Krvno-možganska pregrada je izjemno pomembna za ohranjanje homeostaze možganov, vendar veliko vprašanj v zvezi z njenim nastankom še vedno ni povsem razjasnjeno. Toda že povsem jasno je, da je BBB najbolj izrazita histohematološka ovira glede na diferenciacijo, kompleksnost in gostoto. Njegova glavna strukturna in funkcionalna enota so endotelne celice kapilar možganov.
Presnova možganov, kot noben drug organ, je odvisna od snovi, ki vstopajo v krvni obtok. Številne krvne žile, ki zagotavljajo delovanje živčnega sistema, odlikujejo dejstvo, da je postopek prodiranja snovi skozi njihove stene selektiven. Endotelne celice kapilar možganov so med seboj povezane z nenehnimi tesnimi stiki, zato snovi lahko prehajajo samo skozi celice same, ne pa med njimi. Glialne celice, druga komponenta krvno-možganske pregrade, mejijo na zunanjo površino kapilar. Pri horoidnih pleksusih možganskih ventriklov so anatomska osnova pregrade epitelijske celice, ki so tudi tesno povezane. Trenutno krvno-možganska pregrada ne velja za anatomsko in morfološko, ampak za funkcionalno celoto, ki je sposobna selektivno prenašati in v nekaterih primerih dovajati različne molekule v živčne celice z aktivnimi transportnimi mehanizmi. Tako pregrada opravlja regulativne in zaščitne funkcije
V možganih so strukture, v katerih je krvno-možganska pregrada oslabljena. To je najprej hipotalamus, pa tudi številne formacije na dnu 3. in 4. prekata - najbolj posteriorno polje (območje postrema), subforinalni in subkomisuralni organi, pa tudi pinealno žlezo. Celovitost BBB je oslabljena pri ishemičnih in vnetnih možganskih lezijah.
Šteje se, da je krvno-možganska pregrada končno oblikovana, ko lastnosti teh celic izpolnjujejo dva pogoja. Prvič, hitrost endocitoze v tekoči fazi (pinocitoza) bi morala biti v njih izjemno nizka. Drugič, med celicami se morajo oblikovati posebni tesni stiki, za katere je značilna zelo visoka električna odpornost. Doseže vrednosti 1000-3000 Ohm / cm 2 za kapilare pia mater in od 2000 do 8000 0m / cm2 za intraparenhimske možganske kapilare. Za primerjavo: povprečna vrednost transendotelne električne upornosti kapilar skeletnih mišic je le 20 Ohm / cm2.
Prepustnost krvno-možganske pregrade za večino snovi v veliki meri določa njihove lastnosti, pa tudi sposobnost nevronov, da te snovi sintetirajo sami. Snovi, ki lahko premagajo to oviro, vključujejo predvsem kisik in ogljikov dioksid, pa tudi različne kovinske ione, glukozo, esencialne aminokisline in maščobne kisline, ki so potrebne za normalno delovanje možganov. Prevoz glukoze in vitaminov se izvaja s pomočjo transportov. Obenem imata D- in L-glukoza različne stopnje prodiranja skozi pregrado - v prvi je več kot 100-krat večja. Glukoza igra pomembno vlogo tako pri energetski presnovi možganov kot pri sintezi številnih aminokislin in beljakovin.
Vodilni dejavnik, ki določa delovanje krvno-možganske pregrade, je raven presnove živčnih celic.
Nevroni se oskrbujejo s potrebnimi snovmi, ne samo s pomočjo ustreznih krvnih kapilar, ampak tudi zahvaljujoč se procesov mehkih in arahnoidnih membran, skozi katere kroži cerebrospinalna tekočina. Cerebrospinalna tekočina se nahaja v lobanjski votlini, možganskih ventriklih in v presledkih med meningi. Pri ljudeh je njegova prostornina približno 100-150 ml. Zahvaljujoč cerebrospinalni tekočini se ohranja osmotsko ravnovesje živčnih celic in se odstranijo presnovni produkti, ki so strupeni za živčno tkivo.
Prehod snovi skozi krvno-možgansko pregrado ni odvisen samo od prepustnosti žilne stene zanje (molekulske mase, naboja in lipofilnosti snovi), temveč tudi od prisotnosti ali odsotnosti aktivnega transportnega sistema.
Endotelne celice možganskih kapilar so bogate s stereospecifičnim inzulinsko neodvisnim transporterjem glukoze (GLUT-1), ki zagotavlja prenos te snovi čez krvno-možgansko pregrado. Dejavnost tega prenašalca lahko zagotovi oddajo glukoze v količini, 2-3-krat večji od tiste, ki jo zahtevajo možgani v normalnih pogojih.
Karakterizacija transportnih sistemov krvno-možganske pregrade (po: Pardridge, Oldendorf, 1977)
Otroci z oslabljenim delovanjem tega prenašalca imajo znatno znižanje ravni glukoze v cerebrospinalni tekočini in motnje v razvoju in delovanju možganov.
Monokarboksilne kisline (L-laktat, acetat, piruvat) in ketonska telesa se prevažajo po ločenih stereospecifičnih sistemih. Čeprav je njihova stopnja transporta nižja od stopnje glukoze, so pomemben presnovni substrat pri novorojenčkih in med postom.
Prevoz holina v centralni živčni sistem prav tako posreduje nosilec in ga lahko uravnavamo s hitrostjo sinteze acetilholina v živčnem sistemu.
Vitamini se ne sintetizirajo v možganih in jih oskrbujejo iz krvi s pomočjo posebnih transportnih sistemov. Kljub dejstvu, da imajo ti sistemi razmeroma nizko transportno aktivnost, lahko v normalnih pogojih zagotovijo možno količino vitaminov, potrebnih za možgane, vendar lahko njihovo pomanjkanje v hrani povzroči nevrološke motnje. Nekateri plazemski proteini lahko prestopijo tudi krvno-možgansko pregrado. Eden od načinov njihove penetracije je transcitoza, posredovana z receptorji. Tako inzulin, transferrin, vazopresin in inzulinu podoben rastni faktor prodrejo skozi oviro. Endotelne celice možganskih kapilar imajo specifične receptorje za te beljakovine in so sposobne izvajati endocitozo proteinsko-receptorskega kompleksa. Pomembno je, da se zaradi kasnejših dogodkov kompleks razgradi, intaktni protein se lahko sprosti na nasprotni strani celice in receptor se lahko ponovno integrira v membrano. Za polikanične proteine \u200b\u200bin lektine je transcitoza tudi način prodora na BBB, vendar ni povezana z delom posebnih receptorjev.
Številni nevrotransmiterji, prisotni v krvi, ne morejo prodreti skozi BBB. Torej, dopamin nima te sposobnosti, medtem ko L-DOPA prodre v BBB z nevtralnim transportnim sistemom aminokislin. Poleg tega kapilarne celice vsebujejo encime, ki presnavljajo nevrotransmiterje (holinesteraza, GABA transaminaza, aminopeptidaze itd.), Zdravilne in strupene snovi, ki ščitijo možgane ne le pred nevrotransmiterji, ki krožijo v krvi, temveč tudi pred toksini.
Krvno-možganska pregrada je prisotna pri vseh vretenčarjih. Poteka med centralnim živčnim in krvožilnim sistemom. Nato poglejmo podrobneje tak izraz kot "krvno-možganska pregrada": kaj je, katere naloge opravlja.
Zgodovinsko ozadje
Prvi dokaz, da obstaja krvno-možganska pregrada, je leta 1885 pridobil Paul Ehrlich. Ugotovil je, da je barvilo, vbrizgano v krvni obtok podgane, prodrlo v vsa tkiva in organe, razen v možgane. Ehrlich je predlagal, da se snov med intravenskim dajanjem ne razširi na možgansko tkivo zaradi dejstva, da z njimi ni povezano. Ta ugotovitev se je izkazala za napačno. Leta 1909 je študent Ehrlicha Goldman ugotovil, da modro barvilo tripan ne prodre v možgane, če ga injiciramo intravensko, temveč obarva pleksus žil prekata. Leta 1913 je dokazal, da se vbrizga kontrastno sredstvo v cerebrospinalno tekočino konja ali psa porazdeli po tkivih hrbtenjače in možganov, vendar ne vpliva na periferne organe in sisteme. Goldman je na podlagi rezultatov eksperimentov predstavil domnevo, da med krvjo in možgani obstaja ovira, ki preprečuje prodor nevrotoksičnih spojin.
Človeška fiziologija
Možgani imajo približno 2% celotne telesne teže. Poraba kisika v osrednjem živčnem sistemu je znotraj 20% celotne količine, ki vstopi v telo. Možgani se od drugih organov razlikujejo po najmanjši zalogi hranil. S pomočjo samo anaerobne glikolize živčne celice niso sposobne zagotoviti svojih potreb po energiji. Ko se prekrvavitev možganov ustavi, se po nekaj sekundah zgodi izguba zavesti in po 10 minutah nevroni umrejo. Človekova fiziologija je urejena tako, da so energetske potrebe možganskih struktur zagotovljene zaradi aktivnega prenosa hranilnih spojin in kisika skozi BBB. Krvne žile centralnega živčnega sistema imajo nekatere strukturne in funkcionalne značilnosti. To jih razlikuje od krvnih mrež drugih sistemov in organov. Te značilnosti zagotavljajo prehrano, vzdrževanje homeostaze in izločanje odpadnih produktov.
Krvno-možganska ovira: fiziologija
Normalna možganska aktivnost je mogoča le v pogojih biokemične in elektrolitne homeostaze. Nihanja kalcija v krvi, pH in drugi parametri ne bi smeli vplivati \u200b\u200bna stanje živčnega tkiva. Prav tako mora biti zaščiten pred prodiranjem nevrotransmiterjev, ki krožijo v krvi in \u200b\u200bki lahko spremenijo delovanje nevronov. Tuji povzročitelji naj ne bi vstopili v možgane: patogeni mikroorganizmi in ksenobiotiki. Strukturne značilnosti BBB prispevajo k temu, da je tudi imunološka ovira, saj je nepropustna za veliko število protiteles, mikroorganizmov in levkocitov. Motnje krvno-možganske pregrade lahko povzročijo okvaro CNS. Mnoge nevrološke patologije so posredno ali neposredno povezane s poškodbami BBB.
Struktura
Kakšna je struktura krvno-možganske pregrade? Endotelne celice delujejo kot glavni element. Krvno-možganska pregrada vključuje tudi astrocite in pericite. V možganskih posodah obstajajo tesni stiki med endotelnimi celicami. Vrzeli med elementi BBB so manjše kot v drugih telesnih tkivih. Endotelne celice, astrociti in periciti delujejo kot strukturna podlaga krvno-možganske pregrade, ne samo pri ljudeh, temveč tudi pri večini vretenčarjev.
Tvorba
Do konca dvajsetega stoletja je obstajalo mnenje, da krvno-možganska pregrada in njene funkcije pri novorojenčkih in zarodku niso v celoti razvite. To precej razširjeno mnenje je bilo posledica več slabih izkušenj. Med poskusi so v zarodke in odrasle vbrizgali barvila, povezana z beljakovinami ali drugimi markerji. Prvi tovrstni poskusi so bili izvedeni leta 1920. Markerji, ki jih injiciramo v zarodke, se širijo po možganskem tkivu in hrbtenjači. Pri odraslih živalih tega niso opazili. Med poskusi so bile storjene nekatere napake. Zlasti v nekaterih poskusih so uporabili preveč barvila, v drugih se je povečal osmotski tlak. Posledično je prišlo do delne poškodbe žilne stene, zaradi katere se je marker razširil po možganskem tkivu. S pravilno formulacijo niso opazili izkušenj s prehodom skozi krvno-možgansko pregrado. V krvi zarodka so molekule takšnih spojin, kot so transferrin, alfa-fetoprotein, albumin, v velikem volumnu. Te snovi pa ne odkrijemo v medceličnem prostoru možganskega tkiva, v embrionalnem endoteliju, zaznamo transporter P-glikoprotein. To pa kaže na prisotnost krvno-možganske pregrade v prenatalnem obdobju.
Prepustnost
V procesu razvoja organizma se BBB izboljša. Za polarizirane majhne molekule, kot sta saharoza in inulin, je prepustnost krvno-možganske pregrade pri novorojenčku in zarodku bistveno večja kot pri odraslih. Podoben učinek je bil ugotovljen za ione. Prehod inzulina in aminokislin čez krvno-možgansko pregrado se znatno pospeši. Verjetno je to posledica velike potrebe po rastočih možganih. Skupaj s tem ima zarodek oviro med tkivom in cerebrospinalno tekočino - "pasni stiki" med elementi ependyme.
Mehanizmi prehoda skozi BBB
Obstajata dva glavna načina za premagovanje ovire:
Majhne molekule (na primer kisik) ali elementi, ki so dobro topni v komponentah lipidne membrane, ki se nahajajo v glialnih celicah (na primer etanol), najlažje prodrejo skozi krvno-možgansko pregrado. Zaradi uporabe visoko specializiranih mehanizmov za premagovanje krvno-možganske pregrade skozi njo prodirajo glive, bakterije, virusi. Na primer, patogeni herpesa prehajajo skozi živčne celice šibkega organizma in vstopajo v centralni živčni sistem.
Uporaba lastnosti BBB v farmakologiji
Sodobna učinkovita zdravila so razvita ob upoštevanju prepustnosti krvno-možganske pregrade. Na primer, farmacevtska industrija proizvaja sintetične analgetike na osnovi morfija. Toda za razliko od njega droge ne prehajajo skozi BBB. Zahvaljujoč temu zdravila učinkovito lajšajo bolečino, ne da bi bolnik postal odvisen od morfija. Obstajajo različni antibiotiki, ki prestopijo krvno-možgansko pregrado. Mnogi od njih veljajo za nepogrešljive pri zdravljenju nekaterih nalezljivih patologij. Ne pozabite, da lahko prevelik odmerek zdravil izzove resne zaplete - paralizo in smrt živcev. V zvezi s tem strokovnjaki močno odvračajo od samozdravljenja z antibiotiki.
Zdravila, ki prehajajo skozi BBB
Za krvno-možgansko pregrado je značilna selektivna prepustnost. Nekatere biološko aktivne spojine - na primer kateholamini - ne prehajajo BBB. Vendar pa obstajajo majhna območja v bližini hipofize, pinealne žleze in nekatera področja hipotalamusa, kjer te snovi lahko prodrejo skozi krvno-možgansko pregrado. Zdravnik pri predpisovanju zdravljenja upošteva posebnosti BBB. Na primer, v praktični gastroenterologiji se pri presoji intenzivnosti stranskih učinkov nekaterih zdravil na prebavne organe upošteva prepustnost pregrade. V tem primeru skušajo dati prednost tistim zdravilom, ki skozi BBB slabše prehajajo. Kar zadeva antibiotike, je treba zdravilo Nifuratel omeniti med tistimi, ki dobro prodrejo skozi pregrado. Znan je tudi pod imenom "MacMiror". Prokinetika prve generacije dobro premaga BBB. Mednje spadajo zlasti skladi, kot so "Bimaral", "Metoclopramide". Zdravilna učinkovina v njih je bromoprid.
BBB in priprave prokinetike naslednjih generacij dobro prehajajo. Med njimi so taka zdravila kot "Motilak", "Motilium". Zdravilna učinkovina v njih je domperidon. Takšna zdravila kot "Itomed" in "Ganaton" slabše prodirajo skozi krvno-možgansko pregrado. Zdravilna učinkovina v njih je itoprid. Najboljša stopnja prehoda skozi BBB je opažena pri takih zdravilih, kot sta "Ampicilin" in "Cefazolin". Povedati je treba tudi, da je sposobnost, da prodrejo skozi krvno-možgansko pregrado, večja v maščobah topnih spojinah kot v vodotopnih.
Znanstveniki vse večje število bolezni razlagajo s kršitvijo funkcij krvno-možganske pregrade (BBB). Njegova patološka prepustnost se razvije pri skoraj vseh vrstah patologije CNS. Po drugi strani pa je za zagotovitev prodiranja nekaterih zdravil v možgane premagovanje BBB prednostno. Tehnike, ki vam omogočajo, da namerno premagate zaščitno pregrado med krvnim obtokom in možganskimi strukturami, lahko dajo pomemben zagon pri zdravljenju številnih bolezni.
V enem izmed svojih znamenitih poskusov z barvili je zdaj že znani znanstvenik Paul Ehrlich ob koncu 19. stoletja odkril zanimiv pojav, ki zaseda znanstvenike do danes: po vnosu organskega barvila v kri eksperimentalne miške, ki je z mikroskopom opazoval celice različnih organov, vključno z in celice, povezane z organi centralnega živčnega sistema, je Ehrlich ugotovil, da je barvilo prodrlo v vsa tkiva, razen v možgane. Potem ko je asistent znanstvenik barvilo injiciral neposredno v možgane, je bila slika, opažena pod mikroskopom, ravno obratna: možganska snov je bila obarvana z barvilom v temno vijolično modri barvi, medtem ko v celicah drugih organov ni bilo barvila. Iz svojih opazovanj je Ehrlich ugotovil, da mora obstajati nekakšna ovira med možgani in sistemskim obtokom.
Pol stoletja po odkritju Paula Ehrlicha je bilo s pojavom močnejših mikroskopov, ki so omogočali opazovanje predmetov pri 5000-krat večji povečavi kot mikroskop, ki ga je uporabljal Ehrlich, da bi bilo mogoče resnično prepoznati krvno-možgansko pregrado. Leži v stenah večkilometrske mreže krvnih žil, ki oskrbujejo vsako od sto milijard živčnih celic v človeških možganih. Kot vse krvne žile so tudi možganske žile od znotraj obložene z endotelijskimi celicami. Vendar se endotelne celice, ki so del nevrovaskularne enote možganov, lepljajo med seboj bolj gosto kot vzdolž preostale žilne postelje. Medcelični stiki med njimi se imenujejo "tesni stičišči". Možnost tvorbe kompaktnega nefenestriziranega monoplasta, izražanje visoko specializiranih transportnih molekul in proteinov celične adhezije omogočajo endoteliocitom, da ohranijo nizko stopnjo transcitoze. Tudi endotel je pod vplivom regulacije pericitov, astrocitov, nevronov in molekul zunajceličnega matriksa, zaradi česar je jasno, da BBB ni le plast endotelijskih celic, ampak aktivni organ, ki vključuje različne vrste celic. Ta interakcija celic, ki zagotavlja oviro, preprečuje prosto gibanje tekočin, makromolekul, ionov, razloži, zakaj niti barvilo Paul Ehrlich, niti nekatera zdravila ne morejo prodreti iz krvi v možgansko tkivo.
Še preden je prisotnost BBB postala očitna, so se zdravniki in znanstveniki zavedali njegovega pomena. In slaba ideja je bila, da posega v delovanje te ovire. Sčasoma se je ta ideja spremenila, saj se je BBB izkazala za zelo aktivno strukturo. Celice na obeh straneh pregrade so v nenehnem stiku in medsebojno vplivajo. Različne medcelične molekularne signalne poti določajo prenosno zmogljivost BBB glede na različne vrste molekul (tukaj bi rad spomnil na Wnt signalno pot, ki koordinira številne procese, povezane s diferenciacijo celic in je prav tako vključen v ohranjanje celovitosti BBB). Levkociti, na primer, ki so dolgo časa veljali za prevelike celice, da bi prodirali na BBB, ga dejansko premagujejo in izvajajo "imunološki nadzor". Tudi mikroskopska tehnologija in mikroskopi se v razvoju ne ustavijo niti zdaj, nenehno se zapletejo in odpirajo vse več možnosti za vizualizacijo lepo urejenih struktur živega organizma. Na primer uporaba dvofotonskega mikroskopa omogoča opazovanje živega tkiva možganske skorje na globini približno 300 mikronov, kar je izvedel dr. Maiken Nedergaard z univerze v Rochesteru. Opravila je naslednje manipulacije: del mišje lobanje je bil odstranjen, nato je bilo v krvni obtok vbrizgano barvilo, kar je omogočilo opazovanje BBB v akciji v realnem času. Raziskovalcu je uspelo izslediti, kako se posamezne celice premikajo iz krvnega obtoka skozi steno kapilar - skozi isto plast endotelnih celic, ki je zanje pred 20 leti veljala za neopazno.
Preden je bil oblikovan dvofotonski mikroskop, so raziskovalci uporabili klasične metode: na primer so skozi mikroskop opazovali odmrle tkivne celice, ki niso dale veliko razlag glede delovanja BBB. Opazovanje BBB v dinamiki je dragoceno. V številnih poskusih sta Nedergaard in njeni sodelavci spodbudili določeno skupino živčnih celic, s pomočjo katere je bila odkrita neverjetna dinamičnost BBB: okoliške krvne žile so se razširile ob stimulaciji živčnih celic, kar je povečalo pretok krvi, saj so spodbudili nevroni začeli širiti akcijski potencial; s zmanjšanjem dražilnih impulzov so se žile takoj zožile. Tudi pri oceni funkcij BBB je treba biti pozoren ne le na endotelne celice, temveč tudi na že omenjene astrocite in pericite, ki obkrožajo žile in olajšajo medsebojno delovanje krvi, endotelija in nevronov. Mikroglije, ki kroži okoli celice, ne gre podcenjevati, saj lahko okvare njihovih funkcij igrajo pomembno vlogo pri pojavu nevrodegenerativnih bolezni. v tem primeru je oslabljena imunska obramba BBB. Ko endotelne celice odmrejo - zaradi naravnih razlogov ali zaradi poškodbe - nastanejo "vrzeli" v krvno-možganski pregradi, endotelne celice pa tega območja ne morejo takoj zapreti, saj je potreben čas za oblikovanje tesnih stikov. To pomeni, da je treba endotelne celice na tem območju začasno nadomestiti z nekaterimi drugimi vrstami celic. In mikglialne celice pomagajo in obnovijo pregrado, dokler se endotelne celice ne obnovijo v celoti. To je pokazalo v poskusu ekipe dr. Nedergaarda, ko so 10–20 minut po poškodbi kapilare mišjih možganov z laserskimi žarki škodo zapolnile mikroglijske celice. Zaradi tega je ena od hipotez, s katero znanstveniki poskušajo razložiti pojav nevrodegenerativnih bolezni, disfunkcija mikroglijskih celic. Vloga motenj BBB se na primer potrdi pri razvoju napadov multiple skleroze: imunske celice v velikem številu selijo v možgansko tkivo, kar sproži sintezo protiteles, ki napadajo mielin, zaradi česar se mielinski plašč aksonov uniči.
Patološka prepustnost BBB ima tudi pomembno vlogo pri nastanku in poteku epilepsije. Že dolgo je znano, da so epileptični napadi povezani s prehodno kršitvijo integritete BBB. Res je, do nedavnega je veljalo, da je to posledica epileptičnih napadov in ne vzrok. Toda s prejemom novih rezultatov raziskav se je to stališče postopoma spremenilo. Na primer, po podatkih laboratorija univerze v Amsterdamu se je pogostost napadov pri podganah povečala glede na odkritje BBB. Bolj ko je izrazita kršitev pregrade, večja je verjetnost, da se je pri živalih razvila tempiralna režnja. Ti podatki so v korelaciji tudi z rezultati, pridobljenimi na kliniki v Clevelandu (ZDA) pri izvajanju testov na prašičih, pa tudi na primeru ljudi: v obeh primerih so se konvulzivni napadi pojavili po odprtju BBB, vendar še nikoli prej.
Prav tako znanstveniki preučujejo razmerje med delovanjem BBB in Alzheimerjevo boleznijo. Na primer, bilo je mogoče identificirati dva proteina BBB, ki verjetno igrata vlogo pri razvoju te bolezni. Eden od teh beljakovin, RAGE, posreduje prodiranje molekul beta-amiloida iz krvi v možgansko tkivo, drugi, LRP1, pa jih prenaša ven. Če je ravnovesje v aktivnosti teh proteinov moteno, nastanejo značilni amiloidni plaki. Čeprav je uporaba tega znanja za terapijo še vedno v prihodnosti, obstajajo obetavni rezultati: v mišjem modelu je mogoče preprečiti odlaganje beta-amiloida z blokiranjem gena, odgovornega za sintezo RAGE proteinov v endotelijskih celicah. Možno je, da bodo imela zdravila, ki blokirajo protein RAGE, ki se že razvijajo, podoben učinek pri ljudeh.
Poleg problema obnovitve celovitosti BBB je še ena težava, povezana z njegovim delovanjem, prenašanje drog skozi pregrado med krvnim obtokom in možgani. Presnova, ki se izvaja prek BBB, je podvržena določenim pravilom. Za prestopanje ovire snov ne sme presegati 500 kDa v masi (ta parameter ustreza večini antidepresivov, antipsihotikov in hipnotikov) ali uporabljati naravne mehanizme za prehod BBB, kot je na primer L-dopa, ki je predhodnik dopamina in se prevaža prek BBB s posebnim nosilcem; ali mora biti snov lipofilna, saj afiniteta za spojine, ki vsebujejo maščobe, omogoča prehod skozi kletno membrano. 98% zdravil ne izpolnjuje niti enega od teh treh meril, kar pomeni, da ne morejo realizirati svojega farmakološkega učinka v možganih. Tehnologi neuspešno poskušajo uvesti zgornja merila med razvojem dozirnih oblik. Čeprav v maščobi topne oblike zlahka prodrejo v BBB, se nekatere takoj izločijo nazaj v krvni obtok, druge pa se zataknejo v debelino membrane in ne dosežejo svojega končnega cilja. Poleg tega lipofilnost ni selektivna lastnost membran BBB, zato lahko taka zdravila praktično neselektivno prehajajo skozi celične membrane katerega koli organa telesa, kar je seveda tudi minus.
Načini za premagovanje krvno-možganske pregrade
Pravi preboj je bila uporaba kirurške metode za premagovanje BBB, ki jo je razvil nevrokirurg z univerze v Teksasu v Dallasu. Metoda je sestavljena iz vnosa hiperosmolarne raztopine manitola v arterijo, ki vodi do možganov. Zaradi osmolarnega učinka (količina topljene snovi v hiperosmolarni raztopini manitola presega količino znotraj endotelnih celic, zato se po zakonu osmoze voda premakne proti večji koncentraciji topljene snovi) endotelne celice izgubijo vodo, se skrčijo, tesni stiki med njimi se zlomijo in nastane začasna okvara v BBB, ki omogoča, da zdravila, ki se injicirajo v isto arterijo, prehajajo v možgansko tkivo. Takšno začasno odpiranje BBB traja od 40 minut do 2 ur, po katerem se obnovijo endotelne celice in stiki med njimi. Ta tehnika se izkaže za zdravo za bolnike z diagnosticiranimi možganskimi tumorji, ko se tumor dobro odzove na kemoterapijo, vendar le, če zdravilo za kemoterapijo doseže možgansko tkivo in se nabira v območju infiltracije malignih celic v zahtevani koncentraciji.
To je le eden od načinov za premagovanje BBB. Nič manj zanimivih načinov ni, saj so povzeti v spodnjem diagramu. Upajmo, da jih bo kdo po branju želel poglobiti temo, da bi razumel možnosti manipulacije krvno-možganske pregrade in kako natančno nadziranje njenega delovanja lahko pomaga pri boju proti različnim boleznim.
Viri:
Angažiranje nevroznanosti za napredovanje translacijskih raziskav v biologiji možganske ovire - celotno besedilo članka, odlomki, ki so bili uporabljeni v prispevku, o sodelovanju BBB pri razvoju različnih bolezni in kako ga premagati
J. Interlandi Wege durch die Blut-Hirn-Schranke, Spektrum der Wissenschaft, spezielle Auflage, 2/2016
Odpiranje krvno-možganske pregrade - pregled načinov, kako odpreti BBB
Endotelne progenitorne celice pri razvoju in obnavljanju možganskega endotelija - o nastanku in modeliranju BBB
Nazaj na številko
Algoritem za izbiro antibakterijskih zdravil na oddelku za intenzivno nego
Avtorji: V.I. Cherniy, A.N. Kolesnikov, I. V. Kuznetsova et al., Oddelek za anesteziologijo, intenzivno nego in medicino nujnih stanj, Fakulteta za podiplomsko izobraževanje, Donetsk National Medical University. M. Gorky
Praktična uporaba osnovnih načel predpisovanja antibakterijskih zdravil (ABP) v medicini kritične nege je bila izvedena pri nas na kliničnih osnovah Doneškega regionalnega kliničnega teritorialnega medicinskega združenja (DOCTMO).
Analiza podatkov o spektru občutljivosti ABP na izolirane patogene v oddelkih za intenzivno nego (ICU) DOCTMO je pokazala njihovo heterogenost in nizko občutljivost za skoraj vse skupine ABP. Ta položaj je povezan z dejstvom, da v oddelku za zdravljenje poleg primarnih bolnikov prihajajo tudi bolniki z drugih oddelkov kirurškega in terapevtskega profila DOCTMO. Zaradi »mešanega«, ki se dogaja, je težko predpisati učinkovito antibiotično terapijo, preden prejmete informacije o posameznikovi občutljivosti. V zvezi s tem je bil razvit program za algoritmizacijo, ki je predpisal empirično terapijo za deskalacijo.
Potreba po razlikovanju nosokomičnih okužb s tistimi, pridobljenimi na oddelku za odkrivanje bolezni, in tistimi, ki so se pojavile na drugih oddelkih bolnišnice, ni povezana z različno lokalizacijo teh okužb, temveč s specifičnostjo spektra patogenov in njihovo občutljivostjo na antibiotike. V nasprotju s somatskimi oddelki, vključno s specializiranimi kirurškimi, ima ICU bistveno večji delež infekcijskih zapletov zgornjih in spodnjih dihal in primarne bakteremije.
Ob upoštevanju stabilnih patogenov, identificiranih v DOCTMO, ki nosokomialno okužbo izvajajo že 6 let, je zanimiva topografija kolonizacije nekaterih patogenov oddelkov DOCTMO in dinamika tega procesa ter dinamika sprememb občutljivosti prevladujočih sevov. Ta pristop je najpomembnejši pri oviranju izbora odpornih sevov v ICU.
Glavni korak tega programa je bila pogojna delitev pretočnih vektorjev pacientov, ki potrebujejo zdravljenje z AB, na naslednje skupine:
1. Primarni bolniki - bolniki s simptomi okužbe, pridobljene v skupnosti, predhodno (vsaj 48 ur) niso bili zdravljeni v bolnišnici (torej nimajo bolnišničnih sevov mikroorganizmov).
2. Bolniki, premeščeni na oddelek zdravljenja z drugih oddelkov DOCTMO (tako kirurški kot terapevtski).
3. Bolniki v izjemno resnem stanju na podaljšani mehanski ventilaciji (ALV) (z velikim tveganjem za nastanek pljučnice, povezane z ventilatorjem).
4. Bolniki, ki so dolgo v ICU (z velikim tveganjem za nosokomialno okužbo).
Na podlagi analize spektra glavnih prenašalcev pretoka bolnikov v oddelku za odkrivanje bolezni so ugotovili občutljivost glavnih patogenov in razvili politiko protiebakterijskega zdravljenja proti eskalaciji (še preden so bili pridobljeni podatki o individualni občutljivosti): pri primarnih bolnikih (po podatkih poliklinične službe) težnja po prevladi gram-pozitivne flore (do 59%). Najhujša okužba, ki ni povezana s kirurškim posegom ali, pogosteje, povezana z njo, je pljučnica, ki jo je pridobila v skupnosti. Okužba dihalnih poti, pridobljena v Skupnosti (CIRI), je okužba, ki se pojavi doma ali v prvih 48 urah po hospitalizaciji.
Najpogostejši dve obliki VIDP: poslabšanje kroničnega bronhitisa in pljučnica, pridobljena v skupnosti (IHP).
V zadnjem času je opaziti naraščanje pogostnosti IHP, zlasti na podlagi hude okužbe z gripo. Šteje se za močan IUP (merila Ameriškega torakalnega društva), če obstajajo vsaj trije znaki:
- hitrost dihanja več kot 30 vdihov na minuto;
- diastolični krvni tlak< 60 мм рт.ст.;
- hipoksemija s parcialnim tlakom kisika< 8 кПа (60 мм рт.ст.);
- potreba po mehanskem prezračevanju;
- znaki dvostranskega vnetja ali poškodbe več reženj;
- potrebo po zdravljenju z vazopresorskimi zdravili 4 ure ali več.
Osnova patogeneze AIV je mikroaspiracija bakterij, ki sestavljajo normalno mikrofloro zgornjih dihalnih poti (URT). V tem primeru je pomembna množičnost odmerka mikroorganizmov ali njihova povečana virulenca zaradi zmanjšanja protiinfekcijske zaščite spodnjih dihalnih poti (NDP).
Manj pogost način pojavljanja AIV je vdihavanje aerosola, ki vsebuje patogen, ki ga običajno opazimo pri okužbi z obligacijskimi patogeni.
Še manj pomembna glede na pogostost pojavljanja je hematogeno širjenje mikroorganizmov iz zunajpulmonalnega žarišča okužbe (endokarditis trikuspidnega zaklopka, septični tromboflebitis medeničnih žil) in neposredno širjenje okužbe iz sosednjih prizadetih tkiv (jetrni absces, prodorne rane prsne votline itd.).
Stabilni povzročitelji AIV so:
- Streptococcus pneumoniae - 30-50%;
- Haemophilus influenzae - 10-20%;
- Chlamydia pneumoniae;
- Mycoplasma pneumoniae - do 20%.
S tako imenovano aspiracijsko pljučnico, ki se pojavi v 6–10% primerov na ozadju duševne zaostalosti, encefalopatije, travme, cerebrovaskularnih bolezni, so povzročitelji anaerobi ustne mikroflore (Peptostreptococcus spp., Bacteroides spp., Veilonella spp., Itd.)
Občutljivost na antibiotike
Pogosto odpornost na več zdravil, omejena izbira antibiotikov. Občutljivost za večino antibiotikov (razen laktamov).
Postinfluenčna pljučnica pogosteje povzroča serogrupo A hemolitični streptokok (Streptococcus pyogenes), S. aureus, H. influenzae ali S. pneumoniae. V zadnjem času je najnujnejša težava stacilokoka, odpornega na meticilin (MRSA) (tabela 1).
Večina raziskovalcev je prepričana, da je virulenca MRSA povezana z geni, ki kodirajo levkocidinsko podenoto Panton-Valentine. Incidenca bakterije S. aureus, ki proizvaja PVL, doseže 85% pri sevih, pridobljenih v skupnosti. Prav S. aureus je povzročil več kot 73% smrti zaradi bakterijskih okužb med ameriško epidemijo gripe 2006–2007.
Glavne težave pri zdravljenju AIV so:
1. Empirični pristop (patogeni se redko identificirajo, testi lahko trajajo dlje časa).
2. odpornost:
a) naravne - nekatere bakterije so neobčutljive za določene razrede zdravil (na primer Micoplasma spp. ni občutljiva na aminopeniciline);
b) pridobljeno (razvija se med zdravljenjem z antibiotiki):
- prenos plazmidov (najhitrejši in najpogostejši postopek);
- kromosomske mutacije (relativno redek in počasen proces).
3. Izbira odmerka in trajanje terapije.
4. Bolnikova dovzetnost za zdravljenje (odvisno od poti uporabe, pogostosti dajanja, tolerance na zdravila).
Odpornost proti antibiotikom
Streptococcus pneumoniae:
- so razvili odpornost na peniciline s spremembo proteina, ki veže penicilin bakterijske stene;
- postajajo vse bolj odporni na makrolide, tetracikline in kloramfenikol;
- ohranijo visoko občutljivost na nove fluorokinolone (levofloksacin (leflokin), gatifloksacin (bigaflon)).
Haemophilus influenzae in Moraxella catarrhalis:
- razvita odpornost na β-laktamske antibiotike s sintezo β-laktamaz;
- nekateri sevi vrste Haemophilus so odporni tudi na kloramfenikol in trimetoprim;
- ohranijo visoko občutljivost na nove fluorokinolone (levofloksacin (leflokin), gati-floksacin (bigaflon)).
V skladu s protokolom za oskrbo bolnikov s pljučnico, potrjenim s sklepom Ministrstva za zdravje Ukrajine št. 128 z dne 19.03.2007, če kliničnega učinka od začetnega odmerka za 48-78 ur ni, zdravljenje z IHP nadaljujemo z dihalnimi fluorokinoloni III-IV generacije.
1. Ambulante:
- doksiciklin (vibramicin D), makrolid (roksitromicin, klaritromicin, azitromicin) ali respiratorni fluorokinolon (levofloksacin, moksifloksacin, gatifloksacin); pri starejših ali s skupnimi podvigi: respiratorni fluorokinolon (levofloksacin, moksifloksacin, gatifloksacin).
2. hospitalizirani bolniki:
- cefalosporin II-III generacije + makrolid;
- amoksicilin / klavulanat + makrolid;
- dihalni fluorokinolon (levofloksacin (leflocin), gati-floksacin (bigaflon)).
3. Streptococcus pneumoniae PR:
- cefotaksim, ceftriakson ali respiratorni fluorokinolon (levofloksacin (leflocin), gatifloksacin (bigaflon)).
Glede na to kategorijo bolnikov je glede na naše klinične izkušnje in mednarodna priporočila najučinkovitejša začetna terapija predpisovanje kombinacije zaščitenih aminopenicilinov (timentin, avgmentin, amoksiklav, ampisulbin, unazin) z makrolidi, primernimi za intravensko aplikacijo - klaritromicin (klacid), roksitromicin (Rulid), Sumamed itd. Ali kombinacija zaščitenih cefalosporinov (cefoperazon / sulbaktam - sulperazon) z makrolidi.
Pri začetni resnosti bolnikov z AIV se priporoča imenovanje dihalnih fluorokinolonov - moksifloksacin (avelox) ali gatifloksacin (bigaflon, tebris, floxium). Možna možnost je uporaba novega karbapenema, ertapenema (invanz), tako v predbolnišnični kot v bolnišnični fazi.
Če učinka terapije ni, je priporočljivo sumiti na prisotnost PVL S. aureus in začeti zdravljenje v skladu z algoritmom (slika 1).
Teoretično in praktično je treba dati prednost kombinaciji linezolida (Zyvox) in klindamicina (dalacina), saj ti zmanjšajo proizvodnjo eksotoksinov in znatno zavirajo proizvodnjo PVL že na začetku zdravljenja. Empirično pa te kombinacije ni mogoče predpisati zaradi možne prisotnosti odpornosti na tako imenovani makrolid-linkozamid-streptogramin B (MLSB) -inducibilni tip.
Pri bolnikih s kirurškim profilom (slika 2-7) še vedno prevladuje mešana mikroflora gram-negativnih in gram-pozitivnih aerobov. Približno 30% celotnega števila zasedajo enterobakterije, ki so predstavljene tako kot monokultura kot v kombinaciji z enterokoki (do 29%), stafilokoki (do 36%), streptokoki (do 20%) in včasih Pseudomonas aeruginosa (največ 10-15) %). 10 let se je odstotek mikroorganizmov v tej skupini spreminjal, Escherichia coli in Enterococcus sta bila vodilna, v zadnjih dveh letih pa se je delež bakterije S. aureus bistveno povečal. Pseudomonas aeruginosa se je začela izolirati veliko redkeje.
Trenutno težava zdravljenja bolnikov z gnojno kirurško okužbo ostaja ena najnujnejših zaradi visoke stopnje umrljivosti in velikega števila pooperativnih gnojno-septičnih zapletov. Očitno je, da zdravljenje bolnikov z gnojno okužbo ne more biti omejeno na reševanje čisto kirurških težav, ne glede na to, kako očiten je napredek pri njihovem reševanju. Uspeh zdravljenja bolnikov je zagotovljen s sklopom ukrepov, pri katerih ima pomembno vlogo racionalna antibiotična terapija. Z vidika farmakokinetičnih in farmakodinamičnih lastnosti so za zdravljenje peritonitisa najbolj sprejemljiva antibakterijska zdravila, ki hitro ustvarijo minimalno supresivno koncentracijo v votlinah v krvi, žolču in abscesu, imajo dolgo razpolovno dobo, možnost intramuskularnega in intravenskega dajanja ter minimalno število stranskih učinkov. Pri izbiri antibiotika je pomemben tudi njegov vpliv na sproščanje endotoksinov.
Kolomicin (kolistin, skupina polimiksinov), poleg svoje bakterijske aktivnosti, z vezavo na lipide A, ki so bakterijski endotoksini, nevtralizira biološki učinek lipopolisaharidov (LPS): 1 mg kolomicina veže 5 mg endotoksina.
Prednost je treba dati zdravilom, ki bistveno ne zvišajo ravni endotoksinov v krvi. Hkrati kot začetno empirično terapijo za deskalacijo po podatkih občutljivosti postane potrebno kombinirati ABP.
Izbira ABP so aminoglikozidi (netromicin), karbapenemi (doribax, tienam, meronem) in fluorokinoloni (avelox, bihaflon). Kot kombinacija pri zdravljenju peritonitisa je dodatek metronidazola nujen.
Upoštevajoč odpornost mikroorganizmov, ki se je v zadnjih letih razvila zaradi beta-laktamaze razširjenega spektra, je uporaba tako penicilinov (timentin) kot cefalosporinov (sulperazon), zaščitenih pred delovanjem laktamaz, najbolj obetavna. Pomembna je tudi široka uporaba novega karbapenema - doripenema (doribax), ki ima širok spekter delovanja in minimalni potencial za razvoj odpornosti. Uporaba nezaščitenih cefalosporinov je že povzročila kritično zmanjšanje občutljivosti za večino njih.
Za bolnike s torakalnih oddelkov (slika 8), kjer prevladuje gram-negativna flora (68%) s prevlado psevomonasov (32)% in enterobakterij (32%), imajo kliniki trenutno na voljo omejen nabor antibakterijskih zdravil. Z zmanjšanjem zaporedja in vitro so lahko ta zdravila predstavljena na naslednji način: kolomikin\u003e avelox\u003e bigaflon\u003e doripenem\u003e imipenem\u003e netromicin. Težko je predvideti občutljivost na ta zdravila za vsak primer. Odkrita ni bila samo odpornost na kolomicin. Da bi okrepili baktericidni učinek (% ubijanja) in preprečili razvoj odpornosti med terapijo proti okužbi, ABT zahteva kombiniran pristop.
Bolniki različnih oddelkov kirurškega profila
Za paciente, sprejete na oddelek ENT v letih 2007–2008, je zaznamovala zmerna razširjenost gram-pozitivne flore, verjetno zaradi zunajbolnišničnih sevov (slika 9). Prisotnost gram-negativne flore kaže na bolniške seve. Glede na spremenjene pogoje bakterijske pokrajine se za te bolnike priporočajo naslednji antibiotiki: makrolidi (klaritromiklakid SR) \u003d\u003e dihalni fluorokinoloni (moksifloksacin, gatifloksacin)\u003e zaščiteni cefalosporini (sulperazon). V primeru odpornih sevov: doripenem \u003d\u003e ertapenem \u003d\u003e glikopeptidi (vankomicin, teikoplanin) \u003d\u003e linezolid.
Povečanje specifične teže Pseudomonas aeruginosa pri bolnikih oddelka ENT ni naključno in je očitno posledica dejstva, da ima patološki proces v mnogih kliničnih situacijah multiorganski značaj.
Za paciente klinike nevrokirurgije DOCTMO (sl. 11, 12) heterogenost pretokov, ki jo opazimo v ICU regijskega centra za intenzivno nego, ni tako značilna. V zadnjih 5 letih mikrobiološke pokrajine praktično ni bilo ugotovljenih sprememb. Na podlagi opredelitve občutljivosti so praktično edina skupina zdravil, primernih za uporabo v nevrokirurgiji, karbapenemi, zlasti meropenem, doripenem.
Z meningitisom bakterijskega izvora je prodiranje antibiotikov skozi krvno-možgansko pregrado (BBB) \u200b\u200bizjemno težko, čeprav se z vnetjem meningealnih membran nekoliko poveča.
Incidenca bakterijskega meningitisa znaša približno 3 primere na 100 tisoč prebivalcev. V več kot 80% primerov bakterijski meningitis povzročajo N. meningitidis, S. pneumoniae in H. influenzae. V Rusiji je N.meningitidis vzrok za približno 60% primerov bakterijskega meningitisa, S.pneumoniae - 30% in H.influenzae - 10%. Upoštevati je treba, da se je v razvitih državah pojavljanje obsežnega cepljenja proti H. influenzae tipa B pojavnost bakterijskega meningitisa te etiologije zmanjšala za več kot 90%. Poleg tega lahko bakterijski meningitis povzročijo drugi mikroorganizmi (listerija, streptokoki skupine B, enterobakterije, S. aureus itd.) (Tabela 2).
Vzročniki bakterijskega meningitisa so lahko spiroheti: z lajmsko boleznijo pri 10-15% bolnikov v prvih 2 tednih. po okužbi se pojavi meningealni sindrom. Na splošno je etiologija v veliki meri odvisna od starosti in premorbidnega ozadja bolnikov.
Bakterijski meningitis se lahko pojavi v bolnišnici po nevrokirurških ali otorinolaringoloških operacijah, v tem primeru imata v etiologiji pomembno vlogo gram-negativna (do 40%) in gram-pozitivna flora (do 30%). Za nosokomialno floro je praviloma značilna visoka odpornost, umrljivost za to etiologijo pa doseže 23-28%.
Izbira protimikrobnih zdravil za meningitis
Uspeh zdravljenja akutnega bakterijskega meningitisa je odvisen od številnih dejavnikov, predvsem od pravočasnosti in pravilnosti dajanja protimikrobnih zdravil (AMP). Pri izbiri antibiotikov se moramo spomniti, da vsi ne prodrejo dobro v BBB (tabele 3, 4).
Antimikrobno zdravljenje je treba začeti takoj po predhodni diagnozi. Pomembno je, da pred mikrobiološkim pregledom opravimo ledveno punkcijo in vzorčenje (CSF, kri) za mikrobiološko preiskavo.
Če hitre diagnostične metode ne omogočajo predhodne identifikacije patogena ali iz nekega razloga prihaja do zamude pri izvajanju ledvene punkcije, potem se antibiotično zdravljenje predpiše empirično (tabela 5). Izbira AMP v tej situaciji narekuje potreba po pokrivanju celotnega spektra najverjetnejših patogenov.
Z meningitisom beta-laktamska zdravila skupine penicilina, cefalosporini tretje generacije, karbapenemi prodrejo v cerebrospinalno tekočino v pomembnih količinah; fluorokinoloni, glikopeptid vankomicin v velikih odmerkih, zdravila za kemoterapijo: kloramfenikol, metronidazol, dioksidin (tabela 7).
V nevrokirurgiji antibiotična terapija nosokomijskih intrakranialnih zapletov temelji na celotnem kompleksu objektivnih kliničnih in laboratorijskih, vključno z mikrobiološkimi kazalniki, ki določajo medsebojno delovanje antibiotika, bolnikovega makroorganizma in bakterijskega patogena. Pomemben je hiter začetek antibiotične terapije po empiričnih shemah ob upoštevanju najverjetnejšega nosokomičnega patogena z znano stopnjo odpornosti na antibiotike ali uporabe zdravil širokega spektra za parenteralno dajanje in endolumbar - 0,5-1,0% raztopine dioksidina. Glede na rezultate ekspresne mikroskopije matičnega CSF, obarvanega po Gramu, je možna pravočasna korekcija empirične terapije z antibiotiki ob upoštevanju določitve tinktorskih in morfoloških lastnosti (gram-pozitivne, gram-negativne bakterije, kaki, palice).
Etiološki vzrok možganskega abscesa so lahko bakterije, glive, protozoji in helminti. Najpogostejši bakterijski povzročitelji so zeleni streptokoki (S.anginosus, S.constellatus in S.intermedius), ki se pojavijo v 70% primerov. V 30-60% primerov jih spremljajo druge bakterije. S.aureus posejemo pri 10-15% bolnikov, pogosto pri monokulturi, zlasti pri TBI, infektivnem endokarditisu. Anaerobi se izločajo v 40-100% primerov, v 20-40% pa bakteroide ali prevotelo. Enterobakterije se pojavijo v 23-33% primerov, zlasti pogosto z otogensko okužbo ali pri bolnikih z imunološkimi motnjami.
Pri uporabi imunosupresivne terapije, antibiotikov širokega spektra, kortikosteroidov se poveča tveganje za nastanek možganskega abscesa glivične etiologije. Kot pri meningitisu je tudi etiologija možganskega abscesa odvisna od premorbidnega ozadja (tabela 8).
Izbira protimikrobnih zdravil za možganski absces
Ta bolezen zahteva skupaj s kirurškim zdravljenjem tudi uporabo AMP. Dokler se ne razjasni etiologija postopka, se empirično predpisujejo antibakterijska sredstva (tabela 9). Po identifikaciji patogena bo morda potrebna sprememba antibiotikov. Pri zdravljenju možganskega abscesa, pa tudi pri akutnem meningitisu, se uporabljajo največji odmerki zdravil (tabela 10).
Racionalna shema antibiotične terapije za bakterijske zaplete intrakranialne lokalizacije v nevrokirurgiji vključuje uporabo kombiniranih načinov dajanja zdravil:
1) parenteralno - intravensko, intramuskularno - ob upoštevanju diferenciranega penetracije zdravil skozi BBB in ustvarjanja terapevtskih koncentracij pri monoterapiji ali kombinirani terapiji z antibiotiki za dosego sinergistične interakcije;
2) intratekalno - injiciranje v cerebrospinalno tekočino (endolumbalna, intraventrikularna, vnos v drenažo, podokcipitalno), ob upoštevanju racionalne izbire zdravil (aminoglikozidov, dioksidina, vankomicina, polimiksina E (kolomikina), da bi dosegli sinergistično interakcijo s parenteralno uporabljenimi antibiotiki (tabela 11);
3) regionalni uvod:
a) dolgotrajna intraarterijska (intrakarotidna) infuzija med drenažo površinske časovne arterije do stopnje bifurkacije skupne karotidne arterije in dajanje zdravil z uporabo infuzijske črpalke;
b) intraaortno metodo dajanja penicilina, razvito in uporabljeno v Centralni vojaški bolnišnici. N. Burdenko v Moskvi, ki vključuje kateterizacijo stegneničnih arterij skozi aorto do odprtine skupne karotidne arterije pod rentgenskim nadzorom in uvedbo antibiotikov z infusomatom. Zaradi tehničnih težav regionalna pot še ni našla široke uporabe, njena uporaba pa zahteva dodatno endolumbalno dajanje ustreznih antibiotikov.
Izbira antibiotikov za parenteralno dajanje:
1. Beta-laktamski antibiotiki.
1.1. Penicilini. Med tradicionalnimi antibakterijskimi zdravili, ki so ohranile svojo učinkovitost do danes, je v empirični terapiji za travmatične poškodbe možganov (zaradi pomembnega protianaerobnega delovanja), trdi V.V. Lebedev in V.V. Krylova (1998) uporabljajte natrijevo sol benzilpenicilina v velikih odmerkih - do 42 milijonov enot na dan (7 milijonov enot vsake 4 ure).
Prej uporabljeno zdravilo prvega spektra za zdravljenje meningitisa - ampicilin - je predpisano le s selektivno občutljivostjo, saj je večina sodobnih patogenov odpornih na ta antibiotik. Odmerek ampicilina za odrasle - do 10 g ali več, razdeljen na 4-6 odmerkov; za otroke - do 150-200 mg / kg, razdeljeno na 4-6 odmerkov.
Pri zdravljenju nosokomičnega meningitisa, ki ga je povzročil nov "težaven" večodporni povzročitelj Acinetobacter baumannii, trdi M.E. Jimenez-Mejias, kombinirano zdravilo - ampicilin / sulbaktam (unazin), ki se uporablja pri bolnikih, starejših od 12 let, v odmerku 2 g vsakih 6 ur (največji dnevni odmerek 12 g) v kombinaciji z intratekalnim dajanjem aminoglikozidov: netilmicin - 15 20 mg / dan ali amikacin - 15 mg / dan.
1.2. Cefalosporini tretje generacije - cefotaksim, ceftriakson, ceftazidim. Empirični režimi antibiotične terapije s cefalosporini tretje generacije, predlagani v osemdesetih letih prejšnjega stoletja, so revolucionirali zdravljenje meningitisa, vključno s pooperativnim in posttravmatskim meningitisom.
Po mnenju J.J. Scheld (1989) je pri gram-negativnem meningitisu zdravljenje z uporabo cefalosporinov III generacije doseglo 78-94% v primerjavi s stopnjo umrljivosti 40-90% pri uporabi standardnih režimov "kloramfenikol + gentamicin". R.G. Finch (1990) je pokazal visoko učinkovitost cefalosporinov III generacije pri zdravljenju meningitisa, ventriculitisa, pooperativnih stafilokoknih abscesov hrbtenjače in možganov.
Cefalosporini tretje generacije ustvarjajo terapevtske koncentracije v cerebrospinalni tekočini za večino patogenov meningitisa, razen Pseudomonas aeruginosa, acinetobacter, enterokoki in listerije. Cefalosporini tretje generacije so vključeni v zdravila po izbiri za empirični režim kombinirane antibiotične terapije za bolnišnični meningitis: "CP III + aminoglikozid" ali "CP III + rifampicin ± vankomicin". Med cefalosporini tretje generacije ima ceftriakson pomembne prednosti pred cefotaksimom in ceftazidimom zaradi svojih farmakokinetičnih lastnosti - razpolovni čas 8 ur pri odraslih in 16 ur pri novorojenčkih, "dvojni" način izločanja (ledvice in jetra), pomembno, vendar reverzibilno vezavo na beljakovine serum, ki zagotavlja ohranjanje visokih koncentracij ceftriaksona v organih in tkivih več kot 24 ur in možnost dajanja zdravila le 2-krat na dan v primeru meningitisa.
1.3 Karbapenemi - meropenem, doripenem. Predstavniki novega razreda betalaktamskih antibiotikov - karbapenemi - imajo najširši spekter protimikrobne aktivnosti med sodobnimi antibakterijskimi učinkovinami, ki zajemajo 98% bakterijskih patogenov v človeškem telesu, vključno z vsemi vrstami klinično pomembnih anaerobov. Izjema je majhna skupina aerobov: Stenotrophomonas maltofilia, Enterococcus faecium, sevi odporni na meticilin Staphylococcus aureus in Staphylococcus epidermidis.
Za antibiotike za karbapenem so značilne zadovoljive farmakodinamične in farmakokinetične lastnosti - prepustnost skozi histohematološke ovire, vključno z BBB, pomembna raven biološke uporabnosti v tkivih; dobra toleranca v velikih odmerkih; imajo izrazito stabilnost na obstoječe beta-laktamaze in nepomembno stopnjo razvoja odpornosti na antibiotike.
Za karbapeneme je bil določen izrazit postbiobični učinek proti aerobni gram-negativni mikroflori, vključno s Pseudomonas aeruginosa, Staphylpcoccus aureus, Enterococcus faecalis, kot tudi anaerobi Bacteroides fragilis. Karbapenemi v povezavi z meticilinsko odpornimi sevi bakterije Staphylococcus aureus medsebojno delujejo v kombinaciji z vankomicinom, penicilini, cefalosporini; za Pseudomonas aeruginosa, v kombinaciji z gentamicinom ali drugimi aminoglikozidi.
Inovativni karbapenem, ki se je na ukrajinskem trgu pojavil leta 2009, je že pokazal odlične rezultate pri zdravljenju hudih oblik nalezljivih procesov različne lokalizacije. Njegove glavne prednosti so najširši spekter delovanja in baktericidno delovanje proti večini gram-pozitivnih in gram-negativnih, aerobnih in anaerobnih patogenov, stabilnost do hidrolize z različnimi β-laktamazami (vključno z beta-laktamazami s podaljšanim spektrom), povečana aktivnost proti ne fermentacijskim bakterijam (P. aeruginosa, Acinetobacter spp.), Ugodni farmakokinetični parametri in varnostni profil. Poleg tega ima doripenem majhen potencial za razvoj odpornosti, kar omogoča, da zdravilo ostane dolgo učinkovito. Zaradi visoke stabilnosti se lahko uporablja kot dolgotrajne infuzije (4 ure) proti sevom z vmesno odpornostjo.
Meropenem je drugo antibakterijsko zdravilo iz skupine karbapenema, odobreno za uporabo v klinični praksi od leta 1994, registrirano v Ukrajini leta 1998. V številnih kontroliranih kliničnih preskušanjih je meropenem pokazal visoko učinkovitost pri zdravljenju hudih oblik nalezljivih procesov, vključno z okužbami intrakranialne lokalizacije. Po mnenju P.V. Maryutin, uporaba meropenema je pri nevrokirurgiji upravičena v obliki empiričnega začetnega antibiotika in ciljanega zdravila v primerih hude politraume, vključno s TBI. Uporablja se pri sekundarnem meningoencefalitisu in konzervativnem zdravljenju intracerebralnih abscesov pri odraslih bolnikih. Priporočljivo je imenovanje meropenema v obliki etiotropnega zdravila usmerjene terapije za gnojne procese intrakranialne lokalizacije, ob upoštevanju prednostne gram-negativne bolnišnične multirezistentne mikroflore - Enterobacteriaceae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, če gre za polietiološke infekcijske in infekcijske zaplete, inkuterične infekcijske okužbe, zlasti pri intraekuloških infekcijskih zapletih, infekcijskih infekcij, infekcijskih infekcij, infekcijskih infekcij, infekcijskih infekcij, infekcijskih infekcij, infekcijskih infekcij, infekcijskih infekcij, infekcijskih infekcij, infekcijskih infekcij, infekcijskih infekcij, infekcijskih infekcij.
Poročilo osebja Inštituta za pediatrijo Ruske akademije medicinskih znanosti (G.V. Yatsyk, 1998) o učinkoviti uporabi zdravila v neonatologiji pri bolnikih z gnojno-septičnimi procesi, vključno z meningitisom, je omogočilo opustitev kombinirane antibiotične terapije v korist monoterapije z meropenemom in znatno razširilo klinično uporabo antibiotika pri novorojenčkih, tako kot navodila za uporabo meropenema za intravensko aplikacijo priporoča predpisovanje zdravila od 3. meseca starosti. Pomembna prednost meropenema je njegova večja varnost v primerjavi z imipenemom, če se uporablja v otroštvu (neonatologija). Glavne značilnosti imipenema so:
1. Nekateri toksični učinek imipenema na centralni živčni sistem (CNS), povezan z njegovim epileptogenim delovanjem, ki potencira konvulzivni sindrom. Zato imipenem ni indiciran za zdravljenje meningitisa in je pri bolnikih s TBI omejen.
2. Nekateri nefrotoksični učinek cilastatina - zaviralca inaktivacije imipenema v ledvicah.
3. Vrhunska aktivnost proti gram-pozitivnim bakterijam in zmanjšana (5-10-krat) proti gram-negativnim mikroorganizmom.
- meropenem - 1,0-2,0 g 3-krat na dan (do 6 g / dan);
- otroci, starejši od 28 dni: meropenem - 60-120 mg / kg na dan, razdeljen na 3 odmerke;
- otroci stari 3 mesece. do 12 let: meropenem - 40 mg / kg 3-krat na dan;
- novorojenčki: meropenem - 15-20 mg / kg na dan.
2. Antimikrobno zdravilo za kemoterapijo - dioksidin, derivat di-N-hidroksikinoksalina, ima širok protimikrobni spekter baktericidnega delovanja, tako aerobi kot fakultativni anaerobi so nanj zelo občutljivi: stafilokoki, streptokoki, enterobakterije, pseudomonas aeruginosa. Zdravilo je zelo aktivno proti večini anaerobnih bakterij: bakteroidom, peptokokom. Ko parenteralno daje dioksidin, prodre v BBB in ustvari terapevtske koncentracije za meningitis, ki ga povzročajo bakterijski patogeni, vključno s tistimi bolnišničnega izvora z visoko stopnjo odpornosti na antibiotike.
Zdravilo ima mutagene, teratogene in embriotoksične lastnosti in je odobreno za intravensko dajanje pri odraslih. Leta 1989 je Ministrstvo za zdravje ZSSR odobrilo klinično testiranje dioksidina pri novorojenčkih iz zdravstvenih razlogov z neučinkovitostjo prejšnje antibiotične terapije za gnojno-septične bolezni, vključno z meningitisom, v kombinaciji s korektorjem citogenetskega učinka - bemytil.
N.S. Bogomolova je utemeljila kombinirano uporabo beta laktamov in dioksidina, kar potencira baktericidni učinek antibiotikov.
Priporočeni odmerki dioksidina za intravensko aplikacijo (empirična terapija): za odrasle - 0,5% raztopina 0,6-0,9 g v 2-3 odmerkih; novorojenčki zaradi zdravstvenih razlogov z meningitisom, sepso - dnevni odmerek največ 10 mg / kg intravensko kapljamo v 2 deljenih odmerkih + bemitil v dnevnem odmerku 20 mg / kg v 2 odmerku.
3. Fluorohinoloni - ciprofloksacin, ofloksacin, pefloksacin, gatifloksacin, levofloksacin.
V zadnjih letih so se nova sintetična protimikrobna zdravila z bistveno drugačnim mehanizmom protimikrobnega delovanja od obstoječih antibiotikov - inhibicija DNA girase mikrobne celice in motnja biosinteze bakterijske DNA, optimalne farmakokinetične in farmakodinamične lastnosti - izkazala za precej zanesljive in učinkovite. Sistemska uporaba fluorokinolonov zagotavlja visoko antibakterijsko delovanje pri hudih oblikah sekundarnega bakterijskega meningitisa, ki ga povzročajo multirezistentni patogeni nosokomialnega izvora, vključno s streptokoknimi okužbami (pri uporabi "novih" fluorokinolonov - levofloksacina, gatifloksacina).
Fluorokinoloni se uporabljajo za zdravljenje sekundarnega meningitisa s selektivno občutljivostjo nanje. Dajejo jih intravensko v ciljanem ali empiričnem režimu terapije z neučinkovitostjo prejšnjega zdravljenja z antibiotiki.
Glavne značilnosti fluorokinolonov:
1. Mehanizem delovanja - inhibicija mikrobiocelične DNA giraze, kar vodi do motenj biosinteze bakterijske DNA.
2. Širok protimikrobni spekter, vključno z gram-negativnimi, gram-pozitivnimi anaerobnimi in atipičnimi mikroorganizmi.
3. Optimalne farmakodinamične in farmakokinetične lastnosti: dobro prodrejo v tkiva, organe, biološke tekočine skozi hisemematološke ovire, vključno z BBB; imajo visoko stopnjo biološke uporabnosti.
4. Relativno nizka strupenost in dobra prenašanje pacienta.
5. Sistemsko delovanje pri generaliziranih oblikah okužb in izrazit post antibiotični učinek.
6. Široke indikacije za uporabo: bakterijske okužbe različnih lokalizacij, vključno s centralnim živčnim sistemom.
7. Omejena uporaba v pediatriji (zaradi artrotoksičnosti, ugotovljene eksperimentalno za nekatere vrste živali v določenih starostnih obdobjih).
3.1. Ciprofloksacin ima širok protimikrobni spekter, ima največjo aktivnost proti pseudomonadi, zlasti P. aeruginosa; predpisana za meningitis v režimu monoterapije (400 mg 3-krat ali 800 mg 2-krat na dan intravensko kapljanje) ali kombiniranem antibiotičnem zdravljenju: parenteralno dajanje ciprofloksacina dopolnjuje intratekalna uporaba 20 mg amikacina na dan.
3.2. Ofloksacin ima bolj optimalne farmakokinetične lastnosti v primerjavi s ciprofloksacinom in biološko uporabnost na ravni 95-100%; kaže bolj izrazito aktivnost proti stafilokokom in streptokokom. Predpisano v odmerku 400 mg 2-krat na dan.
3.3. Pefloksacin ima v primerjavi s ciprofloksacinom večjo antistafilokokno aktivnost in manj proti enterobakterijam, akinetobakterjem in pseudomonas aeruginosa. Ima dolgotrajen učinek, ima 100-odstotno biološko uporabnost, hitro prodira v kožno in mišično tkivo, nabira se v polnuklearnih celicah in makrofagih ter aktivira fagocitozo. Dodelite odmerek 400 mg 2-3 krat na dan ali 800 mg 2-krat na dan.
3.4. Levofloksacin (lefloksacin + floksacin) v primerjavi s ciprofloksacinom in ofloksacinom ima 2–4-krat večjo aktivnost glede na gram-pozitivno in gram-negativno floro, kar 100-krat manj kot ciprofloksacin vodi v odporne pnevmokokne mutacije. Glede na študijo TRUST se v obdobju od leta 2000 do 2005 občutljivost mikroorganizmov na levofloksacin praktično ni spremenila (z 0 na 0,5%). Zaradi povečanega antipnevmokoknega delovanja je bil levofloksacin prvi fluorokinolon, ki ga je FDA (ameriška uprava za hrano in zdravila) odobrila za zdravljenje pljučnice, ki jo povzročajo pnevmokoki, odporni na penicilin. Levofloksacin ima visoko aktivnost proti proizvodnim in neproduktivnim sevom mikroorganizmov β-laktamaze. Zaradi dolge razpolovne dobe in izrazitega učinka na antibiotike je mogoče predpisati zdravilo enkrat na dan. Poleg tega je levofloksacin trenutno prepoznan kot najvarnejši fluorokinolon (do leta 2001 je bilo z levofloksacinom na svetu zdravljenih 150 milijonov ljudi, v nobenem primeru življenjsko nevarnih neželenih učinkov ni bilo ugotovljenih). V ZDA je uporaba kratkih odmerkov z odmerkom levofloksacina (750 mg 1-krat na dan 5 dni) uradno odobrena pri ljudeh, starejših od 18 let, z normalnim delovanjem ledvic pri pljučnici, pridobljeni v skupnosti, bakterijskim sinusitisom, zapletenimi okužbami sečil in akutnim pielonefritisom. Visoka aktivnost levofloksacina v odmerku 750 mg je bila ugotovljena pri okužbi s Pseudomonas aeruginosa. Dodelite odmerek 500 mg 1-2 krat na dan ali 750 mg 1-krat na dan.
3.5. Gatifloksacin je "respiratorni" + "antianaerobni" fluorokinolon IV generacije. Ima širši spekter delovanja kot fluorokinoloni prejšnjih generacij. Ima povečano protianaerobno delovanje, zaradi česar je učinkovit za uporabo pri hudih bolnišničnih okužbah. Ima dolgo razpolovno dobo in izrazit post antibiotični učinek. Dobro prodre v skoraj vse organe in tkiva, tvori koncentracije, ki zadostujejo za baktericidni učinek, zato je učinkovit pri zdravljenju okužb skoraj katere koli lokalizacije.
3.6. Moksifloksacin je fluorokinolon IV generacije z visoko aktivnostjo proti gram-pozitivnim in gram negativnim aerobnim mikrobomom, netipičnim mikroorganizmom in anaerobom, ima najbolj uravnotežen protimikrobni spekter med vsemi antibakterijskimi zdravili proti okužbam dihalnih poti, ki jih pridobijo v skupnosti, v načinu postopne pljučnice pa ga lahko uspešno uporabimo za zunajtelesno zdravljenje. zapletena intraabdominalna okužba različnih lokalizacij, zapletena okužba kože in mehkih tkiv (vključno z okuženim diabetičnim stopalom), vnetne bolezni medeničnih organov. Moksifloksacin ima dober varnostni profil in prenašanje.
Zaradi edinstvenega mehanizma baktericidnega delovanja (vpliv na genetski aparat mikrobne celice) fluorokinoloni ne povzročajo množičnega sproščanja bakterijskih endotoksinov, kar je izredno pomembno pri zdravljenju generaliziranih okužb, pri katerih lahko množično sproščanje endotoksinov povzroči endotoksični šok.
Uporaba v pediatriji (neo-natologija). Na svetu 2000 opazovanj uporabe fluorokinolonov ("terapija obupa") z neučinkovitostjo prejšnje terapije z antibiotiki in selektivno občutljivostjo nanje, ob upoštevanju:
a) širok protimikrobni spekter, vključno s "problematičnimi" večzdravstvenimi patogeni;
b) zadovoljive farmakokinetične lastnosti - visoka koncentracija in dobra difuzija v tkivih; doseganje terapevtske koncentracije v cerebrospinalni tekočini 60% koncentracije v serumu;
c) dobra toleranca in nizka pogostost neželenih učinkov.
4. Metronidazol je zelo učinkovito anaerobno zdravilo za kemoterapijo, ima optimalne farmakokinetične in farmakodinamične lastnosti, dobro prodre v tkiva, organe, preko BBB, doseže terapevtske koncentracije v cerebrospinalni tekočini za večino anaerobnih patogenov (Bacteroides spp., B. Clostridium difficile, Clostridium sppp. Peptococcus spp.).
5. Glikopeptidi (vankomicin, teikoplanin). V povezavi z dramatično rastjo stafilokoknih in streptokoknih okužb, ki jih povzročajo multirezistentni beta-laktami, makrolidi, aminoglikozidi, tetraciklinski povzročitelji (meticilin odporni sevi bakterije Staphylococcus aureus, pirmalaza-negativni sevi S. Streptococcus, S. viridans; multi-odpornih sevov Enterococcus faecalis in E. faecium) je bila nujna potreba po uporabi glikopeptidov, ki so zelo aktivni proti gram-pozitivnim "problematičnim" mikroorganizmom.
Mehanizem delovanja glikopeptidov se razlikuje od drugih antibiotikov in je blokiranje sinteze peptidoglikana v celični steni gram-pozitivnih bakterij.
Po najnovejših podatkih glikopeptidi v velikih odmerkih prodrejo v BBB in dosežejo terapevtske koncentracije pri meningitisu, zato so indicirani za ciljno zdravljenje intrakranialnih zapletov, ki jih povzročajo "problematični" gram-pozitivni patogeni, in so vključeni v empirični režim kombinirane antibiotične terapije za nosokomialni meningitis "cefticazidime +".
Racionalna izbira zdravil za injiciranje v cerebrospinalno tekočino je intratekalna (intraventrikularna, endolumbalna, suboccipitalna, vnos v drenažo).
Intrahekalno se vbrizgajo le nekatera protimikrobna zdravila, ki imajo lokalni učinek - aminoglikozidi, vankomicin, polimiksin E (kolomicin), natrijeva sol penicilina, dioksidin. Uvajanje antibiotikov mimo BBB je zelo učinkovit dodatek k parenteralnemu dajanju zdravil in možnost doseganja sinergistične interakcije optimalnih kombinacij antibiotikov, ki jih dajemo kombinirani.
6. Aminoglikozidi (s parenteralno aplikacijo ustvarite subterapevtske koncentracije meningitisa). Priprave skupine aminoglikozidov, ki sinergično delujejo s parenteralno uporabljenimi beta-laktami. Z intratekalnim dajanjem amino-glikozidov je možen pojav "deaktivacije" pri kislem pH cerebrospinalne tekočine 6,5-7,0.
1) gentamicin - 5-10 mg / dan za odrasle;
2) amikacin - 20-30 mg / dan;
3) netilmicin - 15-20 mg enkrat na dan;
4) streptomicin kompleks kalcijevega klorida - v primeru laboratorijske potrditve občutljivosti izolirane mikroflore se odraslim daje 0,075-0,15 g; otroci, mlajši od 3 let - 0,01-0,015 g; od 3 do 7 let - 0,015-0,025 g, od 7 do 14 let - 0,03-0,05 g.
Dioksidin (empirično) dajemo endolumalno do 10 ml 0,5% raztopine ali 2-3 ml 1% raztopine.
Vankomicin se daje intratekalno: otrokom - 5–10 mg / dan, odraslim - 10–20 mg vsak dan ali 5–10 mg vsakih 48–72 ur.
Polimiksin B sulfat se injicira v hrbtenični kanal le z oznako "zdravilo za injiciranje", razredčeno v izotonični raztopini natrijevega klorida: odrasli - 5 mg (50.000 enot na dan v prostornini 1-2 ml); novorojenčki in otroci, mlajši od 12 let - od 1 mg do 2-3 mg na dan.
Natrijeva sol benzilpenicilina se daje v končni fazi pri 50 000-200 000 U v 5 ml izotonične raztopine natrijevega klorida.
Tako je učinkovitost zdravljenja nosokomialnega meningitisa odvisna od racionalne izbire empiričnega in etiotropnega zdravila (po določitvi vrste patogena in njegove občutljivosti na antibiotike po bakterioloških raziskavah), ob upoštevanju optimalnih farmakokinetičnih lastnosti - penetracije skozi BBB in doseganja terapevtske koncentracije, racionalne uporabe kombiniranih načinov dajanja antibakterijskih zdravil ( parenteralno, intratekalno mimo BBB, intraarterijsko), pa tudi ustrezen odmerek, največji dovoljeni v ozadju kortikosteroidne terapije, potrebna pogostost dajanja za vzdrževanje stalne ravni antibiotika in trajanje poteka zdravljenja.
Seznam referenc
Reference so v izdaji
Histohematogena pregrada - gre za skupek morfoloških struktur, fizioloških in fizikalno-kemijskih mehanizmov, ki delujejo kot celota in uravnavajo pretok snovi med krvjo in organi.
Pri vzdrževanju homeostaze telesa in posameznih organov sodelujejo histohematogene ovire. Vsak organ zaradi prisotnosti histohematogenih ovir živi v svojem posebnem okolju, ki se lahko bistveno razlikuje od sestave posameznih sestavin. Posebej močne ovire obstajajo med možgani, krvjo in tkivom spolnih žlez, krvjo in vlago očesnih komor, krvjo matere in ploda.
Histohematološke ovire različnih organov imajo tako razlike kot številne skupne strukturne značilnosti. Neposreden stik s krvjo v vseh organih ima pregradno plast, ki jo tvori endotel krvnih kapilar. Poleg tega so strukture GHB kletna membrana (srednja plast) in adventne celice organov in tkiv (zunanja plast). Histohematogene ovire, ki spreminjajo svojo prepustnost za različne snovi, lahko omejijo ali olajšajo njihovo dostavo v organ. Za številne strupene snovi so neopazne, v katerih se kaže njihova zaščitna funkcija.
Najpomembnejši mehanizmi, ki zagotavljajo delovanje histohematogenih ovir, je nadalje obravnavano na primeru krvno-možganske pregrade, katere prisotnost in lastnosti mora zdravnik pogosto upoštevati pri uporabi zdravil in različnih vplivov na telo.
Krvno-možganska ovira
Krvno-možganska oviraje skupek morfoloških struktur, fizioloških in fizikalno-kemijskih mehanizmov, ki delujejo kot celota in uravnavajo pretok snovi med krvjo in možganskim tkivom.
Morfološka osnova krvno-možganske pregrade je endotelijska in bazalna membrana cerebralnih kapilar, intersticijski elementi in glikokaliks, nevroglialni astrociti, ki z nogami pokrivajo celotno površino kapilar. Transportni sistemi endotelija kapilarnih sten sodelujejo pri gibanju snovi čez krvno-možgansko pregrado, vključno z vezikularnim transportom snovi (pino- in eksocitoza), prevozom po kanalih z ali brez sodelovanja nosilnih beljakovin, encimskih sistemov, ki spreminjajo ali uničujejo vstopajoče snovi. Omenili smo že, da v živčnem tkivu delujejo specializirani vodni transportni sistemi z uporabo beljakovin akvaporina AQP1 in AQP4. Slednji tvorijo vodne kanale, ki uravnavajo tvorbo cerebrospinalne tekočine in izmenjavo vode med krvjo in možganskim tkivom.
Možganske kapilare se razlikujejo od kapilar v drugih organih po tem, da endotelne celice tvorijo neprekinjeno steno. Na mestih stika se zunanji sloji endotelnih celic združijo in tvorijo tako imenovane "tesne stike".
Krvno-možganska pregrada igra zaščitno in regulativno vlogo za možgane. Ščiti možgane pred delovanjem številnih snovi, ki se tvorijo v drugih tkivih, tujih in strupenih snovi, sodeluje pri transportu snovi iz krvi v možgane in je pomemben udeleženec mehanizmov homeostaze medcelične tekočine možganov in cerebrospinalne tekočine.
Krvno-možganska pregrada je selektivno prepustna za različne snovi. Nekatere biološko aktivne snovi, na primer kateholamini, težko preidejo to oviro. Edine izjeme so majhna območja pregrade na meji s hipofizo, pinealno žlezo in nekatera območja, kjer je prepustnost krvno-možganske pregrade za številne snovi velika. Na teh območjih so našli kanale, ki prodirajo v endotel in medenterolijske fisure, ob katerih snovi iz krvi prodrejo v zunajcelično tekočino možganskega tkiva ali vase. Visoka prepustnost krvno-možganske pregrade na teh območjih omogoča, da biološko aktivne snovi (citokini) dosežejo tiste nevrone hipotalamusa in žleznih celic, na katerih je regulativni krog telesnih nevroendokrinih sistemov zaprt.
Značilna značilnost delovanja krvno-možganske pregrade je zmožnost spreminjanja njegove prepustnosti za številne snovi pod različnimi pogoji. Tako lahko krvno-možganska pregrada z uravnavanjem prepustnosti spremeni razmerje med krvjo in možgani. Uravnavanje izvajamo s spreminjanjem števila odprtih kapilar, hitrosti krvnega pretoka, spremembami v prepustnosti celičnih membran, stanju medcelične snovi, aktivnosti celičnih encimskih sistemov, pino- in eksocitozi. Prepustnost BBB lahko znatno oslabi v pogojih ishemije možganskega tkiva, okužbe, razvoja vnetnih procesov v živčnem sistemu in njegovih travmatičnih poškodb.
Menijo, da krvno-možganska pregrada, ki ustvarja pomembno oviro pri prodiranju številnih snovi iz krvi v možgane, hkrati dobro prehaja iste snovi, ki se tvorijo v možganih v nasprotni smeri - od možganov v kri.
Prepustnost krvno-možganske pregrade za različne snovi je zelo različna. Maščobno topne snovi praviloma prodrejo v BBB lažje kot v vodi topne... Kisik, ogljikov dioksid, nikotin, etilni alkohol, heroin, v maščobi topni antibiotiki ( kloramfenikol in itd.)
Lipidno netopna glukoza in nekatere esencialne aminokisline ne morejo preiti v možgane s preprosto difuzijo. Ogljikove hidrate prepoznamo in prevažamo s posebnimi prevozniki GLUT1 in GLUT3. Ta transportni sistem je tako specifičen, da razlikuje med stereoizomeri D- in L-glukoze: D-glukoza se transportira, L-glukoza pa ne. Transport glukoze v možgansko tkivo je neobčutljiv na inzulin, vendar ga zavira citohalasin B.
Prevozniki sodelujejo pri transportu nevtralnih aminokislin (npr. Fenilalanina). Za prenos številnih snovi se uporabljajo aktivni transportni mehanizmi. Na primer, zaradi aktivnega transporta, ioni Na +, K +, se aminokislinski glicin, ki opravlja funkcijo zaviralnega mediatorja, prenese proti koncentracijskim gradientom.
Tako se prenos snovi z uporabo različnih mehanizmov zgodi ne le prek plazemskih membran, ampak tudi skozi strukture bioloških ovir. Preučevanje teh mehanizmov je potrebno za razumevanje bistva regulativnih procesov v telesu.