Všestrannosť vplyvu potravín na ľudský organizmus je spôsobená nielen prítomnosťou energie a plastových materiálov, ale aj obrovského množstva potravín, vrátane menších zložiek, ako aj nevýživových zlúčenín. Posledne menované môžu mať farmakologickú aktivitu alebo mať nepriaznivé účinky.
Pojem biotransformácia cudzorodých látok zahŕňa na jednej strane procesy ich transportu, metabolizmu a realizácie toxicity, na druhej strane možnosť vplyvu jednotlivých živín a ich komplexov na tieto systémy, čo v konečnom dôsledku zabezpečuje neutralizácia a eliminácia xenobiotík. Niektoré z nich sú však vysoko odolné voči biotransformácii a sú zdraviu škodlivé. V tomto aspekte je potrebné poznamenať aj tento pojem detoxikácia - proces neutralizácie škodlivých látok vo vnútri biologického systému. V súčasnosti je nahromadený dostatočne veľký vedecký materiál o existencii všeobecných mechanizmov toxicity a biotransformácie cudzorodých látok s prihliadnutím na ich chemickú povahu a stav organizmu. Najviac študované mechanizmus dvojfázovej detoxikácie xenobiotík.
V prvom štádiu ako odozva tela prebiehajú ich metabolické premeny na rôzne medziprodukty. Táto fáza je spojená s realizáciou enzymatických reakcií oxidácie, redukcie a hydrolýzy, ktoré sa spravidla vyskytujú v životne dôležitých orgánoch a tkanivách: pečeň, obličky, pľúca, krv atď.
Oxidácia xenobiotiká katalyzujú mikrozomálne pečeňové enzýmy za účasti cytochrómu P-450. Enzým má veľký počet špecifických izoforiem, čo vysvetľuje množstvo toxických látok, ktoré podliehajú oxidácii.
zotavenie uskutočnené za účasti NADON-dependentného flavoproteínu a cytochrómu P-450. Príkladom je redukcia nitro a azo zlúčenín na amíny, ketóny na sekundárne alkoholy.
Hydrolytický rozklad podliehajú spravidla esterom a amidom s následnou deesterifikáciou a deamináciou.
Vyššie uvedené dráhy biotransformácie vedú k zmenám v molekule xenobiotík - zvýšenie polarity, rozpustnosti a pod. To prispieva k ich vylučovaniu z tela, zníženiu alebo vymiznutiu toxického účinku.
Primárne metabolity však môžu byť vysoko reaktívne a toxickejšie ako pôvodné toxické látky. Tento jav sa nazýva metabolická aktivácia. Reaktívne metabolity dosahujú cieľové bunky, spúšťajú reťazec sekundárnych katobiochemických procesov, ktoré sú základom mechanizmu hepatotoxických, nefrotoxických, karcinogénnych, mutagénnych, imunogénnych účinkov a zodpovedajúcich ochorení.
Osobitný význam pri zvažovaní toxicity xenobiotík má tvorba medziproduktov oxidácie voľných radikálov, ktorá spolu s tvorbou reaktívnych metabolitov kyslíka vedie k indukcii peroxidácie lipidov (LPO) biologických membrán a poškodeniu živej bunky. V tomto prípade je dôležitá úloha priradená stavu antioxidačného systému tela.
Druhá fáza detoxikácie je spojená s tzv konjugačné reakcie. Príkladom je kopulačná reakcia aktívnej -OH; -NH2; -JEDNOTKA; SH-skupiny xenobiotických metabolitov. Na neutralizačných reakciách sa najaktívnejšie podieľajú enzýmy z rodiny glutatióntransferáz, glukoronyltransferáz, sulfotransferáz, acyltransferáz atď.
Na obr. 6 je znázornená všeobecná schéma metabolizmu a mechanizmus toxicity cudzorodých látok.
Ryža. 6.
Metabolizmus xenobiotík môže byť ovplyvnený mnohými faktormi: genetickými, fyziologickými, environmentálnymi faktormi atď.
Je v teoretickom i praktickom záujme pozastaviť sa nad úlohou jednotlivých zložiek potravy v regulácii metabolických procesov a pri realizácii toxicity cudzorodých látok. Takáto účasť sa môže uskutočniť v štádiách absorpcie v gastrointestinálnom trakte, pečeňovo-črevnom obehu, transporte krvi, lokalizácii v tkanivách a bunkách.
Medzi hlavné mechanizmy biotransformácie xenobiotík patria procesy konjugácie s redukovaným glutatiónom - T-y-glutamyl-B-cysteinyl glycínom (TSH) - hlavnou tiolovou zložkou väčšiny živých buniek. TSH má schopnosť redukovať hydroperoxidy v reakcii glutatiónperoxidázy a je kofaktorom formaldehyddehydrogenázy a glyoxylázy. Jeho koncentrácia v bunke (bunkový bazén) do značnej miery závisí od obsahu bielkovín a aminokyselín obsahujúcich síru (cysteín a metionín) v strave, preto nedostatok týchto živín zvyšuje toxicitu širokého spektra nebezpečných chemikálií. .
Ako je uvedené vyššie, dôležitá úloha pri zachovaní štruktúry a funkcií živej bunky pod vplyvom aktívnych metabolitov kyslíka a voľných radikálových produktov oxidácie cudzích látok je priradená antioxidačnému systému tela. Pozostáva z týchto hlavných zložiek: superoxiddismutáza (SOD), redukovaný glutatión, niektoré formy glutatión-B-transferázy, vitamíny E, C, p-karotén, mikroelement selén - ako kofaktor glutatiónperoxidázy, ako aj ne -nutričné zložky potravy - široká škála fytozlúčenín (bioflavonoidov).
Každá z týchto zlúčenín má špecifický účinok na všeobecný metabolický transportér, ktorý tvorí antioxidačný obranný systém tela:
- SOD vo svojich dvoch formách - cytoplazmatická Cu-Zn-SOD a mitochondriovo-Mn-dependentná, katalyzuje dismutačnú reakciu 0 2 _ na peroxid vodíka a kyslík;
- ESH (s prihliadnutím na jeho vyššie uvedené funkcie) realizuje svoje pôsobenie v niekoľkých smeroch: udržiava sulfhydrylové skupiny proteínov v redukovanom stave, slúži ako donor protónov pre glutatiónperoxidázu a glutatión-B-transferázu, pôsobí ako nešpecifický nešpecifický -enzymatický lapač voľných kyslíkových radikálov, ktorý sa v konečnom dôsledku mení na oxidačný glutatión (TSSr). Jeho redukciu katalyzuje rozpustná NADPH-dependentná glutatiónreduktáza, ktorej koenzýmom je vitamín B2, ktorý určuje jeho úlohu v jednej z ciest biotransformácie xenobiotík.
Vitamín E (osp-tokoferol). Najvýznamnejšiu úlohu v systéme regulácie LPO má vitamín E, ktorý neutralizuje voľné radikály mastných kyselín a redukované kyslíkové metabolity. Ochranná úloha tokoferolu sa ukazuje, keď je vystavený množstvu environmentálnych polutantov, ktoré vyvolávajú peroxidáciu lipidov: ozón, NO 2, CC1 4, Cd, Pb atď.
Spolu s antioxidačnou aktivitou má vitamín E antikarcinogénne vlastnosti - inhibuje N-nitrozáciu sekundárnych a terciárnych amínov v gastrointestinálnom trakte s tvorbou karcinogénnych N-nitrozamínov, má schopnosť blokovať mutagenitu xenobiotík a ovplyvňuje aktivitu monooxygenázového systému.
Vitamín C. Antioxidačný účinok kyseliny askorbovej v podmienkach expozície toxickým látkam indukujúcim LPO sa prejavuje zvýšením hladiny cytochrómu P-450, aktivity jeho reduktázy a rýchlosti hydroxylácie substrátu v pečeňových mikrozómoch.
Najdôležitejšie vlastnosti vitamínu C spojené s metabolizmom cudzích zlúčenín sú tiež:
- schopnosť inhibovať kovalentnú väzbu s makromolekulami aktívnych medziproduktov rôznych xenobiotík - acetomyonofén, benzén, fenol atď .;
- blokuje (podobne ako vitamín E) nitrozáciu amínov a tvorbu karcinogénnych zlúčenín v podmienkach expozície dusitanom.
Mnoho cudzorodých látok, ako sú zložky tabakového dymu, oxiduje kyselinu askorbovú na dehydroaskorbát, čím znižuje jej obsah v tele. Tento mechanizmus je základom pre stanovenie prísunu vitamínu C fajčiarom, organizovaným kolektívom vrátane priemyselných pracovníkov v kontakte so škodlivými cudzorodými látkami.
Na prevenciu chemickej karcinogenézy laureát Nobelovej ceny L. Pauling odporučil použitie megadávok prekračujúcich dennú potrebu 10-krát alebo viackrát. Účelnosť a účinnosť takýchto množstiev zostáva kontroverzná, pretože saturáciu tkanív ľudského tela za týchto podmienok zabezpečuje denný príjem 200 mg kyseliny askorbovej.
Medzi nevýživové zložky potravy, ktoré tvoria antioxidačný systém tela, patrí vláknina a biologicky aktívne fytozlúčeniny.
Potravinová vláknina. Patria sem celulóza, hemicelulóza, pektíny a lignín, ktoré sú rastlinného pôvodu a nie sú ovplyvnené tráviacimi enzýmami.
Vláknina môže ovplyvniť biotransformáciu cudzorodých látok nasledujúcimi spôsobmi:
- ovplyvnenie črevnej motility, urýchlenie prechodu obsahu a tým skrátenie času kontaktu toxických látok so sliznicou;
- meniť zloženie mikroflóry a aktivitu mikrobiálnych enzýmov zapojených do metabolizmu xenobiotík alebo ich konjugátov;
- majú adsorpčné a katexové vlastnosti, čo umožňuje viazať chemické látky, oddialiť ich vstrebávanie a urýchliť vylučovanie z tela. Tieto vlastnosti ovplyvňujú aj pečeňovo-črevný obeh a zabezpečujú metabolizmus xenobiotík, ktoré sa do organizmu dostávajú rôznymi cestami.
Experimentálne a klinické štúdie preukázali, že zahrnutie celulózy, karagénínu, guarovej gumy, pektínu, pšeničných otrúb do stravy vedie k inhibícii (3-glukoronidázy a mucinázy črevných mikroorganizmov. Tento účinok treba považovať za ďalšiu schopnosť vlákniny z potravy transformovať cudzorodé látky zamedzením hydrolýzy konjugátov týchto látok, ich odstránením z pečeňovo-črevného obehu a zvýšením vylučovania z tela s metabolickými produktmi.
Existujú dôkazy o schopnosti nízko metoxylovaného pektínu viazať ortuť, kobalt, olovo, nikel, kadmium, mangán a stroncium. Táto schopnosť jednotlivých pektínov však závisí od ich pôvodu a vyžaduje si štúdium a selektívne použitie. Takže napríklad citrusový pektín nevykazuje viditeľný adsorpčný účinok, slabo sa aktivuje (3-glukoronidáza črevnej mikroflóry, je charakterizovaná absenciou profylaktických vlastností počas indukovanej chemickej karcinogenézy.
Biologicky aktívne fytozlúčeniny. Neutralizácia toxických látok za účasti fytozlúčenín je spojená s ich hlavnými vlastnosťami:
- ovplyvňujú metabolické procesy a neutralizujú cudzie látky;
- majú schopnosť viazať voľné radikály a reaktívne metabolity xenobiotík;
- inhibujú enzýmy, ktoré aktivujú cudzorodé látky a aktivujú detoxikačné enzýmy.
Mnohé z prirodzene sa vyskytujúcich fytozlúčenín majú špecifické vlastnosti ako induktory alebo inhibítory toxických činidiel. Organické zlúčeniny obsiahnuté v cukete, karfiole a ružičkovom keli, brokolici, sú schopné indukovať metabolizmus cudzorodých látok, čo je potvrdené zrýchlením metabolizmu fenacetínu, zrýchlením polčasu antipyrínu v krvnej plazme jedincov, ktorí dostali krížový zelenina s diétou.
Zvláštna pozornosť je venovaná vlastnostiam týchto zlúčenín, ako aj fytokozlúčením čaju a kávy - katechínom a diterpénom (cafeol a cafeestol) na stimuláciu aktivity monooxygenázového systému a glutatión-S-transferázy pečene a črevnej sliznice. Ten je základom ich antioxidačného účinku pri vystavení karcinogénom a protirakovinovej aktivite.
Zdá sa byť vhodné pozastaviť sa nad biologickou úlohou iných vitamínov v procesoch biotransformácie cudzorodých látok nesúvisiacich s antioxidačným systémom.
Mnohé vitamíny plnia funkcie koenzýmov priamo v enzýmových systémoch spojených s výmenou xenobiotík, ako aj v enzýmoch biosyntézy zložiek biotransformačných systémov.
Tiamín (vitamín Bt). Je známe, že nedostatok tiamínu je príčinou zvýšenia aktivity a obsahu zložiek monooxygenázového systému, ktorý je považovaný za nepriaznivý faktor podieľajúci sa na metabolickej aktivácii cudzorodých látok. Preto zásobovanie stravy vitamínmi môže zohrávať určitú úlohu v mechanizme detoxikácie xenobiotík, vrátane priemyselných jedov.
Riboflavín (vitamín B2). Funkcie riboflavínu v procesoch biotransformácie cudzorodých látok sa realizujú najmä prostredníctvom nasledujúcich metabolických procesov:
- účasť na metabolizme mikrozomálnych flavoproteínov NADPH-cytochróm P-450 reduktáza, NADPH-cytochróm-L 5 reduktáza;
- zabezpečenie práce aldehydoxidáz, ako aj glutatiónreduktázy prostredníctvom koenzýmovej úlohy FAD s realizáciou tvorby TSH z oxidovaného glutatiónu.
V experimente na zvieratách sa ukázalo, že nedostatok vitamínu vedie k zníženiu aktivity UDP-glukoronyltransferázy v pečeňových mikrozómoch na základe indikátora poklesu rýchlosti konjugácie glukuronidu / 7-nitrofenolu a o-aminofenolu. Existuje dôkaz o zvýšení obsahu cytochrómu P-450 a rýchlosti hydroxylácie aminopyrínu a anilínu v mikrozómoch v prípade nutričného deficitu riboflavínu u myší.
Kobalamíny (vitamín B 12) a kyselina listová. Synergický účinok uvažovaných vitamínov na procesy biotransformácie xenobiotík sa vysvetľuje lipotropným pôsobením komplexu týchto živín, ktorého najdôležitejším prvkom je aktivácia glutatión-B-transferázy a organická indukcia monoxygenázového systému. .
Počas klinických skúšok sa preukázal rozvoj deficitu vitamínu B 12 pri vystavení organizmu oxidu dusnému, čo sa vysvetľuje oxidáciou CO 2+ v CO e + korínovom kruhu kobalamínu a jeho inaktiváciou. Ten spôsobuje nedostatok kyseliny listovej, ktorý je založený na nedostatočnej regenerácii jej metabolicky aktívnych foriem za týchto podmienok.
Koenzýmové formy kyseliny tetrahydrolistovej sa spolu s vitamínom B 12 a Z-metionínom podieľajú na oxidácii formaldehydu, preto nedostatok týchto vitamínov môže viesť k zvýšenej toxicite formaldehydu a ďalších jednouhlíkových zlúčenín vrátane metanolu.
Vo všeobecnosti môžeme konštatovať, že potravinový faktor môže zohrávať významnú úlohu v procesoch biotransformácie cudzorodých látok a predchádzaní ich nepriaznivým účinkom na organizmus. V tomto smere sa nazhromaždilo veľké množstvo teoretického materiálu a faktických údajov, ale mnohé otázky zostávajú otvorené a vyžadujú si ďalší experimentálny výskum a klinické potvrdenie.
Je potrebné zdôrazniť potrebu praktických spôsobov realizácie preventívnej úlohy nutričného faktora v procesoch metabolizmu cudzorodých látok. Patrí sem aj vývoj vedecky podložených diét pre určité skupiny obyvateľstva, kde existuje riziko vystavenia organizmu rôznym xenobiotík z potravín a ich komplexov vo forme doplnkov stravy, špecializovaných potravín a diét.
Ako viete, takmer všetky cudzie látky, ktoré vstupujú do tela, vrátane liekov, sa v ňom metabolizujú a potom sa vylučujú. Je známe, že jednotliví jedinci sa od seba líšia rýchlosťou metabolizmu liekov a ich vylučovaním z tela: v závislosti od povahy chemickej látky môže byť tento rozdiel 4 až 40-násobný. Pri pomalom metabolizme a vylučovaní sa môže určitý liek hromadiť v tele a naopak niektorí jedinci dokážu cudzorodú látku z tela rýchlo odstrániť.
Vylučovanie cudzorodých látok uľahčujú enzýmy, ktoré ich metabolizujú. Prítomnosť týchto v tele však závisí predovšetkým od dedičných faktorov, hoci ich činnosť môže byť ovplyvnená vekom, pohlavím, jedlom, chorobou atď.
Podľa rozumného predpokladu je na rakovinu náchylnejší človek, ktorého enzýmový systém premieňa karcinogény na ich ultimátne formy rýchlejšie a vo väčšej miere ako človek, ktorý karcinogény metabolizuje pomalšie. A v tomto prípade boli medzi jednotlivcami zistené veľmi veľké rozdiely. Napríklad aktivita enzýmu epoxid hydratázy, ktorý metabolizuje karcinogénne PAU, ktorý sa nachádza v pečeňových mikrozómoch viac ako sedemdesiatich jedincov, môže byť u človeka s najvyššou rýchlosťou metabolizmu 17-krát vyššia ako u človeka s najnižším metabolickým sadzba. Veľký interindividuálny rozdiel vykazujú aj ďalšie enzýmy spojené s metabolizmom karcinogénov.
Malo by sa pamätať na to, že vo svojom pôsobení sa tieto enzýmy navzájom veľmi líšia v rôznych tkanivách toho istého jedinca (pľúca, pečeň alebo krvinky). Ale ich aktivita sa môže meniť aj v tom istom tkanive jedného jedinca (starnutím, vplyvom choroby, pôsobením liekov, vplyvom potravy alebo indukciou enzýmov). Netreba tiež zdôrazňovať, že aktivita enzýmov spojených s metabolizmom karcinogénov v tkanivách rôznych zvierat je rozdielna; ešte väčší je rozdiel medzi zvieracím a ľudským tkanivom.
Vedci sa však napriek tomu pokúsili približne určiť karcinogénne nebezpečenstvo pre jednotlivých jedincov na základe pôsobenia enzýmov, ktoré premieňajú škodlivé látky v tele na ich ultimátne formy (tzv. metabolická aktivácia). Predpokladá sa, aj keď tento predpoklad nie je celkom opodstatnený, že aktivita toxických a karcinogénnych enzýmov v krvných lymfocytoch odráža stav enzýmov aj v iných tkanivách.
Pri stanovení účinku benzo[a]pyrénhydroxylázy sa zistilo, že homogenáty lymfocytov fajčiarov jej obsahujú o 52 % viac ako v podobných homogenátoch nefajčiarov. Vyššia aktivita tohto enzýmu, ktorý spôsobuje metabolickú aktiváciu PAH, bola zistená aj v mikrozómoch lymfocytov fajčiarov a jedincov užívajúcich liek (až 93 %). Zároveň sa však zistilo, že aktivita enzýmu glutatión-S-transferáza, ktorý detoxikuje PAH v organizme, v homogenáte lymfocytov všetkých skupín (fajčiari, nefajčiari a jedinci užívajúci lieky) zostala približne rovnaká. Z toho možno vyvodiť dva závery:
- Fajčenie ovplyvňuje nielen pľúca. Môže tiež spôsobiť zmeny v iných tkanivách, ako sú krvné lymfocyty. To znamená, že pripravenosť jedného tkaniva metabolizovať karcinogény sa môže posudzovať iba na základe stanovenia aktivity zodpovedajúcich enzýmov v iných tkanivách, napríklad v lymfocytoch.
- Kým fajčenie zvyšuje aktivitu „toxického“ enzýmu AGH, aktivita „detoxikačného“ enzýmu glutatión β-transferázy zostáva nezmenená. To by mohlo znamenať, že u fajčiarov väčšina prítomných karcinogénov podlieha metabolickej aktivácii, pričom detoxikačná aktivita sa nemení. To by mohlo v najvšeobecnejšom zmysle vysvetliť skutočnosť, že fajčiari majú vyšší výskyt rakoviny ako nefajčiari, a to nielen v dôsledku zvýšeného príjmu karcinogénov, ale aj v dôsledku zvýšenej aktivity enzýmov, ktoré premieňajú karcinogény na ich ultimátne formy.
Enzýmy a ich indukcia
Dá sa teda odôvodnene predpokladať, že jedinci, ktorí majú vysokú aktivitu enzýmov, ktoré premieňajú chemické karcinogény na ich konečné deriváty, vykazujú vyššiu náchylnosť na rakovinu ako ostatní. Identifikácia jedincov so zvýšenou aktivitou takýchto toxických enzýmov by preto umožnila selekciu tých, ktorí sú vo vysokom riziku rakoviny. Uskutočnenie vhodných preventívnych opatrení u takýchto jedincov – vylúčenie ich kontaktu s chemickými karcinogénmi, užívanie liekov, ktoré chránia pred rakovinou – by znížilo výskyt.
Aktivácia týchto enzýmov (napríklad AGH, benzo[a]pyrengindroxyláza) môže byť dôsledkom dedičných vlastností konkrétneho jedinca alebo indukciou, tj zvýšením aktivity týchto enzýmov určitými chemikáliami. D.V. Nebart naznačuje, že myšací génový lokus Ar, ktorý je zodpovedný za poskytovanie takéhoto systému enzýmov. Organizmus živočíchov s týmto genetickým znakom (lokus Ar) reaguje na karcinogénne PAH ich zrýchleným metabolizmom a následne zvýšeným výskytom rakoviny. Naopak u zvierat, ktoré túto dedičnú vlastnosť nemajú, je metabolizmus veľmi pomalý a výskyt je nízky. Dá sa predpokladať, že podobné genetické vlastnosti existujú aj u iných druhov zvierat alebo ľudí.
Ďalším faktorom, ktorý by mohol zvýšiť riziko vzniku tohto ochorenia zvýšením aktivity toxických enzýmov, sú vyvolávajúce chemikálie. Patria sem napríklad polychlórované benzýmy, ktoré samy o sebe nie sú karcinogénne, ale zvýšením aktivity toxických enzýmov, ich vyvolaním, môžu zvýšiť riziko karcinogenézy u jedincov, ktorí sú im vystavení.
Identifikácia tých jedincov, ktorí sa vyznačujú pravdepodobne vyššou náchylnosťou na rakovinu v dôsledku kontaktu s chemickými karcinogénmi, by sa teda mohla uskutočniť stanovením aktivity niektorého toxického enzýmu (napríklad benzo[a]-pyrénhydroxylázy) v lymfocyty ich plodín. Toto overenie je technicky veľmi náročné na realizáciu, navyše podľa údajov mnohých výskumníkov je veľmi nespoľahlivé. Ako už bolo uvedené, je veľmi ťažké posúdiť aktivitu viacerých enzýmov v iných tkanivách na základe aktivity jedného enzýmu v lymfocytoch, najmä ak sa ľahko mení podľa pohlavia pôsobením iných chemikálií, veku, potravy, chorôb. a ďalšie faktory. Preto je opatrnosť pri určovaní rizika rakoviny u jedincov na základe aktivity enzýmov v ich bunkách opodstatnená.
2.4.7. Spôsoby odstraňovania cudzorodých látok z tela
Spôsoby a prostriedky prirodzeného vylučovania cudzorodých látok z tela sú rôzne. Podľa praktického významu sa nachádzajú nasledovne: obličky – črevá – pľúca – koža.
K vylučovaniu toxických látok obličkami dochádza prostredníctvom dvoch hlavných mechanizmov – pasívnej difúzie a aktívneho transportu.
V dôsledku pasívnej filtrácie vzniká v obličkových glomerulách ultrafiltrát, ktorý obsahuje mnohé toxické látky vrátane neelektrolytov v rovnakej koncentrácii ako v plazme. Na celý nefrón sa môžeme pozerať ako na dlhú, polopriepustnú trubicu, cez steny ktorej dochádza k difúznej výmene medzi prúdiacou krvou a tvoriacim sa močom. Súčasne s konvekčným prúdením pozdĺž nefrónu toxické látky difundujú podľa Fickovho zákona cez stenu nefrónu späť do krvi (keďže ich koncentrácia vo vnútri nefrónu je 3-4 krát vyššia ako v plazme) pozdĺž koncentračného gradientu. Množstvo látky, ktoré opustí telo močom, závisí od intenzity spätnej reabsorpcie. Ak je priepustnosť steny nefrónu pre danú látku vysoká, potom sa na výstupe koncentrácie v moči a v krvi vyrovnajú. To znamená, že rýchlosť vylučovania bude priamo úmerná rýchlosti močenia a množstvo vylúčenej látky sa bude rovnať súčinu koncentrácie voľnej formy jedu v plazme a rýchlosti vylučovania moču.
l= kV m.
Ide o minimálnu hodnotu vylúčenej látky.
Ak je stena obličkového tubulu pre toxickú látku úplne nepriepustná, potom je množstvo uvoľnenej látky maximálne, nezávisí od rýchlosti diurézy a rovná sa súčinu filtračného objemu koncentráciou voľnej formy. toxickej látky v plazme:
l= kV f.
Skutočné odstránenie je bližšie k minimálnym hodnotám ako k maximu. Priepustnosť steny renálneho tubulu pre vo vode rozpustné elektrolyty je určená mechanizmami "neiónovej difúzie", to znamená, že je úmerná, po prvé, koncentrácii nedisociovanej formy; po druhé, stupeň rozpustnosti látky v lipidoch. Tieto dve okolnosti umožňujú nielen predpovedať účinnosť renálnej exkrécie, ale aj kontrolovať, aj keď v obmedzenej miere, proces reabsorpcie. V obličkových tubuloch môžu neelektrolyty, ktoré sú vysoko rozpustné v tukoch, prenikať pasívnou difúziou v dvoch smeroch: z tubulov do krvi az krvi do tubulov. Určujúcim faktorom renálnej exkrécie je koncentračný index (K):
K = C v moči / C v plazme,
kde C je koncentrácia toxickej látky. K hodnota<1 свидетельствует о преимущественной диффузии веществ из плазмы в мочу, при значении К>1 - naopak.
Smer pasívnej tubulárnej difúzie ionizovaných organických elektrolytov závisí od pH moču: ak je tubulárny moč alkalickejší ako plazma, slabé organické kyseliny ľahko prenikajú do moču; ak je reakcia moču kyslejšia, prechádzajú do nej slabé organické zásady.
Okrem toho aktívny transport silných organických kyselín a zásad endogénneho pôvodu (napríklad kyseliny močovej, cholínu, histamínu atď.), Ako aj cudzích zlúčenín podobnej štruktúry za účasti rovnakých nosičov (napríklad cudzorodých látok). zlúčeniny obsahujúce aminoskupinu). Konjugáty s glukurónovou, sírovou a inými kyselinami, ktoré vznikajú pri metabolizme mnohých toxických látok, sa vďaka aktívnemu tubulárnemu transportu koncentrujú aj v moči.
Kovy sa vylučujú hlavne obličkami, a to nielen vo voľnom stave, ak cirkulujú vo forme iónov, ale aj vo viazanom stave vo forme organických komplexov, ktoré podliehajú glomerulárnej ultrafiltrácii a následne prechádzajú cez tubuly. aktívny transport.
Vylučovanie toxických látok prijatých ústami začína už v ústnej dutine, kde sa v slinách nachádza množstvo elektrolytov, ťažkých kovov a pod.. Prehĺtanie slín však väčšinou prispieva k návratu týchto látok do žalúdka.
Mnoho organických jedov a ich metabolitov vytvorených v pečeni vstupuje do čriev so žlčou, niektoré z nich sa vylučujú z tela stolicou a niektoré sa reabsorbujú do krvi a vylučujú sa močom. Ešte zložitejšia cesta je možná, nájdená napríklad v morfíne, keď sa cudzorodá látka z čreva dostane do krvného obehu a vráti sa do pečene (vnútrohepatálny obeh jedu).
Väčšina kovov zadržaných v pečeni sa môže viazať so žlčovými kyselinami (mangán) a vylučovať sa žlčou cez črevá. V tomto prípade hrá dôležitú úlohu forma, v akej je tento kov uložený v tkanivách. Napríklad kovy v koloidnom stave zostávajú dlho v pečeni a vylučujú sa najmä stolicou.
Výkalmi cez črevá sú teda odstránené: 1) látky, ktoré sa neabsorbovali do krvi počas ich orálneho príjmu; 2) vylučované žlčou z pečene; 3) vstúpil do čreva cez membrány jeho stien. V druhom prípade je hlavným spôsobom transportu jedov ich pasívna difúzia pozdĺž koncentračného gradientu.
Väčšina prchavých neelektrolytov sa vylučuje z tela väčšinou nezmenená s vydychovaným vzduchom. Počiatočná rýchlosť uvoľňovania plynov a pár cez pľúca je určená ich fyzikálno-chemickými vlastnosťami: čím nižší je koeficient rozpustnosti vo vode, tým rýchlejšie sa uvoľňujú, najmä tá časť, ktorá je v cirkulujúcej krvi. Uvoľňovanie ich frakcie uloženej v tukovom tkanive je oneskorené a prebieha oveľa pomalšie, najmä preto, že toto množstvo môže byť veľmi významné, pretože tukové tkanivo môže tvoriť viac ako 20% celkovej hmotnosti človeka. Napríklad asi 50% inhalovaného chloroformu sa uvoľňuje počas prvých 8–12 hodín a zvyšok - v druhej fáze vylučovania, ktorá trvá niekoľko dní.
Mnohé neelektrolyty, ktoré prechádzajú pomalou biotransformáciou v tele, sa vylučujú vo forme hlavných produktov rozkladu: vody a oxidu uhličitého, ktorý vychádza s vydychovaným vzduchom. Ten vzniká pri metabolizme mnohých organických zlúčenín vrátane benzénu, styrénu, tetrachlórmetánu, metylalkoholu, etylénglykolu, acetónu atď.
Cez kožu, najmä s potom, odchádzajú z tela mnohé látky - neelektrolyty, a to: etylalkohol, acetón, fenoly, chlórované uhľovodíky atď. Avšak až na zriedkavé výnimky (napr. koncentrácia sírouhlíka v pote je niekoľkonásobne vyššie ako v moči), celkové množstvo takto odstránenej toxickej látky je malé a nehrá významnú úlohu.
Pri dojčení hrozí, že sa s mliekom dostanú do organizmu dieťaťa niektoré toxické látky rozpustné v tukoch, najmä pesticídy, organické rozpúšťadlá a ich metabolity.
| " |
V JEDLE
Cudzie chemické látky zahŕňajú zlúčeniny, ktoré svojou povahou a množstvom nie sú vlastné prírodnému produktu, ale možno ich pridať na zlepšenie technológie konzervácie alebo zlepšenie kvality produktu a jeho nutričných vlastností, alebo sa môžu v produkte vytvoriť ako výsledkom technologického spracovania (ohrievanie, vyprážanie, sálanie a pod.) a skladovania, ako aj dostať sa do neho alebo potravín v dôsledku kontaminácie.
Podľa zahraničných výskumníkov z celkového množstva cudzích chemikálií, ktoré prenikajú z prostredia do ľudského tela, v závislosti od miestnych podmienok, 30-80% a viac pochádza z potravy (K. Norn, 1976).
Spektrum možných patogénnych účinkov PCI vstupujúcich do organizmu s jedlom je veľmi široké. Môžu:
1) nepriaznivo ovplyvňujú trávenie a vstrebávanie živín;
2) znížiť obranyschopnosť tela;
3) senzibilizovať telo;
4) majú všeobecný toxický účinok;
5) spôsobiť gonadotoxické, embryotoxické, teratogénne a karcinogénne účinky;
6) urýchliť proces starnutia;
7) narušiť funkciu reprodukcie.
Problém negatívneho vplyvu znečistenia životného prostredia na ľudské zdravie je čoraz naliehavejší. Prekročilo národné hranice a stalo sa globálnym. Intenzívny rozvoj priemyslu a chemizácia poľnohospodárstva vedú k tomu, že sa v životnom prostredí objavuje veľké množstvo chemických zlúčenín škodlivých pre ľudský organizmus. Je známe, že značná časť cudzorodých látok vstupuje do ľudského tela s jedlom (napríklad ťažké kovy - až 70%). Rozšírené informácie od verejnosti a odborníkov o kontaminantoch v potravinách majú preto veľký praktický význam. Prítomnosť kontaminantov v potravinách, ktoré nemajú nutričnú a biologickú hodnotu alebo sú toxické, ohrozuje ľudské zdravie. Prirodzene, tento problém, týkajúci sa ako tradičných, tak aj nových potravinárskych produktov, je v súčasnosti obzvlášť akútny. Pojem „cudzia hmota“ sa stal centrom, okolo ktorého sa stále rozprúdia diskusie. Svetová zdravotnícka organizácia a ďalšie medzinárodné organizácie sa týmito problémami intenzívne zaoberajú už približne 40 rokov a zdravotnícke úrady v mnohých krajinách sa ich snažia kontrolovať a zaviesť certifikáciu potravín. Kontaminanty sa môžu náhodne dostať do potravín vo forme kontaminujúcich kontaminantov a niekedy sú zavádzané špecificky vo forme potravinárskych prídavných látok, keď je to údajne kvôli technologickej nevyhnutnosti. Kontaminanty v potravinách môžu za určitých podmienok spôsobiť intoxikáciu potravinami, čo predstavuje riziko pre ľudské zdravie. Všeobecnú toxikologickú situáciu zároveň ďalej komplikuje častý príjem iných nepotravinových látok, napríklad liekov; prenikanie cudzorodých látok do organizmu vo forme vedľajších produktov priemyselnej a inej ľudskej činnosti vzduchom, vodou, skonzumovanými potravinami a liekmi. Chemikálie, ktoré sa dostávajú do potravín z nášho životného prostredia, vytvárajú problémy, ktoré je potrebné naliehavo riešiť. V dôsledku toho je potrebné posúdiť biologický význam ohrozenia ľudského zdravia týmito látkami a odhaliť jeho súvislosť s patologickými javmi v ľudskom organizme.
Jednou z možných ciest vstupu PCI do potravín je jej zaradenie do potravinového reťazca tzv.
Potraviny, ktoré sa dostanú do ľudského tela, teda môžu obsahovať veľmi vysoké koncentrácie látok nazývaných cudzie látky (FCS).
Potravové reťazce predstavujú jednu z hlavných foriem prepojenia medzi rôznymi organizmami, z ktorých každý je požieraný iným druhom.V tomto prípade dochádza k nepretržitému radu premien látok v po sebe idúcich väzbách korisť – predátor. Hlavné možnosti takýchto potravinových reťazcov sú znázornené na obrázku. Za najjednoduchšie možno považovať reťazce, v ktorých sa kontaminanty z pôdy v dôsledku zalievania rastlín (z vody) dostávajú do rastlinných produktov: huby, korenené rastliny (petržlen, kôpor, zeler atď.), Zelenina a ovocie, obilniny ošetrujúce rastliny pesticídmi na kontrolu škodcov; sa zaznamenávajú a v niektorých prípadoch sa v nich hromadia a potom sa spolu s potravou dostávajú do ľudského tela, pričom nadobúdajú schopnosť ho priaznivo alebo častejšie nepriaznivo ovplyvňovať.
Zložitejšie sú reťazce, v ktorých je niekoľko článkov. Napríklad tráva – bylinožravce – človek alebo obilie – vtáky a zvieratá – človek. Najzložitejšie potravinové reťazce bývajú spojené s vodným prostredím. Látky rozpustené vo vode sú extrahované fytoplanktónom, ten je potom absorbovaný zooplanktónom (protozoá, kôrovce), potom absorbovaný "mierumilovnými" a potom dravými rybami a potom s nimi vstúpi do ľudského tela. Reťazec však môže pokračovať požieraním rýb vtákmi a všežravými zvieratami (ošípané, medvede) a až potom vstúpiť do ľudského tela. Znakom potravinových reťazcov je, že v každom nasledujúcom článku dochádza ku kumulácii (akumulácii) škodlivín v oveľa väčšom množstve ako v predchádzajúcom článku. Podľa V. Eichlera teda vo vzťahu k prípravkom DDT môžu riasy po odstránení z vody zvýšiť (akumulovať) koncentráciu prípravku 3000-krát; v tele kôrovcov sa táto koncentrácia zvyšuje o ďalších 30-krát; v tele rýb - ďalších 10-15 krát; a v tukovom tkanive čajok, ktoré sa živia touto rybou - 400-krát. Samozrejme, miera akumulácie určitých kontaminantov v článkoch potravinového reťazca sa môže značne líšiť v závislosti od typu kontaminácie a povahy článku v reťazci. Je napríklad známe, že koncentrácia rádioaktívnych látok v hubách môže byť 1000-10 000-krát vyššia ako v pôde.
Možnosti príjmu cudzorodých látok
Jedy prenikajúce do tela, podobne ako iné cudzie zlúčeniny, môžu podliehať rôznym biochemickým premenám ( biotransformácia), v dôsledku čoho najčastejšie vznikajú menej toxické látky ( neutralizácia, alebo detoxikácia). Ale je známych veľa prípadov zvýšenej toxicity jedov, keď sa mení ich štruktúra v tele. Existujú aj také zlúčeniny, ktorých charakteristické vlastnosti sa začínajú prejavovať až v dôsledku biotransformácie. Zároveň sa určitá časť molekúl jedu uvoľňuje z tela bez akýchkoľvek zmien alebo v ňom spravidla zostáva viac či menej dlho, pričom je fixovaná proteínmi krvnej plazmy a tkanív. V závislosti od sily výsledného komplexu "jed-proteín" sa účinok jedu spomalí alebo úplne stratí. Okrem toho môže byť proteínová štruktúra iba nosičom toxickej látky, ktorá ju dodáva na zodpovedajúce receptory. *
* (Pojem „receptor“ (alebo „štruktúra receptora“) bude označovať „miesto aplikácie“ jedov: enzým, predmet jeho katalytického pôsobenia (substrát), ako aj bielkoviny, lipidy, mukopolysacharidy a iné telieska, ktoré tvoria štruktúry buniek alebo sa podieľajú na metabolizme. Molekulárno-farmakologické koncepty podstaty týchto konceptov budú uvažované v Ch. 2)
Štúdium biotransformačných procesov umožňuje riešiť množstvo praktických problémov toxikológie. Po prvé, znalosť molekulárnej podstaty detoxikácie jedov umožňuje ohraničiť obranné mechanizmy organizmu a na základe toho načrtnúť spôsoby riadeného pôsobenia na toxický proces. Po druhé, množstvo dávky jedu (lieku), ktoré sa dostalo do tela, možno posúdiť podľa množstva produktov ich premeny - metabolitov vylučovaných obličkami, črevami a pľúcami, * čo umožňuje sledovať zdravie ľudí podieľa sa na výrobe a používaní toxických látok; pri rôznych ochoreniach je navyše výrazne narušená tvorba a vylučovanie mnohých biotransformačných produktov cudzorodých látok z tela. Po tretie, výskyt jedov v tele je často sprevádzaný indukciou enzýmov, ktoré katalyzujú (urýchľujú) ich transformáciu. Ovplyvňovaním aktivity indukovaných enzýmov pomocou určitých látok je preto možné urýchliť alebo spomaliť biochemické procesy premeny cudzorodých zlúčenín.
* (Je tiež zvykom chápať metabolity ako rôzne biochemické produkty normálneho metabolizmu (metabolizmu))
Teraz sa zistilo, že procesy biotransformácie cudzorodých látok prebiehajú v pečeni, gastrointestinálnom trakte, pľúcach a obličkách (obr. 1). Okrem toho, podľa výsledkov výskumu profesora I. D. Gadaskina * značný počet toxických zlúčenín podlieha nezvratným premenám v tukovom tkanive. Prvoradý význam tu má však pečeň, respektíve mikrozomálna frakcia jej buniek. Práve v pečeňových bunkách, v ich endoplazmatickom retikule, je lokalizovaná väčšina enzýmov, ktoré katalyzujú premenu cudzorodých látok. Samotné retikulum je plexus linoproteínových tubulov prenikajúci do cytoplazmy (obr. 2). Najvyššia enzymatická aktivita je spojená s takzvaným hladkým retikulom, ktoré na rozdiel od drsného nemá na svojom povrchu ribozómy. ** Nie je preto prekvapujúce, že pri ochoreniach pečene prudko stúpa citlivosť organizmu na mnohé cudzorodé látky. Je potrebné poznamenať, že aj keď je počet mikrozomálnych enzýmov malý, majú veľmi dôležitú vlastnosť - vysokú afinitu k rôznym cudzorodým látkam s relatívnou chemickou nešpecifickosťou. To im vytvára príležitosť vstúpiť do neutralizačných reakcií s takmer akoukoľvek chemickou zlúčeninou, ktorá sa dostala do vnútorného prostredia tela. Nedávno bola dokázaná prítomnosť množstva takýchto enzýmov v iných organelách bunky (napríklad v mitochondriách), ako aj v krvnej plazme a v črevných mikroorganizmoch.
* (Gadaskina I. D. Tukové tkanivo a jedy. - V knihe: Aktuálne otázky priemyselnej toxikológie / Ed. N. V. Lazareva, A. A. Golubeva, E. T. Lykhipoy. L., 1970, s. 21-43)
** (Ribozómy sú sférické bunkové útvary s priemerom 15-30 nm, ktoré sú centrami pre syntézu proteínov vrátane enzýmov; obsahuje ribonukleovú kyselinu (RNA))
Predpokladá sa, že hlavným princípom premeny cudzorodých zlúčenín v tele je zabezpečiť čo najvyššiu rýchlosť ich eliminácie prechodom z chemických štruktúr rozpustných v tukoch na vo vode rozpustnejšie. V posledných 10-15 rokoch, pri štúdiu podstaty biochemických premien cudzorodých zlúčenín z rozpustných v tukoch na rozpustné vo vode, sa čoraz väčší význam pripisuje takzvanému monooxygenázovému enzýmovému systému so zmiešanou funkciou, ktorý obsahuje špeciálnu proteín - cytochróm P-450. Štruktúrou je podobný hemoglobínu (obsahuje najmä atómy železa s premenlivou mocnosťou) a je konečným článkom v skupine oxidačných mikrozomálnych enzýmov - biotransformérov, koncentrovaných najmä v pečeňových bunkách. * V tele sa cytochróm P-450 nachádza v 2 formách: oxidovaný a redukovaný. V oxidovanom stave tvorí najskôr komplexnú zlúčeninu s cudzorodou látkou, ktorá je následne redukovaná špeciálnym enzýmom – cytochrómreduktázou. Potom táto už redukovaná zlúčenina reaguje s aktivovaným kyslíkom, čím vzniká oxidovaná a spravidla netoxická látka.
* (Kovalev I. Ye., Malenkov A. G. Prúd cudzích látok: vplyv na ľudstvo, - Príroda, 1980, č.9, s. 90-101)
Biotransformácia toxických látok je založená na niekoľkých typoch chemických reakcií, ktorých výsledkom je pridanie alebo odstránenie metylových (-CH 3), acetylových (CH 3 COO-), karboxylových (-COOH), hydroxylových (-OH) radikálov ( skupiny), ako aj atómy síry a skupiny obsahujúce síru. Značný význam majú procesy rozkladu molekúl jedu až po nevratnú premenu ich cyklických radikálov. Medzi mechanizmami na neutralizáciu jedov však zohráva osobitnú úlohu syntézne reakcie, alebo konjugácia, v dôsledku čoho vznikajú netoxické komplexy – konjugáty. V tomto prípade sú biochemické zložky vnútorného prostredia tela, ktoré vstupujú do nezvratnej interakcie s jedmi: kyselina glukurónová (C 5 H 9 O 5 COOH), cysteín ( 
), glycín (NH 2 -CH 2 -COOH), kyselina sírová atď. Molekuly jedu obsahujúce niekoľko funkčných skupín môžu byť transformované 2 alebo viacerými metabolickými reakciami. Popri tom si všimneme jednu významnú okolnosť: keďže transformácia a detoxikácia toxických látok v dôsledku konjugačných reakcií je spojená so spotrebou látok dôležitých pre životne dôležitú činnosť, tieto procesy môžu spôsobiť ich nedostatok v tele. Existuje teda nebezpečenstvo iného druhu - možnosť rozvoja sekundárnych chorobných stavov v dôsledku nedostatku potrebných metabolitov. Detoxikácia mnohých cudzorodých látok teda závisí od zásob glykogénu v pečeni, keďže z nej vzniká kyselina glukurónová. Preto, keď sa do tela dostanú veľké dávky látok, ktorých neutralizácia sa uskutočňuje tvorbou esterov kyseliny glukurónovej (napríklad deriváty benzénu), obsah glykogénu, hlavnej ľahko mobilizovanej zásoby uhľohydrátov, klesá. Na druhej strane existujú látky, ktoré sú pod vplyvom enzýmov schopné odštiepiť molekuly kyseliny glukurónovej a tým prispieť k neutralizácii jedov. Jednou z týchto látok sa ukázal byť glycyrrhizín, ktorý je súčasťou koreňa sladkého drievka. Glycyrrhizín obsahuje 2 molekuly kyseliny glukurónovej vo viazanom stave, ktoré sa uvoľňujú v tele, a to zjavne určuje ochranné vlastnosti koreňa sladkého drievka pri mnohých otravách, ktoré sú už dlho známe medicíne v Číne, Tibete a Japonsku. *
* (Salo VM Rastliny a medicína. Moskva: Nauka, 1968)
Čo sa týka vylučovania toxických látok a produktov ich premeny z tela, určitú úlohu v tomto procese zohrávajú pľúca, tráviace orgány, koža a rôzne žľazy. Najväčší význam tu však majú noci. To je dôvod, prečo pri mnohých otravách pomocou špeciálnych prostriedkov, ktoré zlepšujú separáciu moču, dosahujú najrýchlejšie odstránenie toxických zlúčenín z tela. Zároveň treba rátať s tým, že niektoré jedy vylučované močom (napríklad ortuť) poškodzujú obličky. Okrem toho sa produkty premeny toxických látok môžu zadržiavať v obličkách, ako je to pri ťažkej otrave etylénglykolom. * Pri oxidácii v tele sa tvorí kyselina šťaveľová a v obličkových tubuloch vypadávajú kryštály šťavelanu vápenatého, čo bráni močeniu. Vo všeobecnosti sa podobné javy pozorujú, keď je koncentrácia látok vylučovaných obličkami vysoká.
* (Etylénglykol sa používa ako nemrznúca zmes - látka, ktorá znižuje bod tuhnutia horľavých kvapalín v spaľovacích motoroch)
Aby sme pochopili biochemickú podstatu procesov premeny toxických látok v organizme, uveďme niekoľko príkladov týkajúcich sa bežných zložiek chemického prostredia moderného človeka.
takze benzén, ktorý sa podobne ako iné aromatické uhľovodíky široko používa ako rozpúšťadlo pre rôzne látky a ako medziprodukt pri syntéze farbív, plastov, liečiv a iných zlúčenín, sa v organizme transformuje 3 smermi za vzniku toxických metabolitov (obr. 3). Posledne menované sa vylučujú obličkami. Benzén sa môže v tele zadržiavať veľmi dlho (podľa niektorých zdrojov až 10 rokov), najmä v tukovom tkanive.
Zvlášť zaujímavé je štúdium transformačných procesov v tele toxické kovy, pôsobiaci na človeka stále širšie v súvislosti s rozvojom vedy a techniky a rozvojom prírodných zdrojov. V prvom rade je potrebné poznamenať, že v dôsledku interakcie s redoxnými tlmivými systémami bunky, počas ktorej dochádza k prenosu elektrónov, sa mení valencia kovov. V tomto prípade je prechod do stavu najnižšej valencie zvyčajne spojený s poklesom toxicity kovov. Napríklad ióny šesťmocného chrómu sa v tele premieňajú na málo toxickú trojmocnú formu a trojmocný chróm sa dá z tela rýchlo odstrániť pomocou niektorých látok (pyrosíran sodný, kyselina vínna a pod.). Množstvo kovov (ortuť, kadmium, meď, nikel) sa aktívne spája s biokomplexmi, predovšetkým s funkčnými skupinami enzýmov (-SH, -NH 2, -COOH atď.), čo niekedy určuje selektivitu ich biologického účinku.
Medzi pesticídy- látky určené na ničenie škodlivých živých vecí a rastlín, existujú zástupcovia rôznych tried chemických zlúčenín, do určitej miery jedovatých pre človeka: organochlórové, organofosforové, organokovové, nitrofenolové, kyanidové atď. Podľa dostupných údajov * asi 10 % všetkých smrteľných otráv v súčasnosti spôsobujú pesticídy. Najvýznamnejšími z nich, ako viete, sú FOS. Pri hydrolýze zvyčajne strácajú svoju toxicitu. Na rozdiel od hydrolýzy je oxidácia FOS takmer vždy sprevádzaná zvýšením ich toxicity. Dá sa to vidieť, ak porovnáme biotransformáciu dvoch insekticídov – diizopropylfluórfosfátu, ktorý stráca svoje toxické vlastnosti odštiepením atómu fluóru počas hydrolýzy, a tiofosu (derivát kyseliny tiofosforečnej), ktorý sa oxiduje na oveľa toxickejší fosfakol ( derivát kyseliny ortofosforečnej).
* (Buslovich S. Yu., Zakharov G. G. Klinika a liečba akútnej otravy pesticídmi (pesticídy). Minsk: Bielorusko, 1972)
Medzi široko používané liečivých látok prášky na spanie sú najčastejším zdrojom otravy. Procesy ich premeny v tele boli celkom dobre preštudované. Predovšetkým sa ukázalo, že biotransformácia jedného z bežných derivátov kyseliny barbiturovej – luminalu (obr. 4) – prebieha pomaly, čo je základom jeho pomerne dlhodobého hypnotického účinku, keďže závisí od počtu nezmenených luminálnych molekúl v kontakte s nervovými bunkami. Rozpad barbiturového kruhu vedie k ukončeniu pôsobenia luminalu (ale aj iných barbiturátov), ktorý v terapeutických dávkach navodzuje spánok v trvaní až 6 hodín.V tomto smere je osudom ďalšieho zástupcu barbiturátov, hexobarbitalu. zaujímavé v tele. Jeho hypnotický účinok je oveľa kratší, a to aj pri použití výrazne vyšších dávok ako luminal. Predpokladá sa, že to závisí od vyššej rýchlosti a od väčšieho počtu spôsobov inaktivácie hexobarbitalu v organizme (tvorba alkoholov, ketónov, demetylovaných a iných derivátov). Na druhej strane tie barbituráty, ktoré sú v tele uložené takmer nezmenené, ako napríklad barbital, majú dlhší hypnotický účinok ako luminal. Z toho vyplýva, že látky, ktoré sa vylučujú v nezmenenej forme močom, môžu spôsobiť intoxikáciu, ak obličky nedokážu zvládnuť ich odstránenie z tela.
Je tiež dôležité poznamenať, že na pochopenie nepredvídaného toxického účinku pri súčasnom použití viacerých liekov je potrebné venovať náležitú pozornosť enzýmom, ktoré ovplyvňujú aktivitu kombinovaných látok. Napríklad liek fyzostigmín, keď sa používa spolu s novokaínom, robí z novokaínu veľmi toxickú látku, pretože blokuje enzým (esterázu), ktorý hydrolyzuje novokaín v tele. Efedrín sa prejavuje rovnakým spôsobom, viaže oxidázu, inaktivuje adrenalín a tým predlžuje a zvyšuje jeho účinok.
Dôležitú úlohu v biotransformácii liečiv zohrávajú procesy indukcie (aktivácie) a inhibície aktivity mikrozomálnych enzýmov rôznymi cudzorodými látkami. Takže etylalkohol, niektoré insekticídy, nikotín urýchľujú inaktiváciu mnohých liekov. Farmakológovia preto venujú pozornosť nežiaducim následkom kontaktu s týmito látkami na pozadí medikamentóznej terapie, pri ktorej sa znižuje terapeutický účinok množstva liekov. Zároveň je potrebné mať na pamäti, že ak sa náhle zastaví kontakt s induktorom mikrozomálnych enzýmov, môže to viesť k toxickému účinku liekov a bude si vyžadovať zníženie ich dávok.
Treba si uvedomiť aj to, že podľa Svetovej zdravotníckej organizácie (WHO) má 2,5 % populácie výrazne zvýšené riziko toxicity liekov, keďže geneticky určený polčas v krvnej plazme je u tejto skupiny ľudí 3. krát dlhšie ako je priemer. Zároveň asi tretinu všetkých enzýmov opísaných u ľudí v mnohých etnických skupinách predstavujú varianty, ktoré sa líšia svojou aktivitou. Preto existujú individuálne rozdiely v reakciách na jedno alebo druhé farmakologické činidlo v závislosti od interakcie mnohých genetických faktorov. Zistilo sa teda, že asi u jedného z 1-2 tisíc ľudí je výrazne znížená aktivita sérovej cholínesterázy, ktorá hydrolyzuje ditilín, liek používaný na niekoľkominútovú relaxáciu kostrového svalstva pri niektorých chirurgických zákrokoch. U takýchto ľudí sa účinok ditilínu prudko predlžuje (až na 2 hodiny alebo viac) a môže sa stať zdrojom vážneho stavu.
U ľudí žijúcich v stredomorských krajinách, v Afrike a juhovýchodnej Ázii je geneticky podmienený deficit aktivity enzýmu glukózo-6-fosfátdehydrogenázy erytrocytov (pokles na 20 % normy). Táto vlastnosť spôsobuje, že erytrocyty sú nestabilné voči množstvu liekov: sulfónamidy, niektoré antibiotiká, fenacetín. V dôsledku rozpadu erytrocytov u takýchto osôb na pozadí liečby liekom sa vyskytuje hemolytická anémia a žltačka. Je celkom zrejmé, že prevencia týchto komplikácií by mala spočívať v predbežnom stanovení aktivity zodpovedajúcich enzýmov u pacientov.
Hoci vyššie uvedený materiál poskytuje len predstavu o probléme biotransformácie toxických látok vo všeobecnosti, ukazuje, že ľudský organizmus disponuje mnohými ochrannými biochemickými mechanizmami, ktoré ho do určitej miery chránia pred nežiaducimi účinkami týchto látok. aspoň z ich malých dávok. Fungovanie takého komplexného bariérového systému zabezpečujú početné enzýmové štruktúry, ktorých aktívny vplyv umožňuje meniť priebeh procesov transformácie a neutralizácie jedov. Ale to už je jedna z našich ďalších tém. V ďalšej prezentácii sa ešte vrátime k úvahám o jednotlivých aspektoch premeny niektorých toxických látok v organizme do tej miery, že je potrebné pochopiť molekulárne mechanizmy ich biologického pôsobenia.