91. Neposredni antikogulanti. Razvrstitev. Farmakodinamika heparina in nizke molekulske teže heparinov. Indikacije. Stranski učinki.
Antikoagulanti- To so LS, ki zavirajo biološko aktivnost glavnih faktorjev plazemskega sistema koagulacije ali njihove sinteze.
Razvrstitev
Vsi antikoagulanti so razdeljeni na dve glavni skupini:
Neposredni antikoagulanti: neficked heparin in nizko molekulsko maso heparina (nerokaparin, enchsaparin itd.)
Posredni antikoagulanti (Warfarin et al.)
Neposredni antikoagulanti
Ta skupina vključuje nefrakcioniranega heparina (NFG) in nizke molekulske teže heparinov (NMG). Heparin je naravna spojina iz razreda mukopolisaharidov in je v maščobnih celicah. Molekulska masa naravnega heparina sega od 4.000 do 40.000. NMG je pridobljen iz naravnih NFGS, ki imajo molekulsko maso okoli 5.000. Njihovi predstavniki so Eankaparine, dalstiparin, naropejske in druge droge.
NMG imajo naslednje prednosti nad NFG:
bolj predvidljivi antikoagulantni učinek;
višja biološka uporabnost pri subkutani uporabi;
daljše delovanje in manjše sevanje v uvodu;
možnost uporabe brez laboratorijskega nadzora;
hemoragični zapleti in trombocitopenija so bistveno manj pogosto;
to je bolj priročno za uporabo, saj se proizvajajo v brizgah v fiksnih odmerkih.
Farmakodinamika
Heparin, predstavljen v človeško telo, deluje tudi kot endogeno: aktivira antitrombin III in lipoproteinlipazo.
Indikacije
Preprečevanje in terapija za tromboembolične bolezni ter njihove zaplete, tromboza med operacijami na srcu in krvnih žilah, z akutnim miokardnim infarktom. Tudi, da ohranijo tekoče stanje krvi v umetno krvni obtok in hemodializnih naprav, da se prepreči strjevanje krvi v laboratorijskih študijah, globoke vene tromboze.
Stranski učinek
Heparin je sposoben povzročiti stranski učinek na delu različnih sistemov organizmov:
Delovanje na koagulacijskem sistemu heparina je sposoben izzvati trombocitopenijo, krvavitev iz gastrointestinala, krvavitve na mestu injiciranja, na območjih, ki so izpostavljena tlaku od delovnih ran, pa tudi krvavitve v drugih organih.
Na delu prebavnega sistema je opaziti slabost, zmanjšanje apetita, bruhanje, driska, povečanje aktivnosti jetrnih transaminaz.
Možne so tudi alergijske reakcije: hiperemija kože, srbenje s kožo, vročina, urtikarija, rinitis, bronhospazem, propad, anafilaktični šok.
Z dolgoročno uporabo se stranski učinek razkrije iz kostnega mišičnega sistema: osteoporoza, spontani zlomi.
Drugo: Prehodna alopecija, hipoalomdonezmizem.
92. Posredni antikoagulanti. Farmakodinamika varfarina. Značilnosti farmakokinetike in medicinske interakcije. Indikacije, kontraindikacije, neželeni učinki.
Skupina posrednih antikoagulantov vključuje izvedene finančne instrumente Kumarina (Warfarin et al.) In izvedene finančne instrumenterance (fenendion itd.). Trenutno je glavna droga varfarin, saj dvigne alergijske reakcije manj pogosto in daje bolj predvidljivega antikoagulantnega učinka.
V nasprotju s heparinom, posredni antikoagulanti nimajo učinka v pogoje vitro, določa, da se imena zdravil uporabljajo v notranjosti.
Mehanizem ukrepa
Posredni antikoagulanti zavirajo cikel transformacij vitamina K, ki so vključeni v sintezo različnih faktorjev koagulacije (II, YII, IX, X, itd.), Zato se imenujejo tudi antagonisti vitamina K.
Farmakokinetika
Warfarine se hitro in popolnoma absorbira. Največja plazemska koncentracija se ustvari po 12-36 urah. Učinek se razvije postopoma po 8-12 urah po dajanju in vztraja v 2-5 dneh po odpovedi zdravila. Warfarin. pri 97-99%, je zavezujoče za plazemske beljakovine in enostavno preusmeri iz te povezave z drugimi LS. Metabolizem se izvaja v jetrih.
Laboratorijski nadzor učinkovitosti in varnosti posrednih antikoagulantov
Za nadzor učinkovitosti in varnosti posrednih antikoagulantov, protrombinskega časa (PV), ki se predhodno uporablja, ki se meri v sekundah; Protobain indeks (PI), ki se meri v% in običajno je 80-110%. Trenutno je standardna metoda nadzora Mednarodno normalizirano razmerje (MNO), ki je normalno 0,7-1,1. Opredelitve drugih parametrov koagulacijskega sistema niso potrebne.
Študije se izvajajo pred predpisanim zdravilom, na treh dneh sprejema, nato vsak drugi dan v tednu in v prihodnosti, enkrat na mesec v stabilnosti kazalnikov.
Merilo učinkovitosti. (Terapevtska hipokoagulacija): povečanje več sto 2-2,5-krat. Pri izvajanju zobnih manipulacij se pojavi nevarnost krvavitve na MNU3.
Indikacije za uporabo varfarina
Orodje se uporablja za zdravljenje in preprečevanje embolizma in tromboze žil. Te navedbe so opredeljene za uporabo varfarina: \\ t
venska tromboza v akutni obliki, kot tudi ponavljajoči se;
embolija pljučne arterije;
udarci, prehodne ishemične napade;
preprečevanje tromboemboličnih zapletov pri ljudeh, ki so doživeli miokardni infarkt;
sekundarno preprečevanje miokardnega infarkta;
preprečevanje tromboemboličnih zapletov pri ljudeh s lezijami srčnih ventilov, atrijske fibrilacije, kot tudi tiste, ki so premaknili protetiko srčnih ventilov;
preprečevanje pooperativne tromboze.
Stranski učinekkrvavitev; Po dolgotrajni uporabi poveča občutljivost na varfarino; anemija; slabost, bruhanje; bolečine v trebuhu; Driska; eozinofilija; zlatenica; izpuščaj; koprivnica; srbenje; Ekcema; nekroza kože; Vaskulitis; izguba las; nefritis; uroliaza; cevasto nekrozo; Reakcije povečane občutljivosti, izražene v obliki kožnega izpuščaja, in je značilna reverzibilna koncentracija jetrnih encimov, holestičnega hepatitisa, vaskulitisa, priapizma, reverzibilne alopecije in kalcifikacijo sapnika.
93. Razvrstitev antikoagulantov. Primerjalne značilnosti heparinov in sintetičnih neposrednih antikoagulantov (Fondaparinux, Dabigatran, Rivroxaban, Apiksabahn). Farmakodinamika. Uporaba, možne zaplete.
Antikoagulanti se imenujejo sredstva,razširljivi učinki in aktiviranje redčenja krvi. To vam omogoča, da obnovite reološke lastnosti in zmanjšate stopnjo razvoja tromboze.
Priprave so razdeljene na dve skupini, odvisno od njihovega delovanja:
neposredni antikoagulanti;
posredni antikoagulanti.
Pripravki na osnovi neposrednih heparinov
Ta skupina izdelkov ima neposreden učinek na plazemske sofaktorji, ki zavirajo trombin. Glavni predstavnik je heparin. Na svoji osnovi obstaja več zdravil, ki delujejo podobno in imajo soglasniško ime: "ARDEPEPARIN". "Nadroparin". "Klivarine". "Longiparin". "Snopparin".
Posredna akcija zdravila
Posredni antikoagulanti imajo lastnost, da upočasni sintezo protrombin, predhodniverderja, božičnega faktorja in faktorja Stewart-Puera v jetrih. Sinteza teh dejavnikov je odvisna od ravni koncentracije vitamina K1, ki je sposobna preoblikovati v aktivno obliko pod vplivom epoksidaze. Antikoagulanti lahko blokirajo proizvodnjo tega encima, ki pomeni zmanjšanje razvoja zgoraj omenjenih faktorjev koagulacije.
Natrijev fondaparinux.(Trgovina Arikstra) je medicinska droga v obliki pregledne brezbarvne rešitve. To je antikoagulant neposrednega ukrepanja in selektivni inhibitor faktorja HA.
Mehanizem ukrepa
Anti-grobna dejavnost zdravila, to je posledica selektivnega zatiranju faktorja ha. Mehanizem ukrepanja zdravil je delna vezavna na beljakovina na III, s čimer se povečuje zmožnost nevtralizacije faktorja HA. Zaradi nevtralizacije se pojavi tvorba krvnih strdkov in trombina. Aktivna komponenta ne inaktivira trombina in ne vpliva na trombocite.
Indikacije:
za preprečevanje trombemboličnih zapletov pri bolnikih, ki so prenašali hude ortopedske operacije na spodnje okončine; Prisotnost hudega ročnega sindroma, ki se kaže s periodično angino ali miokardnim infarktom; blokada pljučne arterije; Akutna tromboza globokih žil; Zdravljenje z vsemi torbicami pri bolnikih, ki ne-kirurške smeri; Akutna pategnomonična površina Venus sindrom spodnjih okončin, s pomanjkanjem blokade globokih žil; Zdravljenje akutne pljučne arterije tromboembolizma.
Možen neželeni učinek:holding sistem: krvavitev (vključujoča intracereb in intrakranialni), talasemija, trombocitopenija, motnja koagulacije krvi, anomalija trombocitov; metabolizem: hipokalemija; Prebavni sistem: bruhanje, slabost, gastritis, dispepsija; Dihalni sistem: AD, kašelj (v redkih primerih).
Neposredni (selektivni) inhibitorji trombina (bivalirudin, dabigatran, argatroban)
| " |
V 70. letih je bilo ugotovljeno, da je med depolimerizacijo navadnega heparina, njena sposobnost, da podaljšajo naknadno, se naravno zmanjša, medtem ko je njena sposobnost inaktiviranja faktorja HA je ohranjena. Nadaljnje študije so pokazale, da se heparinski molekule, ki vsebujejo manj kot 18 ostankov saharid (molekulsko maso, manjšo od 5.400 d), ne vplivajo na inaktivacijo trombina z antitrombinom III, vendar obdrži sposobnost kataliziranja inaktivacije faktorja HA. Vsaj 24 saharidnih ostankov mora biti v heparinski molekuli (ki ustreza molekulski masi okoli 7.200 d), tako da lahko pospeši inaktivacijo trombina z antitrombinom III.
Z drugimi besedami, nizko molekulsko maso frakcije heparina (molekulska masa manjša od 7000 e) imajo možnost, da nevtralizirajo samo faktor X, ne da bi spremenili dejavnost trombina (t.j. faktor PA).
Glede na kraj trombina in faktor ha v "koagulativni kaskade", se lahko pričakuje, da bo v skladu z mehanizmom ojačevalnika, tvorba ene faktorje molekule bo pripeljala do tvorbe množice trombin molekul. Iz tega sledi, da zahteva bistveno manj kot heparin za zavoro procesa koagulacije krvi pri oblikovanju oblikovanja faktorjev kot na tvorbi trombina. Ker kažejo izračuni, vezava prvega faktorja HA antitrombina preprečuje tvorbo 50 enot trombina.
Antitrombotski (antikoagulantni) Ukrep Antitrombin III, saj so študije pokazale, je v večji meri odvisno od njegove sposobnosti upočasnitve aktivnosti faktorja ha kot od sposobnosti inaktiviranja trombina. Zato mora biti antitrombotski učinek nizke in visoke molekulske mase frakcije heparina teoretično enaka, če enako katalizirajo inaktiviranje faktorja ha antitrombin III. Z enakimi antitrombotičnimi dejavnostmi imajo nizka molekularna masna frakcije heparina številne prednosti pred visokimi molekulskimi masi. Zahvaljujoč tem prednostim so bili v zadnjih letih precej razširjeni nizki molekularni hepari.
V drugi polovici osemdesetih let prejšnjega stoletja je več farmacevtskih podjetij ustvarilo različne droge z nizko molekulsko težo heparinov. Za pridobitev nizkih molekularnih teže heparinov, se uporabljajo različne metode encimske ali kemične depolimerizacije konvencionalnega heparina, ki je neizogibno spremlja njegova delna razsuganja in s tem zmanjšanje antikoagulantne aktivnosti.
Farmacevtski pripravki s heparini z nizko molekulsko maso imajo molekulsko maso 3400 do 6500 D (tabela 11).
Tabela 11 Primerjalne značilnosti heparinov nizke molekulske mase *
| Priprava (proizvajalec, država) \\ t | Patentirano ime | Molekulska masa, d | Razmerje med dejavnostjo proti faktorju HI in proti faktorjem IIa | TL / 2, min |
| Ardeparin ("Wyeth-Ayerst", ZDA) | NORMIFLO. | 2,0:1 | ||
| Dallightaparin ("Kabi"), Švedska) | Fragmin. | 2,0:1 | 119-139 | |
| Nadroparin ("SANOFI", Francija) | Fractiparies. | 3,2:1 | 132-162 | |
| PARNAPARIN ("ALFA WASSERMANN", ITALIJA) | 2,4:1 | ? | ||
| Revizionarin ("Knoll", Nemčija) | Klivarin. | 3,5:1 | ? | |
| Sandooparin ("Sandoz", Švica) \\ t | ? | ? | ||
| Tinzaparin ("Novo Nordisk", Danska) | LogParin. | 1,9:1 | ||
| Enoxaparine ("Rhone-Poulenc Rolenc", Francija | Kleksan Luvenax. | 3,7:1 | 129-180 |
* Ta literatura o molekulski masi in biološki aktivnosti različnih heparinov nizke molekulske mase se razrežejo (glej, na primer, J. Hirsh in M. Levine, 1992, 1994 in S. HE.In.es in ya. Bussey, 1995, kot tudi informacijski materiali farmacevtskih proizvajalcev)
? - Informacije v literaturi bodo izginile.
Različne v molekulski masi, droge nizke molekulske teže heparini bodo odstranjene drug od drugega in za nevtralizirajoče aktivnosti proti faktorja ha in trombin (t.j. faktor PA), zaradi česar je težko primerjati svojo antikoagulantno dejavnost. Zato je odmerek heparinov nizke molekulske mase pogosto izražen v pogojnih enotah, sprejetih na proizvajalcu farmacevtskega podjetja. Poleg tega se z nizko molekulsko masovi heparini razlikujejo v razmerju dejavnosti proti faktorju HA in proti faktorjem PA. Medtem ko je običajni heparin, razmerje med dejavnikom HA in proti PA faktorjem je 1: 1, v nizkih molekulskih teže heparins, ki se giblje od 4: 1 do 2: 1. Za mednarodni standard nizko cvetočega heparina je aktivnost proti faktorjem definirana leta 168, UN / Mg, za aktivnost proti PA - v 68 enotah / mg, t.j. Razmerje med dejavnostmi proti faktorjem HA in proti PA faktorjem je 2.47: 1.
Zato je bilo treba standardizirati heparine nizke molekulske mase, ki jih trenutno proizvajajo različna farmacevtska podjetja.
V številnih študijah so bile ugotovljene naslednje značilnosti farmakokinetike in farmakodinamike heparinov nizke molekulske mase.
Prvič, nizko molekulski teže heparins imajo daljšo antitrombotično aktivnost kot navaden heparin. Medtem ko je pol krvnega obdobja v plazmi v krvi (T1 / 2) običajnega heparina, ocenjevanje po dejavnostih proti faktorju HA, je 50-60 minut, T1 / 2 nizko molekulski teže heparini po intravenski uporabi od 1,5 do 4,5 ur. Pomembno trajanje antitrombotičnega delovanja nizke molekulske teže heparinov vam omogoča, da jih dodelite 1 ali 2-krat na dan.
Drugič, biološka uporabnost najbolj nizkih molekulskih teže heparinov po globoko subkutano injekcijo je približno 90%, medtem ko je običajni heparin le 15-20%. Zato se lahko v nasprotju z običajnim heparinom heparini z nizko molekulsko maso predpišemo subkutano ne le s profilaktičnim, temveč tudi s terapevtskim ciljem.
Tretjič, mehanizmi in poti očisteka običajnega heparina in nizke molekulske teže heparinov so različni. Kot je znano, pri odpravi običajnega heparina po njeni intravenski uporabi, dve fazi se razlikujejo - hitro in počasi. Hitro izločanje navadnega heparina krvi, kot je predlagano, je posledica svoje vezave na membranske receptorje endotelijskih celic in makrofagov. V teh celicah se pojavi delna depolimerizacija in razsuganju heparina, po kateri so njegovi majhni fragmenti
sSED v krvnem obtoku in nato delno uničen v jetrih pod delovanjem heparinaze ali jih odstrani ledvice. Faza počasnega očistka, po navedbah, se začne, ko pride do nasičenosti vseh celičnih receptorjev za heparinu. Te značilnosti klien navadnega heparina pojasnjujejo dejstvo, da je T1 / 2 običajnega heparina odvisna od uporabljenega odmerka zdravila. Torej, po intravenski bolus dajanje heparina na odmerku 25 U / kg T1 / 2, je približno 30 minut, po dajanju 100 enot / kg - 60 min, in po dajanju 400 enot / kg - 150 minut. Počitje nizke molekulske teže heparinov je počasnejše in bolj uniformo kot redni heparin, ki je pojasnjen z dejstvom, da so nizke molekulske mase heparines manj sulfad in zato slabše veže na membrane endotelijskih celic in plazma beljakovin. Podaljšanje ledvic se domneva, da služi kot predvsem odpravo heparinov nizke molekulske mase iz telesa. V ledvični okvari, T1 / 2 nizko molekulski teže heparini bistveno podaljša.
Četrtič, nizko molekulski teže heparini so bistveno manj kot navadni heparin, veže na plazemske beljakovine (na primer z bogato histidin glikoprotein, faktor 4 trombocitov, itd), ki lahko nevtralizirajo svoje antitrombotične dejavnosti. Nizka afiniteta heparinov nizke molekulske mase na heparina nevtralizacije plazemskih proteinov pojasnjujejo svojo visoko biološko uporabnost, če je predpisana v nizkih odmerkih in večjo predvidljivost antikoagulantnega odziva na visoke odmerke.
Vse določene značilnosti farmakokinetike in farmako-dinamike heparinov nizke molekulske mase določajo svojo nedvomno prednost pred običajnim heparinom, ki je tako s profilaktičnim in terapevtskim ciljem, ki jih lahko imenujemo subkutano v trajnem odmerku.
Še ena prednost heparinov nizke molekulske mase v primerjavi s konvencionalnim heparinom je nizka frekvenca trombocitopenije. Ker je sposobnost, da povzroči agregacijo trombocitov bolj izrazita v visokih molekulskih masnih frakcijah heparina, vključno z navadnim heparinom, pri bolnikih z začetno trombocitopenijo kot neposredne antikoagulante, je bolje uporabiti nizko molekulsko teže heparin. Hkrati pa ne bi smeli predpisati nizko molekularni heparini z bolniki, ki jih povzroča konvencionalna trombocitopenija zaradi visoke frekvence navzkrižnih reakcij s protitelesa, ki so odvisna od heparina. Za zdravljenje bolnikov s heparinom, ki jo povzroča heparin, je trombocitopenija priporočljivo uporabljati hepaparoidni danaparoid ali inhibitorje obloge trombina (na primer rekombinantni girudin).
Glavno področje klinične uporabe nizko molekulske teže heparinov je preprečevanje venske tromboze v ortopedskih, kirurških, nevroloških in terapevtskih bolnikih z velikim tveganjem razvoja toka globokih žil spodnjih okončin in medenice. Po konsolidiranih podatkih, o učinkovitosti v zvezi s preprečevanjem trombe za globokimi venami spodnjih okončin in pljučne embolije! Ortopedski in kirurški bolniki z nizko molekulsko težo heparinov (zlasti, enkoksiparin) niso slabše od običajnega heparina ali celo nekoliko presegajo. O ortopedskih operacijah, ko je tveganje globokih plovil še posebej visoka, lahko profilaktična uporaba heparinov nizke molekulske mase znatno (za 25%) zmanjša tveganje za flebotromabilnost in nezanesljivo (za 24%), da bi zmanjšali tveganje Tele v primerjavi z a Konvencionalni heparin brez opaznega povečanja tveganja za razvoj resne krvavitve (relativno tveganje 1.19).
Nizko molekulski teže heparini se uspešno uporabljajo pri zdravljenju globoke vene tromboze medenice in spodnjih okončin, je bilo ugotovljeno, da je med trombozo globokih žil spodnjih okončin, subkutano dajanje stalnega odmerka heparina nizke molekulske mase V učinkovitosti presega infuzijsko terapijo s konvencionalnim heparinom pod nadzorom ARTV. Skupaj z izrazitejšo izboljšanje kliničnih in angiografskih manifestacij flebotromabilnosti, nizko molekularno heparino terapijo spremlja znatno zmanjšanje frekvence ponavljajočega se vensoembolizma (za 50% in krvavitev (za več kot 59%).
Izkušnje z uporabo nizko molekulske teže heparinov s terapevtskim ciljem so majhne. Tako je njihova učinkovitost v nestabilni angini - sindrom ni dovolj raziskana, pri zdravljenju katerega navaden heparin je izbor zdravilo.
Nedavne študije so pokazale, da so lahko nizko molekulski teže heparini učinkoviti pri zdravljenju akutne tel (C.Termer. et al., 1992).
V dveh nadzorovanih študijah smo pridobili dokaze, ki je terapija kazol z nizko molekulsko teže heparina (zlasti, ranning pharyne in anoksaparine) v kombinaciji s fizičnimi vajami izboljšuje krvni obtok zavarovanja pri bolnikih z IHD s stabilno stresno angino (A. Quyyumi. et al., 1993; M. Fujita.et al., 1995).
Kontraindikacije za imenovanje in neželene učinke heparinov nizke molekulske mase so enaki kot običajni heparin.
Sulodekkside (plovilo)
Sulodekside (komercialno ime: plovilo) je antitrombotično zdravilo, ki vsebuje dva glikozaminoglikana, označena, na izvirni tehnologiji od črevesne sluznice, hitre frakcije osvajanja ^ 80% ) in dermatan sulfat (20%).
Kot je znano, med elektroforezo, heparin, izoliramo iz sluznice črevesja prašiča, je mogoče razdeliti na dve večji frakciji - hitro (hitro premikanje) in
počasi (počasi premikanje). Hitra frakcija heparina ima molekulsko maso okoli 7000 D, ki jo v kvantitativnem odnosu približuje z nizkimi molekulskimi telesnimi telesami, pridobljenimi med depolimerizacijo običajnega heparina. V kvalitativnem odnosu med hitrim deležem heparina, izoliranega med elektroforezo, in nizko molekulski heparini, pridobljeni med depolimerizacijo običajnega heparina, obstaja velika razlika. Ta razlika je posledica dejstva, da se v postopku depolimerizacije običajnega heparina njegova delna razsuganje, ki je hkrati spremlja zmanjšanje njene biološke aktivnosti. Z drugimi besedami, kljub dejstvu, da so molekulska uteži hitrega dela heparina in nizke molekulske teže heparinov v veliki meri podobni, ima prva bolj izrazita antitrombotična dejavnost, saj vsebuje večje število sulfatnih skupin.
Poleg hitre frakcije heparina, ki inaktivira trombin, faktor ha in druge serinske proteaze s sodelovanjem antitrombin III, sulodeksid vsebuje dermatian, ki nevtralizira aktivnost teh proteaz s sodelovanjem heparin II sofactor.
Tako je sulodeksid dvojni mehanizem antitrombotičnega delovanja, povezan z dvokomponentno sestavo.
Nedvomna prednost sulodekside v primerjavi s konvencionalnim heparinom in nizko molekulsko težo Hepaparines je njegova učinkovitost ne le pri parenteralni dajanju, ampak tudi med ponosom. Zato je področje klinične rabe sulodeksida veliko širše od drugih inhibitorjev antitrombina III trombina.
Sulodekside ima naslednje pričevanje:
1) Preprečevanje tromboze globokih žil spodnjih okončin in s tem povedati. V nadzorovanih študijah je dokazana visoka profilaktična učinkovitost sulodeksida pod intramuskularno ali intravensko uvedbo 750 uporabnikov 2-krat na dan;
2) Zdravljenje globoke vene tromboze in / ali TEL. Izkušnje z uporabo zdravila za zdravljenje teh trombemboličnih bolezni je, kolikor je znano, ne pa teoretično, klinična učinkovitost sulodeksida mora biti enaka kot navaden heparin ali nizko molekulski heparini;
3) Sekundarna preprečevanje po akutnem miokardnem infarktu. Profilaktična učinkovitost sulodeksida po njem je bila dokazana v večji večletni študiji, ki je vključevala 3986 bolnikov. Rankontizacija bolnikov je potekala na 7. dan bolezni, po kateri so bili bolniki v letu 2016 pridobljeni za 1 mesece, 600 neosozidov intramuskularno pridobljenih, nato 500 celic 2-krat na dan. 1970 bolnikov je zbralo kontrolno skupino. Obdobje opazovanja je bilo vsaj 12 mesecev. V skupini bolnikov, ki so prejemali sulodekksid, je bilo znatno zmanjšanje skupne smrtnosti opazilo za 32%) in pogostost ponovnih primerov (za 28%), kot tudi tveganje za razvoj tromboze z levi ventrikularno krpo (za 53% ). Znatno (56%), vendar se je frekvenca razvoja zgodbe zmanjšala statistično (M. Condorelli. et al., 1994);
4) Zdravljenje poševne ateroskleroze spodnjih okončin. V več nadzorovanih študijah je bilo prepričljivo dokazano, da so tako intravenski tečaji zdravljenja s sulodekksidom (600 enot / dan za 2-4 tedne), in njegov dolgotrajni sprejem (250-500 uporabnikov 2-krat na dan) povzročajo simptomatsko izboljšanje in izboljšano Krvni obtok v spodnjih okončinah, ki so jih potrdili metode Dopplerja in Repoletnosti. V tem primeru obstaja precejšnje zmanjšanje viskoznosti krvnega plazme, predvsem zaradi zmanjšanja koncentracije fibrinogena v krvni plazmi. Pri bolnikih s hiperlipidemijo IIB in IV tipi sulodeksida vodi do znatnega zmanjšanja trigliceridov v krvi v plazmi, očitno zaradi sposobnosti stimulacije lipoproteidlipaze, ki je neločljivo povezana z vsemi heparinom; Poleg tega pri bolnikih s hiperlipidemijo
IV Vrsta droga poveča raven anti-tatreageogenega lipoproteina sterina. Torej, poleg visoke antitrombotične dejavnosti, lahko sulodekksid izboljša reološke lastnosti krvi in \u200b\u200bzagotavlja hipolpir (anti-tatreageogenic) ukrepanje;
5) Preprečevanje tromboze aortokortonarnih šantov. Predhodni rezultati randomizirane študije kažejo, da je profilaktična učinkovitost sulodeksida (500 poškodb / dan) po delovanju aortokortonarnega ranžiranja vsaj ni slabša od te kombinacije aspirina (300 mg / dan) in dipridamole (400 mg / dan). Po 15-mesečnem terapiji v koronariografiji, okluzijo 5 od 54 (9,3%) šantov pri bolnikih, ki so prejemali suldeside, in 5 od 30 (16,7%) shunts pri bolnikih, ki so prejemali aspirin v kombinaciji z dipiridamolom (razlike med skupinami niso bili zanesljivi na majhno število opazovanj; S. Saccani. et al., 1993).
Pacienti dobro prenašajo sulodekkside; Neželeni učinki, predvsem hemoragični zapleti, so izjemno redki (0,5-1,3%). V največji študiji pri več kot 2000 bolnikih, ki so prejemali sulodekksid vsaj 12 mesecev, so se na mestu intramuskularnega dajanja zdravila pojavile le 2 primeri hematoma, 12 primerov prebavnih motenj (slabost, bruhanje, bolečine v trebuhu itd.) in 2 primera kožnih izpuščajev.
Pri parenteralni dajanju sulodeksida, kot tudi pri zdravljenju z drugimi inhibitorji antitrombina III, je trombina priporočljiva, da se določi AFTV in trombin čas. Ko je hemostaza redko nadzorovana.
Drugo originalno antitrombotično zdravilo, ustvarjeno v 80-ih, je danaparoid
Danaparoid.
Danaparoid. (Komercialna imena: Organ, Loparin) je nizka molekulska masa Heparid, ki je mešanica različnih glikozaminoglikanov, ki iz prvotne tehnologije izoliramo iz sluznice prašičev. Glavna sestavina danaparoida je heparan sulfat (približno 80%); Poleg tega pripravek vsebuje dermatant, hondroitin in nekatere nizke molekulske mase frakcije heparina.
Povprečna molekulska masa danaparoida 6500 D. Kljub temu, da danaparoid vsebuje heparin, nima aktivnosti antitrombina. Njegova posebna dejavnost v zvezi s faktorjem HA je približno 10-krat nižja od dejavnosti nizke molekulske teže heparinov, vendar je ta aktivnost veliko več volitev. Medtem ko je heparini nizke molekulske mase, razmerje med dejavnostmi proti faktorjem HA in proti PA faktorjem (i.e., trombin) od 2: 1 do 4: 1, je danaparoid razmerje 20: 1. Pomembna prednost zdravila je trajna T1 / 2, ki je približno 14 ur. Biološka uporabnost zdravila po subkutani uporabi doseže 100%.
Podobno kot nizko molekulski teže heparins, danaparoid se uporablja predvsem, da se prepreči globoko ven predplact spodnjih udov in tromboemboličnih zapletov v ortopedskih, kirurških, nevroloških in terapevtskih bolnikih. Po mnenju različnih avtorjev, dvojno subkutano danaparoid zmanjšuje tveganje za razvoj globoke vene tromboze za 3-4 krat v primerjavi s placebom, 2-3 krat v primerjavi z dextran-70 in 1,5-3 krat v primerjavi s konvencionalnim heparinom. Pogostost hemoragičnih zapletov pri uporabi danaparoida je enaka ali nižja kot pri običajni heparinoterapiji. Danaparoid ne povzroča agregacije trombocitov in se zato lahko uporablja pri bolnikih z izvorno ali inducirano heparinsko trombocitopenijo. Obstaja izkušnje pri uspešni uporabi danaparoida za zdravljenje trombotičnih zapletov pri 5 bolnikih, katera antikoagulantna terapija je bila kontraindicirana zaradi hemoragične kapi.
Heparin in njegovi derivati \u200b\u200bali analogi imajo več pomembnih pomanjkljivosti, ki se v nekaterih primerih lahko opazno oslabijo svoje antitrombotične dejavnosti. Prvič, heparin in heparinoidi nevtralizirajo trombin in druge dejavnike koagulacijskega sistema krvi le v prisotnosti antitrombin III, katerih ravni se zmanjšajo pri bolnikih s dednim primanjkljajem in pod številnimi drugimi boleznimi in pogoji (zlasti med njimi \\ t visoke odmerke konvencionalnega heparina). Drugič, heparin se lahko inaktivira s faktorjem 4 trombocitov in heparinaze, fibrinamonomere v trombogenih državah pa lahko zaščitijo trombin iz inaktivacije s kompleksom heparina - antitrombin III. Tretjič, ki je očitno, je še posebej pomemben, heparinski kompleks - antitrombin III, je veliko šibkejši inaktivira trombina, povezana fibrin kot nepovezan trombina, ki kroži v krvi.
Vse te pomanjkljivosti so prikrajšane za neposredne inhibitorje trombina, prototipa, za katero je narodna girudina služila kot prototip. V nasprotju s heparinamom in heparinoidi, antitrombotski učinek neposrednih inhibitorjev trombina ni odvisen od prisotnosti v krvni plazmi antitrombin III; Factor 4 trombociti in heparinasis jeter ne spreminjajo svoje dejavnosti; Učinkovito inaktivirajo trombin, povezan z fibrin trombom, t.j. Imajo bolj selektivno delovanje na trombozi.
Tako imajo neposredni inhibitorji trombina v primerjavi s heparinom in njegovimi analogi, številne pomembne prednosti, ki zelo obetajo uporabo teh dokaj dragih drog pri zdravljenju bolezni ali pogojev, v katerih heparino-terapija ni učinkovita, na primer, v akutni obdobje ali po koronarnem angioplastiji.
Hirudin.
Hirudin. Kot veste, s terapevtskim namenom pijavke Hirudo medicina Uporablja se v antični Grčiji, vendar je bilo prvo opisano antikoagulantno delovanje pijavke Sliva J-Haycraft. Leta 1884 v 50. letih našega stoletja F. Mark-Ivdrtt Možno je bilo, da se izoliramo v čisti obliki Giraudine snovi, v 80. letih pa po določitvi njegove kemijske strukture, je bila industrijska proizvodnja te droge mogoče zaradi uporabe metode rekombinantne metode DNA.
Girudin je polipeptid, ki vsebuje 65 ali 66 aminokislin ostankov, z molekulsko maso okoli 7000 D. To je najmočnejši in specifični inhibitor trombina, s katerim se hitro kombinira, ki tvori stabilen kompleks. Girudin preprečuje vse trombinske učinke - ne le pretvorbo fibrinogena v fibrin, temveč tudi aktivacijo dejavnikov V, VIII in XIII. V nasprotju s heparinom se upočasni z agregacijo trombocitov, ki ga povzroča trombina. Girudin - selektivni terdbin induktor; V nasprotju z glikozaminoglikani, ne zavira dejavnosti drugih serinskih proteaz.
Obstaja vsaj tri izvedbe domačega girutina, ki se nekoliko razlikuje po številu aminokislinskih ostankov, vendar imajo isto antikoagulantno aktivnost. V skladu s tem različna farmacevtska podjetja proizvajajo različne variante rekombion-varutina Girutin. Swiss Company "Ciba-Geig-y", na primer, izdaje rekombinantni desulfatogirudin.(CGP 39393), ki je enak domači kitari, razen za odsotnost skupine sulfo v tirozinu v položaju 63.
Farmakološke lastnosti rekombinantnega desulfatogirudina so dobro preučevana v poskusih na živalih, pa tudi pri zdravih posameznikih (prostovoljcih), bolnikih z IHS s stresnim angino. Ugotovljeno je bilo, da je zdravilo učinkovito tako v intravenskem in pod podkožno dajanjem. Po subkutani injekciji se rekombinantna teža hitro absorbira v kri; Pomanjkanje popravnine je opaziti po 30 minutah, njegova stopnja pa je odvisna od uporabljenega odmerka zdravila. Po 30 minutah se AMTV podaljša za približno 1,5 in 2-krat po subkutanem dajanju hirudina v odmerkih 0,2 in 0,4 mg / kg. Največje raztezek ABTV se pojavi med 3. in 4. uro. Po 8 urah po subkutanem injiciranju ostane naknadno podaljšano, nato pa se postopoma normalizira na 24. uro. Želena podaljšanje ARTV je 1,7-1,9-krat v primerjavi z normalnimi vrednostmi, je bilo mogoče doseči v podkožnem dajanju grmanja v odmerku 0,3-0,5 mg / kg 2 ali 3-krat na dan. (M. Verstrate. et al., 1993).
Da bi ohranili ACTV na ravni 1,5-2 krat višji od norme pod intravensko dajanje grma, mora biti stopnja njegove infuzije 0,02-0,05 mg / kg na uro. Vrednosti AUTV je dobro povezana s hibriadnimi koncentracijami v krvni plazmi, zato se verjame, da je opredelitev AFTV najprimernejši indikator za laboratorijsko kontrolo nad zdravljenjem z rekombinantnim girudinom (R. Zoldelyi. et al., 1993).
V zadnjem času, v randomizirani študiji, je bila primerjava v primerjavi s primerjavo učinkovitosti rekombinantnega desulfatogiridina in heparin pri 246 bolnikih z akutnim, ki ga proizvaja trombolitično zdravilo in aspirin. Po 18-36 urah po trombolitičnem zdravljenju je bila pogostost koronarnega arterijskega infarkta v skupini bolnikov, ki so prejela garudin, bistveno višja (97,8% v primerjavi z 89,2%, p \u003d 0,01), Pogostost poizvedbe je neizvedljiva spodaj (1,6% proti 6,7%; P \u003d\u003d 0,07) kot pri bolnikih, zdravljenih s heparinom. V obdobju bivanja v bolnišnici v skupini 162 bolnikov, ki so prejemali higerin, je bilo 11 smrtnih žrtev ali ponovljenih (6,8%), v skupini 84 bolnikov, ki so prejeli heparin, 14 takih primerov (16,7%;
p \u003d 0,02; S. Cannon. et al., 1994). Tako predhodni rezultati kažejo, da je rekombinantna teža učinkovitejša neposredna antikopanska kot heparin, in je lahko obetavna kot dodatno zdravilo med trombolitično terapijo akutnega.
Po ponovnem angiografiji je rekombinantni vodnik učinkovitejši od heparina, preprečuje trombozo v koronarnih arterijih pri bolnikih z IHS z nestabilno angino (E.TOPOL. et al., 1994).
Dokazano profilaktično učinkovitost subkutanega dajanja rekombinantnega girutina (15-20 mg 2-krat na dan) pri ortopedskih bolnikih z visokim tveganjem, razvoj trombemboličnih zapletov. V skupini bolnikov, ki prejemajo hitologijo, je bila frekvenca tromboemboličnih zapletov nižja kot v skupini bolnikov, ki so prejeli navaden ali nizko molekulsko težo heparin (V. Erickson. et al., 1993).
Giclene. - Sintetični analog Girutina, ki je kemijska struktura dodecpeptida. Raziskave v vivo. Pokazalo se je, da je antitrombotska dejavnost Giclene bistveno slabša od kitare in Girulog, zato je bila zavrnjena njena klinična uporaba.
Girulog. Gre za skupino peptidov, ki imajo in garudin, imajo lastnosti neposrednega trombin inhibitorja, vendar lahko povezujejo manjše število aktivnih centrov trombina. Najbolj dobro preučevana učinkovitost enega od teh peptidov - Giruloga-1. Ugotovljeno je bilo, da je gyurolog lahko uporaben pri zdravljenju nestabilne angine, po koronarni angioplastiji in pri bolnikih po presaditvi kolena z velikim tveganjem tromboemboličnih zapletov.
V zadnjih letih se sintetizira veliko število oligopeptidov z lastnostmi neposrednega trombinskega inhibitorja. V kemijski strukturi se lahko razdelijo na 3 skupine:
a) derivati \u200b\u200barginina (Rrask, Argatroban, Novastan in DR-); b) benzamin derivati \u200b\u200b(TROMSTOP); c) lizinske derivate.
Obstajajo nekatere razlike v mehanizmu anti-trombinskega delovanja teh oligopeptidov. Tako, Rrask. To je nepopravljiv inhibitor trombina, medtem ko je Argatroban reverzibilen konkurenčni inhibitor. V kliničnih študijah je bila nedavno raziskana učinkovitost intravenskega dajanja Argatrobana v nestabilni angini. Argatroban je učinkovito odpravila tako klinične in elektrokardiografske manifestacije miokardne ishemije, vendar je po prenehanju infuzije zdravila v 9 od 43 bolnikov, angina napadi nadaljevala (N. Zlato. et al., 1993). Istega pojava odpovedi, ali "reaktivacijo" nestabilne angine, kot je znano, opisano R. THEROUX. et al. (1992) po prenehanju heparinoterapije. Mehanizmi pojava "reaktivacije" po prenehanju hepatroba ali argatrobanske terapije zahtevajo nadaljnje študije, saj ta pojav ni sestal pri bolnikih IBS S. Nestabilna angina po zdravljenju z Giraudinom ali Girulog.
Zaradi visokih stroškov neposrednih inhibitorjev trombina v primerjavi s heparinom (na primer 3-dnevni tečaj intravenske terapije z žiraudinom Stroški več kot 2.000 ameriških dolarjev) je regija njihove klinične uporabe trenutno zelo omejena.
Tromboza in tromboembolizma terapija ni brez antikoagulantov, ki vključujejo nizke molekulske teže heparinov. Te snovi v sestavi zdravil spremenijo strjevanje krvi, s tem obnovijo plovila.
Sorte neposrednega antikoagulantov
Glede na mehanizem vpliva antitrombotskih spojin je mogoče opozoriti, da so z neposrednimi in posrednimi učinki. Prva skupina snovi se najpogosteje uporablja.
Antikoagulanti neposrednega vpliva v njihovo strukturo so razdeljeni na heparini nizko molekulsko maso in nemoteno. Lahko so tudi neposredni zaviralci trombina, ki so na primer girudina.
Značilnosti heparinov nizke molekulske mase
So različno imenovane frakcionirane spojine, v katerih se molekularna srednja masa spreminja od 4.000 do 6.000 daltonov. Njihova dejavnost je povezana z posredno zaviranjem tvorbe in aktivnosti trombinskega encima. Tak učinek heparina ima faktor Xa za valjanje krvi. Rezultat je antikoagulant in antitrombotični učinek.
Nizko molekulski teže heparini so pridobljeni iz nefraixed snovi, izoliranih iz črevesnega epitelija prašičev med kemični ali encimski depolimerizacijskim postopkom. Kot posledica take reakcije se polisaharidna veriga skrajša s tretjino začetne dolžine, ki pomaga zmanjšati antikoagulantno molekulo.
Obstajajo različne nizke molekulske teže heparinov, katerih klasifikacija temelji na metodah pridobivanja spojin, ki vsebujejo izključno.
Oblike sproščanja
Pripravki, ki temeljijo na njih, so subkutani ali intravenski. Običajno so pakirani v ampule ali brizge za uporabo za enkratno uporabo.
Heparins nizka molekulska masa v tabletah ni narejena.
Intramuskularno zdravila se ne uporabljajo.
Opis priprave "Gemapaxan"
Se nanaša na antikoagulantna zdravila z neposrednimi ukrepi. Aktivna komponenta je exaparine v obliki natrijeve soli, ki se šteje za derivat heparina. Takšna sprememba zagotavlja visoko adsorpcijo pri dajanju subkutano in nizke posamezne občutljivosti.
Ki ga proizvaja italijansko podjetje Italfarmako S.P.A. V obliki prozorne, brezbarvne ali svetle rumene raztopine za injekcije, pakirane v brizge 0,2, 0,4 ali 0,6 ml.
Natrijev dozages Enoksaparin so 2000 mg od 20 mg; 4000 ie v 40 mg in 6000 ie v 60 mg. Aktivna sestavina zdravil se raztopi v vbrizgavanju vode.
Natrijev enoksaparin kaže visok zaviralni učinek na valjanje krvi, visoko inhibitorni učinek na valjanje krvi. Faktor Xa in nizki vpliv na antitrombin pri odmerku 28 ie na 1 mg.
Uporaba terapevtske koncentracije zdravil pod različnimi boleznimi ne vodi do povečanja trajanja izgube krvi.
Preventivni natrijev enksaparij odmerek ne spreminja delno aktiviranega tromboplastina časa, ne moti lepilo za trombocikost in postopka, ki jih zajema z fibrinogenimi molekulami.
Uporablja se heparin nizka molekulska masa v večji koncentraciji zdravil (6000 ie v 0,6 ml):
- za terapijo tromboze v globokih žilah;
- pod obliko oblike nestabilne in infarksne države, mišice miokardina v kombinaciji s kislim acetilsalicilom;
- za preprečevanje povečanega koagulacije za obdobje hemodialize.
Uvedba subkutane raztopine z odmerkom 2000 in 4000 ie za 0,2 in 0,4 ml se uporablja za preprečevanje tromboze in tromboemboličnega stanja venskega sistema:
- pri izvajanju kirurških ortopedskih operacij;
- bolniki z insuficienco kroničnega dihalnega stroja ali srčnega sistema 3 in 4 vrste;
- z akutnimi nalezljivimi ali revmatičnimi boleznimi, ko obstaja dejavnik tveganja za krvne strdke;
- bolnikov starejši;
- s prekomernim odlaganjem maščob;
- za terapijske hormone.
Zdravilo se uporablja subkutano v trebušno steno, v njenem posteriorju in nasprotni coni.
Zdravila je kontraindicirana v trombocitopeniji, krvavitvi, motenj koagulacije, ulcerozne bolezni dudenalne sluznice in črevesje duodena, sladkorne bolezni sladkorne bolezni, povečana občutljivost in nosečnost.
Medicina "Gemapaxan": cena
Stroški raztopine injiciranja, ki vsebujejo v brizgo 2000 IU, je 0,2 ml, za šest kosov je 955 rubljev.
Za večjega odmerjanja "Gemapaxan" se je ceno gibala v 1.500 rubljev na paket s šestimi brizgami.
Opis zdravila "Kleksan"
Nanaša se na podobna orodja, ki temeljijo na natrijevem enoksaparin. Proizvaja ga francosko podjetje "SANOFI AVETIS" v obliki injiciranja transparentne rešitve, ki je lahko brez barve ali s šibko rumeno odtenkom.
Obstajajo odmerki zdravila "Kleksan" za 10.000, 8000, 6000, 4000 in 2000, natrij Enchsaparin v 1.0; 0,8; 0,6; 0,4; 0,2 ml zdravilne tekočine. Vsebnost aktivne sestavine v 1 mg raztopine je 1000 ie.
Nizko molekulski teže heparini so na voljo v steklenih brizgah, ki so lahko 2 ali 10 kosov v embalaži.
Zdravilo "Kleksan" izvedemo preprečevanje tromboze in tromboembolične kršitve v žilah med posredovanjem kirurškega, povezanega z ortopedijo, in na hemodializi.
Rešitev daje subkutana metoda pri odpravljanju tromboze stanje v globoki in v arteriji pljuč.
Zdravilo se zdravi s stenami nestabilnega značaja in mišičnega infarkta miokardo v kompleksu z aspirinskimi tabletami.
Medicina "Kleksan": cena
Stroški raztopine injiciranja, ki vsebujejo 2000 IU, je 0,2 ml, za eno injekcijsko brizgo je 175 rubljev.
Za eno enoto z odmerkom 4000 ie, 0,4 ml bo moral plačati 280 rubljev, za 6000 ie za 0,6 ml - 440 rubljev, za 8000 metrov za 0,8 ml - 495 rubljev.
Cena "Kleksan" cena za pakiranje 10 kosov z odmerkom 20 mg, 40 mg in 80 mg je 1685, 2750, 4000 rubljev.
Opis zdravila "Fragmin"
Aktivna sestavina tega zdravila izhaja iz heparina snovi, ki jo predstavlja natrijev dalteparin. Pridobimo z depolimerizacijo pod ukrepanjem s poznejšim čiščenjem z uporabo kromatografije ionske izmenjave. Natrijev Dalteparin Sol vključuje verige polisaharida, ki je podvržena sulfatizaciji, s srednjo maso molekularne v petih tisoč Dalton.
Pomožne komponente so vbrizgavanje vode in sol natrijevega klorida. Belgijska zdravila »Fragmin« navodila opisuje kot raztopina za in intravensko dajanje v obliki tekočine transparentne, brez barve ali z rumenkasto odtenek.
Proizvaja se v enobarvnih brizgah iz stekla 2500 metrov od 0,2 ml; 5000 metrov od 0,2 ml; 7.500 ie 0,3 ml; 10.000 ie v 1,0 ml; 12500 ie v 0,5 ml; 15000 ie 0,6 ml; 18000 ie v 0,72 ml.
Zdravilo "Fragmin" navodilo priporoča uporabo v preventivnih namenih za nadzor nad koagulacijskim mehanizmom krvi za dejavnosti hemodialyis in hemofiltracije, namenjenih nezadostno zdravljenja z ledvico, da bi preprečili oblikovanje strdkov v kirurgiji.
Zdravilo se uvede za odpravo tromboembolične lezije ležečih bolnikov.
Rešitev se zdravi in \u200b\u200bstanje infarkta miokardo mišice, simptomatsko venski tromboembolizem.
Opis zdravila "ANFIRA"
Uvrščen je kot nizka molekulska masa ruskega podjetja Veropharm. Obstaja rešitev za izvedbo injekcij, ki so lahko brez barve ali z rumenkastim odtenkom.
Sredstva temelji na soli natrija EUKaparin, ki lahko vsebuje 2000 IU 0,2 ml; 4000 ie v 0,4 ml; 6000 ie 0,6 ml; 8000 ie 0,8 ml; 10.000 ie v 1,0 ml. Kot topilo se uporablja voda destilirana voda.
Pakira se v ampule ali brizge 1 ml, ki so 2, 5 in 10 kosov, pakiranih v pakiranjih iz lepenke.
Raztopina se zdravi z nestabilno naravo angine in stanje infarkta mišice srca, v katerem na elektrokardiogramu ni q.
Opis izdelka "Fractional"
Heparinam je nizka molekulska masa, ki jo pripada med postopkom depolimerizacije. Njegove molekule so glikozaminoglikanci, srednja masa molekulske mase, katerih je 4300 daltonov.
Frakcijska priprava (subkutane injekcije) v njegovi sestavi vsebuje hidroksid in sol kalcija, ki se raztopijo v injicirani vodi.
Doziranje aktivne komponente je 2850 od 0,3 ml; 3800 me 0,4 ml; 5700 me 0,6 ml, 7600 me 0,8 ml, 9500 me na 1 ml.
Zdravilo je prozorna ali šibka-opalescentna tekočina, ki ima svetlo rumeni odtenek ali je popolnoma brezbarvna.
Skupna sol je dobro povezana z antitrombinskimi proteinom III, ki povzroča pospešeno zaviranje faktorja HA. Snov aktivira inhibitor, ki zagotavlja pretvorbo faktorja tkanine, zmanjšuje viskoznost krvi in \u200b\u200bpoveča prepustnost membrane trombocitov in granulocitskih celic. To je antitrombotični učinek zdravila.
Delna injekcije so predpisane za preprečevanje tromboembolične države v operativnih manipulacijah ortopedske narave in hemodialize. Zdravilo se vbrizga z bolniki, ki imajo visoko tveganje za krvni strdke, ostrino respiratornih in srčnih organov, angine, nestabilne, mišice miokardovega infarkta z odsotnostjo Q-zob.
Uporaba antikoagulantov pri vstopu otroka
Nizka molekularni heparini za nosečnost, ki so predpisani bolnikom z motnjami strjevanja krvi, tako da je oblikovan placentni tromba, ki bo pripeljal do prekinitve nosečnosti, na pred-eklampično stanje z visokim krvnim tlakom, da se odcepi otroka z močno krvavitvijo, počasi rasti zarodka v maternici, ki bo povzročila nizko otroško težo.
Takšni antikoagulanti predpisujejo ženske v položaju z možno tveganje za tvorbo strdkov v globokih žilah, na primer, na spodnjih okončinah, kot tudi blokade arterije pljuč.
Terapija z nizko molekulsko maso Hepaparines je boleč proces, v katerem nosečnici uvaja vsakodnevno zdravilo pod kožo na želodcu.
Vendar so bili med kliničnimi randomiziranimi preskusi pridobljeni rezultati, ki dokazujejo, da je to pogosto mogoče uporabiti takšne antikoagulante prispeva k pozitivnemu učinku. Ugotovljeno je bilo tudi, da lahko zdravljenje z nizko molekulsko maso heparines škodujemu materju, povezane s povečanjem krvavitve in zmanjšanje anestezije generične dejavnosti.
Te študije so pokazale, da lahko preklic zdravljenja z antikoagulanti prihrani veliko žensk od nepotrebnih simptomov bolečine med orodjem za otroke.
V navodilih za uporabo zdravil, ki temeljijo na heparinu nizko molekulsko maso terapije med nosečnostjo, je kontraindicirana.
A.v. Murashko.
Klinika porodnikov in ginekologije jih MMA. NJIM. Sechenov.
Klinične študije, izvedene v zadnjih letih, je pokazalo, da je nezadostna uporaba antikoagulantne terapije za preprečevanje in zdravljenje tromboemboličnih bolezni in potencialnih zmožnosti te terapije. Pred več kot pol stoletja je bil odprt in začel uporabljati heparin. Odkritje in uvedba heparinov nizke molekulske mase je razširila klinične možnosti preventivne in terapevtske pomoči, skupaj s povečanjem varnosti zdravljenja. Multidisciplinarne študije so pokazale večplastno delovanje heparina in NMG. Med potencialnimi mehanizmi njihovega delovanja so antikoagulant, antitrombotični, protivnetni, protitumor. To pojasnjuje obsežne navedbe za uporabo antikoagulantne terapije - preprečevanje venske tromboze, vključno trombomembolizma svetlobne arterije, preprečevanje arterijske tromboze pri boleznih srčnih ventilov, kronično srčno popuščanje, motnje srčnega utripa.
Nosečnost in prvi mesec po porodu, ki spada v obdobje povečanega tveganja za tromboembolične bolezni. Ugodni pogoji za trombozo, vključno z vsemi elementi: krvni stazi, hiperkoagulacijo, poškodbe plovil. Hormonske spremembe, ki vodijo do sprostitve gladke mišice plovilnih sten, stagnacije krvi, povečanje koncentracije koagulacijskih faktorjev in zmanjšanje fibrinolitične aktivnosti, vodi k povečanju tveganja tromboemboličnih zapletov.
Ker napredek nosečnosti v krvi matere poveča potencial koagulacije zaradi povečanja količine fibrinogena. Poleg tega je dejavnost dejavnikov (VIII, IX, X, XI in XII), ki predstavljajo notranjo pot obračanja krvi, kot tudi dejavniki zunanje poti (II, V, VII, X), ki povzročajo povečanje Indeks protrombina se postopoma povečuje. Na splošno, na koncu nosečnosti postopoma nastane stanje povečane krvi teče.
Stanje hiperkoagulacije se nadomesti s številnimi dejavniki, vključno s proteinom C, S, antitrombinom III. Vendar pa je to ravnovesje nestabilno. Na primer, fiziološki proces poporodne zavrnitve placente spremlja velika izpust tromboplastika in oster zaustavitev dejavnikov placenta v sistemu proti duhovita, ki vodi do aktiviranja vseh komponent. Poškodbe endotelija krvnih žil (s prezgodnjim referenčnim odvzemom, gestoza, vnetnimi spremembami za tromboflebitis in flebrobozo in druge države) lahko povzročijo tudi podobne posledice s poznejšim aktiviranjem sistema hemostaza. Tako je nosečnost povezana s povečanjem koncentracij v plazmi koagulacijskih faktorjev in inhibitorjev fibrinolize, sprememb v naravi venskega pretoka krvi in \u200b\u200bsprememb v žilni steni.
Razvoj najbolj mogočnega tromboemboličnega zapleta (TEO) - trombomembolizem svetlobne arterije med nosečnostjo se pojavi s frekvenco 0,3-1 na 1000 nosečnic. Usodna tromboembolizem emirate arterije (TEL) ostaja vodilni vzrok maternalne umrljivosti po vsem svetu. Pogostost TEO med nosečnicami z žilami je bistveno višja kot v populaciji, ki dosega 10%. Stopnja umrljivosti mater med nosečami s protetiziranimi srčnimi ventili je 1-4%. Povečana skupina tveganja vključuje nosečnice z boleznimi srčnih ventilov, izrazite svetlobne hipertenzije, z oviranjem izhodnega trakta levega prekata, s hudimi cianotičnimi prirojenimi sindromi. V 80% nosečk se razvije kršitve srčnega ritma, od katerih so nekateri sposobni voditi do TEO.
Spodaj je identifikacija bolnikov z visokim tveganjem TEO:
1. Zgodovina VTEO.
Pogostost VTEO in ponovitve VTEO med nosečnostjo je 0,05-1,8% oziroma 1,4-11,1% (Brill-Edwards et al., 2000).
2. dedne trombofilativne države (tabela 1).
3. Neželeni rezultati prejšnjih nosečnosti (težka preeklampsija, HELLP sindrom, intrauteririnska ploda smrt, umik placenta.
Pregled trombofilaških mutacij je treba izvesti pri bolnikih z anamnezo TGV ali VTE, nerazložljivo izgubo fetusa do 20 tednov nosečnosti, hudo pre-Eklaspii / hellp sindrom, izrecne RORTS ali družinska zgodovina tromboze, zgodnjih udarcev in / ali infarkt.
Osnovni trombofilni pregledi vključuje študije: mutacija faktorja V Leiden, mutacija Propromabin gen, pomanjkanja beljakovin C in S (vključno, funkcionalno), pomanjkanja AT-III, VA, ravni homocisteina, Anti-KardoLypin protitelesa.
4. Prihajajoča kirurška intervencija.
Nizko tveganje: Bolniki srednjega tveganja: Operacija\u003e 30 min pod splošno anestezijo in\u003e 40 let ali dodatni dejavniki tveganja, ali visoko tveganje:\u003e 40 let ali dodatnih dejavnikov tveganja, "velika" kirurška intervencija.
5. Dolgo uporabe antikoagulantov nosečnosti.
Če je ženska prejela antikoagulant nosečnosti do nosečnosti, potem poskus odpovedi antikoagulantov med nosečnostjo vodi do povečanega tveganja za tromboembolične zaplete.
6. Ženske z umetnimi srčnimi ventili.
Ženske z umetnimi srčnimi ventili predstavljajo največje tveganje za razvoj TEO med nosečnostjo in porodom.
7. Dodatni dejavniki tveganja (tabela 2).
Stopnja Preprečevanje TEO med nosečnostjo, dostavo in poročevanjem
Antikoagulanti med nosečnostjo so predpisani za preprečevanje in zdravljenje VTEO, profilaktično pri ženskah s protetiziranimi ventili, med trombofilijo in številnimi drugimi zapleti nosečnosti, čeprav je namen antikoagulantov med nosečnostjo vsakič predstavlja problem, ki prisilje vse prednosti in slabosti tega zdravljenja.
Do danes so na voljo naslednji antikoagulanti za preprečevanje in zdravljenje VTEO: Kumarin derivati \u200b\u200b(varfarin itd.), Heparin in njegovi derivati \u200b\u200b(NFG, NMG in hepaparonoidi), posredni inhibitorji HA-faktorja (Fondaparinux) in neposredni zaviralci trombin (Girudin in njegovi derivati, oligopeptidi).
Matično terapijo z antikoagulanti lahko potencialno spremljata dve vrsti zapletov fetusa - to je teratogen učinek in krvavitev. Niti NFG niti NMG prečiste placento, nimajo možnosti, da povzročijo krvavitve ali zagotovijo teratogeni učinek v plod, čeprav je možna krvavitev na kraju spojine, ki jo je placenta s maternico možna. Veliko študij nenehno bistveno potrjujejo varnost zdravljenja NMG / NFG za plod.
Nasprotno, derivati \u200b\u200bkumarina (varfarin) gredo skozi placento in lahko povzroči krvavitev iz ploda in da zagotovi teratogeni učinek. Kumarinski derivati \u200b\u200blahko povzročijo tako zarodko, vključno z nosno hipoplazijo in / ali grdoto kosti in hrustancem, ki spominjajo na punkcijo chondromacije epifize udov, po uporabi vitamina K antagonistov v Trimesestru nosečnosti I in kršitve CNS, ko se uporabljajo na kateri koli nosečnosti. Verjetno so ta zdravila varna v prvih 6 tednih nosečnosti, vendar potencialno teratogena v primeru njihovega sprejema od 6 do 12 tednov nosečnosti. Čeprav so v številnih študijah poročali o uspešni uporabi kumarskih v Trimersij II in III, ki ni povezana s prirojenimi pregledi in kršitvami razvoja potomcev, so psihoneurološki problemi teh otrok pogosteje opazili. Poleg tega antagonisti vitamina K (AVC) povzročijo antikoagulantni učinek v plodu, ki povzroča anksioznost, zlasti v času dostave, ko lahko kombinacija antikoagulacijskega delovanja zdravila in stiskanja pri rojstvu pripelje do razvoja krvavitve in krvavitve v novorojenčku (tabela 3).
Neposredni zaviralci trombina peroralnega dajanja (zlasti Ximelagatrans) imajo visoko učinkovitost za preprečevanje in zdravljenje VTEO pri bolnikih, ki niso oddaljeni, podobni uporabi varfarina. Uporaba zaviralcev neposrednega trombina v eksperimentu na živalih, kljub temu penetraciji skozi placento in prehod na materino mleko, je pokazala odsotnost škodljivega učinka na plod. Vendar pa v tem trenutku, da je med nosečnostjo izjemno malo podatkov.
Na podlagi varnosti, NFG in NMG so antikoagulanti izbire med nosečnostjo v tistih primerih, ko je dokazana njihova učinkovitost. Dokazano je, da NMG ne prodre v placento, rezultat številnih kliničnih študij pa je bila potrditev varnosti NMG za plod. Zbrana izkušnja pri uporabi NMG (zlasti natrija je obrnjena) za preprečevanje in zdravljenje VTEO med nosečnostjo kaže, da je NMG učinkovit in varen kot NFG.
V nasprotju z NFG, NMG imajo manj neskončnosti, ki se vežejo na plazemske beljakovine, endotelijskih celic in makrofagov. Te razlike pojasnjujejo farmakokinetične značilnosti NMG. NWGS imajo prednosti v primerjavi z NFG - biološko uporabnost NMG po B / V ali P / K je 87-98%, medtem ko biološka uporabnost heparina po P / K Administration - 15-25%, obdobje biološkega razpoložljivosti NMG je dvakrat dlje, kot je NFG, s P / za uvedbo NMG, bolj predvidljiv odziv zagovornik, NMG manj običajno povzroča heparinnidulirana trombocitopenija (git), po možnosti enega ali dvakratni uvod na dan, laboratorijski nadzor je potrebno. V zvezi z zgoraj navedenimi dejavniki, v zadnjih desetletjih, je NWH razseljena z NFG pri preprečevanju in zdravljenju tromboemboličnih bolezni (tabela 4).
1.1. Prisotnost epizode VTEO do nosečnosti
Pri bolnikih z eno samo epizodo VTEO, ki jo je povzročil prehodni dejavnik, ki je trenutno odsoten, priporoča klinično opazovanje in poročanje antikoagulantov. Če je bila prejšnja epizoda VTEO povezana z nosečnostjo ali sprejemom estrogena, ali obstajajo dodatni dejavniki tveganja (na primer debelost), je priporočljivo, da začnemo preprečevanje antikoagulantov med nosečnostjo.
Pri bolnikih z enim idiopatsko epizodo VTEO, ki niso prejeli dolgoročnih antikoagulantov, priporočajo profilaktične odmerke NMG ali NFG minidoze ali povprečnega odmerka NFG ali kliničnega opazovanja, ki mu sledi imenovanje antikoagulantov po dostavi.
Pri bolnikih z eno epizodo VTEO in trombofilije (potrjenim laboratorijem) ali družinske zgodovine tromboze in ne prejemajo dolgoročnih antikoagulantov, priporočajo preventivne ali srednje odmerke NMG ali minidoze, ali povprečni odmerek NFG z imenovanjem antikoagulantov po porodu.
Pri ženskah s primanjkljajem antitrombina, v kombinaciji z heterozigotno ali homozigoto mutacijo na protrombinu ali Leidenovsky faktorja, se priporoča povprečni odmerek NMG ali povprečnega odmerka NFG.
Ženske z več epizodami (dvema ali več) VTEO in / ali ženskami, ki so prejele dolgoročne antikoagulante (na primer o prejšnji epizodi VTEO), je priporočljivo, da priporočamo individualno izbrani odmerek NFG ali posamično izbranega odmerka NMG z naknadnim dolgoročnim imenovanjem antikoagulantov po dostavi.
1.2. Trombofilija in VTEOS, povezana z nosečnostjo
V antitrombinskih ženskah, ki imajo heterozigotno mutacijo PROMCRIN ali Leidenovskaya mutacije, ali homozigotno pod določenimi državami, brez predhodnih epizod VTEO, priporočite aktivno profilakso.
Vsi drugi bolniki s pomanjkanjem predhodnih epizod VTEO in potrjene laboratorijske trombofilije priporočajo opazovanje ali preventivne odmerke NMG, ali NFG Minidosis z nadaljevanjem antikoagulantov po dostavi.
2. Zdravljenje VTEO med nosečnostjo
2.1. Ženske z VTEO, razvito med nosečnostjo, priporočajo individualno izbrane odmerke NMG v nosečnosti ali / v NFH (Bolus, ki ji sledi uvedba AFTV v terapevtskem območju) vsaj 5 dni, sledi prehod na NFG ali NMG za celoto Preostala nosečnost. Antikoagulante je treba dajati v 3-6 mesecih po porodu.
2.2. Pred načrtovanim dostavi, je priporočljivo preklicati heparin 24 ur pred dostavo.
3. Trombofilija in zapleti nosečnosti
3.1. Ženske z znano izgubo nosečnosti (3 ali več), kot tudi s prisotnostjo težkih oblik gestoze, placenta odstranitev, ekstrakcijo ploda in plodne nosečnosti priporočajo posnetke zaslona za prirojene trombofila in AFA.
3.2. Ženske z AFA in zgodovino spontanega splava (2 ali več) ali 1 in več izgube nosečnosti kasneje, gestoza, intrauterina zakasnitve pri razvoju ploda (s pridržkom) ali ločevanje placente v zgodovini, priporočajo aspirin plus minidoza ali srednje odmerke NFG ali preventivnih odmerkov NMG.
3.3. Za ženske z mutacijo ICFR, ki podpirajo odmerke folne kisline v času zasnove, in če je nosečnost že noseča, se začne čim prej in nadaljuje s sprejemom v celotni nosečnosti.
3.4. Ženske s prirojenimi trombofilnimi mutacijami in ponavljajočimi splavami, izgubo nosečnosti kasneje, težka oblika gestoze v zgodovini, odmaknjenost placente priporoča zdravljenje z aspirin nizkimi odmerki in preventivni namen heparina minidoza ali NMG profilaktičnih odmerkov, z Nadaljevanje protikoagulantov v poljubnem obdobju.
3.5. Ženske z AFA in zgodovino venske tromboze ponavadi prejmejo antikoagulantno terapijo zaradi visokega tveganja ponovitve. Med nosečnostjo je priporočljivo, da priporočamo individualno izbrani odmerek NMG ali NFG z majhnimi odmerki aspirina s poznejšimi antikoagulanti v poljubnem obdobju.
3.6. Ženske z AFA in pomanjkanjem zgodovine WTEO ali izgube nosečnosti je treba pripisati skupini visokega tveganja razvoja WTEO pod to nosečnostjo in morda izgubo nosečnosti. Priporočajo naslednje: Aktivno opazovanje, minidoza heparina ali profilaktične odmerke NMG, / ali nizkih odmerkov aspirina (75-162 mg / d).
4. Ohranjanje žensk, ki so dolgo prejele antagoniste vitamina K in načrtovanje nosečnosti
4.1. Za ženske, ki potrebujejo AVK sprejem in načrtovanje nosečnosti, je priporočljivo, da se pogosteje izdelujejo teste nosečnosti in jih prevedemo na NFGS ali NWGS namesto varfarina z začetkom nosečnosti (do 6. tedna nosečnosti).
5. Preprečevanje TEO pri ženskah s protetiziranimi srčnimi ventili
5.1. Individualno izbrani odmerek NMG dvakrat na dan v nosečnosti, da bi ohranili anti-X ravni 4 ure po injiciranju približno enaka 1,0-1,2 enotam / ml ali štetjem na telesni masi.
5.2. Ali agresiven namen individualno izbranih odmerkov nefrakcioniranega heparina, tj. Uvedba subkotanih vsakih 12 ur v odmerku, ki zadostuje za vzdrževanje povprečnih terapevtskih vrednosti vrednosti APTV z najmanj dvema časovno krmilno ali doseganje anti- x raven 0,35-0,70 enot / ml
5.3. Bodisi NMG ali NFG (kot je opisano zgoraj) do 13. tedna, nato prevedite v varfarin do sredine tretjega trimestra, ki mu sledi nadaljevanje NFG ali NMG. Nato je treba antikoagulanti nadaljevati v poljubnem obdobju.
5.4. Poleg tega ženske s protetiziranimi srčnimi tveganimi ventili priporočajo nizke odmerke aspirina (75-162 mg / d).
6. Preprečevanje TEO pri ženskah s kardiovaskularnimi boleznimi (razen protetiziranih srčnih ventilov)
6.1. Preventivna antikoagulantna terapija je prikazana med nosečnostjo ženske s prirojenimi težkimi cianotičnimi boleznimi srca, pod državami, ki jih spremljajo med nosečnostjo srčno popuščanje funkcionalnega razreda III-IV na NYHA, s hudo mitralno ali aortno stenozo, s hudo hipertenzijo.
Ocena učinkovitosti in nadzora nad varnostjo antikoagulantne terapije
Ko uporabljate NMG, se anti-hav faktor določi po 3-4 urah po subkutani uporabi zdravil:
Preventivni namen - 0,2-0,4 me / ml;
Terapevtski odmerek - 0,5-1 me / ml.
Po 12 urah bi morala biti raven anti-tipa faktorja 0,1-0,3 / ml s profilaktično uporabo NMG in 0,2-0,4 z zdravilnim odmerkom.
FAKTOR PROTI HA JE PODROČJENO PRED Začetek zdravljenja NMG, nato vsake 3 tedne.
Vsi bolniki, ki so prejemali heparine, morajo nadzorovati število trombocitov: začetno raven, nato tedensko tri tedne. Zmanjšanje števila trombocitov
Priporočila o regionalni anesteziji v Trimant pri bolnikih, ki so prejemali antikoagulante
Preklic NMG za 12-24 ur pred dobavo (generični ali načrtovani CESANE).
Začetna terapija z antikoagulanti Ne prej kot 10-12 ur po odstranitvi epiduralnega katetra, glede na hemostasiološke teste in splošno stanje bolnika.
Uporaba skupne intubacijske anestezije v primeru nujne trebušne dostave nosečnic, ki je prejela profilaktični odmerek NMG v manj kot 12 urah za delovanje in terapevtsko manj kot 24 ur.
Kljub težavam pri izvajanju randomiziranih potencialnih študij o uporabi NMG, določitev antikoagulantnih načinov zdravljenja pri nosečnicah, tako NFG in NMG, v zadnjih letih, so trdno vključeni v standarde in priporočila za preoblikovanje žensk s tveganjem tromboemboličnih zapletov. NMG je povezan z nižjimi ravnmi mater in perinatalne umrljivosti, ki v kombinaciji z visoko učinkovitostjo in varnostjo, enostavnost uporabe omogoča njihovo uporabo bolje.
Ta članek je bil pripravljen s podporo glasosmitkleina.
Priporočena literatura
1. Zabotsky i.b., Singov s.v., Shaposhnikov i.a. Diagnoza in popravek motenj sistemskega sistema Hemostasis: vodnik za zdravnike // ed. "Praktična medicina" 2007; 335.
2. Kiriyenko a.i., Matyushenko a.a., Andreyashkin V.V. in drugi. Trombembolizem svetlobnih arterij: diagnoza, zdravljenje in preprečevanje // Consillium Medicum. 2001; 3: 6: 224-228.
3. Bates S.M., GREEER I.A., Hiresh J., Ginsberg J.S. Uporaba antitrombotičnih zdravil med nosečnostjo: Sedma AccP konferenca o antitrombotični in trombolitični terapiji // prsih. 2004; 126: 3: Supply: 627s-644s.
4. Boda Z., Laszlo P., Pfliegler G., Tornai I., Rejto L., Schlammadinger A. Trombophilija, antikoagulantna terapija in nosečnost // Orvosi Hetislap 1998; 139: 3113-16.
5. Chan W.S., Anand S., Ginsberg J.S. Antikoagulacija nosečnic z mehanskimi srčnimi ventili: sistematičen pregled literature // Arch Internum MED. 2000; 160: 191-6.
6. DUHL A.J., Pakasas M.J., Ural S.H. et al. Antitrombotična terapija in nosečnost: soglasje Poročilo in priporočila za preventivoBolizem venskega trimboembolizma in škodljivih nosečnosti Rezultati //m j Obstet Gynecol. 2007; 197; 5: 457E1-457E21.
7. GREEER I.A., Nelson-Piercy C. Nizko molekularna HEPATINS za tromboproprofilakso in zdravljenje venske tromboembolizma v nosečnosti: sistematičen pregled varnosti in učinkovitosti // krvi. 2005; 106: 401-407.
8. KUPFERMINC M.J., ELDOR A., Steinman N. et al. Povečana pogostost genetske trombofilije pri ženskah z zapleti nosečnosti // n engl j Med. 1999; 340: 9-13.
9. Lindqvist P., Dahlback B. in Marsal K. Trombotično tveganje med nosečnostjo: študija prebivalstva // Obstet Gynecol. 1999; 94: 595-599.
10. Rey E., Kahn R.S., David M., Skyer I. Trombofilne motnje in izguba ploda: meta-analiza // Lancet. 2003; 361: 901-908.
11. Rodie V.A., Tomson a.j., Stewart F.M., Quinn A.J., Walker I.D., GREEER I.A. Nizka molekulska masa heparina za zdravljenje venske tromboembolizma v nosečnosti: primera serije // Bjog. 2002; 109: 1022-1024.