Dvojna antiagregacijska terapija za miokardni infarkt. Sodobna antiagregacijska terapija: mesto tikagrelorja v kliničnih smernicah

6 do 21% bolnikov z akutnim koronarnim sindromom (ACS) ima atrijsko fibrilacijo (AF). 20-30% bolnikov z AF ima koronarno arterijsko bolezen. Kombinacija AF z ACS poveča smrtnost v bolnišnicah, pri čemer ima AF, povezan z ACS, največji učinek na smrtnost. Zdravljenje takih bolnikov je težko zaradi potrebe po kombinirani antitrombotični terapiji.

Za preprečevanje trombemboličnih zapletov AF se bolnikom pokažejo peroralni antikoagulanti (OAC) - antagonisti vitamina K (VKA) ali novi peroralni antikoagulanti (NOAC). Rivaroksaban in dabigatran v odmerku 110 mg dvakrat na dan sta enako učinkovita kot varfarin pri preprečevanju kapi in trombembolije (TE) pri bolnikih z AF, dabigatran 150 mg dvakrat na dan in apiksaban pa sta učinkovitejša od varfarina.

Vsi NOAC -ji so glede na tveganje za intrakranialno krvavitev varnejši od varfarina, zato so pri večini bolnikov z AF brez poškodb zaklopk boljši od VKA. Antiagregacijska zdravila (ATP) so manj učinkovita pri preprečevanju trombemboličnih zapletov kot OAC.

Pri ACS se za zmanjšanje tveganja za ponavljajoče se ishemične dogodke vsem bolnikom pokaže dvojna antiagregacijska terapija 12 mesecev, ne glede na možnost ACS (tako z dvigom segmenta ST kot brez nje) in taktiko (konzervativno ali invazivno).

Priporočene kombinacije ATP so aspirin s tikagrelorjem, aspirin s klopidogrelom in aspirin s prasugrelom. Kombinacija aspirina z zaviralcem P2Y12 klopidogrelom je pokazala superiornost v primerjavi z samim aspirinom v študijah ACS z dvigom segmenta ST, zvišanjem segmenta ST in trombolizo pri ACS z zvišanjem segmenta ST.

Trenutno se uporabljajo novi ATP - zaviralci P2Y12 prasugrel in tikagrelor. Ticagrelor so preučevali pri bolnikih z ACS z zvišanjem ST, ki so bili podvrženi PCI, in pri bolnikih z ACS brez zvišanja segmenta ST med in brez perkutanega posega (PCI). Ugotovljeno je bilo, da je tikagrelor učinkovitejši od klopidogrela, če ni razlik v incidenci velikih krvavitev.

CBC kot monoterapija ne preprečujejo tromboze stenta in ishemičnih dogodkov pri ACS. Kombinacijo CBC in ATP pri bolnikih po ACS so proučevali v več študijah in metaanalizah.

Varfarin so preučevali kot zdravilo, ki vpliva na tveganje ishemičnih dogodkov pri bolnikih z miokardnim infarktom. Tveganje za pojav dogodkov v skupini, ki je prejemala varfarin / aspirin, se je v primerjavi z monoterapijo z aspirinom zmanjšalo za 19%. Incidenca krvavitev v skupini s kombinirano terapijo je bila bistveno večja.

Andreotti E et al. izvedla metaanalizo, ki je pokazala koristi kombinirane terapije z aspirinom in varfarinom pri zmanjševanju tveganja smrti, koronarnih dogodkov in kapi pri bolnikih po akutnem koronarnem sindromu.

Kombinacijo varfarina s klopidogrelom in varfarina s klopidogrelom in aspirinom so proučevali v študiji WOEST, ki je vključevala bolnike z indikacijami za dolgotrajno uporabo varfarina, ki so potrebovali tako načrtovano kot nujno PCI za ACS. Terapija z varfarinom in klopidogrelom se je izkazala za varnejšo od trojne (varfarin + aspirin + klopidogrel) in primerljiva po pogostosti nadomestne končne točke, ki je vključevala vsoto vseh smrti, MI, kapi, potrebo po revaskularizaciji na infarktirani arteriji in stent tromboza.

Metaanaliza študij kombiniranega zdravljenja z varfarinom in DAPT po koronarnem stentiranju Gao F. et al. pri trojnem zdravljenju pokazalo dvakratno povečanje tveganja velike krvavitve.

Vpliv NOAC na ishemične dogodke pri bolnikih z ACS in sinusnim ritmom so proučevali v več študijah.

Dabigatran eteksilat so proučevali v študiji REDEEM. Bolniki so bili vključeni v študijo v 14 dneh po akutnem dogodku (60% bolnikov z ACS z dvigom segmenta ST, 40% - z ACS brez zvišanja segmenta ST). Študija je trajala 6 mesecev. Odmerek dabigatran eteksilata je bil 50, 75, 110, 150 mg 2 -krat; 99% bolnikov je prejemalo dvojno antiagregacijsko terapijo. Ni bilo razlik v pojavnosti srčno-žilnih smrti, srčnih napadov brez smrtnega izida in nehemoragičnih kapi. Hkrati je prišlo do od odmerka odvisnega povečanja pogostnosti klinično pomembnih krvavitev z največjo pogostnostjo pri odmerkih 110 mg 2-krat in 150 mg 2-krat. Najpogosteje opažene krvavitve iz prebavil.

Apiksaban so preučevali v študiji APPRAISE, ki je vključevala bolnike z ACS z zvišanjem segmenta ST in ACS brez zvišanja segmenta ST. DAPT je prejelo 76% bolnikov. Odmerek apiksabana je bil 2,5-10 mg dvakrat na dan in 10-20 mg enkrat na dan. Študija je pokazala od odmerka odvisno tveganje za krvavitev. Največjo pogostost klinično pomembnih krvavitev so opazili pri odmerkih 10 mg 2 -krat in 20 mg 1 -krat, študijo v teh skupinah pa so predčasno ustavili. Incidenca srčno -žilne smrti, miokardnega infarkta, ponavljajoče se hude ishemije, ishemične kapi je bila v odmerku 2,5 mg 2 -krat ali 10 mg 1 -krat nekoliko nižja v primerjavi s placebom z večjo prednostjo apiksabana pri bolnikih, ki so prejemali aspirin.

Študija APPRAISE-2, ki je vključevala 7392 bolnikov, je bila predčasno zaključena zaradi povečane krvavitve na apiksabanu in brez učinka. Tako kombinacija dabigatrana z DAPT (aspirin in klopidogrel) in apiksabana z DAPT poveča incidenco krvavitev brez vpliva na ishemične dogodke pri akutnem koronarnem sindromu.

Učinkovitost rivaroksabana pri ACS so ocenjevali v študiji ATLAS ACS-TIMI 46. Rivaroksaban so predpisali v odmerkih 5,10,15,20 mg v kombinaciji z aspirinom ali v kombinaciji z aspirinom in tienopiridinom. Vključenih je bilo 3491 bolnikov z ACS z zvišanjem segmenta ST (52%) in ACS brez zvišanja segmenta ST (48%). V primerjavi s placebom je bila uporaba rivaroksabana povezana z zmanjšanjem tveganja za smrt, miokardnim infarktom, možgansko kapjo ali potrebo po revaskularizaciji v podskupini rivaroksaban-dvojni ATP in ne zmanjšanjem v podskupini kombinacije aspirina. Rivaroksaban je pri bolnikih, ki so prejemali aspirin, in še pogosteje pri bolnikih, ki so prejemali dvojno antiagregacijsko terapijo, pokazal od odmerka odvisno povečanje tveganja za klinično pomembno krvavitev.

V študiji ATLAS-ACS 2 TIMI 51 je bilo ugotovljeno zmanjšanje pojavnosti srčno-žilne smrti, miokardnega infarkta in kapi v odmerkih 5 mg 2-krat in 2,5 mg 2-krat v primerjavi s placebom. Bolniki s krvavitvami v prebavilih pred ishemično kapjo ali prehodnim ishemični napadi in zmanjšano delovanje ledvic so izključeni. Povprečno trajanje je bilo 13,1 meseca. Učinek so opazili pri obeh odmerkih: 2,5 mg 2 -krat (9,1% proti 10,7% v skupini, ki je prejemala placebo) in 5 mg 2 -krat (8,8% proti 10,7%).

Oba odmerka povečata tveganje velike in intrakranialne krvavitve brez bistvenega povečanja smrtne krvavitve. Pri odmerku 2,5 mg 2 -krat je bila smrtna krvavitev manj kot pri odmerku 5 mg 2 -krat. Med bolniki z implantacijo stenta, ki so prejemali dvojno antiagregacijsko terapijo, je bila uporaba 2,5 mg rivaroksabana 2 -krat na dan povezana z manjšo incidenco tromboze stenta in zmanjšanjem smrtnosti. Poudariti je treba, da odmerek 2,5 mg rivaroksabana 2 -krat ni učinkovit in se priporoča za preprečevanje trombemboličnih zapletov pri AF.

Bolniki z AF in ACS so indicirani za zdravljenje z OAC v kombinaciji z ATP. Pri določanju taktike vodenja bolnika z AF in ACS je treba upoštevati tako tveganje za trombozo (trombozo stenta, reinfarkt, trombembolične zaplete AF) kot tveganje za krvavitev.

Trojna terapija z NOAC za AF ni dobro razumljena. Ni študij, ki bi primerjale NOAC in VKA pri bolnikih z AF, ki so bili podvrženi PCI. Ni znano, ali je trojna terapija z NOAC učinkovita pri bolnikih z AF po ACS.

Post-hoc analiza študij RELY in ARISTOTLE je pokazala večjo varnost 110 mg odmerka dabigatrana v kombinaciji z aspirinom in kot del trojne terapije z aspirinom in klopidogrelom ter zmanjšanje tveganja za možgansko kap in embolijo z apiksabanom, ne glede na sočasni aspirin. Trojna terapija poveča tveganje za krvavitev. Krvavitev poveča tveganje za ponavljajoče se srčne napade in smrt. V zvezi s tem je izbira najvarnejšega režima zdravljenja ob ohranjanju učinkovitosti izjemno pomembna.

Trenutno obstaja več smernic in soglasnih dokumentov o zdravljenju bolnikov z AF, ACS, miokardno revaskularizacijo, uporabi NOAC, ki obravnavajo dvojno in trojno antitrombotično terapijo. Priporočila za uporabo PLA v kombinaciji z ATP temeljijo na mnenju strokovnjakov in rezultatih majhnih študij, analizi podskupin velikih študij, metaanalizah.

Pri bolnikih z invazivnim zdravljenjem ACS je izbira dostopa, vrsta stenta in trajanje trojne terapije odvisna od tveganja krvavitve. Lestvica HAS-BLED se uporablja za ugotavljanje tveganja krvavitve pri AF.

Pokazalo se je, da je PCI varen v prisotnosti antagonistov vitamina K brez dodatne uporabe heparina med postopkom. Sporazum med EOC in Evropskim združenjem za perkutane kardiovaskularne intervencije leta 2010 je določil taktiko vodenja bolnikov, ki prejemajo VKA. Priporočljivo je, da med PCI ne prekinjate antagonistov vitamina K. Zaželeni so radialni pristop in uporaba stentov brez prevleke. Zaradi možnosti skrajšanja trajanja dvojne antiagregacijske terapije je zaželena implantacija stenta brez zdravil.

Leta 2014 je bilo objavljeno posodobljeno evropsko soglasje, ki priporoča uporabo nove generacije prevlečenih stentov in nakazuje njihovo prednost pred stentami brez premaza, zlasti pri bolnikih z nizkim tveganjem za krvavitev.

Če bolnik prejme NOAC, so za ACS s povišanjem segmenta ST potrebni parenteralni antikoagulanti (UFH, enoksaparin, bivalirudin), ne glede na čas jemanja zadnjega odmerka NOAC. Rutinska uporaba zaviralcev receptorjev IIb / IIIa ni priporočljiva.

Če je tromboliza edina razpoložljiva metoda reperfuzije, jo lahko uporabimo, kadar laboratorijski parametri (dTT, ECT, aPTT za dabigatran, PT za zaviralce faktorja Xa) ne presegajo zgornje meje norme. Uporaba UFH ali enoksaparina je možna šele po prenehanju delovanja NOAC (12 ur po zadnjem odmerku).

Vsi bolniki z ACS morajo prejeti dvojno antiagregacijsko terapijo. Pri novejših zdravilih proti trombocitom (tikagrelor, prasugrel) se priporoča varfarin, ne pa tudi PLA.

Klopidogrel se ne priporoča kot edini ATP. Pri bolnikih z visokim tveganjem za krvavitev, ki čakajo na PCI, je možna monoterapija z aspirinom.

Pri ACS brez dviga segmenta ST po prekinitvi NOAC se 12 ur kasneje predpišejo parenteralni antikoagulanti.

Ob ponovnem jemanju peroralnih antikoagulantov ni razloga za prehod na bolnika z varfarinom, če je bil prej jemljen NOAC, vendar je treba zmanjšati odmerke zdravil: dabigatran 110 mg 2 -krat, apiksaban 2,5 mg 2 -krat, rivaroksaban 15 mg enkrat. Vendar pa učinek priporočenih zmanjšanih odmerkov NOAC pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic na tveganje za možgansko kap in trombembolične zaplete ni bil ugotovljen. Odmerka 2,5 mg dvakratnega rivaroksabana, ki se je izkazal za učinkovitega pri bolnikih z ACS za zmanjšanje ishemičnih dogodkov in tromboze stenta, ni mogoče priporočiti za preprečevanje trombemboličnih zapletov AF.

Za določitev trajanja trojne terapije pri AF in ACS je treba oceniti tveganje krvavitve na lestvici HAS-BLED in tveganje za trombembolične zaplete na lestvici CHA2DS2-VASC. Z majhnim tveganjem za krvavitev (HAS-BLED 0-2) in zmernim (CHA2DS2-VASC = 1 pri moških) ali visokim (CHA2DS2-VASC> 2) tveganjem za možgansko kap je trajanje trojne terapije 6 mesecev, nato dvojna terapija s KLA in enim od antiagregacijskih zdravil (klopidogrel ali aspirin) do 12 mesecev, po 12 mesecih morajo bolniki prejeti CBC.

Če je tveganje za krvavitev veliko (HAS-BLED> 3), je priporočljivo, da se trajanje trojne terapije zmanjša na 4 tedne, nato pa je dvojna terapija indicirana na 12 mesecev, nato pa monoterapija s CBC. V nekaterih primerih je možno podaljšati trajanje trojne terapije do 12 mesecev (pri bolnikih s pokritimi stentami prve generacije ali z zelo visokim tveganjem za aterotrombozo (GRACE> 118) in nizkim tveganjem za krvavitev (HAS- BLED<3).

Soglasje o antitrombotični terapiji za AF in ACS iz leta 2014 opredeljuje trajanje trojne terapije pri bolnikih z visokim tveganjem za krvavitev kot 4 tedne, ne glede na vrsto stenta, kar se razlikuje od prejšnjih priporočil. Prej je bilo ugotovljeno, da zgodnja prekinitev dvojne terapije za prvo generacijo stentov, ki odstranjujejo zdravila, poveča tveganje za trombozo stenta. Nove študije so pokazale, da ni razlike med stentami brez prevleke in stentami s prevleko nove generacije z zgodnjo prekinitvijo dvojne antiagregacijske terapije.

Trenutno potekajo študije kombiniranega zdravljenja NOAC z antiagregacijskimi zdravili (vključno z novimi - tikagrelorjem) pri bolnikih z AF in PCI (načrtovano in nujno). Rezultati teh študij bodo določili učinkovitost in varnost kombinacije NOAC z novim ATP pri bolnikih z ACS in AF.

Pošljite svoje dobro delo v bazo znanja je preprosto. Uporabite spodnji obrazec

Študenti, podiplomski študenti, mladi znanstveniki, ki pri svojem študiju in delu uporabljajo bazo znanja, vam bodo zelo hvaležni.

Objavljeno na http://www.allbest.ru/

Nacionalni znanstveni center "Inštitut za kardiologijo po imenu akademika ND Strazhesko" AMS Ukrajine, Kijev

Sodobni principi antiagregacijske terapije pri bolnikih s koronarno boleznijo srca. Del 3. Dvojna antiagregacijska terapija

V.V. Bugaenko

Doslej znana antiagregacijska sredstva se med seboj razlikujejo in blokirajo agregacijo trombocitov z različnimi mehanizmi delovanja.

Za mnoge od teh zdravil so bile njihove prednosti že dokazane in se še naprej preučujejo v posebnih kliničnih situacijah, tudi v primerjavi z acetilsalicilno kislino (ASA).

Največje zanimanje pa vzbujajo možnosti združevanja različnih antiagregacijskih zdravil. Domneva, da so takšne kombinacije "obupno zdravilo" in jih je treba uporabiti le v primeru nezadostne učinkovitosti monoterapije, je danes zastarela. Zaradi različnih točk uporabe in mehanizmov delovanja antiagregacijskih sredstev kombinacije teh zdravil pomagajo doseči hitrejši in izrazitejši učinek zaviranja agregacije trombocitov, medtem ko se lahko zmanjšajo odmerki učinkovin, kar izboljša varnostni profil uporabljena kombinacija. In dejstvo, da je eno od glavnih načel optimalne antiagregacijske terapije pri bolnikih z visokim kardiovaskularnim tveganjem najzgodnejši začetek učinkovitega zaviranja agregacije trombocitov, se zdi uporaba kombiniranega zdravljenja že od samega začetka zelo obetavna strategija. To je še posebej pomembno zaradi dejstva, da se kljub dokazani učinkovitosti ASA še vedno pojavlja do 75% žilnih dogodkov v ozadju stalne terapije z ASA. To nadalje kaže, da ASA ne bi smel izčrpati potenciala antiagregacijske terapije.

Med vsemi preučenimi variantami kombinacije antiagregacijskih sredstev se danes najpogosteje uporablja kombinacija ASA in klopidogrela. Njegove prednosti so tako pomembne in obljubljajo tako široke možnosti uporabe, da se pod vse pogostejšim izrazom "dvojna antiagregacijska terapija" (DAP) v večini primerov razume kombinacija ASA in klopidogrela.

Znanstveniki s kalifornijske univerze v Los Angelesu v ZDA so do konca leta 2006 analizirali zbirke podatkov EMBASE, MEDLINE in Cochrane Library ter predstavili pregled vloge klopidogrela pri obvladovanju aterotrombotičnih bolezni srca in ožilja. Zlasti analizirajo in komentirajo dokaze o prednostih kombinacije ASA in klopidogrela pred monoterapijo z ASA, pa tudi klopidogrela in drugih antiagregacijskih zdravil.

Prednosti kombinacije ASA in klopidogrela pred monoterapijo z ASA kažejo številne študije, med katerimi so najpomembnejše CURE (2001), CREDO (2002), CHARISMA (2006), CLARITY-TIMI 28 (2005), COMMIT / CCS-2 (2005) ... Vse te velike študije so obravnavale različne populacije bolnikov in ocenile različne končne točke. Avtorji članka so predstavili povzetek rezultatov teh študij.

Največje koristi DAPT so pokazale študije z visokorizičnimi bolniki-bolniki z akutnim koronarnim sindromom (ACS) z ali brez povišanja segmenta ST ali tistimi, ki potrebujejo perkutano koronarno intervencijo (PCI).

CURE, multicentrično, randomizirano, dvojno slepo, s placebom kontrolirano preskušanje, je bila prva večja študija, ki je jasno pokazala pomembne prednosti DAPT pred terapijo ASA za ACS-dodatna učinkovitost pri zmanjševanju kardiovaskularnega tveganja brez statistično pomembnega povečanja življenjsko nevarnih hemoragični zapleti. CURE je vključeval bolnike z ACS brez dviga segmenta ST, ki so jemali ASA ali DAT (ASA in klopidogrel) 3-12 mesecev. Glede na rezultate študije se je izkazalo, da je bila pogostost kombinirane končne točke (srčno -žilna smrt, nefatalni MI in možganska kap) v skupini z DAPT bistveno nižja kot v primeru monoterapije z ASA (9,3 oziroma 11,4%, R<0,001). Такие же результаты были получены и для вторичной конечной точки (кардиоваскулярная смерть, нефатальный ИМ, инсульт и рефрактерная ишемия миокарда) - 16,5 % в группе ДАТ и 18,8 % в группе АСК (Р<0,001). Количество случаев развития застойной сердечной недостаточности, а также появления потребности в проведении реваскуляризации также было достоверно ниже в группе ДАТ. И хотя в целом риск геморрагических осложнений на фоне приема ДАТ был несколько выше, чем в группе АСК (соответственно 3,7 и 2,7 %, Р=0,001), статистически значимых различий по частоте опасных для жизни геморрагий, в том числе геморрагических инсультов, обнаружено не было (2,1 и 1,8 %, Р=0,13).

Študija CREDO je bila zasnovana za oceno učinkovitosti in varnosti dolgotrajnega zdravljenja z DAPT pri bolnikih z ACS, ki so bili podvrženi PCI, in za določitev koristi uporabe polnilnega odmerka klopidogrela pred PCI. Po randomizaciji so bolniki v skupini DAP poleg ASA prejemali polnilni odmerek klopidogrela (v odmerku 300 mg) 3-24 ur pred posegom, po PCI eno leto pa so jemali kombinacijo ASA in klopidogrel (standardni dnevni odmerek 75 mg). Glede na rezultate CREDO se je izkazalo, da se je po 12 mesecih zdravljenja pogostost kombinirane končne točke (smrt, MI in možganska kap) v skupini DAPT znatno zmanjšala za 26,9% v primerjavi s kontrolno skupino (8,4 in 11,5% , oziroma). Poleg tega so bile ugotovljene prednosti uporabe polnilnega odmerka klopidogrela vsaj 6 ur pred PCI (relativno zmanjšanje tveganja smrti, MI in potreba po nujni revaskularizaciji v 28 dneh je bila 38,6%).

Vendar se pri posameznikih, ki so prejeli obremenitveni odmerek klopidogrela manj kot 6 ur pred posegom, zgodnji izidi niso razlikovali od kontrolne skupine. Hkrati se je tveganje za razvoj hemoragičnih zapletov v 12 mesecih študije nekoliko povečalo.

Največje koristi DAPT so odkrili v študiji CLARITY-TIMI 28, v kateri so bolniki s STEMI prejemali antiagregacijsko terapijo med trombolizo. V študiji CLARITY-TIMI 28 sta bili tako ASA kot klopidogrel uporabljeni najprej v polnilnih odmerkih (150-325 oziroma 300 mg), nato v standardnih dnevnih odmerkih (75-162 oziroma 75 mg) 8 dni po IM. Tveganje za razvoj primarnega opazovanega dogodka (smrt, ponavljajoči se miokardni infarkt ali okluzija arterije, odvisne od infarkta) do 8. dne študije je bilo v skupini z DAPT znatno nižje v primerjavi z monoterapijo z ASA (14,9% oziroma 21,7%, R)<0,001); относительное уменьшение риска на фоне приема ДАТ составило 36 %. Кроме того, ДАТ обусловила преимущества по влиянию на комбинированную вторичную конечную точку (кардиоваскулярная смерть, повторный ИМ и рецидивирующая ишемия миокарда, требующая экстренной реваскуляризации): риск этих событий на 30-е сутки исследования в группе ДАТ был на 20 % ниже, чем на фоне приема АСК (соответственно 11,6 и 14,1 %, Р=0,03). При этом риск развития серьезных геморрагических осложнений, в том числе внутричерепных кровоизлияний, в обеих группах достоверно не отличался.

Hkrati z CLARITY-TIMI 28 je bila izvedena še ena večja študija, ki je preučevala tudi prednosti DAPT pred monoterapijo z ASA pri bolnikih z MI s povišanjem ST, COMMIT / CCS-2. V njem je sodelovalo več kot 45.000 bolnikov. Podružnica študije, namenjena preučevanju učinkovitosti in varnosti DAP v primerjavi z ASA, se je po zasnovi nekoliko razlikovala od CLARITY-TIMI 28: obremenitveni odmerki zdravil niso bili uporabljeni pri COMMIT / CCS-2, tromboliza pa je bila izvedena v približno polovica bolnikov. Zdi se, da to pojasnjuje skromnejše prednosti DATS, pridobljene v COMMIT / CCS-2. Glede na rezultate študije se je tveganje za razvoj kombiniranega primarnega cilja (smrt, MI in možganska kap) do 28. dneva študije zmanjšalo glede na ozadje DAPT za 9% v primerjavi s terapijo z ASA (9,2 in 10,1%, P = 0,002). Hkrati so imeli bolniki, ki so doživeli trombolizo, več koristi od DAPT: pogostnost primarne končne točke v skupinah DAPT in ASA je bila 8,8 oziroma 9,9%. Med jemanjem zdravila DAPT se je znatno zmanjšalo tudi tveganje za sekundarno končno točko (smrt iz katerega koli vzroka) - 7,5 oziroma 8,1% (P = 0,03), relativno zmanjšanje tveganja pa je bilo 7% v primerjavi z monoterapijo z ASA. Hkrati se tveganje resnih hemoragičnih zapletov, vključno s smrtnimi krvavitvami in intrakranialnimi krvavitvami, v obeh skupinah ni bistveno razlikovalo - niti pri vseh bolnikih na splošno niti v podskupinah z visokim tveganjem (pri bolnikih, starejših od 70 let; pri bolnikih prejema trombolizo).

Tako je študija COMMIT / CCS-2 velike kohorte bolnikov z MI z zvišanjem segmenta ST pokazala jasne prednosti DAPT (ASA in klopidogrela) v primerjavi z monoterapijo z ASA-tako večjo učinkovitost pri preprečevanju srčno-žilnih dogodkov in smrti kot primerljivo varnost ....

Združena analiza podatkov iz študij CLARITY-TIMI 28 in COMMIT / CCS-2 prav tako kaže na pomen uporabe obremenitvenih odmerkov ASA in klopidogrela ter da imajo bolniki, ki prejemajo trombolitično terapijo, več koristi od DAPT.

Glede na rezultate študij COMMIT / CCS-2 in CLARITY-TIMI 28 se DAT zdaj priporoča tudi za konzervativno zdravljenje ACS. V zvezi s tem so bila smernicam ACC / ANA leta 2008 dodana nova priporočila za obvladovanje bolnikov z miokardnim infarktom s povišanjem segmenta ST.

ACS z ali brez zvišanja segmenta ST: pri akutnih kardiovaskularnih nesrečah je treba uporabiti preprosto obliko ASA, katere najvišjo koncentracijo v krvni plazmi opazimo kmalu po jemanju zdravila. Če govorimo o potrebi po dolgotrajni uporabi zdravila, je treba dati prednost enteričnim oblikam ASA.

V metaanalizi ATC je uporabo antitrombocitne terapije pri več kot 5000 bolnikih z nestabilno angino pektoris spremljalo 46-odstotno zmanjšanje verjetnosti za možgansko kap, MI in vaskularno smrt v primerjavi s placebom in nezdravljenimi kontrolami (8,0% in 13,3%). %; R<0,001).

Tako iz zgornjih podatkov izhaja, da je treba bolnikom z nestabilno angino pektoris in miokardnim infarktom brez povišanja segmenta ST po destabilizaciji koronarne bolezni srca (CHD) čim prej predpisati kombinacijo ASK in klopidogrela (v odsotnosti kontraindikacije). Priporočila priporočil temeljijo na sposobnosti klopidogrela zmanjšati tveganje za ishemične zaplete, ne glede na to, ali se izvajajo zgodnji posegi na koronarnih žilah in je krvavitev večinoma reverzibilna. ASA je predpisana za nedoločen čas, zdravljenje s klopidogrelom pa je priporočljivo nadaljevati 9-12 mesecev, lahko tudi dlje, odvisno od zdravnikove ocene bolnikovega tveganja.

Glede na te posodobitve bi morali bolniki s STEMI poleg ASA dnevno prejeti tudi 75 mg peroralnega klopidogrela, ne glede na to, ali prejemajo trombolitično terapijo za reperfuzijo (razred priporočila I, raven dokazov A). Poleg tega je za bolnike, mlajše od 75 let, priporočljivo peroralno predpisati polnilni odmerek 300 mg klopidogrela (trenutno ni podatkov o izvedljivosti takšne taktike pri ljudeh, starih 75 let in več). DAT ASA in klopidogrel pri bolnikih z MI z zvišanjem segmenta ST morata trajati vsaj 14 dni, dolgotrajna (na primer več kot eno leto) kombinirana terapija s tema dvema antiagregatorjema pa velja za optimalno. Trenutno ni podatkov o največjem trajanju DAPT v tej klinični situaciji.

Če je treba izvesti presaditev koronarne arterije, je treba klopidogrel preklicati 5 dni pred posegom (po možnosti 7 dni), razen če nujnost revaskularizacije presega tveganje za hemoragične zaplete.

Posodobljene smernice Evropskega združenja za kardiologijo za obvladovanje zvišanja IM v segmentu ST pričakujemo v letu 2009. Verjetno bodo vključevale ista nova priporočila za antiagregacijsko terapijo kot smernice ACC / ANA.

Velika študija CHARISMA je postala pomembna za razumevanje pomena DAPT pri zdravljenju bolezni srca in ožilja. Ta študija je v nasprotju z zgoraj navedenim proučevala populacijo bolnikov s široko paleto srčno -žilnih tveganj. Udeleženci so bili razdeljeni v dve glavni skupini: ena je vključevala osebe z že obstoječo srčno-žilno patologijo (dokumentirana ishemična bolezen srca, cerebrovaskularna patologija in / ali obliterirajoča ateroskleroza spodnjih okončin), druga pa osebe brez znanih srčno-žilnih bolezni, vendar z več dejavnikov tveganja za aterotrombozo. Prva skupina se je imenovala simptomatska oziroma skupina za sekundarno preprečevanje aterotrombotičnih dogodkov; druga, asimptomatska ali primarna preventivna skupina. Povprečno spremljanje v tej študiji je bilo tudi večje kot pri CURE, CREDO, CLARITY-TIMI 28 in COMMIT / CCS-2: trajanje spremljanja pri CHARISMA je bilo 28 mesecev.

Glede na rezultate študije je bila pogostnost doseganja primarnega cilja (srčno -žilna smrt, miokardni infarkt in možganska kap) 7,3% v skupini z monoterapijo z ASA in 6,8% v skupini z DAPT (relativno zmanjšanje tveganja - 7,1%; P = 0 , 22). Hkrati so bile zabeležene pomembne razlike v učinkovitosti med simptomatsko in asimptomatsko podskupino. V simptomatski podskupini bolnikov je imel DAPT jasne prednosti: pogostnost primarne končne točke je bila 6,9% z DAPT in 7,9% v skupini z monoterapijo z ASA (relativno zmanjšanje tveganja - 12,5%; P = 0,046). Stopnja doseganja sekundarne končne točke (hospitalizacija zaradi ishemičnih dogodkov) je bila tudi nižja v skupini DAPT (16,7% oziroma 17,9%; P = 0,04). Tveganje za nastanek hudih hemoragičnih zapletov med jemanjem DAP se je nekoliko povečalo v primerjavi z jemanjem ASA (1,7 oziroma 1,3%, P = 0,09), vendar v podskupini simptomatskih bolnikov ta kazalnik ni imel statistično pomembnih razlik glede na ozadje Monoterapija z DAT in ASA.

Tako je študija CHARISMA pokazala, da je pri bolnikih z več kardiovaskularnimi dejavniki tveganja, vendar brez ugotovljenih bolezni srca in ožilja, to je kot sredstvo primarne preventive, DAPT neprimeren zaradi odsotnosti pomembnih razlik v učinkovitosti in hkratnega povečanja tveganja hemoragičnih zapletov. Vendar je bila pri bolnikih z ugotovljeno (klinično očitno) kardiovaskularno patologijo dokazana superiornost DAP nad monoterapijo z ASA, če ni statistično pomembnih razlik v pojavnosti hudih krvavitev.

V skladu z nedavno posodobljenimi smernicami ACC / AHA / SCAI za PCI (2007) bi morali bolniki, ki potrebujejo PCI, najprej prejeti polnilni odmerek klopidogrela - pri večini bolnikov 600 mg in pri tistih bolnikih, pri katerih se PCI opravi v 12-24. ure po prejetju trombolitične terapije je lahko ustrezen polnilni odmerek 300 mg. Po postopku PCI se v odsotnosti kontraindikacij (odpornost proti ASA, intoleranca za ASA in / ali klopidogrel, povečano tveganje za hemoragične zaplete) priporoča DAPT za take bolnike: ASA (162-325 mg / dan) in klopidogrel (75 mg / dan) dnevno vsaj 1 mesec po PCI z uporabo kovinskega stenta; vsaj 3 mesece - po PCI z uporabo stenta, ki sprošča sirolimus; najmanj 6 mesecev po PCI s stentom, ki sprošča paklitaksel, in idealno vsaj 12 mesecev po PCI. Po tem obdobju je treba ASA jemati neprekinjeno v odmerku 75-162 mg (I, B).

Študije o najdaljšem trajanju takšne kombinirane terapije so v teku, vendar obstaja razlog za domnevo, da se DAPT po namestitvi stenta lahko uporablja dolgo časa, zlasti pri ljudeh z majhnim tveganjem za hemoragične zaplete. To je posledica potrebe po preprečevanju pozne tromboze stenta, ki predstavlja resno grožnjo osebam, ki so bile podvržene PCI, tudi več mesecev po stentiranju.

Glede na pomen tečaja DAPT skozi vse leto je priporočljivo, da se v tem času odloži selektivna operacija. Če je operacija neizogibna, je treba sprejeti ukrepe za preprečitev možnih zapletov.

Eno od zdravil za DAPT je lahko zdravilo, ki vsebuje 75 mg klopidogrela in 75 ali 150 mg ASA (clopix forte, Cipla, Indija).

Bilo je več študij o učinku različnih obremenitvenih odmerkov klopidogrela pred in med PCI. Trenutno potekajo študije za oceno učinkovitosti in varnosti velikih odmerkov klopidogrela.

Strokovnjaki so se strinjali, da je treba pred PCI dati polnilni odmerek klopidogrela. Natančen čas njegove uvedbe za dosego največjega učinka ostaja nejasen.

V primerjavi s polnilnim odmerkom 300 mg lahko odmerek 600 ali 900 mg doseže večjo inhibicijo trombocitov z manjšo variabilnostjo pri bolnikih. Odpornost in odrevenelost sta manj pogosta, vendar obstajajo domneve, da odmerek 900 mg morda ni tako učinkovit kot odmerek 600 mg.

Pri odmerku 600 mg je največja inhibicija dosežena hitreje kot pri 300 mg. Rezultati raziskav kažejo na zmanjšanje incidence akutnega miokardnega infarkta v 30 dneh pri jemanju klopidogrela v odmerku 600 mg 2 uri pred posegom. 600 mg odmerek klopidogrela v primerjavi s 300 mg odmerkom ni predstavljal dodatne nevarnosti za bolnike s fibrinolitično terapijo. Eksperimentalni podatki iz študije CREDO kažejo, da je pri odmerku 300 mg najmanjši čas pred PCI 6 ur, v katerem je treba dajati zdravilo. Pri dajanju odmerka 600 mg lahko zadoščata 2 uri, čeprav največja inhibicija trombocitov za 3-4 ure ne traja.

Dolgotrajno zdravljenje s klopidogrelom ne doseže ustrezne inhibicije PCI. Pri bolnikih v ozadju dolgotrajne uporabe klopidogrela z uvedbo njegovega polnilnega odmerka se znatno poveča zaviranje agregacije trombocitov. Pri fibrinolitični terapiji polnilni odmerek klopidogrela, večji od 300 mg, niso preučevali.

Pristopi k zdravljenju bolnikov s ponavljajočimi se vaskularnimi dogodki med antiagregacijsko terapijo ostajajo nejasni. Treba je iskati alternativne vzroke za razvoj žilnih dogodkov in individualno korekcijo dejavnikov tveganja. Alternativne terapevtske strategije lahko vključujejo: spremembo življenjskega sloga, prehod na drugo zdravilo ali kombinacijo z drugimi antiagregacijskimi zdravili, zdravljenje s peroralnimi antikoagulanti.

Sedanja študija ARCH primerja kombinacijo klopidogrela in aspirina s peroralnimi antikoagulanti pri sekundarni preventivi pri bolnikih z aterosklerotičnimi lezijami.

Peroralna antikoagulantna terapija po nekardioembolični ishemični kapi ni učinkovitejša od terapije z ASA, vendar vodi do večje krvavitve.

Peroralni antikoagulanti (MHO 2.0-3.0) zmanjšujejo tveganje za ponavljajočo se kap pri bolnikih z ne valvularno atrijsko fibrilacijo (trajno in paroksizmalno), pa tudi pri večini drugih stanj, ki jih spremlja srčna embolija. Antikoagulantno terapijo je treba dajati dolgo časa ali vsaj 3 mesece po kardioembolični kapi, povezani z akutnim miokardnim infarktom. Mnenja o tem, kdaj začeti z antikoagulantno terapijo, obstajajo. Po prehodnem ishemičnem napadu ali manjši možganski kapi je treba zdravljenje začeti takoj v primeru hude možganske kapi z znaki obsežnega infarkta po metodah nevrološke slike (na primer, če je lezija več kot 1/3 srednje možganske arterijski bazen), zdravljenje z antikoagulanti je treba začeti po nekaj tednih (vprašanje je treba v vsakem primeru rešiti posamično).

Pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo in stabilno boleznijo koronarnih arterij peroralnih antikoagulantov ne smemo kombinirati z ASA. Pri bolnikih z aterom aorte, fusiformno anevrizmo glavne arterije je lahko prednostno zdravljenje z antikoagulanti.

Tako je pri bolnikih z visokim kardiovaskularnim tveganjem (s klinično pomembnimi srčno -žilnimi boleznimi, zlasti z ACS ali, če je potrebno, s PCI), DAPT (ASA in klopidogrel) bistveno bolj učinkovit kot monoterapija z ASA pri preprečevanju srčno -žilnih dogodkov (MI, možganska kap) in smrt.

Zdi se logično tudi primerjati dve podobni kombinaciji - ASA in klopidogrel; ASK in tiklopidin. Metaanaliza več študij, v katerih sta primerjali obe kombinaciji pri bolnikih, ki so prejemali koronarne stente, je pokazala, da je uporaba tiklopidina v kombinaciji z ASA tako učinkovita pri preprečevanju srčno-žilnih dogodkov kot kombinacija ASA in klopidogrela, vendar povzroča več stranskih učinkov ... . Poleg tega je treba upoštevati, da ima tiklopidin, čeprav je cenejši od klopidogrela, slabši varnostni profil (zlasti povzroča hematološke zaplete - nevtropenijo), manj enostavne uporabe (običajno predpisane 2 -krat na dan), pa tudi počasen začetek ukrepanja, zaradi česar se uporablja v izrednih razmerah, je nepraktičen. V zvezi s tem je klopidogrel bolj primeren tako za nujno oskrbo kot za dolgotrajno zdravljenje, zlasti kot del kombiniranega zdravljenja.

V zvezi s tem danes DAT ASA in klopidogrel temeljita na načelih vodenja bolnikov z ACS in tistih, ki se zdravijo s PCI. Vendar pri bolnikih z nizkim tveganjem (na primer s stabilnim potekom koronarne arterijske bolezni) takšna kombinacija dolgoročno ni upravičena zaradi dejstva, da se možne koristi prekrivajo s tveganjem za hemoragične zaplete.

Kljub kratkemu času, odkar je bil klopidogrel priznan kot del standardne učinkovite kardiovaskularne terapije, se trenutno razvijajo številna močnejša zdravila proti trombocitom, ki bodo lahko na voljo v naslednjih nekaj letih (spojina IV AR-C69931MX (AstraZeneca, Švedska) , Velika Britanija), so bila razvita zdravila, ki vplivajo na tromboksansko pot aktivacije trombocitov (ridogrel, terbogrel, tikagrelor).

Doslej so bile zaključene študije MATCH (2004), CLARITY, COMMIT (2005). Če so rezultati MATCH (H.-C. Diener, J. Bogousslavsky et al., Lancet, 2004) pokazali, da dodajanje ASA klopidogrelu v primerjavi z monoterapijo s klopidogrelom pri bolnikih s predhodno možgansko kapjo ali prehodnim ishemičnim napadom ne vodi do dodatno zmanjšanje tveganja za srčno -žilne zaplete (smrt, miokardni infarkt, ishemična kap), nato pa v študijah CLARITY in COMMIT pomembna prednost kombinacije ASA in klopidogrela v primerjavi z monoterapijo z ASA v ozadju standardne terapije pri preprečevanju ponavljajočega se miokarda infarkti, smrt in ohranitev odprte koronarne arterije pri bolnikih z MI z dvigom segmenta ST po trombolizi.

Tako sta DAT ASA in klopidogrel dokazala svojo učinkovitost in varnost pri preprečevanju tromboze koronarnih stentov ter zagotavljata tudi pomembne klinične prednosti pred monoterapijo z ASA v primeru ACS, ne glede na to, ali ima bolnik zvišanje segmenta ST ali ne, pa tudi ali bolnik prejema trombolitično terapijo ali ne. Glavno načelo DAPP v takšnih kliničnih situacijah je predpisovanje obeh antiagregacijskih sredstev (ali njune fiksne kombinacije) čim prej z uporabo polnilnih odmerkov klopidogrela ali obeh zdravil, če je indicirano. Podporno zdravljenje z DAPT (ASA in klopidogrelom) je treba nadaljevati in nadaljevati dovolj časa. Optimalno trajanje zdravljenja z DAPT je odvisno od specifične klinične situacije. Ta načela ADP so oblikovana na podlagi trdnih dokazov, ki temeljijo na rezultatih obsežnih kliničnih preskušanj, in so vključena v vse veljavne mednarodne smernice zadnjih let.

Za zaključek je treba opozoriti, da pri izbiri zdravila glavno merilo ne sme biti cena, ampak njegova učinkovitost in varnost.

antiagregacijska klopidogelova koronarna tromboza

Literatura

1. Sodelovanje pri antitrombotičnih preskušalcih. Kolaborativna metaanaliza randomiziranih preskušanj terapije proti trombocitom za preprečevanje smrti, miokardnega infarkta in možganske kapi pri bolnikih z visokim tveganjem // Brit. Med. J. 2002. Letnik 324. P. 71- 76.

2. Bhatt D. L., Fox K. A., Hacke W. et al.; CHARISMA Preiskovalci. Klopidogrel in aspirin v primerjavi z samim aspirinom za preprečevanje aterotrombotičnih dogodkov // New Engl. J. Med. 2006. št. 20. letnik. 354 (16). P. 1706-1717.

3. COMMIT Sodelovalna skupina. Dodajanje klopidogrela aspirinu pri 45 852 bolnikih z akutnim miokardnim infarktom: randomizirano s placebom kontrolirano preskušanje // Lancet. 2005. letnik 366. P. 1607-1621.

4. Chen Z.M., Jiang L.X., Chen Y.P. et al.; Sodelujoča skupina COMMIT (Clopidogrel in Metoprolol v preskušanju miokardnega infarkta). Dodajanje klopidogrela aspirinu pri 45.852 bolnikih z akutnim miokardnim infarktom: randomizirano s placebom kontrolirano preskušanje // Lancet. 2005. št. 5. letnik. 366 (9497). P. 1607-1621.

5. Eshaghian S., Kaul S., Amin S. et al. Vloga klopidogrela pri obvladovanju aterotrombotične bolezni srca in ožilja // Ann. Pripravnik. Med. 2007. letnik 146 (6). Str. 434-441.

6. Dokument o soglasju strokovnjakov o uporabi antiagregacijskih sredstev. Task Forse o uporabi antiagregacijskih sredstev pri bolnikih z aterosklerotično srčno -žilno boleznijo Evropskega združenja za kardiologijo // Eur. Srce J. 2004. letnik. 24. P. 166-181.

7. Kralj III S.B., Smith Jr.S.C., Hirshfeld Jr.J.W. et al. 2007 Usmerjena posodobitev smernic ACC / AHA / SCAI 2005 za perkutano koronarno intervencijo. Poročilo American College of Cardiology / American Heart Association Task Force on Practice Guidelines // Circulation. 2008. letnik 117. str. 261-295.

8. Langleben D. et al. Učinki zaviralca tromboksan sintetaze in antagonista receptorjev terbogrela pri bolnikih s primarno pljučno hipertenzijo // Amer. Srce J. 2002. letnik. 143, E4.

9. Naključno faktorsko preskušanje visokih odmerkov intravenske streptokinaze, peroralnega aspirina in intravenskega heparina pri akutnem miokardnem infarktu // Eur. Heart J. 1987. št. 8. P. 634-642.

10. Sabatine M.S., Cannon C.P., Gibson C.M. et al.; CLARITY-TIMI 28 Preiskovalci. Dodatek klopidogrela aspirinu in fibrinolitična terapija za miokardni infarkt z dvigom segmenta ST // New Engl. J. Med. 2005. letnik 352 (12). Str. 1179-1189.

11. Schiffer B., Schiffer E., Hilfiker-Kbeiner D. et al. Ekspresija angiotenzina II in interlevkina-6 v koronarnih aterosklerotičnih plakih pri ljudeh: možne posledice za vnetje in nestabilnost plakov // Cirkulacija. 2000. letnik 101. P. 1372-1378.

12. Steinhubl S.R., Berger P.B., Mann J.T. et al.; CREDO Preiskovalci. Klopidogrel za zmanjšanje dogodkov med opazovanjem. Zgodnja in dolgotrajna dvojna peroralna antiagregacijska terapija po perkutani koronarni intervenciji: randomizirano kontrolirano preskušanje // JAMA. 2002. št. 20. letnik. 288 (19). P. 2411-2420.

13. Preiskovalci sojenja RAPT. Naključno preskušanje ridogrela, kombiniranega zaviralca tromboksan A2 sintaze in antagonista receptorja endoperoksidnega receptorja tromboksana A2, v primerjavi z aspirinom kot dodatkom k trombolizi pri bolnikih z akutnim miokardnim infarktom. Ridogrel v primerjavi z preskusom prehodnosti aspirina (RAPT) // Circulation. 1994. letnik. 89. P. 588-595.

Objavljeno na Allbest.ru

Podobni dokumenti

Okluzivne vaskularne lezije. Stanje mezenteričnega krvnega obtoka. Simptomi, značilni za stopnjo ishemije, peritonitisa, črevesnega infarkta. Načrt pregleda pred antitrombotično terapijo. Preprečevanje tromboze pri kirurških bolnikih.

predstavitev dodana 13.12.2013

predstavitev dodana 12.12.2011

Pričakovana življenjska doba prebivalstva in umrljivost zaradi bolezni srca in ožilja v Rusiji in državah po svetu. Opredelitev in merila miokardnega infarkta. Smernice NACBLM za uporabo biokemičnih označevalcev za diagnosticiranje bolezni srca.

predstavitev dodana 02.06.2011

Zdravljenje bolnikov po akutnih koronarnih dogodkih. Dvojna antiagregacijska terapija z uporabo acetilsalicilne kisline in zdravil s tienopiridinom. Presnovna genetika in bioaktivacija klopidogrela za antiagregacijski učinek.

predstavitev dodana 19.05.2016

Vzroki koronarne bolezni srca: aterosklerotično zožitev lumena koronarnih arterij; tromboembolija koronarnih arterij; krč koronarnih arterij; tahikardija; hipertrofija miokarda; arterijska hipertenzija. Klinična slika bolezni.

seminarska naloga, dodana 05.03.2015

Idiopatska žariščna epilepsija v otroštvu in otroštvu. Družinska (avtosomno dominantna) žariščna epilepsija. Razvrstitev antiepileptikov. Terapija kognitivnih motenj. Kepprina učinkovitost pri zdravljenju generalizirane epilepsije.

predstavitev dodana 12.4.2012

Zgodovina razvoja biološke terapije. Glavne indikacije za elektrokonvulzivno terapijo. Selektivno kirurško odstranjevanje ali uničenje elementov prevodnih živčnih poti, da bi vplivali na pacientovo psiho. Razvrstitev psihotropnih zdravil.

predstavitev dodana 23.10.2013

Vrednotenje antiagregacijske terapije pri bolnikih z miokardnim infarktom, ki so imeli nujno perkutano intervencijo. Izračun tveganja za krvavitev pri teh bolnikih. Farmakoekonomska analiza, odvisna od uporabe antitrombotičnih zdravil.

diplomsko delo, dodano 01.08.2015

Učinkovitost zdravljenja HIV. Indikacije za protiretrovirusno terapijo. Antiretrovirusna terapija pri bolnikih z napredovalo okužbo s HIV in akutno okužbo s HIV. Oportunistične bolezni v dobi visoko aktivne protiretrovirusne terapije.

povzetek dodan 21.03.2016

Ateroskleroza koronarnih arterij in aorte. Nestabilna angina pektoris brez dviga segmenta ST. Terapija z zdravili in načrt zdravljenja bolnikov. Zgodovina bolnikovega življenja in sedanja bolezen. Raziskave krvnih žil. Nevropsihična sfera in čutni organi.

Vodilni vzrok smrti prebivalstva po vsem svetu je še vedno srčno -žilna patologija, kljub visoki stopnji razvoja kardiologije v zadnjih desetletjih. Različne klinične manifestacije vaskularne patologije temeljijo na skupnem anatomskem substratu v obliki disfunkcije endotela arterij, kroničnega vnetja in poškodbe obloge aterosklerotičnih plakov, upočasnjenega pretoka krvi in nastanka intravaskularnega tromba. V zvezi s tem je zmanjšanje tveganja trombotičnih zapletov glavna naloga, ki bi si jo moral postaviti zdravnik, ki želi povečati trajanje in izboljšati kakovost življenja bolnikov s srčno -žilnimi boleznimi.

Patogeneza nastanka tromba vključuje tri glavne točke delovanja zdravila: trombocitni člen - delovanje antiagregacijskih sredstev, koagulacijski sistem - območje delovanja antikoagulantov, fibrin - delovanje fibrinolitikov. Trombociti se prvi odzovejo na pretrganje aterosklerotičnega plaka, sprožijo koagulacijsko kaskado in so vir aktivne sinteze humoralnih dejavnikov, ki hkrati spodbujajo procese nastajanja in vnetja tromba. Glede na metaanalizo 287 randomiziranih preskušanj o sekundarni preventivi in 6 preskušanj o primarni preventivi lahko antiagregacijsko zdravljenje zmanjša tveganje za miokardni infarkt brez smrti in možganski infarkt brez smrti. Ta metaanaliza potrjuje, da bi morali imeti antiagregacijska sredstva vodilno vlogo pri preprečevanju zapletov ateroskleroze.

Antiagregacijska sredstva so zdravila, ki preprečujejo nastanek tromba z zmanjšanjem funkcionalne aktivnosti trombocitov. Do danes je znanih več kot 20 različnih zdravil, ki lahko z različnimi mehanizmi delovanja zavirajo delovanje trombocitov. Vendar pa je bila v dolgoletni praksi in kliničnih študijah učinkovitost potrjena le za zaviralce ciklooksigenaze (acetilsalicilno kislino), zaviralce receptorjev adenozin difosfata (ADP) - P2Y12 (klopidogrel, prasugrel, tikagrelor), zaviralce fosfodiesteraze (dipiridaminoidamin II abciksimab, tirofiban, eptifibatid). Aktivacija trombocitov in njihova kasnejša agregacija se pojavita pod delovanjem različnih mediatorjev, med katerimi sta najpomembnejša tromboksan A2 in ADP, zato se najpogosteje uporabljajo acetilsalicilna kislina (ASA) in zaviralci ADP (klopidogrel, prasugrel, tikagrelor).

Zgodovina nastanka razreda se je začela z odkritjem protitrombocitnih lastnosti ASA. Leta 1987 je bila objavljena prva randomizirana kanadska študija pri 585 bolnikih s kapjo, ki so 26 mesecev prejemali ASA. Študija je dokazala učinkovitost ASA proti ponavljajoči se možganski kapi. To je pripeljalo do dejstva, da je leta 1980 Uprava za prehrano in zdravila (FDA) odobrila ASA za zdravljenje bolnikov po možganski kapi. Nato je bila učinkovitost ASA dokazana pri zmanjševanju tveganja smrti in ponavljajočega se miokardnega infarkta pri bolnikih z nestabilno angino pektoris in miokardnim infarktom brez dviga segmenta ST. Tako se je začela doba terapije proti trombocitom in njenega prvega vrednega predstavnika - acetilsalicilne kisline.

Acetilsalicilna kislina blokira aktivacijo trombocitov z zaviranjem ciklooksigenaze (COX) in preprečuje nastanek tromboksana A2. Trombociti so celice brez jedra, zato nimajo sposobnosti sinteze beljakovin. Nepovratno zaviranje COX-1, nezmožnost njegove ponovne sinteze zaradi odsotnosti jedra, pa tudi vsakodnevno obnavljanje bazena trombocitov za le 10% vodijo v dejstvo, da blokada sinteze tromboksana med zdravljenjem z ASA traja ves čas življenjska doba trombocitov, do 10 dni. Popolno zatiranje proizvodnje tromboksana dosežemo z neprekinjenim dolgotrajnim dajanjem ASA v odmerkih ≥ 75 mg / dan. Pri večini bolnikov s stabilno koronarno arterijsko boleznijo (CHD) so majhni odmerki ASA zaželeni zaradi ugodnega razmerja med koristmi in tveganji. ASA za to kategorijo bolnikov ostaja osnova za preprečevanje arterijske tromboze z zdravili. Škodljiv učinek ASA na prebavila (GIT) narašča s povečanjem odmerka. Zdravilo se priporoča vsem bolnikom z ugotovljeno diagnozo koronarne arterijske bolezni brez omejitev glede trajanja uporabe. Optimalno razmerje med koristmi in tveganji je doseženo pri uporabi ASA v razponu odmerkov od 75 do 150 mg / dan, če se uporablja kot del dvojne antiagregacijske terapije, je odmerek 75-100 mg.

V zadnjih letih pa se aktivno razpravlja o problemu odpornosti na zdravljenje z ASA, kar pomeni nezmožnost zdravila pri nekaterih bolnikih, da ustrezno zavira delovanje trombocitov, zmanjša sintezo tromboksana A2 in / ali podaljša čas krvavitve. Razširjenost odpornosti na zdravljenje z ASA se po različnih študijah giblje od 10% do 45%. Možni razlogi za ta pojav so naslednji:

farmakodinamične interakcije ASA z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili (NSAID);
prisotnost ne-trombocitnih virov sinteze tromboksanov A2;
izražanje COX-2 v novonastalih trombocitih;
hidroliza ASA z esterazami sluznice prebavil;
povečana sinteza tromboksana A2;
hiperlipidemija;
genetske značilnosti.

Številne neodvisne študije so pokazale, da je pri bolnikih z akutnim koronarnim sindromom (ACS) brez dviga segmenta ST (ESSENCE, PRISM PLUS) najbližja prognoza odvisna od predhodnega vnosa ASA pred razvojem poslabšanja koronarne arterijske bolezni. Tako je bila v študiji PRISM PLUS z uporabo ASA pri ACS incidenca miokardnega infarkta, refraktorne angine pektoris in nenadne smrti do 7. dneva opazovanja 12,1% med bolniki, ki prej niso jemali ASA, in 23,5% med tisti, ki so jemali ASA pred razvojem poslabšanja. To dejstvo so poimenovali "paradoks aspirina", zaradi česar sta D. L. Bhatt in E. J. Topol (2004) ASA uvrstila med "suboptimalna antiagregacijska zdravila". Vse to je prispevalo k razvoju in preučevanju novih antiagregacijskih zdravil-zaviralcev receptorjev ADP P2Y12 in opredelitvi pristopov k dvojni antitrombocitni terapiji.

Skupino zaviralcev receptorjev ADP - P2Y12 predstavljajo zdravila tiklopidin, klopidogrel, prasugrel, tikaglerol. Ta zdravila zavirajo agregacijo trombocitov, ki jo povzroča adenozin difosfat, kar povzroča spremembe v receptorju ADP trombocitov, ki se imenuje P2Y12. Med zgoraj navedenimi zdravili obstajajo pomembne razlike, na primer tienopiridini (tiklopidin, klopidogrel in prasugrel) so ireverzibilni zaviralci receptorjev P2Y12, triazolopiridini (tikagrelor) pa reverzibilni. Primerjalne značilnosti zdravil so predstavljene v tabeli. 1.

Klopidogrel je danes po ASA najbolj znano in aktivno uporabljeno sredstvo proti trombocitom v ruski medicini. Rezultati velikih kliničnih preskušanj so dokazali učinkovitost zmanjšanja pojavnosti zapletov pri številnih bolnikih s koronarno arterijsko boleznijo pri dodajanju klopidogrela v ASA, kar je služilo kot podlaga za razvoj indikacij za dvojno antiagregacijsko terapijo pri bolnikih z ACS brez povišanja ST, pa tudi po presaditvi koronarne arterije (CABG) in perkutanem koronarnem posegu (PCI) za preprečevanje tromboze.

Kot je razvidno iz tabele, klopidogrel spada med predzdravila, zdravilo ima zapleten metabolizem. Absorpcijo klopidogrela v črevesju nadzira poseben protein (P-glikoprotein), ki ga kodira gen ABCB1, v zvezi s tem se le približno 15% absorbiranega klopidogrela v jetrih pretvori v aktivni presnovek. Postopek je dvostopenjski (oksidacija in hidroliza), odvisen od več izoencimov sistema citokroma P450, med katerimi sta najpomembnejša CYP2C19 in CYP3A4. Kljub široki bazi dokazov o učinkovitosti tega zdravila ima klopidogrel številne pomanjkljivosti, ki vključujejo zapozneli antiagregacijski učinek, saj je to predzdravilo in traja nekaj časa, da se aktivira, največja supresija receptorjev ADP se pojavi le v 4. dnevu 5 rednega vnosa. Poleg tega obstaja razlika v antitrombotičnem učinku klopidogrela pri različnih bolnikih, kar je lahko posledica številnih farmakokinetičnih dejavnikov, vključno z nezadostnim šokom in vzdrževalnim odmerkom zdravila, oslabljeno absorpcijo in tvorbo aktivnega presnovka, medsebojnim delovanjem zdravil, zlasti z zaviralci protonske črpalke, ki so pogosto predpisani za preprečevanje krvavitev iz zgornjih prebavil.

V povezavi z obstoječimi pomanjkljivostmi klopidogrela in nezmožnostjo reševanja tega problema je svetovna skupnost postala očitna potreba po oblikovanju novega zdravila iz skupine zaviralcev receptorjev ADP - P2Y12.

Novo zdravilo proti trombocitom je tikagrelor, reverzibilni antagonist receptorjev P2Y12 z neposrednim delovanjem. Zdravilo je učinkovina, ki se presnavlja z izoencimom CYP3A4 in tvori aktivni presnovek. Stopnjo zaviranja receptorjev P2Y12 določa predvsem vsebnost tikagrelorja v plazmi in v manjši meri njegov aktivni presnovek. Razpolovni čas je približno 12 ur, zato je zdravilo predpisano dvakrat na dan. Za Ticagrelor je značilen hitrejši začetek terapevtskega delovanja in zagotavlja izrazitejšo in trajnejšo inhibicijo aktivacije trombocitov v primerjavi s klopidogrelom. Hkrati je obnovitev delovanja trombocitov po prekinitvi zdravljenja s tikagrelorjem hitrejša kot pri klopidogrelu. Prisotnost privlačnejših farmakoloških lastnosti in obstoječi problemi, povezani z jemanjem klopidogrela, so bili glavni razlogi za organizacijo obsežne študije PLATO (inhibicija trombocitov in rezultati bolnikov), ki je primerjala učinkovitost in varnost tikagrelorja v primerjavi s klopidogrelom pri bolnikih z ACS. Novo antitrombotično zdravilo ticagrelor je pri zdravljenju bolnikov z akutnim koronarnim sindromom učinkovitejše od klopidogrela in ne povečuje tveganja za krvavitev, je pokazala študija, objavljena 30. avgusta 2009 na kongresu Evropskega kardiološkega združenja (ESC).

Raziskovalci pod vodstvom Larsa Wallentina so randomizirali 18.624 bolnikov z ACS, ki so bili med letoma 2006 in 2008 sprejeti v 862 bolnišnic v študiji PLATO. Bolnike smo razdelili v dve skupini: v prvi skupini so bolniki prejemali tikagrelor (180 mg polnilni odmerek in 90 mg dvakrat na dan), v drugi - klopidogrel (300 ali 600 mg polnilni odmerek in 75 mg dnevno). Vsi bolniki so jemali tudi ASA v odmerku 75-100 mg. Skupine so bile skrbno uravnotežene ob upoštevanju osnovnih kliničnih parametrov, sočasnih bolezni in taktike zdravljenja. 37,5% bolnikov je imelo akutni miokardni infarkt z zvišanjem segmenta ST, 42,9% je imelo akutni miokardni infarkt brez dviga segmenta ST, 16,6% pa je imelo nestabilno angino pektoris. Trajanje jemanja zdravil je bilo od 6 do 12 mesecev s povprečno 277 dnevi. Rezultati so pokazali, da se je glede na zdravljenje s tikagrelorjem v primerjavi s klopidogrelom znatno zmanjšalo skupno število primarnih končnih točk (srčno -žilna smrt, miokardni infarkt ali možganska kap): 9,8%v primerjavi z 11,7%, zmanjšanje tveganja je bilo 16%, p< 0,001. У получавших тикагрелор, по сравнению с лечившимися клопидогрелом, отмечалось достоверное снижение частоты развития инфаркта миокарда: с 6,9% до 5,8%, сердечно-сосудистой смерти — с 5,1% до 4%. В то же время общее число перенесенных инсультов было одинаковым в обеих подгруппах: 1,5% и 1,3%. Частота комбинированной вторичной конечной точки (смерть от сосудистых причин, инфаркт миокарда, инсульт, рецидивирующая ишемия миокарда, транзиторная ишемическая атака или другие варианты артериального тромбоза), а также смерти от всех причин были достоверно ниже в группе тикагрелора по сравнению с клопидогрелом: 14,6% против 16,7% и 4,5% против 5,9% соответственно. Не было выявлено значимых различий между группами в частоте больших, а также фатальных и угрожающих жизни кровотечений. Интересно отметить, что риск больших кровотечений, включая фатальные внутричерепные, не связанных с процедурой АКШ, был несколько выше в группе тикагрелора по сравнению с клопидогрелом (4,5% против 3,8%, p = 0,03). В то же время количество связанных с АКШ кровотечений было меньше среди лиц, получавших тикагрелор (7,4% против 7,9%) .

Ločeno so bili analizirani rezultati 13 408 (72%) bolnikov z invazivno strategijo zdravljenja, načrtovano v fazi randomizacije. Akutni koronarni sindrom z dvigom segmenta ST na elektrokardiografiji (EKG) je bil diagnosticiran pri 49,1% bolnikov, akutni koronarni sindrom brez povišanja segmenta ST na EKG pa pri 50,9% bolnikov. Med prvo hospitalizacijo je bil PCI opravljen pri 10 298 (72%) bolnikih, CABG pa pri 782 (5,8%). Povprečni čas do PCI je bil 2,4 (0,8-20,1) h po randomizaciji pri bolnikih z ACS brez povišanja segmenta ST na EKG in 0,5 (0,2-1) h v ACS z zvišanjem segmenta ST na EKG. Povprečen čas do CABG je bil 6 (3-10) dni. Skupno število miokardnih infarktov, kapi in primerov srčno -žilne smrti med zdravljenjem s tikagrelorjem se je zmanjšalo na 9%(klopidogrel - za 10,7%), to je, da je bilo tveganje zmanjšano za 16%, p< 0,0025.

Pomembno je poudariti, da so primarno končno korist tikagrelorja opazili v različnih podskupinah in ni bila odvisna od polnilnega odmerka klopidogrela. Velike krvavitve so bile enako pogoste pri tistih, ki so jemali tikagrelor, in pri tistih, ki so se zdravili s klopidogrelom (11,6% v primerjavi z 11,5%). Incidenca tromboze stenta je bila v skupini s tikagrelorjem bistveno nižja, tako s stentom kot tudi brez njega. Pojavnost določene tromboze stenta pri bolnikih, zdravljenih s tikagrelorjem, je bila znatno nižja tako po 30 dneh kot po 360 dneh opazovanja v primerjavi s tistimi, ki so se zdravili s klopidogrelom, vključno s tistimi bolniki, ki so jemali polnilni odmerek 600 mg ali več.

Pri analizi fragmenta študije, ki je vključevala 1261 bolnikov na CABG, v 7 dneh po zadnjem odmerku preiskovanega zdravila ni bilo bistvene razlike v zmanjšanju števila primarnih končnih točk (10,6% v skupini s tikagrelorjem in 13,1% % v skupini s klopidogrelom). Hkrati se je med tistimi, ki so jemali tikagrelor, znatno zmanjšalo splošno smrtnost za 51%in srčno -žilno umrljivost za 48%, tako v zgodnjem kot v poznem obdobju po operaciji.

Tako je bila PLATO prva obsežna študija, ki je pokazala klinično učinkovitost tikagrelorja pri zmanjševanju pojavnosti večjih žilnih dogodkov pri bolnikih z ACS, ne da bi bistveno povečala tveganje za krvavitev. Večje zmanjšanje tveganja za trombotične epizode med zdravljenjem s tikagrelorjem je najverjetneje posledica hitrejše in intenzivnejše inhibicije trombocitnih receptorjev P2Y12. Ko je predpisan polnilni odmerek 600 mg klopidogrela, traja 2-4 ure, da se doseže 50% zaviranje agregacije trombocitov, enak učinek pa se doseže po 30 minutah pri jemanju 180 mg tikagrelorja. Poleg tega obstaja precej velika skupina bolnikov z okvarjenimi variantami alelov sistema citokroma P450, kar je povezano z upočasnitvijo nastajanja aktivnega presnovka klopidogrela, nezadostnim zaviranjem delovanja trombocitov med njegovo uporabo. kot pri večjem tveganju za srčno -žilne zaplete po akutnem koronarnem sindromu in PCI. Prednosti tikagrelorja vključujejo tudi reverzibilno zaviranje trombocitnih receptorjev P2Y12, kar pomeni hitrejše prenehanje učinka trombocitov po odvzemu zdravila. Zdi se, da je ta okoliščina pomembna med invazivnimi posegi, pa tudi pred prihajajočim postopkom CABG. Čeprav incidenca večjih krvavitev s tikagrelorjem ni bila nižja kot pri klopidogrelu, je treba opozoriti, da intenzivnejše zaviranje delovanja trombocitov ni spremljalo povečanje incidence velike krvavitve. To razlikuje ticagrelor od prasugrela, katerega izrazitejši antiagregacijski učinek spremlja povečano tveganje za večjo krvavitev.

Evropsko kardiološko združenje je priporočilo jemanje tikagrelorja (v polnilnem odmerku 180 mg in 90 mg 2-krat na dan kot vzdrževalni odmerek) za vse bolnike z ACS, ne glede na načrtovano strategijo zdravljenja (invazivno ali konzervativno) kot prvo linijo terapijo. Če so bolniki prejemali klopidogrel na samem začetku bolezni, ga je treba zamenjati s tikagrelorjem. Prejemanje klopidogrela pri bolnikih z ACS z invazivnimi ali konzervativnimi strategijami je možno le v primerih odsotnosti ali intolerance za tikagrelor ali prasugrel. Trajanje zdravljenja z zaviralci receptorjev P2Y12 pri bolnikih z akutnim koronarnim sindromom je 12 mesecev. Pri bolnikih, ki se zdravijo z zaviralci receptorjev P2Y12, se v primerih načrtovane operacije (vključno s CABG) tikagrelor in klopidogrel prekličeta v 5 dneh, prasugrel pa v 7 dneh. Med jemanjem ASA v odmerku 75-100 mg / dan je obvezna dvojna antiagregacijska terapija. Uporaba dvojne antiagregacijske terapije pri stabilni koronarni bolezni bi lahko zagotovila učinkovitejše preprečevanje koronarne tromboze. Vendar pa v študiji CHARISMA, ki je vključevala stabilne bolnike z aterosklerotičnimi lezijami različnih žilnih sistemov ali več dejavniki tveganja za srčno -žilne bolezni, dodajanje klopidogrela ASA ni prineslo dodatnih koristi. Priporočila Evropskega združenja za kardiologijo iz leta 2013 kažejo, da ima dvojna antiagregacijska terapija prednosti le pri nekaterih kategorijah bolnikov z visokim tveganjem za ishemične dogodke. Rutinska uporaba te terapije pri bolnikih s stabilno koronarno arterijsko boleznijo ni priporočljiva.

Tako je aterotromboza vzrok za visoko umrljivost bolnikov s srčno -žilnimi boleznimi po vsem svetu. Ena ključnih točk terapije je pristojno predpisovanje antiagregacijskih zdravil. Glavna učinkovita peroralna zdravila za uporabo v klinični praksi so ASA, klopidogrel, tikagrelor, prasugrel. Tabela 2 predstavlja algoritem za izbiro antiagregacijskih sredstev. Sodobna kardiologija se aktivno razvija in upamo, da bodo novi vidiki znanih zdravil in razvoj novih pomagali zdravnikom pri njihovem vsakodnevnem boju proti boleznim srca in ožilja.

Literatura

Singh, V. V., Toskes P. P. Rast bakterij v tankem črevesju: predstavitev, diagnoza in zdravljenje // Možnosti zdravljenja gastroenterola. 2004. letnik. 7 (1). R. 19-28.
McMurray J. J., Adamopoulos S., Anker S. D. et al. Smernice za diagnozo in zdravljenje akutnega in kroničnega srčnega popuščanja 2012: Delovna skupina za diagnozo in zdravljenje akutnega in kroničnega srčnega popuščanja 2012 Evropskega združenja za kardiologijo // Eur. Srce J. 2012. letnik. 33 (14). P. 1787-1847.
Uster V., Fallon J. T., Badimon J. J. et al. Nestabilna aterosklerotična plošča: klinični pomen in terapevtski poseg // Tromboza in hemostaza. 1997. letnik. 78 (1). Str. 247-255.
Sodelovanje antitrombotičnih preskušalcev. Sodelujoča metaanaliza randomiziranih preskušanj antiagregacijske terapije za preprečevanje smrti, miokardnega infarkta? In možganska kap pri bolnikih z visokim tveganjem // BMJ. 2002. letnik 324. P. 71-86.
Naključno preskušanje aspirina in sulfinpirazona pri ogroženi možganski kapi. Kanadska zadružna študijska skupina // N. Engl. J. Med. 1978. letnik. 299 (2). Str. 53-59.
Smernice ACCF / AHA / ACP / AATS / PCNA / SCAI / STS za diagnozo in zdravljenje bolnikov s stabilno ishemično boleznijo srca: Poročilo Fundacije American College of Cardiology / American Heart Association o Practice Guiders // Circulation. 2012. letnik. 126. P. 354-471.
Ushkalova E.A. Odpornost na aspirin: mehanizmi razvoja, metode določanja in klinični pomen // Pharmateka. 2006. št. 13 (128). S. 35-41.
Ainetdinova D.Kh., Udovičenko A.E., Sulimov V.A. Vloga antitrombocitne terapije pri primarni in sekundarni preventivi srčno -žilnih bolezni // Učinkovita farmakoterapija v kardiologiji in angiologiji. 2007. št. 2. S. 36-41.
Shalaev S.V. Antiagregacijska sredstva pri zdravljenju akutnih koronarnih sindromov // Farmateka. 2003. št. 312. S. 94-97.
Kei A. A., Florentin M. et al. Zdravila proti trombocitom: kaj sledi? // Clin. Uporabljena tromboza // Hemostaza. 2011. letnik 17 (1). Str. 9-26.
Patrono C., Baigent C., Hirsh J. V imenu American College of Chest Physicians, Antiagregacijska zdravila: American College of Chest Physicians, ki temeljijo na dokazih, smernice klinične prakse (8. izdaja), Chest 2008, Vol. 133 (6). P. 1995-2335.
Steg G., James S. K., Atar D. et al. Smernice ESC za obvladovanje akutnega miokardnega infarkta pri bolnikih s povišanjem segmenta ST Delovna skupina za obvladovanje akutnega miokardnega infarkta z višino segmenta ST Evropskega kardiološkega združenja (ESC) // European Heart Journal. 2012. letnik. 33. P. 2569-2619.
Smernice ESC za obvladovanje akutnih koronarnih sindromov pri bolnikih brez stalnega dviga segmenta ST. Delovna skupina za obvladovanje akutnih koronarnih sindromov pri bolnikih brez stalnega dviga segmenta ST Evropskega kardiološkega združenja // Eur. Srce J. 2011. letnik. 32. P. 2999-3054.
Cattaneo M. Antagonisti receptorjev ADP. V Michelson AD, ed Platelets. San Diego, Kalifornija: Akademic Press. 2006. P. 1127-1144.
Snoep J. D., Hovens M. M. Neodzivnost klopidogrela pri bolnikih s perkutano koronarno intervencijo s stentiranjem: sistematični pregled in metaanaliza // Am. Srce J. 2007. letnik. 154. P. 221-231.
Norgard N. B., Mathews K. D., Wall G. C. Medsebojno delovanje med klopidogrelom in zaviralci protonske črpalke // Ann. Farmakoter. 2009. letnik 43. P. 1266-1274.
Wallentin L., Becker R. C., Budaj A. et al. Tikagrelor proti klopidogrelu pri bolnikih z akutnimi koronarnimi sindromi // N. Engl. J. Med. 2009. letnik 361. P. 1045-1057.
Cannon C. P., Harrington R. A., James S. et al. Primerjava tikagrelorja s klopidogrelom pri bolnikih z načrtovano invazivno strategijo za akutne koronarne sindrome (PLATO): randomizirana dvojno slepa študija // Lancet. 2010. letnik 375 (9711). Str. 283-293.
Held C., Asenblad N., Bassand J. P. et al. Tikagrelor v primerjavi s klopidogrelom pri bolnikih z akutnimi koronarnimi sindromi, ki so bili operirani z obvodom koronarne arterije, rezultat PLATO // J. Amer. Coll. Kardiol. 2011. letnik 57. str. 672-684.
Bhatt D. L., Flather M. D., Hacke W. et al. Bolniki s predhodnim miokardnim infarktom, možgansko kapjo ali simptomatsko periferno arterijsko boleznijo v preskušanju CHARISMA // J. Am. Coll. Kardiol. 2007. letnik 49. P. 1982-1988.
Smernice ESC o obvladovanju stabilne koronarne arterijske bolezni. Delovna skupina za obvladovanje stabilne koronarne arterijske bolezni Evropskega združenja za kardiologijo // Eur. Srce J. 2013. letnik. 38. str. 2949-3003.

G. I. Nechaeva 1, Doktor medicinskih znanosti, profesor
O. V. Drokina,Kandidat medicinskih znanosti
N. I. Fisun, Kandidat medicinskih znanosti

GBOU VPO OmGMA MH RF, Omsk

* Zdravilo ni registrirano v Ruski federaciji.

Pri bolnikih z akutnim koronarnim sindromom (ACS) mora biti DAPT privzeto 12 mesecev, ne glede na način revaskularizacije (terapija z zdravili, perkutana koronarna intervencija ali presaditev koronarne arterije). Pri bolnikih z visokim tveganjem za krvavitev (ocena ≥ 25) je treba upoštevati 6-mesečni DAPT. Pri bolnikih z ACS, ki dobro prenašajo DAPT brez hemoragičnih zapletov, se lahko razmisli o terapiji, daljši od 12 mesecev.
Potreba po kratkotrajnem DAPT ne bi smela temeljiti na vrsti uporabljenega stenta (kovinski ali stent z eluiranjem zdravil zadnje generacije). Trajanje DAPT je treba določiti glede na posamezno tveganje ishemičnih dogodkov / krvavitev in ne glede na vrsto stenta.
Ne glede na vrsto implantiranega kovinskega stenta bi moralo trajanje DAPT pri bolnikih s stabilno koronarno arterijsko boleznijo, ki so imeli perkutano koronarno intervencijo, od 1 do 6 mesecev, odvisno od tveganja za krvavitev. O daljšem DAPT lahko govorimo pri bolnikih, pri katerih je ishemično tveganje večje od tveganja krvavitve.
Trenutno ni dovolj podatkov, ki bi priporočali DAPT pri bolnikih s stabilno koronarno arterijsko boleznijo, ki so bili podvrženi prehodu koronarne arterije.
Kombinirana uporaba DAPT in peroralnega antikoagulanta poveča tveganje za krvavitev za 2-3 krat. Trajanje trojne terapije mora biti omejeno na 6 mesecev ali preklicano po odpustu iz bolnišnice, odvisno od ishemične in hemoragične nevarnosti.

Klopidogrel je privzeto priporočen kot zaviralec P2Y12 pri bolnikih s stabilno koronarno arterijsko boleznijo, ki so bili podvrženi perkutani koronarni intervenciji, bolnikih, ki imajo indikacije za peroralno antikoagulantno terapijo, in bolnikih z ACS, pri katerih so tikagrelor ali prasugrel kontraindicirani. ali prasugrel priporočamo bolnikom z ACS, če ni kontraindikacij za zdravila.

Odločitev o tem, kdaj začeti zdravljenje z zaviralcem P2Y12, je odvisna od specifičnega zdravila in bolezni (stabilna koronarna bolezen v primerjavi z ACS).

1. Splošni premisleki

Intenziviranje antiagregacijske terapije z dodatkom zaviralcev P2Y12 v aspirin in podaljšanje dvojne antiagregacijske terapije (DAPT) seveda vodijo v temeljno protislovje med zmanjšanjem pojavnosti ishemičnih zapletov in povečanjem tveganja za krvavitev. Odločanje o imenovanju DAP in njegovem trajanju mora temeljiti na razmerju med tveganjem in koristjo; upoštevati je treba bolnikovo mnenje.
Na splošno je krajši potek DAPT indiciran pri bolnikih z manjšim tveganjem za ishemične dogodke in večjo verjetnostjo krvavitve, podaljšan potek DAPT pa pri bolnikih z visokim tveganjem za trombotične zaplete in nizkim tveganjem za hemoragične zaplete .
Prejšnja priporočila o trajanju DAPT pri bolnikih po implantaciji stentov za izločanje zdravil (DRS) so temeljila na podatkih, pridobljenih pri bolnikih s stentovi prve generacije, ki se v klinični praksi praktično ne uporabljajo. Stenti nove generacije imajo boljši varnostni profil; po implantaciji se tromboza stenta razvije manj pogosto.
Trajanje DAPT je enako pri bolnikih z vsemi vrstami akutnega koronarnega sindroma (ACS).
V večini kliničnih situacij so podane smernice razreda I ("treba jih je upoštevati") za trajanje DAPT 6–12 mesecev; Priporočila razreda IIb („primerna“) so oblikovana za podaljšano DAPP za več kot 6-12 mesecev.
Študije o podaljšanju DAPT po implantaciji DES ali miokardnem infarktu (MI) so trajale le nekaj let. V skladu s tem optimalno trajanje DAPT pri bolnikih, pri katerih je razmerje med tveganjem in koristjo takšno, da bi bilo teoretično koristno podaljšati DAPP, ni natančno znano.
Trajanje DAPT pomeni vnos zaviralcev P2Y12. Bolniki s koronarno arterijsko boleznijo morajo neprekinjeno jemati aspirin.
Manjši odmerek aspirina DAPD je povezan z manjšo incidenco krvavitev in podobno incidenco ishemičnih dogodkov. Zato je v okviru DAP priporočeni odmerek aspirina 81 mg (75-100 mg).

2. Dejavniki, povezani s povečanim tveganjem za ishemične in hemoragične zaplete

* - pri 3 ali več stenozah koronarnih arterij ≥70% (opomba prevajalca).

3. LestvicaDAPT za oceno tveganja / koristi podaljšanja DAPT

Vrednost indeksa ≥ 2 označuje možno korist od podaljšanja DAPT. Vrednost indeksa< 2 говорит о нецелесообразности продления ДАТ.

Specifični zaviralciP2Y12
Pri bolnikih s katero koli vrsto ACS, pri kateri je bila izvedena PCI, in pri ACS brez povišanja ST, zdravljenih z zdravili, je za zaviralce P2Y12 za DAPT prednostni tikagrelor v primerjavi s klopidogrelom (priporočni razred IIa).
Pri bolnikih s katero koli vrsto ACS, ki so bili podvrženi PCI brez velikega tveganja za krvavitev in zgodovino možganske kapi / TIA, je prasugrel prednostni zaviralec P2Y12 za DAPT pred klopidogrelom (razred IIa).
Prasugrela se ne sme uporabljati pri bolnikih s kapjo / TIA (razred III).

5. Testi funkcionalne aktivnosti trombocitov, genetski testi

Trenutno rutinska uporaba teh testov za optimizacijo terapije z zaviralci P2Y12 ni indicirana (razred priporočila III).

6. Zaviralci protonske črpalke in DAP

IPČ je treba dati bolnikom, ki prejemajo DAPT, če so v preteklosti želodčno -krvavitvene krvavitve (GIT) (razred I).
Predpisovanje PPI je upravičeno pri bolnikih, ki prejemajo DAPT, in zaradi visokega tveganja za krvavitev zaradi starosti, sočasne uporabe steroidov, nesteroidnih protivnetnih zdravil, antikoagulantov (razred IIa).
Rutinska uporaba IPČ pri bolnikih na DAPT z majhnim tveganjem za krvavitev iz prebavil ni indicirana (razred III).

7. Trojna terapija: aspirin, zaviralecP2Y12, peroralni antikoagulant
Povzetek trenutnih priporočil v zvezi s tem:

Tveganje za ishemične in hemoragične zaplete je treba oceniti z uporabo potrjenih lestvic (CHA2DS2-VASc, HAS-BLED).
Čim bolj skrajšajte trajanje trojne terapije; pri več bolnikih je možna dvojna terapija (varfarin + klopidogrel)
Ciljni INR 2-2,5 (če uporabljate varfarin)
Klopidogrel je treba izbrati med zaviralci P2Y12.
Uporabite nizke odmerke aspirina (≤100 mg)
IPČ je treba uporabljati pri bolnikih z GI v anamnezi; njihova uporaba je upravičena tudi pri bolnikih z visokim tveganjem za GCC.

8. Perkutana koronarna intervencija (PCI)
Priporočila za trajanje DAPT po PCI pri bolnikih s stabilno koronarno arterijsko boleznijo:

Po implantaciji golega kovinskega stenta (HMS) mora biti trajanje zdravljenja z zaviralci P2Y12 (klopidogrel) najmanj 1 mesec (razred I).
Po implantaciji DES mora biti trajanje zdravljenja z zaviralci P2Y12 (klopidogrel) najmanj 6 mesecev (razred I).
Pri bolnikih s stabilno koronarno arterijsko boleznijo, ki prejemajo DAPT po implantaciji HMS ali DES, dobro prenašajo DAPT brez razvoja hemoragičnih zapletov in za njih ni značilno povečano tveganje krvavitve (na primer z anamnezo krvavitve proti DAPT, s koagulopatijo, jemanjem antikoagulanti), podaljšanje je lahko upravičeno DAPT (klopidogrel + aspirin) več kot 1 mesec v primeru HMS in več kot 6 mesecev v primeru DES (razred IIb).
Pri bolnikih s stabilno koronarno arterijsko boleznijo, ki jim je bil implantiran DES, je v primeru velikega tveganja za krvavitev (na primer zaradi imenovanja CBC) veliko tveganje za hude hemoragične zaplete kakršnih koli posegov (npr. velike nevrokirurške operacije) ali če je prišlo do očitne očitne krvavitve, je morda priporočljiva prekinitev P2Y12 po 3 mesecih (razred IIb).

Pri bolnikih z ACS (z zvišanjem segmenta ST ali brez zvišanja segmenta ST) mora biti trajanje zdravljenja z zaviralci P2Y12 (klopidogrel, prasugrel ali tikagrelor), ne glede na vrsto stenta, najmanj 12 mesecev (razred I).
Za DAPT je priporočeni odmerek aspirina 81 mg (75-100 mg) (razred I).
Pri bolnikih z vsemi vrstami ACS ima po vstavitvi stenta prednost tikagrelor pred klopidogrelom (razred IIa).
Pri bolnikih z vsemi vrstami ACS brez visokega tveganja za krvavitev in brez možganske kapi / TIA po implantaciji stenta kot del DAPT je prasugrel boljši od klopidogrela (razred IIa).
Pri bolnikih z ACS (katere koli oblike) po implantaciji stenta, ki dobro prenašajo DAPT brez razvoja hemoragičnih zapletov in za njih ni značilno povečano tveganje za krvavitev (na primer z anamnezo krvavitve proti DAPT, s koagulopatijo, jemanjem antikoagulantov) , podaljšanje DAPT je lahko upravičeno (klopidogrel, prasugrel ali tikagrelor) za več kot 12 mesecev (razred IIb).
Pri bolnikih z ACS, ki jim je bil implantiran DES, je v primeru velikega tveganja za krvavitev (na primer zaradi dajanja peroralnih antikoagulantov (OAC)) veliko tveganje za hude hemoragične zaplete katere koli intervencije (npr. velike nevrokirurške operacije) ali če je prišlo do znatne očitne krvavitve, je morda priporočljiva prekinitev P2Y12 po 6 mesecih (razred IIb).
Prasugrela se ne sme dajati bolnikom z anamnezo možganske kapi ali TIA (razred III).

Slika 1. Algoritem za izbiro trajanja jemanja zaviralcevP2 Y12 pri bolnikih, ki so imeli perkutano koronarno intervencijo.

9. Presaditev koronarne arterije (CABG)

Če se CABG izvaja pri bolnikih, ki prejemajo DAPT po PCI, je treba DAPT nadaljevati po operaciji in nadaljevati prvotno predviden čas (razred I).
Če se CABG izvaja pri bolnikih z ACS, ki prejemajo DAPT, ga je treba po operaciji podaljšati in nadaljevati do 12 mesecev (razred I).
Pri bolnikih s stabilno koronarno arterijsko boleznijo je morda priporočljivo predpisati DAT (klopidogrel) v zgodnjem pooperativnem obdobju za izboljšanje prehodnosti venskih presadkov (razred IIb).

10. Stabilna ishemična bolezen srca.

Bolnikom s stabilno koronarno arterijsko boleznijo, ki prejemajo DAPT zaradi miokardnega infarkta, so trpeli pred 1-3 leti, dobro prenašajo DAPT brez hemoragičnih zapletov in nimajo velikega tveganja za krvavitev, lahko svetujemo podaljšanje DAPT (razred IIb).
Uporaba DAPT pri bolnikih s stabilno koronarno arterijsko boleznijo brez predhodne epizode ACS, ki niso bili podvrženi PCI in niso bili podvrženi CABG v zadnjih 12 mesecih, je neprimerna (razred III).

Trajanje DAPT (z uporabo klopidogrela ali tikagrelorja) mora biti najmanj 12 mesecev (razred I).
Prednostno zdravilo je tikagrelor nad klopidogrelom (razred IIa).

Bolnike, pri katerih je bil DAPP uporabljen hkrati s trombolizo, je treba zdraviti z zaviralci P2Y12 (klopidogrelom) vsaj 14 dni; v idealnem primeru vsaj 12 mesecev (razred I).
Pri bolnikih, ki dobro prenašajo DAPT brez razvoja krvavitev in nimajo velikega tveganja za krvavitev, se lahko DAPT nadaljuje več kot 12 mesecev (razred IIb).

12. Čas načrtovanih kirurških posegov pri bolnikih, ki so prejemali DAPT po PCI.

Načrtovane kirurške posege je treba odložiti za en mesec po implantaciji HMS in za 6 mesecev po implantaciji DES (razred I).
Če bo bolnik zaradi PCI prejel DAPT, vendar potrebuje operacijo, je treba zaviralce P2Y12 prekiniti, vendar je treba po možnosti nadaljevati z aspirinom in čim prej nadaljevati zdravljenje z zaviralci P2Y12 (razred I).
Če je pri bolniku, ki jemlje zaviralec P2Y12, potrebna nekardiološka operacija, morajo biti vsi vključeni strokovnjaki sklenjeni kompromis glede tveganja za operacijo, prekinitev ali nadaljevanje zdravljenja z zaviralci P2Y12 (razred IIa).
Po implantaciji DES lahko operacijo z odvzemom zaviralca P2Y12 izvedemo po 3 mesecih, pod pogojem, da je tveganje nadaljnje zamude večje od tveganja za trombozo stenta (razred IIb).
Rutinskih operacij, ki zahtevajo preklic DAPT, ni mogoče izvesti manj kot 30 dni po implantaciji HMS in manj kot 3 mesece po implantaciji DES (razred III).

Avtor: materialov :
Levine GN, Bates ER, Bittl JA, Brindis RG, Fihn SD, Fleisher LA, Granger CB, Lange RA, Mack MJ, Mauri L, Mehran R, Mukherjee D, Newby LK, O'Gara PT, Sabatine MS, Smith PK, Smith SC Jr. Smernica ACC / AHA 2016 osredotočena posodobitev na trajanje dvojne antiagregacijske terapije pri bolnikih s koronarno arterijsko boleznijo: poročilo ameriške kardiološke akademije / delovne skupine Ameriškega združenja za srce o smernicah klinične prakse: posodobitev smernice ACCF / AHA / SCAI iz leta 2011 za perkutano koronarno intervencijo, smernice ACCF / AHA 2011 za operacijo presadka koronarne arterije, 2012 ACC / AHA / ACP / AATS / PCNA / SCAI / STS smernica za diagnozo in zdravljenje bolnikov s stabilno ishemično boleznijo srca, smernica ACCF / AHA 2013 za obvladovanje miokardnega infarkta s povišanjem ST, smernice ACC / AHA 2014 za vodenje bolnikov z akutnimi koronarnimi sindromi brez povišanja ST in smernice ACC / AHA iz leta 2014 o perioperativnem kardiovaskularnem vrednotenju in vodenju bolnikov, ki so bili podvrženi nekardiokardialni operaciji. Kroženje. 2016; 133: 000-000. DOI: 10.1161 / CIR.0000000000000404
http://circ.ahajournals.org/content/early/2016/03/28/CIR.0000000000000404

Gradivo je pripravil dr. Shakhmatova O.O. (laboratorij kliničnih težav aterotromboze RKNPK)