Биофармация. Фармацевтические факторы и их роль в получении терапевтически эквивалентных стандартных препаратов

План:

1. Введение

Биофармация как новое направление фармации Предпосылки возникновения.

Понятия о химических, биологических, терапевтических эквивалентах.

Биологическая и фармацевтическая доступность лекарственных веществ, методы определения.

Фармацевтические факторы и их влияние на биодоступность лекарственных веществ в различных лекарственных формах:

Простая химическая модификация лекарственных веществ;

Физическое состояние лекарственных и вспомогательных веществ;

Вспомогательные вещества;

Лекарственная форма;

Технологический процесс.

1. Введение

1.1. Биофармация - научное направление, изучающее биологическое действие лекарственных препаратов в зависимости от их физико-химических свойств, лекарственной формы, технологии изготовления и некоторых других факторов.

Как новое направление в фармации биофармация появилась в конце 50-х годов XX столетия на стыке смежных наук: химии, биологии, биохимии, медицины. Термин "биофармация" был впервые введен в 1961 г Основоположниками биофармации считают американских ученых Levy и Wagner. Период середины XX столетия характеризуется введением в медицинскую практику высокоэффективных лекарственных препаратов из групп антибиотиков, сульфаниламидов, гипотензивных средств, аналептиков. стероидных гормонов. При использовании этих препаратов, полностью отвечающих стандартам, было обнаружено явление «терапевтической неэквивалентности» лекарственных препаратов.

Что обозначает термин «неэквивалентность» с биофармацевтической точки зрения?

1.2. Различают химические, биологические и терапевтические эквиваленты.

Химические эквиваленты - лекарственные препараты, содержащие одни и те же лекарственные вещества в равных дозировках, в одинаковых лекарственных формах, полностью отвечающие требованиям нормативной документации, но изготовленные различными способами.

Биологические эквиваленты - те химические эквиваленты, применение которых обеспечивает одинаковую степень абсорбции (всасывания) препарата, определяемую по содержанию препарата в биожидкостях.

Терапевтические эквиваленты - биологические эквиваленты, обеспечивающие идентичное лечебное действие в отношении одного и того же заболевания.

Эти понятия были сформулированы позже.

2. Определение терапевтической эквивалентности -очень сложная задача. Поэтому на практике чаще определяют биологическую эквивалентность препарата. Мерой биологической эквивалентности препарата является биологическая доступность (БД). (Тенцова А.И., Лекарственная форма и терапевтическая эффективность лекарств. М., Медицина, 1974 г. с. 69).

БД определяется как относительное количество лекарственного вещества, достигшее системного кровотока и скорость, с которой этот процесс происходит. Относительное количество вещества, т.к. степень БД определяется в сравнении исследуемой лекарственной формы и стандартной. При этом используют одинаковые дозы стандартной и исследуемой лекарственной формы. СБД выражают в %.:

где А - количество лекарственного вещества, всосавшегося в организм после назначения стандартной лекарственной формы; В - количество лекарственного вещества, всосавшегося в организм после назначения исследуемой лекарственной формы.

Различают абсолютную БД, при этом в качестве стандартной лекарственной формы при определении применяют раствор для внутривенного введения. При этом способе введения вся доза лекарственного вещества поступает в большой круг кровообращения.

На практике чаще определяют относительную БД. В этом случае стандартом является хорошо всасываемая для данного способа применения лекарственная форма, например, раствор или суспензия для пероральных лекарственных форм (таблеток, гранул); раствор или суспензия в виде мйкроклизмы для ректальных лекарственных форм (суппозиториев).

БД определяют на живых организмах, т.е. в опытах « in vivo », - на животных при проведении доклинических испытаний, на людях -добровольцах при клинических испытаниях. Известны две группы методов определения БД: фармакодинамические и фармакокинетические.

Фармакодинамические - основаны на измерении эффектов, вызываемых лекарственным веществом, или биохимических реакций на лекарственное вещество или его активные метаболиты. Например, фиксируется реакция зрачка, изменение сердечного ритма, изменения болевых ощущений или биохимических показателей после введения лекарственного препарата.

Более объективны и менее сложны фармакокинетические методы, основанные на измерении уровня концентрации лекарственного вещества в крови в зависимости от времени, или его метаболитов в моче.

При фармакокинетических методах определения БД проводят последовательный забор проб крови, мочи и др. биожидкостей в течение определенного времени после введения препарата в пробах чувствительными аналитическими методами определяют концентрацию лекарственного вещества.

Разработаны более простые методы « in vitro » (в пробирке), позволяющие косвенно определить БД по скорости и степени высвобождения лекарственного вещества из лекарственной формы, или методы, моделирующие всасывание лекарственного вещества «in vitro».

При методах «in vitro» термин БД заменяют на термин «фармацевтическая доступность» (ФД).

Для определения фармацевтической доступности предложено множество методов и приборов.

Однокамерные приборы со статическими условиями растворения и с применением средств перемешивания, например, для определения фармацевтической доступности лекарственного вещества в таблетках, гранулах, драже, капсулах с твёрдым содержимым, используют тест «Растворение» с использованием приборов «вращающаяся корзинка» и «лопастная мешалка» (см. ОФС «Растворение»),

Для оценки фармацевтической доступности лекарственных веществ в мягких лекарственных формах используют методы, основанные на диффузии лекарственного вещества из лекарственной формы:

диализные методы (через мембраны);

метод прямой диффузии в различные среды: агаровый, коллагеновый гели.

Фармацевтическая эквивалентность

Лекарственные препараты фармацевтически эквивалентны, если они содержат одни и те же активные субстанции в одинаковом количестве и в одинаковой лекарственной форме, отвечают требованиям одних и тех же или сходных стандартов и идентичны по силе действия или концентрации активных веществ. Часто, несмотря на одинаковое содержание действующего вещества, дженерический препарат отличается от оригинального по составу вспомогательных веществ

Состав оригинального препарата Вигамокс и дженерического Моксицина в пересчете на 5 мл раствора

· Вигамокс (28)
· Моксицин (29)

Действующее веществом оксифлоксацина гидрохлорид 0,02725 г моксифлоксацина гидрохлорид 0, 02725 г

Консервант бензалкония хлорид

Другие вспомогательные вещества натрия хлорид натрия хлорид

кислота борная

кислота хлороводородная и/или натрия гидроксид (для регулировки рН)

вода для инъекций

В состав дженерического моксифлоксацина гидрохлорида входит консервант, оригинальный препарат Вигамокс консерванта не содержит.

Биоэквивалентность

Два лекарственных препарата считаются биоэквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны, имеют одинаковую биодоступность и после назначения в одинаковой дозе являются сходными, обеспечивая должную эффективность и безопасность. Под биодоступностью понимается скорость и доля всасывания активного ингредиента или активного компонента лекарства, которое начинает действовать в точке приложения.

В сущности, биоэквивалентность -- это эквивалентность скорости и степени всасывания оригинала и дженерика в одинаковых дозах по концентрации в жидкостях и тканях организма. Достоверность результатов сравнительного исследования биоэквивалентности во многом зависит от соблюдения требований (GМP -- надлежащая клиническая практика) и должно быть независимым, многоцентровым, рандомизированным, контролируемым, длительным.

Если дженерик разрешен к применению в других странах, он регистрируется в РФ по упрощенной схеме (без определения биоэквивалентности). Таким образом, при регистрации зарубежных дженериков в РФ мы в значительной степени доверяем досье, представляемым фармацевтическими компаниями. Такая «доверчивость» в ряде случаев дорого обходится пациентам, т.к. дженерики по своим фармакокинетическим свойствам могут не соответствовать оригинальному препарату. На примере контрольной проверки биоэквивалентности дженериков оригинальному кларитромицину C.N. Nightingale и соавторы сравнили оригинальный препарат кларитромицина с 40 копиями в отношении биоэквивалентности, применив стандарты американской фармакопеи. Исследование показало, что 70% дженериков растворяются значительно медленнее оригинального препарата, что критично для их усвоения. 80% дженериков отличаются от оригинала по количеству действующего начала в одной единице продукта. Количество примесей, не имеющих отношения к действующему началу, в большинстве образцов больше, чем в оригинале. В «лучшем» дженерике их было 2%, в «худшем» -- 32%. Наличие примесей определило выраженность побочных реакций.

С аналогичной ситуацией сталкиваются и офтальмологи. Congdon N.G. и соавторы (2001) по результатам рандомизированного двойного слепого исследования установили преобладание случаев раздражения конъюнктивы и роговицы в связи с местным применением дженерического НПВС -- диклофенака по сравнению с больными, получавшими брендовый препарат.

Основные критерии биоэквивалентности - степень и скорость всасывания лекарства, время достижения максимальной концентрации в крови и её значение, характер распределения препарата в тканях и жидкостях организма, тип и скорость выведения препарата).

Выделяют также фармацевтическую биоэквивалентность, которая рассматривается, как полное воспроизведение препаратом-дженериком состава и лекарственной формы оригинального лекарственного препарата.

Оценка биоэквивалентности

Биоэквивалентность устанавливается сертифицированными фармакологическими центрами в исследованиях с участием здоровых добровольцев.

Использование данных по биоэквивалентности

Исследования биоэквивалентности обеспечивают достаточную эффективность и безопасность «качественного дженерика», сравнимую с качеством оригинального лекарственного средства.

Причины неполной биоэквивалентности

Различия в составе и структуре субстанций для производства препарата (примеси, изомерия , кристаллическая форма и пр.)
Различия в составе вспомогательных веществ, использованных для производства дженерика
Различия в технологии производства лекарственных форм

См. также

Литература

Викулова С. Биоэквивалентность и дженерики созданы друг для друга. Ремедиум, 1999. © 12. С. 30-32.
Методические рекомендации по проведению качественных клинических исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов. М., МЗ РФ, 2001.- 24 c.
Мешковский А. П. Рекомендации ВОЗ в области определения эквивалентности воспроизведенных лекарственных препаратов. Фарматека, 1996. © 3. С. 3-7.
Щербаков В. ВОЗ вмешивается в производство дженериков. Ремедиум, 2000. © 3. С. 57-60.
Hussain AS, et al. The Biopharmaceutics Classification System: Highlights of the FDA’s Draft Guidance Office of Pharmaceutical Science, Center for Drug Evaluation and Research, Food and Drug Administration.
Mills D (2005). Regulatory Agencies Do Not Require Clinical Trials To Be Expensive International Biopharmaceutical Association: IBPA Publications.
FDA CDER Office of Generic Drugs - further U.S. information on bioequivalence testing and generic drugs

Ссылки

Birkett D (2003). Generics - equal or not? Aust Presc 26 (4): 85-7.
Food and Drug Administration (2003). Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products - General Considerations . Rockville (MD): FDA.
EMEA, CPMP, Note for Guidance on the investigation of Bioavailability and Bioequivalence, London, July 2001 CPMP/EWP/QWP/1401/98 .

Wikimedia Foundation . 2010 .

Смотреть что такое "Биоэквивалентность" в других словарях:

Биоэквивалентность лекарственных препаратов - Два лекарственных препарата являются биоэквивалентными, если они обеспечивают одинаковую биодоступность лекарственного средства... Источник: Проведение качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств. Методические указания (утв … Официальная терминология

- (лекарственные препараты, медикаменты) (новолат. praeparatum medicinale, новолат. praeparatum pharmaceuticum, новолат. medicamentum; жарг. лечебное средство, лекарство) лекарственное вещество, субстанция или смесь… … Википедия

Лекарственные средства вещества или смеси веществ, применяемые для профилактики, диагностики, лечения заболеваний, предотвращения беременности, полученные из крови, плазмы крови, а также органов, тканей человека или животных, растений, минералов … Википедия

Для термина «Препарат» см. другие значения. Различные формы твёрдых лекарственных средств: таблетки, капсулы … Википедия

АКТУАЛЬНАЯ ТЕМА

ЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ ВОСПРОИЗВЕДЕННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ: ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ

А. П. Арзамасцев, В. Л. Дорофеев

Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова

ТЕСТ «РАСТВОРЕНИЕ»

Фармакокинетические испытания являются достаточно дорогостоящими и продолжительными. Поэтому в последние годы активно обсуждается вопрос о применимости для установления биоэквивалентности генериков хорошо известного из фармакопейного анализа теста «растворение» .

Конечно, существует проблема корреляции между результатами экспериментов, проводимых in vitro и in vivo , поскольку такую корреляцию выявить удается не всегда. Более того, несмотря на явные различия в скорости высвобождения in vitro , значимые различия в биодоступности могут не выявляться, и наоборот - одинаковые показатели теста «растворение» не всегда обусловливают биоэквивалентность генериков. Тем не менее, известно, что в случае терапевтической неэквивалентности лекарственных препаратов часто имеет место различие в скорости высвобождения действующего вещества из лекарственной формы , что и дает основание применять тест «растворение» в качестве альтернативы фармакокине-тическим испытаниям.

Для твердых пероральных лекарственных форм (таблетки, драже, капсулы, гранулы) тест «растворение» является одним из важнейших критериев качества. Фактически его использование при анализе лекарственного

АКТУАЛЬНАЯ ТЕМА

препарата и есть попытка ввести в НД испытание, которое наряду с оценкой фармацевтической эквивалентности позволяло бы проводить хотя бы приблизительную оценку биоэквивалентности.

Известно, что на высвобождение лекарственного вещества из препарата влияют две группы факторов .

1. Физико-химические свойства субстан
ции.

Растворимость субстанции.
Размер частиц субстанции.
Кристаллическое состояние субстанции.

2. Факторы, зависящие от лекарственной
формы.

Технология изготовления.
Вспомогательные вещества.

В руководствах Управления по контролю за лекарствами и пищевыми продуктами США (FDA) 6 для промышленности по тесту «растворение» и в документах ВОЗ используется биофармацевтическая классификация лекарственных средств, предложенная в 1995 г. В основу этой классификации положены два важных свойства лекарственного вещества: растворимость и всасывание в желудочно-кишечном тракте. Принято, что вещество «хорошо растворимо», если при температуре 37 ± 1 °С при значениях рН 1,2-6,8 в 250 мл буфера растворяется максимальная (из доступных на рынке) доза действующего вещества . Считается также, что вещество «хорошо всасывается», если из желудочно-кишечного тракта всасывается не менее 85 % дозы, что оценивается по массовому балансу либо путем сравнения с внутривенным введением .

В соответствии с данными критериями выделяют 4 группы веществ:

Хорошо растворяются и хорошо всасываются.
Плохо растворяются и хорошо всасываются.
Хорошо растворяются и плохо всасываются.
Плохо растворяются и плохо всасываются.

Для лекарственных веществ 4-й группы предпочтительно использовать парентеральные способы введения .

Лекарственные средства 2-й группы являются классическими объектами для исследования по тесту «растворение», поскольку именно для них наибольшее значение имеет технология производства: размер частиц субстанции, ее кристаллическое состояние, вид и свойства лекарственной формы.

6 www . fda . gov .

В то же время возникает вопрос о необходимости использования теста «растворение» для веществ 1-й и 3-й групп. Свойства лекарственной формы, размер частиц и кристаллическое состояние субстанции в данном случае не столь значительно влияют на высвобождение действующего вещества. Причем в 1-й группе вообще отсутствуют «узкие места». Тем не менее, FDA в этом случае указывает на то, что испытание проводить стоит, и если действующее вещество высвобождается за 15 мин не менее чем на 85 %, то можно говорить о том, что растворение не влияет на биодоступность, поскольку определяющим фактором в данном случае будет скорость опорожнения желудка .

По поводу корреляции испытаний in vivo и in vitro FDA указывает на то, что такую корреляцию с большей вероятность можно обнаружить для 2-й группы и с меньшей - для 1-й и 3-й .

Далее возникает следующий вопрос: а являются ли испытания по тесту «растворение», проводимые в рамках НД , достаточными, чтобы по их результатам можно было сделать вывод о биоэквивалентности? Оценка препаратов по тесту «растворение» в фармакопейном анализе проводится по одной временной точке. Обычно это 45 мин, если другое специально не оговорено в НД на конкретный лекарственный препарат . Рядом авторов было показано, что для сравнения генериков анализ по одной точке является недостаточным. Такой анализ дает приблизительное представление только о степени высвобождения действующего вещества. Более того, каждый производитель в соответствии с общими фармакопейными требованиями волен самостоятельно выбирать среду растворения и скорость вращения мешалки или корзинки. И если ему не удается произвести качественный генерик (биоэквивалентный оригинальному препарату), то он может просто увеличить скорость перемешивания, чтобы достичь пресловутых 70 % растворения за 45 мин.

Поэтому при использовании теста «растворение» для оценки биоэквивалентности следует получать несколько временных точек, на основании которых строится кривая высвобождения, и проводить исследование испытуемого препарата и препарата сравнения в одинаковых условиях. В рекомендациях ВОЗ указывается, что в некоторых случаях сравнение профилей растворения испытуемого и оригинального препаратов может служить основанием для заключения об их биоэквивалентности.

Другой вопрос: когда для установления биоэквивалентности можно ограничиться

ВЕДОМОСТИ НЦ ЭСМП, 1, 2007

тестом «растворение»? ВОЗ рекомендует ориентироваться, во-первых, на скорость растворения: можно не проводить фармако-кинетические исследования, если лекарственное средство очень быстро (не менее 85 % за 15 мин) или быстро (не менее 85 % за 30 мин) высвобождается из лекарственной формы. Во-вторых, при этом также должно быть доказано подобие профилей высвобождения испытуемого и оригинального препаратов (кроме случая «не менее 85 % за 15 мин» - см. далее).

При фармакокинетических исследованиях кривая должна содержать не менее 2 точек для фазы возрастания концентрации и не менее 5 для фазы ее снижения . На кривой растворения концентрация только возрастает, поэтому количество точек должно выбираться в зависимости от того, какой препарат анализируется и какое лекарственное вещество он содержит. Для лекарственных средств 1-й и 3-й групп FDA рекомендует проводить отбор проб через каждые 5-10 мин . Это означает, что при анализе лекарственных препаратов с немодифи-цированным высвобождением в течение 60-70 мин на кривой растворения должно находиться не менее 6 точек. Для сравнения двух профилей растворения необходим анализ 12 единиц испытуемого и 12 единиц оригинального препаратов .

Для сравнения профилей высвобождения FDA рекомендует использовать, в частности, модельно-независимый метод путем расчета двух параметров: фактора различия (/,) и фактора подобия (f 2 ) .

Фактор различия показывает разницу между кривыми в процентах и рассчитывается по следующей формуле:

I IV Ц

х 100,

A = L

Z*r

где: п - количество временных точек, R t - высвобождение из препарата сравнения в точке t , %;

T t - высвобождение из испытуемого препарата в точке t , %.

Фактор подобия оценивает, соответственно, подобие двух кривых в процентах и рассчитывается по формуле:

/, = 50 х l g

t = 1

Считается, что различие между кривыми отсутствует, если:

фактор различия принимает значения от 0 до 15;
фактор подобия принимает значения от 50 до 100.

При этом должны выполняться следующие условия :

количество принимаемых в расчет временных точек должно быть не менее 3;
условия испытания для обоих препаратов должны быть одинаковыми и отбор проб должен осуществляться через одинаковые промежутки времени;
после достижения высвобождения уровня 85 % из обоих препаратов в расчет допасны приниматься все точки до этого уровня и одна следующая точка;
коэффициент вариации для первой временной точки должен быть не более 20 % и для последующих не более 10 %.

ВОЗ рекомендует для сравнения профилей высвобождения использовать только фактор подобия . Этот же параметр рассматривается и в Методических указаниях . В документах также указывается, что если 85 % и более лекарственного средства переходит в раствор в течение 15 мин, то кинетика растворения считается эквивалентной без математической оценки.