikovala od tiste v splošni populaciji bolnikov. Pri analizi rezultatov 151 kliničnih preskušanj nimesulida je bila incidenca neželenih učinkov 7,1 % in se ni razlikovala od tiste v skupini, ki je prejemala placebo. Zdravilo redko povzroči povečanje bronhospazma pri bolnikih, ki prejemajo antiasmatična zdravila. Na splošno bolniki z bronhialno astmo in preobčutljivostjo na aspirin ali druga nesteroidna protivnetna zdravila nimesulid zelo dobro prenašajo.
Tabela 3. Povprečna razpolovna doba različnih nesteroidnih protivnetnih zdravil

V zadnjih letih je postalo očitno, da hipoteza o prostaglandinu zadovoljivo ustreza terapevtskim učinkom le majhnih odmerkov nesteroidnih protivnetnih zdravil, vendar ne more v celoti pojasniti mehanizmov delovanja visokih odmerkov zdravil. Izkazalo se je, da protivnetna in analgetična aktivnost nesteroidnih protivnetnih zdravil pogosto ni povezana z njihovo sposobnostjo zaviranja sinteze PG. Na primer, "protivnetni" odmerek aspirina je bistveno višji od tistega, ki je potreben za zatiranje sinteze toplogrednih plinov, salicilna kislina in drugi neacetilirani salicilati, ki zelo šibko zavirajo aktivnost COX, pa po protivnetnem delovanju niso slabši od nesteroidnih protivnetnih zdravil. , ki so močni zaviralci sinteze toplogrednih plinov (Multicencer salicilateaspirin primerjalna študijska skupina, 1989). Menijo, da prav te lastnosti določajo nižjo toksičnost neacetiliranih salicilatov glede na prebavila, odsotnost učinka na trombocite in dobro prenašanje teh zdravil tudi pri bolnikih s preobčutljivostjo na aspirin. Nekatere toksične reakcije, kot so hepatitis, nevrološke motnje (tinitus, depresija, meningitis, dezorientacija), intersticijski nefritis, prav tako verjetno niso povezane s PG odvisnimi mehanizmi delovanja nesteroidnih protivnetnih zdravil.
Učinki nesteroidnih protivnetnih zdravil, za katere se domneva, da niso neposredno povezani z njihovo antiprostaglandinsko aktivnostjo, vključujejo naslednje:
1) zatiranje sinteze prostateoglikana s celicami sklepnega hrustanca;
2) zatiranje perifernega vnetja zaradi centralnih mehanizmov;
3) izboljšanje proliferacije T-celic in sinteze IL-2 z limfociti;
4) supresija aktivacije nevtrofilcev;
5) poslabšanje adhezivnih lastnosti nevtrofilcev, ki jih posreduje CD11b / CD 18.
Zlasti je bilo dokazano, da acetilsalicilna kislina in natrij salicilna kislina (vendar ne indometacin) zavirata razvoj vnetnega edema okončin, ko se zdravila injicirajo v stranski ventrikel možganov. To ni povezano s sistemskimi antiprostaglandinskimi učinki, saj podobni odmerki salicilatov in indometacina v krvnem obtoku niso imeli protivnetnega učinka. Ti podatki kažejo, da lahko salicilati zavirajo nevrogene (centralne) mehanizme razvoja perifernega vnetja... Po besedah ​​K.K. Wu et al. (1991), salicilati zavirajo izražanje COX gena, ki ga povzroča IL-1, v kulturi EC. Poleg tega imajo nekatera nesteroidna protivnetna zdravila pod določenimi eksperimentalnimi pogoji sposobnost povečanja proliferativne aktivnosti T-limfocitov in sinteze IL-2, kar je v kombinaciji s povečanjem ravni znotrajceličnega kalcija, in tudi zavirajo kemotakso in agregacijo nevtrofilci, tvorba radikalov hipoklorovodikove kisline in superoksida z levkociti, zavirajo aktivnost fosfolipaze C in sintezo IL-1 z monociti. Hkrati stabilni analog mizoprostola PGE1 poveča zaviralni učinek nesteroidnih protivnetnih zdravil na aktivacijo nevtrofilcev.
Molekularni mehanizmi za temi farmakološkimi učinki nesteroidnih protivnetnih zdravil niso popolnoma razumljeni. Domneva se, da je anionski lipofilnih molekul, nesteroidna protivnetna zdravila lahko prodrejo v fosfolipidni dvosloj in spremenijo viskoznost biomembran. To pa vodi do motenj normalnih interakcij med membranskimi proteini in fosfolipidi ter preprečuje celično aktivacijo levkocitov. v zgodnjih fazah vnetja. Ta učinek je mogoče doseči zaradi prekinitev prenosa aktivacijskih signalov na ravni proteina, ki veže gvanozin trifosfat(G-beljakovine). Znano je, da ima G-protein pomembno vlogo pri uravnavanju procesa aktivacije levkocitov pod vplivom anafilotoksina (C5a) in kemotaktičnega peptida formil-metionin-levcin-fenilalanina (FMLF). Vezava teh ligandov na specifične membranske receptorje levkocitov vodi do spremembe njihove konformacije. Konformacijska preureditev se preko membrane prenese na G-protein, zaradi česar pridobi sposobnost vezave znotrajceličnega gvanozin trifosfata. To vodi do takšnih sprememb v konformaciji G-proteina, ki inducirajo aktivacijo fosfolipaze A 2 in C ter nastajanje sekundarnih prenašalcev (diacilglicerol, arahidonska kislina, inozitol trifosfat), potrebnih za izvajanje funkcionalne aktivnosti levkocitov. Eksperimentalne študije so pokazale, da lahko nesteroidna protivnetna zdravila blokirajo vezavo gvanozin trifosfata na G-protein, kar vodi do odpovedi kemotaktičnih učinkov C5a in FMLF ter supresije celične aktivacije. Po drugi strani pa arahidonska kislina, sproščena iz membranskih fosfolipidov med celično aktivacijo, poveča vezavo gvanozin trifosfata na G-protein, kar pomeni, da ima nasproten učinek kot pri nesteroidnih protivnetnih zdravilih.
Tako lahko ob upoštevanju zgoraj predstavljenih podatkov domnevamo, da protivnetni učinek nesteroidnih protivnetnih zdravil posredujeta dva neodvisna mehanizma: nizke koncentracije nesteroidnih protivnetnih zdravil, ki medsebojno delujejo s kompleksom arahidonat - COX, preprečujejo nastanek stabilnega PG, v visokih (protivnetnih) koncentracijah pa blokirajo povezavo arahidonata z G-proteinom in tako zavirajo celično aktivacijo.
Nedavno sta E. Kopp in S. Ghosh (1994) odkrila nov molekularni mehanizem delovanja nesteroidnih protivnetnih zdravil, ki je morda najpomembnejši pri izvajanju protivnetnega in imunomodulatornega delovanja teh zdravil. Izkazalo se je, da sta salicilna kislina in aspirin v terapevtskih koncentracijah zavirajo aktivacijo transkripcijskega faktorja(NF-kB) v T-limfocitih. Znano je, da je NF-kB inducibilni transkripcijski faktor, prisoten v citoplazmi evkariontskih celic, ki se aktivira pod vplivom različnih protivnetnih dražljajev (bakterijski lipopolisaharid, IL-1, TNF itd.). Ti aktivacijski signali vodijo do translokacije NF-kB iz citoplazme v jedro, kjer se NF-kB veže na DNK in uravnava transkripcijo več genov, od katerih večina kodira sintezo molekul, ki sodelujejo pri razvoju vnetja in imunskih odzivov. ; citokini (IL-1, IL-6, IL-8, IF-b, TNF-a) in molekule celične adhezije (medcelične adhezijske molekule 1 (ICAM-1), endotelijsko-levkocitna adhezijska molekula-1, molekula vaskularne adhezije-1 (VCAM-1) Omeniti velja, da imata HA in CsA podobne mehanizme delovanja, kar nam omogoča, da ponovno ocenimo terapevtski potencial nesteroidnih protivnetnih zdravil.
Skoraj vsa nesteroidna protivnetna zdravila imajo sposobnost zmanjšanja bolečine pri koncentracijah, ki so nižje od potrebnih za zatiranje vnetja. Prej verjel,ker PH povečuje odziv na bolečino, ki ga povzroča bradikinin, je supresija njihove sinteze eden od glavnih mehanizmov analgetičnih učinkov nesteroidnih protivnetnih zdravil. Po drugi strani pa obstajajo dokazi o učinku nesteroidnih protivnetnih zdravil na osrednje mehanizme bolečine, ki niso povezani z z zaviranjem sinteze toplogrednih plinov. Na primer, acetomenofen ima zelo visoko analgetično aktivnost kljub pomanjkanju sposobnosti zaviranja aktivnosti COX.
NSAID učinkovito zavirajo zvišano telesno temperaturo pri ljudeh in poskusnih živalih. Znano je, da številni citokini, vključno z IL-1 a / b, TNF- a / b , IL-6, makrofagni vnetni protein 1 in IF- a imajo endogeno pirogeno aktivnost, IL-2 in IF-g pa lahko povzročita vročino s povečanjem sinteze enega ali več zgornjih citokinov. Ker je razvoj vročine povezan s sintezo PG, ki jo povzroča proinflamatorna citokini, se domneva, da antipiretični učinek nesteroidnih protivnetnih zdravil je posledica njihovega anticitokinskega in antiprostaglandinskega delovanja.
Pod vplivom aspirina in v precej manjši meri drugih nesteroidnih protivnetnih zdravil oslabi agregacijski odziv trombocitov na različne trombogene dražljaje, vključno s kolagenom, norepinefrinom, ADP in arahidonatom. To je posledica dejstva, da aspirin v trombocitih blokira sintezo tromboksana A 2 , ki ima vazokonstriktorsko aktivnost in spodbuja agregacijo trombocitov. Mehanizem delovanja aspirina na sintezo tromboksana A 2 določimo z ireverzibilno acetilacijo serinskih ostankov (Ser 529) in supresijo aktivnosti COX in hidroperoksida, ki sta nujna za sintezo tromboksana A 2 ... Menijo, da ima lahko aspirin poleg antiagregacijskega učinka tudi druge točke uporabe v mehanizmih strjevanja krvi: zatiranje sinteze od vitamina K odvisnih koagulacijskih faktorjev, stimulacijo fibrinolize in supresijo lipoksigenazne poti arahidonske kisline. metabolizem v trombocitih in levkocitih. Ugotovljeno je bilo, da so trombociti še posebej občutljivi na aspirin: enkratni odmerek 100 mg aspirina vodi do zmanjšanja serumske koncentracije tromboksana B2 (produkta hidrolize tromboksana A). 2)za 98 % v 1 uri in le 30 mg na dan učinkovito zavira sintezo tromboksana. Hkrati je antitrombogeni učinek aspirina omejen s sposobnostjo zaviranja proizvodnje prostaciklina (PGI2), ki vpliva na žilni tonus in stanje trombocitov, nasprotno od tromboksana A. 2 ... Vendar se za razliko od trombocitov sinteza prostaciklina EC po jemanju aspirina zelo hitro obnovi. Vse to skupaj je ustvarilo predpogoje za uporabo aspirina za preprečevanje trombotičnih motenj pri različnih boleznih.

Klinična uporaba

V revmatologiji se nesteroidna protivnetna zdravila najpogosteje uporabljajo za naslednje pričevanja:

Poleg tega se nesteroidna protivnetna zdravila pogosto uporabljajo za zmanjšanje resnosti menstrualne spastičnosti; prispevajo k hitrejšemu zapiranju arterioznega duktusa; NSAID so našli uporabo pri vnetnih oftalmoloških boleznih, šoku, parodontitisu, športnih poškodbah in zdravljenju zapletov kemoterapije pri malignih novotvorbah. Obstajajo poročila o antiproliferativnem učinku aspirina in nesteroidnih protivnetnih zdravil na črevesno sluznico, kar je omogočilo razpravo o možnostih njihove uporabe pri bolnikih z malignimi novotvorbami debelega črevesa. Po besedah ​​F.M. Giardello et al. (1993), sulindak zavira razvoj adenomatozne črevesne polipoze. Nedavno so odkrili klinično učinkovitost indometacina pri Alzheimerjevi bolezni. Nesteroidna protivnetna zdravila se še posebej pogosto uporabljajo pri zdravljenju migrene. Menijo, da so zdravljenje izbire pri bolnikih z zmernimi do hudimi napadi migrene. Na primer, v dvojno slepi, kontrolirani študiji je bilo dokazano, da naproksen znatno zmanjša resnost in trajanje glavobolov in fotofobije ter da je v tem pogledu učinkovitejši od ergotamina. Aspirin in druga nesteroidna protivnetna zdravila imajo podoben učinek. Da bi dosegli izrazitejši učinek na slabost in bruhanje, je priporočljivo kombinirati nesteroidna protivnetna zdravila z metoklopramidom, kar pospešuje absorpcijo zdravil. Za hitro lajšanje migrenskih napadov je priporočljiva uporaba ketorolaka, ki ga lahko dajemo parenteralno. Domneva se, da je učinkovitost nesteroidnih protivnetnih zdravil pri migreni povezana z njihovo sposobnostjo, da z zaviranjem sinteze PG zmanjšajo intenzivnost nevrogenega vnetja ali, da vplivajo na serotonin, zmanjšajo resnost žilnega spazma.
Kljub podobnosti kemičnih lastnosti in glavnih farmakoloških učinkov različnih nesteroidnih protivnetnih zdravil pri nekaterih bolnikih z isto boleznijo (na primer RA) ali z različnimi revmatskimi boleznimi obstajajo znatna nihanja v "odzivu" na eno ali drugo zdravilo. Dejansko na ravni populacije ni bilo bistvenih razlik med aspirinom in drugimi nesteroidnimi protivnetnimi zdravili pri RA, vendar postanejo očitni pri analizi učinkovitosti različnih nesteroidnih protivnetnih zdravil pri posameznih bolnikih. To narekuje potrebo individualni izbor NSAID za vsakega bolnika.
Izbira nesteroidnih protivnetnih zdravil je običajno empirična in v veliki meri temelji na osebnih izkušnjah zdravnika in pacientovih preteklih izkušnjah. Obstaja stališče, da je na začetku zdravljenja priporočljivo uporabljati najmanj strupena zdravila, ki vključujejo predvsem derivate propionske kisline. Potrebno je postopoma titrirati odmerek Nesteroidna protivnetna zdravila so učinkovita, vendar ne presegajo najvišje dovoljene, v 1-2 tednih in v odsotnosti učinka poskusite uporabiti drugo ali druga zdravila. Predpisovanje preprostih analgetikov (paracetamol) lahko zmanjša potrebo po nesteroidnih protivnetnih zdravilih. Priporočeni odmerki najpogosteje uporabljenih nesteroidnih protivnetnih zdravil v klinični praksi so predstavljeni v .
Razlike med nesteroidnimi protivnetnimi zdravili so še posebej jasne, če primerjamo njihovo klinično učinkovitost pri bolnikih z različnimi revmatskimi boleznimi. Na primer, pri protinu so vsa nesteroidna protivnetna zdravila učinkovitejša od tolmetina, pri ankilozirajočem spondilartrozi pa so indometacin in druga nesteroidna protivnetna zdravila učinkovitejša od aspriina.
Možne razloge za različno klinično učinkovitost nesteroidnih protivnetnih zdravil in spekter toksičnih reakcij pri posameznih bolnikih z različnimi revmatskimi boleznimi ter praktična priporočila za uporabo nesteroidnih protivnetnih zdravil so nedavno povzeli v pregledih D.E. Furst (1994) in P.M. Brooks (1993).
Pomembna značilnost nesteroidnih protivnetnih zdravil je razpolovni čas v plazmi ( ).
Glede na razpolovno dobo so nesteroidna protivnetna zdravila razdeljena v dve glavni kategoriji: kratkotrajna, z razpolovno dobo največ 4 ure, in dolgoživa, pri kateri je ta kazalnik 12 ur ali več. Vendar pa je treba upoštevati, da se kinetični parametri NSAID v sinovialni tekočini in tkivu lahko bistveno razlikujejo od seruma in v tem primeru postanejo razlike med nesteroidnimi protivnetnimi zdravili v razpolovnem času v sinoviji manj pomembne kot v krvnem obtoku. Hkrati je sinovialna koncentracija dolgoživih zdravil v korelaciji z nivojem v serumu, pri jemanju kratkoživih zdravil pa je sprva nizka, nato pa se znatno poveča in lahko preseže serumsko koncentracijo. To pojasnjuje dolgoročno klinično učinkovitost kratkotrajnih zdravil. Na primer, obstajajo dokazi, da je pri RA jemanje ibuprofena 2-krat na dan enako učinkovito kot jemanje 4-krat na dan, kljub zelo kratkemu razpolovnemu času ibuprofena v plazmi.
Podatki so bili prejeti dne različne farmakološke lastnosti levorotacijskih (S) in desnorotacijskih (R) izomerov nesteroidnih protivnetnih zdravil... Na primer, ibuprofen je rekemična mešanica levih in desnorotacijskih izomerov, pri čemer izomer R v glavnem določa analgetični potencial zdravila. S-oblika flurbiprofena ima močno analgetično aktivnost, vendar šibko zavira sintezo PG, medtem ko ima R-izomer, nasprotno, višjo protivnetno aktivnost. Ti podatki so lahko v prihodnosti spodbuda za ustvarjanje močnejših in selektivnejših nesteroidnih protivnetnih zdravil, vendar je klinični pomen obstoja različnih enantiomernih oblik nesteroidnih protivnetnih zdravil trenutno nejasen.
Bolj pomembno je sposobnost vezave na beljakovine nesteroidna protivnetna zdravila. Znano je, da se vsa nesteroidna protivnetna zdravila (razen piroksikama in salicilatov) vežejo na albumin za več kot 98 %. Klinični pomen te lastnosti nesteroidnih protivnetnih zdravil je, da razvoj hipoalbuminemije, jetrne ali ledvične odpovedi narekuje potrebo po predpisovanju manjših odmerkov zdravil.
V procesu zdravljenja je treba upoštevati dnevna nihanja resnost kliničnih simptomov in vnetna aktivnost bolezni. Na primer, pri RA se zjutraj opazi največja intenzivnost togosti, bolečine v sklepih in zmanjšanje moči oprijema roke, medtem ko se pri osteoartritisu simptomi intenzivirajo zvečer. Obstajajo dokazi, da pri RA jemanje flurbiprofena ponoči daje močnejši analgetični učinek kot zjutraj, popoldan ali popoldan in zvečer. Bolnikom z osteoartritisom, pri katerih je bolečina največja zvečer in zgodaj zjutraj, je bolje pred spanjem predpisati indometacin s podaljšanim sproščanjem. Omeniti velja, da je ta ritem dajanja povzročil znatno zmanjšanje pogostosti neželenih učinkov. Tako sinhronizacija predpisovanja NSAID z ritmom klinične aktivnosti omogoča povečanje učinkovitosti zdravljenja, zlasti z zdravili s kratkim razpolovnim časom.

Nedvomno je najpomembnejši mehanizem delovanja nesteroidnih protivnetnih zdravil sposobnost zaviranja COX, encima, ki katalizira pretvorbo prostih večkrat nenasičenih maščobnih kislin (na primer arahidonske) v prostaglandine (PG), pa tudi v druge eikozanoide - tromboksane (TrA2). in prostaciklin (PG-I2) (slika 1). Dokazano je, da imajo prostaglandini vsestransko biološko aktivnost:

a) so vnetni mediatorji: kopičijo se v žarišču vnetja in povzročajo lokalno vazodilatacijo, edem, eksudacijo, migracijo levkocitov in druge učinke (predvsem PG-E2 in PG-I2);

b) senzibilizirajo receptorje na mediatorje bolečine (histamin, bradikinin) in mehanske vplive, znižanje praga občutljivosti;

v) povečati občutljivost hipotalamičnih centrov termoregulacije na delovanje endogenih pirogenov (interlevkin-1 itd.), ki nastanejo v telesu pod vplivom mikrobov, virusov, toksinov (predvsem PG-E2);

G) igrajo pomembno fiziološko vlogo pri zaščiti sluznice prebavil(povečanje izločanja sluzi in alkalij; ohranjanje celovitosti endotelijskih celic v mikrožilah sluznice, prispeva k vzdrževanju pretoka krvi v sluznici; ohranjanje celovitosti granulocitov in s tem ohranjanje strukturna celovitost sluznice);

e) vpliva na delovanje ledvic: povzročajo vazedelacijo, vzdržujejo ledvični pretok krvi in ​​hitrost glomerulne filtracije, povečajo sproščanje renina, izločanje natrija in vode, sodelujejo pri homeostazi kalija.

Slika 1. "Kaskada" presnovnih produktov arahidonske kisline in njihovi glavni učinki.

Opomba: * - LT-C 4, D 4, E 4 so glavne biološke sestavine počasi reagirajoče snovi anafilaksije MRS-A (SRS-A).

V zadnjih letih je bilo ugotovljeno, da obstajata vsaj dva izoencima ciklooksigenaze, ki ju zavirajo nesteroidna protivnetna zdravila. Prvi izoencim COX-1 nadzoruje nastajanje toplogrednih plinov, ki uravnavajo celovitost sluznice prebavil, delovanje trombocitov in ledvični pretok krvi, drugi izoencim COX-2 pa sodeluje pri sintezi toplogrednih plinov med vnetjem. Poleg tega je COX-2 v normalnih pogojih odsoten, ampak nastane pod vplivom nekaterih tkivnih dejavnikov, ki sprožijo vnetno reakcijo (citokini in drugi). V zvezi s tem se domneva, da je protivnetni učinek nesteroidnih protivnetnih zdravil posledica zaviranja COX-2, njihove neželene reakcije pa zaradi inhibicije COX-1. Razmerje med aktivnostjo nesteroidnih protivnetnih zdravil v smislu blokiranja COX-1 / COX-2 omogoča presojo njihove potencialne toksičnosti. Nižja kot je ta vrednost, bolj selektivno je zdravilo glede na COX-2 in s tem manj strupeno. Na primer, za meloksikam je 0,33, diklofenak - 2,2, tenoksikam - 15, piroksikam - 33, indometacin - 107.

Najnovejši podatki kažejo, da nesteroidna protivnetna zdravila ne le zavirajo presnovo ciklooksigenaze, ampak tudi aktivno vplivajo na sintezo PG, povezanih z mobilizacijo Ca v gladkih mišicah. Torej butadion zavira pretvorbo cikličnih endoperoksidov v prostaglandine E2 in F2, fenamat pa lahko poleg tega blokira sprejem teh snovi v tkivih.

Pomembno vlogo pri protivnetnem delovanju nesteroidnih protivnetnih zdravil igra njihov učinek na presnovo in bioučinke kininov. V terapevtskih odmerkih indometacin, ortofen, naproksen, ibuprofen, acetilsalicilna kislina (ASA) zmanjšajo tvorbo bradikinina za 70-80%. Ta učinek temelji na sposobnosti nesteroidnih protivnetnih zdravil, da zagotovijo nespecifično zaviranje interakcije kalikreina s kininogenom z visoko molekulsko maso. Nesteroidna protivnetna zdravila povzročajo kemično modifikacijo komponent kininogenezne reakcije, zaradi česar je zaradi steričnih ovir motena komplementarna interakcija beljakovinskih molekul in ne pride do učinkovite hidrolize kininogena z visoko molekulsko maso s kalikreinom. Zmanjšanje tvorbe bradikinina vodi do zaviranja aktivacije β-fosforilaze, kar vodi do zmanjšanja sinteze arahidonske kisline in posledično do manifestacije učinkov njenih presnovnih produktov, prikazanih na sl. 1.

Enako pomembna je sposobnost nesteroidnih protivnetnih zdravil, da blokirajo interakcijo bradikinina s tkivnimi receptorji, kar vodi do ponovne vzpostavitve motene mikrocirkulacije, zmanjšanja kapilarnega raztezanja, zmanjšanja količine tekočega dela plazme, njenih beljakovin, pro- vnetnih faktorjev in telesc, kar posredno vpliva na razvoj drugih faz vnetnega procesa. Ker ima kalikrein-kininski sistem najpomembnejšo vlogo pri razvoju akutnih vnetnih reakcij, je največja učinkovitost nesteroidnih protivnetnih zdravil opažena v zgodnjih fazah vnetja v prisotnosti izrazite eksudativne komponente.

Zaviranje sproščanja histamina in serotonina, blokada tkivnih reakcij na te biogene amine, ki igrajo bistveno vlogo v vnetnem procesu, so določenega pomena v mehanizmu protivnetnega delovanja nesteroidnih protivnetnih zdravil. Intramolekularna razdalja med reakcijskimi centri v antiflogistični molekuli (spojine butadionskega tipa) se približuje tisti v molekuli vnetnih mediatorjev (histamin, serotonin). To kaže na možnost kompetitivne interakcije omenjenih NSAID z receptorji ali encimskimi sistemi, ki sodelujejo v procesih sinteze, sproščanja in transformacije teh snovi.

Kot je navedeno zgoraj, imajo nesteroidna protivnetna zdravila stabilizirajoči učinek membrane. Antiflogistika z vezavo na G-protein v celični membrani vpliva na prenos membranskih signalov skozi njo, zavira transport anionov in vpliva na biološke procese, ki so odvisni od celotne mobilnosti membranskih lipidov. Svoj učinek stabilizacije membrane uresničujejo s povečanjem mikroviskoznosti membran. Nesteroidna protivnetna zdravila, ki prodirajo skozi citoplazemsko membrano v celico, vplivajo tudi na funkcionalno stanje membran celičnih struktur, zlasti lizosomov, in preprečujejo vnetni učinek hidrolaz. Pridobljeni so bili podatki o kvantitativnih in kvalitativnih značilnostih afinitete posameznih zdravil do beljakovinskih in lipidnih komponent bioloških membran, ki lahko pojasnijo njihov membranski učinek.

Oksidacija prostih radikalov je eden od mehanizmov poškodb celičnih membran. Prosti radikali zaradi peroksidacije lipidov imajo pomembno vlogo pri razvoju vnetja. Zato lahko zaviranje peroksidacije NSAID v membranah obravnavamo kot manifestacijo njihovega protivnetnega učinka. Upoštevati je treba, da so eden od glavnih virov nastajanja prostih radikalov presnovne reakcije arahidonske kisline. Nekateri metaboliti njegove kaskade povzročajo kopičenje polimorfonuklearnih nevtrofilcev in makrofagov v žarišču vnetja, katerih aktivacijo spremlja tudi tvorba prostih radikalov. NSAID, ki delujejo kot pasti za te spojine, odpirajo možnost novega pristopa k preprečevanju in zdravljenju poškodb tkiv, ki jih povzročajo prosti radikali.

V zadnjih letih so bile študije o vplivu nesteroidnih protivnetnih zdravil na celične mehanizme vnetnega odziva deležne pomembnega razvoja. NSAID zmanjšajo migracijo celic v žarišče vnetja in zmanjšajo njihovo flogogeno aktivnost, učinek na polimorfonuklearne nevtrofilce pa je povezan z zaviranjem lipoksigenazne poti oksidacije arahidonske kisline. Ta alternativna pot za pretvorbo arahidonske kisline vodi do tvorbe levkotrienov (LT) (slika 1), ki izpolnjujejo vse kriterije za vnetne mediatorje. Benoksaprofen ima sposobnost vplivanja na 5-LOG in blokira sintezo LT.

Manj raziskan je učinek nesteroidnih protivnetnih zdravil na celične elemente pozne faze vnetja - mononuklearne celice. Nekatera nesteroidna protivnetna zdravila zmanjšajo migracijo monocitov, ki proizvajajo proste radikale in povzročajo uničenje tkiva. Čeprav je pomembna vloga celičnih elementov pri razvoju vnetnega odziva in terapevtski učinek protivnetnih zdravil nesporna, mehanizem delovanja nesteroidnih protivnetnih zdravil na migracijo in delovanje teh celic čaka na pojasnitev.

Obstaja domneva o sproščanju nesteroidnih protivnetnih zdravil naravnih protivnetnih snovi iz kompleksa s plazemskimi beljakovinami, kar izhaja iz sposobnosti teh zdravil, da izpodrivajo lizin iz vezi z albuminom.

Oddelek za klinično farmakologijo, Volgogradska medicinska akademija

Nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID) predstavljajo veliko in raznoliko skupino zdravil po kemični strukturi, ki se široko uporabljajo v klinični praksi. Zgodovinsko gledano je to najstarejša skupina protivnetnih (antiflogističnih) zdravil. Njegovo preučevanje se je začelo v prvi polovici prejšnjega stoletja. Leta 1827 so iz lubja vrbe izolirali glikozid salicin, katerega antipiretični učinek je bil že dolgo znan. Leta 1838 so iz nje pridobili salicilno kislino, leta 1860 pa je bila izvedena popolna sinteza te kisline in njene natrijeve soli. Leta 1869 je bila sintetizirana acetilsalicilna kislina. Trenutno obstaja velik arzenal nesteroidnih protivnetnih zdravil (več kot 25 imen), v praktični medicini pa se uporablja za zdravljenje več kot 1000 zdravil, ustvarjenih na njihovi podlagi. Velika "priljubljenost" nesteroidnih protivnetnih zdravil je posledica dejstva, da imajo protivnetne, analgetične in antipiretične učinke ter lajšajo bolnike z ustreznimi simptomi (vnetje, bolečina, zvišana telesna temperatura), ki jih opazimo pri številnih boleznih. Značilnost sodobnih nesteroidnih protivnetnih zdravil so različne dozirne oblike, tudi za lokalno uporabo v obliki mazil, gelov, razpršil, pa tudi svečk in zdravil za parenteralno dajanje. Večina zdravil iz skupine nesteroidnih protivnetnih zdravil sodi po sodobni terminologiji med "kisla" protivnetna zdravila, imenovana tako, ker so derivati ​​organskih kislin in so sama po sebi šibke kisline s pH = 4,0. Nekateri avtorji dajejo velik pomen navedeni pH vrednosti, saj menijo, da ta prispeva k kopičenju teh spojin v žarišču vnetja.

V zadnjih 30 letih se je število nesteroidnih protivnetnih zdravil znatno povečalo, trenutno pa ta skupina vključuje veliko število zdravil, ki se razlikujejo po kemični strukturi, značilnostih delovanja in uporabe (tabela 1).

Tabela 1.

Klasifikacija NPVS (po kemijski zgradbi in aktivnosti).

jaz skupina - nesteroidna protivnetna zdravila z izrazitim protivnetnim delovanjem .

Nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID) predstavljajo veliko in raznoliko skupino zdravil po kemični strukturi, ki se široko uporabljajo v klinični praksi. Zgodovinsko gledano je to najstarejša skupina protivnetnih (antiflogističnih) zdravil. Njegovo preučevanje se je začelo v prvi polovici prejšnjega stoletja. Leta 1827 so iz lubja vrbe izolirali glikozid salicin, katerega antipiretični učinek je bil že dolgo znan. Leta 1838 so iz nje pridobili salicilno kislino, leta 1860 pa je bila izvedena popolna sinteza te kisline in njene natrijeve soli. Leta 1869 je bila sintetizirana acetilsalicilna kislina. Trenutno obstaja velik arzenal nesteroidnih protivnetnih zdravil (več kot 25 imen), v praktični medicini pa se uporablja za zdravljenje več kot 1000 zdravil, ustvarjenih na njihovi podlagi. Velika "priljubljenost" nesteroidnih protivnetnih zdravil je posledica dejstva, da imajo protivnetne, analgetične in antipiretične učinke ter lajšajo bolnike z ustreznimi simptomi (vnetje, bolečina, zvišana telesna temperatura), ki jih opazimo pri številnih boleznih. Značilnost sodobnih nesteroidnih protivnetnih zdravil so različne dozirne oblike, tudi za lokalno uporabo v obliki mazil, gelov, razpršil, pa tudi svečk in zdravil za parenteralno dajanje. Večina zdravil iz skupine nesteroidnih protivnetnih zdravil sodi po sodobni terminologiji med "kisla" protivnetna zdravila, imenovana tako, ker so derivati ​​organskih kislin in so sama po sebi šibke kisline s pH = 4,0. Nekateri avtorji dajejo velik pomen navedeni pH vrednosti, saj menijo, da ta prispeva k kopičenju teh spojin v žarišču vnetja.

V zadnjih 30 letih se je število nesteroidnih protivnetnih zdravil znatno povečalo, trenutno pa ta skupina vključuje veliko število zdravil, ki se razlikujejo po kemični strukturi, značilnostih delovanja in uporabe.

^ KLASIFIKACIJA NSAID (o kemični strukturi in aktivnosti).

jaz skupina - nesteroidna protivnetna zdravila z izrazitim protivnetnim delovanjem .

Skupina II - nesteroidna protivnetna zdravila s šibkim protivnetnim delovanjem.

^ KLASIFIKACIJA NSAID

(po trajanju)

1. Kratkodelujoče (T1/2 = 2-8 ur):

Ibuprofen; - ketoprofen; - indometacin; - fenoprofen;

Voltaren; - fenamati. - tolmetin;

2. Povprečno trajanje delovanja (T1/2 = 10-20 ur):

naproksen; - sulindak; - diflunizal.

3. Dolgotrajno delovanje (T1/2 = 24 ur ali več):

Oxycams; - fenilbutazon.
^ Razvrstitev selektivnosti

COX-1 selektiven nizki odmerki acetilsalicilne kisline

COX-2 neselektiven večina nesteroidnih protivnetnih zdravil

COX-2 selektiven koksibi (rofekoksib, celekoksib, valdekoksib, etorikoksib, lumirakoksib), nimesulid, meloksikam, etodolac

COX-3 selektiven paracetamol
^ FARMAKODINAMIKA NSAID

S kliničnega vidika imajo vsa nesteroidna protivnetna zdravila številne skupne značilnosti:

1. Nespecifičnost protivnetnega učinka, tj. zaviralni učinek na kateri koli vnetni proces, ne glede na njegove etiološke in nozološke značilnosti.

2. Kombinacija protivnetnih, analgetičnih in antipiretičnih učinkov.

3. Relativno dobra toleranca, ki je očitno povezana s hitrim izločanjem iz telesa.

4. Zaviralni učinek na agregacijo trombocitov.

5. Vezava na serumski albumin in obstaja konkurenca med različnimi zdravili za vezavna mesta. To je bistveno, saj se po eni strani nevezana zdravila hitro izločijo iz telesa in nimajo dodatnega učinka, po drugi strani pa lahko zdravila, ki se sproščajo iz vezi z albuminom, ustvarijo nenavadno visoke koncentracije in povzročijo neželene učinke.

Glavni nodalni mehanizmi so univerzalni za večino zdravil, čeprav njihova različna kemična struktura kaže na prevladujoč učinek na nekatere specifične procese. Poleg tega je večina spodaj navedenih mehanizmov večkomponentnih, t.j. znotraj vsakega od njih se lahko na različne načine uresniči enak tip vpliva različnih skupin zdravil.

^ Pri delovanju nesteroidnih protivnetnih zdravil se razlikujejo naslednje vozlišča:

1. Preprečevanje poškodb celičnih struktur, zmanjšanje kapilarne prepustnosti, kar najbolj jasno omejuje eksudativne manifestacije vnetnega procesa (zaviranje peroksidacije lipidov, stabilizacija lizosomskih membran, preprečevanje sproščanja lizosomskih hidrolaz v citoplazmo in zunajcelično prostor, sposoben uničiti proteoglikane, kolagen, hrustančno tkivo).

2. Zmanjšanje intenzivnosti biološke oksidacije, fosforilacije in glikolize, kar vodi do zaviranja proizvodnje makroergov, potrebnih za biosintezo snovi, transport tekočih in kovinskih ionov skozi celično membrano ter za številne druge procese, ki igrajo pomembno vlogo pri patogenezi vnetja (zmanjšanje energetske oskrbe vnetne reakcije) ... Poleg tega učinek na tkivno dihanje in glikolizo spremeni plastično presnovo, ker vmesni produkti oksidacije in glikolitičnih transformacij substratov služijo kot gradbeni material za različne sintetične reakcije (na primer biosinteza kininov, mukopolisaharidov, imunoglobulinov).

3. Inhibicija sinteze ali inaktivacija vnetnih mediatorjev (histamin, serotonin, bradikinin, limfokini, prostaglandini, faktorji komplementa in drugi nespecifični endogeni škodljivi dejavniki).

4. Modifikacija substrata vnetja, t.j. nekaj sprememb v molekularni konfiguraciji tkivnih komponent, ki preprečujejo, da bi vstopile v reakcijo s škodljivimi dejavniki.

5. Citostatsko delovanje, ki vodi do zaviranja proliferativne faze vnetja in zmanjšanja povnetne faze sklerotičnega procesa.

6. Zaviranje proizvodnje revmatoidnega faktorja pri bolnikih z revmatoidnim artritisom.

7. Kršitev prevodnosti impulzov bolečine v hrbtenjači (metamizol).

8. Zaviralni učinek na hemokoagulacijo (predvsem na zaviranje agregacije trombocitov) je dodatni, sekundarni dejavnik protivnetnega učinka: zmanjšanje intenzivnosti koagulacije v kapilarah vnetih območij preprečuje motnje mikrocirkulacije.
^ MEHANIZMI DELOVANJA NSAID

Nedvomno je najpomembnejši mehanizem delovanja nesteroidnih protivnetnih zdravil sposobnost zaviranja COX, encima, ki katalizira pretvorbo prostih večkrat nenasičenih maščobnih kislin (na primer arahidonske) v prostaglandine (PG), pa tudi v druge eikozanoide - tromboksane (TrA2). in prostaciklin (PG-I2) (slika 1). Dokazano je, da imajo prostaglandini vsestransko biološko aktivnost:

a) so vnetni mediatorji: kopičijo se v žarišču vnetja in povzročajo lokalno vazodilatacijo, edem, eksudacijo, migracijo levkocitov in druge učinke (predvsem PG-E2 in PG-I2);

b) senzibilizirajo receptorje na mediatorje bolečine (histamin, bradikinin) in mehanske vplive, znižanje praga občutljivosti;

v) povečati občutljivost hipotalamičnih centrov termoregulacije na delovanje endogenih pirogenov (interlevkin-1 itd.), ki nastanejo v telesu pod vplivom mikrobov, virusov, toksinov (predvsem PG-E2);

G) igrajo pomembno fiziološko vlogo pri zaščiti sluznice prebavil(povečanje izločanja sluzi in alkalij; ohranjanje celovitosti endotelijskih celic v mikrožilah sluznice, prispeva k vzdrževanju pretoka krvi v sluznici; ohranjanje celovitosti granulocitov in s tem ohranjanje strukturna celovitost sluznice);

e) vpliva na delovanje ledvic: povzročajo vazedelacijo, vzdržujejo ledvični pretok krvi in ​​hitrost glomerulne filtracije, povečajo sproščanje renina, izločanje natrija in vode, sodelujejo pri homeostazi kalija.

V zadnjih letih je bilo ugotovljeno, da obstajata vsaj dva izoencima ciklooksigenaze, ki ju zavirajo nesteroidna protivnetna zdravila. Prvi izoencim COX-1 nadzoruje nastajanje toplogrednih plinov, ki uravnavajo celovitost sluznice prebavil, delovanje trombocitov in ledvični pretok krvi, drugi izoencim COX-2 pa sodeluje pri sintezi toplogrednih plinov med vnetjem. Poleg tega je COX-2 v normalnih pogojih odsoten, ampak nastane pod vplivom nekaterih tkivnih dejavnikov, ki sprožijo vnetno reakcijo (citokini in drugi). V zvezi s tem se domneva, da je protivnetni učinek nesteroidnih protivnetnih zdravil posledica zaviranja COX-2, njihove neželene reakcije pa zaradi inhibicije COX-1. Razmerje med aktivnostjo nesteroidnih protivnetnih zdravil v smislu blokiranja COX-1 / COX-2 omogoča presojo njihove potencialne toksičnosti. Nižja kot je ta vrednost, bolj selektivno je zdravilo glede na COX-2 in s tem manj strupeno. Na primer, za meloksikam je 0,33, diklofenak - 2,2, tenoksikam - 15, piroksikam - 33, indometacin - 107.

Najnovejši podatki kažejo, da nesteroidna protivnetna zdravila ne le zavirajo presnovo ciklooksigenaze, ampak tudi aktivno vplivajo na sintezo PG, povezanih z mobilizacijo Ca v gladkih mišicah. Torej butadion zavira pretvorbo cikličnih endoperoksidov v prostaglandine E2 in F2, fenamat pa lahko poleg tega blokira sprejem teh snovi v tkivih.

Pomembno vlogo pri protivnetnem delovanju nesteroidnih protivnetnih zdravil igra njihov učinek na presnovo in bioučinke kininov. V terapevtskih odmerkih indometacin, ortofen, naproksen, ibuprofen, acetilsalicilna kislina (ASA) zmanjšajo tvorbo bradikinina za 70-80%. Ta učinek temelji na sposobnosti nesteroidnih protivnetnih zdravil, da zagotovijo nespecifično zaviranje interakcije kalikreina s kininogenom z visoko molekulsko maso. Nesteroidna protivnetna zdravila povzročajo kemično modifikacijo komponent kininogenezne reakcije, zaradi česar je zaradi steričnih ovir motena komplementarna interakcija beljakovinskih molekul in ne pride do učinkovite hidrolize kininogena z visoko molekulsko maso s kalikreinom. Zmanjšanje tvorbe bradikinina vodi do zaviranja aktivacije β-fosforilaze, kar vodi do zmanjšanja sinteze arahidonske kisline in posledično do manifestacije učinkov njenih presnovnih produktov, prikazanih na sl. 1.

Enako pomembna je sposobnost nesteroidnih protivnetnih zdravil, da blokirajo interakcijo bradikinina s tkivnimi receptorji, kar vodi do ponovne vzpostavitve motene mikrocirkulacije, zmanjšanja kapilarnega raztezanja, zmanjšanja količine tekočega dela plazme, njenih beljakovin, pro- vnetnih faktorjev in telesc, kar posredno vpliva na razvoj drugih faz vnetnega procesa. Ker ima kalikrein-kininski sistem najpomembnejšo vlogo pri razvoju akutnih vnetnih reakcij, je največja učinkovitost nesteroidnih protivnetnih zdravil opažena v zgodnjih fazah vnetja v prisotnosti izrazite eksudativne komponente.

Zaviranje sproščanja histamina in serotonina, blokada tkivnih reakcij na te biogene amine, ki igrajo bistveno vlogo v vnetnem procesu, so določenega pomena v mehanizmu protivnetnega delovanja nesteroidnih protivnetnih zdravil. Intramolekularna razdalja med reakcijskimi centri v antiflogistični molekuli (spojine butadionskega tipa) se približuje tisti v molekuli vnetnih mediatorjev (histamin, serotonin). To kaže na možnost kompetitivne interakcije omenjenih NSAID z receptorji ali encimskimi sistemi, ki sodelujejo v procesih sinteze, sproščanja in transformacije teh snovi.

Kot je navedeno zgoraj, imajo nesteroidna protivnetna zdravila stabilizirajoči učinek membrane. Antiflogistika z vezavo na G-protein v celični membrani vpliva na prenos membranskih signalov skozi njo, zavira transport anionov in vpliva na biološke procese, ki so odvisni od celotne mobilnosti membranskih lipidov. Svoj učinek stabilizacije membrane uresničujejo s povečanjem mikroviskoznosti membran. Nesteroidna protivnetna zdravila, ki prodirajo skozi citoplazemsko membrano v celico, vplivajo tudi na funkcionalno stanje membran celičnih struktur, zlasti lizosomov, in preprečujejo vnetni učinek hidrolaz. Pridobljeni so bili podatki o kvantitativnih in kvalitativnih značilnostih afinitete posameznih zdravil do beljakovinskih in lipidnih komponent bioloških membran, ki lahko pojasnijo njihov membranski učinek.

Oksidacija prostih radikalov je eden od mehanizmov poškodb celičnih membran. Prosti radikali zaradi peroksidacije lipidov imajo pomembno vlogo pri razvoju vnetja. Zato lahko zaviranje peroksidacije NSAID v membranah obravnavamo kot manifestacijo njihovega protivnetnega učinka. Upoštevati je treba, da so eden od glavnih virov nastajanja prostih radikalov presnovne reakcije arahidonske kisline. Nekateri metaboliti njegove kaskade povzročajo kopičenje polimorfonuklearnih nevtrofilcev in makrofagov v žarišču vnetja, katerih aktivacijo spremlja tudi tvorba prostih radikalov. NSAID, ki delujejo kot pasti za te spojine, odpirajo možnost novega pristopa k preprečevanju in zdravljenju poškodb tkiv, ki jih povzročajo prosti radikali.

V zadnjih letih so bile študije o vplivu nesteroidnih protivnetnih zdravil na celične mehanizme vnetnega odziva deležne pomembnega razvoja. NSAID zmanjšajo migracijo celic v žarišče vnetja in zmanjšajo njihovo flogogeno aktivnost, učinek na polimorfonuklearne nevtrofilce pa je povezan z zaviranjem lipoksigenazne poti oksidacije arahidonske kisline. Ta alternativna pot za pretvorbo arahidonske kisline vodi do tvorbe levkotrienov (LT) (slika 1), ki izpolnjujejo vse kriterije za vnetne mediatorje. Benoksaprofen ima sposobnost vplivanja na 5-LOG in blokira sintezo LT.

Manj raziskan je učinek nesteroidnih protivnetnih zdravil na celične elemente pozne faze vnetja - mononuklearne celice. Nekatera nesteroidna protivnetna zdravila zmanjšajo migracijo monocitov, ki proizvajajo proste radikale in povzročajo uničenje tkiva. Čeprav je pomembna vloga celičnih elementov pri razvoju vnetnega odziva in terapevtski učinek protivnetnih zdravil nesporna, mehanizem delovanja nesteroidnih protivnetnih zdravil na migracijo in delovanje teh celic čaka na pojasnitev.

Obstaja domneva o sproščanju nesteroidnih protivnetnih zdravil naravnih protivnetnih snovi iz kompleksa s plazemskimi beljakovinami, kar izhaja iz sposobnosti teh zdravil, da izpodrivajo lizin iz vezi z albuminom.

Nedvomno je najpomembnejši mehanizem delovanja nesteroidnih protivnetnih zdravil sposobnost zaviranja COX, encima, ki katalizira pretvorbo prostih večkrat nenasičenih maščobnih kislin (na primer arahidonske) v prostaglandine (PG), pa tudi v druge eikozanoide - tromboksane (TrA2). in prostaciklin (PG-I2) (slika 1). Dokazano je, da imajo prostaglandini vsestransko biološko aktivnost:

a) so vnetni mediatorji: kopičijo se v žarišču vnetja in povzročajo lokalno vazodilatacijo, edem, eksudacijo, migracijo levkocitov in druge učinke (predvsem PG-E2 in PG-I2);

b) senzibilizirajo receptorje na mediatorje bolečine (histamin, bradikinin) in mehanske vplive, znižanje praga občutljivosti;

v) povečati občutljivost hipotalamičnih centrov termoregulacije na delovanje endogenih pirogenov (interlevkin-1 itd.), ki nastanejo v telesu pod vplivom mikrobov, virusov, toksinov (predvsem PG-E2);

G) igrajo pomembno fiziološko vlogo pri zaščiti sluznice prebavil(povečanje izločanja sluzi in alkalij; ohranjanje celovitosti endotelijskih celic v mikrožilah sluznice, prispeva k vzdrževanju pretoka krvi v sluznici; ohranjanje celovitosti granulocitov in s tem ohranjanje strukturna celovitost sluznice);

e) vpliva na delovanje ledvic: povzročajo vazedelacijo, vzdržujejo ledvični pretok krvi in ​​hitrost glomerulne filtracije, povečajo sproščanje renina, izločanje natrija in vode, sodelujejo pri homeostazi kalija.

Slika 1. "Kaskada" presnovnih produktov arahidonske kisline in njihovi glavni učinki.

Opomba: * - LT-C 4, D 4, E 4 so glavne biološke sestavine počasi reagirajoče snovi anafilaksije MRS-A (SRS-A).

V zadnjih letih je bilo ugotovljeno, da obstajata vsaj dva izoencima ciklooksigenaze, ki ju zavirajo nesteroidna protivnetna zdravila. Prvi izoencim COX-1 nadzoruje nastajanje toplogrednih plinov, ki uravnavajo celovitost sluznice prebavil, delovanje trombocitov in ledvični pretok krvi, drugi izoencim COX-2 pa sodeluje pri sintezi toplogrednih plinov med vnetjem. Poleg tega je COX-2 v normalnih pogojih odsoten, ampak nastane pod vplivom nekaterih tkivnih dejavnikov, ki sprožijo vnetno reakcijo (citokini in drugi). V zvezi s tem se domneva, da je protivnetni učinek nesteroidnih protivnetnih zdravil posledica zaviranja COX-2, njihove neželene reakcije pa zaradi inhibicije COX-1. Razmerje med aktivnostjo nesteroidnih protivnetnih zdravil v smislu blokiranja COX-1 / COX-2 omogoča presojo njihove potencialne toksičnosti. Nižja kot je ta vrednost, bolj selektivno je zdravilo glede na COX-2 in s tem manj strupeno. Na primer, za meloksikam je 0,33, diklofenak - 2,2, tenoksikam - 15, piroksikam - 33, indometacin - 107.

Najnovejši podatki kažejo, da nesteroidna protivnetna zdravila ne le zavirajo presnovo ciklooksigenaze, ampak tudi aktivno vplivajo na sintezo PG, povezanih z mobilizacijo Ca v gladkih mišicah. Torej butadion zavira pretvorbo cikličnih endoperoksidov v prostaglandine E2 in F2, fenamat pa lahko poleg tega blokira sprejem teh snovi v tkivih.

Pomembno vlogo pri protivnetnem delovanju nesteroidnih protivnetnih zdravil igra njihov učinek na presnovo in bioučinke kininov. V terapevtskih odmerkih indometacin, ortofen, naproksen, ibuprofen, acetilsalicilna kislina (ASA) zmanjšajo tvorbo bradikinina za 70-80%. Ta učinek temelji na sposobnosti nesteroidnih protivnetnih zdravil, da zagotovijo nespecifično zaviranje interakcije kalikreina s kininogenom z visoko molekulsko maso. Nesteroidna protivnetna zdravila povzročajo kemično modifikacijo komponent kininogenezne reakcije, zaradi česar je zaradi steričnih ovir motena komplementarna interakcija beljakovinskih molekul in ne pride do učinkovite hidrolize kininogena z visoko molekulsko maso s kalikreinom. Zmanjšanje tvorbe bradikinina vodi do zaviranja aktivacije β-fosforilaze, kar vodi do zmanjšanja sinteze arahidonske kisline in posledično do manifestacije učinkov njenih presnovnih produktov, prikazanih na sl. 1.

Enako pomembna je sposobnost nesteroidnih protivnetnih zdravil, da blokirajo interakcijo bradikinina s tkivnimi receptorji, kar vodi do ponovne vzpostavitve motene mikrocirkulacije, zmanjšanja kapilarnega raztezanja, zmanjšanja količine tekočega dela plazme, njenih beljakovin, pro- vnetnih faktorjev in telesc, kar posredno vpliva na razvoj drugih faz vnetnega procesa. Ker ima kalikrein-kininski sistem najpomembnejšo vlogo pri razvoju akutnih vnetnih reakcij, je največja učinkovitost nesteroidnih protivnetnih zdravil opažena v zgodnjih fazah vnetja v prisotnosti izrazite eksudativne komponente.

Zaviranje sproščanja histamina in serotonina, blokada tkivnih reakcij na te biogene amine, ki igrajo bistveno vlogo v vnetnem procesu, so določenega pomena v mehanizmu protivnetnega delovanja nesteroidnih protivnetnih zdravil. Intramolekularna razdalja med reakcijskimi centri v antiflogistični molekuli (spojine butadionskega tipa) se približuje tisti v molekuli vnetnih mediatorjev (histamin, serotonin). To kaže na možnost kompetitivne interakcije omenjenih NSAID z receptorji ali encimskimi sistemi, ki sodelujejo v procesih sinteze, sproščanja in transformacije teh snovi.

Kot je navedeno zgoraj, imajo nesteroidna protivnetna zdravila stabilizirajoči učinek membrane. Antiflogistika z vezavo na G-protein v celični membrani vpliva na prenos membranskih signalov skozi njo, zavira transport anionov in vpliva na biološke procese, ki so odvisni od celotne mobilnosti membranskih lipidov. Svoj učinek stabilizacije membrane uresničujejo s povečanjem mikroviskoznosti membran. Nesteroidna protivnetna zdravila, ki prodirajo skozi citoplazemsko membrano v celico, vplivajo tudi na funkcionalno stanje membran celičnih struktur, zlasti lizosomov, in preprečujejo vnetni učinek hidrolaz. Pridobljeni so bili podatki o kvantitativnih in kvalitativnih značilnostih afinitete posameznih zdravil do beljakovinskih in lipidnih komponent bioloških membran, ki lahko pojasnijo njihov membranski učinek.

Oksidacija prostih radikalov je eden od mehanizmov poškodb celičnih membran. Prosti radikali zaradi peroksidacije lipidov imajo pomembno vlogo pri razvoju vnetja. Zato lahko zaviranje peroksidacije NSAID v membranah obravnavamo kot manifestacijo njihovega protivnetnega učinka. Upoštevati je treba, da so eden od glavnih virov nastajanja prostih radikalov presnovne reakcije arahidonske kisline. Nekateri metaboliti njegove kaskade povzročajo kopičenje polimorfonuklearnih nevtrofilcev in makrofagov v žarišču vnetja, katerih aktivacijo spremlja tudi tvorba prostih radikalov. NSAID, ki delujejo kot pasti za te spojine, odpirajo možnost novega pristopa k preprečevanju in zdravljenju poškodb tkiv, ki jih povzročajo prosti radikali.

V zadnjih letih so bile študije o vplivu nesteroidnih protivnetnih zdravil na celične mehanizme vnetnega odziva deležne pomembnega razvoja. NSAID zmanjšajo migracijo celic v žarišče vnetja in zmanjšajo njihovo flogogeno aktivnost, učinek na polimorfonuklearne nevtrofilce pa je povezan z zaviranjem lipoksigenazne poti oksidacije arahidonske kisline. Ta alternativna pot za pretvorbo arahidonske kisline vodi do tvorbe levkotrienov (LT) (slika 1), ki izpolnjujejo vse kriterije za vnetne mediatorje. Benoksaprofen ima sposobnost vplivanja na 5-LOG in blokira sintezo LT.

Manj raziskan je učinek nesteroidnih protivnetnih zdravil na celične elemente pozne faze vnetja - mononuklearne celice. Nekatera nesteroidna protivnetna zdravila zmanjšajo migracijo monocitov, ki proizvajajo proste radikale in povzročajo uničenje tkiva. Čeprav je pomembna vloga celičnih elementov pri razvoju vnetnega odziva in terapevtski učinek protivnetnih zdravil nesporna, mehanizem delovanja nesteroidnih protivnetnih zdravil na migracijo in delovanje teh celic čaka na pojasnitev.

Obstaja domneva o sproščanju nesteroidnih protivnetnih zdravil naravnih protivnetnih snovi iz kompleksa s plazemskimi beljakovinami, kar izhaja iz sposobnosti teh zdravil, da izpodrivajo lizin iz vezi z albuminom.