Двойная антиагрегантная терапия при инфаркте миокарда. Современная антиагрегантная терапия: место тикагрелора в клинических рекомендациях

От 6 до 21% пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) имеют фибрилляцию предсердий (ФП). 20-30% больных с ФП имеют ИБС. Сочетание ФП с ОКС увеличивает госпитальную смертность, при этом наибольшее влияние на смертность оказывает ФП, возникшая в связи с ОКС. Лечение таких больных представляет сложность в связи с необходимостью комбинированной антитромботической терапии.

Для профилактики тромбоэмболических осложнений ФП больным показаны оральные антикоагулянты (ОАК) — антагонисты витамина К (АВК) или новые оральные антикоагулянты (НОАК). Ривароксабан и дабигатран в дозе 110 мг 2 раза в сутки так же эффективны, как варфарин в профилактике инсульта и тромбоэмболии (ТЭ) у больных с ФП, а дабигатран 150 мг 2 раза в сутки и апиксабан эффективнее варфарина.

Все НОАК безопаснее варфарина в отношении риска внутричерепных кровотечений, поэтому они предпочтительнее АВК у большинства больных с ФП без поражения клапанов. Антитромбоцитарные препараты (АТП) менее эффективны в профилактике тромбоэмболических осложнений, чем ОАК.

При ОКС для снижения риска повторных ишемических событий всем больным показана двойная антитромбоцитарная терапия в течение 12 месяцев независимо от варианта ОКС (как с подъемом, так и без подъема сегмента ST) и тактики (консервативная или инвазивная).

Рекомендованными комбинациями АТП являются аспирин с тикагрелором, аспирин с клопидогрелем и аспирин с прасугрелем. Комбинация аспирина с ингибитором P2Y12 клопидогрелем показала превосходство над одним аспирином в исследованиях при ОКС без подъема сегмента ST, с подъемом сегмента ST, при проведении тромболизиса при ОКС с подъемом сегмента ST.

В настоящее время применяются новые АТП — ингибиторы P2Y12 прасугрел и тикагрелор. Тикагрелор исследовался у больных с ОКС подъемом ST, которым проводилось ЧКВ, и у больных с ОКС без подъема сегмента ST при проведении чрескожного вмешательства (ЧКВ) и без него. Тикагрелор оказался эффективнее клопидогреля при отсутствии различий по частоте больших кровотечений.

ОАК в виде монотерапии не предупреждают стент- тромбозы и ишемические события при ОКС. Комбинации ОАК и АТП у больных после ОКС изучалась в нескольких исследованиях и метаанализах.

Варфарин исследовался как препарат, влияющий на риск ишемических событий у больных, перенесших инфаркт миокарда. Отмечалось снижение риска событий в группе комбинированной терапии варфарином с аспирином на 19% в сравнении с монотерапией аспирином. Частота кровотечений в группе комбинированной терапии была существенно выше.

Andreotti Е с соавт. провели мета-анализ, который показал преимущества комбинированной терапии аспирином и варфарином по снижению риска смерти, коронарных событий, инсультов у больных после острого коронарного синдрома.

Комбинация варфарина с клопидогрелем и варфарина с клопидогрелем и аспирином изучена в исследовании WOEST, в которое включали больных с показаниями к длительному приему варфарина, нуждавшихся в проведении ЧКВ как планового, так и экстренного при ОКС. Терапия варфарином и клопидогрелом оказалась безопаснее тройной (варфарин + аспирин + клопидогрель) и сравнимой по частоте суррогатной конечной точки, включавшей сумму всех смертей, ИМ, инсультов, потребности в реваскуляризации на инфаркт-связанной артерии и тромбозов стента.

Мета-анализ исследований комбинированной терапии варфарином и ДАТ после коронарного стентирования, проведенный Gao F. с соавт. показал двукратное увеличение риска больших кровотечений на тройной терапии.

Влияние НОАК на ишемические события у больных с ОКС и синусовым ритмом изучалось в нескольких исследованиях.

Дабигатрана этексилат изучался в исследовании REDEEM. Больные включались в исследование в течение 14 дней после острого события (60% больных с ОКС с подъемом сегмента ST, 40% — ОКС без подъема сегмента ST). Продолжительность исследования составила 6 месяцев. Доза дабигатрана этексилата была 50, 75, 110, 150 мг 2 раза; 99% больных получали двойную антитромбоцитарную терапию. Не выявлено различий частоты сердечно-сосудистых смертей, нефатальных инфарктов, негеморрагических инсультов. Вместе с тем отмечалось дозозависимое увеличение частоты клинически значимых кровотечений с наибольшей частотой на дозах 110 мг 2 раза и 150 мг 2 раза. Наиболее часто наблюдались желудочно-кишечные кровотечения.

Апиксабан изучался в исследовании APPRAISE, в которое были включены больные с ОКС с подъемом сегмента ST и ОКС без подъема сегмента ST. ДАТ получали 76% больных. Доза апиксабана была 2,5-10 мг 2 раза в день и 10-20 мг 1 раз в день. Исследование показало дозозависимое увеличение риска кровотечений. Наибольшая частота клинически значимых кровотечений наблюдалась на дозах 10 мг 2 раза и 20 мг 1 раз и исследование в этих группах досрочно остановлено. Частота сердечно-сосудистых смертей, инфаркта миокарда, рецидивирующей тяжелой ишемии, ишемических инсультов была незначительно ниже на дозе 2,5 мг 2 раза или 10 мг 1 раз в сравнении с плацебо с более значительным преимуществом апиксабана у больных, получающих аспирин.

Исследование APPRAISE-2, в которое были включены 7392 больных, завершено досрочно в связи с увеличением кровотечений на апиксабане и отсутствием эффекта. Таким образом, комбинация дабигатрана с ДАТ (аспирин и клопидогрел) и апиксабана с ДАТ увеличивает частоту кровотечений без влияния на ишемические события при остром коронарном синдроме.

Эффективность ривароксабана при ОКС оценивалась в исследовании ATLAS ACS-TIMI 46. Ривароксабан назначался в дозах 5,10,15,20 мг в комбинации с аспирином или в комбинации с аспирином и тиенопиридином. Было включено 3491 больных с ОКС с подъемом сегмента ST (52%) и ОКС без подъема сегмента ST (48%). В сравнении с плацебо применение ривароксабана ассоциировалось со снижением риска смерти, инфаркта миокарда, инсульта или необходимости реваскуляризации в подгруппе комбинации ривароксабана с двумя АТП и отсутствием снижения в подгруппе комбинации с аспирином. Ривароксабан показал дозозависимое увеличение риска клинически значимых кровотечений у больных, получавших аспирин, и еще чаще у больных, получавших двойную антитромбоцитарную терапию.

Снижение частоты сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда и инсульта на дозах ривароксабана 5 мг 2 раза и 2,5 мг 2 раза в сравнении с плацебо выявлено в исследовании ATLAS-ACS 2 TIMI 51. Больные с желудочно-кишечными кровотечениями, предшествующими ишемическим инсультом или транзиторными ишемическими атаками и сниженной почечной функцией исключены. Средняя продолжительность составила 13,1 месяцев. Эффект наблюдался на обеих дозах: 2,5 мг 2 раза (9,1% против 10,7% в группе плацебо) и 5 мг 2 раза (8,8 % против 10,7%).

Обе дозы увеличивают риск больших и внутричерепных кровотечений без значимого увеличения фатальных кровотечений. На дозе 2,5 мг 2 раза было меньше фатальных кровотечений, чем на дозе 5 мг 2 раза. Среди больных с имплантацией стента, получавших двойную антитромбоцитарную терапию, применение ривароксабана 2,5 мг 2 раза в день ассоциировалось с меньшей частотой стент-тромбозов и снижением смертности. Необходимо подчеркнуть, что доза ривароксабана 2,5 мг 2 раза не является эффективной и рекомендованной для профилактики тромбоэмболических осложнений при ФП.

Больным с ФП и ОКС показана терапия ОАК в сочетании с АТП. При определении тактики ведения больного с ФП и ОКС необходимо учитывать как риск тромбозов (стент-тромбоза, реинфаркта, тромбоэмболических осложнений ФП), так и риск кровотечений.

Тройная терапия с НОАК при ФП изучена недостаточно. Нет исследований, сравнивающих НОАК и АВК у больных с ФП, подвергнутых ЧКВ. Неизвестно эффективна ли тройная терапия с НОАК у больных с ФП после ОКС.

Post-hoc анализ исследований RELY и ARISTOTLE продемонстрировал большую безопасность дозы дабигатрана 110 мг в сочетании с аспирином и в составе тройной терапии с аспирином и клопидогрелем и уменьшение риска инсульта и эмболий на апиксабане независимо от сопутствующего аспирина. Тройная терапия увеличивает риск кровотечений. Кровотечения увеличивают риск повторных инфарктов и смерти. В связи с этим выбор наиболее безопасного режима терапии при сохранении эффективности является чрезвычайно важным.

В настоящее время имеется ряд Руководств и Согласительных документов по лечению больных с ФП, ОКС, реваскуляризации миокарда, применению НОАК, в которых рассматривается двойная и тройная антитромботическая терапия. Рекомендации по применению НОАК в комбинации с АТП основаны на мнении экспертов и результатах небольших исследований, анализах подгрупп крупных исследований, мета-анализах.

Для больных с инвазивным лечением ОКС выбор доступа, типа стента, продолжительность тройной терапии зависят от риска кровотечения. Для определения риска кровотечения при ФП применяется шкала HAS-BLED.

Было показано, что проведение ЧКВ безопасно на фоне антагонистов витамина К без дополнительного применения гепарина во время процедуры. Согласительный документ ЕОК и Европейской Ассоциации чрескожных кардиоваскулярных вмешательств в 2010 году определил тактику ведения больных, получающих АВК. При ЧКВ рекомендовано не прерывать антагонисты витамина К. Предпочтителен радиальный доступ и применение непокрытых стентов. Имплантация стентов без лекарственного покрытия предпочтительнее в связи с возможностью сократить длительность двойной антитромбоцитарной терапии.

В 2014 году опубликован обновленный Европейский Консенсус, в котором рекомендуется применение покрытых стентов нового поколения и указывается на их преимущество перед непокрытыми стентами, особенно у больных с низким риском кровотечения.

В случае, если больной получает НОАК, при ОКС с подъемом сегмента ST необходимы парентеральные антикоагулянты (НФГ, эноксапарин, бивалирудин) независимо от времени приема последней дозы НОАК. Не рекомендуется рутинное применение ингибиторов IIb/IIIa рецепторов.

Если единственным доступным методом реперфузии является тромболизис, он может применяться при лабораторных показателях (dTT, ЕСТ, аРТТ для дабигатрана, РТ для ингибиторов Ха фактора), не превышающих верхнюю границу нормы. Применение НФГ или эноксапарина возможно только после прекращения действия НОАК (12 часов после последней дозы).

Все больные с ОКС должны получить двойную антитромбоцитарную терапию. С новыми антитромбоцитарными препаратами (тикагрелор, прасугрел) рекомендовано применение варфарина, но не НОАК.

Клопидогрел в качестве единственного АТП не рекомендован. У больных с высоким риском кровотечения, ожидающих ЧКВ, возможна монотерапия аспирином.

При ОКС без подъема сегмента ST после прерывания НОАК парентеральные антикоагулянты назначают через 12 часов или позже.

При возобновлении оральных антикоагулянтов нет оснований переводить больного на варфарин, если ранее принимался НОАК, однако необходимо снижение доз препаратов: дабигатран 110 мг 2 раза, апиксабан 2,5 мг 2 раза, ривароксабан 15 мг 1 раз. Однако влияние рекомендованных сниженных доз НОАК у больных с нормальной почечной функцией на риск инсульта и тромбоэмболических осложнений не установлено. Доза ривароксабана 2,5 мг 2 раза, показавшая эффективность у больных с ОКС для снижения ишемических событий и стент-тромбозов, не может быть рекомендована для профилактики тромбоэмболических осложнений ФП.

Для определения длительности тройной терапии при ФП и ОКС необходимо оценить риск кровотечений по шкале HAS-BLED и риск тромбоэмболических осложнений по шкале CHA2DS2-VASC. При невысоком риске кровотечений (HAS-BLED 0-2) и умеренном (CHA2DS2- VASC =1 у мужчин) или высоком (CHA2DS2-VASC>2) риске инсульта длительность тройной терапии составляет 6 месяцев, затем рекомендована двойная терапия ОАК и одним из антитромбоцитарных препаратов (клопидогрель или аспирин) до 12 месяцев, после 12 месяцев больные должны получать ОАК.

При высоком риске кровотечения (HAS-BLED > 3) длительность тройной терапии рекомендовано сократить до 4 недель, после чего показана двойная терапия до 12 месяцев, затем монотерапия ОАК. В некоторых случаях возможно увеличение длительности тройной терапии вплоть до 12 месяцев (у больных с покрытыми стентами 1 генерации или при очень высоком риске атеротромбоза (GRACE > 118) и низком риске кровотечения (HAS-BLED<3).

Консенсус 2014 года по антитромботической терапии при ФП и ОКС определяет длительность тройной терапии у больных с высоким риском кровотечения 4 недели независимо от типа стента, что отличается от прежних рекомендаций. Ранее было установлено, что преждевременное прекращение двойной терапии при имплантации стентов с лекарственным покрытием первой генерации увеличивает риск тромбоза стента. Новые исследования показали, что нет отличий между непокрытыми стентами и стентами с покрытием нового поколения при раннем прекращении двойной антитромбоцитарной терапии.

Исследования комбинированной терапии НОАК с антитромбоцитарными препаратами (в том числе новыми — тикагрелор) у больных с ФП и ЧКВ (плановыми и экстренными) проводятся в настоящее время. Результаты этих исследований позволят определить эффективность и безопасность комбинации НОАК с новыми АТП у больных с ОКС и ФП.

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Национальный научный центр "Институт кардиологии им. акад. Н.Д. Стражеско" АМН Украины, г. Киев

Современные принципы антитромбоцитарной терапии у больных с ишемической болезнью сердца. Часть 3. Двойная антитромбоцитарная терапия

В.В. Бугаенко

Известные на сегодняшний день антиагреганты отличаются точками приложения и блокируют агрегацию тромбоцитов посредством разных механизмов действия.

Для многих из этих препаратов уже доказаны и продолжают изучаться их преимущества в конкретных клинических ситуациях, в том числе и по сравнению с ацетилсалициловой кислотой (АСК).

Однако наибольший интерес вызывают перспективы комбинирования различных антитромбоцитарных препаратов. Представления о том, что такие комбинации являются "средством отчаяния" и должны использоваться только в случае недостаточной эффективности монотерапии, на сегодняшний день устарели. Благодаря разным точкам приложения и механизмам действия антиагрегантов, комбинации этих препаратов способствуют достижению более быстрого и выраженного эффекта торможения агрегации тромбоцитов, при этом дозы действующих веществ могут быть уменьшены, что улучшает профиль безопасности используемой комбинации. А то, что одним из основных принципов оптимальной антитромбоцитарной терапии у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском является как можно более раннее начало эффективного угнетения агрегации тромбоцитов, использование комбинированного лечения с самого начала представляется весьма перспективной стратегией. Особенно важно это в связи с тем, что, несмотря на доказанную эффективность АСК, все же до 75 % сосудистых событий возникают на фоне продолжающейся терапии АСК. Это дополнительно указывает на то, что потенциал антитромбоцитарной терапии не должен исчерпываться АСК.

Среди всех изучаемых вариантов сочетания антиагрегантов на сегодняшний день наиболее часто используют комбинацию АСК и клопидогреля. Ее преимущества настолько значительны и сулят такие широкие возможности использования, что под все чаще употребляемым термином "двойная антитромбоцитарная терапия" (ДАТ) в большинстве случаев понимают именно комбинацию АСК и клопидогреля.

Ученые Калифорнийского университета (Лос-Анджелес, США) проанализировали базы данных EMBASE, MEDLINE и Кокрановской библиотеки вплоть до конца 2006 г. и представили обзор, посвященный роли клопидогреля в ведении атеротромботических сердечно-сосудистых заболеваний . Они, в частности, анализируют и комментируют доказательные данные, касающиеся преимуществ комбинации АСК и клопидогреля перед монотерапией АСК, а также клопидогрелем и другими антитромбоцитарными препаратами.

На преимущества комбинации АСК и клопидогреля перед монотерапией АСК указывает целый ряд исследований, наибольшее значение из них имеют CURE (2001), CREDO (2002), CHARISMA (2006), CLARITY-TIMI 28 (2005), COMMIT/CCS-2 (2005). Во всех этих масштабных исследованиях изучали разные популяции пациентов и оценивали различные конечные точки. Авторы статьи представили сборные данные по результатам этих исследований.

Наибольшие преимущества применения ДАТ показано в исследованиях с участием пациентов с высоким риском - больных с острым коронарным синдромом (ОКС) с подъемом сегмента ST и без него или лиц, у которых необходимо провести чрескожное коронарное вмешательство (ЧKB).

Многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование CURE было первым крупным исследованием, в котором были четко показаны значительные преимущества ДАТ перед терапией АСК при ОКС - дополнительная эффективность по снижению сердечно-сосудистого риска без статистически значимого увеличения частоты опасных для жизни геморрагических осложнений. В CURE участвовали больные с ОКС без подъема сегмента ST, которые принимали АСК или ДАТ (АСК и клопидогрель) на протяжении 3-12 мес. По результатам исследования оказалось, что частота комбинированной конечной точки (кардиоваскулярная смерть, нефатальный ИМ и инсульт) в группе ДАТ была достоверно ниже, чем на фоне монотерапии АСК (соответственно 9,3 и 11,4 %, Р<0,001). Такие же результаты были получены и для вторичной конечной точки (кардиоваскулярная смерть, нефатальный ИМ, инсульт и рефрактерная ишемия миокарда) - 16,5 % в группе ДАТ и 18,8 % в группе АСК (Р<0,001). Количество случаев развития застойной сердечной недостаточности, а также появления потребности в проведении реваскуляризации также было достоверно ниже в группе ДАТ. И хотя в целом риск геморрагических осложнений на фоне приема ДАТ был несколько выше, чем в группе АСК (соответственно 3,7 и 2,7 %, Р=0,001), статистически значимых различий по частоте опасных для жизни геморрагий, в том числе геморрагических инсультов, обнаружено не было (2,1 и 1,8 %, Р=0,13).

Исследование CREDO было спланировано с целью оценить эффективность и безопасность длительного лечения ДАТ у больных с ОКС, которым проведено ЧKB, а также определить преимущества использования нагрузочной дозы клопидогреля перед ЧKB. После рандомизации пациенты группы ДАТ получали в дополнение к АСК нагрузочную дозу клопидогреля (в дозе 300 мг) за 3-24 ч до вмешательства, а после ЧKB на протяжении года принимали комбинацию АСК и клопидогреля (стандартная суточная доза 75 мг). По результатам CREDO оказалось, что через 12 мес лечения частота комбинированной конечной точки (смерть, ИМ и инсульт) в группе ДАТ достоверно уменьшалась на 26,9 % по сравнению с группой контроля (соответственно 8,4 и 11,5 %). Кроме того, были обнаружены преимущества использования нагрузочной дозы клопидогреля не менее чем за 6 ч до ЧKB (относительное уменьшение риска смерти, ИМ и необходимости в ургентной реваскуляризации в течение 28 сут составило 38,6 %).

Однако у лиц, которым нагрузочную дозу клопидогреля назначали менее чем за 6 ч перед вмешательством, ранние исходы не отличались от контрольной группы. При этом риск развития геморрагических осложнений за 12 мес исследования незначительно возрастал.

Самые большие преимущества применения ДАТ были получены в исследовании CLARITY-TIMI 28 , в которых пациентам с ИМ с подъемом сегмента ST антитромбоцитарную терапию назначали на фоне тромболизиса. В исследовании CLARITY-TIMI 28 и АСК, и клопидогрель использовали сначала в нагрузочных дозах (соответственно 150-325 и 300 мг), затем в стандартных суточных дозах (соответственно 75-162 и 75 мг) на протяжении 8 сут после ИМ. Риск развития первичной конечной точки (смерть, повторный ИМ или окклюзия инфарктзависимой артерии) к 8-м суткам исследования был достоверно ниже в группе ДАТ по сравнению с монотерапией АСК (соответственно 14,9 и 21,7 %, Р<0,001); относительное уменьшение риска на фоне приема ДАТ составило 36 %. Кроме того, ДАТ обусловила преимущества по влиянию на комбинированную вторичную конечную точку (кардиоваскулярная смерть, повторный ИМ и рецидивирующая ишемия миокарда, требующая экстренной реваскуляризации): риск этих событий на 30-е сутки исследования в группе ДАТ был на 20 % ниже, чем на фоне приема АСК (соответственно 11,6 и 14,1 %, Р=0,03). При этом риск развития серьезных геморрагических осложнений, в том числе внутричерепных кровоизлияний, в обеих группах достоверно не отличался.

Одновременно с CLARITY-TIMI 28 проводили еще одно более масштабное исследование, в котором также рассматривали преимущества ДАТ перед монотерапией АСК у больных с ИМ с подъемом сегмента ST, - COMMIT/CCS-2 . В нем приняли участие более 45 000 пациентов. Ветвь исследования, посвященная изучению эффективности и безопасности ДАТ по сравнению с АСК, по дизайну несколько отличалась от дизайна CLARITY-TIMI 28: в COMMIT/CCS-2 не использовали нагрузочные дозы препаратов, а тромболизис был проведен примерно половине больных. Этим, по всей видимости, объясняются более скромные преимущества ДАТ, полученные в COMMIT/CCS-2. По результатам исследования риск развития комбинированной первичной конечной точки (смерть, ИМ и инсульт) к 28-м суткам исследования уменьшился на фоне ДАТ на 9 % по сравнению с терапией АСК (соответственно 9,2 и 10,1 %, Р=0,002). При этом пациенты, которым был проведен тромболизис, получили от ДАТ больше преимуществ: частота первичной конечной точки в группах ДАТ и АСК составляла соответственно 8,8 и 9,9 %. На фоне приема ДАТ статистически значимо снизился также риск вторичной конечной точки (смерти от любых причин) - соответственно 7,5 и 8,1 % (Р=0,03), относительное снижение риска составило 7 % по сравнению с монотерапией АСК. При этом риск серьезных геморрагических осложнений, в том числе фатальных геморрагий и внутричерепных кровоизлияний, в обеих группах достоверно не отличался - ни у всех пациентов в целом, ни в подгруппах высокого риска (у больных старше 70 лет; у пациентов, получавших тромболизис).

Таким образом, исследование COMMIT/ CCS-2 большой когорты больных с ИМ с подъемом сегмента ST показало явные преимущества ДАТ (АСК и клопидогрель) по сравнению с монотерапией АСК - как более высокую эффективность в предупреждении сердечно-сосудистых событий и смерти, так и сравнимую безопасность.

Совокупный анализ данных, полученных в исследованиях CLARITY-TIMI 28 и COMMIT/CCS-2, позволяет также сделать выводы о важности использования нагрузочных доз АСК и клопидогреля и о том, что пациенты, получающие тромболитическую терапию, имеют больше преимуществ от ДАТ.

Учитывая результаты исследований COMMIT/CCS-2 и CLARITY-TIMI 28, ДАТ сегодня рекомендуют и при консервативной терапии ОКС. По этому поводу в руководство АСС/АНА по ведению больных с ИМ с подъемом сегмента ST в 2008 г. добавлены новые рекомендации.

ОКС с элевацией сегмента ST и без нее: при острых сердечно-сосудистых катастрофах необходимо использовать простую форму АСК, пиковую концентрацию которой в плазме крови отмечают через достаточно короткое время после приема препарата. Если же речь идет о необходимости длительного применения препарата, то следует отдать предпочтение кишечнорастворимым формам АСК.

В метаанализе АТС применение антитромбоцитарной терапии у более 5000 пациентов с нестабильной стенокардией сопровождалось снижением на 46 % вероятности развития инсульта, ИМ и сосудистой смерти по сравнению с плацебо и нелеченым контролем (соответственно 8,0 и 13,3 %; Р<0,001).

Таким образом, из приведенных данных следует, что пациентам с нестабильной стенокардией и ИМ без элевации сегмента ST после дестабилизации ишемической болезни сердца (ИБС) как можно раньше следует назначать комбинацию АСК и клопидогреля (при отсутствии противопоказаний). Целесообразность рекомендаций основывается на способности клопидогреля снижать риск ишемических осложнений независимо от того, будут ли проводиться ранние вмешательства на венечных сосудах, а кровотечения в основном имеют обратимый характер. АСК назначают на неопределенно долгий период, а лечение клопидогрелем рекомендуют продолжать 9-12 мес, возможно, и дольше - в зависимости от оценки врачом риска для пациента.

Согласно этим обновлениям пациенты с ИМ с подъемом сегмента ST в дополнение к АСК также должны ежедневно получать 75 мг клопидогреля перорально, независимо от того, проводится ли им тромболитическая терапия с целью реперфузии или нет (класс рекомендаций I, уровень доказательности А). Кроме того, пациентам моложе 75 лет целесообразно назначение нагрузочной дозы клопидогреля 300 мг перорально (данных о целесообразности такой тактики у лиц в возрасте 75 лет и старше на сегодняшний день пока нет). ДАТ АСК и клопидогрелем у больных с ИМ с подъемом сегмента ST должна длиться не менее 14 дней, а оптимальной считается длительная (например, на протяжении года) комбинированная терапия этими двумя антиагрегантами. Данных о максимальной продолжительности ДАТ в этой клинической ситуации на сегодняшний день пока нет.

При необходимости проведения операции аортокоронарного шунтирования клопидогрель должен быть отменен за 5 сут до вмешательства (желательно за 7 сут), за исключением случаев, когда срочность реваскуляризации превышает риск геморрагических осложнений.

Обновленное руководство Европейского общества кардиологов по ведению больных с ИМ с подъемом сегмента ST ожидается в 2009 г. По всей видимости, оно включит такие же новые рекомендации по поводу антитромбоцитарной терапии, как руководство АСС/АНА.

Важным для понимания значимости ДАТ в лечении сердечно-сосудистых заболеваний стало крупное исследование CHARISMA . В этом исследовании, в отличие от вышеперечисленных, изучали популяцию пациентов с широким спектром сердечно-сосудистых рисков. Участники были распределены на две основные группы: в одну из них включали лиц с уже имеющейся кардиоваскулярной патологией (документированные ишемическая болезнь сердца, цереброваскулярная патология и/или облитерирующий атеросклероз нижних конечностей), в другую - лиц без известных сердечно-сосудистых заболеваний, но с множественными факторами риска атеротромбоза. Первую группу, соответственно, назвали симптомной, или группой вторичной профилактики атеротромботических событий; вторую - бессимптомной, или группой первичной профилактики. Средняя длительность наблюдения в этом исследовании также была выше, чем в CURE, CREDO, CLARITY-TIMI 28 и COMMIT/CCS-2: продолжительность наблюдения в CHARISMA составила 28 мес.

По результатам исследования, частота достижения первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, ИМ и инсульт) составила 7,3 % в группе монотерапии АСК и 6,8 % в группе ДАТ (уменьшение относительного риска - 7,1 %; Р=0,22). При этом зарегистрированы значительные различия в эффективности между симптомной и бессимптомной подгруппами. В симптомной подгруппе больных ДАТ имела явные преимущества: частота первичной конечной точки составила 6,9 % на фоне приема ДАТ и 7,9 % в группе монотерапии АСК (относительное уменьшение риска - 12,5 %; Р=0,046). Частота достижения вторичной конечной точки (госпитализация по поводу ишемических событий) также была ниже в группе ДАТ (соответственно 16,7 и 17,9 %; Р=0,04). Риск развития тяжелых геморрагических осложнений на фоне приема ДАТ при этом несколько возрос по сравнению с приемом АСК (соответственно 1,7 и 1,3 %, Р=0,09), однако в подгруппе симптомных пациентов этот показатель не имел статистически значимых отличий на фоне приема ДАТ и монотерапии АСК.

Таким образом, исследование CHARISMA показало, что у больных с множественными факторами кардиоваскулярного риска, но без установленных сердечно-сосудистых заболеваний, то есть в качестве средства первичной профилактики, ДАТ нецелесообразна в связи с отсутствием значимых отличий в эффективности и одновременным возрастанием риска геморрагических осложнений. Однако у больных с установленной (клинически манифестной) сердечно-сосудистой патологией было доказано превосходство ДАТ над монотерапией АСК при отсутствии статистически значимых отличий в частоте развития тяжелых кровотечений.

Согласно недавно обновленным рекомендациям ACC/AHA/SCAI по ЧKB (2007) пациенты, которым необходимо проведение ЧKB, должны предварительно получить нагрузочную дозу клопидогреля - для большинства больных - 600 мг, а для тех пациентов, у которых ЧKB проводят в пределах 12-24 ч после полученной тромболитической терапии, может быть целесообразной нагрузочная доза 300 мг. После процедуры ЧKB при отсутствии противопоказаний (резистентности к АСК, непереносимости АСК и/или клопидогреля, повышенного риска геморрагических осложнений) таким больным рекомендована ДАТ: АСК (162-325 мг/сут) и клопидогрель (75 мг/сут) ежедневно на протяжении как минимум 1 мес после ЧКВ с использованием металлического стента; не менее 3 мес - после ЧКВ с использованием стента, выделяющего сиролимус; не менее 6 мес - после ЧКВ с использованием стента, выделяющего паклитаксел, а в идеале, по крайней мере, не меньше 12 мес, после ЧКВ. По истечении данного срока АСК нужно принимать постоянно в дозе 75-162 мг (I, B).

Исследования относительно максимальной длительности такой комбинированной терапии продолжаются, однако есть основания полагать, что ДАТ после установки стента можно использовать достаточно долго, особенно у лиц с низким риском геморрагических осложнений. Это обусловлено необходимостью предупредить поздние тромбозы стентов, которые представляют собой серьезную угрозу для лиц, перенесших ЧКВ, даже через несколько месяцев после стентирования.

Учитывая важность курса ДАТ в течение года, рекомендуется, чтобы в течение этого времени селективная хирургия была отложена. В случае неизбежности оперативного вмешательства необходимо принять меры по профилактике возможных осложнений.

Одним из препаратов при проведении ДАТ может быть препарат, в состав которого входит 75 мг клопидогреля и 75 или 150 мг АСК (клопикс форте, Сipla, Индия).

Проведено несколько исследований о влиянии различных нагрузочных доз клопидогреля до и во время ЧКВ. В настоящее время проводят исследования по оценке эффективности и безопасности клопидогреля в высоких дозах.

Специалисты пришли к соглашению, что нагрузочную дозу клопидогреля необходимо вводить перед ЧKB. Остается невыясненным точное время ее введения с целью достижения максимального эффекта.

По сравнению с нагрузочной дозой 300 мг доза 600 или 900 мг помогает достичь большей степени торможения тромбоцитов с меньшей вариабельностью у пациентов. Резистентность и нечувствительность встречаются реже, но есть предположения, что доза 900 мг, возможно, не настолько эффективна, как доза 600 мг.

При дозе 600 мг быстрее достигается максимальное торможение, чем при 300 мг. Результаты исследований свидетельствуют о сокращении частоты возникновения острого ИМ в течение 30 дней при приеме клопидогреля в дозе 600 мг за 2 ч до процедуры. Никакой дополнительной опасности пациентам при фибринолитической терапии доза клопидогреля 600 мг по сравнению с дозой 300 мг не представляла. Экспериментальные данные исследования CREDO предполагают, что при дозе 300 мг минимальное время перед ЧКВ составляет 6 ч, в течение которого должен быть введен препарат. При введении дозы 600 мг 2 ч может быть достаточно, хотя максимальное торможение тромбоцитов в течение 3-4 ч не сохраняется.

Продолжительная терапия клопидогрелем не достигает адекватного торможения для ЧKB. У пациентов на фоне продолжительного приема клопидогреля при введении его нагрузочной дозы происходит значительное возрастание торможения агрегации тромбоцитов. При фибринолитической терапии нагрузочную дозу клопидогреля больше 300 мг не изучали.

Подходы к терапии больных, перенесших повторные сосудистые события на фоне антитромбоцитарной терапии, остаются неясными. Необходим поиск альтернативных причин развития сосудистых событий и индивидуализированная коррекция факторов риска. Альтернативными терапевтическими стратегиями могут быть: модификация образа жизни, переход на прием другого препарата или комбинация с другим антитромбоцитарным препаратом, терапия оральными антикоагулянтами.

В продолжающемся в настоящее время исследовании ARCH сравнивают комбинацию клопидогреля и аспирина с оральными антикоагулянтами во вторичной профилактике у больных с атеросклеротическим поражением .

Терапия оральными антикоагулянтами после некардиоэмболического ишемического инсульта по эффективности не превосходит терапию АСК, однако приводит к большему количеству кровотечений.

Оральные антикоагулянты (MHO 2,0-3,0) снижают риск повторного инсульта у пациентов с неклапанной мерцательной аритмией (как при постоянной, так и при пароксизмальной форме), а также при большинстве других состояний, сопровождающихся кардиальной эмболией. Антикоагулянтную терапию необходимо получать длительное время или, как минимум, в течение 3 мес после кардиоэмболического инсульта, возникшего на фоне острого ИМ. Существуют противоречивые мнения о том, когда необходимо начинать терапию антикоагулянтами. После транзиторной ишемической атаки или малого инсульта терапию нужно начинать немедленно, однако в случае тяжелого инсульта с признаками обширного инфаркта по данным методов нейровизуализации (например, при размере очага поражения более 1/3 бассейна средней мозговой артерии) антикоагулянтную терапию необходимо начинать через несколько недель (вопрос в каждом случае должен решаться индивидуально).

У пациентов с мерцательной аритмией и стабильной формой ишемической болезни сердца не следует комбинировать оральные антикоагулянты с АСК. Терапия антикоагулянтами может быть предпочтительной у пациентов с атеромой аорты, фузиформной аневризмой основной артерии.

Таким образом, у больных с высоким кардиоваскулярным риском (при клинически значимых сердечно-сосудистых заболеваниях, а особенно при ОКС или при необходимости проведения ЧKB), ДАТ (АСК и клопидогрель) достоверно эффективнее, чем монотерапия АСК, в предупреждении сердечно-сосудистых событий (ИМ, инсульта) и смерти.

Представляется логичным также сравнить две похожие комбинации - АСК и клопидогреля; АСК и тиклопидина. Метаанализ нескольких исследований, посвященных сравнению этих двух комбинаций у пациентов, которым были установлены коронарные стенты, показал, что применение тиклопидина в сочетании с АСК является столь же эффективным в предупреждении сердечно-сосудистых событий, как комбинация АСК и клопидогреля, однако обусловливает большее количество побочных эффектов. Кроме того, следует учитывать, что тиклопидин, хотя и дешевле клопидогреля, отличается худшим профилем безопасности (в частности, вызывает гематологические осложнения - нейтропению), меньшим удобством применения (обычно назначают 2 раза в сутки), а также медленным началом действия, что делает его применение в экстренных ситуациях нецелесообразным. В этом отношении клопидогрель более предпочтителен как для ургентной помощи, так и для длительной терапии, особенно как составляющая комбинированного лечения.

В связи с этим на сегодняшний день ДАТ АСК и клопидогрелем составляет основу принципов ведения больных с ОКС и лиц, подвергающихся ЧKB. Однако у пациентов с низким риском (например, при стабильном течении ИБС) такая комбинация, в более отдаленные сроки, не является оправданной в связи с тем, что потенциальные преимущества перекрываются риском геморрагических осложнений.

Несмотря на небольшой промежуток времени, прошедший с момента признания клопидогреля частью стандартной эффективной сердечно-сосудистой терапии, сейчас на стадии разработки находится еще ряд более мощных антитромбоцитарных препаратов, которые возможно станут доступными уже в ближайшие несколько лет (соединение для внутривенного введения AR-C69931MX (AstraZeneca, Швеция, Великобритания), разработаны препараты, влияющие на тромбоксановый путь активации тромбоцитов (ридогрель, тербогрель, тикагрелор) .

На сегодняшний день завершены исследования MATCH (2004), CLARITY, COMMIT (2005). Если результаты MATCH (H.-C. Diener, J. Bogousslavsky и соавт., Lancet, 2004) показали, что добавление АСК к клопидогрелю по сравнению с монотерапией клопидогрелем у пациентов с перенесенным мозговым инсультом или транзиторной ишемической атакой не приводит к дополнительному снижению риска сердечно-сосудистых осложнений (смерти, ИМ, ишемического инсульта), то в исследованиях CLARITY , COMMIT было установлено достоверное преимущество комбинации АСК и клопидогреля по сравнению с монотерапией АСК на фоне стандартной терапии в предотвращении повторных ИМ, смерти, сохранении открытой венечной артерии у пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST после проведения тромболизиса.

Таким образом, ДАТ АСК и клопидогрелем доказала свою эффективность и безопасность в предупреждении тромбозов стентов венечных сосудов, а также обеспечивает существенные клинические преимущества перед монотерапией АСК в случае ОКС, независимо от того, отмечают ли у больного подъем сегмента ST или нет, а также от того, проводят ли пациенту тромболитическую терапию или нет. Главный принцип ДАТ в таких клинических ситуациях состоит в как можно более раннем назначении обоих антитромбоцитарных агентов (или их фиксированной комбинации) с использованием нагрузочных доз клопидогреля или обоих препаратов, если это показано. Поддерживающая терапия ДАТ (АСК и клопидогрель) должна быть постоянной и длиться достаточное количество времени. Оптимальная продолжительность лечения ДАТ определяется конкретной клинической ситуацией. Эти принципы ДАТ сформулированы на основе убедительных доказательных данных, основанных на результатах масштабных клинических исследований, и включены во все авторитетные международные руководства последних лет.

В заключение необходимо отметить, что при выборе препарата основным критерием должна быть не цена, а его эффективность и безопасность.

антитромбоцитарный клопидогель тромбоз коронарный

Литература

1. Antithrombotic Trialist"s Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelat therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients // Brit. Med. J. 2002. Vol. 324. P. 71-76.

2. Bhatt D.L., Fox K.A., Hacke W. et al.; CHARISMA Investigators. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events // New Engl. J. Med. 2006. № 20. Vol. 354 (16). P. 1706-1717.

3. COMMIT Collaborative group. Addition of clopidogrel to aspirin in 45 852 patients with acute myocardial infarction: randomized placebo-controlled trial // Lancet. 2005. Vol. 366. P. 1607-1621.

4. Chen Z.M., Jiang L.X., Chen Y.P. et al.; COMMIT (Clopidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial) collaborative group. Addition of clopidogrel to aspirin in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial // Lancet. 2005. № 5. Vol. 366 (9497). P. 1607-1621.

5. Eshaghian S., Kaul S., Amin S. et al. Role of clopidogrel in managing atherothrombotic cardiovascular disease // Ann. Intern. Med. 2007. Vol. 146 (6). P. 434-441.

6. Expert Consensus Document on the Use of antiplatelet Agents. The Task Forse on the use of antiplatelet agents in patients with atherosclerotic cardiovascular disease of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. 2004. Vol. 24. P. 166-181.

7. King III S.B., Smith Jr.S.C., Hirshfeld Jr.J.W. et al. 2007 Focused Update of the ACC/AHA/SCAI 2005 Guideline Update for percutaneous Coronary Intervention. A Report of The American College of Cardiology / American Heart Association Task Force on Practice Guidelines // Circulation. 2008. Vol. 117. P. 261-295.

8. Langleben D. et al. Effects of the thromboxane synthetase inhibitor and receptor antagonist terbogrel in patients with primary pulmonary hypertension // Amer. Heart J. 2002. Vol. 143, E4.

9. Randomized factorial trial of high-dose intravenous streptokinase, of oral aspirin and of intravenous heparin in acute myocardial infarction // Eur. Heart J. 1987. № 8. P. 634-642.

10. Sabatine M.S., Cannon C.P., Gibson C.M. et al.; CLARITY-TIMI 28 Investigators. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation // New Engl. J. Med. 2005. Vol. 352 (12). P. 1179-1189.

11. Schiffer B., Schiffer E., Hilfiker-Kbeiner D. et al. Expression of angiotensin II and interleukin-6 in human coronary atherosclerotic plaques: potential implication for inflammation and plaque instability // Circulation. 2000. Vol. 101. P. 1372-1378.

12. Steinhubl S.R., Berger P.B., Mann J.T. et al.; CREDO Investigators. Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial // JAMA. 2002. № 20. Vol. 288 (19). P. 2411-2420.

13. The RAPT Trial Investigators. Randomized trial of ridogrel, a combined thromboxane A2 synthase inhibitor and thromboxane A2 prostaglandin endoperoxide receptor antagonist, versus aspirin as adjunct to thrombolysis in patients with acute myocardial infarction. The Ridogrel Versus Aspirin Patency Trial (RAPT) // Circulation. 1994. Vol. 89. P. 588-595.

Размещено на Allbest.ru

Подобные документы

    Оклюзионные поражения сосудов. Состояние мезентереального кровотока. Симтомы, характерные для стадии ишемии, перитонита, инфаркта кишечника. План обследования перед проведением антитромботической терапии. Профилактика тромбозов у хирургических больных.

    презентация , добавлен 13.12.2013

    презентация , добавлен 12.12.2011

    Продолжительность жизни населения и летальность от сердечно-сосудистых заболеваний в России и странах мира. Дефиниция и критерии инфаркта миокарда. Рекомендации NACBLM по использованию биохимических маркеров для диагностики сердечных заболеваний.

    презентация , добавлен 06.02.2011

    Ведение пациентов, перенесших острые коронарные события. Двойная антиагрегантная терапия с использованием ацетилсалициловой кислоты и тиенопиридиновых препаратов. Генетика метаболизма и биоактивация клопидогрела для оказания антитромбоцитарного эффекта.

    презентация , добавлен 19.05.2016

    Причины возникновения ишемической болезни сердца: атеросклеротическое сужение просвета венечных артерий; тромбоэмболия венечных артерий; спазм венечных артерий; тахикардия; гипертрофия миокарда; артериальная гипертензия. Клиническая картина заболевания.

    курсовая работа , добавлен 05.03.2015

    Идиопатические фокальные эпилепсии младенчества и детства. Семейные (аутосомно-доминантные) фокальные эпилепсии. Классификация антиэпилептических препаратов. Терапия когнитивных нарушений. Эффективность Кеппры в терапии генерализованных эпилепсий.

    презентация , добавлен 04.12.2012

    История развития биологической терапии. Основные показания к электро-судорожной терапии. Избирательное хирургическое удаление или разрушение элементов проводящих нервных путей в целях воздействия на психику больного. Классификация психотропных препаратов.

    презентация , добавлен 23.10.2013

    Оценка антитромбоцитарной терапии у больных с инфарктом миокарда, прошедших экстренное чрескожное вмешательство. Расчет риска кровотечения у данных пациентов. Фармако-экономический анализ в зависимости от применения антитромботических препаратов.

    дипломная работа , добавлен 01.08.2015

    Эффективность лечения ВИЧ-инфекции. Показания к антиретровирусной терапии. Антиретровирусная терапия у пациентов с продвинутой ВИЧ-инфекцией и при острой ВИЧ-инфекции. Оппортунистические заболевания в эру высокоактивной антиретровирусной терапии.

    реферат , добавлен 21.03.2016

    Атеросклероз венечных артерий и аорты. Нестабильная стенокардия без подъема сегмента ST. Медикаментозная терапия и план лечения пациента. История жизни больного и настоящего заболевания. Исследование сосудов. Нервно-психическая сфера и органы чувств.

Лидирующей причиной смертности населения во всем мире по-прежнему является сердечно-сосудистая патология, несмотря на высокий уровень развития кардиологии за последние десятилетия . В основе различных клинических проявлений сосудистой патологии лежит общий анатомический субстрат в виде дисфункции эндотелия артерий, хронического воспаления и повреждения покрышки атеросклеротической бляшки, замедления кровотока, формирования внутрисосудистого тромба . В этой связи снижение риска развития тромботических осложнений является главной задачей, которую должен ставить перед собой врач, желающий увеличить продолжительность и улучшить качество жизни пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Патогенез тромбообразования включает три основные точки для лекарственного воздействия: тромбоцитарное звено — действие антиагрегантов, свертывающая система — зона действия антикоагулянтов, фибрин — действие фибринолитиков. Тромбоциты первыми реагируют на разрыв атеросклеротической бляшки, запуская коагуляционный каскад, являются источником активного синтеза гуморальных факторов, стимулирующих одновременно процессы образования тромба и воспаления. По данным метаанализа 287 рандомизированных исследований по вторичной профилактике и 6 исследований по первичной профилактике назначение антиагрегантной терапии позволяет снизить риск развития нефатального инфаркта миокарда и нефатального инфаркта мозга на 23% . Данный метаанализ подтверждает, что ведущая роль в профилактике осложнений атеросклероза должна отводиться антиагрегантам.

Антиагреганты — лекарственные препараты, препятствующие тромбообразованию за счет уменьшения функциональной активности тромбоцитов. На сегодняшний день известно более 20 различных лекарственных препаратов, которые способны угнетать функции тромбоцитов путем различных механизмов действия. Однако в ходе многолетней практики и клинических исследований эффективность была подтверждена только для ингибиторов циклооксигеназы (ацетилсалициловая кислота), блокаторов рецепторов аденозиндифосфата (АДФ) — Р2Y12 (клопидогрел, прасугрел , тикагрелор), ингибиторов фосфодиэстеразы (дипиридамола) и антагонистов гликопротеинов IIb-IIIa для внутривенного применения (абциксимаб, тирофибан , эптифибатид). Активация тромбоцитов и их последующая агрегация происходят под действием различных медиаторов, наиболее важными из которых являются тромбоксан А2 и АДФ, поэтому наиболее широкое применение получили ацетилсалициловая кислота (АСК) и ингибиторы АДФ (клопидогрел, прасугрел, тикагрелор).

История создания класса началась с обнаружения антитромбоцитарных свойств АСК. В 1987 г. было опубликовано первое рандомизированное Канадское исследование с участием 585 больных с инсультом, получавших АСК в течение 26 месяцев. В исследовании была доказана эффективность АСК в отношении повторного инсульта . Это послужило поводом к тому, что в 1980 г. Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (Food and Drug Administration, FDA) одобрили АСК для лечения больных после инсульта. В последующем была доказана эффективность АСК в снижении риска смерти и повторного инфаркта миокарда у больных с нестабильной стенокардией и инфаркта миокарда без подъема сегмента ST . Так началась эпоха антиагрегантной терапии и первого ее достойного представителя — ацетилсалициловой кислоты.

Ацетилсалициловая кислота блокирует активацию тромбоцитов за счет ингибирования циклооксигеназы (ЦОГ), предотвращая образование тромбоксана А2. Тромбоциты — безъядерные клетки, поэтому они лишены способности синтезировать белки. Необратимое ингибирование ЦОГ-1, невозможность ее ресинтеза из-за отсутствия ядра, а также ежедневное обновление пула тромбоцитов лишь на 10% приводят к тому, что блокада синтеза тромбоксана во время терапии АСК сохраняется на протяжении периода жизни тромбоцитов, до 10 дней. Полное подавление продукции тромбоксана достигается при постоянном длительном приеме АСК в дозах ≥ 75 мг/сут. У большинства больных со стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС) предпочтительнее назначение АСК в низких дозах за счет благоприятного соотношения пользы и риска. АСК для данной категории пациентов остается основой медикаментозной профилактики артериального тромбоза . Повреждающее действие АСК на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) возрастает по мере увеличения дозы. Препарат рекомендуется всем больным с установленным диагнозом ИБС без каких-либо ограничений длительности применения. Оптимальное соотношение пользы и риска достигается при применении АСК в диапазоне доз от 75 до 150 мг/сут, при использовании в составе двойной антитромбоцитарной терапии доза составляет 75-100 мг.

Однако в последние годы активно обсуждается проблема резистентности к терапии АСК, под которой понимают неспособность препарата у некоторых больных в должной мере подавлять функцию тромбоцитов, снижать синтез тромбоксана А2 и/или удлинять время кровотечения. Распространенность резистентности к терапии АСК, по данным различных исследований, составляет от 10% до 45% . Среди возможных причин этого феномена выделяют следующие:

  • фармакодинамические взаимодействия АСК с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП);
  • наличие нетромбоцитарных источников синтеза тромбоксанов А2;
  • экспрессию ЦОГ-2 во вновь образующихся тромбоцитах;
  • гидролиз АСК эстеразами слизистой оболочки ЖКТ;
  • повышенный синтез тромбоксана А2;
  • гиперлипидемию;
  • генетические особенности.

В ряде независимых исследований было установлено, что у больных с острым коронарным синдромом (ОКС) без подъема сегмента ST (ESSENCE, PRISM PLUS) ближайший прогноз зависит от предшествующего приема АСК до развития обострения ИБС. Так, в исследовании PRISM PLUS при применении АСК при ОКС частота развития инфаркта миокарда, рефрактерной стенокардии и внезапной смерти к 7-му дню наблюдения составила 12,1% среди больных, не принимавших ранее АСК, и 23,5% — среди лиц, принимавших АСК до развития обострения. Этот факт получил название «аспириновый парадокс», что послужило поводом D. L. Bhatt и E. J. Topol (2004 г.) отнести АСК к «субоптимальным антитромбоцитарным средствам» . Все это способствовало разработке и изучению новых антитромбоцитарных препаратов-ингибиторов АДФ P2Y12-рецепторов и определению подходов к двойной антитромбоцитарной терапии.

Группу блокаторов рецепторов АДФ — Р2Y12 представляют препараты тиклопидин, клопидогрел, прасугрел, тикаглерол. Данные препараты ингибируют агрегацию тромбоцитов, индуцированную аденозиндифосфатом, вызывая изменения в рецепторе АДФ тромбоцитов, который получил название Р2Y12 . Существуют значительные отличия между перечисленными выше препаратами, так, к необратимым ингибиторам P2Y12-рецепторов относятся тиенопиридины (тиклопидин, клопидогрел и прасугрел), а к обратимым — триазолопиридины (тикагрелор). Сравнительная характеристика препаратов представлена в табл. 1.

Клопидогрел — наиболее известный и активно применяемый в отечественной медицине на сегодняшний день антиагрегант после АСК . Результаты крупных клинических исследований доказали эффективность по снижению частоты осложнений у широкого круга пациентов с ИБС при добавлении клопидогрела к АСК , что послужило основанием для разработки показаний к двойной антитромбоцитарной терапии у пациентов с ОКС без подъема ST, а также после аортокоронарного шунтирования (АКШ) и чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) для профилактики тромбоза .

Клопидогрел, как видно из таблицы, относится к пролекарствам, препарат имеет сложный метаболизм. Абсорбция клопидогрела в кишечнике контролируется особым белком (Р-гликопротеином), кодируемым геном АВСВ1, в этой связи только около 15% из абсорбируемого клопидогрела в печени превращается в активный метаболит. Процесс является двухступенчатым (окисление и гидролиз), зависящим от нескольких изоферментов системы цитохрома P450, наиболее важными из которых являются СУР2С19 и СУР3А4 . Несмотря на широкую доказательную базу эффективности данного препарата, клопидогрел обладает рядом недостатков, к которым можно отнести отсроченное антиагрегантное действие, так как это пролекарство и требуется время для активации, максимальное подавление рецепторов АДФ наступает только на 4-5 день регулярного приема. Кроме того, отмечается вариабельность антитромботического эффекта клопидогрела у различных пациентов, что может быть обусловлено рядом фармакокинетических факторов, в т. ч. недостаточной ударной и поддерживающей дозой препарата, нарушением его всасывания и образования активного метаболита, лекарственным взаимодействием, в частности с ингибиторами протоновой помпы, которые часто назначаются для профилактики кровотечений из верхних отделов ЖКТ .

В связи с имеющимися недостатками клопидогрела и невозможностью решить данную проблему, мировому сообществу стала очевидной необходимость создания нового препарата группы блокаторов рецепторов АДФ — Р2Y12.

Новым антиагрегантным препаратам является тикагрелор — обратимый антагонист P2Y12-рецепторов прямого действия. Препарат представляет собой активное вещество, которое метаболизируется посредством изофермента СYР3А4 с образованием активного метаболита. Степень ингибирования P2Y12-рецепторов определяется, прежде всего, содержанием тикагрелора в плазме и, в меньшей степени, его активного метаболита. Период полувыведения составляет около 12 ч, в связи с чем препарат назначается дважды в сутки. Тикагрелор характеризуется более быстрым началом терапевтического действия и обеспечивает более выраженное и стойкое ингибирование активации тромбоцитов по сравнению с клопидогрелом. В то же время восстановление функции тромбоцитов после отмены тикагрелора происходит быстрее по сравнению с клопидогрелом. Наличие более привлекательных фармакологических свойств, а также существующие проблемы, связанные с приемом клопидогрела, послужили основными причинами организации крупномасштабного исследования PLATO (Platelet inhibition and patient outcomes), в котором сравнивались эффективность и безопасность применения тикагрелора по сравнению с клопидогрелом у больных с ОКС . По данным исследования, обнародованного 30 августа 2009 на Конгрессе Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology, ESC), новый антитромботический препарат тикагрелор эффективнее клопидогрела при лечении пациентов с острым коронарным синдромом и при этом не повышает риск кровотечений.

Исследователи под руководством Lars Wallentin рандомизировали 18 624 пациента с ОКС, в период с 2006 по 2008 год госпитализированных в 862 лечебные учреждения, включенных в исследование PLATO. Больных разделили на 2 группы: в первой больные получали тикагрелор (180 мг нагрузочная доза и 90 мг дважды в день), в другой — клопидогрел (300 или 600 мг нагрузочная доза и 75 мг ежедневно). Все пациенты также принимали АСК в дозе 75-100 мг. Группы были тщательно сбалансированы с учетом исходных клинических показателей, сопутствующих заболеваний и тактики лечения. У 37,5% пациентов был острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST, у 42,9% — острый инфаркт миокарда без подъема сегмента ST, у 16,6% — нестабильная стенокардия. Продолжительность приема лекарств составляла от 6 до 12 месяцев, в среднем — 277 дней. Результаты показали, что на фоне терапии тикагрелором по сравнению с клопидогрелом наблюдалось значительное уменьшение общего количества первичных конечных точек (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда или инсульт): 9,8% против 11,7%, снижение риска составило 16%, р < 0,001. У получавших тикагрелор, по сравнению с лечившимися клопидогрелом, отмечалось достоверное снижение частоты развития инфаркта миокарда: с 6,9% до 5,8%, сердечно-сосудистой смерти — с 5,1% до 4%. В то же время общее число перенесенных инсультов было одинаковым в обеих подгруппах: 1,5% и 1,3%. Частота комбинированной вторичной конечной точки (смерть от сосудистых причин, инфаркт миокарда, инсульт, рецидивирующая ишемия миокарда, транзиторная ишемическая атака или другие варианты артериального тромбоза), а также смерти от всех причин были достоверно ниже в группе тикагрелора по сравнению с клопидогрелом: 14,6% против 16,7% и 4,5% против 5,9% соответственно. Не было выявлено значимых различий между группами в частоте больших, а также фатальных и угрожающих жизни кровотечений. Интересно отметить, что риск больших кровотечений, включая фатальные внутричерепные, не связанных с процедурой АКШ, был несколько выше в группе тикагрелора по сравнению с клопидогрелом (4,5% против 3,8%, p = 0,03). В то же время количество связанных с АКШ кровотечений было меньше среди лиц, получавших тикагрелор (7,4% против 7,9%) .

Отдельно были проанализированы результаты 13 408 (72%) больных с запланированной на этапе рандомизации инвазивной стратегией лечения . У 49,1% пациентов был диагностирован острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST на электрокардиографии (ЭКГ) и у 50,9% — острый коронарный синдром без подъема сегмента ST на ЭКГ. Во время первой госпитализации ЧКВ было проведено у 10 298 (72%) больных, а АКШ — у 782 (5,8%). Среднее время до проведения ЧКВ составило 2,4 (0,8-20,1) ч после рандомизации у больных ОКС без подъема сегмента ST на ЭКГ и 0,5 (0,2-1) ч при ОКС с подъемом сегмента ST на ЭКГ. Среднее время до проведения АКШ составило 6 (3-10) дней. Общее количество инфарктов миокарда, инсультов и случаев сердечно-сосудистой смерти на фоне терапии тикагрелором уменьшилось до 9% (клопидогрелом — на 10,7%), т. е. снижение риска составило 16%, р < 0,0025.

Важно подчеркнуть, что преимущества тикагрелора в отношении первичной конечной точки отмечались в различных подгруппах и не зависели от нагрузочной дозы клопидогрела. Большие кровотечения одинаково часто встречались как у принимавших тикагрелор, так и у лечившихся клопидогрелом (11,6% против 11,5%). Число случаев тромбоза стента было достоверно ниже в группе тикагрелора, причем как при использовании стентов с лекарственным покрытием, так и без него. Частота случаев определенных тромбозов стента у больных, получавших тикагрелор, была достоверно ниже как через 30 дней, так и через 360 дней наблюдения в сравнении с лечившимися клопидогрелом, включая и тех пациентов, кто принимал нагрузочную дозу препарата 600 мг и более.

При анализе фрагмента исследования, включившего 1261 пациента, подвергнутого процедуре АКШ, в течение 7 дней от последнего приема исследуемого препарата не было выявлено достоверной разницы в снижении количества первичных конечных точек (10,6% в группе тикагрелора и 13,1% — клопидогрела). При этом среди принимавших тикагрелор наблюдалось достоверное уменьшение общей смертности на 51%, а сердечно-сосудистой — на 48%, как в ранние, так и в поздние сроки после операции .

Таким образом, РLATO явилось первым крупномасштабным исследованием, в котором была продемонстрирована клиническая эффективность тикагрелора в отношении снижения частоты развития основных сосудистых событий у больных с ОКС, без существенного повышения риска кровотечений. Более значимое снижение риска развития тромботических эпизодов на фоне терапии тикагрелором, по всей видимости, обусловлено более быстрым и интенсивным ингибированием P2Y12-рецепторов тромбоцитов. При назначении нагрузочной дозы клопидогрела в 600 мг требуется 2-4 ч для достижения 50% ингибирования агрегации тромбоцитов, и тот же эффект достигается через 30 мин при приеме 180 мг тикагрелора. Кроме того, существует достаточно большая группа больных с наличием дефективных вариантов аллелей системы цитохрома P450, что ассоциируется с замедлением образования активного метаболита клопидогрела, недостаточным подавлением функции тромбоцитов при его приеме, а также с более высоким риском сердечно-сосудистых осложнений после острого коронарного синдрома и при ЧКВ. К преимуществам тикагрелора также относится обратимый характер ингибирования P2Y12-рецепторов тромбоцитов, что означает более быстрое прекращение антиагрегантного эффекта после отмены препарата. Это обстоятельство представляется важным при инвазивных вмешательствах, а также перед предстоящей процедурой АКШ. Хотя частота больших кровотечений на фоне приема тикагрелора была не ниже, чем при назначении клопидогрела, следует учесть, что более интенсивное ингибирование функции тромбоцитов не сопровождалось увеличением частоты больших кровотечений. Это выгодно отличает тикагрелор от прасугрела, чей более выраженный антиагрегантный эффект сопровождается увеличением риска больших кровотечений.

Европейское общество кардиологов рекомендовало прием тикагрелора (в нагрузочной дозе 180 мг и 90 мг 2 раза/сут — в поддерживающей) всем больным с ОКС, вне зависимости от планируемой стратегии лечения (инвазивной или консервативной) как терапию первого ряда. Если пациенты в самом начале заболевания получали клопидогрел, его следует заменить на тикагрелор. Прием клопидогрела у больных с ОКС с инвазивной или консервативной стратегиями возможен только в случаях отсутствия или непереносимости тикагрелора или прасугрела. Продолжительность терапии ингибиторами P2Y12-рецепторов у больных, перенесших острый коронарный синдром, составляет 12 мес. У пациентов, находящихся на терапии ингибиторами P2Y12-рецепторов, в случаях планового оперативного вмешательства (включая АКШ) тикагрелор и клопидогрел отменяются за 5 сут, а прасугрел — за 7 сут. Двойная антитромбоцитарная терапия проводится обязательно на фоне приема АСК в дозе 75-100 мг/сут . Применение двойной антитромбоцитарной терапии при стабильной ИБС могло бы обеспечить более эффективное предупреждение коронарного тромбоза. Однако в исследовании CHARISMA, включавшем стабильных пациентов с атеросклеротическим поражением различных сосудистых бассейнов или множественными сердечно-сосудистыми факторами риска, добавление клопидогрела к АСК дополнительной пользы не принесло . В рекомендациях Европейского общества кардиологов 2013 г. указывается, что двойная антитромбоцитарная терапия имеет преимущества лишь у отдельных категорий пациентов с высоким риском развития ишемических событий. Рутинное назначение этой терапии больным стабильной ИБС не рекомендовано .

Таким образом, именно атеротромбоз является причиной высокой смертности пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями во всем мире. Одним из ключевых моментов терапии является грамотное назначение антиагрегантных препаратов. Основными эффективными пероральными препаратами для назначения в клинической практике являются АСК, клопидогрел, тикагрелор, прасугрел. В табл. 2 представлен алгоритм выбора антиагрегантов. Современная кардиология активно развивается, и можно надеяться, что новые грани известных препаратов и разработка новых помогут врачам в ежедневной борьбе с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Литература

  1. Singh, V. V., Toskes P. P. Small Bowel Bacterial Overgrowth: Presentation, Diagnosis, and Treatment // Curr Treat Options Gastroenterol. 2004. Vol. 7 (1). Р. 19-28.
  2. McMurray J. J., Adamopoulos S., Anker S. D. et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. 2012. Vol. 33 (14). P. 1787-1847.
  3. Uster V., Fallon J. T., Badimon J. J. et al. The unstable atherosclerotic plaque: clinical significance and therapeutic intervention // Thrombosis and Hemostasis. 1997. Vol. 78 (1). P. 247-255.
  4. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction? And stroke in high-risk patients // BMJ. 2002. Vol. 324. P. 71-86.
  5. A randomized trial of aspirin and sulfinpyrazone in threatened stroke. The Canadian Cooperative Study Group // N. Engl. J. Med. 1978. Vol. 299 (2). P. 53-59.
  6. ACCF/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS Guideline for the Diagnosis and Management of Patients With Stable Ischemic Heart Disease: A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines // Circulation. 2012. Vol. 126. P. 354-471.
  7. Ушкалова Е. А. Аспиринорезистентность: механизмы развития, методы определения и клиническое значение // Фарматека. 2006. № 13 (128). С. 35-41.
  8. Айнетдинова Д. Х., Удовиченко А. Е., Сулимов В. А. Роль антитромбоцитарной терапии в первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний // Эффективная фармакотерапия в кардиологии и ангиологии. 2007. № 2. С. 36-41.
  9. Шалаев С. В. Антитромбоцитарные средства в лечение острых коронарных синдромов // Фарматека. 2003. № 312. С. 94-97.
  10. Kei A. A., Florentin M. et al. Antiplatelet Drugs: What comes next? // Clin. Applied Thrombosis // Hemostasis. 2011. Vol. 17 (1). P. 9-26.
  11. Patrono C., Baigent C., Hirsh J. On behalf of American College of Chest Physicians.Antiplatelet drugs: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines (8 th edition) // Chest 2008. Vol. 133 (6). P. 1995-2335.
  12. Steg G., James S. K., Atar D. et al. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation The Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology (ESC) // European Heart Journal. 2012. Vol. 33. Р. 2569-2619.
  13. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST segment elevation. The Task Force for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST segment elevation of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. 2011. Vol. 32. P. 2999-3054.
  14. Cattaneo M. ADP receptors antagonists. In Michelson AD, ed Platelets. San Diego, Calif: Akademic Press. 2006. P. 1127-1144.
  15. Snoep J. D., Hovens M. M. Clopidogrel nonresponsiveness in patients under-going percutaneous coronaryintervention with stenting: a systematic review and meta-analysis // Am. Heart J. 2007. Vol. 154. P. 221-231.
  16. Norgard N. B., Mathews K. D., Wall G. C. Drug-drug interaction between clopidogrel and the proton pump inhibitors // Ann. Pharmacother. 2009. Vol. 43. P. 1266-1274.
  17. Wallentin L., Becker R. C., Budaj A. et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 361. P. 1045-1057.
  18. Cannon C. P., Harrington R. A., James S. et al. Comparison of ticagrelor with clopidogrel in patients with a planned invasive strategy for acute coronary syndromes (PLATO): a randomised double-blind study // Lancet. 2010. Vol. 375 (9711). P. 283-293.
  19. Held C., Asenblad N., Bassand J. P. et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes undergoing coronary artery bypass surgery, results from the PLATO // J. Amer. Coll. Cardiol. 2011. Vol 57. P. 672-684.
  20. Bhatt D. L., Flather M. D., Hacke W. et al. Patients with prior myocardial infarction, stroke, or symptomatic peripheral arterial disease in the CHARISMA trial // J. Am. Coll. Cardiol. 2007. Vol. 49. P. 1982-1988.
  21. ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease. The Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. 2013. Vol. 38. P. 2949-3003.

Г. И. Нечаева 1 , доктор медицинских наук, профессор
О. В. Дрокина, кандидат медицинских наук
Н. И. Фисун, кандидат медицинских наук

ГБОУ ВПО ОмГМА МЗ РФ, Омск

* Препарат в РФ не зарегистрирован.

  • У пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) ДАТТ по умолчанию должна составлять 12 месяцев, независимо от метода реваскуляризации (лекарственная терапия, чрескожное коронарное вмешательство или аортокоронарное шунтирование). 6-месячная ДАТТ должна быть рассмотрена у пациентов с высоким риском кровотечений (сумма баллов по ≥25). Терапия продолжительностью более 12 месяцев может рассматриваться у больных с ОКС, которые хорошо переносят ДАТТ без геморрагических осложнений.
  • Потребность в краткосрочной ДАТТ не должна основываться на типе используемого стента (металлический стент или стент с лекарственным покрытием последнего поколения). Длительность ДАТТ должна определяться индивидуальным риском ишемических событий/кровотечений, а не типом стента.
  • Вне зависимости от типа имплантируемого металлического стента продолжительность ДАТТ у больных со стабильной ИБС, которым проведено чрескожное коронарное вмешательство, должна составлять от 1 до 6 месяцев, в зависимости от риска кровотечений. Более длительная ДАТТ может обсуждаться у пациентов, у которых ишемический риск выше, чем риск кровотечений.
  • В настоящее время недостаточно данных, чтобы рекомендовать ДАТТ у пациентов со стабильной ИБС, у которых выполнено аортокоронарное шунтирование.
  • Совместное применение ДАТТ и орального антикоагулянта повышает риск кровотечений в 2-3 раза. Длительность тройной терапии должна быть ограничена 6 месяцами или отменена после выписки из стационара, в зависимости от ишемического и геморрагического риска.

Клопидогрел рекомендован по умолчанию как ингибитор P2Y12 у пациентов со стабильной ИБС, которым выполнено чрескожное коронарное вмешательство, пациентам у которых есть показания к оральной антикоагулянтной терапии и пациентам с ОКС, которым тикагрелор или прасугрел противопоказан. или прасугрел рекомендован больным с ОКС в отсутствии лекарственных противопоказаний.

Решение о времени инициации терапии ингибитором P2Y12 зависит от конкретного лекарства и заболевания (стабильная ИБС vs. ОКС).

1. Общие соображения

  • Интенсификация антитромбоцитарной терапии с добавлением ингибиторов P2Y12 к аспирину, а также продление двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТ), закономерно приводит к фундаментальному противоречию между снижением частоты ишемических осложнений и увеличением риска кровотечений. Принятие решения о назначении ДАТ и ее длительности должно происходить с учетом соотношения риск/польза; следует учитывать мнение пациента.
  • В общем случае более короткий курс ДАТ показан пациентам с меньшим риском ишемических событий и большей вероятностью кровотечений, продленный курс ДАТ - пациентам с высоким риском тромботических осложнений и низким риском геморрагических осложнений.
  • Предыдущие рекомендации о длительности ДАТ у пациентов после имплантации стентов с лекарственным покрытием (СЛП) основывались на данных, полученных у пациентов со стентами первого поколения, которые уже практически не используются в клинической практике. У стентов нового поколения лучше профиль безопасности, после их имплантации реже развивается тромбоз стента.
  • Длительность ДАТ одинакова у пациентов со всеми типами острого коронарного синдрома (ОКС).
  • В большинстве клинических ситуаций рекомендации класса I («должно быть выполнено») даны для длительности ДАТ 6-12 месяцев; рекомендации класса IIb («может быть назначено») сформулированы для продленной более 6-12 месяцев ДАТ.
  • Исследования, посвященные продлению ДАТ после имплантации СЛП или инфаркта миокарда (ИМ), длились всего несколько лет. Соответственно, оптимальная длительность ДАТ у пациентов, у которых соотношение риск/польза таково, что теоретически им полезно будет продлить ДАТ, точно не известна.
  • Под длительностью ДАТ подразумевают прием ингибиторов P2Y12. Аспирин пациенты с ИБС должны принимать постоянно.
  • Более низкая доза аспирина в рамках ДАТ ассоциирована с меньшей частотой кровотечений и сходной частотой ишемических событий. Поэтому в рамках ДАТ рекомендована доза аспирина 81 мг (75-100 мг).

2. Факторы, ассоциирующиеся с повышенным риском ишемических и геморрагических осложнений

*- в 3 и более коронарных артериях стенозы ≥70% (примечание переводчика).

3. Шкала DAPT для оценки риска/пользы продления ДАТ

Значение индекса ≥2 говорит о возможном преимуществе от продления ДАТ. Значение индекса < 2 говорит о нецелесообразности продления ДАТ.

  • Конкретные ингибиторы P2Y12
  • У пациентов с любым типом ОКС, по поводу которого было выполнено ЧКВ, а также при ОКС без подъема сегмента ST, лечение которого проводилось медикаментозно, предпочтительным ингибитором P2Y12 в рамках ДАТ является тикагрелор, а не клопидогрел (класс рекомендаций IIa).
  • У пациентов с любым типом ОКС, по поводу которого было выполнено ЧКВ, без высокого риска кровотечений и инсульта/ТИА в анамнезе, предпочтительным ингибитором P2Y12 в рамках ДАТ является празугрел, а не клопидогрел (класс IIa).
  • Празугрел не следует назначать пациентам, перенесшим инсульт/ТИА (класс III).

5. Тесты на функциональную активность тромбоцитов, генетические тесты

  • В настоящее время рутинное использование данных тестов для оптимизации терапии ингибиторами P2Y12 не показано (класс рекомендаций III).

6. Ингибиторы протонной помпы и ДАТ

  • ИПП следует назначать пациентам, получающим ДАТ, в случае желудочно-кишечного кровотечения (ЖКК) в анамнезе (класс I).
  • Назначение ИПП оправдано у получающих ДАТ пациентов и высоким риском кровотечения, обусловленным пожилым возрастом, сопутствующим приемом стероидов, НПВС, антикоагулянтов (класс IIa).
  • Рутинное назначение ИПП пациентам, получающим ДАТ, с низким риском желудочно-кишечного кровотечения, не показано (класс III).

7. Тройная терапия: аспирин, ингибитор P2 Y12, пероральный антикоагулянт
Резюме действующих рекомендаций на этот счет:

  • Необходимо оценивать риск ишемических и геморрагических осложнений, используя для этого валидизированные шкалы (CHA2DS2-VASc, HAS-BLED).
  • Максимально снижать длительность тройной терапии, насколько это возможно; у ряда пациентов возможно использование двойной терапии (варфарин+клопидогрел)
  • Целевое МНО 2-2,5 (в случае использования варфарина)
  • Из ингибиторов P2Y12 следует выбирать клопидогрел
  • Использовать аспирин в низкой дозе (≤100 мг)
  • ИПП следует использовать у пациентов с ЖКК в анамнезе; их использование оправдано также у пациентов с высоким риском ЖКК.

8. Чрескожные коронарные вмешательства (ЧКВ)
Рекомендации по длительности ДАТ после ЧКВ у пациентов со стабильной ИБС:

  • После имплантации голометаллического стента (ГМС) длительность терапии ингибиторами P2Y12 (клопидогрелом) должна составлять минимум 1 месяц (класс I).
  • После имплантации СЛП длительность терапии ингибиторами P2Y12 (клопидогрелом) должна составлять по меньшей мере 6 месяцев (класс I).
  • У пациентов со стабильной ИБС, получающих ДАТ после имплантации ГМС или СЛП, хорошо переносящих ДАТ без развития геморрагических осложнений, а также не характеризующихся повышенным риском кровотечений (например, с кровотечением на фоне ДАТ в анамнезе, с коагулопатией, приемом антикоагулянтов) может быть оправдано продление ДАТ (клопидогрел+аспирин) более 1 месяца в случае ГМС и более 6 месяцев в случае СЛП (класс IIb).
  • У пациентов со стабильной ИБС, которым был имплантирован СЛП, в случае развития большого риска кровотечения (например, за счет назначения ОАК), высокого риска тяжелых геморрагических осложнений каких-либо вмешательств (например, большие нейрохирургические операции), либо если произошло значимое явное кровотечение, целесообразным может быть отмена P2Y12 через 3 месяца (класс IIb).
  • У пациентов с ОКС (с подъемом сегмента ST или без подъема сегмента ST) длительность терапии ингибиторами P2Y12 (клопидогрелом, празугрелом или тикагрелором) не зависимо от типа стента должна составлять по крайнее мере 12 месяцев (класс I).
  • В рамках ДАТ рекомендованная доза аспирина составляет 81 мг (75-100 мг) (класс I).
  • У пациентов со всеми типами ОКС после имплантации стента предпочтительно назначать тикагрелор, а не клопидогрел (класс IIa).
  • У пациентов со всеми типами ОКС без высокого риска кровотечений и без инсульта/ТИА в анамнезе после имплантации стента в рамках ДАТ предпочтительнее назначать празугрел, а не клопидогрел (класс IIa).
  • У пациентов с ОКС (любой формой) после имплантации стента, хорошо переносящих ДАТ без развития геморрагических осложнений, а также не характеризующихся повышенным риском кровотечений (например, с кровотечением на фоне ДАТ в анамнезе, с коагулопатией, приемом антикоагулянтов) может быть оправдано продление ДАТ (клопидогрела, празугрела или тикагрелора) более 12 месяцев (класс IIb).
  • У пациентов с ОКС, которым был имплантирован СЛП, в случае развития большого риска кровотечения (например, за счет назначения оральных антикоагулянтов (ОАК)), высокого риска тяжелых геморрагических осложнений каких-либо вмешательств (например, большие нейрохирургические операции), либо если произошло значимое явное кровотечение, целесообразным может быть отмена P2Y12 через 6 месяцев (класс IIb).
  • Празугрел не следует назначать пациентам с анамнезом инсульта или ТИА (класс III).

Рисунок 1. Алгоритм выбора длительности приема ингибиторов P 2 Y 12 у пациентов, которым было выполнено чрескожное коронарное вмешательство.

9. Коронарное шунтирование (КШ)

  • Если пациентам, получающим ДАТ после ЧКВ, выполняется КШ, после операции следует возобновить ДАТ и продолжать ее в течение исходно запланированного времени (класс I).
  • Если пациентам с ОКС, получающим ДАТ, выполняется КШ, после операции следует возобновить ДАТ и продолжать ее до 12 месяцев (класс I).
  • Пациентам со стабильной ИБС может быть целесообразно назначение ДАТ (клопидогрел) в раннем послеоперационном периоде для улучшения проходимости венозных шунтов (класс IIb).

10. Стабильная ИБС.

  • Пациентам со стабильной ИБС, получающим ДАТ в связи с ИМ, перенесенным 1-3 года назад, хорошо переносящим ДАТ без геморрагических осложнений и не имеющим высокого риска кровотечений, может быть целесообразно продление ДАТ (класс IIb).
  • Применение ДАТ у пациентов со стабильной ИБС без предшествующего эпизода ОКС, которым не проводилось ЧКВ, а также не проводилось КШ в предшествующие 12 месяцев, нецелесообразно (класс III).
  • Продолжительность ДАТ (с использованием клопидогрела или тикагрелора) должна составлять, по меньшей мере, 12 месяцев (класс I).
  • Предпочтительным препаратом является тикагрелор, а не клопидогрел (класс IIa).
  • Пациенты, которым ДАТ назначалась одновременно в тромболизисом, прием ингибиторов P2Y12 (клопидогрела) должен продолжаться как минимум 14 дней; в идеале, - по меньшей мере, 12 месяцев (класс I).
  • У пациентов, хорошо переносящих ДАТ без развития кровотечений, и не характеризующихся высоким риском кровотечений, ДАТ может быть продолжена после 12 месяцев (класс IIb).

12. Время проведения плановых хирургических вмешательств у больных, получающих ДАТ после ЧКВ.

  • Плановые хирургические вмешательства должны быть отложены на месяц после имплантации ГМС и на 6 месяцев после имплантации СЛП (класс I).
  • Если пациент должен получать ДАТ в связи с проведенной ЧКВ, но ему требуется выполнение хирургического вмешательства, следует отменить ингибитор P2Y12, но, по возможности, продолжить прием аспирина, а лечение ингибитором P2Y12 возобновить как можно раньше (класс I).
  • Если некардиологическое хирургическое вмешательство требуется пациенту, получающему ингибитор P2Y12, всеми участвующими специалистами должно быть принято компромиссное решение о степени риска проведения операции, отмены или продолжения терапии ингибитором P2Y12 (класс IIa).
  • После имплантации СЛП оперативное лечение с отменой ингибитора P2Y12 может быть проведено через 3 месяца при условии, что риск дальнейшего промедления выше, чем риск тромбоза стента (класс IIb).
  • Плановые хирургические операции, требующие отмены ДАТ, не могут быть выполнены менее чем через 30 дней после имплантации ГМС и менее чем через 3 месяца после имплантации СЛП (класс III).

По материалам :
Levine GN, Bates ER, Bittl JA, Brindis RG, Fihn SD, Fleisher LA, Granger CB, Lange RA, Mack MJ, Mauri L, Mehran R, Mukherjee D, Newby LK, O’Gara PT, Sabatine MS, Smith PK, Smith SC Jr. 2016 ACC/AHA guideline focused update on duration of dual antiplatelet therapy in patients with coronary artery disease: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines: an update of the 2011 ACCF/AHA/SCAI guideline for percutaneous coronary intervention, 2011 ACCF/AHA guideline for coronary artery bypass graft surgery, 2012 ACC/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS guideline for the diagnosis and management of patients with stable ischemic heart disease, 2013 ACCF/AHA guideline for the management of ST-elevation myocardial infarction, 2014 ACC/AHA guideline for the management of patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes, and 2014 ACC/AHA guideline on perioperative cardiovascular evaluation and management of patients undergoing noncardiac surgery. Circulation. 2016;133:000-000. DOI: 10.1161/CIR.0000000000000404
http://circ.ahajournals.org/content/early/2016/03/28/CIR.0000000000000404

Материал подготовлен к.м.н. Шахматовой О.О. (лаборатория клинических проблем атеротромбоза РКНПК)


© 2024 toreents.ru Грибок. Покраснения и красные пятна. Угри и прыщи. Растяжки. Шрамы.