T-lymphocytes., O. T cells. (mula sa Lat. t.hymus "Timus") - lymphocytes pagbuo sa mammals sa timus mula sa predecessors - pre-erects pagpasok ito mula sa isang pulang buto utak. Ang timose t-lymphocytes ay naiiba, nakuha t-cell receptors (TCR, Ingles TCR) at iba't ibang mga coreceptor (ibabaw marker). Maglaro ng isang mahalagang papel sa nakuha na tugon sa immune. Magbigay ng pagkilala at pagkawasak ng mga selula na nagdadala ng mga alien antigens, palakasin ang epekto ng mga monocytes, mga selula ng NK, at makilahok din sa paglipat ng immunoglobulin isotypes (sa simula ng immune response ng B-cell na synthesize IGM, mamaya lumipat sa IGG, IGE, IGA mga produkto ).
Mga uri ng T-lymphocyte
Ang mga receptor ng T-cell ay ang pangunahing protina ng protina ng mga t-lymphocytes na responsable para makilala ang mga naprosesong antigens na nauugnay sa mga molecule ng pangunahing histocompatibility complex (GKG, Ingles. Major histocompatility complex (MHC)) Sa ibabaw ng antigen na nagpapakita ng mga cell. Ang T-Cell receptor ay nauugnay sa isa pang PolyPeptide Membrane Complex, CD3. Ang pag-andar ng CD3 complex ay kinabibilangan ng paghahatid ng mga signal sa isang cell, pati na rin ang pag-stabilize ng t-cell receptor sa ibabaw ng lamad. Ang t-cell receptor ay maaaring nauugnay sa iba pang mga protina sa ibabaw, mga coreceptor nito. Depende sa coreceptor at ang mga function ay gumanap, dalawang pangunahing uri ng t cells ay nakikilala.
T-Helpers.
T-Helpers (mula sa Ingles. Helper - Assistant) - T-lymphocytes, ang pangunahing pag-andar na kung saan ay ang pagpapalakas ng isang nakakapag-agpang tugon sa immune. T-killers, b-lymphocytes, monocytes, nk cells ay aktibo sa direktang kontak, pati na rin ang humoral, highlight cytokines. Ang pangunahing tampok ng T-Helpers ay ang pagkakaroon ng isang CD4 coreboard molecule sa ibabaw ng cell. Kinikilala ng mga T-Helpers ang mga antigens sa pakikipag-ugnayan ng kanilang t-cell receptor na may antigen na nauugnay sa mga molecule ng pangunahing klase II histocompatibility complex (Ingles. Major histocompatility complex II (MHC-II)).
T-killers.
Ang mga T-Helpers at T-Killers ay bumubuo ng isang grupo effector t-lymphocytes.Direktang responsable para sa immune response. Kasabay nito, may isa pang grupo ng mga selula, regulatory t-lymphocytes.Ang function na kung saan ay upang kontrolin ang aktibidad ng effector t-lymphocytes. Sa pamamagitan ng pag-modulate ng kapangyarihan at tagal ng immune response sa pamamagitan ng regulasyon ng aktibidad ng mga t-effector cell, sinusuportahan ng regulatory t cell ang tolerance sa sariling antigens ng organismo at pigilan ang pag-unlad ng mga sakit sa autoimmune. Mayroong ilang mga mekanismo ng panunupil: direktang, na may direktang kontak sa pagitan ng mga cell, at ang malayong, natupad sa isang distansya - halimbawa, sa pamamagitan ng natutunaw na mga cytokine.
γδ t-lymphocytes.
Ang T-lymphocytes ay isang maliit na populasyon ng mga selula na may binagong t-cell receptor. Hindi tulad ng karamihan sa iba pang mga t-cell, ang receptor na kung saan ay nabuo α (\\ displayStyle \\ alpha) at β (\\ displayStyle \\ beta) Subunits, t-cell receptor. γ δ (\\ displayStyle \\ gamma \\ delta)-Limphocytes ay nabuo γ (\\ displayStyle \\ gamma) at Δ (\\ displayStyle \\ delta) Subunits. Ang mga subunit na ito ay hindi nakikipag-ugnayan sa peptide antigens, na dinisenyo ng mga protina ng GKG. Ito ay ipinapalagay na γ δ (\\ displayStyle \\ gamma \\ delta) Ang mga t-lymphocytes ay kasangkot sa pagkilala ng lipid antigens.
T-suppressors.
Ang mga t-lymphocytes na nagbibigay ng gitnang regulasyon ng immune response.
Pagkita ng kaibhan sa Timus
Pagkakaiba-iba ng yugto ng T-lymphocytes.
Ang lahat ng T-cells ay nagmula sa hemopoietic stem cells ng red bone marrow, na lumipat sa thymus at iba-iba sa wala pa timocytes. . Lumilikha ang Timus ng isang microenvironment na kailangan upang bumuo ng isang fully functional repertoire ng t cells, na isang GKG-limitado at mapagparaya sa sarili nito.
Ang pagkita ng tymocyte ay nahahati sa iba't ibang yugto depende sa pagpapahayag ng iba't ibang mga marker sa ibabaw (antigens). Sa pinakamaagang yugto, hindi ipinahayag ng Timocytes ang CD4 at CD8 Coreceptors at samakatuwid ay inuri bilang double negatibong (Eng double negatibong (DN)) (CD4-CD8-). Sa susunod na yugto, ang Thymocytes ay nagpapahayag ng parehong mga coreceptor at tinatawag na double positive (Eng double positive (DP)) (CD4 + CD8 +). Sa wakas, sa huling yugto, ang pagpili ng cell ay nangyayari, na nagpapahayag lamang ng isa sa mga coreceptor (Eng single positive (SP): o (CD4 +), o (CD8 +).
Ang isang maagang yugto ay maaaring nahahati sa maraming mga substans. Kaya, sa substandy dn1 (Eng double negatibong 1) Timocytes ay may sumusunod na kumbinasyon ng mga marker: CD44 + CD25 -CD117 +. Ang mga selula na may ganitong kumbinasyon ng mga marker ay tinatawag ding maagang lymphoid predecessors (Eng. Maagang lymphoid provenitors (ELP)). Ang pag-unlad sa pagkita nito, ang ELP ay aktibong hinati at sa wakas ay nawala ang kakayahang magbago sa iba pang mga uri ng cell (halimbawa, sa lymphocytes o myeloid cells). Pag-on sa DN2 Subband (Eng double negatibong 2), Timocytes Express CD44 + CD25 + CD117 + at maging maagang T-cell predecessors (Ingles. Early T-Cell Provenitors (ETP)). Sa panahon ng DN3, ang substarty (Eng double negatibong 3) ETP cells ay may kumbinasyon ng CD44 -CD25 + at ipasok ang proseso β-Pinili.
β-Pinili
Ang T-cell receptor genes ay binubuo ng paulit-ulit na mga segment na kabilang sa tatlong klase: V (Eng variable), d (Eng. Diversity) at J (Eng. Sumali). Sa proseso ng recombination ng somatic, ang mga segment ng gene, isa sa bawat klase, ay konektado (v (d) j-recombination). Ang isang random na kumbinasyon ng mga pagkakasunud-sunod ng mga segment V (d) J ay humahantong sa hitsura ng mga natatanging pagkakasunud-sunod ng mga variable na domain bawat isa sa mga chain ng receptor. Ang random na likas na katangian ng pagbuo ng mga pagkakasunud-sunod ng mga variable na domain ay nagbibigay-daan sa iyo upang makabuo ng mga t cell na maaaring makilala ang isang malaking bilang ng iba't ibang mga antigens, at, bilang isang resulta, masiguro ang mas mahusay na proteksyon laban sa mabilis na umuunlad na mga pathogens. Gayunpaman, ang parehong mekanismo ay madalas na humahantong sa pagbuo ng mga di-functional subunits ng t cell receptor. Ang mga gene na naka-encode ng β-subunit ng receptor ay unang napapailalim sa recombination sa mga selula ng DN3. Upang ibukod ang posibilidad ng pagbuo ng isang di-functional peptide, ang β-subunit ay bumubuo ng isang kumplikadong may isang Invariabel α-subunit ng pre-T-cell receptor, na bumubuo ng T. N. Pre-t-cell receptor (pre-tcr). Ang mga cell ay hindi maaaring bumuo ng isang functional pre-TCR, mamatay bilang isang resulta ng apoptosis. Si Timocytes, ay matagumpay na pumasa sa β-selection, pumunta sa DN4 Subband (CD44 -CD25 -) at napapailalim sa proseso Positibong pag-aanak.
Positibong pagpili
Ang mga selula na nagpapahayag sa ibabaw nito ay pre-TCR ay pa rin immunocompetent, dahil hindi sila maaaring magbigkis sa mga molecule ng pangunahing histocompatibility complex. Upang makilala ang mga molecule ng receptor ng GKG T-Cell, kinakailangan na magkaroon ng CD4 at CD8 core sa ibabaw ng thymocytes. Ang pagbuo ng isang kumplikado sa pagitan ng pre-TCR at CD3 coreboard ay humahantong sa inhibiting ang mga rearrangements ng β-subunit genes at sa parehong oras ay nagiging sanhi ng pag-activate ng pagpapahayag ng CD4 at CD8 genes. Kaya, ang tymocytes ay naging double positive (DP) (CD4 + CD8 +). Ang mga DP-Timocytes ay aktibong lumipat sa timus cortical substance, kung saan ang kanilang pakikipag-ugnayan sa cortical epithelium cells na nagpapahayag ng mga protina ng parehong klase ng GKG (MHC-I at MHC-II). Ang mga cell, hindi makikipag-ugnayan sa mga protina ng GKG cortical epithelium, ay nakalantad sa apoptosis, habang ang mga selula na matagumpay na ipinatupad ang gayong pakikipag-ugnayan ay nagsisimula nang aktibong magbahagi.
Negatibong pagpili
Ang mga timocytes na pumasa sa positibong pagpili ay nagsisimula upang lumipat sa cortico medullary border ng timus. Ang paghahanap sa medulla, ang mga Timocytes ay nakikipag-ugnayan sa kanilang sariling mga antigens ng katawan, na ipinakita sa isang kumplikadong may mga protina ng GKG sa medullary thymic epithelial cells (MTEC). Ang mga timocyte na aktibong nakikipag-ugnayan sa kanilang sariling mga antigens ay nakalantad sa apoptosis. Pinipigilan ng negatibong pagpili ang hitsura ng self-activating T cell na may kakayahang magdulot ng mga sakit sa autoimmune, bilang isang mahalagang elemento ng immunological tolerance ng katawan.
Talaan ng mga nilalaman ng paksa na "CD8 lymphocytes. Antigen (AG) na kumakatawan sa mga cell. Pag-uuri ng mga antigens (AG).":T-cell receptor.. Kinikilala ng mga t-cell ang AG sa tulong ng dalawang uri ng lamad glycoproteins - T-cell receptors at CD3. T-cell receptor - isang heterodimer na naglalaman ng A- at P-chain (humigit-kumulang 98% ng lahat ng mga selula ng T) o 5-chain (tungkol sa 1.5-2% ng mga selula) na may molekular na timbang na 40-50 kd. Ang T-Cell Receptor ay pumapasok sa superfame ng mga molecule sa ibabaw ng cell na kasangkot sa mga reaksiyong pagkilala. Transmembrane transmisyon mekanismo mula sa t-cell receptor mananatiling hindi kilala; Siguro, ang mga ito ay sanhi ng CD3, non-tentally na nauugnay sa T-lymphocyte receptors.
T-cell activation.
Upang isaaktibo ang mga selula ng t. Kinakailangan ang dalawang signal mula sa mga macrophage. Ang unang signal ay ang representasyon ng AG, ang pangalawang-pagtatago ng activating factor (IL-1). Ang huli ay nagpapasigla sa pagbubuo ng IL-2 t-lymphocytes na nagpapatakbo ng mga selulang ito (regulasyon ng autocrine). Kasabay nito, ang mga lamad ng mga selulang T ay nagdaragdag ng pagpapahayag ng mga receptor sa IL-2 (CD25).
Subpopulations ng t-lymphocytes.
Batay sa mga marker ng ibabaw na makilala ang ilan subpopulations ng t-lymphocytes.gumaganap ng iba't ibang mga function. Para sa t-cell pagkita ng kaibhan Mag-apply ng isang hanay ng mga monoclonal sa, tiktik ibabaw marker CD -GG [mula sa Ingles. Kumpol ng pagkita ng kaibhan, pagkita ng kaibhan]. Lahat ay mature T cells. Ipahayag ang ibabaw ng CD3-GG; Bilang karagdagan sa kanya, ang subpopulation ng T-lymphocytes ay nagpapahayag din ng iba pang mga CD.
CD4 + lymphocytes.
Membrane molecules cd4. Ang iba't ibang mga populasyon ng cell ay isinasagawa nang may kondisyon na nahahati sa regulatory (katulong) at effector (t gzt).
T-Helpers. [mula sa Ingles. Upang makatulong, tulungan] na partikular na makilala ang AG at makipag-ugnay sa mga macrophage at sa mga selula sa panahon ng induction ng isang humoral immune response. Ang ratio CD4 + / CD8 + -Cells ay isang mahalagang parameter para sa pagsusuri ng kalagayan ng immune; Sa ilalim ng normal na kondisyon, ang CD4 + / CD8 + ratio ay humigit-kumulang dalawa at sumasalamin sa dominanteng epekto sa immune response ng stimulating factors. Sa ilang mga immunodeficiency estado, ang ratio reverse (mas mababa ako, i.e. CD8 + -Cells dominate), na nagpapahiwatig ng katanggap-tanggap na epekto ng immunosuppressive effect; Ito ay batay sa pathogenesis ng maraming immunodeficiency (halimbawa, AIDS).
AG kinikilala ang t-lymphocytes. "Kilalanin" ang dayuhan epitope ng viral o tumor hypertension sa complex sa MNC molecule sa plasma membrane ng target cells. T GZT [t-effectors ng mga reaksyon ng hypersensitivity ng mabagal na uri (GZT)] Mamagitan ang RZT reaksyon.
Ang unang pag-aaral ay palaging binibilang ang pormula ng leukocyte (tingnan ang kabanata "hematological studies"). Tinatayang parehong kamag-anak at ganap na mga halaga ng bilang ng mga paligid ng mga selula ng dugo.
Pagpapasiya ng mga pangunahing populasyon (T-cells, cells, natural killers) at subpopulations ng T-lymphocytes (T-Helpers, T-CTL). Para sa pangunahing pag-aaral ng kalagayan ng immune at pagkilala sa binibigkas na may kapansanan sa immune system Sino ang inirerekomenda ang kahulugan ng CD3, CD4, CD8, CD19, CD16 + 56, CD4 / CD8 ratio. Pinapayagan ka ng pag-aaral na matukoy ang kamag-anak at ganap na bilang ng mga pangunahing populasyon ng lymphocyte: T cells - CD3, B cell - CD19, Natural Killers (NK) - CD3- CD16 ++ 56 +, subpopulation T lymphocytes (T-Helpers CD3 + CD4 +, T-cytotoxic CD3 + CD8 + at ang kanilang ratio).
Paraan ng pananaliksik
Ang immunophenotyping ng lymphocytes ay isinasagawa sa paggamit ng monoclonal antibodies sa ibabaw ng pagkakaiba ng mga angling angles sa mga selula ng immune system, gamit ang dumadaloy na laser cytofluorometry sa daloy ng cytofluorometers.
Ang pagpili ng zone ng pag-aaral ng lymphocytes ay ginawa ayon sa karagdagang marker ng CD45, na ipinakita sa ibabaw ng lahat ng leukocytes.
Mga tuntunin ng pagkuha at pag-iimbak ng mga sample
Ang venous blood na kinuha mula sa siko vein, sa umaga, mahigpit sa isang walang laman na tiyan, sa vacuum system sa tag na tinukoy sa test tube. Ang K2DTA ay ginagamit bilang isang anticoagulant. Pagkatapos ng pagkuha, ang test tube na may sample ay dahan-dahan na lumipas 8-10 beses para sa pagpapakilos ng dugo sa isang anticoagulant. Imbakan at transportasyon mahigpit sa 18-23 ° C sa isang vertical na posisyon hindi hihigit sa 24 na oras.
Ang pagkabigong sumunod sa mga kondisyong ito ay humahantong sa hindi tamang mga resulta.
Interpretasyon ng mga resulta
T-lymphocytes (cd3 + cells). Ang mas mataas na halaga ay nagpapahiwatig ng sobra sa sakit na hyperactivity, naobserbahan sa talamak at talamak na lympholecosis. Ang isang pagtaas sa kamag-anak indicator ay matatagpuan sa ilang mga komprehensibo at bacterial impeksyon sa simula ng sakit, exacerbations ng malalang sakit.
Ang pagbaba sa ganap na halaga ng t-lymphocytes ay nagpapahiwatig ng kakulangan ng cellular immunity, lalo, ang kakulangan ng yunit ng cell-equest ng kaligtasan. Natanggap na may pamamaga ng iba't ibang etiology, malignant neoplasms, pagkatapos ng pinsala, operasyon, atake sa puso, sa panahon ng paninigarilyo, pagkuha ng cytostatics. Ang pagtaas sa kanilang numero sa dynamics ng sakit ay isang kanais-nais na kanais-nais na pag-sign.
B-lymphocytes (cd19 + cells) Ang pagtanggi ay sinusunod sa physiological at congenital hypogammaglobulinemias at agammaglobulinemia, na may neoplasms ng immune system, paggamot sa immunosuppressants, talamak na viral at malalang bacterial impeksyon, ang estado pagkatapos ng pag-alis ng pali.
Nk lymphocytes na may CD3-CD16 ++ 56 + phenotype 56 + Ang mga natural na killer (nk cells) ay isang populasyon ng malalaking butil na lymphocytes. Ang mga ito ay may kakayahang magsinungaling sa mga selula ng target na nahawaan ng mga virus at iba pang mga intracellular antigens, mga selulang tumor, pati na rin ang iba pang mga selula ng allogenic at xenogenic origin.
Ang pagtaas sa halaga ng mga cell ng NK ay nauugnay sa pag-activate ng kaligtasan sa antitransplantation, sa ilang mga kaso, ito ay sinusunod sa bronchial hika, ito ay matatagpuan sa mga sakit na viral, pagtaas ng malignant neoplasms at leukemia, sa panahon ng reconvaluation.
T-lymphocytes katulong na may phenotype CD3 + CD4 + Ang isang pagtaas sa absolute at kamag-anak na dami ay sinusunod sa mga sakit sa autoimmune, marahil sa mga allergic reaction, ilang mga nakakahawang sakit. Ang pagtaas na ito ay nagpapahiwatig ng pagpapasigla ng immune system sa antigen at nagsisilbing kumpirmasyon ng mga hyperreactive syndromes.
Ang pagbaba sa absolute at kamag-anak na halaga ng t cell ay nagpapahiwatig ng isang hyporeactive syndrome na may paglabag sa regulasyon elemento ng kaligtasan sa sakit, ay isang pathogneal sign para sa impeksyon sa HIV; Ito ay nangyayari sa malalang sakit (brongkitis, pneumonia, atbp.), Solid tumor.
T-cytotoxic lymphocytes na may phenotype CD3 + CD8 + Ang pagtaas ay nakita ng halos lahat ng malalang impeksiyon, viral, bacterial, protozoal infection. Ito ay katangian ng impeksyon sa HIV. Ang pagbaba ay sinusunod sa viral hepatitis, herpes, autoimmune diseases.
CD4 + / CD8 + Ratio Ang pag-aaral ng CD4 + / CD8 + Ratio (CD3, CD4, CD8, CD4 / CD8, CD4, CD8, CD4 / CD8) ay inirerekomenda lamang para sa pagsubaybay sa impeksyon sa HIV at kontrolin ang pagiging epektibo ng Arv therapy. Pinapayagan kang matukoy ang absolute at kamag-anak na halaga ng T-lymphocytes, subpopulations ng T-helpers, CTLs at kanilang ratio.
Saklaw ng mga halaga - 1.2-2.6. Ang pagbaba ay sinusunod sa congenital immunodeficiency (di-george syndrome, nehhhelofa, viscott-oldrich), na may mga impeksyon sa viral at bacterial, mga talamak na proseso, ang mga epekto ng radiation at mga nakakalason na kemikal, maraming mga endocrine disease, solid tumor. Ito ay isang pathognomic sign para sa impeksyon ng HIV (mas mababa sa 0.7).
Nadagdagang halaga ng higit sa 3 - may autoimmune sakit, talamak t-lymphoblastic leukemia, timomome, talamak na T-leukemia.
Ang pagbabago ng ratio ay maaaring nauugnay sa bilang ng mga katulong at CTL sa pasyente na ito. Halimbawa, ang pagbawas sa halaga ng CD4 + T-cells sa talamak na pneumonia sa simula ng sakit ay humahantong sa pagbawas sa index, at maaaring hindi mababago ang CTL sa parehong oras.
Para sa karagdagang pananaliksik at pagkakakilanlan ng mga pagbabago sa immune system sa mga pathologies Mga kinakailangang pagtatantya ng pagkakaroon ng isang talamak o talamak na nagpapasiklab na proseso at ang antas ng aktibidad, inirerekomenda na isama ang pagbibilang ng bilang ng mga aktibong T-lymphocyte na may phenotype ng CD3 + HLA-DR + at TNK cell na may CD3 + CD16 + + 56 + Phenotype.
T-activate lymphocytes na may phenotype CD3 + HLA-DR + Late activation marker, napipintong hyperceactivity indicator. Ayon sa pagpapahayag ng marker na ito, posible na hatulan ang kalubhaan at lakas ng tugon ng immune. Lumilitaw sa t-lymphocytes pagkatapos ng ika-3 araw ng talamak na sakit. Na may isang kanais-nais na kurso ng sakit, ito ay nabawasan sa pamantayan. Ang pagtaas ng pagpapahayag sa T-lymphocytes ay maaaring may maraming sakit na nauugnay sa talamak na pamamaga. Ang pagtaas nito sa mga pasyente na may hepatitis C, pneumonia, impeksyon sa HIV, solid tumor, autoimmune disease.
Tnk lymphocytes na may phenotype CD3 + CD16 ++ CD56 +T-lymphocytes na nagdadala sa ibabaw nito CD16 ++ CD 56+ marker. Ang mga cell na ito ay may mga katangian ng parehong T- at NK cells. Ang pag-aaral ay inirerekomenda bilang isang karagdagang marker sa talamak at malalang sakit.
Ang pagbaba sa kanilang paligid ng dugo ay maaaring sundin sa iba't ibang mga sakit na partikular sa organ at systemic autoimmune process. Ang pagtaas ay nabanggit sa nagpapasiklab na sakit ng iba't ibang etiology, mga proseso ng tumor.
Pag-aaral ng maaga at huli na mga marker ng pag-activate ng T-Lymphocytes (CD3 + CD25 +, CD3-CD56 +, CD95, CD8 + CD38 +) Bukod pa rito, inireseta upang suriin ang mga pagbabago sa IP sa panahon ng talamak at malalang sakit, para sa diagnosis, forecast, pagsubaybay sa kurso ng sakit at therapy.
T-activate lymphocytes na may phenotype CD3 + CD25 +, paulit-ulit sa IL2 CD25 + - maagang pag-activate marker. Ang functional na estado ng T-lymphocytes (CD3 +) ay nagpapahiwatig ng bilang ng mga receptors ng expression sa IL2 (CD25 +). Sa mga hyperactive syndromes, ang bilang ng mga cell na ito ay tumaas (talamak at talamak na mga lympholes, timomes, transplant rejection), bilang karagdagan, ang pagtaas ng mga ito ay maaaring magpahiwatig ng maagang yugto ng proseso ng nagpapasiklab. Sa paligid ng dugo, maaari silang maipahayag sa unang tatlong araw ng sakit. Ang pagbaba sa bilang ng mga selyula na ito ay maaaring sundin sa mga congenital immunodegencies, mga proseso ng autoimmune, mga impeksyon sa HIV, fungal at bacterial impeksyon, ionizing radiation, aging, mabigat na riles pagkalason.
T-cytotoxic lymphocytes na may phenotype CD8 + CD38 + Ang pagkakaroon ng CD38 + sa CTL lymphocytes ay nabanggit sa mga pasyente na may iba't ibang sakit. Informative indicator para sa HIV infection, burn disease. Ang pagtaas sa bilang ng mga CTL na may isang CD8 + CD38 + phenotype ay sinusunod sa mga talamak na nagpapaalab na proseso, oncological at ilang mga endocrine disease. Kapag nagsasagawa ng therapy, ang tagapagpahiwatig ay nabawasan.
Subpopulation ng natural killers na may phenotype cd3- cd56 +. Ang Molecule ng CD56 ay isang malagkit na molekula, malawak na kinakatawan sa nervous tissue. Bilang karagdagan sa mga likas na killer, ipinahayag sa maraming uri ng mga selula, kabilang ang sa T-lymphocytes.
Ang isang pagtaas sa tagapagpahiwatig na ito ay nagpapahiwatig ng pagpapalawak ng aktibidad ng isang tiyak na clone ng mga cell ng killer, na may mas kaunting cytolytic activity kaysa sa mga cell ng NK na may phenotype CD3- CD16 +. Ang halaga ng populasyon na ito ay nagdaragdag sa hematological tumors (EC-cell o t-cell lymphoma, plasma-cell myeloma, aprastic laminating lymphoma), malalang sakit, ilang mga komprehensibong impeksiyon.
Ang pagbaba ay nakasaad sa pangunahing immunodeficiency, viral infections, systemic talamak na sakit, stress, cytostatic treatment at corticosteroids.
CD95 + receptor. - Isa sa mga receptor ng apoptosis. Ang apoptosis ay isang kumplikadong biological na proseso na kinakailangan upang alisin ang nasira, matatanda at nahawaang mga selula mula sa katawan. Ang CD95 receptor ay ipinahayag sa lahat ng mga cell ng immune system. Ito ay may mahalagang papel sa pagkontrol sa paggana ng immune system, dahil ito ay isa sa mga receptor ng apoptosis. Ang pagpapahayag nito sa mga selula ay tumutukoy sa pagiging handa ng mga selula sa apoptosis.
Ang pagbabawas ng pasyente CD95 + -limphocyte na bahagi ay nagpapahiwatig ng isang paglabag sa pagiging epektibo ng huling yugto ng mga depektibo at nahawaang cell cell, na maaaring humantong sa isang pagbabalik ng sakit, ang pag-ulit ng proseso ng pathological, ang pag-unlad ng mga sakit sa autoimmune at Palakihin ang posibilidad ng pagbabagong tumor (halimbawa, cervical cancer sa impeksyon ng papillomotose). Ang pagpapasiya ng pagpapahayag ng CD95 ay may prognostic na kahalagahan sa micield at lymphoproliferath diseases.
Ang pagtaas sa intensity ng apoptosis ay sinusunod sa mga sakit sa viral, mga kondisyon ng septic, sa paggamit ng mga gamot na gamot na gamot.
Na-activate ang Lymphocytes CD3 + CDHLA-Dr +, CD8 + CD38 +, CD3 + CD25 +, CD95. Ang pagsubok ay sumasalamin sa functional na estado ng T-lymphocytes at inirerekomenda para sa pagsubaybay sa kurso ng sakit at kontrol ng immunotherapy sa nagpapaalab na sakit ng iba't ibang etiology.
Para sa ilang bakterya (pathogens ng tuberculosis, lepros, salot) ang mga macrophage ay isang "habitat". Bilang resulta ng phagocytosis sa phagelicosomes, ang mga pathogens ay protektado mula sa parehong antibodies at cytotoxic t-lymphocytes.
Pinipigilan ang aktibidad ng lysosomal enzymes, ang mga bakterya na ito ay aktibong dumami sa loob ng cell at sa gayon ay naging sanhi ng isang matinding proseso ng nakahahawang. Ang sakit ay hindi sinasadyang tinutukoy bilang isang halimbawa ng partikular na mapanganib na mga impeksiyon.
Sa halip na kumplikadong sitwasyon sa katawan gayunpaman may mga pwersa na pumipigil sa pagkalat ng mga pathogens, at sila ay pangunahing nauugnay sa CD4 T-cells ng pamamaga.
Ang paglahok ng ganitong uri ng lymphocytes sa organisasyon ng immune response ay ipinatupad sa pamamagitan ng pag-activate ng macrophages. Ang mga activate macrophages ay hindi lamang nakayanan ang mga intracellular pathogens, kundi pati na rin sa ilang mga kaso ng karagdagang mga katangian na hindi nauugnay sa antibacterial effect, halimbawa, ang kakayahang sirain ang mga selula ng kanser.
Upang isaaktibo ang mga macrophage, kailangan ang dalawang signal.
Ang una sa kanila ay interferon-gamma (kung gamma). Ito ang pinaka-katangian na cytokine na ginawa ng CD4 T-cell ng pamamaga. Ang Helper T-cells ay hindi itinatago ng cytokine na ito at hindi ma-activate ang mga macrophage sa karaniwang paraan.
Ang ikalawang signal upang i-activate ang mga macrophage ay ang ibabaw TNF Alfa, na kung saan ay sapilitan sa pagpapahayag pagkatapos ng pagkilala ng T-cells ng pamamaga ng immunogen sa Macrophage lamad. Ang mga antibodies sa tff alpha kanselahin ang pagkilos ng pangalawang signal.
Ang citotoxic t cells ay naging aktibo kaagad pagkatapos ng antigen pagkilala, napagtatanto ang potensyal na kahandaan ng molekular na kagamitan sa pagkawasak ng mga target na selula sa pamamagitan ng proseso ng apoptosis o nekrosis. Sa kaibahan, ang CD4 T-cells ng pamamaga pagkatapos ng antigen pagkilala sa ibabaw ng macrophages gumugol ng oras sa synthesis ng de novo mediators activating macrophages. Ang bagong synthesized cytokines na nakolekta sa microwaves ay tumagos sa macrophages sa punto ng pakikipag-ugnay sa mga t cell. Ang ganitong direktang landas, tulad ng sa kaso ng cytotoxic t-lymphocytes, ay pinaka-ekonomiko at functionally acquitted dahil hindi ito nakakaapekto sa kalapit, hindi maiinit na mga cell.
Sa macrophages na aktibo sa pamamagitan ng pakikipag-ugnay sa pamamaga ng mga selula at bilang resulta ng pagtatago ng IF-Gamma, ang isang bilang ng mga pagbabago sa biochemical ay pinasimulan, na nagbibigay ng mga selula na may malakas na mga katangian ng antibacterial (Larawan 16). Sa mga kondisyon ng pakikipag-ugnayan ng mga macrophage na may pamamaga ng mga selula, isang mas mahusay na pagsasanib ng mga fusos, na nakunan ng bakterya, na may mga lysosomes - ang mga tagapag-ingat ng mga proteolytic enzymes na sumisira sa mga intracellular pathogens ay sinusunod. Ang proseso ng phagocytosis ay sinamahan ng isang tinatawag na oxygen explosion - ang pagbuo ng oxygen radicals at nitrogen oxide, na may aktibidad ng bactericidal.
Sa ilalim ng mga kondisyon ng kostimulation ng TNF Alpha at kung-gamma, ang prosesong ito ay mas aktibo. Bilang karagdagan, ang mga activate macrophage ay nagpapahusay sa pagpapahayag ng mga molecule ng II Class II at ang FN-Alpha receptor, na humahantong sa paglahok ng mga karagdagang walang muwang na mga selula. Ang lahat ng hanay ng mga kaganapan ay nagbibigay ng sapat na matibay na hadlang mula sa intracellular pathogens.
Ang nagpapaalab na nakikipag-ugnayan sa mga macrophage ay hindi lamang nag-aambag sa pagpapalakas ng mga intra-chimic biochemical na proseso, ngunit sa parehong oras sila mismo ay aktibo at kumilos bilang mga organizer ng isang multilateral immune response sa antigen.
Larawan. labing-anim.
Functional activity ng CD4 T-cells of inflammation.
Ang pangunahing bagay ng pagkilos ng CD4 inflammation t cells ay nahawahan macrophages. Bilang isang resulta ng pagkilala ng immunogenic complex sa macrophages ng CD4 T-cell pamamaga, ito ay ipinahayag sa ibabaw nito ang nekrosis kadahilanan ng tumor-alpha (TNF-alpha) at pagbutihin ang mga produkto ng interferon-gamma (kung-gamma ). Ang pinagsamang pagkilos ng mga cytokine ay nagbibigay ng mas mahusay na pagbuo ng Phaglicosa, ang akumulasyon ng mga radicals ng oxygen at nitrogen oxide, na may mga bactericidal properties, pinahusay ang pagpapahayag ng mga molecule ng MNS Class II, ang pagtaas ng mga produkto ng necrosis-alpha tumor factor. Ang naturang pag-activate ng mga proseso ng biochemical sa mga macrophage ay hindi lamang nag-aambag sa intracellular pagkawasak ng bakterya, kundi tumutukoy din ang karagdagang pagsasama ng mga t-cell sa immune response.
Ang nakahahawang proseso, pinukaw ng reproducing pathogens, ay sumasalamin sa pakikibaka ng dalawang pwersa - ang aktwal na pathogen at ang immune system ng may-ari. Halimbawa, ang causative agent ng yersenia pestis plague ay may kakayahang sapilitan ang synthesis ng isang mataas na policonized protein i, na nagsisimula upang ipahayag sa cell wall na may acidic pH value. Ito ay kilala na sa lugar ng contact ng pathogen sa macrophage may mga lokal na pag-aasido. Pinukaw nito ang pagbubuo at pagpapahayag ng protina I. Ang protina na ito, na nagtataglay ng malakas na mga katangian ng malagkit, ay nag-aambag sa mas mahusay na pagtagos ng causative agent sa cell. Bilang karagdagan, tinutulungan nito ang causative agent upang maiwasan ang pagkilos ng lysosomal enzymes. Ang mga acidic na kondisyon ng phagelizos ay sinusuportahan ng synthesis ng proteksiyon na ito para sa causative agent ng protina.
Ang mga macrophages na may impeksyon na may intracellular bacteria ay maaaring mawalan ng kakayahang ma-activate ng mga t-cell. Ang pagsasama ng masa sa proseso ng mga bagong macrophage ay nangyayari kapag ang mga pathogens ay inilabas sa ilalim ng impluwensya ng synergistic effect sa mga nahawaang selula ng FN-beta (lymphotoxin) at kung gamma - mga produkto ng activate cd4 t-cells ng pamamaga (Larawan 17).
Larawan. 17.
CD4 T-cells ng pamamaga, bilang isang organizers ng isang integrated immune response.
CD4 T-cells ng pamamaga kapag nakikipag-ugnayan sa mga macrophage hindi lamang i-activate ang macrophages, kundi pati na rin ang kanilang sarili ay aktibo. Kapag gumagawa ng isang buong hanay ng mga cytokine, sa gayon sila ay mga organizers ng isang pinagsamang proseso ng immune. Macrophages (1, 2, 5, 6), t cells (3), ang mga precursors ng monocytium-macrophage na pagkakaiba-iba ng linya (4) ay macrophages (1, 2, 5, 6), t-cells (3). Pagbawas: If-Gamma - Interferon-Gamma, LT (TNF-beta) - Lymphotoxin (Factor of Necrosis of Tumor-beta), IL-2 - Interleukin-2, IL-3 - Interleukin-3, GM-CSF - granulocytic- Macrophageal Colonysecondi Factor, MHF - Macrophagum Chemotaxic Factor (Chemotaxis of Macrophages), Myth ay isang macrophage inhibitory factor (Macrophage Inhibition Factor).
Ang kumbinasyon ng mga cytokine ay epektibo rin para sa pagkamatay ng mga fibroblasts - ang mga pangunahing bahagi ng connective tissue, na nagsisiguro sa pagtagos ng mga immunocompetent cell sa lokasyon ng impeksiyon. Ito ay malinaw na sa ilalim ng pagpapakilos ng immune tugon, ang effector T cells ay dapat na pinananatili sa isang mataas na antas. Ang mga activate na nagpapaalab na T-cell macrophage ay may mga karagdagang epekto sa pamamagitan ng IL-2, na nagpo-promote ng paglaganap at pagkita ng mga antigenspecific t cell.
Bilang karagdagan sa mga t-effectors, ang mga macrophages mismo ay hinikayat. Ipinatupad ito sa dalawang paraan:
Una, sa pamamagitan ng induction ng pagkita ng kaibhan ng mga macrophage sa utak ng buto, sa ilalim ng impluwensya ng IL-3 at ang Granulocyte-Macrophageal kolonystimulating factor (GM-CSF);
Pangalawa, ang mga bagong nabuo na macrophages sa ilalim ng impluwensiya ng lymphotoxin at ang macrophagum chemotactic factor ay nagsimulang lumayo mula sa daluyan ng dugo papunta sa focus ng lokalisasyon ng impeksiyon, kung saan sila tumira, nakakaranas ng pagkilos ng isang macrophaginizing factor na binabawasan ang kanilang kadaliang kumilos.
Ang isang hanay ng mga cytokine na ginawa ng activate CD4 T-cells ng pamamaga pagkatapos ng isang partikular na pagkilala ng pathogen ay nagbibigay ng multidisciplinary development ng isang cellular immune response. Kaya, ang mga selula ng itinuturing na subpopulation kumilos bilang mga organizers ng isang sapat na immune tugon.
Sa ilalim ng pag-activate ng mga cell, nauunawaan nila ang kanilang paglipat mula sa estado ng pahinga sa isang aktibong estado na aktibo - ang mga macrophage ay gumagawa ng mga aktibong anyo ng oxygen, ang mga napakataba na selula ay nagtatapon ng mga granule, mga selula ng kalamnan ay nabawasan, atbp. Sa kaso ng lymphocyte, ang pag-activate ay nangangahulugan din ng isang output mula sa estado ng pahinga (g0), ngunit sa isang medyo iba't ibang kahulugan: ang resting lymphocyte ay nasa labas ng cycle ng cell, at ang pag-activate nito ay nangangahulugan ng pagsali sa cycle. Ang kinahinatnan ng pag-activate ng lymphocytes ay malalim na gumagana, dahil ang anumang paghahayag ng pag-andar ng lymphocytes ay dapat na mauna ang kanilang pagpaparami (dahil ang unang bilang ng mga cell sa bawat clone ay maliit). Hindi ito nalalapat sa mga natural na killer - lymphocytes na ang populasyon ay walang clonal na istraktura. Ang pag-activate ng mga cell ng NK ay hindi nauugnay sa paglaganap at nangangahulugang isang paglipat sa isang handa-sa-makita ang isang cytotoxic function.
Molecular Basics ng T-Cell Activation.
Ang pag-activate ng cell, kabilang ang mga lymphocyte, ay palaging conjugate sa pagpapahayag ng maraming mga gene. Sa kaso ng mga lymphocytes, ang pag-activate ay dapat na humantong muna sa lahat sa pagpapahayag ng mga gene na nagbibigay ng proliferative expansion ng clone. Ang kakanyahan ng paghahanda ng mga selula ng T sa paglaganap ay binubuo lalo na sa pagpapahayag ng mga gene ng autocrine growth factor - IL-2 at ang receptor nito, o sa halip na isang kadena ng receptor na ito, na nagsisiguro sa tagumpay ng kinakailangang antas ng affinity para sa cytokine, na nagsisilbing kondisyon para sa receptor ng mga function nito. Ang parehong mga genes ay hindi maiiwasan, i.e. Sa isang resting estado, sila ay naka-off, ngunit ipinahayag bilang tugon sa mga inducing epekto. Ang signal sa pagsasama ng gene ay mula sa site ng regulasyon (promoter) nito, kung saan matatagpuan ang mga site ng mga tiyak na pakikipag-ugnayan sa ilang mga protina - mga transcriptional factor. Ang ilan sa kanilang mga naturang protina ay una ay kinakatawan sa isang hawla sa isang aktibong form, ngunit karamihan ay nawawala at maaaring synthesized sa pamamagitan ng de novo o aktibo sa pamamagitan ng phosphorylation o pag-alis ng inhibitory subunit. Samakatuwid, ang molekular na batayan ng pag-activate ay ang pagbuo ng mga kinakailangang mga kadahilanan ng transcription na matiyak ang pagsasama ng mga mahihirap na gene.
Ang pag-activate ng mga epekto ay aktibo sa pamamagitan ng pag-activate ng mga epekto ng T-lymphocytes. Sa physiological kondisyon, ang inducer na ito ay isang antigenic stimulus. Sa kanyang sarili, ang antigen pagkilala sa pakikipag-ugnay sa T-helper, na may AIC ay hindi maaaring makaapekto sa aktibidad ng gene sa pamamagitan ng virtue ng spatial disunity ng lamad receptor at ang mga gene na naisalokal sa nucleus. TCR penetrates ang cell pagkatapos ng umiiral sa antigen, ngunit hindi upang lumipat sa kernel at makaapekto sa aktibidad ng gene, ngunit upang mahati. Gayunpaman, kapag nagbubuklod ng isang antigenic complex na may TCR kasama ang isang bostimulant effect, isang senyas na umaabot sa kernel at ang regulasyon ng pagpapahayag ng mga gene ay nangyayari. Ang paghahatid ng signal ay isinasagawa ayon sa isang prinsipyo ng kaskad. Sa iba't ibang yugto ng paghahatid ng signal, ito ay isinasagawa sa pamamagitan ng enzyme molecules (higit sa lahat protina kinases, activating protina sa bawat regular signal transmission yugto), pati na rin ang adaptor at GTF umiiral na protina. Ang signal ay unang dual, dahil ang paghahatid nito ay isinasagawa nang sabay-sabay mula sa TCR at CD28. Pagkatapos ay ang mga landas na ito ay bumalandra at muling hatiin sa maraming sangay. Ang huling resulta ng paghahatid ng signal para sa bawat landas ng pagbibigay ng senyas ay ang pagbuo ng transcription factor. Sa Fig. 3.90 ay nagtatanghal ng isang tipikal na circuit ng intracellular signal transmission, ang pagkumpleto ng pagbuo ng transcription mga kadahilanan at ang pag-activate ng mga genes. Upang isaaktibo ang mga selulang T, ang pagbuo ng tatlong mga kadahilanan ng transcription ay kinakailangan - NF-AT, NF-KB at AP-1. Susunod, isaalang-alang ang pagpapatupad ng intracellular na paghahatid ng signal sa halimbawa ng pag-activate ng T-Helpers kapag kinikilala ang antigen na dinisenyo dendritic cells.
Ang pagbubuklod ng MHC-II-Peptide Complex ay nagiging sanhi ng mga pagbabago sa Molecule ng TCR at ang nauugnay na mga molecule ng CD4 penetration. Sa ngayon, hindi pa alam kung ang pagbabago lamang sa pagsasaayos ng mga receptor o oligomerize ay. Ang mga naturang pagbabago ay naisaaktibo ng Tyrosine Kinases na nauugnay sa receptor at core - LCK (P56LCK) na nauugnay sa CD4, at FYN (P59FYN) na nauugnay sa CD3. Ang mga tyrosine kinases ay tinatawag na receptor, o proximal, dahil sa ang katunayan na ang mga ito ay direktang katabi ng receptor, na pumapasok sa receptor complex. Ang parehong nabanggit na mga kinases ay tumutukoy sa pamilyang SRC-Kinase. Kinases ng pamilya na ito ay naglalaman ng mga domain sh1, sh2 at sh3 (sh - mula sa src-homology) (Larawan 3.91). Ang unang domain ay may enzymatic na aktibidad, ang iba ay nakikipag-ugnayan sa iba pang mga kinases at mga protina ng adaptor. Ang function ng Tyrosine Kinase ay binubuo sa phosphorylation sa nalalabi ng tyrosine protina-target, na kinakailangan para sa kanilang activation at manifestation ng mga function, kabilang ang enzymative. Ang target na receptor kinases ay marami. Kabilang dito ang mga molecule ng FYN at LCK (na nagiging sanhi ng kanilang autophosphorylation), pati na rin ang mga chain ng TCR Polypeptide at iba pang mga kinases. Lalo na magkakaibang target ng LCK Kinase.
Gayunpaman, ang unang kondisyon para sa pag-activate ng mga receptor kinases ay, sa kabilang banda, ang kanilang dephosphorylation na nagsisiguro
ang paglipat mula sa hyperphospostory sa normal na estado. Ang katotohanan ay ang LCK Kinase sh2 domain ay nasa isang nakatiklop na form dahil sa phosphorylation ng C-terminal residue ng Tyrosine Y505 constitutively activate CSK kinase. Ang phosphorylated y505 ay nakikipag-ugnayan sa tulong ng grupong pospeyt na may tyrosine residue sa domain ng SFFI, na kung saan ang C-end ng molekula ay tightened. Sa form na ito, ang enzyme ay hindi aktibo, dahil hindi ito maaaring maging posporikal na impormasyong mahalagang residue Y394 sa domain ng SH1. Upang alisin ang naturang functional blockade, kinakailangan ang defosphorylation, na sinusundan ng pag-deploy ng molekula, na isinasagawa sa paglahok ng tyrosine phosphatas. Ang pangunahing papel sa paglipat ng mga receptor na kinases sa "nagtatrabaho" na estado ay gumaganap ng molecule ng CD45, ang cytoplasmic na domain na may aktibidad ng tyrosine phosphatase. Dati itong nabanggit na ang malaking molekula na pumipigil sa pagbuo ng malapit na pakikipag-ugnayan sa pagitan ng dendritic cell at ang T-helper ay unang inalis mula sa immune synapse zone, at pagkatapos ay bahagi ng mga molecule ay bumalik sa zone na ito upang maisagawa ang function nito - defosphorylation ng receptor tyrosine kinase molecules. Matapos ang balanse ng Y394 ay magagamit para sa phosphorylation, ang LCK ay maaaring magpakita ng aktibidad ng Tyrosine Kinase.
Sa pagbuo ng mga signal na ipinadala mula sa mga polypeptide chain ng TCR-CD3 complex, ang presensya sa seksyon ng Cytoplasmic ng U-, 5-, E- at Z-Chains ng Activation Sequence ng Itam, na paulit-ulit na nabanggit. Ang istraktura ng motibo na ito ay ang mga sumusunod: YXXI / L / VX (6-8) YXXI / L / V (kung saan y - Tyrosine, X - Anumang nalalabi, I / L / V ay isoleucine, leucine o valine) (Fig. 3.92). Phosphorylation ng tyrosine residues.
Larawan. 3.92. Paghahambing ng mga katangian ng activation at inhibitory motifs (itam at itim)
sa Itam ay ginagawang naa-access ang site na ito upang makilala ang mga katulad na lugar ng mga molecule ng signal na matatagpuan mas distally. Kabilang sa mga chain ng TCR Polypeptide ay pinakamahalaga para sa paghahatid ng signal ng z-chain. Sa kaibahan sa Y-, 5 at e-chain ng TCR, pagkakaroon ng isang solong ITAM section, 3 Itam sequences ay matatagpuan sa cytoplasmic bahagi ng z circuit, pakikipag-ugnayan sa Tyrosine Tyrosine Kinase Residues (mula sa Z-Associated Protein - ^ - Associated Protein; Mass 70 KDA) - Key Factor sa signal transmission mula sa TCR kapag nagbubuklod sa Ligand. Ang phosphorylation ng z-chain ay ang pinaka-responsable at sa parehong oras ang pinaka mahina hakbang ng activation ng t cells. Ito ay pinaniniwalaan na ito ay upang matiyak ang phosphorylation ng lahat ng mga itam motif ng molekula na ito, ito ay kinakailangan upang patuloy na pagpapanatili ng contact ng T-lymphocytes at dendritic cell. Sa z-chain ng isang resting t-cell phosphorylated 1 nalalabi ng tyrosine; Ang kawalan ng phosphorylation ay humahantong sa pagpapaunlad ng apoptosis (Larawan 3.93). Matapos ang pakikipag-ugnayan ng z-chain at zap-kinase ay inilunsad
Larawan. 3.94. Signal path circuit na may t-cell activation. Pagkilala sa isang molekula na molekula na may isang antigen epitope sa kumbinasyon ng isang buto immulation induces ang paglunsad ng signal na ipinadala sa kernel gamit ang 5 cascades na matiyak ang pagbuo ng 3 transcription mga kadahilanan na kinakailangan para sa pag-activate ng cell. Sa mataba na tabas, ang mga kadahilanan kung saan ang mataas na antas ng pagtitiwala sa pag-iwas ay ipinapakita.
ang buong proseso sa anyo ng ilang mga parallel na landas ng pagpapadala ng signal ng pag-activate (Larawan 3.94).
Ang molekula ng ZAP-70 ay tumutukoy sa tyrosine kinases ng pamilya ng SYK. Naglalaman ito ng tandem ng dalawang domain ng SH2. Ang kondisyon ng pakikipag-ugnayan ng banggaan nito ay ang paunang phosphorylation ng tyrosine residues sa Itam FCppi. Pagkatapos ng phosphorylation, ang 2nd tyrosine residue sa mga motif ng ITAM FCPI ay nakikipag-ugnayan sa Tyrosine S ^ -Domenes ng Kinase Zap-70. Bilang resulta, ang pospeyt tyrosine pospeyt group ay nagiging karaniwan sa isang tyrosine sffi domain zap-70 molecule. Sinusunod nito ang phosphorylation ng tyrosine residues sa enzymatic domain ng ZAP-70 molecule, na isinagawa ng Tyrrosinkins LCK at, marahil, Fyn, na humahantong sa pagsasama ng enzymatic (kinase) ng aktibidad ng molecule.
Ang karagdagang paghahatid ng signal ay dahil sa pakikipag-ugnayan ng ZAP-70 na may pangunahing substrate - ang Adapter Protein Lat (mula sa Linker para sa pag-activate ng T-cells - T-Cell Activation Linker). Ang protina na ito ay nauugnay sa lamad at bahagi ng mga raft. Matapos ang lat phosphorylation catalyzed Zap-70 ay nakakuha ng kakayahang magbigkis ng mga molecule ng signal na kasangkot sa karagdagang paghahatid ng signal: SLP-76, GRB2 adapter protina, VAV factor, at enzymes - PLCY1 at PI3K. Ang pag-activate ng ilan sa mga protina ay depende sa Lat ay hindi direkta, ngunit hindi direkta. Kaya, sa pamamagitan ng sh3 domain
ang mga protina ng adaptor ng pamilya ng GRB2 sa landas ng pagbibigay ng senyas ay konektado sa SLP-76 at SOS na mga kadahilanan. Ang SLP-76, naman ay binubuo ng koneksyon sa landas ng signal ng mga plano1 at ras gtfases. Ang pag-activate ng PLCY1 ay nangyayari sa paglahok ng ITK Tyrosine Kinase na may kaugnayan sa pamilya BTK - ang ikatlong (pagkatapos ng SRC at SYK) na pamilya ng Tyrosine Kinases na kasangkot sa intracellular transmission ng signal sa panahon ng pag-activate ng lymphocytes. Ang lahat ng mga kadahilanan ng pagbibigay ng senyas na kasangkot sa proseso ng pag-activate na may direktang at hindi direktang pakikilahok ng Lat ay hinikayat sa lamad ng cell at nakikipag-ugnayan sa mga bahagi ng phosphoinositid nito. Ang kumplikadong nabuo sa pamamagitan ng pakikipag-ugnayan ng SLP-76, VAV at NCK ay tumutugon sa mga protina ng Pak at Wasp Cytoskeleton, na naglilingkod sa muling pagtatayo ng mga tagapamagitan sa cytoskeleton ng mga aktibong selula.
Ang activate PLCY1 catalyzes ang paghahati ng phosphatidylinodynlinucleotol 4.5-biphosphate upang bumuo ng diacylglycerol (DAG), na nananatiling nauugnay sa lamad, at inositol-1,4,5-trifhosphate (Larawan 3.95). Inositol Trifosphate pumasok sa cytoplasm at nakikipag-ugnayan sa mga receptors sa ibabaw ng endoplasmic reticulum, na nagiging sanhi ng output ng CA2 + ions mula sa intracellular storage. Ang pag-alis ng mga huli ay nagiging sanhi ng pagtuklas ng CA2 + -Dependent na mga channel sa lamad ng cell, kung saan natanggap ang CA2 + ions mula sa extracellular space. Bilang resulta, ang konsentrasyon ng libreng CA2 + ions sa cytoplasm ng pagtaas ng cell. Ang CA2 + ions ay ginawang aktibo ng calcineurine ng phosphatase, ang deposphorylating cytoplasmic component ng NF-at transcription factor (nuclear factor ng activated T-cells ay isang nuclear factor ng activate t cells) (Larawan 3.96). Tinutukoy nito ang paggalaw ng kadahilanan sa core, pakikipag-ugnayan sa nuclear component at ang pagbuo ng isang mature na hugis ng NF-sa molecule, na may kakayahang makipag-ugnay sa DNA sa mga bahagi ng promoter ng mga gene na kasangkot sa pag-activate ng mga t cell (IL2 , IL2R, atbp.).
Diacylglycerol ayon sa tradisyonal na itinuturing bilang isang kadahilanan na nag-activate ng proteinkinase sa (PKC) - higit sa isang beses nabanggit mas maaga serine /
Larawan. 3.96. CA2 + Dependent Link activation ng T-cells at pagbawalan ng cyclosporin A. Ang landas ng signal na nakasalalay sa inositatriphosphate ay humahantong sa pagpapakilos sa nucleus ng nf-sa transcriton factor. Ang landas na ito ay maaaring mai-block sa pamamagitan ng cyclosporine isang may kakayahang mag-inactivate sa cyclotin inactivation sa pamamagitan ng phosphatase calcineryrin, responsable para sa defosphorylation ng cytoplasmic factor NF-AT (na nagsisilbing kondisyon para sa paglipat nito sa kernel)
onin kinase na kinikilala ng isa sa mga pangunahing dahilan ng pag-activate ng T-cells. Gayunpaman, ito ay naka-activate ng RCC isoform sa pamamagitan ng diacyl-gliserol ay hindi nauugnay sa pag-activate ng mga selulang T. Kabilang dito ang isang isoform 0 ng RCC, na lumilitaw sa immune synapse sa peak ng "kapanahunan" nito. Ang pag-recruit nito sa immune synaps ay depende sa aktibidad ng P13K at VAV (ang huling kadahilanan ay nauugnay sa Cytoskeleton, ang papel na ginagampanan ng rcs0 transportasyon ay napakahalaga). Dahil ang pag-activate ng VAV ay depende sa alarma hindi lamang sa pamamagitan ng TCR, kundi pati na rin sa pamamagitan ng CD28, at ang landas na umaasa sa CD28 ay ipinatupad sa pakikilahok ng PI3K (ito ay nauugnay sa CD28 - tingnan sa ibaba), ito ay nagiging malinaw na PI3K at Kinakatawan ni Vav ang iba't ibang hakbang ng isang landas ng signal at VAV at sa gayon, ang paglahok sa pag-activate ng Molecule ng RCS0 ay depende sa bostimulation sa pamamagitan ng CD28. Kasabay nito, walang duda tungkol sa pag-activate ng mga signal ng RCS0 na nagmumula sa TCR, dahil ang RX0 phosphorylates (at, samakatuwid, ay aktibo) LCK Kinase. Advanced sa activation ng RCS0 at iba pang mga kadahilanan, kabilang ang diacylglycerol, ngunit ang mga impluwensya ay menor de edad. Ang pag-activate ng PKC0 ay kinakailangan upang maiwasan ang apoptosis ng mga aktibong selula at pagsasama ng dalawa sa tatlong kritikal na mga kadahilanan ng transcription na kinakailangan para sa pagpapahayag ng IL2 at IL2R Genes - AR-1 at NF-KB. Ang pag-activate ng RCS0-dependent AP-1 ay ipinatupad sa pamamagitan ng RAC / JNK-Branch ng Map Cascade (ito ay mababanggit sa ibaba). Ang landas na humahantong sa pag-activate ng NF-KB Transcription Factor ay naglalaman ng bilang
ang mga intermediate na link ay patuloy na naka-activate (kasama ang pakikilahok ng PKC0) na mga kadahilanan ng Carma-1, BCL-10 at Malt-1, Ikk. IKK phosphorylates Ang NF-KB inhibiting subunit - ikk, pagbibigay ito ng kakayahang magbigkis sa ubiquitin, na predetermines ang kasunod na marawal na kalagayan. Kasabay nito, ang aktibong NF-KB subunit ay inilabas, lumilipat sa core at kumikilos bilang isang kadahilanan ng transcription - isa sa tatlong kinakailangan para sa pagpapahayag ng mga gene sa pag-activate ng T-cell. Ang nf-KB transcription factor, na may mahalagang papel sa pag-activate ng mga cell ng congenital immunity, ay itinuturing na nasa itaas (tingnan ang seksyon 2.2.4).
Hangga't ang pag-activate ng cell ay ginagamit ng isa pang landas ng signal, nagsimula kapag nag-activate ng T-Lymphocytes - Map-Cascade, o module ng mapa (mula sa Mitogen-activate na mga kinases - kinases na aktibo ng Miten Gene). Ang papel nito ay higit sa lahat sa induction ng transcriptional factor ar-1 (C-Jun / C-Fos dimer). May 3 sangay ng kaskad na ito, na humahantong sa pagbuo ng tatlong uri ng mapa Kinaz (mapa ^ - ERK1 / ERK2 (mula sa extracellular signal-regulated kinases - kinases, adjustable sa pamamagitan ng extracellular signal), P38 at JNK (mula sa C-Jun NH2 -Terminal kinases - C -Jun NH2-end kinases). Ang mga cascades na humahantong sa pag-activate ng mga kinases ng mapa ay kasama sa pakikilahok ng mga protina ng adaptor at mababang molekular timbang na GTFAs. Isa sa mga protina ng adaptor - GRB2 (paglago factor receptor Bound Protein 2) ay aktibo kapag nakikipag-ugnayan sa lat factor. Isinaaktibo ang GRB2 spontaneously binds sa isa pang lat-activate SLP-76 protina at SOS factor (mula sa anak na walang seconds). Ang SOS ay isang pagpapalit ng GDF sa GTF sa Ang komposisyon ng mga maliit na G-Proteins (ibig sabihin, ang mga protina sa pagkonekta ng Guaninnucleotides) samakatuwid, ang SLP-76 / GRB2 / SOS ay tinutukoy ng pag-activate ng Ras G-Protein, na binabaling ang GDF sa GTF. Ang RAS-GTF ay nagpapatakbo ng RAF series / Treonino kinase (kinase kinase map kinase - ICRC). Susunod ay sumusunod sa isang kaskad ng mga reaksyon: R. AF activates MEK (MAP Kinase - ICC), at MEK activates ang nabanggit na mapa kinases ng ERK1 at Eroo. Ang pag-activate ng JNK branch ng mapa-cascade ay nagsimula sa nabanggit na VAV factor (nakasalalay sa Lat at nauugnay sa pag-activate ng Cytoskeleton, pati na rin ang RCS0, tingnan sa itaas). Nagiging sanhi ito ng paglipat ng GDF sa GTF sa complex sa Rac G-Protein (RHO Family). Ini-activate ng RAC GTF ang Mecca Kinase (kumikilos bilang isang ICRC), pinapagana nito ang JNKK kinase (MKK), na naman, aktibo ang JNK map-kinase. Ang ikatlong landas ng module ng mapa, na humahantong sa pagbuo ng mapa Kinase P38, ay depende rin sa G-protina ng pamilya RHO. Ito ay katulad sa pangkalahatang pamamaraan sa dalawang iba pang mga paraan, ngunit mas mababa ang detalye.
Ang pag-activate ng mapa kinases ERK1 / ERK2, JNK at P38 ay isinasagawa ng phosphorylation ng Threonine at Tyrosine Residues sa Txy motive, at ang papel X sa tatlong uri ng mga kinases ay nagsasagawa ng iba't ibang residues (ayon sa pagkakabanggit, Glu, Pro at Gly). Ang mga mapa ng mapa ay tumutukoy sa pagbuo ng mga kadahilanan ng transcription na kasangkot sa maraming mga proseso ng cellular. Ang ERK1 / ERK2 ay nagdudulot ng pagbuo ng mga transcriptional factor na AR-1 at Elk-1, JNK - Mga Kadahilanan ATF2, Elk-1 at C-Jun (Component AR-1), P38 - Mga Kadahilanan ATF2, ELK-1 at MEF-2C.
Ang paglunsad ng mga landas ng signal na tinalakay sa itaas sa panahon ng pag-activate ng t cells ay nangyayari sa parallel na umiiral na TCR at knitimulation sa pamamagitan ng Molecule ng CD28. Ang pagkita ng kaibhan ng mga pathway ng signal na kasama sa pamamagitan ng mga molecule ng lamad na ito, pati na rin ang pag-decode ng pakikipag-ugnayan ng mga landas na ito hanggang sa wakas ay hindi nakumpleto. Gayunpaman, ang pangkalahatang larawan ay malinaw na malinaw na maunawaan ang mga molekular na pundasyon ng bostimulation. Kapag ang pagbubuklod ng TCR, na may kaugnayan sa pagbubuklod ng Coreceptor, isang pagbabago sa pagsasaayos ng TCR-CD3 complex ay nangyayari, ang CD4 ay nagdudulot ng pag-activate ng FYN at LCK receptor tyrosine kinases, pati na rin ang CD45 phosphatases. Ang huling resulta ng "proximal" na mga kaganapan ay phosphorylation ng Z circuit ng receptor complex at ang paglipat ng activation signal sa zap-70 kinase. Susunod, sa paglahok ng mga protina ng adaptor Lat, SLP-76 at VAV, ang lugar na kasangkot sa paghahatid ng signal ay makabuluhang lumalawak, kabilang ang mga kinates na may kaugnayan sa lamad, cytoskeletons at maliit na G-protina. Ang landas ng signal na humahantong (sa pamamagitan ng pag-activate ng Plcyl, ang pagbuo ng inositatriphosphate at calcineurine activation) sa pagpapakilos ng CA2 + at pag-activate ng transcriptional factor NF-sa, tila, ay ipinatupad nang walang direktang pakikilahok ng mga signal na binuo ni Bobbin. Ang iba pang mga landas ay higit pa o mas nakasalalay sa signal ng bostimulatory.
Ang pinaka-direktang bunga ng bostimulation sa pamamagitan ng CD28 ay ang pag-activate ng PI3K membrane enzyme na pisikal na nauugnay sa molekula ng CD28. Ang enzyme na ito ay catalyzes ang pagbuo ng phosphatidylositol 4, 5-biphosphate na naglilingkod sa pinagmulan ng inositatriphosphate. Gayunpaman, ang kaganapang ito ay hindi direktang may kaugnayan sa pag-activate at maaaring tratuhin bilang paghahanda. Kapag ang pag-activate ng phosphatidalitylitid-spectrophosphate cell ay nagpapatakbo ng VAV - isang nodal factor na responsable para makisali sa proseso ng pag-activate ng cytoskeleton at pakikilahok sa recruiting at activation ng PKC0 protein kinase. Ang enzyme na ito ay mahalaga para sa paggana ng path ng signal na humahantong sa pagbuo ng mga transcriptional factor NF-KB at AR-1. Sa parehong mga kaso, ang papel na ginagampanan ng PKC0 ay halos ipinakita sa pagsasama ng RAS / JNK-branch ng mapa cascade. Ang RAF / ERK at RAC / P38-branch ng mapa-cascade ay mas nakasalalay sa PKC0, at samakatuwid ay mula sa immulation ng buto. Kaya, ang molekular na batayan ng bobbyimulation ay ang paglahok sa pag-activate ng mga landas ng signal ng T-heleper na ipinatupad sa paglahok ng tatlong pangunahing mga kadahilanan - PI3K, VAV factor at isoforms 0 proteincinase mula sa tatlong key transcription factors na naglulunsad ng t-cell activation Ang mga gene, ang pagpapahayag ng dalawa (ang AP-1 at NF-KB) ay nakasalalay sa pagbigkas ng buto at tanging para sa produksyon ng nf-sa directimulation ay hindi kinakailangan.
Kaya, bilang isang resulta, 3 transcription factor ay nabuo sa T Cell - NF-AT, NF-KB AP-1. Ang pagbuo ng mga salik na ito ay nangyayari sa iba't ibang paraan. Ang aktibong NF-AT ay nabuo bilang isang resulta ng pagpupulong ng isang dimer na binubuo ng cytoplasmic at nuclear subcomponents ng NF-AT-NF-ATC at NF-ATN. Kung ang NF-ATN ay isang constitutive factor, na laging naroroon sa kernel ng T-cell, ang NF-ATC ay dapat na aktibo para sa paglipat sa nucleus, na nakamit sa pamamagitan ng defosphorylation, catalyzed ng calcineurine (tingnan sa itaas). Ang nf-KB transcription factor ay aktibo sa pamamagitan ng cleaving mula sa IKB inhibitory IKB inhibitory system mula sa IKB-NF-KB complex. Tulad ng nabanggit sa itaas, nangyayari ito kapag ang IKB Ikk Phosphorylation ay aktibo sa pakikilahok ng RCS0. Ang phosphorylated subunit ay magagamit para sa marawal na kalagayan
sa landas ng Ubiquitin. Ang AR-1 factor ay isang dimer ng mga produkto ng protina ng dalawang inducible protoncogens - C-FOS at C-Jun. Para sa pagpapahayag ng mga gene at protina synthesis, angkop na mga kadahilanan ng transcription ay kinakailangan, katulad ng Elk-1 (para sa C-FOS) at JNK (para sa C-Jun). Tulad ng nabanggit sa itaas, ang Elk-1 at JNK ang mga huling produkto ng iba't ibang sangay ng mapa ng mapa. Ang C-FOS at C-Jun synthesized de Novo form homo- at heterodimers na bumubuo sa AR-1 transcription factor.
Tatlong mga kadahilanan na isinasaalang-alang (NF-AT, NF-KB at AP-1) ay kinakailangan upang ibuyo ang mga activation genes ng t cells - lalo na Il2 at Il2r. Ang bahagi ng IL2 promoter ay naglalaman ng 9 transcriptional binding site (Larawan 3.97). Kabilang sa mga ito ang 2 mga seksyon ng pagbubuklod ng Oktubre Oktubre, na hindi limitahan ang proseso ng gene induction. Sa tatlong pangunahing transcription factors NF-KB ang nakikipag-ugnayan sa tagataguyod sa isang site, anuman ang iba pang mga transcription factor. Dalawang iba pang mga kadahilanan - NF-AT at AP-1 - Makipag-ugnay sa tagataguyod, parehong hiwalay mula sa bawat isa (1 umiiral na mga site) at sa komplikadong (3 nagbubuklod na site). Ang pagpuno ng lahat ng mga site na may naaangkop na mga transcriptional factor, na humahantong sa induction ng gene, ay nagsisilbing resulta ng paghahatid ng signal kapag ang mga selulang T ay aktibo.
Sa itaas ng mga landas ng signal na kasangkot sa pag-activate ng T-katulong ay itinuturing nang detalyado. Ang pag-activate ng cytotoxic t cells ay isinasagawa ayon sa mga katulad na mekanismo.
3.5.2.2. Manifestations ng t-cell activation.
Ang pag-activate ng CD4 + T cells (pati na rin ang anumang T-lymphocytes) ay humahantong sa pagpapahayag ng isang malaking bilang ng mga gene, bukod sa kung saan ang IL2 at IL2R at IL2R genes encoding ang il-2 cytokine at a-chain ng receptor nito ay nilalaro ng pinakadakilang papel sa pagpapatupad ng mga pangunahing epekto ng effector. Ang pagpapahayag ng Gene ng IL2 ay nangyayari sa mga 1 oras pagkatapos matanggap ang stimulating signal. Ang pagtatago ng protina ng IL-2 ay nagpasigla sa vitro t cells ay napansin pagkatapos ng 3-4 na oras; Umabot ito sa isang peak pagkatapos ng 8-12 oras at tumitigil pagkatapos ng 24 na oras. Sa vivo secretion il-2 ay nagsisimula pagkatapos ng 1-3 araw pagkatapos ng pagpapakilala ng antigen
Larawan. 3.98. Pansamantalang dinamika ng pagpapahayag ng mga molecule ng pag-activate ng T-cell. Sa graph.
ipinakikita ng KE ang oras ng pagpapahayag ng mga pangunahing molecule activation pagkatapos ng pagpapasigla ng mga selula ng T
(Pagbabakuna) at nagpatuloy sa loob ng 7-12 araw. Ang expression ng IL-2 receptor A-2 ay nangyayari medyo mamaya at patuloy na - sa vitro ito ay nakita 4 oras pagkatapos ng pagpapasigla; Nakarating ito ng maximum na 2-3 araw at tumitigil pagkatapos ng 5 araw (Larawan 3.98).
Sa sabay-sabay sa IL2 gene sa pinakamaikling panahon pagkatapos ng pagkilos ng stimulator (sa physiological kondisyon - ang antigenic complex ng peptide-MHC), ang C-MYC at N-MYC genes, na tinatawag na maagang activation genes, ay ipinahayag. Sila ay kasangkot sa paghahanda ng mga cell sa mitoz. Pagkatapos ng 2-3 oras, lumilitaw ang CD69 sa ibabaw ng T-cell - ang pinakamaagang pag-activate antigen, bahagyang kumilos mula sa intracellular depot, at bahagyang ipinahayag ang Novo. Ang pagpapahayag nito ay patuloy sa isang araw. Sa lalong madaling panahon pagkatapos ng CD69, ang isa pang maagang pag-activate marker ay lumilitaw sa ibabaw ng cell - CD25, na kumakatawan sa nabanggit na A-chain ng receptor para sa IL-2. Ang pagpapahayag ng isang bilang ng mga gene ng cytokye at ang pagbubuo ng mga hanay ng mga dami ng kaukulang cytokines (IFNY, IL-4, IL-5, IL-6) ay napansin nang bahagya.
Ang mga sumusunod na manifestations ng activation ay sinusunod pagkatapos ng isang araw pagkatapos ng pagkilos ng stimulator kapag ang receptor molecule para sa trans-ferrite ay ipinahayag (CD71). Ang kadahilanan na ito ay gumaganap ng isang mahalagang papel sa paglaganap, dahil ang mga iron ions ay kinakailangan para sa pagpapatupad nito. Sa kasunod na mga araw (3-6 na araw), ang MHC-II molecules ay ipinahayag, na iniuugnay sa mga late marker ng pag-activate ng T-cell, at pagkatapos - P1 Integrins, na tinutukoy bilang huli na activation antigens - VLA (huli na activation antigens), at chemokins ay lihim. Ang mga late manifestations ng cell activation ay pinagsama sa isang proliferative na proseso.