Зацепилова Тамара Анатолиевна
Доцент на катедрата по фармакология, Фармацевтичен факултет, Московска медицинска академия. ТЯХ. Сеченов

Приспивателнисе използват за улесняване на заспиването и осигуряване на нормална продължителност на съня.

Съвременните хипнотици трябва да отговарят на следните изисквания: бързо предизвикват сън и поддържат оптималната му продължителност, да не нарушават естествения баланс на основните фази на съня; не предизвикват респираторна депресия, влошаване на паметта, пристрастяване, физическа и психическа зависимост.

Класификацията на хипнотиците се основава на тяхната химическа структура.

КЛАСИФИКАЦИЯ НА ПРЕПАРАТИТЕ ЗА СПЯНЕ

1) бензодиазепинови производни

мидазолам(Дормикум), Нитразепам(Ракедорм, Юноктин), флунитразепам(Рохипнол) Темазепам, Триазолам(Halcyon), естазолам

Лекарствата от тази група се свързват с макромолекулния рецепторен комплекс, който включва рецептори, чувствителни към GABA, бензодиазепини, барбитурати, както и хлорни йонофори. В резултат на засилването на действието на GABA се наблюдава по-често отваряне на хлорните йонофори, навлизане на хлорни йони в невроните, хиперполяризация на последните и развитие на инхибиращи процеси.

В допълнение към хипнотичния ефект, бензодиазепините имат седативен, анксиолитичен (против тревожност), антиконвулсант и централен мускулен релаксант. Бензодиазепините са показани при безсъние, причинено от тревожност, стресови ситуации и характеризиращо се с трудно заспиване, чести нощни и/или ранни сутрешни събуждания.

2) производни на имидазопиридин и пиролопиразин

Золпидем(Ивадал) Зопиклон(Imovan, Relaxon, Somnol)

Тази сравнително нова група хипнотици има редица предимства: сънят на техен фон е по-физиологичен, отбелязва се бързо заспиване и слабо изразен мускулен релаксиращ ефект. Такива ефекти могат да се обяснят с по-селективното свързване на лекарствата с макрорецепторния комплекс.

3) пиридинови производни

доксиламин(Донормил)

По химическа структура е близък до блокерите на Н1-хистаминовите рецептори, прониква добре през кръвно-мозъчната бариера. Хипнотичният ефект се дължи на блокадата на централните H1-хистаминови рецептори. Антиалергичните свойства не са силно изразени. Лекарството се предлага под формата на обикновени или ефервесцентни таблетки.

4) производни на барбитуровата киселина

Фенобарбитал(Луминал) Циклобарбитал

В сравнение с хипнотиците от други групи, барбитуратите променят структурата на съня (намаляват продължителността на фазата на бърза вълна), причиняват синдром на отнемане, индуцират чернодробни микрозомални ензими и са по-опасни по отношение на лекарствената зависимост и риска от отравяне. В момента хапчетата за сън от тази група се използват рядко. Понастоящем фенобарбиталът се класифицира като антиконвулсант и се включва главно в комбинираните седативни лекарства (Валокордин, Корвалол, Валосердин).

Циклобарбиталът е част от комбинираното хапче за сън Reladorm.

Таблица. Сравнителна характеристика на хипнотиците

Фармакокинетичният индекс T1/2 (период на полуелиминиране) до голяма степен определя скоростта на настъпване и продължителността на съня. Мидазолам и Триазолам, Зопиклон и Золпидем са лекарства с кратко действие (T1/2 - до 6 часа). Те трябва да се препоръчват на пациенти, които имат проблеми със заспиването. Темазепам, естазолам, доксиламин - лекарства със средна продължителност на действие (T1/2 - до 18 часа). Те трябва да се препоръчват на пациенти, които имат проблем със заспиването, а сънят не е дълъг. Нитразепам и Флунитразепам са лекарства с продължително действие (T1/2 - над 30 часа). Те трябва да се препоръчват на пациенти, чийто сън не е продължителен.

Фармацевтът трябва да предупреди пациента за необходимостта да се установи причината за безсънието и че тези лекарства не трябва да се приемат дълго време, тъй като могат да причинят редица негативни странични ефекти. Ефектът на хипнотиците може да бъде засилен от антихистамини и други депресанти на ЦНС. В деня след приема на хапчета за сън трябва да избягвате шофиране и дейности, които изискват повишено внимание и бързина на реакция. По време на лечението приемът на алкохол е недопустим.

Различни нарушения на съня в съвременния свят са доста често срещани. Доказано е, че при жителите на големите градове безсънието се диагностицира при по-голям процент от населението в сравнение с жителите на селата и градовете. Хапчетата за сън са основното лечение на нарушения на съня. Кои са най-силните лекарства и можете ли да ги купите без рецепта?

Момичето взе хапчета, за да облекчи настъпването на съня

Класификация на хипнотиците

Хапчетата за сън са лекарства, които причиняват състояние, което е близко до естествения сън по характеристики и могат да ускорят процеса на заспиване, да увеличат дълбочината на съня и неговата продължителност. Научното наименование на група лекарства за сън е хипнотици. Малките дози от тези лекарства имат релаксиращ и успокояващ ефект.

Всички хипнотици са разделени на две големи групи: лекарства с наркотично и ненаркотично действие.

Ненаркотични хипнотици:

• Бензодиазепини - Нитразепам, Дормикум, Флунитразепам, Халцион, Триазолам, Темазепам.
• Небензодиазепини: Zolpidem (Ivadal), Zopiclone (Imovan).
• Блокери на хистаминовите рецептори: Donormil.
• GABA производни: фенибут.

Наркотични хипнотици:

• Барбитурати (производни на барбитуровата киселина): Барбитал, Фенобарбитал, Естимал.

Бензодиазепини

Тази група хипнотици включва вещества, които имат хипнотичен, антитревожен и антиепилептичен ефект. При нарушения на съня бензодиазепините ускоряват процеса на заспиване и значително удължават продължителността на почивката. Действието на лекарства от тази група засяга структурата на съня, съкращавайки фазите на REM и парадоксалния сън, следователно сънуването при употреба на бензодиазепини е рядко явление.

Ефективността на хипнотиците от групата на бензодиазепините се повишава поради анксиолитичните свойства - облекчаване на тревожност, напрежение, остра реакция към събития и затова тези лекарства са лекарствата на избор за лечение на безсъние.

Списъкът с лекарства е доста обширен и включва търговски наименования:

• Нитразепам - "Eunoktin", "Radedorm", "Berlidorm".
• Мидазолам - Дормикум, Флормидал.
• Триазолам - "Halcyon".
• Флунитразепам - Рохипнол.

Средната продължителност на лечението с бензодиазепини е 2 седмици. При по-продължителна употреба - около 3-4 седмици, се развива лекарствена зависимост. Внезапното спиране на приема на тези хапчета за сън води до развитие на синдром на отнемане: пациентът изпитва тревожност, безсъние, кошмари, тремор на крайниците.

Психоактивни лекарства със хипнотично, анксиолитично и антиконвулсивно действие

Неприятен ефект от тези хипнотици е "синдромът след следствие" - след събуждане човек усеща летаргия, мускулна слабост, виене на свят, сънливост, вероятно нарушение на координацията на движенията и намаляване на концентрацията. Подобни симптоми се свързват с бавния метаболизъм на бензодиазепините в организма - лекарствата се абсорбират в кръвта от стомаха за дълго време, а в черния дроб настъпва непълно разпадане с отделяне на активни метаболити в кръвта, които поддържат основните действие на таблетките. Във връзка с това свойство е силно нежелателно да се използват лекарства за пациенти, чиято работа изисква концентрация и концентрация - за водачи на превозни средства, за работещи на голяма надморска височина.

Отравянията с бензодиазепини са рядкост поради ниската им токсичност.

Небензодиазепини

Основните лекарства от тази група са т. нар. Z-лекарства – Зопиклон, Золпидем и Залеплон. Лекото действие на тези таблетки ги прави по-безопасни от производните на барбитуровата киселина, а намалената вероятност от развитие на физическа зависимост и пристрастяване в сравнение с бензодиазепините позволява по-продължително лечение.

Както всяко друго лекарствено вещество, небензодиазепиновите лекарства имат недостатъци - има възможност за развитие на амнезия, по-рядко халюцинации. Дългосрочната употреба на Z-лекарства може да бъде придружена от сънливост и тревожност през деня. Zaleplon има кратък полуживот, което го прави по-безопасен за хора, чиито дейности изискват специална концентрация.

Хипнотично лекарство с небензодиазепинова структура

Лечението с небензодиазепинови лекарства не трябва да се прекъсва внезапно, ако терапията продължава повече от 2 седмици, което е свързано с повишена вероятност от отнемане. Дозата се намалява постепенно в продължение на няколко седмици, в зависимост от индивидуалните особености на пациента.

Блокери на хистаминовите рецептори

Известно свойство на лекарствата за лечение на алергии е хипнотичният ефект, на който се основава ефектът на съвременния хипнотик Donormil. Механизмът на действие на Donormil се основава на способността му да влияе на отделни части на мозъка, които са отговорни за процеса на нервно възбуда. Лекарството се отпуска от аптеката без рецепта, така че е по-достъпно. Сред страничните ефекти на Donormil трябва да се откроят силна сухота в устата, запек и задържане на урина по време на приема на сънотворно. Лекарството не предизвиква пристрастяване и възможността от отравяне е много ниска - не е установен нито един фатален изход в случай на предозиране.

Барбитурати

Повечето от производните на барбитуровата киселина са изключени от списъка на лекарствата за лечение на безсъние поради големия брой странични ефекти. В съвременната клинична практика барбитуратите все по-рядко се предписват на пациенти, страдащи от различни нарушения на съня. Сънят, иницииран от тази група лекарства, се различава от нормалния физиологичен сън - цикълът на фазите се нарушава и структурата му се променя. Лекарствената зависимост се развива веднага след многократно приложение, а продължителното лечение провокира пристрастяване. Сънят, причинен от наркотични хапчета за сън, е периодичен, отбелязва се наличието на кошмари. След събуждане човек изпитва силна сънливост, умора, координацията на движенията е нарушена.

Лекарство от групата на барбитуратите

Понастоящем само Phenobarbital и Cyclobarbital (Reladorm) са одобрени за употреба. Половината хапчета за сън на тези лекарства имат релаксиращ ефект, а превишаването на дозата няколко пъти причинява тежко отравяне. Синдромът на отнемане се развива веднага след прекратяване на лекарствената терапия и се проявява в тежко безсъние, раздразнителност, тревожност, лошо настроение и депресия на работоспособността.

GABA производни

Гама-аминомаслената киселина е инхибиторен медиатор на централната нервна система и играе важна роля при формирането на бавен сън. Основното лекарство от тази група е лекарство, наречено Phenibut. Това ноотропно лекарство със хипнотичен ефект помага за нормализиране на времето за заспиване и възстановява нормалния цикъл на фазите на съня. За разлика от лекарствата от серията бензодиазепини, Phenibut насърчава удължаването на фазата на бавния сън, поради което благосъстоянието на пациента след събуждане значително се подобрява. Хипнотикът е нискотоксичен, има кратък списък от странични ефекти и не предизвиква лекарствена зависимост.

Ноотропно средство, което нормализира съня

Кое е най-доброто хапче за сън?

Само лекар, който познава всички индивидуални характеристики на тялото на пациента и взема предвид вида на нарушението на съня, когато предписва определено лекарство, може да отговори на този въпрос. Едва след снемане на подробна анамнеза, лекарят може да издаде списък с лекарства за лечение с точна индикация колко таблетки трябва да се приемат.

Помощните средства за сън са лекарства, които ви помагат да заспите и осигуряват необходимото количество и дълбочина на съня. Те потискат интерневронното (синаптичното) предаване в централната нервна система.

Класификация на хапчетата за сън

1. Агонисти на бензодиазепиновите рецептори: бензодиазепинови производни - нитразепам, диазепам (седуксен, сибазон), феназепам, нос-пам, лоразепам, триазолам, мидазолам.

2. Препарати с различна химична структура - Зопиклон (имован), золпидем (санвал, ивадал), доксиламин (донормил), бромизиран.

3. Хапчета за сън с наркотичен тип действие

а) Производни на барбитуровата киселина: натриев етаминал, барбамил, фенобарбитал, метохекситал (бриетал), ипронал.

б) Алифатни съединения: хлоралхидрат.

Производните на бензодиазепина проявяват анксиолитичен (елиминиране на психичния стрес), хипнотичен, седативни (седативни), антиконвулсантни и миазоворозлиращи ефекти. Механизмът на тяхното хипнотично действие е свързан с взаимодействие със специални бензодиазепинови рецептори, в резултат на което те повишават миметичния, тоест инхибиторния ефект върху централната нервна система (GABA) (γ-аминомаслена киселина).

Хипнотичният ефект след употребата на нитразепам настъпва след 30-60 минути и продължава до 8 ч. Нитразепам потенцира ефекта на анестетиците, етилов алкохол. Лекарството се натрупва. При продължителна употреба предизвиква пристрастяване. За разлика от барбитуратите, той има незначителен ефект върху структурата на съня, причинява по-нисък риск от лекарствена зависимост.

Нитразепам се използва при различни видове нарушения на съня, както и при неврози и в комбинация с антиконвулсанти за лечение на пациенти с епилепсия.

Странични ефекти:сънливост атаксия; нарушена координация на движенията; рядко - гадене, тахикардия, алергични реакции.

Нитразепампротивопоказан при жени по време на бременност, с миастения гравис, чернодробни и бъбречни заболявания с увредени функции, както и за шофьори и други лица, чиято дейност изисква бърза психическа и физическа реакция.

Зопиклон(imovan) има успокояващо и хипнотично действие. След приема на лекарството бързо настъпва сън, който се характеризира с нормална структура и продължителност (6-8 часа) на фазите, не причинява постсомнически смущения. Използва се при нарушения на съня (нарушение на съня, нощни и ранни събуждания, ситуационно и хронично безсъние).

Странични ефекти:горчив или метален вкус в устата, гадене, повръщане, раздразнителност, депресивно настроение, рядко копривна треска, обрив, сънливост при събуждане.

Золпидем(ivadal, sanval) - има изразен хипнотичен и седативен ефект и незначителен анксиолитичен, myazovoroz, слабително, антиконвулсивно действие. Лекарството практически няма ефект върху фазите на съня. При перорално приложение се абсорбира бързо, трае 5-6 ч. Прилага се при нарушения на съня.

Странични ефекти:алергични реакции, артериална хипотония, атаксия, диспептични симптоми, сънливост.

При продължителна употреба са възможни пристрастяване и наркотична зависимост.

доксиламин(donormil) е лекарство с изразен седативен и М-антихолинергичен ефект. Оказва хипнотичен ефект, съкращава времето за заспиване, удължава продължителността и качеството на съня, не влияе на физиологичните му фази. Използва се при нарушения на съня, безсъние.

Странични ефекти:възможна сухота в устата, нарушение на акомодацията, поява на сънливост.

Бромизиран(бромурал) - има седативен и умерено хипнотичен ефект, понася се добре. Предписва се вътрешно като успокоително по 0,3-0,6 g 1-2 пъти дневно и като хапче за сън 0,6-0,75 g на доза половин час преди лягане.

Към хипнотици с наркотичен тип действие са производни на барбитуровата киселина. Барбитуратите имат значителни недостатъци и употребата им като хипнотици е ограничена.

Фенобарбитал- предписва се като хипнотик 1 час преди лягане (продължителност на действие - 6-8 часа) и като успокоително и антиконвулсант. За лечение на пациенти с епилепсия се предписва по схема, като се започва с доза от 0,05 g 2 пъти дневно, като постепенно се увеличава дозата до премахване на припадъците, а за крайния курс дозата се намалява постепенно. Фенобарбитал има способността да индуцира индуцирането на микрозомални чернодробни ензими, което трябва да се има предвид, когато се комбинира с други лекарства, чийто ефект може да бъде намален.

Етаминал натрийсе предписва вътрешно, ако заспиването е нарушено 30 минути преди лягане и като успокоително.

Странични ефекти на хапчетата за сън:пост-сомнически разстройства: сънливост, главоболие, мускулна слабост, нарушена координация, менструален цикъл; раздразнителност, невроза и дори психоза (поради намаляване на парадоксалната фаза на съня), психическа и физическа зависимост (пристрастяване към наркотици) и толерантност поради продължителна употреба; симптоми на отнемане: изпотяване, нервност, зрителни нарушения; диспептични симптоми; алергични реакции.

Фармакобезпека:

-регламентирано съхранение, отпуск и назначаване; - Курсът на лечение с бензодиазепинови производни е 7-14 дни, а с барбитурати - 2 седмици;

- Лекарството трябва да се оттегля постепенно;

- Да не се използва по време на бременност и кърмене

- По време на лечението е забранено да се пие алкохол;

- Необходимо е да се предупреждават пациентите за свойството на лекарствата да причиняват последействие, което може да повлияе негативно на тяхната проактивна дейност.

ГЛАВА 7 ПРОДУКТИ ЗА СЪН

ГЛАВА 7 ПРОДУКТИ ЗА СЪН

Помощните средства за сън ви помагат да заспите и да получите необходимото количество сън.

Като хипнотици се използват лекарства от различни фармакологични групи. Традиционните хипнотици (барбитурати, някои алифатни съединения), които се използват дълго време, поради естеството на тяхното въздействие върху централната нервна система и липсата на селективно действие, принадлежат към наркотични лекарства. В малки дози те имат успокоително 1 (седативно), в средни - хипнотично, а в големи дози - наркотично действие. За анестезия им

1 От лат. успокоително- спокойствие.

не се използва поради малката наркотична широчина и дълготрайния ефект - дълбочината на анестезията не може да се контролира (виж фиг. 6.1).

Понастоящем от лекарствата със хипнотичен ефект се предписват основно анксиолитици (транквиланти) от бензодиазепиновата серия, свързани с психотропни вещества (вж. глава 11.4).

Хапчетата за сън имат потискащ ефект върху интерневронното (синаптичното) предаване в различни образувания на централната нервна система (например в мозъчната кора, аферентните пътища, лимбичната система). Всяка група хипнотици се характеризира с определена локализация на действието.

Лекарствата с хипнотична активност се класифицират въз основа на принципа на тяхното действие и химическата структура.

I. Хипнотици - агонисти на бензодиазепиновите рецептори

1. Бензодиазепинови производни Нитразепам Лоразепам Нозепам Темазепам Диазепам Феназепам Флуразепам

2. Препарати с различна химична структура ("небензодиазепинови" съединения) Золпидем Зопиклон

II. Хапчета за сън с наркотичен вид действие

1. Хетероциклични съединения Производни на барбитуровата киселина (барбитурати)Етаминал натрий

2. Алифатни съединения Хлоралхидрат

За нормализиране на съня се използват и някои лекарства от други групи, които имат хипнотични свойства: блокери на хистаминовите Н-рецептори(дифенхидрамин; виж глава 25), анестетик, ефективен през устата(натриев оксибутират; виж глава 5; 5.2). При нарушения на съня, свързани с полети на дълги разстояния, се препоръчва хормонални препарати на епифизната жлеза- мелатонин (вж. глава 20.2).

Въпреки голямото количество проведени изследвания, механизмът на действие на хипнотиците може да се обсъжда само спекулативно. Основните трудности са свързани с факта, че механизмите на развитие на физиологичния сън са неизвестни. Според съвременните схващания сънят е активен процес, при който се повишава функцията на хипногенните 1 (синхронизиращи) структури на мозъка и се намалява активиращата възходяща ретикуларна формация 2 (предизвикваща десинхронизация на ЕЕГ). Очевидно под влиянието на хипнотиците взаимодействието на тези две системи се променя в полза на хипногенните. Наистина, много от хипнотиците, като барбитуратите, имат потискащ ефект върху активиращата ретикуларна формация на мозъчния ствол, което би трябвало да благоприятства развитието на съня. Това обаче е само един от възможните, но не и единственият механизъм на действие на хипнотиците. Така анксиолитиците от бензодиазепиновата серия (вж. Глава 11; 11.4), които насърчават развитието на съня, за разлика от барбитуратите, действат главно върху лимбичната система и нейните връзки с други части на мозъка, които осигуряват циклична промяна в будността и спи.

1 От гръцки. хипнос- мечта. Хипногенните зони включват редица структури на таламуса, хипоталамуса и каудалните части на ретикуларната формация.

2 Ростралната част на ретикуларната формация.

Веществата, образувани в мозъчните тъкани и притежаващи хипнотична активност (например δ-пептид на съня), привличат голямо внимание. Естествено, изолирането на ендогенни съединения с хипногенни свойства представлява голям интерес не само за разбирането на механизма на развитие на съня, но и за създаването на нови видове лекарства.

Трябва да се има предвид, че сънят, причинен от повечето хипнотици, се различава от естествения сън по своето протичане. Както знаете, при нормални условия по време на сън, така нареченият „бавен“ сън 1 (ортодоксален, преден мозъчен, синхронизиран; не-REM-сън) и „REM“ сън (парадоксален, заден мозъчен, десинхронизиран; сън, придружен от бърз сън движения на очите ябълки; REM-сън 2). Последно

1 От своя страна при „бавния“ сън се разграничават 4 фази: I фаза – на ЕЕГ: α-, β- и θ-ритми; II фаза - на ЕЕГ: θ-ритъм, вретено, К-комплекси; III фаза - на ЕЕГ: θ- и δ-ритми, вретено; IV фаза - на ЕЕГ: δ-ритъм; III и IV фази - δ-сън.

2 REM(Р apidд вием ovement) -сън (английски) - сън, придружен от бързи движения на очните ябълки.

съставлява 20-25% от общата продължителност на съня. Дългосрочните смущения по време на всяка от тези фази се отразяват неблагоприятно на състоянието на организма (възникват поведенчески, психични разстройства). Оказа се, че повечето хипнотици (барбитурати и др.) значително променят структурата на съня. На първо място, това се отнася до "REM" сън (латентният период на появата на първата фаза на "REM" сън се увеличава, общата му продължителност намалява). Отмяната на хапчетата за сън може да бъде придружена от така наречения феномен „отскок“, чиято тежест зависи от дозата на лекарствата и продължителността на употребата им. В същото време продължителността на "REM" съня за определено време надвишава обичайните стойности, латентният му период се съкращава, отбелязват се изобилие от сънища, кошмари и чести събуждания. В тази връзка особено внимание привличат хипнотиците, които нямат ефект или имат минимален ефект върху съотношението на фазите на съня и допринасят за развитието на съня, близък до естествения.

Не се наблюдава ефект на натриевия оксибутират и хлоралхидрат върху "REM съня" или този ефект е незначителен, но и двете лекарства имат редица недостатъци. Золпидем и зопиклон имат малък ефект върху структурата на съня. Лекарствата от групата на бензодиазепините (нитразепам, диазепам и др.) съкращават REM съня в по-малка степен от барбитуратите.

7.1. АГОНИСТИ НА БЕНЗОДИАЗЕПИНОВИ РЕЦЕПТОРИ

Много анксиолитици, свързани с бензодиазепиновите производни, имат изразена хипнотична активност (нитразепам, диазепам, феназепам и др.). Основното им действие е премахване на психическия стрес. Настъпването на това спокойствие насърчава развитието на съня.

Анксиолитиците от бензодиазепиновата серия (вж. Глава 11; 11.4) имат анксиолитична, хипнотична, седативна, антиконвулсивна, мускулно-релаксираща и амнестична активност. Анксиолитичните и хипнотичните ефекти се свързват главно с инхибиторния им ефект върху лимбичната система (хипокампус) и в по-малка степен върху активиращата ретикуларна формация на мозъчния ствол и мозъчната кора. Мускулно-релаксиращият ефект се дължи на потискането на полисинаптичните гръбначни рефлекси. Механизмът на антиконвулсивно (антиепилептично) действие очевидно е резултат от активиране на инхибиторните процеси в мозъка, което ограничава разпространението на патологични импулси.

Механизмът на седативните, хипнотични и други ефекти на бензодиазепините е свързан с тяхното взаимодействие със специални бензодиазепинови рецептори 1. Последните са част от GABA A-рецепторния макромолекулен комплекс, който включва рецептори, чувствителни към GABA, бензодиазепини и барбитурати, както и хлорни йонофори (фиг. 7.1) 2. Поради тяхното алостерично взаимодействие със специфични рецептори, бензодиазепините повишават афинитета на GABA към GABA A рецепторите и засилват инхибиторния ефект на GABA. Хлорните йонофори се отварят по-често. В същото време, увеличение

1 Бензодиазепините неселективно взаимодействат с различни подтипове бензодиазепинови рецептори (съкратено като BZ 1, BZ 2, BZ 3 или, съответно, ω 1, ω 2, ω 3).

2 Макромолекулният комплекс включва също отделно място на свързване за пикротоксин (аналептик, който блокира хлорните канали; в големи дози причинява гърчове).

Ориз. 7.1.Принцип на GABA-миметично действие на бензодиазепините и барбитуратите. Представена е схематична диаграма на GABA A-бензодиазепин-барбитуратен рецепторен комплекс с хлорен йонофор.

I - състояние на покой; II - повишена проводимост на хлорните канали под въздействието на GABA. Бензодиазепините (III) и барбитуратите (IV) алостерично засилват действието на GABA. Потокът на хлорни йони в неврона се увеличава, което засилва инхибиторния ефект. GABA A-R - GABA A -рецептор; BD-R - бензодиазепинов рецептор; BR - барбитуратен рецептор.

Възниква потокът на хлорни йони в невроните, което води до увеличаване на инхибиторния постсинаптичен потенциал.

Използваните бензодиазепини се различават главно по фармакокинетика. Някои от тях претърпяват биотрансформация с образуване на активни дългодействащи метаболити (флуразепам, диазепам и др.). За такива лекарства общата продължителност на действие се състои от продължителността на ефектите както на изходното вещество, така и на неговите метаболити.

Редица бензодиазепини не образуват активни метаболити или бързо се инактивират (лоразепам, темазепам и др.). Лекарствата от този тип са за предпочитане като хипнотици, тъй като при тях последействието е по-слабо изразено.

Според продължителността на психоседативния ефект, бензодиазепиновите производни могат да бъдат представени от следните групи 1.

1. Лекарства със средна продължителност.

A (t 1/2 = 12-18 часа): лоразепам (ативан), нозепам (оксазепам, тазепам), темазепам (рестроил).

B (t 1/2 ≈ 24 часа): нитразепам (радедорм, еуноктин).

2. Лекарства с продължително действие(t 1/2 = 30-40 часа или повече): феназепам, флуразепам (далман), диазепам (сибазон, седуксен).

Всички тези бензодиазепини предизвикват сън с продължителност 6-8 часа, но колкото по-дълъг е ефектът на лекарството, толкова по-голяма е вероятността от последващо действие, което се проявява през деня под формата на седативен ефект, забавяне на двигателните реакции, нарушения на паметта . При многократно предписване се получава натрупване на лекарства, което е правопропорционално на продължителността на тяхното действие.

1 За ориентиране са дадени цифри, които отразяват "полуживота" на лекарствата (t 1/2).

Феноменът на отскок, който възниква при рязко спиране на лекарството, е по-типичен за краткодействащите бензодиазепини. За да се избегне това усложнение, бензодиазепините трябва да се изтеглят постепенно.

Едно от широко използваните у нас лекарства от тази група е нитразепамът. Хипнотичният ефект на нитразепам след вътрешното му приложение настъпва след 30-60 минути и продължава до 8 часа.Последствието не е много изразено. Нитразепам засилва и удължава ефекта на лекарства за анестезия, етилов алкохол, хипнотици от наркотичен тип. Практически не засяга сърдечно-съдовата система на здрави хора.

Добре се абсорбира от червата. Биотрансформацията на нитразепам се извършва в черния дроб. Лекарството се натрупва. При многократна употреба се развива зависимост.

Нитразепамът (и други производни на бензодиазепините) се различава от барбитуратите към по-добро по следните начини: а) променя структурата на съня в по-малка степен; б) има по-голяма широта на терапевтично действие, следователно има по-малка опасност от остро отравяне; в) по-слабо изразена индукция на чернодробни микрозомални ензими; г) по-малък риск от лекарствена зависимост (все пак това трябва да се има предвид).

Подобно на нитразепам, темазепам и флуразепам се използват предимно като хипнотици. Останалите лекарства се използват по-широко: като анксиолитици, хипнотици, за епилептичен статус и за редица други индикации (вж. глава 14.4).

В момента бензодиазепините са сред най-оптималните лекарства за употреба като сънотворни. Те са особено ефективни при нарушения на съня, свързани с емоционален стрес, тревожност и тревожност.

За фармакологията на други лекарства вижте глава 14.4.

Антагонистът на бензодиазепиновите агонисти е флумазенил.

През последните години се синтезират хипнотици, които не принадлежат към бензодиазепините, но имат афинитет към бензодиазепиновите рецептори. Тази група лекарства включва золпидем и зопиклон (Таблица 7.1). Местата на тяхното свързване с бензодиазепиновите рецептори се различават от тези за бензодиазепините. Те обаче водят и до активиране на GABA A рецепторите, повече

Таблица 7.1.Сравнителна оценка на золпидем и зопиклон

често отваряне на хлорни йонофори и развитие на хиперполяризация. Засилва се процесът на инхибиране, което е в основата на развиващите се хипнотични и седативни ефекти.

Zolpidem (ivadal) е производно на имидазопиридин. Има изразено хипнотично и успокояващо действие. Слабо изразени са анксиолитични, мускулно-релаксиращи, антиконвулсантни и амнестични ефекти. Селективно взаимодейства с първия подтип бензодиазепинови рецептори (BZ 1 - или ω 1 подтип). Има малък ефект върху фазите на съня.

Страничните ефекти включват алергични реакции, хипотония, възбуда, халюцинации, атаксия, диспептични симптоми, сънливост през деня. Феноменът "откат" е изразен в малка степен. При продължителна употреба се появяват пристрастяване и наркотична зависимост (психична и физическа), поради което е желателно лекарството да се използва за кратко време (не повече от 4 седмици).

Лекарството зопиклон (имован) е подобно на золпидема. Това е производно на циклопиролон. Има хипнотично, успокояващо, анксиолитично, мускулно-релаксиращо и антиконвулсивно действие.

При продължителна употреба се появява пристрастяване и наркотична зависимост (психична и физическа). Страничните ефекти включват метален горчив вкус, понякога гадене, повръщане, главоболие, виене на свят и алергични реакции. Възможни психични и поведенчески разстройства, нарушена координация. Феноменът "откат" е изразен в малка степен. Продължителността на употреба трябва да бъде ограничена до 4 седмици. В този случай пристрастяването и лекарствената зависимост може да не се открият, а страничните ефекти са незначителни.

В случай на предозиране на золпидем и зопиклон, флумазенил се използва като антидот.

7.2. НАРКОТИЧНИ СПАНИ

Значителен брой такива хипнотици са свързани с производните на барбитуровата киселина.

Доказано е, че барбитуратите взаимодействат с алостеричния сайт на GABA d-бензодиазепин-барбитуратен рецепторен комплекс и повишават афинитета на GABA към GABA d-рецепторите (виж Фиг. 7.1). Това води до по-дълго отваряне на каналите за хлорни йони в невронните мембрани и увеличаване на навлизането им в клетката. В този случай инхибиторният ефект на GABA се засилва. По този начин, в случай на барбитурати, седативните и хипнотични ефекти също се дължат до голяма степен на техните GABA-миметични ефекти. Въпреки това, има основание да се смята, че барбитуратите, взаимодействайки с мембраната на невроните и променяйки нейните физикохимични свойства, нарушават функцията на други йонни канали (натрий, калий, калций). Обсъжда се и значението на антагонизма на барбитуратите по отношение на редица възбуждащи медиатори (глутамат и др.).

Групата на барбитуратите включва фенобарбитал (луминал, фенобарбитон), натриев етаминал (натриев пентобарбитал, нембутал) и други лекарства.

Разпределете лекарства дълго действащи(фенобарбитал) и средна продължителност(натриев етаминал). Според клиничните наблюдения обаче хипнотиците и от двете групи допринасят за развитието на съня с продължителност около 8 ч. Различната продължителност на действие се проявява в тежестта на последействието и степента на кумулация.

В прекратяването на хипнотичния ефект на барбитуратите участват различни процеси. Един от тях е ензимното инактивиране на вещества от микрозомални чернодробни ензими. Най-често се получава окисление (хидроксилиране на радикали при С 5). В тази връзка, в случай на чернодробна патология, придружена от намаляване на активността на неговите ензимни системи, продължителността на действието на барбитуратите се увеличава. Последното, разбира се, се отнася до онези лекарства, основното количество от които претърпява биотрансформация (натриев етаминал). Трябва да се има предвид, че барбитуратите (особено фенобарбиталът) индуцират индуцирането на микрозомални ензими. Следователно, при многократно приложение на барбитурати, тяхната метаболитна скорост се увеличава. Очевидно последното е една от важните причини за развитието на пристрастяване към тях. В допълнение, индукцията на микрозомални ензими влияе върху скоростта на биотрансформация на съединения от други химични групи.

Продължителността на действие на редица производни на барбитуровата киселина зависи и от скоростта на екскрецията им от бъбреците. Това се отнася за съединения, които до голяма степен се екскретират непроменени от бъбреците (фенобарбитал). При нарушена бъбречна функция ефектът на такива барбитурати се удължава значително.

Продължителността на хипнотичния ефект зависи и от преразпределението на веществата в организма. Това се отнася главно до намаляване на съдържанието на барбитурати в мозъчните тъкани и отлагането им в мастната тъкан в случай на висока липофилност на съединенията.

При използване на барбитурати (дори веднъж), на следващия ден след събуждане, може да се отбележи последващо действие - чувство на летаргия, слабост, нарушени психомоторни реакции, внимание. Колкото по-бавно се изтегля (инактивира) лекарството, толкова по-изразен е ефектът. Така че намаляването на съдържанието на фенобарбитал в кръвната плазма с 50% от приложената доза (t 1/2) настъпва след около 3,5 дни, така че последващият ефект се наблюдава сравнително често. В по-малка степен се отбелязва след прилагане на натриев етаминал (неговият t 1/2 е 30-40 часа).

За барбитуратите, когато се използват повторно, е характерно натрупването на материала. Най-силно е изразен при лекарства, които бавно се екскретират от тялото (например фенобарбитал).

При продължителна употреба на барбитурати се развива дефицит във фазата на "REM" сън. Както беше отбелязано, рязкото спиране на лекарствата води до така наречения феномен на отскок, който може да продължи няколко седмици.

Продължителната продължителна употреба на барбитурати води до развитие на пристрастяване и може да бъде причина за наркотична зависимост (психична и физическа). При ежедневна употреба на барбитурати пристрастяването към тях се открива приблизително 2 седмици след началото на приема. Скоростта на развитие на лекарствена зависимост до голяма степен се определя от дозата на лекарството. Ако дозите са достатъчно големи, лекарствената зависимост може да се развие за 1-3 месеца. Отмяната на лекарството при наличие на лекарствена зависимост е придружена от тежки психични и соматични разстройства (синдром на отнемане). Появяват се тревожност, раздразнителност, страх, повръщане, зрително увреждане, гърчове, ортостатична хипотония и др. В тежки случаи може да настъпи смърт.

Барбитуратите обикновено се прилагат перорално, по-рядко ректално. Те се абсорбират добре от стомашно-чревния тракт. Частично се свързва с протеини на кръвната плазма (главно албумин). Лесно прониква през тъканните бариери. Екскретира се от бъбреците.

По принцип барбитуратите се предписват като хипнотици (30-60 минути преди лягане). Напоследък обаче употребата им рязко намаля поради появата на агонисти на бензодиазепиновите рецептори. Фенобарбиталът практически не се използва като хипнотик. Барбитуратите се използват и като успокоителни (1 / 3-1 / 5 или по-малко от дозата на хапчето за сън). В допълнение, фенобарбиталът е антиепилептично лекарство (вж. Глава 9).

При използване на барбитурати в терапевтични дози обикновено не се наблюдават значителни нарушения на вътрешните органи и техните системи. Възможни са обаче алергични реакции (кожни лезии, жълтеница, треска и др.). Най-често те се появяват с назначаването на фенобарбитал.

Острото отравяне с барбитурати възниква в резултат на случайно или умишлено предозиране. Настъпва депресия на централната нервна система. При тежко отравяне се развива кома, съзнанието липсва, рефлексната активност е потисната. Центровете на продълговатия мозък са потиснати. Поради потискането на дихателния център обемът на дишането намалява. Кръвното налягане спада (хипотонията е свързана не само с централното действие, но и с потискащото действие на веществата върху сърцето, ганглиите, както и с директно миотропно вазодилатиращо действие). Бъбречната функция е нарушена.

Лечението на остро отравяне се състои в ускоряване на елиминирането на лекарството от тялото и в поддържане на жизнените функции. Ако въведеният барбитурат не се абсорбира напълно от стомашно-чревния тракт, се извършва стомашна промивка, дават се адсорбиращи средства, физиологични лаксативи. За ускоряване на елиминирането на вече абсорбираните вещества се предписват големи количества електролитни разтвори и осмотични диуретици или фуроземид (виж Глава 16), които предизвикват бързо и значително увеличаване на диурезата (т.нар. форсирана диуреза). Елиминирането на барбитуратите може да бъде улеснено и от използването на алкални разтвори. При много високи концентрации на барбитурати в кръвта се извършва хемосорбция, както и перитонеална диализа и хемодиализа.

Една от основните цели на лечението на отравяне с барбитурати е да се установи адекватно дишане и да се премахне или предотврати хипоксия. При тежки случаи се извършва изкуствено дишане. Аналептиците (бемегрид, коразол и др.; виж глава 12) се предписват само при леки форми на отравяне; в случай на тежко отравяне те не само не допринасят за възстановяването на дишането, но дори могат да влошат състоянието на пациента. Трябва да се има предвид възможността за развитие на пневмония. Когато настъпи хипотония, колапс се прилагат кръв, кръвни заместители и норепинефрин. При бъбречна недостатъчност (олигурия 1, анурия 2) често е показана хемодиализа. Прогнозата зависи от дозата на хапчето за сън, навременността на началото на лечението, състоянието на тялото.

Очертаните принципи на лечение на остро отравяне с барбитурати се използват и при предозиране на сънотворни от други групи.

Хроничното отравяне най-често възниква при прием на барбитурати с изразена кумулация (фенобарбитал). Това се проявява с апатия, сънливост, слабост, дисбаланс, неясен говор, световъртеж. Възможни са халюцинации, психомоторна възбуда, конвулсии. Може също да пострада кръвообращението, храносмилането, чернодробната и бъбречната функция. В този случай трябва да се вземе предвид възможността за развитие на лекарствена зависимост, при която е невъзможно незабавно да се спре приема на лекарството, т.к.

1 Намаляване на количеството отделена урина. От гръцки. олиго- малък, урон- урина.

2 Спиране на отделянето на урината от бъбреците. Ан(гръцки) - отрицание.

синдромът на отнемане изчезва. В тази връзка при лечението на хронично отравяне дозата на барбитурата постепенно се намалява до пълното му отмяна. В същото време се провежда симптоматично лечение и психотерапия.

Редица хипнотици се класифицират като алифатни съединения. Един от тях е хлоралхидрат. Това е първото синтетично хапче за сън, използвано в медицинската практика. Има изразен хипнотичен ефект. Насърчава развитието на съня с продължителност до 8 ч. Отличава се от барбитуратите по това, че практически не нарушава структурата на съня. В големи дози предизвиква анестезия. Наркотичната ширина на хлоралхидрата е малка (бързо настъпва депресия на центровете на продълговатия мозък).

Бързо се абсорбира от червата. Преминава свободно през тъканните бариери. В тялото той се превръща в трихлоретанол (подобен по свойства на хлоралхидрат). Хлоралхидрат леко стимулира синтеза на чернодробни микрозомални ензими. Метаболитите и конюгатите на хлоров хидрат се екскретират от бъбреците.

При многократно приложение на хлоралхидрат се развива пристрастяване към него, възможна е лекарствена зависимост (психична и физическа). Практически няма кумулация.

Лекарството се използва перорално или ректално (в клизми) като хапче за сън (15-30 минути преди лягане), успокоително или антиконвулсант.

Хлоралхидратът има редица отрицателни свойства. Те включват възможно неблагоприятно въздействие върху паренхимните органи: черен дроб, бъбреци, сърце. Тези токсични ефекти се проявяват главно на фона на патологични промени в тези органи, както и в случай на предозиране. В допълнение, хлоралхидратът има изразен дразнещ ефект, поради което обикновено се предписва в комбинация със слуз. Най-препоръчително е краткотрайното използване на хлоралхидрат (1-3 дни).

Хапчетата за сън се използват широко. При предписването на тези лекарства трябва да се има предвид възможността за развитие на пристрастяване към тях и наркотична зависимост. Затова е препоръчително да се предписват в минималната ефективна доза и не повече от 1 месец или да се правят интервали между дозите от 2-3 дни. Необходимо е пациентите да се ориентират в способността на лекарствата да предизвикват последица, което може да повлияе неблагоприятно на професионалната им дейност. Също така е важно да се има предвид взаимодействията с други лекарства и етилов алкохол. Невъзможно е да не се вземе предвид промяната във фармакокинетиката на хипнотиците при чернодробна и бъбречна патология. Отмяната на лекарствата трябва да бъде постепенно, за да не се развие синдром на "откат" (и при физическа зависимост от лекарства - симптоми на отнемане).

Катедра по фармакология

Лекции по курса "Фармакология"

тема: Хапчета за сън

ст.н.с. НА. Анисимова

1. Въведение

Сънят е жизненоважен физиологичен процес, състояние, противоположно на будността, по време на който тялото расте и всички възстановителни процеси (SHG).

Според съвременните схващания сънят е активен физиологичен процес, една от формите на мозъчна дейност. По време на сън се засилва функционирането на хипногенните зони на мозъка (структури на таламуса - неспецифични медиални ядра, неспецифични ядра на хипоталамуса, низходящ RF), а активиращият ефект на възходящата част на RF (зона на будност) е намален. Редуването на сън и будност е свързано с промяна в концентрацията на различни медиатори, редица хормони и други биологично активни вещества (пептид на съня, аминокиселини) в централната нервна система. Хипногенната система е холинергична (M-XP), а системата за будност е HA медиатор. Лишаването от сън на централната нервна система води до катастрофални последици (човек може да мине без сън в продължение на 10 дни). След 3-5 дни - нарушена памет, внимание, емоция, работоспособност.

Сънят се състои от 2 фази: бавен сън(ортодоксален = преден мозък) - заема 70% от общата продължителност. Характеризира се с появата на бавна високоамплитудна синхронизирана биоелектрична активност на невроните, конц. GABA, 5-HT, делта пептид на съня; мускулна релаксация, понижаване на кръвното налягане, сърдечна честота, рефлексна активност. Липсата на бавен сън води до повишена умора, апатия и намалена работоспособност.

Бърз сън(парадоксален = заден мозъчен) - съставлява 30% от общата продължителност на съня. Повишава се електрофизиологичната активност на мозъка ( типично за състоянието на будност). Грешен, десинхронизиращ биоел с ниска амплитуда. невронна активност. Движение на очната ябълка,  кръвно налягане, повишена сърдечна честота, мускулна контракция,  мозъчно кръвообращение, сънища. Доминира действието на симпатиковата нервна система.

Липса на REM сън → свръхвъзбудимост, неврози; лишаването е психично разстройство след 2-3 дни.

През нощта М. и Б. сънят се редува 4-6 пъти. Фазовата промяна се извършва от неспецифични таламични ядра. Нарушенията на съня засягат човешкото здраве.

Безсънието не съществува. Има нарушения на съня(безсъние, хипосомния, дисомния):

процесът на заспиване често е нарушен при млади хора, с неврози. Отслабена функция на възходящата спирачна система, хиперфункция на лимбичната система. Предписвайте лекарства с кратко действие, бензадиазепини.

Човек заспива, но след известно време се събужда и по-нататък не може да заспи. Общата продължителност на съня намалява. Намалява активността на цялата хипногенна зона. Възрастни хора с цереброваскуларна атеросклероза. Лекарства с продължително действие.

Сънят е повърхностен, неспокоен, с чести събуждания от незначителни стимули. Кошмари. Сънят не носи почивка. Намалява активността на таламусните зони на ARF. Фазата на REM съня се увеличава. Лекарства с продължително действие, които увеличават дълбочината на съня.

Причината може да бъде:  ЦНС, силна болка, кашлица, заболяване на ЦНС...

ПРОДУКТИ ЗА СПЯНЕ - вещества,

допринасят за нормализирането на съня: ускоряват развитието на съня, увеличават неговата дълбочина и продължителност.

Изисквания към хапчетата за сън :

Орална ефикасност.

Трябва да даде сън, подобен на естествения.

Кратко T½.

Няма ефект (сънливост през деня).

Липса на „синдром на откат“.

Повечето хипнотици променят фазовата структура на съня, намалявайки продължителността на REM съня. Отмяната на хапчетата за сън води до синдрома на "откат", когато продължителността на "REM" съня за определено време се увеличава. Това е придружено от обилни сънища, кошмари, чести събуждания, раздразнителност, умора и влошено представяне. Това явление зависи от дозата, продължителността, приложението, групата на хапчетата за сън.

Без пристрастяване, лекарствено средство. зависимости.

Минимален брой странични ефекти.

Общият механизъм на действие на хипнотиците е да инхибира предаването на нервните импулси в синапсите на централната нервна система. В този случай се наблюдава повишаване на активността на инхибиторните медиатори. (Хипнотичното вещество е GABA – миметици).

Хапчетата за сън се различават по химическа структура, по преобладаващото си въздействие върху различни части на централната нервна система, по естеството на ефекта им върху централната нервна система.

По химическа структура могат да се разграничат:

Барбитурати

Бензодиазепини (нитразепам, лоразепам, феназепам)

производни на GABA (натриев оксибутират)

Вещества с различна структура (зопиклон, золпидем, донормил)

По принципа на действие:

Хапчета за сън с наркотичен вид действие - барбитурати

Днес те се използват рядко: а) селективността по отношение на централната нервна система не е висока, б) малка терапевтична ширина

Агонисти на бензадиазепиновите рецептори

1. Бензадиазепини

   Препарати с различни структури (зопиклон, золпидем)

Директни активатори на GABA - рец. (ГАМКергични агенти)

Натриев оксибутират

Блокери на Н1 - хистаминовите рецептори

Донормил, дипразин (прометазин)