Дистонията е набор от двигателни нарушения, които са свързани с неволни движения и продължителни мускулни контракции. Страдащият може да има изкривяващи движения на тялото, треперене и необичайни или неудобни пози.
При някои в движението може да участва цялото тяло, но при други се засягат само определени части. Понякога симптомите на дистония са свързани със специфични задачи, като писане, както при гърчове на писател.

Бързи факти за дистонията

• Дистонията не е само едно медицинско състояние, а множество разстройства.
• Има много причини за дистония, включително лекарства, недостиг на кислород и болест на Хънтингтън.
• Диагностиката вероятно ще включва набор от анализи и техники за изобразяване.
• Лечението зависи от вида на дистонията, но може да включва медикаменти, физиотерапия и хирургия.

Какво е дистония?

Въпреки че дистонията е неврологично състояние (мозък и нерви), експерти казват, че когнитивните способности (интелигентност), паметта и комуникационните умения не са засегнати.

Дистонията има тенденция да бъде прогресиращо състояние, но това не винаги е така.

Дистонията може да бъде наследена и един ген, който играе роля, е идентифициран.

Има обаче и други причини, например някои хора развиват дистония в резултат на прием на определени лекарства. Някои медицински състояния, като някои форми на рак на белия дроб, също могат да причинят признаците и симптомите на дистония.

Лечението може да включва допамин или седация; понякога операцията може да помогне.

Дистонията засяга до 250 000 души в Съединените щати, според Американската асоциация на неврологичните хирурзи. Те предполагат, че това е третото най-често разстройство на движението след болестта на Паркинсон.

Въпреки че повечето случаи на дистония започват при хора на 40-те и 60-те години, състоянието може да засегне всички възрастови групи.

Симптоми на дистония

Симптомите на дистония варират от леки до тежки и могат да засегнат различни части на тялото. Ранните симптоми включват:

• крампи на краката
• "Плачещ крак"
• неконтролирано мигане
• затруднено говорене
• неволно разтягане на шията

Признаците и симптомите се различават в зависимост от вида на дистонията, която пациентът има. Някои често срещани примери са:

Цервикална дистония

Цервикалната дистония, известна още като тортиколис, е най-честата форма. Засяга само една част от тялото и обикновено започва по-късно в живота. Най-голямо въздействие има върху мускулите на шията. Симптомите могат да включват:

• усукване на главата и шията
• издърпва главата и шията напред
• главата и шията се изтеглят назад
• дърпа главата и шията настрани

Цервикалната дистония може да причини леки до тежки симптоми. Ако мускулните крампи и контракции са достатъчно чести и силни, човекът може също да изпита скованост и болка.

Тоничен блефароспазъм

Блефароспазъмът засяга мускулите на окото.

В този случай са засегнати мускулите около очите. Симптомите могат да включват:

• фотофобия (чувствителност към светлина)
• дразнене на очите
• прекомерно мигане, често неконтролируемо
• очите се затварят неконтролируемо

Хората с тежки симптоми може да не са в състояние да отворят очите си за няколко минути.

Повечето хора с блефароспазъм откриват, че симптомите им се влошават с напредването на деня.

DOPA-чувствителна дистония

DOPA-чувствителната дистония засяга предимно краката. Началото настъпва на възраст между 5 и 30 години. Този тип дистония се повлиява добре от леводопа, допаминово лекарство.

Най-честият симптом е скована, необичайна походка с извита нагоре подметка. В някои случаи кракът може да се завърти навън в глезена.

Хемифациален спазъм

Човекът изпитва мускулни спазми от едната страна на лицето. Симптомите могат да бъдат по-забележими, когато лицето е под психически стрес или физически уморено.

Ларингеална дистония

Мускулите в гласовата кутия (ларинкса) се спазмират. Хората с ларингеална дистония могат да говорят много тихо и да дишат, когато говорят, или да ахнат, в зависимост от това как е възникнал мускулният спазъм (вътрешен или външен).

Оромандибуларна дистония

Този вид дистония засяга мускулите на челюстта и устата. Устата може да се изтегля навън и нагоре.

Някои хора ще имат симптоми само когато се използват мускулите на устата и челюстта, докато други могат да получат симптоми, когато мускулите не се използват. Някои хора може да имат дисфагия (затруднено преглъщане).

Спазъм на писателя

Крамът на писателя включва неконтролируеми крампи и движения в ръката и китката; това е зависима от задачата дистония, защото засяга хора, които пишат много преди да се появят симптомите.

Друга специфична за задачата дистония

• спазъм на музиканта
• машинописка крампа
• спазъм на голфъра

Генерализирана дистония

Генерализираната дистония обикновено засяга деца в началото на пубертета. Симптомите обикновено се появяват в единия крайник и в крайна сметка се разпространяват в други части на тялото.

Симптомите включват:

• Мускулни спазми.
• Ненормална, изкривена стойка поради контракции и спазми в крайниците и багажника.
• Крайникът (или стъпалото) може да се върти навътре.
• Частите на тялото може да подскочат внезапно.

Пароксизмална дистония

При този рядък тип дистония необичайните движения на тялото се появяват само в определени моменти.

Пристъпът на пароксизмална дистония може да бъде подобен на епилепсия по време на припадък (припадък). Въпреки това, човекът не губи съзнание и ще разбере какво се случва, за разлика от. Атаката може да продължи само няколко минути, но в някои случаи може да продължи няколко часа. Следните тригери могат да доведат до припадък:

• психически стрес
• умора ()
• пиене на алкохолни напитки
• консумация на кафе
• внезапно движение

Видове дистония

Дистонията може да бъде класифицирана според нейната основна причина:

Първична дистония- не е свързано с друго заболяване. Не може да се установи причина.

Вторична дистония- е свързано с генетика, неврологични промени или травма.

Дистонията също се определя в зависимост от засегнатата част от тялото:

• Фокална дистония- засегната е само една част от тялото.
• Сегментна дистония- засяга две или повече свързани области на тялото.
• Мултифокална дистония- засегнати са поне две несвързани области на тялото.
• Генерализирана дистония- двата крака и други части на тялото.
• Хемидистония- засегната е половината от цялото тяло.

Причини за дистония

Причините за дистонията зависят от това дали е първична или вторична.

Причини за първична дистония

При първичната дистония основната причина не е идентифицирана. Експертите смятат, че може да е проблем с част от мозъка, наречена базални ганглии. Този регион е отговорен за неволните движения.

Може да не е достатъчно или в базалните ганглии се произвеждат грешни видове невротрансмитери, което води до симптоми на първична дистония. Възможно е също така да има достатъчно, но не и правилния тип за мускулна функция. Изследователите смятат, че други области на мозъка също са замесени.

Някои видове дистония са свързани с дефектни гени.

Причини за вторична дистония

Този вид дистония се причинява от комбинация от различни състояния и заболявания; например:

• мозъчни тумори
• отравяне с въглероден оксид или тежки метали
• липса на кислород
• церебрална парализа - в някои случаи дистонията е симптом на церебрална парализа
• Болест на Хънтингтън
• МС (множествена склероза)
• някои инфекции, като енцефалит, туберкулоза (туберкулоза) или ХИВ
• или гръбначния стълб
• болест на Уилсън

Болестта на Паркинсон също е невродегенеративно заболяване, което засяга същата част от мозъка като дистонията – базалните ганглии. Поради това и двете състояния понякога могат да се появят при едно и също лице.

Медицинска дистония

Някои лекарства могат да причинят дистония. Случаите на лекарствено-индуцирана дистония обикновено се появяват след еднократно излагане на лекарството. Като цяло е относително лесно за лечение.

Въпреки това, понякога може да се развие дистония след прием на лекарството за известно време, това се нарича тардивна дистония; Тардивната дистония най-често се причинява от лекарства, наречени антипсихотици, които се използват за лечение на психични, стомашни и двигателни състояния.

Лекарствата, които могат да причинят лекарствено индуцирана дистония, включват:

• ацетофеназин (Tyndal)
• локсапин (локситан, даксолин)
• пиперацетазин (Quide)
• тиоридазин (Меларил)
• трифлуоперазин (стелазин)
• тримепразин (темарил)

Диагнозата на дистония може да включва ЯМР.

Визуалната проверка на физическите признаци е важна част от диагностицирането на дистония.

Въпреки това, лекарят ще трябва да направи някои тестове и да зададе целеви въпроси, за да определи дали човек има първична или вторична дистония.

Първо, невролог ще разгледа вашата медицинска и семейна история.

Следните тестове и процедури могат да помогнат да се определи какъв тип дистония има дадено лице:

Изследвания на кръв и урина- определяне на наличието на токсини или инфекции и проверка на функцията на органи (като черен дроб).

Генетичен тест- проверете за дефектни (анормални, мутирали) гени и изключете други състояния като болестта на Хънтингтън.

ЯМР сканиране- откриване на мозъчно увреждане или тумор.

леводопа- Ако симптомите се подобрят бързо след прием на леводопа, лекарят най-вероятно ще диагностицира ранна дистония.

Лекарства за дистония

Следните са често срещани лечения за дистония:

леводопа

Хората с диагноза DOPA-чувствителна дистония ще бъдат лекувани с леводопа. Това лекарство повишава нивата на допамин, невротрансмитер. Хората, приемащи леводопа, могат първоначално да получат гадене, което трябва да отшуми и да изчезне, след като тялото свикне с лекарството.

Ботулинов токсин

Тази мощна отрова, която е безопасна, когато се дава в много малки дози, често се използва като лечение от първа линия за повечето други видове дистония. Това не позволява на някои невротрансмитери да достигнат до засегнатите мускули, предотвратявайки спазмите.

Ботулиновият токсин се прилага чрез инжектиране. Една доза обикновено трае около 3 месеца. Може да има първоначална (временна) болка на мястото на инжектиране.

Антихолинергици

Тези лекарства блокират освобождаването на ацетилхолин, невротрансмитер, за който е известно, че причинява мускулни крампи при някои видове дистония. Антихолинергиците може да не работят винаги.

Мускулни релаксанти

Мускулните релаксанти обикновено се предписват, когато други лечения са неуспешни. Те повишават нивата на GABA (гама-аминомаслена киселина), невротрансмитер, който отпуска мускулите. Примери за мускулни релаксанти включват диазепам и клоназепам. Лекарството може да се прилага през устата или чрез инжекция.

Физиотерапия за дистония

Следват често срещани физиотерапевтични лечения за дистония.

Сензорни трикове

Понякога симптомите могат да бъдат облекчени чрез докосване на засегнатата част от тялото или част от тялото в близост до нея. Хората с цервикална дистония може да открият, че ако докоснат задната част на главата или отстрани на лицето, симптомите се подобряват или изчезват напълно.

Шини и скоби понякога могат да се използват като част от сензорна терапия.

Физиотерапевтът също може да помогне на пациентите да подобрят стойката си. Добрата стойка помага за защита и укрепване на мускулите и тъканите. Добрата стойка може да се постигне с програма за упражнения и/или използване на брекети.

Хирургия при дистония

Ако други лечения не са ефективни, Вашият лекар може да препоръча операция. Хирургичните процедури за дистония включват:

Селективната периферна денервация понякога се използва за хора с цервикална дистония. Хирургът прави разрез в областта на шията, преди да отреже някои от нервните окончания, които са свързани със засегнатите мускули. След операцията вероятно ще има известна загуба на чувствителност във врата.

Дълбока мозъчна стимулация

В черепа се пробиват малки дупки. Малки електроди се прокарват през дупките и се поставят в глобус палидус, част от базалните ганглии.

Към електродите е свързан малък импулсен генератор. Генератор на импулси се имплантира под кожата, обикновено в гърдите или долната част на корема. Генераторът на импулси излъчва сигнали в глобус палидус, които помагат за блокиране на анормалните нервни импулси, произвеждани от базалните ганглии.

Има малко информация за дългосрочните положителни или отрицателни ефекти, тъй като това е сравнително нова техника. Резултатите от дълбоката стимулация отнемат време; понякога може да отнеме няколко месеца преди ефектите да станат очевидни.

МАТЕРИАЛ ОТ АРХИВА

DOPA-зависима дистония(DZD) с изразени дневни флуктуации на симптомите - една от формите на торсионна дистония. DSD представлява 5-10% от първичната дистония при деца и юноши. Тази вродена бавно прогресираща дистония, съчетана с признаци на паркинсонизъм, клинично се проявява при деца под 10-годишна възраст с локална дистония, която се разпространява в други части на тялото за няколко години. Симптомите се променят през деня и намаляват с ниски дози леводопа.

При пациенти с DZD са изолирани 4 форми на различни мутации на гена, които са отговорни за синтеза на ензима гуанозин трифосфат циклохидролаза I (GCH1), който участва в синтеза на тетрахидробиоптерин (BH4), кофактор на тирозин хидроксилаза ( TG), който от своя страна превръща L-тирозина в L-DOPA (допаминов прекурсор). В резултат на мутации съдържанието на допамин в стриатума е рязко намалено. DZD вероятно също представлява хетерогенна група от генотипове и мутации в TG гена. Има две форми на DSD: с доминантно или рецесивно наследяване. При пациенти с автозомно доминантно унаследяване DZD, патологичният ген се намира на хромозома 14 (14qll-q24.3), неговият продукт е протеинът GCH1. При пациенти с автозомно-рецесивно унаследяване тип DZD, патологичният ген се намира на хромозома 11p15.5 на мястото на TG гена.

Клинично DZD се характеризира с ригидно-хипокинетичен синдром: повишен пластичен тонус, различен в отделните мускулни групи, което води до патологични настройки на стойката.

До дебюта повечето деца се развиват според възрастта си. Заболяването се появява преди навършване на 3 години. Първоначално се появяват хиперкинези или дистонични пози, които се увеличават с произволни движения в един или повече крайници. Има забавяне в самообслужването. Постепенно дистонията се разпространява в други части на тялото според принципа на буквата "N": появява се в единия крак, след това засяга ръката от същата страна, след това противоположния крак и противоположната ръка. През първите 2 години от курса се засягат два крайника, а "тетрадистония" се развива след 4 - 5 години. Долните крайници страдат по-силно от горните, естеството на лезията е асиметрично, дори в ранните етапи. Компонентът на усукване е умерено изразен. Патологичната постурална активност в крайниците води до флексия на стъпалото, флексионна пронация на предмишницата, абдукция и флексия на ръката, отвличане на палеца, развитие на вертебрална лордоза, хиперекстензия на коленните стави при вертикализация. Характерни са и нарушенията на рефлексите на главата, особено при завъртане (симптом на "кукленски очи"). При ходене патологичната постурална активност намалява, но усукването се увеличава. С напредването на заболяването се увеличава мускулната скованост и спастичният хипертонус. Симптомът на зъбното колело се проявява само при пациенти над 9-годишна възраст. Понякога дистонията е придружена от умерен тремор в покой. Умишлен тремор или хореоатетоза са рядкост. Децата с ДЗД извършват пробата на Ромберг с лека нестабилност, координацията в крайниците е леко нарушена. Сухожилните рефлекси често се повишават, в някои случаи се отбелязват клонуси на краката. Чувствителни нарушения не се откриват. Интелигентността е нормална (психичното развитие не страда). Речта е дизартрична. Характерно е флуктуацията на изброените симптоми – т.е. различната им тежест в различни часове на деня: максималната им тежест вечер и намаляване на симптомите след сън. Прилагането на леводопа води до значително подобрение на походката в рамките на една седмица, намаляване на дистоничните пози и хиперкинеза в рамките на 6 седмици. Постуралният тремор и миоклонусът на краката напълно изчезват. Освен това, отбелязаните по-горе явления се увеличават: децата спират да ходят, могат да пълзят малко, след което настъпва пълна неподвижност; миогенните контрактури растат, краката и ръцете са в постоянна патологична поза, която не може да бъде коригирана. Появяват се деформации на гръдния кош и гръбначния стълб. Децата започват да изостават в теглото и височината си, а мускулната маса е значително намалена. Речта изчезва, преглъщането често е нарушено. Трябва да се отбележи, че през първите 3 години децата изпитват хипотония, която се разглежда като миопатичен синдром и забавено двигателно развитие. След 3 години се появява описаната по-горе дистония. Хипотонията на мускулите на врата води до симптома на "увиснала глава", има неволни очни ябълки нагоре. Мускулният тонус се повишава постепенно.

Така диагнозата ДЗД трябва да отговаря на следните диагностични критерии: 1. хиперкинези, или дистонични пози, се появяват от 1 до 9 годишна възраст при деца с нормално развитие (няма анамнестични индикации за възможни етиологични фактори); 2. по-засегнати са долните крайници; 3. дистонията е асиметрична; 3. Булбарните мускули почти не страдат; 5. торсът на багажника е умерен; 6. чувствителните смущения са необичайни; 7. не са нарушени психични функции; 8. дистонична походка; 9. влошаване на симптомите вечер; 10. положителният ефект на леводопа; 11. (задължително) дневна флуктуация на симптомите; 12. нощна ЕЕГ не разкрива епилептиформни изменения; 12. ЕМГ не разкрива мускулни или нервни нарушения; 13. катехоламините в урината и кръвта (DOPA, допамин, HVA, IUD, DOPA и 5-HIAA) са намалени.

Диференциална диагнозапроведено при ювенилен паркинсонизъм, болест на Халеруарден-Спатц, ювенилна хорея на Хънтингтън и болест на Уилсън, церебрална парализа (спастична диплегия), спиноцеребеларни атрофии, миопатия, торсионна дистония, тикове.

Лечение... Обикновено бързо, ясно и дългосрочно подобрение с ниска доза леводопа. В случаите с дневни колебания е необходимо да се предпише леводопа в дневна доза от 10-25 mg / kg, положителният ефект потвърждава диагнозата. Клиничните симптоми напълно изчезват 2-4 дни след началото на терапията, функционалната активност на децата се възстановява. Терапията не провокира пирамидални разстройства и психични разстройства. Средната доза е 375 mg леводопа и 37,5 mg карбидопа. Лечението може да продължи много години. Преходните хореични движения показват предозиране на леводопа и изчезват напълно след намаляване на дозата. Валпроати, карбамазепин, бензодиазепини и барбитурати са неефективни; антихолинестеразните лекарства влошават състоянието. В случай на DSD с ниски нива на серотонин в кръвта, антидепресантите влошават дистонията. Други опции за DSD, освен ниски дози леводопа, реагират добре на високи дози от други медиаторни прекурсори като 5-GTP, глутаминова киселина или холин.

научен преглед

Генетика на наследствени форми на дистония

М.Ю. Краснов, С.Л. Тимбаева, S.N. Илариошкин

FSBI "Научен център по неврология" РАМН (Москва)

Дистопията е едно от най-честите двигателни нарушения с голямо медицинско и социално-икономическо значение. Генетиката играе значителна роля в развитието на различни и предимно първични форми на дистония. Към днешна дата спектърът на наследствените дистонични синдроми включва повече от двадесет независими клинични и генетични варианта, което характеризира дистонията като изключително хетерогенна нозологична група, която изисква диференцирани подходи за диагностика и лечение. Представен е подробен анализ на литературните данни за наследствени форми на дистония, включващ клинична картина, молекулярно-генетична основа на развитие, фенотип-генотипни корелации, принципи на ДНК диагностика и медико-генетично консултиране на обременени семейства.

Ключови думи: дистония, наследствени форми, генетика, фенотипове, диагноза

Istonia е екстрапирамидален синдром, характеризиращ се с неправилни, обикновено бавни, насилствени ротационни движения в различни части на тялото, претенциозни промени в мускулния тонус и образуване на патологични пози.

Дистонията може да бъде класифицирана според няколко критерия (Таблица 1), като най-значимата класификация взема предвид етиологията и патофизиологичните особености на синдрома:

Първична (син.: идиопатична) дистония – обединява всички форми, при които дистонията е единствен симптом на заболяването (може да се комбинира само с тремор); в същото време няма лабораторни промени и признаци на патология по време на невроизобразни изследвания (при стандартни режими CT и MRI);

Дистония-плюс комбинира форми, при които дистоничният синдром се комбинира с миоклонус и паркинсонизъм, а лабораторните изследвания разкриват определени патохимични нарушения без признаци на невродегенерация (допа-чувствителна дистония и др.);

Вторичните дистонии включват хетерогенна група от синдроми, свързани с наличието на лезия в базалните ганглии, таламуса, мозъчния ствол, париеталната кора, малкия мозък;

Дистония при мултисистемни невродегенеративни (включително наследствени) заболявания с известна невроморфологична картина.

Смята се, че съотношението между случаите на първична и вторична/дегенеративна дистония е приблизително 2: 1; в сравнение с тези варианти на дистония, синдромите на дистония-плюс са значително по-редки. През последните години се наблюдава тенденция под „първична“ дистония да се разбира основно липсата на данни за известни патологични фактори и невроморфологичен субстрат, които могат да причинят този синдром (за разлика от вторичната дистония и дистония при невродегенеративни заболявания), което е отразено в последните препоръки на Европейската федерация на неврологичните дружества (Таблица 1).

Таблица 1: Класификация на дистонията според препоръките на Европейската федерация на неврологичните дружества (по A. Albajet et al., 2011, с допълнения).

Класификация на дистонията

по етиология:

Първична "чиста" дистония: дистонията е единственият клиничен симптом (освен тремор). Определима екзогенна причина, както и други вродени или дегенеративни заболявания, липсват. Форма: Ш1,

DYT4, DYG6, DYT7, DYT13, C (\ P, IT1, DYT23, DY¡24, DYT25.

Първична дистония-плюс: дистонията е изразен симптом, но се комбинира с други двигателни нарушения (миоклонус, паркинсонизъм). Няма признаци на невродегенерация. Форми: DYT5, TH, Sf> R, 1M11, DYT12, DYG15, DYT16.

Първична пароксизмална дистония: дистонията се проявява в кратки епизоди, в интервалите между тях няма клинични прояви. Може да има задействащ фактор. Форми: DYT8, DYT9 / DYT18, DYT10 / DYT19, DYT20.

Дистония при невродегенеративни (включително наследствени) заболявания: дистонията е една от клиничните прояви. Автозомно доминантни (спиноцеребеларни атаксии, дентаторорубро-палидолуис атрофия), автозомно-рецесивни (болест на Уилсън, ювенилен паркинсонизъм, болест на Ниман-Пик), Х-свързани, митохондриални, както и спорадични (прогресивна супра-паралитична, дебобазална детрофия), Тела на Леви) невродегенеративни заболявания.

Вторична дистония: лекарствено-индуцирани дистонии; дистония, причинена от придобити причини и външни фактори. Дистония, свързана с прием на леводопа, антипсихотици и др.; дистония с невроинфекции, демиелинизиращи заболявания и др.

по възраст на началото на заболяването:

Ранен старт (< 20-30 лет). Обычно начинается в ноге или руке; часто распространяется на другие конечности и туловище.

Късно начало. Обикновено започва от шията (включително ларинкса), в черепните мускули или в едната ръка. Рядко се обобщава.

по локализация:

Фокален: една част от тялото. Спазъм на писане, блефароспазъм.

Сегментарни: съседни области на тялото. Краниоцервикална дистония.

Мултифокални: две или повече отдалечени области на тялото. Блефароспазъм + дистония на краката.

Генерализирани: двата крака и поне една друга част от тялото (обикновено една или две ръце).

Хемидистония: половината от тялото.

Дистонията се среща в целия свят и данните за нейното разпространение варират в зависимост от изследваната група пациенти и методологичните характеристики на епидемиологичните изследвания. Като изключително разнородна група от двигателни нарушения, дистонията е третата по честота сред тях. Данните от мета-анализ на 15 проучвания на епидемиологията на първичната дистония оценяват общата честота от 16,43 на 100 хиляди, но има значителни вариации в преобладаващите форми на първична дистония в различните популации. Проявите на заболяването влияят значително върху качеството на живот: от 25% до 50% от пациентите страдат от депресия, болката е едно от ключовите оплаквания при 67-75% от пациентите. Влошаването на качеството на живот на пациентите с дистония, нарушената двигателна активност се отразяват в професионалната дейност на пациентите и правят проблема социално и икономически значим.

Генетиката играе значителна роля в развитието на различни - и преди всичко първични - форми на дистония. Към днешна дата са описани повече от 20 форми на дистония с ясно менделово наследство (Таблица 2). Генетичните локуси на наследствените форми на дистония са обозначени с абревиатурата DYT, на която се присвоява сериен номер в съответствие с хронологичната последователност на описание на конкретна форма на заболяването.

Съгласно принципите на класификацията на дистонията, представени по-горе, 11 наследствени форми на FUG1, DYT2, DYT4, DYT6, DYT7, DYT13, DYT17, DYT21, DYT23, DYT24, DYT25) могат да бъдат приписани на първична дистония, DYT12, DYT12. DYT15, DYT16, ta, SPR) - до дистония-плюс, 4 форми (DYT8, DYT9 / DYT18, DYT10 / DYT19, DYT20) - до пароксизмални дистонични синдроми, а формата DYT3 се счита за отделен дистоден синдром тук.

Локус (MIM) Форма на хромозома Ген (протеин) Тип унаследяване

DYT1 (128100) Генерализирана дистония с ранно начало 9q32-q34 Sh1A (torsin A) BP

DYT2 (224500) Генерализирана дистония с ранно начало и засягане на краниоцервикалните мускули? AR

DYT3 (314250) Х-свързана дистония - паркове нсонизъм (0) лошо) Xq13.1 TAF1 (ТАТА-свързващ протеин-асоцииран фактор) XP

DYT4 (128101) Дистония - шепнеща дисфония 19p13.3-p13.2 TiVV4 (тубулин r-4) BP

DYT5 / DYT14 (218230) Допа-чувствителна дистония (синдром на Segawa) 14q22.1-q22.2 GCH1 (GTP-циклохидролаза-1) BP

DYT6 (602629) "Смесена" дистония с начало в юношеска възраст 8p21-q22 THAP1 (протеин, свързан с танатос) BP

DYT7 (602124) Фокална дистония с късно начало 18p? АД

DYT8 (118800) Пароксизмална некинезиогенна дискинезия (Mount-Reback) 2q33-2q35 MSh1 (регулатор на миофибрилогенеза-1) BP

DYT9 (601042) / DYT18 (612126) Пароксизмална хореоатетоза с епизодична атаксия и спастичност 1p34.2 SLC2A ALCT1 (глюкозен транспортер-1) BP

DYT10 (128200) / DYT19 (611031) Пароксизмална кинезиогенна дискинезия 16p12-q12 P1 # T2 (богат на пролин трансмембранен протеин-1) АД

DYT11 (159900) Миоклонус-дистония (чувствителна към алкохол) 7q21.3 SGCE (е-саркогликан) BP

DYT12 (128235) Дистония-паркинсонизъм с бързо начало 19q12-q13.2 ATP1A3 (IA / K-ATPase, a-субединица) AD

DYT13 (607671) Фокална/сегментална (краниоцервикална) дистония с благоприятен ход 1р36.32-р36.13 BP

DYT15 (607488) Миоклонус-дистония (чувствителна към алкохол) 18p11? АД

DYT16 (612067) Дистония-паркинсонизъм 2q31.2 PCA (РНК-зависим активатор на протеин киназа) AR

DYT17 (612406) Генерализирана/сегментална дистония с ранно начало 20p11.2-q13.12 AR

DYT20 (611147) Пароксизмална некинезиогенна дискинезия 2q31? АД

DYT21 (614588) Фокална дистония с късно начало 2q14.3-q21.3? АД

DYT23 (614860) Цервикална дистония с късно начало 9q34 CI1 (Cip1-взаимодействащ протеин) BP

DYT24 (615034) Краниоцервикална дистония със засягане на мускулите на ларинкса и горните крайници 11p14.2 AI03 (аноктамин-3) BP

DYT25 (615073) Късно начало на цервикална дистония 18p11 GNAL (гуанин нуклеотид свързващ протеин) BP

THD (605407) Допа-чувствителна дистония (дистония-паркинсонизъм) 11p15.5 TH (тирозин хидроксилаза) AR

SPR (182125) Допа-чувствителна дистония (дистония-паркинсонизъм) 2p14-p12 SPR (сепиаптерин редуктаза) AR

Забележка: MIM - брой по Каталога на наследствените черти на човека (Mendelian Inheritance in Man), AD - автозомно доминантен, AR - автозомно рецесивен, XP - X-свързан рецесивен.

таблица 2: Класификация на наследствените форми на дистония (според S. Petrucci, E.M. Valente, 2013, с допълнения).

първична дистония_

DYT1: генерализирана дистония с ранно начало. DYT1 е най-честата форма на първична дистония днес. Тя представлява 50% от случаите на генерализирана дистония с ранно начало при нееврейско население и 80-90% в еврейското население на ашкенази. Последното обстоятелство говори за изразен „основателен ефект“. Описани са и случаи на de novo мутации. Честотата на поява на DYT1 се оценява на 1:10 000-1:15 000 при нееврейското население и 1:3000-1:5000 при еврейското население. Типът на наследяване е автозомно доминантен. В повечето случаи заболяването дебютира преди 26-годишна възраст, средната възраст на началото е 13 години. В 90% от случаите заболяването започва с ръка или крак и в 65% от случаите се развива в мултифокални или генерализирани форми в рамките на 3-5 години; черепните мускули са ангажирани при 15-20% от пациентите. Въпреки наличието на общи модели, фенотипният спектър на мутацията DYT1 е широк и включва не само фокални и генерализирани форми, но и форми, проявяващи изолиран тремор и/или паркинсонизъм. Почти всички многобройни случаи на формата DYT1, описани досега в света (включително в Русия), са причинени от една и съща мутация, делеция на три нуклеотида (delGAG) в гена TOR1A на дългото рамо на хромозома 9 (локус 9q32- q34), което води до загуба на глутаминов остатък в генния продукт (протеин торсин А). Проникването на мутантния ген е 30-40%. Мисенс мутации на TOR1A също са описани в два случая на дистония, но патогенетичното значение на тези мутации остава спорно. Торсин А, който има висока хомология с протеини от топлинен шок, принадлежи към групата AAA + ATPase и взаимодейства с най-малко пет различни структурни протеина на клетката, което обяснява участието му в образуването на клетъчни органели, включително везикули, контрол върху функциите на протеазоми, шаперон протеини и микротубули, както и участие в механизмите на мембранния транспорт.

DYT2: Генерализирана дистония с ранно начало и засягане на краниоцервикалните мускули. Формата е описана в няколко автозомно-рецесивни семейства от испано-ромски, сефарадски и арабски произход. Средната възраст на дебют е 15 години. Фенотипът е подобен на DYT1: дистоничните прояви обикновено започват в долните крайници, има тенденция към бързо генерализиране на процеса и ангажиране на краниоцервикалните мускули. Хромозомният локус и генът за тази форма на първична дистония все още не са идентифицирани.

DYT4: дистония - шепнеща дисфония. Първоначално фенотипът е описан при няколко членове на голямо автозомно доминантно австралийско семейство, които страдат от шепнеща дисфония, изолирана или в комбинация с тортиколис. Възрастта на дебют е от 13 до 37 години. Локусът на заболяването е картографиран на хромозома 19p13.3-p13.2; генът на заболяването TUBB4 кодира протеина тубулин р-4. Понастоящем са известни само две миссенс мутации (Arg2Gly и Ala271Thr) в гена TUBB4, свързан с формата DYT4.

DYT6: смесена дистония с начало в юношеска възраст. Според различни оценки, DYT6 варира от 1% до

25% от всички случаи на първична дистония с начало в ранна и юношеска възраст. Очевидно това е втората най-често срещана (след DYT1) генетична форма на първична дистония. Генната пенетрантност е висока (60%). Подобно на DYT1, DYT6 се наследява по автозомно доминантен начин. Фенотипът се характеризира с начало средно на 16 години; най-често ръката първоначално е въвлечена в хиперкинеза (50%), последвана от засягане на черепните (25%) или цервикалните (25%) мускули с тенденция към генерализация или мултифокално разпространение в повече от половината от случаите. Дисфонията и дизартрията при 65% от пациентите са допълнителен инвалидизиращ фактор. Причината за заболяването са мутации в гена THAP1 на хромозома 8p21-q22. THAP1 генът се състои от три екзона и кодира протеин, участващ в изпълнението на програмата за апоптоза (thanatos-асоцииран протеин 1, THAP1). При пациенти с DYT6 са описани 62 различни мутации в гена THAP1: преобладават мисенс мутации (64,9%) и малки делеции извън рамката (19,3%), въпреки че са известни и други видове мутации (7% безсмислени мутации, 3 , 5% мутации при изместване на рамката, 1,8% вмъквания извън рамката, 3,5% комплексни мутации). И трите екзона на гена могат да бъдат засегнати. Досега не са описани ясни корелации генотип-фенотип. Протеинът THAP1 се състои от 213 аминокиселинни остатъка и се счита за ядрен проапоптотичен фактор, свързан с ядрени тела на промиелоцитна левкемия. Описано е взаимодействието на THAP1 с други протеини, както показващи проапоптотични свойства, така и участващи в поддържането на стабилност на генома и антивирусна активност. Пациентите с DYT6, които са претърпели хирургично лечение (дълбока електрическа стимулация на вътрешния сегмент на глобус палидус), като цяло демонстрират подобрение както на качеството на живот, така и на физическата активност, но в много по-малка степен от носителите на DYT1 мутация. Подобрението на моторния резултат в следоперативния период при пациенти с DYT1 е 34-88%, докато същите показатели за DYT6 формата са значително по-ниски - само 16-55%. Важен момент е, че при формата DYT6 хирургията намалява дистоничните хиперкинезии, засягащи крайниците, шията и багажника, но практически не засяга тежестта на ларингеалната дистония (нарушена реч и преглъщане). Подобни различия в резултатите от дълбоката електрическа стимулация на мозъка налагат медицински и генетичен анализ на пациентите на етапа, предхождащ операцията. Определянето на вида на мутацията при пациенти с ранна първична дистония може да бъде един от ключовите фактори при определяне на индикациите за хирургично лечение.

DYT7: Фокална дистония с късно начало. Описани са седем пациенти в автозомно доминантно немско семейство: фенотипът е представен предимно от цервикална дистония, с допълнително участие на брахиалните и черепните мускули в няколко случая. Възрастта на дебют е от 28 до 70 години (средно - 43 години). Доскоро локусът се смяташе за картографиран с хромозома 18p, но последните публикации оспориха тази позиция. Генът DYT7 все още не е идентифициран.

DYT13: Фокална/сегментна дистония с благоприятен ход. Описан при няколко членове на автозомно доминантното италианско семейство. Средната възраст на дебюта е 16 години. Фенотипно е фокален, мултифокален

или сегментарна дистония с начало, обикновено в краниоцервикалните или мускулите на ръцете, с рядко засягане на ларингеалните мускули. Локусът е картографиран на хромозома 1p36.32-p36.13, генът не е идентифициран.

DYT17: генерализирана/сегментна дистония с ранно начало. Има 3 случая на DYT17 при братя и сестри в ливанска инбридна фамилия с автозомно рецесивно наследяване. Дебютът на болестта е в юношеството; започващо с цервикална дистония, последвано от преход към сегментарна форма в два случая и генерализация в един, с прояви на дисфония и дизартрия. Локусът DYT17 е картографиран на хромозома 20p11.2 ^ 13.12, генът все още не е известен.

DYT21: Фокална дистония с късно начало. Описани са 16 случая на DYT21 в автозомно доминантно шведско семейство: възрастта на начало е от 13 до 50 години (средно 27 години), началото на хиперкинеза е от краниоцервикалната област (75%) или мускулите на ръцете (25 %), а в напреднал стадий на заболяването преобладават генерализирани и мултифокални фенотипове на дистония. Локусът DYT21 е картографиран на хромозома 2q14.3-q21.3; генът все още не е идентифициран.

DYT23: Късно поява на цервикална дистония. Клиничните прояви в описаните досега случаи (фамилни и спорадични) включват цервикална дистония, понякога свързана с тремор на главата и ръцете. Възрастта на дебют е след 30 години. Типът на наследяване е автозомно доминантен. Локусът DYT23 е картографиран на хромозома 9q34 и едно от проучванията показва възможна връзка между тази форма на дистония и мутация в гена CIZ1 (генният продукт участва в синтеза на ДНК и контрола върху митотичния цикъл), но тези данни все още не са окончателно потвърдени.

DYT24: Краниоцервикална дистония, включваща мускулите на ларинкса и горните крайници. Описани са 12 случая в три семейства с автозомно доминантно унаследяване. Възрастта на дебют варира от 19 до 39 години, заболяването се характеризира с преобладаващо засягане на краниоцервикалните мускули, в някои случаи придружено от дистоничен тремор на горните крайници, ларингеална дистония или блефароспазъм. Локусът DYT24 е картографиран на хромозома 11p14.2, заболяването се причинява от мутации в гена ANO3 (продуктът на този ген е протеинът аноктамин-3, който контролира трансмембранния транспорт на йони в стриаталните неврони). Понастоящем са известни 6 различни ANO3 мутации.

DYT25: Късно поява на цервикална дистония. Първоначално описано в две семейства от европейски произход с автозомно доминантно унаследяване на заболяването. Възрастта на дебют варира от 7 до 54 години, като средно 31 години. В повечето случаи (82%) заболяването започва с шийните мускули и в крайна сметка се засяга при 93% от пациентите; в повече от половината от случаите е характерна тенденция към обобщаване. Засягането на черепните мускули е отбелязано при 57% от пациентите, при 44% от пациентите има и прояви на ларингеална дистония с говорно увреждане. Така клиничните прояви, описани по-горе, доближават фенотипа DYT25 до описаната по-рано дистония.

DYT6. Локусът DYT25 е картографиран на хромозома 18p11. В описаните случаи заболяването е причинено от 8 различни мутации на гена GNAL, което е придружено от увреждане на генния продукт, гуанин нуклеотид-свързващия протеин, и е довело до нарушения в допаминовата и холинергичната медиаторна системи на стриатума. Предполага се, че този протеин участва в свързването на D1 рецепторите на директния стриопалидален път с аденозин А2А рецепторите на индиректния път и по този начин активира аденилатциклаза тип 5. T. Fuchs et al. идентифицират тези мутации в 6 от 39 изследвани семейства (15%), което може да показва потенциално висока честота на поява на тази форма на дистония при представители на европейската раса.

дистония-плюс_

DYT5 / DYT14: допа-чувствителна дистония (синдром на Segawa). Заболяването се наследява по автозомно доминантен начин; локусът е картографиран на хромозома 14q22.2. Фенотипно синдромът на Segawa се характеризира с ранно (средно - 6 години) начало с първоначално засягане на краката, дистония на крайниците и тялото, дневна променливост на симптомите (подобряване на състоянието след сън), драматично подобрение на фона на ниски дози леводопа и липса на леводопа-индуцирани усложнения на фона на продължителна терапия. Клиничните прояви могат също да включват паркинсонизъм, засягане на черепните мускули, хиперрефлексия, спастичност, сколиоза, психични разстройства, генерализирана хипотония с проксимална мускулна слабост и др. Според нашия опит, носенето на мутация в тази форма на дистония може да се прояви и в брой "изтрити" и/или атипични симптоми - периодично еквиноварусно положение на краката (главно при ходене) и изолиран постурално-кинетичен тремор. Тази форма на допа-чувствителна дистония се причинява от мутации в гена GCH1. Генната пенетрантност е 35-40%. Към днешна дата са описани повече от 100 различни GCH1 мутации, вкл. В руски семейства са идентифицирани 4 нови мутации. Генният продукт е ензимът GTP-cyclohydrol-a-1, който участва в първия етап от биологичния цикъл на тетрахидробиоптерин, основният кофактор на тирозин хидроксилазата, който синтезира допамин. Пациентите имат значителни (<20%) снижение уровня активности данного фермента, а весь последующий биохимический каскад в нигральных нейронах может быть эффективно восстановлен при введении предшественника дофамина - леводопы.

Допа-чувствителна дистония, свързана с TH и SPR гените. В малък процент от случаите допа-чувствителната дистония се причинява от мутации в гените на други ензими от биохимичната верига на допаминов синтез — TH (тирозин хидроксилаза) и SPR (сепиаптерин редуктаза); съответните локуси са разположени на хромозоми 11p15.5 и 2p14-p12. Тези редки форми се унаследяват по автозомно рецесивен начин. Като цяло фенотипните прояви съответстват на синдрома на допа-чувствителната дистония-паркинсонизъм, но поради съпътстващи нарушения в синтеза на серотонин и норепинефрин, симптомите могат да включват когнитивно увреждане, окулогирични кризи, мускулна хипотония, тежка брадикинезия, сиалози и др.

ПЯПА: чувствителна към алкохол миоклонус-дистония. Миоклонусовата дистония е рядко непрогресиращо автозомно доминантно заболяване, характеризиращо се с проява на миоклонична хиперкинеза в детска възраст в комбинация с дистония на мускулите на шията, ръцете и лицето, както и намаляване на тежестта на симптомите след пиене на алкохол. Клиничните прояви могат също да включват скелетни аномалии, лицева дисморфия, психомоторно изоставане, съдови малформации, депресия, тревожност, пристъпи на паника, обсесивно-компулсивни поведенчески разстройства. Локусът DYT11 е картографиран на хромозома 7q21.3; причината за заболяването са мутации в гена SGCE (е-саркогликан), повече от 50 от тях са описани до момента. Семейството саркогликани (a-, P-, y-, 5-, e- и ^-саркогликани) се отнася до трансмембранни гликопротеини, участващи в образуването на дистрофин-гликопротеиновия комплекс в нервната и мускулната тъкан.

RUT12: дистония-паркинсонизъм с бързо начало. Възрастта на началото на това автозомно доминантно заболяване варира от 4 до 58 години, средно е 12-23 години. Клинично DYTl2 се характеризира с остро (в рамките на часове, дни, седмици) начало на дистония, често в комбинация с паркинсонизъм. Характерни са дисфагия, дизартрия, както и развитие на симптомите по рострокаудалния градиент (тежестта на дистонията е максимална в булбарната мускулна група, ръцете са по-слабо засегнати, а засягането на краката е минимално или липсва). Стресът, алкохолът, раждането, температурата в някои случаи могат да действат като провокиращи фактори. Локус, картографиран на хромозома ^ 13.2. Причината за заболяването са мутации в гена ATP1A3, кодиращ a3-субединицата на N/K-ATPase. Протеиновият продукт на гена поддържа трансмембранен електрохимичен градиент във възбудимите тъкани, вкл. в невроните. Към днешна дата са описани 10 различни мутации в гена ATP1A3 в семейства с DYT12-форма на дистония-паркинсонизъм.

RUT15: чувствителна към алкохол миоклонус-дистония. Описана при 13 членове на канадско семейство с автозомно доминантно унаследяване на заболяването, клиничната картина (включително реакцията към приема на алкохол) е много подобна на формата на DYTll, възрастта на начало варира от 7 до 15 години. Локусът е картографиран на хромозома 18p11, генът е неизвестен.

RUT16: дистония-паркинсонизъм. В света са описани само 3 семейства с това заболяване (общо се наблюдава автозомно доминантен тип унаследяване). DYT16 се характеризира с ранна поява на симптомите (2-18 години). Първоначално крайниците участват в дистонична хиперкинеза; отбелязва се тенденция към генерализиране на дистония и засягане на мускулите на ларинкса с последващо добавяне на дисфония, дизартрия и дисфагия. Възможна е комбинация от горните клинични прояви с паркинсонизъм. В редица случаи е отбелязана ефективността на малки дози леводопа. Локусът DYT16 е картографиран на хромозома 2q31.2. Заболяването се причинява от мутации в гена RKSL, кодиращ РНК-зависим активатор на протеин киназа.

пароксизмална дистония / дискинезии_

PUT8: пароксизмална некинезиогенна дискинезия (Moin ^ Rebask). Клиничната картина се характеризира с начало в детството (юношеството), начало на припадъци

сложни неволеви генерализирани движения (хорея, бализъм, атетоза, дистония), които обикновено се провокират от пиене на алкохол или кафе и се появяват в покой. В типични случаи пристъпът започва като хемидистония, но постепенно хиперкинезата обхваща всички крайници, туловище, врат и говорни мускули. Съзнанието по време на пристъпа остава непокътнато (както при всички други форми на пароксизмални дискинезии). Пристъпите продължават от няколко минути до няколко часа и често са придружени от аура (парестезия), честотата на възникването им - от няколко пъти на ден до няколко пъти в годината. Типът на наследяване е автозомно доминантен. Локусът е картографиран на хромозома 2q35; заболяването се основава на мутации на мисенс точки в гена MN1, който кодира регулатора на миофибрилогенеза-1. Функцията на протеина MR-1 не е напълно разбрана, но се предполага, че той участва в метаболизма на метилглиоксал, продукт на оксидативния стрес, който също се среща в кафето и алкохолните напитки.

RUT9 / RUT18: пароксизмална хореоатетоза с епизодична атаксия и спастичност. Началото на заболяването се проявява при деца (2-15 години). Симптомите включват пароксизми на хореоатетоза и/или хореобализъм, които често се предизвикват от алкохол, стрес, упражнения, гладуване и болка. Интересното е, че по-рано (преди откриването на гена) разглежданата независима форма на DYT18 се наричаше „пароксизмална дискинезия, предизвикана от упражнения“. Атаките с този вариант на пароксизмална хореоатетоза могат да продължат от минути до часове, честотата им - от няколко на ден до няколко годишно. Възможна е и комбинация с дизартрия, атаксия, спастична параплегия, дистоничен тремор, епилептични припадъци, мигрена, когнитивни нарушения, агресивно поведение, хемолитична анемия. Като диагностичен маркер се използва намаляване на съотношението цереброспинална течност/кръвна глюкоза под 0,5. Типът на наследяване е автозомно доминантен. Локусът е картографиран към хромозома 1p34.2; заболяването се причинява от мутации в гена SLC2L1 / GLUT1, който кодира глюкозен транспортер-1, който от своя страна е основният транспортер на глюкоза в мозъка. В тази връзка се предполага, че дискинезиите възникват в резултат на предизвикан от упражнения (глад) енергиен дефицит, причиняващ епизодична дисфункция на базалните ганглии.

BUT10 / BUT19: пароксизмална кинезиогенна дискинезия. Заболяването се появява в детска или юношеска възраст. Клиничната картина на заболяването се характеризира с кратки (секунди или минути) и чести (до 100 епизода на ден) пристъпи на дистонична или хореиформна хиперкинеза, провокирани от внезапни движения. Наследява се по автозомно доминантен начин. Локусът е картографиран на хромозома 16p12 ^ 12, причината за заболяването са мутации в гена PRLT2, който кодира богат на пролин трансмембранен протеин-1.

RUT20: пароксизмална некинезиогенна дискинезия. Това е друга (заедно с DYT8) форма на пароксизмална некинезиогенна дискинезия, която за първи път е описана при 10 членове на канадско семейство с автозомно доминантно наследяване на заболяването. Клиничната картина е до голяма степен подобна на тази на DYT8, но атаките са по-ограничени (само крайници) и по-кратки (2 до 5 минути). Няма очевидни причини за припадъци. Генът на заболяването се намира на хромозома 2q31 и все още не е идентифициран.

Етодегенеративни дистонични синдроми_

DYT3: Х-свързана дистония-паркинсонизъм (синдром на Lubag). Това заболяване е ендемично във Филипините, мъжете боледуват по-често от жените поради естеството на наследяване. Заболяването започва през 2-4-та декада от живота с фокална дистонична хиперкинеза на лицето, оромандибуларната мускулатура, шията, тялото, крайниците, с постепенно развитие на генерализирана форма на дистония. В някои случаи дистоничните прояви могат да бъдат предшествани от тремор. С напредването на заболяването постепенно се присъединява синдромът на паркинсонизъм, който практически не реагира на употребата на лекарства, съдържащи леводопа. Секционният материал в два случая на DYT3 демонстрира невронална смърт и астроцитоза в областта на черупката и каудалното ядро. Наличието на клетъчна смърт като патоморфологична основа на заболяването позволява да се обособи този дистоничен синдром в напълно специална група и да се противопостави на други форми на първична дистония, които не са невродегенеративни, а по-скоро неврофункционални разстройства. Типът на унаследяване на заболяването е X-свързан рецесивен, локусът е картографиран на Xq13.1 хромозомата. Беше показано, че DYT3 формата се причинява от мутации в TAI гена, кодиращ протеин, свързан с транскрипционен фактор.

Заключение

Обобщавайки съвременните познания за генетичната основа на дистонията, е възможно да се формулират определени препоръки за ДНК тестване и медицински генно-

технически консултации. Генерализираните и/или сегментарни форми на дистония с ранно начало изискват преди всичко търсене на основната мутация delGAG (ген T0R1A), типична за DYT1, и, ако не се открие, мутации, характерни за DYT6 (ген THAP1). Важно е да се вземе предвид анатомичното разпределение на дистоничната хиперкинеза: засягането на крайниците е по-типично за DYT1 формата, краниоцервикална локализация за DYT6. Пациенти, при които дистонията се комбинира с паркинсонизъм, чувствителни към ниски дози леводопа, трябва да бъдат тествани за установяване на DYT5 / DYT14 формата (OCH1 ген) и TH-асоциираната форма на болестта на Segava. Комбинацията от дистония с миоклонус в ранна възраст, особено при автозомно доминантния начин на унаследяване, изисква преди всичко търсене на мутации в локуса DYT11 (ген SGCE). При пациенти с първична некинезиогенна дистония се препоръчва да се направи диагностичен анализ за наличие на мутация в локуса DYT8 (ген MN1), а при пароксизмални дискинезии, провокирани от мускулно усилие - DYT9 / DYT18 (SLC2A1 / GLUT1 ген ), особено ако има подозрение за лезия на този ген с ниско съотношение глюкоза в цереброспиналната течност/кръвна захар, епилептични припадъци или хемолитична анемия. Като се има предвид лечимостта на допа-чувствителната дистония (болест на Segawa) и разнообразието от нейните фенотипове, при всеки пациент с дистония, проявила се в ранна възраст, при липса на алтернативна диагноза е показано диагностично изследване с леводопа. Горният подход дава възможност за оптимизиране на молекулярно-генетичните изследвания в семейства с дистония, което ги прави целенасочени, бързи и икономически жизнеспособни.

Библиография

1. Илариошкин С.Н., Иванова-Смоленская И.А. Трепереща хиперкинеза. Ръководство за лекари. Москва: Атмосфера, 2011.

2. Илариошкин С.Н., Иванова-Смоленская И.А., Маркова Е.Д. ДНК диагностика и медико-генетично консултиране в неврологията. М .: МВР, 2002.

3. Маркова ED, Slominsky P.A., Illarioshkin S.N. и др. Молекулярно-генетичен анализ на торсионна дистония в Русия. Генетика 2000; 36: 952-958.

4. Тимърбаева S.L. Фокални и сегментни форми на първична дистония: клинични, патофизиологични и молекулярно-генетични аспекти: Дис. ... док. пчелен мед. науки. М., 2013 г.

5. Ahmad F., Davis M.B., Waddy H.M. et al. Доказателство за хетерогенност на локуса при автозомно доминантна торсионна дистония. Геномика. 1993 г.; 15: 9-12.

6. Albanese A., Asmus F., Bhatia K.P. et al. Насоки на EFNS за диагностика и лечение на първични дистонии. Евро. J. Neurol. 2011 г.; 18: 5-18.

7. Asmus F., Hjermind L.E., Dupont E. et al. Размерът на геномната делеция в епсилон-саркогликан локуса определя клиничния фенотип. Мозък 2007; 130: 2736-2745.

8. Bennett L.B., Roach E.S., Bowcock A.M. Локус за пароксизмална кинезигенна дискинезия се съпоставя с човешка хромозома 16. Neurology 2000; 54: 125-130.

9. Bentivoglio A.R., Ialongo T., Contarino M.F. et al. Фенотипна характеристика на DYT13 първична торсионна дистония. Mov. Разстройство. 2004 г.; 19: 200-206.

10. Bonetti M., Barzaghi C., Brancati F. et al. Скрининг на мутации на гена DYT6 / THAP1 в Италия. Mov. Разстройство. 2009 г.; 24: 2424-2427.

11. Bonnet C, Gregoire M. J., Vibert M. et al. Криптични делеции 7q21 и 9p23 при пациент с очевидно балансирана de novo реципрочна транслокация t (7; 9) (q21; p23), свързана със синдром на дистония-плюс: бащинска делеция на гена за епсилон-саркогликан (SGCE). J. Hum. Genet. 2008 г.; 53: 876-885.

12. Blanchard A., Ea V., Roubertie A. et al. DYT6 дистония: преглед на литературата и създаване на UMD локус-специфична база данни (LSDB) за мутации в гена THAP1. Хъмче Mut. 2011 г.; 32: 1213-1224.

13. Bragg D.C., Armata I.A., Nery F.C. et al. Молекулни пътища при дистония. Neurobiol. Dis. 2011 г.; 42: 136-147.

14. Brashear A., ​​Dobyns W.B., de Carvalho Aguiar P. et al. Фенотипният спектър на дистония-паркинсонизъм с бързо начало (RDP) и мутации в гена ATP1A3. Мозък 2007; 130: 828-835.

15. Breakefield X.O., Blood A.J., Li Y. et al. Патофизиологичните основи на дистонията. Нац. Rev. Neurosci. 2008 г.; 9: 222-234.

16. Бресман С.Б. Генетика на дистонията: преглед. Паркинсонизъм и свързани разстройства 2007 г.; 13: 347-355.

17. Butler A.G., Duffey P.O., Hawthorne M.R. et al. Социално-икономическите последици от дистонията. адв. Neurol. 1998 г.; 78: 349-358.

18. Calakos N., Patel V. D., Gottron M. et al. Функционални доказателства, предполагащи нова мутация на TOR1A при идиопатична фокална дистония с късно начало. J. Med. Genet. 2010 г.; 47: 646-650.

19. Camargos S, Scholz S, Simon-Sanchez J. et al. DYT16, ново разстройство на дистония-паркинсонизъм с младо начало: идентифициране на сегрегираща мутация в протеина PRKRA за реакция на стрес. Lancet Neurol. 2008 г.; 7: 207-215.

20. Charlesworth G., Plagnol V., Holmstrom K.M. et al. Мутацията в ANO3 причинява доминираща краниоцервикална дистония: йонен канал, замесен в патогенезата. Am. J. Hum. Genet. 2012 г.; 91: 1041-1050.

21. Chouery E., Kfoury J., Delague V. et al. Нов локус за автозомно рецесивна първична торсионна дистония (DYT17) се съпоставя с 20p11.22-q13.12. Неврогенетика. 2008 г.; 9: 287-293.

22. Clot F., Grabli D., Cazeneuve C. et al. Изчерпателен анализ на гените за биосинтеза на BH4 и допамин при пациенти с допа-реагираща дистония. Мозък 2009; 132: 1753-1763.

23. Corvol J.C., Studler J.M., Schonn J.S. et al. Gaolfis, необходим за свързване на D1 и A2a рецептори към аденил циклаза в стриатума. J. Neurochem. 2001 г.; 76: 1585-1588.

24. DeBerardinis R. J., Conforto D., Russell K. et al. Миоклонус при пациент с делеция на епсилон-саркогликан локус на хромозома 7q21. Am. J. Med. Genet. 2003 г.; 121: 31-36.

25. DeCarvalho Aguiar P., Sweadner K.J., Penniston J.T. et al. Мутациите в Na/K-ATPase alpha3 гена ATP1A3 са свързани с бързо настъпваща дистония паркинсонизъм. Neuron 2004; 43: 169-175.

26. Дефацио Г., Берардели А., Халет М. Дали първичните фокални дистонии при възрастни имат ли общи етиологични фактори? Мозък 2007; 130: 1183-1193.

27. Демиркиран М., Янкович Дж. Пароксизмални дискинезии: клинични характеристики и класификация. Ан. Neurol. 1995 г.; 38: 571-579.

28. Djarmati A., Schneider S. A., Lohmann K. et al. Мутации в THAP1 (DYT6) и генерализирана дистония с изявена спазматична дисфония: генетично скринингово проучване. Lancet Neurol. 2009 г.; 8: 416-418.

29. Evidente V. G., Advincula J., Esteban R. et al. Феноменология на "" lubag" или Х-свързана дистония-паркинсонизъм. Mov. Разстройство. 2002 г.; 17: 1271-1277.

30. Fuchs T., Saunders-Pullman R., Masuho I. et al. Мутациите в GNAL причиняват първична торсионна дистония. Нац. Genet. 2013; 45: 88-92.

31. Furukawa Y., Kish S.J., Lang A.E. Сколиоза в семейство на допа-реагираща дистония с мутация на гена GTP циклохидролаза I. Неврология 2000; 54: 2187.

32. Ghezzi D., Viscomi C., Ferlini A. et al. Пароксизмалната некинезигенна дискинезия се причинява от мутации на митохондриалната насочваща последователност MR-1. Хъмче Mol. Genet. 2009 г.; 18: 1058-1064.

33. Gimenez-Roldan S., Delgado G., Marin M. et al. Наследствена торсионна дистония при цигани. адв. Neurol. 1988; 50: 73-81.

34. Goto S., Lee L.V., Munoz E.L. et al. Функционална анатомия на базалните ганглии при Х-свързана рецесивна дистония-паркинсонизъм. Ан. Neurol. 2005 г.; 58: 7-17.

35. Granata A., Warner T.T. Ролята на torsinA при дистония. Евро. J. Neurol. 2010 г.; 17 (Доп. 1): 81-87.

36. Граймс Д.А., Хан Ф., Ланг А.Е. et al. Нов локус за наследена миоклонус-дистония на 18p11. Неврология 2002; 59: 1183-1186.

37. Groen J.L., Ritz K., Contarino M.F. et al. 2010. DYT6 дистония: скрининг на мутации, фенотип и отговор на дълбока мозъчна стимулация. Mov. Разстройство. 25: 2420-2427.

38. HackA.A., Groh M.E., McNally E.M. Саркогликани при мускулна дистрофия. Microsc. Рез. Tech 2000 г.; 48: 167-180.

39. Herzfeld T., Nolte D., Muller U. Структурен и функционален анализ на човешката TAF1 / DYT3 система с множество транскрипти. мамм. Геном 2007; 18: 787-795.

40. Ichinose H., Ohye T., Takahashi E. et al. Наследствена прогресивна дистония с изразена дневна флуктуация, причинена от мутации в гена на GTP циклохидролаза I. Нац. Genet. 1994; 8: 236-242.

41. Илариошкин С.Н., Маркова Е.Д., Сломински П.А. et al. Анализ на гена GTP циклохидролаза I в руски семейства с допа-реагираща дистония. арх. Neurol. 1998 г.; 55: 789-792.

42. Jamora R.D.G., Tan E.K., Liu C.P. et al. DYT1 мутации сред възрастни пациенти с първична дистония в Сингапур с преглед на литературата, сравняваща Изтока и Запада. J. Neurol. Sci. 2006 г.; 247: 35-37.

43. Jech R, Bares M, Krepelova A et al. DYT 6 - нова THAP1 мутация с отличен ефект върху палидния DBS. Mov. Разстройство. 2011 г.; 26: 924-925.

44. Khan N.L., Wood N.W., Bhatia K.P. Автозомно рецесивна, DYT2-подобна първична торсионна дистония: ново семейство. Неврология 2003; 61: 1801-1803.

45. Kinugawa K., Vidailhet M., Clot F. et al. Миоклонус-дистония: актуализация. Mov. Разстройство. 2009 г.; 24: 479-489.

46. ​​Klein C., Brin M.F., De Leon D. et al. De novo мутации (GAG делеция) в гена DYT1 при двама неевреи с дистония с ранно начало. Хъмче Mol. Genet. 1998 г.; 7: 1133-1136.

47. Kong C.K., Ko C.H., Tong S.F. et al. Атипична проява на допа-реагираща дистония: генерализирана хипотония и проксимална слабост. Неврология 2001; 57: 1121-1124.

48. Kuyper D.J. et al. Немоторни прояви на дистония: систематичен преглед. Mov. Разстройство. 2011 г.; 26: 1206-1217.

49. Lee H. Y., Xu Y., Huang Y. et al. Генът за пароксизмална некине-сигенна дискинезия кодира ензим в пътя на реакция на стрес. Хъмче Mol. Genet. 2004 г.; 13: 3161-3170.

50. Lee L.V., Pascasio F.M., Fuentes F.D. et al. Торсионна дистония в Панай, Филипините. адв. Neurol. 1976 г.; 14: 137-151.

51. Lee L.V., Rivera C., Teleg R.A. et al. Уникалната феноменология на свързаната с пола дистония паркинсонизъм (XDP, DYT3, "" lubag "). Int. J. Neurosci. 2011 г.; 121 (Допълнение 1): 3-11.

52. Leube B., Rudnicki D., Ratzlaff T. et al. Идиопатична торсионна дистония: присвояване на ген към хромозома 18p в немско семейство с начало при възрастни, автозомно доминантно унаследяване и чисто фокално разпределение. Хъм Mol. Genet. 1996; 5: 1673-1677.

53. Lohmann K., Wilcox R.A., Winkler S. et al. Шепотната дисфония (DYT4 дистония) се причинява от мутация в гена TUBB4. Ан. Neurol. doi: 10.1002 / ana.23829. ...

54. Marechal L., Raux G., Dumanchin C. et al. Тежък синдром на миоклонус-дистония, свързан с нова мутация за срязване на епсилон-саркогликан ген. Am. J. Med. Genet. Невропсихиатр. Genet. 2003 г.; 119: 114-117.

55. Маргари Л., Перниола Т., Илицето Г. и др. Фамилна пароксизмална дискинезия, предизвикана от упражнения, и доброкачествена епилепсия: клинично и неврофизиологично изследване на необичайно разстройство. Neurol. Sci. 2000 г.; 21: 165-172.

56. Misbahuddin A., Placzek M., Lennox G. et al. Синдромът на миоклонус-дистония с тежка депресия е причинен от прескачаща екзон мутация в гена на епсилон-саркогликан. Mov. Разстройство. 2007 г.; 22: 1173-1175.

57. Moretti P., Hedera P., Wald J. et al. Автозомно рецесивна първична генерализирана дистония при двама братя и сестри от родствено семейство. Mov. Разстройство. 2005 г.; 20: 245-247.

58. Muller U. Моногенните първични дистонии. Мозък 2009; 132: 2005-2025.

59. Munchau A., Valente E.M., Shahidi G.A. et al. Ново семейство с пароксизмални упражнения, предизвикани от дистония и мигрена: клинично и генетично изследване. J. Neurol. Неврохирург. Психиатрия. 2000 г.; 68: 609-614.

60. Naiya T., Biswas A., Neogi R. et al. Клинична характеристика и оценка на гена DYT1 при пациенти с първична дистония в Индия. Acta. Neurol. Scand. 2006: 114: 210-215.

61. Norgren N., Mattson E., Forsgren L. et al. Форма с висока пенетранция на торсионна дистония с късно начало се картографира с нов локус (DYT21) на хромозома 2q14.3-q21.3. Неврогенетика 2011; 12: 137-143.

62. Nygaard T. G., Raymond D., Chen C. et al. Локализация на ген за миоклонус-дистония в хромозома 7q21-q31. Ан. Neurol. 1999; 46: 794-798.

63. Nygaard T.G., Takahashi H., Heiman G.A. et al. Дългосрочен отговор на лечението и флуородопа позитронно емисионно томографско сканиране на паркинсонизъм в семейство с допа-чувствителна дистония. Ан. Neurol. 1992 г.; 32: 603-608.

64. Nygaard T.G., Waran S.P., Levine R.A. et al. Допа-реагираща дистония, симулираща церебрална парализа. Pediatr. Neurol. 1994; 11: 236-240.

65. Ozelius L.J., Bressman S.B. THAP1: роля при фокална дистония? Неврология 2010; 74: 192-193.

66. Ozelius L. J., Lubarr N., Bressman S.B. Основни етапи в дистонията. Mov. Разстройство. 2011 г.; 26: 1106-1126.

67. Паркър Н. Наследствена шепотна дисфония. J. Neurol. Неврохирург. Психиатрия. 1985 г.; 48: 218-224.

68. Paudel R., Hardy J., Revesz T. et al. Преглед: Генетика и невропатология на първичната чиста дистония. Невропатол. Прилож. Neurobiol. 2012 г.; 38: 520-534.

69. Petrucci S., Valente E.M. Генетични проблеми при диагностицирането на дистония. Граници в неврологията. doi: 10.3389 / fneur.2013.00034. ...

70. Rainier S., Thomas D., Tokarz D. et al. Мутациите на гена на регулатора на миофибрилогенезата 1 причиняват пароксизмална дистонична хореоатетоза. арх. Neurol. 2004 г.; 61: 1025-1029.

71. Rouberggue A., Apartis E., Mesnage V. et al. Дистоничен тремор, причинен от мутация на гена на транспортера на глюкоза GLUT1. J. Наследи. Metab. Dis. 2011 г.; 34: 483-488.

72. Schneider S.A., Paisan-Ruiz C., Garcia-Gorostiaga I. et al. GLUT1 генните мутации причиняват спорадични пароксизмални дискинезии, предизвикани от упражнения. Mov. Разстройство. 2009 г.; 24: 1684-1688.

73. Seibler P., Djarmati A., Langpap B. et al. Хетерозиготна мутация с изместване на рамката в PRKRA (DYT16), свързана с генерализирана дистония при немски пациент. Lancet Neurol. 2008 г.; 7: 380-381.

74. Spacey S.D., Adams P.J., Lam P.C. et al. Генетична хетерогенност при пароксизмална некинезигенна дискинезия. Неврология 2006; 66: 1588-1590.

75. Spacey S.D., Valente E.M., Wali G.M. et al. Генетична и клинична хетерогенност при пароксизмална кинезигенна дискинезия: Доказателство за трети EKD ген. Mov. Разстройство. 2002 г.; 17: 717-725.

76. Steeves T.D., Day L., Dykeman J. et al. Разпространението на първичната дистония: систематичен преглед и мета-анализ. Mov. Разстройство. 2012 г.; 27: 1789-1796.

77. Steinberger D., Blau N., Goriuonov D. et al. Хетерозиготна мутация в 50-нетранслирана област на сепиаптеринредуктазния ген (SPR) при пациент с допа-реагираща дистония. Неврогенетика 2004; 5: 187-190.

78. Steinberger D, Topka H, ​​Fischer D et al. Мутация на GCH1 при пациент с ороманибуларна дистония при възрастни. Неврология 1999; 52: 877-879.

79. Suls A., Dedeken P., Goffin K. et al. Пароксизмалната дискинезия и епилепсията, предизвикана от упражнения, се дължат на мутации в SLC2A1, кодиращ глюкозния транспортер GLUT1. Мозък 2008; 131: 1831-1844.

80. Svetel M., Ozelius L. J., Buckley A. et al. Бързо настъпваща дистония-паркинсонизъм: доклад за случая. J. Neurol. 2010 г.; 257: 472-474.

81. Trender-Gerhard I., Sweeney M.G., Schwingenschuh P. et al. Автозомно-доминиращ GTPCH1-дефицитен DRD: клинични характеристики-

тикове и дългосрочен резултат при 34 пациенти. J. Neurol. Неврохирург. Психиатрия 2009; 80: 839-845.

82. Valente E.M., Bentivoglio A.R., Cassetta E. et al. Идентифициране на нов първичен локус на торзионна дистония (DYT13) на хромозома 1p36 в италианско семейство с краниално-цервикално начало или начало на горния крайник. Neurol. Sci. 2001 г.; 22: 95-96.

83. Van Hove J. L., Steyaert J., Matthijs G. et al. Разширен моторен и психиатричен фенотип при автозомно доминантен синдром на Segawa поради дефицит на GTP циклохидролаза. J. Neurol Neurosurg. Психиатрия 2006; 77: 18-23.

84. Verbeek M.M., Steenbergen-Spanjers G.C., Willemsen M.A. et al. Мутации в отговорния елемент на цикличен аденозин монофосфат на гена на тирозин хидроксилаза. Ан. Neurol. 2007 г.; 62: 422-426.

85. Waters C.H., Faust P.L., Powers J. et al. Невропатология на лубаг (Х-свързана дистония паркинсонизъм). Mov. Разстройство. 1993 г.; 8: 387-390.

86. Weber Y.G., Storch A., Wuttke T.V. et al. GLUT1 мутациите са причина за пароксизмални дискинезии, предизвикани от усилие, и предизвикват хемолитична анемия чрез изтичане на катион. J. Clin. Инвестирам. 2008 г.; 118: 2157-2168.

87. Winter P., Kamm C., Biskup S. et al. Генният локус на DYT7 за цервикална дистония на хромозома 18p е под въпрос. Mov. Разстройство. 2012 г.; 27: 1819-1821.

88. Xiao J., Uitti R. J., Zhao Y. et al. Мутациите в CIZ1 причиняват първична цервикална дистония при възрастни. Ан. Neurol. 2012 г.; 71: 458-469.

Торсионна дистония- наследствено заболяване с увреждане на опорно-двигателния апарат. Към днешна дата има 17 форми на това заболяване (Таблица 1). Формите на торсионна дистония, чиято ДНК диагностика се извършва в Центъра за молекулярна генетика, са подчертани в синьо в таблицата. Според резултатите от лечението с L-допа лекарства, някои форми се класифицират в DOPA-зависими (твърди) и DOPA-независими (хиперкинетични) форми.

Таблица 1. Форми на торсионна дистония

Форма на дистония	Име на болестта			Тип наследство
	Торсионна дистония
	Дистония на Торсън
	Дистония на Торсън-паркинсонизъм			Х-свързани
	Торсионна дистония
	DOPA-зависима дистония
	Торзионна дистония с късно начало
	Хореоатетоза, некинезогенна дискинезия
	Дистония 9
	Пароксизмална кинезогенна хореоатетоза
	Миоклонична дистония
	Дистония-паркинсонизъм с бързо развитие
	Торсионна дистония
	DOPA-зависима дистония
	Миоклонична дистония
	Дистония 16
	Торсионна дистония

Дистония 1

DOPA-независима (хиперкинетична) форма с автозомно доминантен начин на унаследяване обикновено започва през 1-во десетилетие от живота, характеризира се с развитие на претенциозна "усукваща" генерализирана хиперкинеза на крайниците, тялото и шията, рязко нарастваща при ходене и водеща до тежко увреждане на пациента.

Най-честата мутация в ген TOR1A (DYT1 , 9q34), причиняващ DOPA-независима форма на to3sionic дистония, е делеция на три GAG нуклеотида на позиция 946 (p.907-909delGAG). Тази мутация води до загуба на глутаминова киселина в карбоксилната част на протеина - Torsin A. Протеинът има АТФ-свързваща активност и участва в образуването на везикули, освобождаването на невротрансмитери, конформационните промени в протеините, регулирането на клетъчните сигнали и функционирането на митохондриите. Торсин А се експресира в допаминергичните неврони на компактната част на черната субстанция, както и в малкия мозък и хипокампуса.

Особено висока честота на мутацията c.907-909delGAG е характерна за евреите ашкенази, което се дължи на „ефекта на основателя“ в тази етническа група.

Клиничният и генетичен анализ показа, че делецията на GAG в гена TOR1A се открива не само при пациенти с типична генерализирана форма на DOPA-независима дистония. В някои семейни случаи тази мутация е открита при пациенти с фокални, мултифокални и сегментни форми на DOPA-независима дистония, както и при пациенти с атипични клинични прояви на заболяването (постурален тремор на ръцете, заекване поради дистония на устните мускули) .

Към днешна дата в гена TOR1A, в допълнение към делецията на c.907-909delGAG, са открити и други мутации, които водят до развитие на торсионна дистония. В момента се работи за откриване на полиморфизми в гена, които имат защитен ефект. Най-значимият от тях, заместването на аспарагина в 216 позиция на протеина с хистидин, в транс позиция с делеция на c.907-909delGAG води до забележим защитен ефект, докато липсата на полиморфизъм в цис позиция допринася до проява на клинични симптоми на заболяването. Това отчасти обяснява факта, че в някои случаи признаците на заболяването липсват при пациенти с идентифицирана делеция на c.907-909delGAG.

В Центъра по молекулярна генетика се извършва директна ДНК диагностика на DOPA-независима торсионна дистония, базирана на изследване на целия кодиращ регион и местата на екзон-интронни връзки на гена TOR1A с помощта на директно секвениране.

Дистония 5

Допа-чувствителната дистония (DRD, 128230) е автозомно доминантно заболяване, характеризиращо се с прогресивна дистония, която се увеличава през деня и се облекчава сутрин след сън. Заболяването е лесно лечимо с L-DOPA лекарства. Спектърът от прояви на заболяването е доста широк: от леки неврологични симптоми (нарушено писане) до ортопедични промени (еквиноварусна деформация на краката), паркинсонизъм, психиатрични промени. Заболяването е автозомно доминантно, но е много по-често при жените. За заболяването е описана непълна пенетрантност, която е по-характерна за мъжете и варира от 30 до 60%.

DOPA-зависимата дистония започва с постурална дистония на единия крайник на около 6-годишна възраст (главно еквиноварусно стъпало), която се разпространява във всички крайници в рамките на 10 до 15 години. На 10-годишна възраст се развива постурален тремор в един от горните крайници, който често впоследствие се разпространява и в други крайници. Прогресирането на дистонията се забавя с възрастта и спира през четвъртото десетилетие от живота. Ежедневните колебания в симптомите на заболяването през деня намаляват заедно с отшумяването на прогресията на дистонията и стават невидими през третото десетилетие. Асиметрията на симптомите се наблюдава по време на цялото заболяване.

Молекулярно-генетичната причина за заболяването са промените в гена GCH1 , който кодира GTP ензима циклохидролаза I, който участва в превръщането на GTP в тетрахидробиоптерин (кофактор на тирозин хидролаза, който е необходим за синтеза на допамин, кофактор за фенилаланин гироксилаза, трипофан гироксилаза).

В Центъра за молекулярна генетика DOPA-зависимата дистония се диагностицира чрез директно секвениране на гена GCH1.

Дистония 6

Торзионната дистония, с късно начало на заболяването, тип 6 е автозомно доминантно заболяване, характеризиращо се с неволни движения, усукване и напрежение на различни мускулни групи и необичайно разположение на засегнатите части на тялото. Средната възраст на заболяването е 18 години. Мускулите на главата и шията обикновено са засегнати предимно, което причинява затруднения при преглъщане и говорене.

Молекулярно-генетичната причина за торсионна дистония тип 6 са мутации в гена THAP1 (DYT6, 8q11.21). Протеинът, кодиран от този ген, е ДНК-свързващ транскрипционен регулатор, който регулира пролиферацията на ендотелните клетки и G1/S фазата на клетъчния цикъл. Генът THAP1 се състои от 3 екзона. В момента са описани около 40 мутации.

В Центъра за молекулярна генетика дистония 6 се диагностицира чрез директно секвениране на гена THAP1.

Дистония 10

Пароксизмалната кинезогенна хореоатетоза е автозомно доминантно неврологично състояние, характеризиращо се с повтарящи се и кратки пристъпи на неволеви движения, причинени от рязко волево движение. Атаките обикновено продължават по-малко от минута (но продължителността може да бъде повече от 5 минути), не са придружени от болка и загуба на съзнание. Припадъците обикновено започват в детството или пубертета и могат да причинят дистонична поза, хорея или атетоза. Болестта се повлиява добре от антиконвулсивно медикаментозно лечение, тежестта на симптомите намалява с възрастта. Пароксизмалната кинезогенна дискинезия може да бъде изолирана или свързана с доброкачествени детски гърчове (синдром на детски конвулсии с хореоатетоза, OMIM 602066). В тази връзка заболяването често се бърка с проявата на епилепсия. Прогнозната честота на заболяването е 1 на 150 000 души.

Молекулярно-генетичната причина за пароксизмална кинезогенна дискинезия са мутации в гена PRRT2 , кодиращ трансмембранен протеин, експресиран в мозъчни клетки. Генът описва "гореща точка" p.649C, мутации в която водят до повечето случаи на заболяването.

Центърът за молекулярна генетика извършва диагностика на пароксизмална кинезогенна дискинезия въз основа на секвениране на гена PRRT2.

Дистония 11

Миоклоничната дистония (159900) е автозомно доминантно заболяване, характеризиращо се с миоклонични конвулсии, засягащи главно проксималните мускули. Заболяването често се развива в детството или в ранна юношеска възраст. Дистонията обикновено се появява по-късно като тортиколис или спазми по време на писане. Описаните симптоми се наблюдават при повечето пациенти, но понякога може да се наблюдава само един симптом на заболяването. Пациентите често проявяват алкохолна зависимост за признаци на заболяване, изразени умствени увреждания, включително пристъпи на паника и маниакално поведение. Молекулярно-генетичната причина за заболяването са мутации в гена на саркогликана. SGCE .

Центърът за молекулярна генетика извършва диагностика на миоклонична дистония въз основа на секвениране на гена SGCE.

Допа-зависима дистония, причинена от дефицит на сепиаптерин редуктаза.

Заболяването се развива в резултат на дефицит на сепиаптерин редуктаза, ензим, участващ в синтеза на тетрахидробиоптерин (BH4). BH4 е кофактор в синтеза на невротрансмитери (допамин и серотонин) и фенилаланин хидроксилаза.

Допа-зависимата дистония, причинена от дефицит на сепиатеринова редуктаза, се проявява в ранна или детска възраст. Клинично се проявява с неврологични нарушения (забавяне на двигателното и езиково развитие, аксиална хипотония, дистония, слабост, дизартрия, паркинсонизъм и хиперрефлексия), забавено когнитивно развитие. Симптомите са различни при пациентите. На фона на приема на L-DOPA лекарствата се наблюдава ясно подобрение в състоянието на пациентите. Отличителна черта на допа-зависимата дистония, причинена от дефицит на сепиаптерин редуктаза от други заболявания, свързани с нарушен синтез на BH4, е липсата на хиперфенилаланинемия, докато неврологичните симптоми на такива заболявания са много сходни.

Молекулярно-генетичната причина за развитието на допа-зависима дистония, причинена от дефицит на сепиаптерин редуктаза, е мутация в гена SPR , който кодира ензима сепиаптерин редуктаза. Най-често заболяването се описва като автозомно рецесивно, но има случай на лека проява на симптоми при хетерозиготен носител на една мутация.

В Центъра за молекулярна генетика диагностиката на допа-зависима дистония, причинена от дефицит на сепиаптерин редуктаза, се извършва чрез търсене на мутации в SPR гена чрез директно секвениране.

дистонияПродължително мускулно съкращение, често причиняващо усукване, повтарящи се движения или необичайна стойка. Основните причини за дистония включват перинатална асфиксия, керниктер (билирубинова енцефалопатия), първична генерализирана дистония, някои лекарства, болест на Уилсън (хепатоленкуларна дегенерация), болест на Hallerwarden-Spatz и други генетични заболявания.

дистонияможе да бъде проява на форма на церебрална парализа с екстрапирамидни нарушения, развила се в резултат на увреждане на базалните ганглии по време на асфиксия, керниктер или в резултат на инсулт при метаболитни заболявания (например глутарова ацидурия). Дистонията може да се развие постепенно в по-старо детство и юношество, много години след поражението на базалните ганглии.

Първичната генерализирана дистония, наричана още торсионна дистония или деформираща мускулна дистония, се причинява от група наследствени заболявания, които започват в детска възраст. Една от формите, която се развива в популацията на евреите ашкенази, се характеризира с автозомно доминантен начин на унаследяване и се причинява от мутация в гена DYT1, който кодира АТФ-свързващия протеин торсин А.

Първи прояви заболяванияв детска възраст често се включват патологични инсталации в долния крайник, особено в стъпалото, от една страна, което предизвиква екстензия и ротация на стъпалото и води до ходене на пръсти. Тъй като дистоничната хиперкинеза първоначално се появява епизодично и се задейства от стрес, те често се считат за истерични. В крайна сметка участват всички крайници и аксиални мускули на багажника, както и мускулите на лицето и езика, което води до нарушена реч и преглъщане.
Друго форми на торсионна дистонияпричинени от мутации в гени, кодиращи тироксин хидролаза и е-саркогликан, причиняващи синдром на миоклонична дистония.

Повече от 10 генни локусаотговорни за развитието на торсионна дистония. Една от тях причинява предфазова дистония (DSD), наричана още наследствена прогресивна мускулна дистония с изразени флуктуации през деня или болест на Segawa. Заболяването се унаследява по автозомно доминантен начин и е по-често при жените. DSD генът кодира GTP-циклохидролаза 1, ензим, участващ в биосинтезата на тетрахидробиоптерин, кофактор на тирозин хидроксилазата, който е необходим за синтеза на невротрансмитерите допамин и серотонин.

дистонияобикновено се наблюдава по време на будност, намалява или изчезва по време на сън и става ясно изразен през деня и може да доведе до нарушаване на двигателната активност на пациента. При ранно начало на заболяването екстрапирамидна форма на церебрална парализа може да бъде погрешно диагностицирана. При DZD лекарството леводопа е ефективно в малки дози (50-250 mg) заедно с инхибитор на периферния катаболизъм. DSD и дистонията, дължащи се на мутации в TH гена, могат да бъдат диагностицирани чрез анализиране на съдържанието на невротрансмитерните метаболити серотонин и допамин в централната нервна система, както и кофактора биоптерин.

Сегментна дистониявключва крампи на писателя, блефароспазъм, оромандибуларна дистония и е по-честа при възрастни. Лезията е ограничена до определена мускулна група. Сегментната дистония може да се наблюдава при пациенти с наследствени форми на торсионна мускулна дистония, тя може да бъде идиопатична или придобита поради пренапрежение на определени мускулни групи, например мускулите на ръцете на музиканти.

някои лекарстваможе да причини остри дистонични реакции при деца. Фенитоин или карбамазепин в терапевтични дози в редки случаи могат да причинят прогресивна дистония при деца с епилепсия, особено ако епилепсията се основава на нарушение на мозъчната структура. В детска възраст е възможна идиосинкразия към фенотиазини с остри епизоди на дистония, при които понякога погрешно се диагностицира енцефалит. Интравенозното приложение на дифенхидрамин (дифенхидрамин) в доза от 1-2 mg / kg / ден може да предизвика бързо обратно развитие на лекарствено-индуцирана дистония.
Тежка мускулна скованоств комбинация с висока температура и делириум може да бъде проява на невролептичен злокачествен синдром, който се развива няколко дни след началото на антипсихотиците.