Aké hormóny regulujú funkciu obličiek. Renálne prostaglandíny

V ľudskom endokrinnom systéme nie sú žiadne vedľajšie hormóny a hormóny obličiek sú toho ukážkovým príkladom. Každý z nich hrá dôležitú úlohu v zdraví tela. Zabezpečujú životne dôležité procesy, bez ktorých by samotná existencia organizmu nebola možná. Zlyhania v ich syntéze vedú k vážnym následkom. Ale vďaka výdobytkom modernej medicíny v tejto oblasti neexistujú žiadne beznádejné situácie.

Aké hormóny produkujú obličky

Práca obličiek sa neobmedzuje len na čistenie a odstraňovanie toxínov. Podieľajú sa na tvorbe hormónov, hoci ich orgány vnútornej sekrécie nerozoznávajú. Niektoré ochorenia obličiek sú často spojené s hormonálnym zlyhaním. Príčinou urolitiázy je často porucha štítnej žľazy a pretrvávajúca cystitída môže byť spôsobená problémami so ženskými pohlavnými hormónmi.Obličky sú zodpovedné za syntézu účinných látok ako sú renín, erytropoetín, kalcitriol a prostaglandíny. Každý z nich má svoje miesto v zložitom systéme tela.

Táto látka reguluje ľudský krvný tlak. Ak telo stráca veľké množstvo vody a s ňou aj soli (napríklad pri potení). Kvôli ich nedostatku sa krvný tlak znižuje. Srdce stráca schopnosť zásobovať krvou všetky orgány. V tomto čase obličky začnú aktívne produkovať renín. Hormón aktivuje proteíny, ktoré sťahujú cievy a vďaka tomu stúpa tlak. Hormón navyše „dáva príkaz“ nadobličkám a tie zvyšujú množstvo syntetizovaného aldosterónu, vďaka čomu obličky začínajú „šetriť“ a nevzdávajú sa veľa vody a solí.

• Hypertenzia. Najčastejším prejavom zvýšenej hladiny hormónov, hoci tým trpí celý kardiovaskulárny systém. Proces komplikujú zmeny v cievach súvisiace s vekom, a preto má 70 % ľudí nad 45 rokov zvýšený krvný tlak.
• Ochorenia obličiek. V dôsledku hypertenzie obličky pod vysokým tlakom filtrujú krv, filtre to majú ťažké a môžu sa zlomiť. Výsledkom je, že krv nie je správne filtrovaná, objavujú sa príznaky intoxikácie a samotné obličky sa zapália.
• Zástava srdca. Vysoký krvný tlak spôsobuje, že srdce stráca schopnosť pumpovať veľké objemy krvi.

Syntéza erytropoetínu

Ďalší hormón produkovaný obličkami sa nazýva erytropoetín. Jeho hlavnou funkciou je stimulácia tvorby červených krviniek. Erytrocyty sú potrebné na zásobovanie všetkých buniek tela kyslíkom. Priemerná dĺžka života erytrocytov je 4 mesiace. Ak sa ich počet v krvi znížil, v reakcii na hypoxiu začnú obličky aktívne syntetizovať erytropoetín. S jeho pomocou sa vytvárajú červené krvinky.

Ľudia trpiaci anémiou rôznej závažnosti predpisujú lieky s erytropoetínom. To platí najmä pre ľudí s rakovinou, ktorí podstúpili chemoterapiu. Jedným z jeho vedľajších účinkov je potlačenie procesu krvotvorby a v tomto prípade je anémia nevyhnutná. Použitie lieku "Erytropoetín" počas 2 mesiacov nejakým spôsobom zvyšuje hladinu hemoglobínu.

kalcitriol

Obličky produkujú metabolit vitamínu D3, hormón, ktorý sa podieľa na metabolizme vápnika. Pomocou kalcitriolu je telo schopné produkovať vitamín D. Ak sa hormón, ktorý obličky syntetizujú, nedostáva do krvného obehu v nedostatočnom množstve, dochádza k zlyhaniu tvorby vitamínu D. To je nebezpečné najmä pre deti, hoci nedostatok tohto vitamínu je pre dospelých nebezpečný. Vitamín D pomáha telu absorbovať vápnik. V dôsledku nedostatku kalcitriolu je možná rachitída, poškodenie nervovosvalovej dráždivosti, čo spôsobuje ochabovanie svalov, lámavosť kostí a objavujú sa problémy so zubami.

Každý hormón obličiek plní svoju vlastnú funkciu a považuje sa za životne dôležitý. Niektoré ochorenia prispievajú k hyper- alebo hypoprodukcii renínu, erytropoetínu, prostaglandínu a kalcitriolu. Zlyhanie v ľudskom tele vedie vždy ku katastrofálnym výsledkom, preto je potrebné venovať pozornosť močovému systému ako jednému zo základných.

ľudský močový systém

Zodpovedá za normalizáciu krvného tlaku a zachovanie hormonálnych hladín.

Keďže človek pozostáva z 80% vody, ktorá prináša užitočné látky a toxíny, močový systém filtruje a odstraňuje prebytočnú vlhkosť. Čistiaca štruktúra zahŕňa: dve obličky, pár močovodov, močovú rúru a močový mechúr.

Komponenty močového systému sú zložitým anatomickým mechanizmom. Ovplyvňujú ju rôzne infekcie, v dôsledku ktorých je narušené fungovanie celého systému.

Vymenovanie obličiek

Ich hlavné funkcie sú nasledovné:

• vylučovanie produktov rozpadu bielkovín a toxínov z tela;
• účasť na metabolických procesoch tela;
• zmena krvi z arteriálnej na venóznu;
• účasť na procesoch výberu;
• stabilné udržiavanie kvantitatívneho a kvalitatívneho zloženia iónov mikroprvkov;
• regulácia rovnováhy voda-soľ a acidobázická rovnováha;
• neutralizácia produktov z prostredia;
• produkcia hormónov;
• filtrácia krvi a tvorba moču.

Hormóny obličiek a ich funkcie lekári skúmajú, aby identifikovali nové metódy normalizácie výkonnosti organizmu.

Hormóny vylučované obličkami

Močový systém človeka je dôležitý pre fungovanie celého organizmu. Hormón, ktorý sa tvorí v obličkách, nie je jeden, je ich niekoľko: renín, kalcitriol, erytropoetín, prostaglandíny. Výkon organizmu bez týchto látok je nemožný, hoci nepatria do endokrinného systému. Po operácii na odstránenie jedného alebo dvoch orgánov (obličky) lekár predpisuje hormonálnu substitučnú liečbu.

Renin

Prezentovaný hormón obličiek prispieva k normalizácii krvného tlaku v dôsledku zúženia cievnych lumenov, keď telo stráca veľké množstvo tekutiny a soli. Renín sa tvorí v stenách obličiek. Potom sa látka distribuuje lymfatickým a obehovým systémom.

Funkcie renínu:

• zvýšená sekrécia aldosterónu;
• zvýšený smäd.

Malé množstvo renínu sa vyrába:

• pečeň;
• maternica;
• cievy.

Zvýšený obsah renínu nepriaznivo ovplyvňuje výkonnosť organizmu:

• Vzhľad hypertenzie. Zvýšením hladiny hormónu trpí celý kardiovaskulárny systém. Vek je komplikujúci faktor, ktorý spôsobuje, že u viac ako 70 % ľudí sa po 45. roku života rozvinie hypertenzia.
• rozvoj ochorenia obličiek. Hypertenzia spôsobuje, že obličky filtrujú krv pod vysokým tlakom. V dôsledku zvýšeného zaťaženia môžu čistiace mechanizmy narušiť svoju prácu. To spôsobuje zlú filtráciu krvi a výskyt príznakov intoxikácie, zápalu vylučovacieho systému.
• rozvoj srdcového zlyhania. Vysoký krvný tlak ovplyvňuje schopnosť srdca pumpovať veľké množstvo krvi.

Erytropoetín

Obličky vylučujú hormón nazývaný erytropoetín. Jeho tvorba závisí od prítomnosti kyslíka v obehovom systéme. Jeho malým množstvom sa hormón uvoľňuje a stimuluje dozrievanie erytroblastov. Zvýšenie počtu erytrocytov pomáha znižovať hypoxiu v orgánoch.

Pri dostatočnom množstve kyslíka sa erytropoetín neuvoľňuje a počet červených krviniek sa nezvyšuje. Ľudia trpiaci anémiou užívajú lieky s uvedeným hormónom podľa predpisu lekára. Zvýšené riziká sa pozorujú u pacientov s rakovinou, ktorí podstúpili chemoterapiu.

Keďže u mužov sa na tvorbe tohto hormónu podieľa aj testosterón, u silnejšieho pohlavia je normálna hladina červených krviniek vyššia.

prostaglandíny

Prezentovaný hormón obličiek je rôznych typov: A, D, E, I. Sú menej študované ako ich náprotivky. Ich syntézu stimuluje arteriálna hypertenzia, zápalové procesy, pyelonefritída alebo ischémia. Hormón sa tvorí v dreni obličiek.

Funkcie prostaglandínov sú:

• zvýšenie dennej diurézy;
• vylučovanie iónov sodíka z tela;
• zvýšené slinenie a znížená produkcia žalúdočnej kyseliny;
• rozšírenie cievnych lúmenov;
• stimulácia kontrakcie hladkého svalstva;
• regulácia rovnováhy voda-soľ;
• stimulácia produkcie renínu;
• normalizácia krvného tlaku;
• aktivácia prietoku krvi v glomerulách nefrónov.

kalcitriol

Počas života telo produkuje tento hormón. Vrchol produkcie nastáva v detstve a dospievaní.

• Hormón reguluje množstvo vápnika v kostrovom systéme a podporuje aktívny rast tela.
• Podporuje vstrebávanie vitamínu D 3, ktorý človek prijíma zo slnka a z potravy.
• Vápnikové ióny aktivujú funkcie mihalníc v čreve, takže do tela vstupuje viac živín.

Hormóny ovplyvňujúce obličky

Tie obsahujú:

• aldosterón. Jeho sekrécia je stimulovaná znížením množstva sodíka v krvnej plazme. Aldosterón je nevyhnutný na aktiváciu reabsorpcie tohto stopového prvku a uvoľnenie draslíka.
• kortizol. Zvyšuje kyslosť moču a podporuje tvorbu amoniaku.
• Mineralokortikoidy. Prispieť k úplnému uvoľneniu vody.
• vazopresín. Malé množstvo látky vyvoláva rozvoj centrálneho diabetes insipidus. Zložka je potrebná na spätné vstrebávanie vody a udržanie jej množstva v tele, ako aj na koncentrovanie moču.
• Parathormón. Je potrebné zvýšiť hladinu vápnika v tele, podporuje vylučovanie fosfátov a bikarbonátov.
• kalcitonín. Hlavnou funkciou látky je zníženie resorpcie kostného systému.
• predsiene. Podporuje vylučovanie sodíka, uvoľnenie cievneho svalstva, zníženie krvného tlaku a zníženie objemu krvi.

Hormón obličiek, pre akúkoľvek funkciu, za ktorú je zodpovedný, musí byť produkovaný telom bez porúch. V opačnom prípade patológia močového systému spôsobí nenapraviteľné poškodenie ľudského zdravia.

Prednášal prof. Kruglov Sergej Vladimirovič (vľavo), Kutenko Vladimir Sergejevič (vpravo)

Editor stránky: Kutenko Vladimír Sergejevič

Kudinov Vladimír Ivanovič

Kudinov Vladimír Ivanovič, kandidát lekárskych vied, docent Rostovskej štátnej lekárskej univerzity, predseda Asociácie endokrinológov Rostovskej oblasti, endokrinológ najvyššej kategórie

Dzherieva Irina Sarkisovna

Dzherieva Irina Sarkisovna Doktor lekárskych vied, docent, endokrinológ

KAPITOLA 1. RENÁLNE PROSTAGLANDÍNY

M. J. DANN

Od roku 1967, kedy bola objavená syntéza prostaglandínu E 2 (PGE 2) v obličkovej dreni, naše poznatky o biochémii obličkových prostaglandínov mimoriadne rýchlo napredovali. Terminológia príslušných biochemických procesov je pomerne jednoduchá. Názov "eikozanoidy" sa vzťahuje na všetky oxidované produkty kyseliny arachidónovej (kyselina eikozatetraénová), vrátane prostanoidov tvorených cyklooxygenázovou dráhou, ako aj hydroxymastných kyselín a leukotriénov tvorených lipokogenázovou dráhou. Prostanoidy, medzi ktoré patria prostaglandíny a tromboxán, vznikajú cyklooxygenáciou kyseliny arachidónovej, zatiaľ čo leukotriény a hydroxymastné kyseliny sú produktmi premeny tejto kyseliny cestou lipoxygenázy. Diénové prostaglandíny (t. j. obsahujúce dve dvojité väzby) sú deriváty kyseliny arachidónovej; v ich označení sa používa index 2. Monoénové a triénové prostaglandíny, ktoré sú veľmi zriedkavé, majú indexy 1 a 3 a sú tvorené z bishomo-γ-linolénových a eikozapentaénových kyselín, resp. Vplyvy vedúce k syntéze renálnych prostaglandínov spravidla aktivujú acylhydrolázy, najmä fosfolipázu A2, čo spôsobuje výskyt kyseliny arachidónovej, dostupnej pre pôsobenie enzýmu cyklooxygenázy. Prostaglandíny vytvorené v obličkách sa neukladajú v bunkách, ale sú vylučované a ako sa všeobecne verí, pôsobia lokálne, čo oprávňuje ich klasifikáciu ako tkanivové regulátory (autokoidy). Obličkové tkanivo rýchlo metabolizuje prostaglandíny, ale sú tiež vylučované do venóznej krvi obličiek alebo prechádzajú do moču. V rôznych vrstvách obličiek a v rôznych častiach nefrónu má syntéza prostaglandínov významné znaky. Biochémia prostaglandínov vo všeobecnosti a najmä renálnych prostaglandínov bola diskutovaná v niekoľkých podrobných prehľadoch.

BIOCHÉMIA RENÁLNEJ SYNTÉZY PROSTAGLANDÍNOV

Úloha acylhydrolázy alebo fosfolipázy

Syntéza prostaglandínov v obličkách, podobne ako ich syntéza v iných orgánoch a bunkách, závisí predovšetkým od aktivity acylhydroláz, ktoré deacylujú fosfolipidy (najmä fosfatidylinozitol) za uvoľňovania kyseliny arachidónovej. Po inkorporácii kyseliny 14C-arachidonovej do bunkových fosfolipidov izolovaného perfundovaného králičieho bodu stimulácia produkcie prostaglandínov bradykinínom vedie k uvoľneniu14C-PGE2 do perfuzátu. Nedávno Isakson et al. s použitím albumínového perfúzneho média dokázali, že bradykinín zvyšuje uvoľňovanie arachidonátu z obličky, ktorá bola predtým značená kyselinou 14C-arachidonovou, a že sa tak uvoľňuje podstatne viac arachidonátu, ako sa konvertuje na prostaglandíny. cyklooxygenázová dráha. Približne to isté sa deje pri ischémii a hlavným zdrojom arachidonátu je v tomto prípade zjavne fosfatidylcholín. Kyselina arachidónová, ktorá sa uvoľňuje pod vplyvom vhodných stimulov, sa reacyluje hlavne na fosfolipidy a jej malá časť (menej ako 5 – 10 %) sa premieňa na prostaglandíny. Pri držaní zvierat na diéte s nedostatočným množstvom mastných kyselín sa nielen znižuje množstvo kyseliny arachidónovej v obličkách, ale je inhibovaná aj syntéza prostaglandínov.

Väčšina stimulátorov syntézy prostaglandínov v obličkách aj v iných tkanivách zvyšuje uvoľňovanie kyseliny arachidónovej z fosfolipidov buď priamo aktiváciou fosfolipázy alebo nejakým spôsobom zvyšuje citlivosť fosfolipidového substrátu na pôsobenie tohto enzýmu. To platí pre peptidové stimulanty (angiotenzín II, bradykinín a vazopresín), vápnik a ischémiu. Hoci o pôsobení peptidov a iných stimulátorov syntézy prostaglandínov bude reč nižšie, je vhodné zamerať sa práve naň, aby sa zdôraznil význam fosfolipázy. Schwartzman a kol. predpokladali, že v obličkových bunkách sú prítomné „hormonálne citlivé“ a „hormonálne necitlivé“ zásoby lipidov. Peptidové hormóny aktivujú biosyntézu prostaglandínov z hormonálne senzitívneho poolu, ktorý je užšie spojený s cyklooxygenázou ako hormonálne necitlivý pool stimulovaný v podmienkach ischémie alebo prílevu exogénnej kyseliny arachidónovej.

Fosfolipázy A2 a C sú enzýmy závislé od vápnika; teraz existuje dostatok dôkazov o závislosti od vápnika a renálnych acyldrolázách. Experimenty s použitím rezov alebo homogenátov drene obličky ukázali závislosť syntézy prostaglandínov od vápnika a odhalili významnú stimuláciu produkcie týchto zlúčenín po expozícii ionofóru pre dvojmocné katióny A23187 v prítomnosti extracelulárneho vápnika. Zvýšenie produkcie prostaglandínov po stimulácii vápnikom je sprevádzané zvýšeným uvoľňovaním kyseliny arachidónovej. Za zmienku stojí skutočnosť (pravdepodobne fyziologicky významná), že močovina inhibuje vápnikom indukované uvoľňovanie kyseliny arachidónovej a PGE2 z obličkovej drene. Craven a DeRubertis zdôraznili kritický význam vápnika a komplexu vápnik-kalmodulín pre syntézu PGE 2 v obličkovej dreni, najmä pri pôsobení vazopresínu, a predložili dôkazy o inhibičnom účinku močoviny na uvoľňovanie PGE 2 stimulované vazopresínom. . Kalmodulín, vápnikom regulovaný proteín prítomný vo väčšine buniek, môže hrať kľúčovú úlohu pri regulácii fosfolipázovej aktivity a reaktivity. Okahara a kol. rozšírili výsledky in vitro experimentov tým, že ukázali, že infúzia A23187 alebo vápnika do renálnej artérie psov zvýšila sekréciu PGE2 10-násobne, pričom súčasne zvýšila prietok krvi obličkami a sekréciu renínu.

Pokiaľ ide o endogénne inhibítory fosfolipázy, údaje sú obmedzené, hoci nedávne skúsenosti naznačujú, že intracelulárny cyklický adenozínmonofosfát (cAMP) inhibuje aktivitu fosfolipázy v kultivovaných obličkových bunkách, čím vykonáva inhibičnú reguláciu syntézy prostaty, ako sa to stáva, a v prípade inhibície tromboxánu A syntéza cyklickým AMP 2 (TxA 2) v trombocytoch. Pretože PGE2 a PG12 stimulujú aktivitu adenylátcyklázy vo väčšine obličkových buniek, inhibičný účinok cAMP na uvoľňovanie kyseliny arachidónovej slúži ako samoobmedzujúci mechanizmus pre syntézu PG. Protizápalové adrenálne steroidy tiež znižujú uvoľňovanie kyseliny arachidónovej stimuláciou syntézy špeciálneho proteínu nazývaného makrokortín alebo lipomodulín. Tento proteín znižuje aktivitu acylhydroláz. Intersticiálne bunky obličkovej drene obsahujú steroidné receptory a glukokortikoidy tiež inhibujú syntézu prostaglandínov v tomto tkanive, pravdepodobne v dôsledku indukcie syntézy inhibičného proteínu (lipomodulínu).

Už prvé štúdie dokázali existenciu aktívnej syntézy PGE 2 a PGF 2α v mozgovom tkanive obličiek. V roku 1972 Anggard a kol. izolovanú prostaglandínsyntetázu (t.j. cyklooxygenázu) z mikrozomálnej frakcie obličiek. Hoci syntéza prostaglandínov môže prebiehať v plazmatických membránach aj v mitochondriách, hlavný podiel enzýmu sa nachádza v endoplazmatickom retikule, ktoré je prevládajúcou zložkou izolovaných mikrozómov. Najaktívnejšia syntéza prostaglandínov a maximálny obsah mikrozomálnej cyklooxygenázy sú charakteristické pre dreň obličiek, ale schopnosť syntetizovať prostaglandíny má aj kortikálne tkanivo. Distribúcia syntézy prostaglandínov v obličkovom tkanive bude podrobnejšie diskutovaná nižšie. Renálna cyklooxygenáza mastných kyselín, podobne ako enzým izolovaný z iných tkanív, je inhibovaná kyselinou acetylsalicylovou a indometacínom. Mikrozomálne enzýmy na syntézu prostaglandínov v obličkách sú aktivované in vitro glutatiónom a katecholamínmi, ale in vivo význam týchto kofaktorov zostáva neznámy. Podobne ako iné cyklooxygenázy, obličkový enzým pravdepodobne podlieha autokatalytickej degradácii, a preto sa po počiatočnej aktivácii automaticky inaktivuje. Je zaujímavé, že cyklooxygenáza, ktorá katalyzuje tvorbu prostaglandínov, môže súčasne oxidovať rôzne zlúčeniny, ako je benzedín, a to môže slúžiť ako dôležitý mechanizmus pre metabolizmus farmakologických látok v obličkovej dreni. Hoci sa zdá, že väčšina stimulantov syntézy prostaglandínov pôsobí na aktivitu fosfolipázy, a tým aj na dostupnosť kyseliny arachidónovej, za určitých podmienok sa môže zvýšiť aj aktivita cyklooxygenázy. Zvýšenie syntézy prostaglandínov a tromboxánu v obličkách po obštrukcii močovodu je sprevádzané zvýšením obsahu cyklooxygenázy v kortikálnej vrstve orgánu. Zavedenie analógu vazopresínu, 1-deamino-8-D-arginín-vazopresínu (DDAVP), tiež zvyšuje hladinu cyklooxygenázy v mikrozómoch drene obličiek potkanov s diabetes insipidus.

Po oxidácii kyseliny arachidónovej cyklooxygenázou za vzniku endoperoxidov sú obličky schopné syntetizovať nielen PGE2 a PGF2α, ale aj tromboxán A2 a PGI2. Syntéza PGI 2 bola nájdená v izolovaných perfundovaných obličkách a v rezoch kortikálnej vrstvy králičích obličiek. Iné štúdie však ukázali, že k syntéze prostacyklínu nedochádza len v kortikálnej vrstve; možno ho nájsť aj v dreni obličiek zvierat. Hoci existuje len málo štúdií v ľudskom obličkovom tkanive, potvrdzujú výsledky pokusov na zvieratách. Pri použití mikrozómov kôry a drene ľudských obličiek bolo možné preukázať nielen syntézu PGE2 a PGF2α, ale aj produkciu významného množstva PG12, najmä v dreni. Bolo tiež možné zaregistrovať syntézu malého množstva tromboxánu. Iní autori (na tkanive novorodencov) tiež zistili prítomnosť procesov syntézy PGE 2 a PGF 2α v dreni a kôre ľudských obličiek. Nowak a Wennmalm injekčne podali kyselinu močovú arachidónovú do renálnej artérie dobrovoľníkov a našli rádioaktívny PGE2, PGF2α, PHD2 a 6-keto-PGF1 (stabilný metabolit PGI 1) v obličkovej žile. Rovnaké prostanoidy boli syntetizované z 14C-arachidonátu v homogenáte drene ľudskej obličky. U zvierat aj u ľudí je renálna syntéza prostaglandínov v dreni 10-20-krát intenzívnejšia ako v kôre.

Metabolická degradácia prostaglandínov

Počiatočný krok procesu je katalyzovaný cytosolickým enzýmom 15-hydroxyprostaglandín dehydrogenázou, ktorá tvorí neaktívne 15-ketoprostaglandíny. Renálna 15-hydroxyprostaglandín dehydrogenáza bola izolovaná a purifikovaná. Zároveň boli nájdené dva typy enzýmov: enzým typu I vyžaduje na prejavenie svojej aktivity prítomnosť oxidovaného NAD + a enzým typu II je stimulovaný najmä NADP +. Kortikálna vrstva obličiek obsahuje podstatne viac deštruktívneho enzýmu ako dreň. O fyziologickej regulácii jeho aktivity je známe len to, že u novorodených potkanov sa s vekom rýchlo mení. K ďalšiemu rozkladu 15-ketoprostaglandínov dochádza pôsobením prostaglandín reduktázy, ktorá obnovuje dvojitú väzbu medzi 13. a 14. atómom uhlíka. PG12 a TxA2 sú extrémne nestabilné a spontánne hydrolyzujú za vzniku 6-keto-PGF2a a TxB2. Spolu s pečeňou slúžia obličky ako hlavné miesto degradácie PGI 2. Známy je aj celý rad enzýmov vzájomnej premeny prostaglandínov, konkrétne prostaglandín-9-ketoreduktáza a prostaglandín-9-oxidehydrogenáza, ktoré sa nachádzajú v cytosóle obličiek zvierat a ľudí. Konvertuje sa 9-ketoreduktáza

PGE2 na PGE2a a 9-oxidhydrogenáza konvertuje PGE2a na PGE2, ako aj 6-keto-PGFla a PG12 na 6-keto-PGEi. O fyziologickom alebo farmakologickom význame týchto enzýmov je známe len málo. Malo by sa spomenúť, že 6-keto-PGEla, podobne ako PGI2, má protidoštičkové a vazodilatačné účinky. Na rozdiel od enzýmov na syntézu prostaglandínov, ktoré sú lokalizované v mikrozómoch, sú všetky enzýmy, ktoré ničia tieto zlúčeniny, koncentrované v cytosóle bunky. Cytosolická frakcia kortikálnej vrstvy králičích obličiek má 10-krát vyššiu aktivitu 9-ketoreduktázy. než rovnaký zlomok drene. Nedávno sa ukázalo, že ľudská obličková kôra a dreň obsahujú všetky vyššie uvedené degradujúce enzýmy, vrátane 9-hydroxydehydrogenázy, 9-ketoreduktázy, 15-oxidhydrogenázy a 13,14-reduktázy.

Lokalizácia syntézy prostaglandínov v obličkách

Od roku 1967, kedy boli publikované prvé správy o syntéze prostaglandínov v dreni obličky, existuje dojem, že tento proces prebieha výlučne v dreni. V roku 1973 však Larrson a Anggard objavili syntézu PGE 2 v kortikálnej vrstve (hoci oveľa menej intenzívnu ako v dreni) a neskôr pomocou plynovej chromatografie a hmotnostnej spektroskopie potvrdili prítomnosť PGE 2 a PGF 2α v r. kortikálna vrstva.obličky. Na rozdiel od predchádzajúcich štúdií, ktoré používali plátky alebo homogenáty kôry, Larrson a Anggard uskutočnili experimenty na mikrozómoch tejto vrstvy, čo umožnilo vylúčiť vplyv enzýmov degradujúcich cytosol. Napriek tomu u zvierat a ľudí syntéza väčšiny prostaglandínov (možno s výnimkou PG1 2) v dreni prebieha oveľa intenzívnejšie ako v kortikálnej. Mnohé z najdôležitejších fyziologických účinkov prostaglandínov v. obličky sú možné iba za podmienok ich syntézy v kortikálnej vrstve, pretože počiatočný predpoklad o sekrécii prostaglandínov syntetizovaných v dreni do lumen tubulov a ich transporte do kortikálnej vrstvy je zjavne neudržateľný. Moderný pohľad je taký, že fyziologické funkcie kortikálnej vrstvy sú regulované prostaglandínmi syntetizovanými v kortikálnej vrstve a fyziologické funkcie drene sú regulované prostaglandínmi syntetizovanými v dreni. Na zistenie lokalizácie procesov syntézy prostaglandínov v jednotlivých segmentoch nefrónu a obličkových štruktúrach sa využívajú tri metódy: špecifické histochemické a imunofluorescenčné farbivá, separácia segmentov nefrónu a bunkové kultúry jednotlivých zložiek nefrónu. Výsledky aplikácie týchto troch metód sú v dobrej zhode, pokiaľ ide o lokalizáciu procesov; syntéza prostaglandínov v rôznych obličkových štruktúrach.

Lokalizácia syntézy v kortikálnej vrstve

Štruktúra obličiek

K syntéze prostaglandínov v kortikálnej vrstve obličiek dochádza najmä v glomerulách, arteriolách a zberných kanálikoch. Smith a kol. pomocou protilátok proti cyklooxygenáze sa detegovalo imunofluorescenčné farbenie glomerulárneho tkaniva. Mori a Mine nedávno potvrdili tieto údaje pre PGE2, PGF2a a 6-keto-PGF1 pomocou nepriamej glomerulárnej imunofluorescenčnej mikroskopie. V niektorých štúdiách boli potkanie glomeruly oddelené od kortikálnych tubulov a pomocou chromatografie na tenkej vrstve a rádioimunoanalýzy zistili syntézu PGE2, PGF2a. 6-keto-PGF1a (PGI2) a tromboxán A2 (TxA2). Rast epiteliálnych aj mezangiálnych buniek možno dosiahnuť v glomerulárnej bunkovej kultúre. Použitím týchto metód Sraer a kol., a Petrulis a kol. preukázali syntézu PGE2, PGF2α, PGI2 a tromboxánu A2 (v klesajúcom poradí intenzity) v epitelových bunkách, najmä po stimulácii kyselinou arachidónovou alebo kalciovým ionoforom. Petrulis a kol. tiež ukázali, že stimulácia syntézy prostaglandínov peptidovými hormónmi (angiotenzín II alebo arginín-vazopresín) - selektívne zvyšuje hladinu PGE 2, zatiaľ čo kyselina arachidónová alebo kalciový ionofór nešpecificky stimulujú syntézu všetkých prostaglandínov. Tieto pozorovania podporujú vyššie uvedený záver o existencii hormonálne závislej lipázy spojenej so špecifickým súborom cyklooxygenázy. Scharshmidt a kol. v podobných experimentoch s mezangiálnymi bunkami potkanieho glomerulu boli tiež zistené PGE2, PGF2α, PGI2 a tromboxán (v zostupnom poradí množstva) a rýchlosť ich syntézy v mezangiálnych bunkách prevyšovala rýchlosť v epitelových bunkách. V mezangiálnych aj epitelových bunkách angiotenzín a vazopresín selektívne stimulovali syntézu PGE2. Ak výsledný PGE2 pôsobí ako lokálny vazodilatačný faktor, potom to môže mať dôležitý fyziologický význam pre moduláciu účinkov vazokonstrikčných peptidov na obličkové glomeruly. Nie je jasné, či je účinok glomerulárnych prostaglandínov spôsobený stimuláciou akumulácie cAMP, ale Schlondorff et al. ukázali, že PGI 2 a PGE 2 zvyšujú hladiny cAMP v glomerulách. Arterioly kortikálnej vrstvy obličiek sú zafarbené farbivami na cyklooxygenázu a 6-keto-PGF la. Izolované arterioly kortikálnej vrstvy syntetizujú hlavne PGI 2 a zreteľne reagujú na angiotenzín zvýšením jeho syntézy, ako je to tiež pozorované u mezenterických arteriol. Proximálne a distálne tubuly, súdiac podľa výsledkov imunofluorescenčnej mikroskopie a rádioimunologických stanovení, prakticky nemajú schopnosť syntetizovať prostaglandíny. Výnimkou sú zberné kanáliky kortikálnej vrstvy, ktoré sú zafarbené farbivami na cyklooxygenázu a PGE2.

Lokalizácia syntézy v dreni

Súdiac podľa údajov získaných na mikrozómoch alebo rezoch drene obličiek, medulárna syntéza prostaglandínov prevyšuje ich produkciu kortikálnou vrstvou aspoň o jeden rád. Hlavným miestom ich syntézy v dreni obličiek sú zjavne intersticiálne bunky a zberné kanáliky. Farbenie na cyklooxygenázu a priame imunofluorescenčné farbenie pomocou PGE 2 potvrdzujú záver o intenzívnej syntéze prostaglandínov v intersticiálnych bunkách a zberných kanálikoch drene. Muirhead a kol. izolovali intersticiálne bunky drene králičích obličiek a našli v ich kultúre produkciu prostaglandínov. Potom sa ukázalo, že intersticiálne bunky drene obličiek, nielen králikov, ale aj potkanov, majú výraznú schopnosť syntetizovať prostaglandíny a jediným produktom tejto syntézy je PGE2. Zusman a kol. dospel k rovnakým záverom a navyše po prvý raz preukázal reaktivitu intersticiálnych buniek drene vo vzťahu k stimulácii peptidovými hormónmi – angiotenzínom, bradykinínom alebo vazopresínom. Bohman izoloval bunky zberných kanálikov z rezov drene králičích obličiek a ukázal, že najmenej 50 % medulárnej syntézy PGE2 a PGF2α sa vyskytuje v epitelových bunkách zberných kanálikov. Grenier a kol., a Pugliese a kol. potvrdili tieto údaje o primárnej bunkovej kultúre papilárnych zberných kanálikov králikov a potkanov. Tieto bunky, ktoré si zachovali znaky svojej morfológie a biochemickej reaktivity voči vazopresínu, charakteristické pre zberné kanáliky drene, produkovali prevažne PGE2 a menšie množstvá PGF2a, PGI2 (u králikov) alebo tramboxánu (u potkanov). Jackson a spol. opísali transformáciu značenej kyseliny arachidónovej na PGE 2 hrubou časťou vzostupného kolena tubulov drene, ako aj zbernými kanálikmi tejto vrstvy. Fyziologický význam prostaglandínov obličkovej drene je nepochybne spojený s reguláciou prietoku krvi v tejto vrstve, transportom chloridu a sodíka a účinkom vazopresínu na reabsorpciu vody (pozri nižšie).

Tubulárna sekrécia a renálna exkrécia prostaglandínov

Existuje značný dôkaz o sekrécii PGE2 a PGF2a renálnymi tubulmi, najmä proximálnymi tubulmi, prostredníctvom mechanizmu sekrécie organických kyselín. Inhibítory sekrécie organických kyselín, ako je probenecid a kyselina para-aminohipurová, inhibujú tubulárnu sekréciu značeného PGE2 a PGF2a. Indometacín má podobný účinok. Zatiaľ čo skoré štúdie používali iba rádioaktívne prostaglandíny, Rosenblatt et al. študovali vplyv inhibítorov sekrécie organických kyselín nielen na sekréciu tríciom značeného PGE2, ale aj na vylučovanie PGE2 stanovené rádioimunoanalýzou. Autori dospeli k záveru, že mechanizmus sekrécie organických kyselín určuje len malé percento transtubulárneho pohybu prostaglandínov, pretože probenecid a kyselina para-aminohippurová nezmenili množstvo PGE 2 zistené rádioimunoanalýzou v moči, napriek výraznej inhibícii sekrécie tríciom značeného PGE2. Izolované perfundované proximálne tubuly z králičej obličky vylučovali PGE2, ale takúto sekréciu nebolo možné detegovať v zostupnej časti Henleho kľučky. Frolich a kol. prvýkrát stanovili hodnotu hladiny prostaglandínov v moči ako indikátor ich renálnej syntézy. Autori ukázali, že obsah PGE 2 a PGE 2α v moči sa zvyšuje po intrarenálnej infúzii angiotenzínu II alebo kyseliny arachidónovej u psov. Prítomnosť PGE2 a PGF2a v moči je spôsobená práve ich intrarenálnou syntézou, pretože systémové podávanie týchto zlúčenín neovplyvňuje ich obsah v moči. Použitím metódy sekvenčnej stop perfúzie sa získali výsledky naznačujúce, že PGE 2 a PGF 2α vstúpili do moču zo stien Henleho slučky, čo je v rozpore s neskoršími údajmi o absencii sekrécie PGE 2, prinajmenšom v zostupnom koleno slučky Henle. U psov liečených bradykinínom alebo angiotenzínom sa súčasne zvýšila sekrécia prostaglandínov do žilovej krvi v paketoch a vylučovanie týchto zlúčenín do moču. Paralelné stanovenia PGE2 a PGF2a sa uskutočnili aj vo venóznej krvnej plazme obličiek a moči po inhibícii syntézy prostaglandínov v obličkách indometacínom a meklofenamátom u psov bez anestézie. Bola odhalená úzka β-korelácia medzi indexmi stupňa inhibície vypočítanými z hladín PGE2 a PGF2a vo venóznej krvnej plazme a moči. Ciabattoni, Patrono a kol. starostlivo vyhodnotili presnosť stanovenia prostaglandínov v moči na bazálnej úrovni aj za stimulačných podmienok. Autori dospeli k záveru, že hladiny prostaglandínov v moči presne odrážajú ich syntézu v baleniach, ak sa pri analýze moču použijú adekvátne metódy. Dôležité premenné, ktorých vplyv na výsledky stanovení je potrebné vziať do úvahy alebo vylúčiť, sú kontaminácia moču u mužov semennou tekutinou, teplota, trvanie zberu moču a fáza menštruačného cyklu u žien. Presné stanovenie prostaglandínov v moči vyžaduje ich extrakciu, chromatografickú separáciu a spoľahlivé testovacie metódy využívajúce plynovú chromatografiu a hmotnostnú spektroskopiu alebo rádioimunoanalýzu po separácii pomocou tenkovrstvovej alebo vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie. Ak sa vstup PGE 2 a PGF 2α do moču jednomyseľne považuje len za výsledok ich syntézy v obličkách, potom sa o pôvode 6-keto-PGF 1α v moči vyjadrujú protichodné názory. Patrono a spol. domnievajú sa, že najčastejšie 6-keto-PGF 1α vstupuje do moču ako výsledok renálnej syntézy prostaglandínov, zatiaľ čo Rosenkrantz et al. pripisujú veľkú časť 6-keto-PGF 1α v moči systémovej (extrarenálnej) syntéze PG 2 . Keďže systémová infúzia prostacyklínu je nevyhnutná na zvýšenie vylučovania β-keto-PGE 1α močom, zdá sa pravdepodobné, že prítomnosť 6-keto-PGF 1α v moči za bazálnych podmienok a za podmienok zvýšenej renálnej produkcie PGI 2 je v dôsledku syntézy posledného v obličkách.

Lipoxygenázová dráha

V posledných rokoch vzrástol záujem o produkty lipoxygenázovej dráhy, najmä oxyformy kyseliny arachidónovej, keďže množstvo štúdií preukázalo existenciu tejto dráhy v obličkách. Winokur a Morrison uviedli syntézu kyseliny 12-hydroxyeikozatetraénovej (OETE) a 15-OETE v mozgovom tkanive obličiek králika, ale v ich kortikálnej vrstve sa žiadna takáto syntéza nezistila. Jim a spol. V experimentoch na izolovaných glomeruloch potkanov sa získali údaje, ktoré nám umožnili dospieť k záveru, že lipoxygenázová dráha bola aktívna v tomto tkanive, ktoré syntetizovalo prevažne 12-OETE a malé množstvo 8- a (alebo) 9-OETE. Okrem toho autori zistili syntézu 12-OETE kultúrou epitelových buniek obličkových glomerulov potkana a tým vylúčili možnosť ovplyvnenia nečistôt leukocytov a krvných doštičiek ako zdroja aktivity glomerulárnej lipoxygenázy. Kortikálne tubuly syntetizovali relatívne malé množstvá 12-OETE v porovnaní s glomerulami. Fyziologický alebo patofyziologický význam tejto dráhy zostáva neznámy, ale treba vziať do úvahy, že OETE sú silné chemotaktické a chemokinetické zlúčeniny, a preto môžu hrať úlohu pri zápalových glomerulárnych léziách.

Záver

Ak zhrnieme vyššie uvedené, treba zdôrazniť, že obličky sú schopné syntetizovať všetky prostanoidy a niektoré hydroxy mastné kyseliny. Kľúčovým cieľom regulácie je fosfolipáza a väčšina stimulátorov syntézy prostaglandínov aktivuje tento enzým, najmä fosfolipázu A2, čo vedie k uvoľneniu kyseliny arachidónovej z fosfolipidov, najmä z fosfatidylcholínu. Po uvoľnení kyseliny arachidónovej ju enzým cyklooxygenáza lokalizovaný v endoplazmatickom retikule premieňa na endoperoxidy, ktoré sa potom enzymaticky a neenzymaticky premieňajú na aktívne prostaglandíny a tromboxán. Cyklooxygenáza a tým aj syntéza renálnych prostaglandínov môže byť in vivo inhibovaná na 75-90 % nesteroidnými protizápalovými látkami. K rozkladu prostaglandínov dochádza najmä pôsobením 15-hydroxyprostaglandín dehydrogenázy, ktorá tvorí biologicky neaktívne 15-ketoprostaglandíny. K syntéze prostaglandínov v obličkách dochádza v určitých častiach nefrónu. Prostaglandíny syntetizované v kortikálnej vrstve obličiek (okolo glomerulov a arteriol) sú nepochybne (podieľajú sa na regulácii prietoku krvi obličkami, rýchlosti glomerulárnej filtrácie a sekrécie renínu. Prostaglandíny syntetizované v dreni pravdepodobne modulujú prietok krvi v priamych cievach tohto vrstva, reabsorpcia sodíka a chlóru a odozva zberných ciest na vazopresín.Obsah prostaglandínov v moči a venóznej krvi obličiek sa mení paralelne so zmenami v renálnej syntéze prostaglandínov, a to tak pri stimulácii, ako aj pri inhibícii tohto procesu. .

PROSTAGLANDÍNY, VYLUČOVANIE RENÁLNEHO SODÍKA A DIURETIKÁ

Účinok intrarenálnych infúzií prostaglandínov alebo kyseliny arachidónovej na vylučovanie sodíka

Záujem o možnú úlohu prostaglandínov ako regulátorov homeostázy sodíka vznikol po publikáciách Johnstona a kol., Lee a kol., ktorí zistili natriuretický účinok týchto zlúčenín u psov aj ľudí.

Problém vplyvu prostaglandínov na vylučovanie sodíka je predmetom množstva nedávnych prehľadov. Existuje konsenzus, že prostaglandíny skupiny E (PGE 1 alebo PGE 2) majú natriuretický účinok, zatiaľ čo pod vplyvom prostacyklínu (PGI 2) a PGF 2α sa natriuréza nezvyšuje alebo mierne stúpa. Výsledky štúdií vylučovania sodíka po systémovej infúzii prostaglandínov vyžadujú veľmi opatrnú interpretáciu, pretože všeobecný pokles krvného tlaku pôsobením týchto „zlúčenín je sprevádzaný poklesom filtrovanej frakcie sodíka a vedie k hlbokým zmenám v jeho obsahu. vylučovanie (prostredníctvom mechanizmov, ktoré sú úplne nezávislé od akéhokoľvek intrarenálneho účinku prostaglandínov Údaje získané v experimentoch s infúziou prostaglandínov alebo kyseliny arachidónovej priamo do renálnej artérie sa dajú ľahšie interpretovať, pretože systémové kardiovaskulárne účinky, ktoré sa vyskytujú po intravenóznej infúzii, nemusia byť starostlivo zvážené.Testy na psoch, pretože Johnson a spol. jasné dôkazy o natriurickom účinku PGE 1 a PGE 2, keď sú infúzne podávané do renálnej artérie. Tieto prvé pozorovania boli opakovane potvrdené a boli rozšírené na PHA 1 alebo PHA 2. Existuje značná kontroverzia v otázke, či natriurické Účinok PGE 2 je len z expanzie obličkových ciev alebo aj z priamej inhibície tubulárnej reabsorpcie sodíka a chloridu. Niektorí výskumníci neboli schopní rozlíšiť medzi natriurickým a vazodilatačným účinkom PGE1 a PGE2. Na pozadí maximálnej expanzie obličkových ciev spôsobenej podaním acetylcholínu však následná infúzia PGE 2 zvyšuje natriurézu, čo naznačuje priamy účinok tejto zlúčeniny na transport sodíka. Infúzia kyseliny arachidónovej do renálnej artérie dramaticky zvyšuje vylučovanie sodíka a podľa Tannenbauma a spol. je sprevádzaná veľmi miernym zvýšením prietoku krvi obličkami. Na rozdiel od toho Wow a kol. ukázali, že keď je zvýšený prietok krvi obličkami blokovaný zúžením prekrývajúcej aorty, kyselina arachidónová nezvyšuje vylučovanie sodíka u psov. Výsledky štúdií uskutočnených s použitím mikropunkčných a mikroperfúznych techník sú spravidla v súlade so záverom o možnosti priameho inhibičného účinku prostaglandínov na transepiteliálny transport sodíka a chloridu v rôznych segmentoch nefrónu (pozri nižšie). PGE2 po intravenóznom podaní zvyšuje vylučovanie sodíka aj u potkanov. Lee a spol. získali porovnateľné údaje u ľudí, ktoré ukazujú, že intravenózne podanie (dobrovoľníkom) PGE 1 alebo PHA 2 zvyšuje vylučovanie sodíka.

Je zaujímavé, že PGI 2, napriek svojim vazodilatačným vlastnostiam (ako alebo dokonca výraznejšie ako vlastnosti PGE 2 a PHA 2), má pri systémovom podávaní veľmi mierny natriurický účinok. Iní výskumníci však pozorovali zvýšenie natriurézy po intrarenálnej infúzii PGI 2 u psov. V experimentoch na psoch a potkanoch, ako aj na ľuďoch, PGF 2α nestimuluje natriurézu.

Experimenty s mikropunkciou a mikroperfúziou umožnili presnejšie posúdiť vplyv prostaglandínov na transepiteliálny transport elektrolytov v jednotlivých segmentoch nefrónu. Fine a spol., použitím mikroperfúzie hrubých segmentov vzostupného kolena z medulových tubulov králikov a zberných kanálikov z rovnakej vrstvy, nezistili žiadny účinok PGE2, PHA2, PGF2a alebo indometacínu na tok sodíka. Stokes a Kokko, rovnako ako Jino a Imai, dosiahli iné výsledky.

Stokes a Kokko zaznamenali zníženie rozdielu potenciálov a toku sodíka pod vplyvom PGE2 na zberné kanáliky kôry a drene králičej obličky; tieto posuny prebehli na vonkajšom (peritubulárnom), ale nie na vnútornom (luminálnom) povrchu tubulov. Iino a Imai tiež ukázali, že PGE 2 a PGF 2α znížili potenciálny rozdiel a transport sodíka v zberných kanálikoch kortikálnej vrstvy králičích obličiek a tento pokles dosiahol väčší stupeň po podaní deoxykortikosterónacetátu (DOCA) zvieratám. Stokes rozšíril tieto pozorovania na hrubé vzostupné kortikálne a medulárne tubuly králičích obličiek a ukázal, že PGE2 inhiboval reabsorpciu chloridu v hrubej vzostupnej slučke Henle iba z drene (ale nie z kôry). Tento efekt bol pozorovaný na peritubulárnom aj luminálnom povrchu, čo sa líši od vyššie uvedených výsledkov získaných na zberných kanálikoch. Prekvapivo králičie sérum ako kvapalina premývajúca prípravok bráni prejavom inhibičného účinku PGE 2, pre registráciu ktorého je potrebné toto sérum z média vylúčiť. Ak, ako tvrdia autori, prostaglandíny majú priamy inhibičný účinok na transport chloridu sodného, ​​potom negatívne výsledky získané Dunnom a Howeom týkajúce sa účinku prostaglandínov na transport NaCl a K v zmesi kortikálnych tubulov alebo plátkov kortikálna vrstva sa dá vysvetliť selektivitou miest prejavu tohto účinku. Experimenty s mikropunkciou potvrdili údaje z experimentov s mikroperfúziou, čo ukazuje, že inhibičný účinok prostaglandínov, ak existuje, sa prejavuje hlavne v distálnej časti nefrónu a nie v proximálnom tubule. V experimentoch s mikropunkciou sa získali údaje naznačujúce inhibíciu reabsorpcie chloridov prostaglandínmi v hrubom vzostupnom kolene a v zbernom kanáliku. Po prvej správe od Ganguliho, že indometacín a meklofenamát zdvojnásobili sodík a chlorid (ale nie močovinu) v tkanive obličkových papíl, sa preukázalo zvýšenie koncentrácie tekutín v tejto oblasti za podmienok inhibície syntézy renálnych prostaglandínov. Táto akumulácia rozpustených látok a osmolov môže hrať úlohu v účinku indometacínu na reabsorpciu vody (pozri nižšie).

Vplyv príjmu sodíka na syntézu a vylučovanie renálnych prostaglandínov

Ďalším prístupom k objasneniu úlohy renálnych prostaglandínov pri regulácii sodíkovej rovnováhy bolo stanovenie prežívania týchto zlúčenín pri akútnych alebo chronických zmenách príjmu sodíka. Názory výskumníkov na túto problematiku sú diametrálne odlišné. Niektorí autori sa domnievajú, že zaťaženie sodíkom, respektíve jeho nedostatok, potláča a stimuluje syntézu renálnych prostaglandínov, pravdepodobne v dôsledku zmien v produkcii angiotenzínu, aldosterónu a kinínov. Iní zastávajú názor, že natriuréza, ktorá sprevádza sodíkové zaťaženie, je spôsobená zvýšenou syntézou renálnych prostaglandínov, najmä PGE2. Pozrime sa stručne na vecné odôvodnenia oboch stanovísk.

Údaje podporujúce prvý názor, podľa ktorého zavedenie alebo obmedzenie sodíka inhibuje alebo zvyšuje vylučovanie renálnych prostaglandínov, sa získali iba u králikov (s výnimkou jednej publikácie). Scherer a kol. boli prví, ktorí ukázali, že zvýšený príjem sodíka znižuje tkanivový obsah a renálne vylučovanie PGE2 u králikov. Oliw a kol., a Davila a kol. v experimentoch na králikoch sa dosiahli podobné výsledky, ktoré ukazujú, že vysoký príjem sodíka znižuje a nízky - zvyšuje vylučovanie PGE 2 a PGF 2α v moči. Stahl a kol. boli schopní preukázať zvýšenie vylučovania PGE 2 u králikov kŕmených diétou s nízkym obsahom sodíka, ako aj zvýšenie ich tkanivovej produkcie PGE 2 obličkami, pričom najväčšie zvýšenie bolo zaznamenané vo vonkajších častiach drene. Pokles množstva sodíka v tele zdravého človeka v dôsledku nízkosodíkovej 5-dňovej diéty viedol k očakávanému zvýšeniu aktivity plazmatického renínu a zvýšenému vylučovaniu PGE 2 a PGR 2a. Akútna infúzia fyziologického roztoku rýchlo znížila hladiny PGE 2 a PGF 2α v moči v priebehu 1 až 4 hodín. Iní výskumníci však nepozorovali zmenu vo vylučovaní PGE 2 alebo PGF 2α u jedincov kŕmených diétou s obmedzeným obsahom sodíka.

Údaje o zvýšení syntézy a vylučovania PGE 2 počas zaťaženia sodíkom sa získali najmä pri štúdiu ľudských obličiek. Zvýšenie objemu plazmy pri čiastočnom ponorení do vody zvýšilo vylučovanie PGE 2 močom pred aj po podaní indometacínu. Kaue a kol. hlásili trojnásobné zvýšenie hladín PGE2 v moči po intravenóznom podaní fyziologického roztoku u dobrovoľníkov kŕmených 40 alebo 200 mmol sodíkovej diéty. Na pozadí zvýšenia objemu plazmy u zdravých jedincov bolo tiež pozorované zvýšenie obsahu 6-keto-PGF 1α - metabolitu PGI 2 v moči. Akútne intravenózne podanie fyziologického roztoku pacientom s hypertenziou viedlo k takmer dvojnásobnému zvýšeniu vylučovania PGE2. Orálne podávanie sodíka podávané potkanom počas niekoľkých týždňov tiež zvýšilo hladiny PGE2 v moči. Hoci tieto protichodné údaje je ťažké zosúladiť, „nemožno ignorovať (rozdiel vo výsledkoch u pokusných zvierat (králikov), u ktorých zaťaženie sodíkom znižuje vylučovanie prostaglandínov, a u ľudí, u ktorých sa ich vylučovanie za rovnakých podmienok zvyšuje.

Účinok inhibítorov cyklooxygenázy na vylučovanie sodíka

Keďže vyššie uvedené údaje o vplyve príjmu sodíka na vylučovanie prostaglandínov neumožňovali konsenzus, mnohí autori zvolili iný prístup a obrátili sa na inhibíciu syntézy prostaglandínov, aby objasnili jeho vplyv na vylučovanie sodíka. Hlavnou prekážkou jasnej interpretácie výsledkov niektorých z týchto štúdií je, že inhibítory cyklooxygenázy môžu znížiť vylučovanie sodíka znížením prietoku krvi obličkami, glomerulárnou filtráciou a filtrovanou frakciou sodíka, a nielen blokovaním priameho pôsobenia prostaglandínov na sodík a transport chloridov.v nefróne. Publikované údaje o schopnosti inhibítorov syntézy prostaglandínov znižovať vylučovanie sodíka, aspoň za určitých podmienok, sú menej rozporuplné. V roku 1967, pred Vaneom a spol. opísali inhibičný účinok kyseliny acetylsalicylovej na cyklooxygenázu mastných kyselín, Ramsay a Elliott uviedli, že intravenózne podanie tejto kyseliny znížilo rýchlosť vylučovania sodíka a chloridu o 50 % u psov v anestézii. Berg a Bergan potvrdili tieto údaje, ale tiež zistili, že kyselina acetylsalicylová znižuje "renálny prietok krvi" bez zníženia rýchlosti glomerulárnej filtrácie. Iní autori tiež zaznamenali pokles vylučovania sodíka pod vplyvom inhibítorov cyklooxygenázy tak v izolovanej perfundovanej obličke psov, ako aj u psov bez anestézie v podmienkach zaťaženia sodíkom. U intaktných alebo čiastočne nefrektomizovaných zvierat však inhibícia syntézy prostaglandínov pred nanesením sodíka nemala žiadny viditeľný účinok. Slabý účinok inhibície aktivity cyklooxygenázy na vylučovanie sodíka u intaktných psov popísali aj iní autori. Vynútiť údaje ­ natriuréza u psov liečených inhibítormi cyklooxygenázy nebola potvrdená. Gagnon a Felipe neodhalili zmeny vo vylučovaní sodíka ani u zvierat v anestézii, ani u zvierat bez anestézie vo vode. ­ Noemova záťaž pod vplyvom meklofenamátu; súčasne u dehydrovaných psov v podmienkach soľnej záťaže, exkrementov ­ príjem sodíka pri pôsobení tohto lieku sa znížil.

Výsledky pokusov na potkanoch naznačujú, že látky, ktoré inhibujú syntézu prostaglandínov, môžu mať antinatriuritický účinok. Opakovane sa potvrdili prvé údaje získané Susie a Sparks, podľa ktorých kyselina acetylsalicylová znižuje vylučovanie sodíka a zvyšuje objem extracelulárnej tekutiny. Feldman a kol. dosiahli zníženie vylučovania sodíka močom u adrenalektomizovaných potkanov použitím nesteroidných protizápalových liekov; hoci sa očakávalo, že tieto látky budú interagovať s mineralokortikoidnými receptormi, vedci dospeli k záveru, že retencia sodíka lepšie koreluje s inhibíciou cyklooxygenázy a zníženou syntézou prostaglandínov. Kadokawa veľmi starostlivo vyhodnotil účinky piatich nesteroidných protizápalových liekov a dokázal zistiť dávkovo závislý pokles objemu moču a vylučovania sodíka s indometacínom, fenylbutazónom (butadiónom), tolmetínom a kyselinou acetylsalicylovou (nie však amidopyrínom). Je potrebné zdôrazniť, že takéto posuny môžu byť kompenzované homeostatickými mechanizmami, vďaka ktorým sa homeostáza sodíka a natriuretické reakcie po 10 dňoch normalizujú aj napriek pokračujúcemu podávaniu uvedených liečiv. Zníženie vylučovania sodíka u potkanov možno pozorovať v neprítomnosti akýchkoľvek zmien v renálnej hemodynamike.

Účinok inhibítorov cyklooxygenázy na vylučovanie sodíka u ľudí závisí od podmienok štúdie. U zdravých jedincov sa môžu vyskytnúť neočakávané zmeny vo vylučovaní sodíka alebo znížené vylučovanie sodíka aj vody. Nezdá sa, že by indometacín zmenil reakcie na infúziu fyziologického roztoku alebo expanziu objemu plazmy, keď sa ponoril do vody. U jedincov s nízkym obsahom sodíka v tele alebo u pacientov s retenciou sodíka však indometacín znižuje jeho vylučovanie. Arisz, Donker a kol. boli prví, ktorí ukázali, že inhibícia syntézy renálnych prostaglandínov u pacientov s nefrotickým syndrómom významne znižuje vylučovanie sodíka. Podávanie inhibítorov syntézy prostaglandínov pacientom s cirhózou pečene tiež vedie k zníženiu vylučovania sodíka, čo je pravdepodobne spôsobené znížením prietoku krvi obličkami a rýchlosťou glomerulárnej filtrácie. Príjem indometacínu pacientom s Bartterovým syndrómom spôsobuje pozitívnu rovnováhu sodíka a znižuje jeho vylučovanie. Určité nejasnosti vo výsledkoch takýchto pozorovaní môžu závisieť od nerovnakej inhibície syntézy prostaglandínov. Hoci teda Epstein a spol. dospeli k záveru, že indometacín neovplyvňuje natriurézu u zdravých jedincov po ponorení do vody, ak predtým neznížili obsah sodíka v tele, ale pri užívaní indometacínu si subjekty zachovali významné vylučovanie prostaglandínov. Je potrebné mať na pamäti, že inhibítory cyklooxygenázy zriedkavo znižujú syntézu prostaglandínov o viac ako 70-90%, a preto úplne nezbavujú tkanivo týchto zlúčenín, ale iba znižujú ich množstvo, čo môže ovplyvniť transport sodíka a renálnu hemodynamiku.

Účinok diuretík na syntézu prostaglandínov v obličkách

Williamsonove štúdie, v ktorých sa zistilo, že indometacín blokoval renálnu vazodilatáciu (ale nezvýšil natriurézu) vyvolanú intravenóznym furosemidom alebo kyselinou etakrynovou u psov, upozornili na možnú úlohu renálnych prostaglandínov ako mediátorov účinku diuretík stimulujúceho natriurézu a prispeli k širokému štúdium tohto problému. Väčšina výskumníkov hlásila zvýšené vylučovanie prostaglandínov močom po parenterálnom podaní furosemidu, kyseliny etakrynovej, bumetanidu a chlorazanilu u psov aj ľudí. Opakovane sa potvrdili prvé údaje Abeho a spol., ktoré ukazujú, že intravenózne podanie furosemidu stimuluje vylučovanie prostaglandínov močom u ľudí. Weber, Scherer a kol. dokázali, že intravenózne podanie furosemidu zvyšuje hladinu v moči nielen PGE2, ale aj PGF2α. Títo autori sa domnievajú, že k zvýšeniu syntézy a exkrécie renálnych prostaglandínov dochádza v dôsledku akútnej stimulácie deacylácie fosfolipidov, po ktorej nasleduje zvýšenie obsahu kyseliny arachidónovej v plazme. V tejto súvislosti si zasluhuje zmienku skutočnosť, že podávanie furosemidu in vivo zvyšuje produkciu a PG12 aortou potkana in vitro. Ciabattoni, Patrono a kol. potvrdil vyššie uvedené údaje týkajúce sa účinku furosemidu na hladinu PGE 2 a PGF 2α v moči u ľudí a tiež preukázal akútne zvýšenie vylučovania tromboxánu B 2 a 6-keto-PGE 1α (stabilný produkt hydrolýzy PGI 2) po intravenóznom podaní furosemidu zdravým jedincom. Zvýšenie vylučovania prostaglandínov netrvá dlho a trvanie zvýšenia natriurézy a sekrécie renínu presahuje obdobie zvýšeného vylučovania prostaglandínov. Je možné, že zvýšené vylučovanie prostaglandínov je len dôsledkom zvýšeného prietoku moču a natriurézy, keďže Brater et al. odhalili úzku koreláciu medzi stupňom zvýšenia natriurézy pôsobením furosemidu a zvýšením obsahu PGE 2 v moči. Ak sa vo všetkých týchto štúdiách diuretiká podávali intravenózne, potom sa v jednej zo štúdií ukázalo, že užívanie hydrochlorotiazidu alebo furosemidu, ako aj intravenózne podanie spironolaktónu, zvyšuje u ľudí vylučovanie PGE 2 močom.

Zmeny v reakcii obličiek na diuretiká pod vplyvom látok, ktoré inhibujú syntézu prostaglandínov

Napriek všeobecne akceptovanému názoru, že mnohé diuretiká (aspoň prechodne) stimulujú syntézu a sekréciu prostaglandínov obličkami, existuje polemika v otázke, či je možná zmena natriurézy pod vplyvom liekov, ktoré inhibujú syntézu prostaglandínov. Silné diuretiká, ako je furosemid, kyselina etakrynová a bumetanid, keď sa podávajú intravenózne, vymývajú expanziu obličkových ciev, čo má zjavne dočasný a kauzálny vzťah so zvýšenou syntézou prostaglandínov v obličkách. Inhibícia tohto procesu indometacínom alebo podobnými látkami znižuje alebo úplne eliminuje renálnu vazodilatáciu spôsobenú kyselinou etakrynovou, furosemidom a bumetanidom. Hoci takáto vazodilatácia môže zvýšiť diuretikami stimulovanú natriurézu, najmä v prítomnosti retencie sodíka v tele, väčšina dôkazov naznačuje, že hlavný natriuretický účinok diuretík je spôsobený najmä ich priamym pôsobením na tubuly. Niektorým výskumníkom sa podarilo oddeliť vazodilatáciu od natriurézy, čo ukazuje, že inhibítory cyklooxygenázy zvrátia takúto dilatáciu bez ovplyvnenia natriurézy. Williamson a spol., s jednotlivými dávkami furosemidu alebo kyseliny etakrynovej, nedokázali znížiť natriurickú odpoveď u psov na indometacín. V dôkladnej analýze kriviek dávka-odozva Bailie a kol. tiež sa nepodarilo preukázať, že inhibícia syntézy prostaglandínov znižuje natriuretický účinok furosemidu. Ďalší významný problém sa týka schopnosti indometacínu meniť farmakokinetiku furosemidu. Data a kol. ukázali, že indometacín znižuje renálny a extrarenálny klírens furosemidu u psov, ale natriurický účinok furosemidu, súdiac podľa pomeru sodíka a furosemidu v moči, sa vplyvom indometacínu nemení. Celkovo experimenty, v ktorých nebolo možné odhaliť inhibičný účinok indometacínu a podobných látok na diuretikami stimulovanú natriurézu, majú tieto dôležité znaky: 1) u pokusných zvierat alebo subjektov bol objem plazmy normálny alebo v dôsledku toho zvýšený intravenózne podávanie fyziologického roztoku; 2) aj keď sa exkrécia sodíka neznížila, inhibícia syntézy prostaglandínov bola vždy sprevádzaná znížením množstva moču a vylučovania vody, čo naznačuje zvýšenie reabsorpcie voľnej vody v zberných kanáloch; 3) inhibítory cyklooxygenázy, najmä na pozadí účinku furosemidu, zriedka úplne inhibovali vylučovanie prostaglandínov močom. V skutočnosti vylučovanie prostaglandínov po podaní furosemidu s indometacínom zvyčajne zostávalo na kontrolnej úrovni, t.j. pozorované pred podaním furosemidu. Okrem toho pri akejkoľvek dávke indometacínu bola inhibícia syntézy prostaglandínov v dreni a obličkových papilách, kde dochádza k transportu NaCl závislému od prostaglandínu, menej výrazná ako v kortikálnej vrstve obličiek.

Existuje tiež veľa protichodných dôkazov, ktoré podporujú názor, že inhibícia syntézy prostaglandínov znižuje natriurické účinky bumetanidu, furosemidu alebo hydrochlorotiazidu u ľudí, psov a potkanov. Olsen a kol. ukázali, že indometacín znížil bumetanidom indukovanú natriurézu a renálnu vazodilatáciu u psov. Okrem toho indometacín zmiernil (o 20 %) natriurický účinok perorálneho bumetanidu u pacientov s hypertenziou. Po zverejnení prvých údajov Patakom a kol. v roku 1975. mnoho výskumníkov opísalo antagonistický účinok inhibítorov cyklooxygenázy na furosemidom indukovanú natriurézu. Zníženie natriurézy tiež oslabilo antihypertenzný účinok furosemidu. Antagonizmus medzi indometacínom a furosemidom je výraznejší u pacientov s retenciou sodíka v tele, ako je nefrotický syndróm. V jednom pozorovaní indometacín znížil furosemidom stimulovanú natriurézu o viac ako 75 % súčasne s 20-40 % znížením rýchlosti glomerulárnej filtrácie. Pôsobenie inhibítorov prostaglandínov pri nefrotickom syndróme alebo cirhóze pečene je nepochybne sprostredkované znížením prietoku krvi obličkami a filtrovanou frakciou sodíka, a nielen znížením priameho účinku prostaglandínov na transport sodíka v nefróne. S najväčšou pravdepodobnosťou je schopnosť nesteroidných protizápalových liekov spôsobovať edém spôsobená ich vplyvom na iné mechanizmy retencie sodíka, napríklad zníženie srdcového výdaja. Kramer a kol. pri pozorovaniach na zdravých dobrovoľníkoch dokázali preukázať inhibičný účinok indometacínu na natriurézu, stimulovaný nielen perorálnym podaním furosemidu a hydrochlorotiazidu, ale aj intravenóznym podaním spironolaktónu. Znižujúci sa účinok indometacínu na furosemidom indukovanú natriurézu možno kompenzovať zvýšením dávky diuretika. Kadakawa a kol. získali podobné údaje o neanestetizovaných potkanoch, u ktorých rôzne nesteroidné protizápalové lieky (indometacín, fenylbutazón, tolmetín a kyselina acetylsalicylová) znížili sklon krivky dávka-natriuretická odpoveď po zavedení hydrochlorotiazidu. Iní autori tiež ukázali, že kyselina acetylsalicylová znižuje stupeň expanzie obličkových ciev a zvýšenie natriurézy, ku ktorému dochádza pri intravenóznom podávaní furosemidu zvieratám.

Záver

Prostaglandíny, najmä PGE2, majú natriuretický účinok jednak v dôsledku expanzie obličkových ciev, jednak v dôsledku priameho inhibičného účinku na transepiteliálny transport chloridov a sodíka v nefróne. Furosemid podávaný intravenózne stimuluje renálne vylučovanie všetkých prostanoidov. Inhibícia syntézy prostaglandínov je sprevádzaná znížením vylučovania sodíka v podmienkach jeho nedostatku v tele, najmä v dôsledku zníženia prietoku krvi obličkami, a pri niektorých stavoch charakterizovaných nadbytkom sodíka v tele, pravdepodobne v dôsledku eliminácie priameho účinku prostaglandínov na transport sodíka v tubuloch.

Renálne prostaglandíny, antidiuretický hormón a vylučovanie vody

Prostaglandíny, najmä PGE2, sú silnými antagonistami hydroosmotického účinku vazopresínu v obličkách cicavcov aj v močovom mechúre obojživelníkov. Naopak, inhibícia syntézy prostaglandínov indometacínom alebo inými inhibítormi zosilňuje účinky vazopresínu, čím sa zvyšuje prietok tekutín. Mechanizmus týchto javov, aj keď je predmetom mnohých diskusií, publikácií a štúdií, stále nie je známy. Rôzne teórie naznačujú, že mechanizmus inhibičných účinkov prostaglandínov obličkovej drene na pôsobenie vazopresínu spočíva v tom, že tieto látky znižujú aktivitu adenylátcyklázy stimulovanej vazopresínom alebo že znižujú fyzickú hnaciu silu zodpovednú za reabsorpciu vody, konkrétne osmolalitu intersticiálnej tekutiny. obličkovej drene. Existuje množstvo údajov o stimulácii syntézy renálnych prostaglandínov vazopresínom, v dôsledku čoho sa zvyšuje tvorba tkanivových regulátorov ovplyvňujúcich princíp negatívnej spätnej väzby. Hoci táto časť sumarizuje všetky údaje o literatúre, pozornosť sa sústreďuje na najnovšie publikácie, keďže podobný prehľad o tejto problematike bol publikovaný už v roku 1981.

Vplyv prostaglandínov na fyziologické účinky vazopresínu

V roku 1965 Orloff a spol. prvýkrát objavili, že PGE 1 znižuje prietok vody stimulovaný vazopresínom cez stenu močového mechúra ropuchy. Tento účinok sa ukázal ako dvojfázový, závislý od koncentrácie prostaglandínov a vlastný nielen PGE 1 alebo PGE 2, ale aj PGF 2α, aj keď vo vyššej koncentrácii. Inkubácia močového mechúra ropuchy s kyselinou arachidónovou tiež inhibovala tok vody stimulovaný vazopresínom. Naopak, TxA2 a zlúčeniny podobné tromboxánu zvýšili prietok vody cez močový mechúr ropuchy. Boli vyjadrené určité pochybnosti, či všetky účinky prostanoidov na pôsobenie vazopresínu sú vysvetlené vplyvom iba stabilných prostaglandínov typu PGE2. V tejto súvislosti je potrebné poznamenať, že analógy endoperoxidov tiež inhibujú účinok vazopresínu na prietok vody cez močový mechúr obojživelníkov. Inhibícia syntézy prostaglandínov inhibítormi cyklooxygenázy alebo fosfolipázy zvyšuje reakciu močového mechúra ropuchy na vazopresín. Grantham a Orloff tiež našli antagonizmus medzi exogénnym PGE 1 a vazopresínom v izolovaných a perfundovaných zberných kanálikoch králikov. Experimenty na perfundovaných zberných tubuloch obličkových papíl potkanov odhalili dvojnásobný účinok PGE2, ktorý pri koncentrácii 1 μM zvýšil ich difúznu priepustnosť pre vodu, ale súčasne znížil stupeň zvýšenia tejto permeability pôsobením vazopresínu. Pretože indometacín zosilnil účinok vazopresínu na difúznu permeabilitu do vody, treba vziať do úvahy možnú úlohu iných produktov cyklooxygenázovej reakcie (PGN2?) pri inhibícii účinku vazopresínu. Experimenty in vivo s infúziou prostaglandínov alebo kyseliny arachidónovej do renálnej artérie viedli k jednoznačnému záveru, že prostaglandíny zvyšujú prietok moču a vylučovanie vody, čím bránia hydroosmotickému účinku vazopresínu. Treba však pripomenúť, že podávanie vazodilatačných prostaglandínov, ako je PGE2, spôsobuje mnohé účinky, ktoré sú spôsobené nielen priamou inhibíciou účinku vazopresínu na úrovni zberných ciest, ale aj zvýšením prietok krvi v dreni, ako aj zníženie reabsorpcie NaCl. Za zmienku stojí fakt, že PGF 2α, ktorý neovplyvňuje prietok krvi obličkami, pôsobí proti účinkom vazopresínu, pravdepodobne tým, že znižuje reabsorpciu močoviny a tým aj jej obsah v tkanive obličkovej papily, teda osmolalitu tejto tkaniva.

Inhibícia syntézy prostaglandínov in vivo by mala zvýšiť zvýšenie osmolality moču pozorované po podaní vazopresínu. Rôzne inhibítory cyklooxygenázy mastných kyselín, ako je kyselina acetylsalicylová, indometacín a meklofenamát, zvyšujú osmolalitu moču u psov, potkanov a ľudí. Hoci niektorí výskumníci poznamenali, že potenciačný účinok indometacínu na zvýšenie osmolality moču spôsobeného vazopresínom je obzvlášť výrazný v podmienkach pôvodne nízkej osmolality, existujú však aj presvedčivé opačné údaje. Zvýšenie osmolality moču po podaní indometacínu možno pozorovať v prípade, keď je tento ukazovateľ 100-300 mOsm, a tiež ak kolíše medzi 800-1000 mOsm, a to aj u dehydrovaných potkanov, keď počiatočná osmolalita moču dosiahne 2300 mOsm a pôsobením indometacínu sa zvyšuje až na 2600 mOsm. Keďže indometacín zvyšuje tento ukazovateľ na akejkoľvek úrovni - od stavu diurézy po antidiurézu, určitá časť jeho účinku je s najväčšou pravdepodobnosťou nezávislá od účinku vazopresínu (pozri nižšie).

Možné mechanizmy antagonizmu prostaglandínov vo vzťahu k fyziologickým reakciám na vazopresín

Interakcie medzi vazopresínom, prostaglandínmi a adenylátcyklázou

Pretože vazopresín pôsobí na zberné kanáliky stimuláciou adenylátcyklázy a zvýšením intracelulárneho cAMP, veľa práce sa venovalo hodnoteniu účinku prostaglandínov na adenylátcyklázu stimulovanú vazopresínom. Orloff a kol. na močovom mechúre ropuchy prvýkrát ukázali, že antagonizmus medzi PGE a vazopresínom sa prejavuje na úrovni adenylátcyklázy, pretože pridanie exogénneho cAMP odstraňuje účinok PGE. Následne sa tieto údaje potvrdili. Rozhodujúcu úlohu zrejme zohráva koncentrácia pridaných prostaglandínov, pretože niektorí autori pozorovali ich dvojfázový efekt, kedy nízke koncentrácie znižovali a vysoké koncentrácie stimulovali pohyb vody a tým aj aktivitu adenylátcyklázy. Žiaľ, ďalšie štúdie nepriniesli jednoznačné výsledky. Hoci niektorí autori zistili, že pridanie PGE 1 alebo PGE 2 znižuje aktivitu adenylátcyklázy citlivej na vazopresín v rôznych preparátoch obličkovej drene alebo zberných kanálikov, iným sa nepodarilo odhaliť antagonizmus medzi prostaglandínmi a vazopresínom vo vzťahu k aktivite tento enzým. Zaujímavé údaje získali Morel et al. V ich experimentoch indometacín zvýšil aktiváciu adenylátcyklázy indukovanú vazopresínom v izolovaných zberných kanálikoch medully potkana, ale pridanie PGE 1 neznížilo stupeň aktivácie tohto enzýmu vazopresínom. Jackson a spol. predložili podobné údaje, zistili, že ibuprofén a naproxén zvyšujú aktivačný účinok vazopresínu na adenylátcyklázu zberných kanálikov drene obličiek potkana, kyselina arachidónová znižuje tento účinok vazopresínu, ale PGE2 naň nemá žiadny vplyv. Následná publikácia tých istých autorov trochu otriasla záverom, pretože ukázali, že exogénny PGE2 vo vysokých koncentráciách (10 μM) stále znižuje akumuláciu cAMP stimulovanú vazopresínom v papilárnych zberných kanáloch obličiek potkana inkubovaných v hyperosmolárnych roztokoch. Torikai a Kurokawa nedokázali zistiť žiadny účinok pridaného PGE2 na vazopresínom stimulovanú adenylátcyklázu v izolovaných zberných kanálikoch kôry a drene a navyše zistili dokonca stimuláciu enzýmu v takýchto prípravkoch pôsobením PGE2. Tieto publikácie tiež nastolili otázku, či iné produkty cyklooxygenázovej reakcie (okrem PGE 2) môžu byť zodpovedné za moduláciu účinku antidiuretického hormónu. Herman a spol. zistili antagonizmus medzi PGN 2 a vazopresínom vo vzťahu k aktivácii adenylátcyklázy v obličkách potkana. Je tiež možné, že prostaglandíny (a vazopresín) interagujú vo vzdialenejších štádiách ako aktivácia adenylátcyklázy, pretože v močovom mechúre ropuchy, predtým liečenej naproxénom alebo meklofenamátom, PGE2 inhiboval hydroosmotickú reakciu na cAMP a jeho analógy.

Štúdie na bunkových kultúrach zberných kanálikov

Nedávne pokroky v inžinierstve a technológii umožnili skúmať interakciu prostaglandínov a vazopresínu na bunkových klonoch odvodených z epitelu zberných kanálikov. Študovali sa bunkové kultúry potkaních a králičích papilárnych zberných kanálikov (CSC) a prasacích zberných kanálikov (LLC-PK 1). Grenier a kol. vyvinuli metódu izolácie, purifikácie a kultivácie králičích CSC buniek, ktorá sa ukázala ako vhodná pre potkanie CSC bunky. Autori dokázali, že vazopresín zvyšuje hladinu cAMP v bunkách SSC, ale nezvyšuje v nich obsah PGE2. Okrem toho bolo možné preukázať, že inhibícia syntézy prostaglandínov kyselinou acetylsalicylovou sa nezvyšuje a pridanie PGE2 neznižuje stimuláciu akumulácie cAMP vazopresínom. Goldlng a kol. v experimentoch na bunkách LLC-PK 1 sa nepozoroval ani žiadny antagonizmus medzi PGE2 a vazopresínom vo vzťahu k akumulácii cAMP.

Účinok prostaglandínov na prietok krvi v obličkovej dreni

Keďže medulárny prietok krvi je dôležitý pre reguláciu osmolality intersticiálnej tekutiny v papilách a dreni, je potrebné analyzovať možnú úlohu posunov týchto parametrov v mechanizmoch účinku prostaglandínov na koncentračnú schopnosť obličiek. Existujú spoľahlivé dôkazy, že inhibícia syntézy prostaglandínov je sprevádzaná znížením medulárneho prietoku krvi, hoci je potrebné vziať do úvahy metodologické ťažkosti pri určovaní tohto ukazovateľa. Množstvo vedcov, ktorí používali 125I-albumín, zistilo pokles medulárneho prietoku krvi pod vplyvom indometacínu. Lemley a kol. neskôr priamo ukázal pokles rýchlosti pohybu erytrocytov v priamych cievach, u potkanov pod vplyvom indometacínu alebo meklofenamátu.

Obsah rozpustených látok a osmolalita intersticiálnej tekutiny v dreni sa pri infúzii prostaglandínov alebo kyseliny arachidónovej znižuje a pri inhibícii syntézy prostaglandínov sa zvyšuje. Infúzia PGE 1 alebo PGF 2α znižuje kortiko-medulárny osmotický gradient a obsah soli a močoviny v dreni. V experimentoch na: potkanie zberné tubuly skúmané mikropunkciou sa po mikroinfúzii PGE 2 alebo PGF 2α do lumen tubulu zistil pokles reabsorpcie močoviny, zatiaľ čo pod vplyvom meklofenamátu sa reabsorpcia močoviny zvýšila. Podobné údaje sa získali v experimentoch na močovom mechúre ropuchy, počas ktorých sa odhalil inhibičný účinok PGE2 a PGF2a na prúd močoviny. Na pozadí inhibície syntézy prostaglandínov sa zvyšuje obsah sodíka, chloridov a močoviny v obličkových papilách, čo je pravdepodobne spôsobené zvýšenou reabsorpciou sodíka a chloridu v hrubej časti vzostupnej vetvy Henleho kľučky dreň alebo v dôsledku zvýšenej reabsorpcie močoviny a soli zo zberných kanálikov drene.vrstva. Je možné, že oba mechanizmy fungujú v reálnych podmienkach. Význam takýchto posunov pri vytváraní fyzickej hnacej sily pre reabsorpciu vody v neprítomnosti vazopresínu bol preukázaný množstvom štúdií, ktoré zistili zvýšenie osmolality moču pod vplyvom indometacínu u homozygotných potkanov Brattleboro s diabetes insipidus. Keď sa indometacín podával kontrolným potkanom Sprague-Dawley aj potkanom s diabetes insipidus, zistilo sa zníženie ich schopnosti vyrovnať sa s vodným stresom.

Vplyv vazopresínu a jeho analógov na syntézu prostaglandínov v bodoch

Štúdie in vivo účinku vazopresínu a jeho analógov na renálnu syntézu prostaglandínov (odhadom podľa ich vylučovania) jasne poukazujú na zvýšenie vylučovania PGE 2 a PGF 2α močom po podaní vazopresínu potkanom Brattleboro s diabetes insipidus a vrodeným vazopresínom nedostatok. Toto možno preukázať zavedením arginín-vazopreseínu a jeho analógu, ktorý nemá presorickú aktivitu, 1-deamino-8-0-arginín-vazopresínu (DDAVP). So zvýšením dávky podávaného DDAVP sa obsah PGE 2 a PGF 2α v dennom moči

Štúdie in vitro úplne nevyriešili kontroverziu vyplývajúcu zo štúdií in vivo týkajúcu sa účinku antidiuretického hormónu na syntézu prostaglandínov. Niektorí autori pod vplyvom arginín-vazopresínu na močový mechúr ropuchy pozorovali zvýšenie syntézy prostaglandínov alebo tromboxánu, zatiaľ čo iní nezistili zvýšenie produkcie PGE 2 za týchto podmienok. Ak považujeme močový mechúr ropuchy za analóg zberných kanálikov drene, potom by tieto štúdie mali naznačovať, že produkcia prostaglandínov v zberných kanáloch sa pôsobením vazopresínu nezvyšuje. V nedávnych experimentoch na bunkových kultúrach zberných kanálikov z papily potkana tiež nebolo možné detegovať stimuláciu syntézy prostaglandínov vazopresínom. Okrem toho sa syntéza PGE2 v potkaních SSC bunkách dokonca znížila po expozícii vazopresínu, pravdepodobne v dôsledku zvýšenia obsahu cAMP spôsobeného hormónom. Tieto výsledky boli pripísané inhibičnému účinku cAMP na fosfolipázu uvoľňujúcu kyselinu arachidónovú. Zodpovedajúci jav bol preukázaný v obličkových bunkách psov. Syntéza prostaglandínov v častiach obličkových papíl potkanov s neliečeným diabetes insipidus však bola nižšia ako v tých istých preparátoch kontrolných potkanov, čo bolo s najväčšou pravdepodobnosťou spôsobené znížením aktivity cyklooxygenázy, pretože exogénna kyselina arachidónová nekompenzovala za takéto porušenie. Tieto výsledky sú v súlade s nedávnymi údajmi od Beck et al. že DDAVP, podávaný počas 5 dní potkanom s diabetes insipidus pomocou intraabdominálnej osmotickej minipumpy, stimuluje renálnu syntézu a vylučovanie PGE2 zvýšením aktivity mikrozomálnej cyklooxygenázy v obličkovej dreni. Craven a spol. v sérii starostlivých experimentov na rezoch vnútornej časti drene potkana sa získali tieto výsledky: vazopresín stimuluje syntézu PGE 2 zvýšením aktivity acylhydrolázy, čo vedie k uvoľneniu kyseliny arachidónovej vápenatou soľou. závislý mechanizmus, ktorý je blokovaný zvyšujúcimi sa koncentráciami močoviny a inhibítormi interakcie vápnika s kalmodulínom. Podľa Berla je diuretický účinok PGE 2 spôsobený možným antagonizmom prostaglandínov vo vzťahu k vstupu vápnika do buniek zberných kanálikov, keďže blokátory vápnikových kanálov zabraňujú potenciačnému účinku inhibítorov cyklooxygenázy na hydroosmotický účinok vazopresínu. . rastie postupne. Walker a kol. získali podobné výsledky pre PGF2a, ale zvýšenie vylučovania PGE2 je menšie ako zvýšenie vylučovania PGF2a. Je potrebné poznamenať, že u neliečených diabetických potkanov bez vazopresínu je bazálna renálna exkrécia prostaglandínov znížená o 80 %. Holt a Lechene predložili nepriame údaje o stimulácii syntézy prostaglandínov po podaní vazopresínu; vo svojich experimentoch na izolovaných a perfundovaných zberných kanálikoch kortikálnej vrstvy vazopresín znížil potenciálny rozdiel aj sodíkový prúd a tieto parametre sa obnovili pod vplyvom meklofenamátu. Podobné zmeny boli pozorované aj pri reabsorpcii vápnika a fosforu, ktorá poklesla pod vplyvom vazopresínu a zvýšila sa po pridaní meklofenamátu. Autori dospeli k záveru, že vazopresín stimuluje produkciu prostaglandínov zbernými kanálikmi, čím inhibuje transepiteliálnu reabsorpciu sodíka a vápnika. V experimentoch na izolovanej a perfundovanej králičej obličke stimuloval arginín-vazopresín (ale nie DDAVP) sekréciu PGE2. Zipser a kol. dospeli k záveru, že stimulačný účinok je funkciou pružinového a konštrikčného účinku vazopresínu, a nie jeho antidiuretického účinku. Beck a spol. ukázali, že intersticiálne bunky medully obličiek potkana v kultúre zvyšujú syntézu PGE 2 v reakcii na pôsobenie presoricky aktívnej formy vazopresínu - AVP, zatiaľ čo analóg bez presorickej aktivity - DDAVP - nemal stimulačný účinok. Na psoch boli získané protichodné údaje: v niektorých experimentoch sa pozoroval zvýšený vylučovanie prostaglandínov pôsobením vazopresínu a v iných podávanie antidiuretického hormónu znížilo vylučovanie PGE2. Štúdie na ľuďoch sú podobne nepresvedčivé. Dusing, Kramer a kol. pozorovali zvýšenie renálnej exkrécie PGE 2 po akútnom podávaní lyzín-vazopresínu alebo dlhšom podávaní DDAVP u pacientov s diabetes insipidus. Terapeutické podávanie DDAVP zvýšilo vylučovanie PGE2 močom približne 10-násobne. Walker a kol., a Zipser a kol. prezentovali rôzne údaje: DDAVP znižoval vylučovanie PGE 2 u pacientov s diabetes insipidus a iba AVP (ale nie DDAVP) zvyšoval vylučovanie PGE 2 u zdravých jedincov. Jedným z možných „dôvodov tejto kontroverzie je, že Walker a kol., a Zipser a kol. DDAVP sa podával akútne, zatiaľ čo Dusing, Kramer a kol. liečených pacientov s DDAVP počas 3 dní. Nedávno sa ukázalo, že DDAVP podávaný počas 5 dní potkanom diabetickým insipidus zvyšuje produkciu prostaglandínov indukciou syntézy cyklooxygenázy v obličkovej dreni.

Okrem epitelu zberných kanálikov drene sú potenciálnym cieľom pôsobenia vazopresínu aj intersticiálne bunky tejto vrstvy obličiek. Zusman a kol. boli prví, ktorí opísali stimulačný účinok rôznych peptidov, vrátane vazopresínu, na produkciu prostaglandínov intersticiálnymi bunkami obličkovej drene. Veski a kol. rozšíril tieto pozorovania a ukázal, že je to presorická a nie antidiuretická aktivita vazopresínu, ktorá je faktorom určujúcim stimuláciu syntézy PGE2 v dreni. Tento účinok sa objavil akútne a bol zrejme spôsobený aktiváciou fosfolipázy.

Úloha prostaglandínov pri stavoch sprevádzaných polyúriou

Nedostatok draslíka je sprevádzaný polyúriou a rezistenciou na vazopresín. U potkanov a ľudí nedostatok draslíka nezvyšuje syntézu renálnych prostaglandínov a blokáda aktivity cyklooxygenázy neobnoví renálnu odpoveď na vazopresín. Za príčinu polyúrie pri hyperkalcémii u králikov dostávajúcich vitamín D sa považoval PGE2. Tieto zvieratá vykazovali zvýšené vylučovanie PGE2 a indometacín zvýšil odpoveď na vazopresín. Berl a Erickson však v pokusoch na psoch dosiahli opačné výsledky a dospeli k záveru, že polyúria na pozadí hyperkaldémie nie je v príčinnej súvislosti s prostaglandínmi. Je potrebné zdôrazniť, že chronické podávanie indometacínu nie je sprevádzané žiadnymi prejavmi hyponatrémie alebo hydratácie, aj keď dochádza k potenciácii hydroosmotického účinku vazopresínu. Indometacín zároveň nezvyšuje antidiuretický účinok DDAVP u pacientov s centrálnym diabetes insipidus.

Záver

Schematicky možno znázorniť dojem, ktorý vzniká pri analýze interakcií medzi renálnymi prostaglandínmi, vazopresínom a mechanizmami koncentrácie moču v obličkách. Pokusy na zvieratách a pozorovania na ľuďoch celkom jasne ukazujú, že prostaglandíny (pravdepodobne len v obličkovej dreni) interferujú s účinkom vazopresínu na reabsorpciu vody. Tento účinok je veľmi komplexný, a hoci môže byť čiastočne sprostredkovaný negatívnou interakciou prostaglandínov (PGE2, PGF2α) a vazopresínu počas tvorby intracelulárnych. DAMF však musia existovať aj iné mechanizmy. Niektoré dôkazy podporujú názor, že prostaglandíny môžu pôsobiť distálne od tvorby cAMP v bunke. Ďalej PGE 2 a PGR 2cc znižujú priepustnosť zberných kanálikov a reabsorpciu močoviny, čím znižujú jej koncentráciu v intersticiálnej tekutine. Tento efekt je zosilnený súčasným znížením obsahu sodíka a chloridu v interstíciu drene, čo je pravdepodobne spôsobené znížením reabsorpcie chloridu sodného v hrubej časti vzostupného kolena Henleho kľučky a kl. zberné kanáliky drene. Tieto priame účinky prostaglandínov, ktoré vedú k zníženiu koncentrácie rozpustených látok v intersticiálnej tekutine, sú ďalej zosilnené zvýšením prietoku krvi v dreni. Indometacín a iné inhibítory cyklooxygenázy majú opačný účinok. Konečným výsledkom je, že prostaglandíny znižujú osmolalitu moču, zatiaľ čo inhibítory cyklooxygenázy ju zvyšujú prostredníctvom mechanizmov závislých od vazopresínu a nezávislých od vazopresínu.

PROSTAGLANDÍNY A REGULÁCIA SEKRÉCIE RENÍNU OBLIČKAMI

Existujú presvedčivé dôkazy, že renálne prostaglandíny, najmä PGI2 a PGE2, hrajú dôležitú úlohu pri regulácii syntézy a (alebo) sekrécie renínu obličkami u pokusných zvierat a ľudí. Tieto údaje získané in vivo aj in vitro naznačujú simuláciu sekrécie renínu prekurzormi prostaglandínov, ako aj rôznymi endogénnymi a syntetickými prostaglandínmi. Okrem toho mnohí výskumníci preukázali zníženie sekrécie renínu (na pozadí jeho predbežnej stimulácie) po podaní inhibítorov cyklooxygenázy. Zdá sa, že účinok prostaglandínov na renálnu sekréciu renínu odráža ich priamy účinok na juxtaglomerulárne bunky, pretože stimulácia sekrécie renínu prostaglandínmi môže byť oddelená od ich vazodilatačného účinku a účinku na macula densa.

Sekrécia kyseliny arachidónovej a renínu

V roku 1974 Larsson, Weber a Anggard publikovali prvú správu o stimulačnom účinku kyseliny arachidónovej na sekréciu renínu. Kyselina arachidónová podávaná králikom v krvi v dávkach, ktoré nespôsobovali hypotenzný účinok, zdvojnásobila aktivitu plazmatického renínu, zatiaľ čo indometacín mal opačný účinok. Následne Weber, Larsson a spol. študovali účinok kyseliny arachidónovej in vitro na časti kôry králičích obličiek. V týchto aj neskorších štúdiách sa ukázalo, že na stimuláciu sekrécie renínu musí byť kyselina arachidónová vystavená pôsobeniu cyklooxygenázy s tvorbou endoperoxidov a prostaglandínov, pretože inhibítory tohto enzýmu bránia kyseline arachidónovej stimulovať sekréciu renínu. Kyselina eikozatriénová (C20:3), prekurzor monoenových prostaglandínov, tiež zvýšila uvoľňovanie renínu v častiach kôry obličiek králika, čo je v súlade s údajmi o priamom stimulačnom účinku PGE 1 na sekréciu renínu týmto tkanivom. V iných experimentoch in vitro s použitím superfúzovaných rezov kortikálnej substancie alebo izolovaných obličkových glomerulov potkanov sa tiež preukázala stimulácia sekrécie renínu kyselinou arachidónovou a inhibítory cyklooxygenázy tento efekt odstránili. Podporné údaje boli tiež získané v in vivo experimentoch na psoch s denervovanými a nefiltrujúcimi obličkami; v týchto experimentoch infúzia kyseliny arachidónovej do renálnej artérie zvýšila sekréciu renínu bez ovplyvnenia prietoku krvi obličkami. Získané údaje o stimulačnom účinku kyseliny arachidónovej na plazmatickú renínovú aktivitu v podmienkach denervácie obličiek a deprivácie ich filtračnej funkcie poukazujú na priamy účinok prostaglandínov na juxtaglomerulárny aparát. Výsledky experimentov s infúziou kyseliny arachidónovej sú relevantné pre stimuláciu sekrécie renínu pozorovanú po intravenóznom podaní furosemidu alebo počas renálnej ischémie, pretože obe sú sprevádzané zvýšeným uvoľňovaním kyseliny arachidónovej v obličkách. Zaujímavé údaje prezentoval Okahara; v jeho experimentoch intrarenálna infúzia kalciového ionofóru A23187 súčasne zvýšila obsah PGE 2 a renínu vo venóznej krvi obličiek a indometacín blokoval uvoľňovanie renínu spôsobené A23187. Keďže vstup vápnika do buniek (pomocou A23187) stimuluje deacyláciu fosfolipidov a uvoľňovanie kyseliny arachidónovej, najlepšie to vysvetľuje výsledky.

Účinok prostaglandínov na sekréciu renínu

V roku 1968 Vander prvýkrát nastolil otázku možnosti stimulácie sekrécie renínu prostaglandínmi, avšak po intrarenálnom podaní PGE 1 alebo PGE 2 nezistil zvýšenie tejto sekrécie. Vo väčšine nasledujúcich pozorovaní sa však dosiahli pozitívne výsledky, t. j. stimulácia sekrécie renínu bola zistená po infúzii prostaglandínov. Werning a spol. v roku 1971, keď boli psy infúzne podávané PGE 1, bolo pozorované dvojnásobné zvýšenie sekrécie renínu. Ďalšie štúdie potvrdili tieto údaje a jasne ukázali, že intrarenálne infúzie PGE 2 a PGE 1 zvyšujú sekréciu renínu u psov v anestézii, najmä na pozadí predinhibície syntézy prostaglandínov. Po správe Whortona a kol. Pri priamej stimulácii uvoľňovania renínu prostacyklínom rezmi kortikálnej substancie obličiek králikov sa tiež objavili údaje o stimulačnom účinku na sekréciu renínu PGI 2 in vivo. PGE 2 a PGI 2 si zachovali schopnosť stimulovať sekréciu renínu aj na pozadí denervácie obličiek a zbavenia ich filtračnej funkcie, čo naznačovalo priamy účinok týchto zlúčenín na juxtaglomerulárne bunky, nezávisle od vstupu glomerulárneho filtrátu do macula densa resp. stimulácia β-adrenergných mechanizmov juxtaglomerulárneho aparátu . Porovnávacia aktivita PGE 2 a PGI 2 spôsobuje určité rozpory, čo je pravdepodobne spôsobené nestabilitou chemickej štruktúry PGI 2 počas jeho infúzie in vivo. Gerber a kol. ukázali, že PGE2 a PGI2 mali buď rovnakú aktivitu, alebo PGI2 stimuloval sekréciu renínu silnejšie. Stabilný analóg PGE2-13, 14-dihydro-PGE2- mal pri infúzii u psov in vivo silnejší účinok ako PG12 alebo PGE2; z toho vyplýva, že výsledky experimentov in vivo možno posudzovať ani nie tak podľa vlastnej aktivity alebo fyziologickej úlohy jednotlivých prostaglandínov, ale podľa ich metabolickej stability. Účinok PGI 2 stimulujúci sekréciu renínu u ľudí možno oddeliť od akéhokoľvek systémového účinku na krvné cievy a krvný tlak. Scholkens porovnával účinky PG12 a dvoch analógov prostacyklínu; hoci všetky tri zlúčeniny vyvolali podobné zníženie krvného tlaku, zvýšenie aktivity renínu v plazme potkanov bolo väčšie pri intravenóznom podaní analógov prostacyklínu. V experimentoch na perfundovaných obličkách potkana stimulovali PGE2 a PGE1 sekréciu renínu silnejšie ako PG12. PGF 2a, ktorý sa zjavne mení na PGE 2 pôsobením 9-hydroxyprostaglandín dehydrogenázy, tiež stimuloval uvoľňovanie renínu. Uvedené druhové rozdiely v účinku PGE2 na sekréciu renínu môžu byť dôležité, pretože je možné, že vazokonstrikčný účinok tohto prostaglandínu v obličkách potkana je sekundárny k jeho účinku na sekréciu renínu a syntézu angiotenzínu II. Pozornosť výskumníkov nedávno pritiahla možnú úlohu 6-keto-PGE 1 - stabilného 9-dehydrometabolitu 6-keto-PGF 1α a PGI 2 - ako modulátora sekrécie renínu. Schwertschlag a kol. zistili, že 6-keto-PGE 1 a PGI 2 majú rovnaký stimulačný účinok na sekréciu renínu v izolovanej perfundovanej obličke potkana, Jackson et al. v pokusoch na psoch bola zistená väčšia aktivita 6-keto-PGE 1 ako PGI 2 vo vzťahu k sekréciám renínu regálom zbaveným filtračnej funkcie, v ktorom boli blokované aj β-adrenergné receptory. McGiff a kol. ukázali, že 6-keto-PGE1 stimuloval uvoľňovanie renínu sekciami kôry králičej obličky. Existuje polemika o tom, či je 6-keto-PGE 1 normálnym endogénnym produktom premeny arachidonátu na cyklooxygenázovú dráhu, pričom nepriame dôkazy naznačujú, že in vivo sa produkujú veľmi malé množstvá 6-keto-PGE 1, či už z CHZO. 2 alebo 6-keto-PGFla. Patrono a spol. nedokázali detekovať stimulačný účinok 6-keto-PGFla na sekréciu renínu u ľudí a Schwertschlag et al. na izolovanej perfundovanej obličke potkana sa v perfuzáte po infúzii značeného PGI 2 nenašiel žiadny tríciovaný 6-keto-PGE1. Pretože PGI 2 a b-keto-PGF la slúžia ako hlavné prekurzory alebo substráty na tvorbu 6-keto-PGE 1 pomocou 9-hydroxyprostaglandín dehydrogenázy, význam endogénnej syntézy 6-keto-PGE 1 zostáva veľmi otázny.

Účinok inhibítorov cyklooxygenázy na sekréciu renínu

Napriek početným štúdiám s použitím infúzií kyseliny arachidónovej alebo prostaglandínov zostáva nejasné, ktorý z fyziologických mechanizmov sekrécie renínu je riadený prostaglandínmi a ktorý z nich - PGI 2 alebo PGE 2 - hrá dôležitejšiu úlohu in vivo. Sekrécia renínu juxtaglomerulárnymi bunkami je regulovaná množstvom komplexných mechanizmov zahŕňajúcich baroreceptory, nervové stimuly (cez β- a α-adrenergné receptory), chemoreceptory (priamy vplyv iónov a hormónov) a signály z macula densa. Experimentálne je veľmi ťažké vyhodnotiť úlohu prostaglandínov v regulácii interakcie medzi macula densa a juxtaglomerulárnymi bunkami. Väčšina prác je venovaná možnej úlohe týchto zlúčenín ako mediátorov baroreceptorových a neurogénnych mechanizmov. V takýchto štúdiách sa indometacín vo všeobecnosti používal na inhibíciu cyklooxygenázy mastných kyselín, ale experimenty s inými inhibítormi syntézy prostaglandínov zvyčajne poskytujú podobné výsledky. Treba mať na pamäti, že mnohé z týchto činidiel (najmä indometacín) ovplyvňujú nielen cyklooxygenázu, ale aj iné enzýmy, ktoré sa môžu podieľať na regulácii sekrécie renínu. Všetci výskumníci sa zhodujú v tom, že na pozadí inhibície syntézy prostaglandínov sa sekrécia renínu sprostredkovaná baroreceptormi výrazne znižuje (hoci úplne nezmizne). Reprodukcia "baroreceptorovej" stimulácie juxtaglomerulárnych buniek vyžaduje rôzne experimentálne manipulácie, vrátane zníženia tlaku pomocou prekrvenia, upnutia aorty nad obličkami a zníženia sodíka v tele. Je dôležité si uvedomiť, že prostaglandíny ako mediátory baroreceptorovej stimulácie sekrécie renínu zohrávajú iba uľahčujúcu, ale nie rozhodujúcu úlohu. Inými slovami, zdá sa, že prostaglandíny zvyšujú reaktivitu na stimuly prichádzajúce z baroreceptorov, najmä v medziach autoregulačných fluktuácií perfúzneho tlaku v obličkách, ale ak ten klesne pod hranicu autoregulačných fluktuácií, potom je stimul pre sekréciu renínu dostatočne silný nie je závislý od akéhokoľvek vplyvu prostaglandínov. Tento záver je v súlade s údajmi o nemožnosti zníženia sekrécie renínu v podmienkach poklesu krvného tlaku o 30 % alebo renálneho perfúzneho tlaku o 50 %. De Forrest et al., pomocou akútneho nedostatku sodíka ako stimulu, zistili menšie zvýšenie plazmatickej renínovej aktivity po podaní indometacínu alebo meklofenamátu neanestetizovaným psom, ale toto zvýšenie bolo stále dosť výrazné. Echtenkamp a kol. získali podobné výsledky u psov so zúžením vena cava v hrudnej dutine; Indometacín v týchto experimentoch trochu znížil, ale vôbec neeliminoval zvýšenie plazmatickej renínovej aktivity spôsobené takým silným stimulom, akým je zúženie hrudnej dutej žily.

Interakcia renálnych prostaglandínov a β-adrenergná stimulácia sekrécie renínu bola študovaná u psov, potkanov, králikov a tiež u ľudí. Väčšina výskumníkov dospela k záveru, že sekrécia renínu sprostredkovaná β-adrenergnými stimulmi je nezávislá od renálnych prostaglandínov. Inhibícia ich syntézy neznížila sekréciu renínu stimulovanú izoproterenolom (isadrínom) u psov alebo dobrovoľníkov kŕmených 10 mEq sodíkovou diétou. Skúsenosti Seymoura a kol., a Suzukiho a kol. ukázali, že sekrécia renínu, spôsobená adrenergnými stimulmi u neanestetizovaných potkanov, nezávisí od syntézy prostaglandínov. Podľa Seymoura a spol. indometacín neznížil produkciu renínu izoproterenolom. Podľa Suzukiho et al., indometacín znížil účinok izoproterenolu na plazmatickú renínovú aktivitu o 50 %, avšak približne rovnaký stupeň inhibície sekrécie renínu indometacínom bol pozorovaný aj u iných stimulantov, ako je furosemid, inzulín a hydralazín (apresín) , čo umožnilo poprieť akúkoľvek špecifickú interakciu prostaglandínov s obličkovými β-adrenergnými receptormi.

Blokáda β-adrenergných receptorov propranololom (Inderal) po expozícii indometacínu mala v skutočnosti ďalší inhibičný účinok na sekréciu renínu. Avšak Campbell a spol. dospel k opačnému názoru ohľadom interakcie prostaglandínov s β-adrenergnou stimuláciou sekrécie renínu. Títo autori stimulovali sekréciu renínu u neanestetizovaných potkanov systémovým podávaním izoproterenolu, infúziou β-adrenergných agonistov do aorty (nad pôvodom renálnych artérií) a stimuláciou β-adrenergných odpovedí inzulínom a u králikov podávaním hydralazínu, a získali údaje naznačujúce dôležitú úlohu renálnych prostaglandínov ako mediátorov sympatickej kontroly sekrécie renínu, pretože inhibícia cyklooxygenázy znížila zvýšenie tejto sekrécie. Pretože indometacín znižoval cAMP-indukovanú sekréciu renínu, Campbell et al. dospeli k záveru, že prostaglandíny sa podieľajú na tomto procese v štádiu lokalizovanom distálne nielen od adrenoreceptorov, ale aj od akumulácie cAMP v juxtaglomerulárnych bunkách. Franco Saenz a kol. nepriamo hodnotili úlohu cAMP pri stimulácii sekrécie renínu prostaglandínom. Na superfúznych rezoch kôry obličiek potkana teofylín (inhibítor cAMP fosfodiesterázy) zosilnil stimulačný účinok PGE 2 na sekréciu renínu, ale dibutyryl cAMP nemal ďalší stimulačný účinok k PGE 2.

Je dobre známe, že angiotenzín II má negatívny spätnoväzbový inhibičný účinok na sekréciu renínu juxtaglomerulárnymi bunkami a niektorí výskumníci naznačujú účasť prostaglandínov v tomto procese. Pri blokovaní inhibičného účinku angiotenzínu II na sekréciu renínu saralazínom (antagonista angiotenzínu) inhibítory cyklooxygenázy znížili produkciu renínu u potkanov bez anestézie. Abe a spol. zistili zníženie aktivity plazmatického renínu pôsobením indometacínu na pozadí blokády enzýmu konvertujúceho angiotenzín s kaptoprilom. Boli publikované aj opačné údaje, ktoré naznačujú absenciu účinku indometacínu na zvýšenie plazmatickej renínovej aktivity spôsobené saralazínom.

Zdá sa, že niet pochýb o tom, že renálne prostaglandíny, najmä PGI2 a PGE2, či už zavedené externe alebo vytvorené endogénne, môžu stimulovať sekréciu renínu. Tieto prostaglandíny nie sú nevyhnutné intracelulárne regulátory syntézy a sekrécie renínu, pretože silná stimulácia juxtaglomerulárnych buniek s výrazným poklesom perfúzneho tlaku v obličkách, hemoragická hypotenzia, akútny deficit sodíka a β-adrenergná stimulácia môže spôsobiť sekréciu renínu aj na pozadí inhibícia cyklooxygenázy. Vzťah týchto faktorov je zhrnutý na obr. 8. Vyššie uvedená schéma vychádza z ústrednej úlohy intracelulárneho cAMP ako spoločného konečného mediátora stimulátora syntézy a sekrécie renínu. Dobre sa zistilo, že PBL a PGE2 stimulujú adenylátcyklázu a tým zvyšujú intracelulárne hladiny cAMP v mnohých tkanivách. Zdá sa, že v juxtaglomerulárnej bunke hrajú prostaglandíny pomocnú alebo doplnkovú úlohu pri stimulácii produkcie renínu, ale nie sú všeobecnými mediátormi potrebnými pre tento proces. Inými slovami, stimulácia adenylátcyklázy cez β-receptor, baroreceptor a chemoreceptor plazmatickej membrány juxtaglomerulárnej bunky môže nastať aj za podmienok inhibície syntézy prostaglandínov. V oblasti predpokladov zostáva priame spojenie všetkých týchto receptorov s adenylátcyklázou, ako aj inhibičný účinok angiotenzínu II prostredníctvom inhibície tvorby cAMP.

Úloha prostaglandínov pri Bartterovom syndróme

Ľudia s Bartterovým syndrómom

Bartterov syndróm sa prejavuje hypokaliémiou a hypochloremickou alkalózou, zvýšenou aktivitou plazmatického renínu, hladinami angiotenzínu II a aldosterónu, zvýšeným vylučovaním renálnych prostaglandínov, stratou chloridu obličkami, ako aj klinickými príznakmi – slabosť, malátnosť, svalové zášklby, polyúria a noktúria , čo môže súvisieť s nedostatkom draslíka. Za obdobie rokov 1976-77. zhromaždilo sa množstvo údajov, ktoré poukazujú na dôležitú úlohu hyperprodukcie prostaglandínov obličkami v patogenéze tohto syndrómu. V roku 1976 Fichman a spol. zaznamenali úspešnú liečbu indometacínom u pacientov s Bartterovým syndrómom. Inhibícia syntézy prostaglandínov viedla k zníženiu aktivity renínu a plazmatických hladín aldosterónu, ako aj k vylučovaniu draslíka obličkami, čo zvýšilo jeho obsah v krvnom sére. Gill a kol. predložili vysvetlenie terapeutickej účinnosti indometacínu zistením zvýšeného vylučovania PGE 2 močom u 4 pacientov s Bartterovým syndrómom. Indometacín alebo ibuprofén znížili u pacientov vylučovanie PGE 2 močom a čiastočne eliminovali biochemické zmeny charakteristické pre tento syndróm. Verberckmoes a kol. úspešne použili aj indometacín na liečbu pacientov s Bartterovým syndrómom, pričom zistili zlepšenie biochemických parametrov. Počas biopsie obličiek u takýchto pacientov autori zistili hyperpláziu intersticiálnych buniek drene a navrhli, že práve to je príčinou superprodukcie PGE2. Donker a spol. dospeli k podobnému záveru ohľadom terapeutickej účinnosti indometacínu, pričom jeho pozitívny účinok pozoroval u 3 pacientov. Následne mnohí autori potvrdili terapeutickú účinnosť indometacínu, meklofenamátu, ibuprofénu, kyseliny acetylsalicylovej a iných nesteroidných inhibítorov syntézy prostaglandínov. Inhibícia cyklooxygenázy znížila straty draslíka, zvýšila jeho sérové ​​hladiny, zmiernila metabolickú alkalózu a potlačila aktivitu plazmatického renínu. Rovnako často sa potvrdili údaje o zvýšení renálnej syntézy a vylučovania prostaglandínov pri Bartterovom syndróme, aj keď existujú výnimky. Zdá sa, že zvýšenie vylučovania prostaglandínov sa pozoruje takmer vo všetkých prípadoch tohto syndrómu u detí, ale nie vždy sa to deje u dospelých pacientov. Normálne priemerné vylučovanie PGE2 močom v skupine 15 dospelých pacientov opísali Dray a spol., Sato a spol., ale u 8 chorých detí Dray a spol. zaznamenali 3-4-násobné zvýšenie hladiny PGE 2 a PGF 2α v moči. Benzoni a kol. zistili takmer 3-násobné zvýšenie obsahu PGE 2 a PGF 2α u 6 detí s Bartterovým syndrómom. Zdá sa, že vylučovanie metabolitu PGE2, ktorý je indikátorom systémovej produkcie PGE2, sa nemení. Toto pozorovanie spolu s normálnou koncentráciou PGE 2 a PGF 2α v krvnej plazme z periférnej žily umožňuje poprieť možnosť systémovej hyperprodukcie PGE 2 a PGF 2α pri Bartterovom syndróme. Zvyšovanie bolo zovšeobecnené; vylučovanie 6-keto-PGF 1α močom (stabilný produkt hydrolýzy PG1&), čo naznačuje zvýšenie renálnej syntézy prostadiclínu. Stoff a kol. naznačili, že pri Bartterovom syndróme sa v cirkulujúcej krvi objavuje stabilný prostaglandín, ktorý má protidoštičkový účinok, pretože pacienti mali poruchu agregácie krvných doštičiek a tento defekt sa reprodukoval, keď sa pridala plazma takýchto pacientov. Stoff a kol. pripisoval protidoštičkový účinok 6-keto-PGE 1, stabilnému metabolitu prostacyklínu. Iní výskumníci však tento názor nezdieľajú, keďže sa im nepodarilo zistiť zvýšenie hladiny 6-keto-PGE 1 u pacientov s Bartterovým syndrómom.

Hyperprodukcia prostaglandínov sa pri tomto syndróme javí ako sekundárny jav, o čom svedčia nasledujúce údaje: 1) renálna exkrécia prostaglandínov nie je zaznamenaná vo všetkých prípadoch syndrómu; 2) inhibícia syntézy prostaglandínov inhibítormi cyklooxygenázy, hoci normalizuje vylučovanie prostaglandínov, nevedie k úplnému vymiznutiu prejavov syndrómu; 3) porušenie reabsorpcie chloridov vo vzostupnom kolene Henleho kľučky, ktoré Gill a Bartter považujú za hlavné patogenetické spojenie tohto syndrómu, počas liečby indometacínom: pretrváva; 4) u pacientov, ktorí často užívajú diuretiká alebo pri vracaní (ktoré napodobňuje klinické prejavy Bartterovho syndrómu), sa zistilo aj zvýšenie renálnej syntézy a vylučovania prostaglandínov. Špecifická príčina sekundárneho zvýšenia syntézy prostaglandínov zostáva neznáma. Stimulácia renálnej syntézy PGE 2 a PGI 2 sa považuje za výsledok zvýšenia hladiny angiotenzínu II v plazme, zvýšenia obsahu kinónov v plazme a (alebo) obličkách, nedostatku draslíka a polyúrie. Zvýšenie aktivity renínu a plazmatických hladín angiotenzínu II však nemôže vysvetliť stimuláciu syntézy prostaglandínov, pretože inhibítory cyklooxygenázy znižujú vylučovanie týchto zlúčenín obličkami aj aktivitu renínu v plazme. Podobné údaje sa získali pre obsah bradykinínu v plazme a kalikreínu v moči: inhibícia syntézy prostaglandínov znižuje stupeň aktivácie kinínového systému, čo naznačuje, že zvýšené vylučovanie kalikreínu nehrá kauzálnu úlohu. Hoci sa uvádza, že nedostatok draslíka zvyšuje syntézu renálnych prostaglandínov u psov, neexistujú dôkazy, ktoré by naznačovali, že nedostatok draslíka je príčinou zvýšenej syntézy prostaglandínov u potkanov alebo ľudí. Dusing et al., ktorí vyvolali mierny deficit draslíka (220 mEq) u 6 zdravých žien, nepozorovali zvýšenie, ale skôr zníženie vylučovania PGE2 močom. Okrem toho chronický deficit draslíka spôsobený primárnym aldosteronizmom alebo podávaním DOCA nebol sprevádzaný stimuláciou renálnej exkrécie PGE2. Keďže polyúria je sprevádzaná zvýšeným vylučovaním PGE2 u psov aj u ľudí, je možné, že práve polyúria, ktorá je pri Bartterovom syndróme spôsobená prudkým a chronickým nedostatkom draslíka, spôsobuje zvýšené vylučovanie PGE2 a 6 obličkami. -keto-PGF1a.

U pacientov s Bartterovým syndrómom sa zvyšuje vaskulárna rezistencia voči vazokonstrikčným účinkom angiotenzínu II. Podobná rezistencia na presorický účinok angiotenzínu II sa pozoruje u pacientov s pseudo-Barterovým syndrómom spôsobeným vracaním, intenzívnym užívaním laxatív alebo diuretík. Podávanie indometacínu pacientom s Bartterovým syndrómom alebo osobám, ktoré tajne vyvolávajú zvracanie alebo užívajú nadmerné množstvá diuretík, zvyšuje presorickú odpoveď na angiotenzín II. Opísané zmeny nie sú špecifické pre tieto stavy, pretože podobné údaje sa získali u tehotných žien a u zdravých dobrovoľníkov. Zvýšenie vazokonstrikčného účinku angiotenzínu II po podaní indometacínu vo všetkých týchto prípadoch sa najlepšie vysvetľuje znížením vazodilatačného modulačného účinku vaskulárnych prostaglandínov.

Väčšina týchto biochemických a fyziologických zmien je pravdepodobne spôsobená zvýšenou syntézou PGE2 a PGI2. Zvýšená syntéza prostaglandínov u tehotných žien, či už v maternici, obličkách alebo cievnej stene, poskytuje rozumné vysvetlenie pre generalizovanú vazodilatáciu, rezistenciu na angiotenzín II a zvýšenú plazmatickú hladinu renínu a aldosterónu. Prekvapivo sa u tehotných žien nevyvinie hypokaliémia ani žiadne z príznakov Bartterovho syndrómu. Porušenie reabsorpcie chloridov v obličkách, preukázané pri Barterovom syndróme, u tehotných žien chýba. Znížená reabsorpcia chloridu nepochybne zvyšuje sekréciu draslíka z distálneho nefrónu a nakoniec vedie k strate draslíka močom. Tehotenstvo je navyše sprevádzané zvýšenou produkciou progesterónu, ktorý má antialdosterónové a antikalikreínové účinky.

Zhrnutím vyššie uvedeného by sa malo zdôrazniť, že existuje množstvo dôkazov o zvýšenej renálnej syntéze PGE2, PGF2a a PGI2 pri Bartterovom syndróme. Keďže agregácia krvných doštičiek je pri tomto ochorení narušená a tento defekt je prenášaný plazmou pacientov, niektorí výskumníci naznačujú, že iné prostaglandíny, ako napríklad PGD 2 alebo 6-keto-PGE 1 (metabolit PGI 2), sa môžu v plazme zvýšiť. Špecifický dôvod zvýšenia syntézy prostaglandínov v obličkách pri tejto chorobe nie je známy, ale zjavne niet pochýb o tom, že takéto zvýšenie je sekundárne, a nie primárna väzba v jeho patogenéze. Inhibícia cyklooxygenázy mastných kyselín, po ktorej nasleduje inhibícia syntézy prostaglandínov, má priaznivý účinok, ale pacientov nelieči. Po inhibícii syntézy prostaglandínov sa zvyšuje obsah draslíka v krvnom sére, znižuje sa aktivita renínu a hladina aldosterónu v plazme, znižuje sa strata draslíka v moči, citlivosť ciev na tlak. zvyšuje účinok angiotenzínu.

Renálny prietok krvi a rýchlosť glomerulárnej filtrácie; úloha prostaglandínov

Od prvej práce Johnstona et al. v roku 1967, ktorá ukázala, že PGE 1 zvyšuje prietok krvi obličkami u psov, možnou úlohou metabolitov kyseliny arachidónovej a najmä prostaglandínov a tromboxánu v regulácii prietoku krvi obličkami, ako aj rýchlosť glomerulárnej filtrácie v norme a patológii priťahuje čoraz väčšiu pozornosť. V príslušných štúdiách sa použila infúzia prostaglandínov a kyseliny arachidónovej, ako aj inhibícia syntézy prostaglandínov pomocou inhibítorov cyklooxygenázy. Hoci existujú určité „druhové rozdiely“ v odpovediach, vo všeobecnosti neexistuje názor, že PGE2, PGI2, PGD2 a PHA2 rozširujú krvné cievy a zvyšujú rýchlosť glomerulárnej filtrácie, zatiaľ čo tromboxán A2 má vazokonstrikčný účinok. PGE 2a má malý vplyv na prietok krvi obličkami alebo rýchlosť glomerulárnej filtrácie u všetkých študovaných druhov.

Infúzia prostaglandínov alebo kyseliny arachidónovej

Počiatočné údaje Johnstona a spol., a Vandera, že PGE 1 zvyšuje prietok krvi obličkami u psov, boli potvrdené v mnohých laboratóriách. Po zavedení nielen PGE 1, ale aj PGE 2 do renálnej artérie sa zistilo zvýšenie prietoku krvi obličkami u psov. V týchto experimentoch sa prietok krvi určoval klírensom paraaminohippurátu (PAG) a priamo pomocou elektromagnetického prietokomeru. Vazodilatačné prostaglandíny. znížiť renálnu extrakciu PAH, a preto stanovenie klírensu PAH bez zohľadnenia zmien v jej extrakcii môže viesť k podhodnoteniu zvýšenia prietoku krvi obličkami po podaní prostaglandínov. K zvýšeniu prietoku krvi obličkami po podaní PGE 1 a PGE 2 dochádza tak v kôre, ako aj v dreni; väčšina autorov zistila jeho prevládajúci nárast v hlbokých alebo vnútorných vrstvách kortikálnej substancie v porovnaní s vonkajšími. Zvýšenie prietoku krvi v obličkovej dreni môže byť nevyhnutné na zníženie osmotického tlaku v interštadiálnej tekutine, a tým aj na zníženie antidiuretickej aktivity vazopresínu (pozri časť o interakcii prostaglandínov, antidiuretického hormónu a vylučovania vody). Fulgraff a kol. v experimentoch na psoch sa pozorne porovnávali vaskulárne účinky PHAi, PGE2 a PGF2a. Zistili, že PGE 2 má silnejší vazodilatačný a natriuretický účinok ako PHA 1, zatiaľ čo PGF 2α vôbec neovplyvňuje obličkové cievy psov. Množstvo štúdií tiež preukázalo vazodilatačný účinok PGE2 v obličkách králika. Hoci sa u ľudí uskutočnilo menej pozorovaní, ich výsledky naznačujú, že PGAi. a PHA 2 pri systémovej infúzii zvyšujú prietok krvi obličkami, znižujú vaskulárnu rezistenciu v obličkách a niekedy zvyšujú rýchlosť glomerulárnej filtrácie.

Keďže kyselina arachidónová slúži ako substrát pre syntézu diénových prostanoidov, je dôležité vyhodnotiť jej účinok na kokydy, keď sa vstrekne priamo do renálnej artérie. Lars, Jason a Anggard pri pokusoch na králikoch zistili, že kyselina arachidónová rozširuje cievy kortikálnej substancie, najmä jej hlboké vrstvy, pričom PGE 2 na ne pôsobí rovnomernejšie. Následné experimenty na psoch tiež ukázali, že kyselina arachidónová zvyšuje prietok krvi v obličkovej kôre, najmä v jej vnútorných alebo hlbokých vrstvách. Vazodilatácia v kortexe spôsobená infúziami arachidonátu je nepochybne spôsobená zvýšenou syntézou PGE 2 a PGI 2 v tomto konkrétnom tkanive (arterioly, glomeruly), pretože v obličkách, ktorým chýba filtračná funkcia (čo vylučuje možnosť transport medulárnych prostaglandínov do kôry), rovnaká vazodilatácia ako v normálnej obličke, ktorá si zachováva svoju filtračnú funkciu. Experimenty, v ktorých by sa stanovil špecifický účinok kyseliny arachidónovej na prietok krvi v obličkovej dreni, sa neuskutočnili. Zvýšenie prietoku krvi obličkami po podaní kyseliny arachidónovej je blokované indometacínom, kyselinou eikozatetraénovou a meklofenamátom. Keďže na pozadí účinku inhibítorov cyklooxygenázy kyselina arachidónová neovplyvňuje vaskulárnu rezistenciu v obličkách u králikov a psov, zdá sa, že nemožno predpokladať, že mastné hydroxykyseliny alebo leukotriény syntetizované v kortikálnej substancii normálnej obličky akýkoľvek významný vazoaktívny účinok. Ukázalo sa, že leukotriény v iných cievnych oblastiach majú vazokonstrikčný účinok a mohli by hrať dôležitú úlohu v patológii obličiek. Intrarenálne účinky kyseliny arachidónovej nie sú presne reprodukované injekciami vazodilatačných prostaglandínov, pretože, ako by sa dalo očakávať, podávanie kyseliny arachidónovej stimuluje tvorbu všetkých prirodzených prostaglandínov, ktoré majú vazodilatačný alebo vazokonstrikčný účinok. Feigan a kol. tiež ukázali, že stabilné endoperoxidové analógy PGN 2 významne sťahujú krvné cievy, zatiaľ čo injekcia PGN 2 (bez zmeny jeho štruktúry za účelom stabilizácie) spôsobuje vazodilatáciu, pravdepodobne v dôsledku jeho rýchlej konverzie na PGE2 alebo PG12. Gerber a kol. potvrdili vazokonstrikčný účinok analógov PGN2 v obličkách psov. V súčasnosti sa pozornosť vedcov obracia na cievne účinky v obličkách PGI 2, najnovšie izolovaného prostaglandínu s dešifrovanou štruktúrou. V experimentoch na psoch sa získali výsledky naznačujúce, že PGI 2 zvyšuje prietok krvi obličkami v dôsledku priameho zníženia vaskulárnej rezistencie v tomto orgáne. Rozšírenie obličkových ciev po zavedení PGI 2 nie je sprevádzané žiadnymi zmenami v rýchlosti glomerulárnej filtrácie. Stabilný produkt hydrolýzy prostacyklínu, 6-keto-PGF 1α, nemá priamy vplyv na prietok krvi obličkami alebo vylučovanie sodíka. Hoci PGD2 tiež zvyšuje prietok krvi obličkami, význam týchto výsledkov, ako aj údaje o účinku PHA2, sú otázne, pretože obličky syntetizujú veľmi málo PGD2; pokiaľ ide o PHA 2, jeho priama syntéza v obličkách zjavne vôbec neprebieha. Preto sú údaje o PHA 2 a PGD 2 relevantnejšie pre farmakológiu prostaglandínov ako pre ich fyziologickú a patofyziologickú úlohu ako regulátorov prietoku krvi obličkami.

Údaje o účinku prostaglandínov na prietok krvi obličkami a rýchlosť glomerulárnej filtrácie u potkanov sú rozporuplné. V roku 1975 Malik a McGiff uviedli, že PGE 2 injikovaný do izolovanej, Krebsom perfundovanej obličky potkana znížil prietok krvi obličkami a zosilnil vazokonstrikciu vyvolanú stimuláciou obličkových nervov. Armstong a kol. potvrdili tieto výsledky a Baer a McGiff ukázali, že PGE2 zvyšuje vaskulárnu rezistenciu v obličkách potkana a in vivo. PGI 2, podľa Baer et al., naopak znížil vaskulárnu rezistenciu v obličkách, ale nedošlo k zvýšeniu prietoku krvi obličkami, od r. PGI 2 vďaka svojmu systémovému účinku znižoval stredný arteriálny tlak. Gerber a Nies potvrdili vazokonstrikčný účinok PGE 2 a PGD 2 v obličkách potkana a že PGI 2 je schopný dilatovať obličkové cievy. Pokiaľ ide o kyselinu arachidónovú, všetci výskumníci získali jednoznačné výsledky naznačujúce jej zužujúci účinok na obličkové cievy potkanov. Vazokonstrikcia, ku ktorej dochádza pod vplyvom kyseliny arachidónovej, môže byť výsledkom nielen syntézy PGE2, ale aj tvorby tromboxánu A2 - produktu oxidácie arachidonátu cyklooxygenázou, ako je znázornené na izolovaných obličkových glomerulách, glomerulárnom epiteli bunky a celé perfundované obličky potkanov. Blokáda tromboxanointetázy pomocou OKY-1581(E)-3--2-metacylátu sodného znižuje vazokonstrikčný účinok intrarenálnej infúzie kyseliny arachidónovej u potkanov. Shibouta ukázal, že tromboxán A2 má väčšiu vazokonstrikčnú aktivitu v izolovanej perfundovanej obličke potkana ako PGN2 alebo PGE2. Prezentované údaje o vazokonstrikčnom účinku kyseliny arachidónovej a PGE 2 v obličkách potkanov sú trochu záhadné, pretože potkany, podobne ako zástupcovia iných druhov, reagujú na inhibíciu cyklooxygenázy zvýšením vazokonstrikčnej odpovede na angiotenzín II, čo naznačuje vazodilatáciu a ochranná úloha syntézy prostaglandínov v obličkách zvierat tohto druhu. Nedávne štúdie tento rozpor do určitej miery vysvetľujú. Pace-Asciak a Rosenthal zistili, že PGE 2 aj PGI 2 rozširujú renálne vaskulárne lôžko, ak bolo predtým zúžené angiotenzínom II alebo vazopresínom. Schor, Ichikawa a Brenner tiež pozorovali skôr vazodilatačný ako vazokonstrikčný účinok PGE2 a PGI2 v obličkách potkana po predchádzajúcom podaní antagonistu angiotenzínu II saralazínu. Pred podaním saralazínu PGE 2 a PGI 2 znižovali rýchlosť glomerulárnej filtrácie a prietok plazmy v jednom nefrone, ako aj ultrafiltračný koeficient v glomerule, ale zvýšili celkovú rezistenciu eferentných a aferentných arteriol. Podávanie saralazínu obrátilo smer týchto zmien a premenilo PGE2 a PGI2 na vazodilatátory, čo naznačuje, že dôvodom ich konstrikčného účinku je stimulácia sekrécie renínu a tvorby angiotenzínu. Sakr a Dunham získali trochu odlišné výsledky, čo ukazuje, že nízke dávky PGE2 mali priamy vazodilatačný účinok na obličky potkana. Okrem toho sa títo autori domnievajú, že vazokonstrikcia po podaní kyseliny arachidónovej je sekundárna k tvorbe tromboxánu, pretože inhibícia konvertujúceho enzýmu kaptoprilom neblokovala vazokonstrikčný účinok kyseliny arachidónovej, zatiaľ čo OKY-1581, silný inhibítor tromboxánsyntetázy, zmiernil (hoci neodstránila úplne) vazokonstrikciu spôsobenú kyselinou arachidónovou.

Možno teda zhrnúť, že PGE2 a PGI2 u ľudí, psov a králikov sú faktory, ktoré dilatujú obličkové cievy. PHA 2 a PGD 2 tiež spôsobujú vazodilatáciu obličkových ciev, ale ich pôsobenie má skôr farmakologický ako fyziologický význam. Kyselina arachidónová má u väčšiny druhov vazodilatačný účinok na obličky, čo samozrejme poukazuje na prevládajúcu syntézu pod jej vplyvom PGI 2 a PGE 2, a nie tromboxánu, ktorý má vazokonstrikčný účinok. U potkanov je kyselina arachidónová vazokonstriktorom a tento účinok pravdepodobne závisí od syntézy tromboxánu a stimulácie sekrécie renínu. Endoperoxidy môžu mať vazokonstrikčný účinok u všetkých druhov, avšak ak sa PGN 2 nepodáva vo forme stabilného analógu, rýchlo sa zmení na vazodilatačný PGI2 a PGE2.

Účinok nesteroidných protizápalových liekov na prietok krvi obličkami a rýchlosť glomerulárnej filtrácie u intaktných zvierat a zdravých ľudí

Účinok inhibítorov cyklooxygenázy na renálnu funkciu bol rozsiahle študovaný na normálnych aj obličkových zvieratách. Vo všeobecnosti výsledky štúdií naznačujú, že nesteroidné protizápalové lieky nemajú prakticky žiadny vplyv na β-renálny prietok krvi alebo rýchlosť glomerulárnej filtrácie u zvierat bez anestézie alebo u ľudí. Avšak u zvierat v anestézii a na pozadí chirurgickej traumy sa prietok krvi obličkami znižuje pôsobením inhibítorov cyklooxygenázy mastných kyselín.

Väčšina experimentov sa uskutočnila na psoch. Anestetizované psy, ktoré podstúpili laparotómiu alebo retroperitoneálny laterálny rez (na umiestnenie sondy elektromagnetického prietokomeru na renálnu artériu), reagovali na NSAID s 25-50 % znížením prietoku krvi obličkami. To bolo neustále sprevádzané zvýšením cievneho odporu v obličkách o rovnakú alebo dokonca väčšiu hodnotu; systémový arteriálny tlak sa spravidla zvýšil. Lonigro a kol. v roku 1973 prvýkrát preukázal vzťah medzi oslabením prietoku krvi obličkami pod vplyvom indometacínu alebo meklofenamátu a znížením hladiny prostaglandínov skupiny E v krvi obličkovej žily stanovenej biologickou metódou. Napriek výraznému zníženiu prietoku krvi obličkami takmer žiadna štúdia nedokázala zistiť zníženie rýchlosti glomerulárnej filtrácie. Dá sa teda predpokladať, že rezistencia v postglomerulárnych eferentných arteriolách sa obzvlášť silne zvyšuje, v dôsledku čoho rýchlosť glomerulárnej filtrácie zostáva na počiatočnej úrovni a zvyšuje sa filtrovaná frakcia. Pozorovaný pokles prietoku krvi obličkami je nepochybne spôsobený inhibíciou syntézy prostaglandínov, pretože infúzia PGE 1 obnovuje prietok krvi a vaskulárnu rezistenciu v obličkách na normálnu hodnotu. Výsledné zmeny sa navyše nedajú vysvetliť nešpecifickými účinkami indometacínu a meklofenamátu, keďže podobný účinok majú aj iné inhibítory cyklooxygenázy mastných kyselín. Berg a Bergan uviedli, že kyselina acetylsalicylová podávaná psom rýchlosťou 1-40 mg/min znížila prietok krvi obličkami. Williamson a kol. popísali podobné účinky fenylbutazónu (butadiónu), konkrétne zníženie prietoku krvi obličkami len s malými zmenami v rýchlosti glomerulárnej filtrácie. Účinky fenylbutazónu sa pri predchádzajúcej aplikácii indometacínu neprejavili, čo poukazuje na podobnosť mechanizmu účinku oboch liečiv. Noordewier a kol. pozorované zníženie prietoku krvi obličkami po podaní tolmetínu, ibuprofénu alebo indometacínu; rýchlosť glomerulárnej filtrácie sa nezmenila. Množstvo štúdií na extra prekrvenej psej obličke potvrdilo výsledky in vivo experimentov, podľa ktorých indometacín znižuje prekrvenie obličiek. Súdiac podľa výsledkov štúdie distribúcie mikrosfér, prietok krvi obličkami je zjavne znížený vo väčšej miere vo vnútorných vrstvách kortikálnej látky ako vo vonkajších. Napriek tomu sa pozoruje absolútny pokles prietoku krvi vo vnútornej aj vonkajšej vrstve kortikálnej vrstvy obličiek. Autoregulácia prietoku krvi a rýchlosť glomerulárnej sekrécie v perfundovanej obličke psa na pozadí inhibície syntézy prostaglandínov nie sú narušené. Hoci sa Herbaczynska-Cedro a Vane pôvodne domnievali, že autoregulačná odpoveď v obličkách na zníženie perfúzneho tlaku alebo rýchlosti prietoku závisí od syntézy prostaglandínov, následné experimenty tento záver nepodporili. Venuto a kol. na psoch v anestézii sa zistil normálny vzťah medzi zmenami prietoku krvi obličkami a perfúznym tlakom v obličkách, a to aj napriek predbežnému podaniu indometacínu alebo meklofenamátu. Anderson a kol. potvrdili zachovanie autoregulácie prietoku krvi obličkami u psov v anestézii, ktorí boli predtým liečení indometacínom alebo meklofenamátom. Zníženie prietoku krvi obličkami pozorované po podaní nesteroidných protizápalových liekov u psov v anestézii nie je sprostredkované adrenergnou nervovou aktivitou, pretože renálna denervácia alebo farmakologická blokáda α-adrenergných receptorov nezvráti pokles tohto ukazovateľa spôsobený indometacín. Výrazne odlišné výsledky sa dosiahli pri inhibícii syntézy prostaglandínov u zvierat bez anestézie, ktoré predtým podstúpili operácie umožňujúce meranie prietoku krvi obličkami. Swain a kol. na psoch bez anestézie neboli po podaní indometacínu pozorované žiadne zmeny v prietoku krvi obličkami a po podaní meklofenamátu bol stanovený len mierny pokles tohto parametra. Zambraski a Dunn potvrdili, že indometacín a meklofenamát zriedkavo zvyšujú vaskulárnu rezistenciu alebo znižujú prietok krvi obličkami u neestetických psov, hoci renálna exkrécia a sekrécia PGE 2 klesli o 90 %.

V pokusoch na zvieratách iných druhov liečených indometacínom boli zaznamenané podobné, ale nie totožné výsledky. Potkany v anestézii reagovali na indometacín 25 % znížením prietoku krvi obličkami a súčasným zvýšením krvného tlaku. Týmto zmenám možno predísť predchádzajúcim podaním antagonistu angiotenzínu. Finn a Arendshorst v experimentoch na anestetizovaných potkanoch liečených indometacínom alebo meklofenamátom nepozorovali zvýšenie vaskulárnej rezistencie v obličkách ani zníženie prietoku krvi obličkami. Autori preukázali aj zachovanie normálnych autoregulačných reakcií cievnej rezistencie v obličkách, napriek blokáde syntézy renálnych prostaglandínov. Schnermann a Briggs starostlivo vyhodnotili účinky indometacínu a podobných látok na autoreguláciu rýchlosti glomerulárnej filtrácie u potkanov a dospeli k záveru, že renálne prostaglandíny sú dôležitými faktormi pri kontrole glomerulárnych autoregulačných mechanizmov a hustej bodovo sprostredkovanej regulácii rýchlosti filtrácie v jednom nefrone. Dusing a spol. pri podávaní indometacínu neanestetizovaným potkanom tiež zaznamenali zníženie prietoku krvi obličkami bez zmeny rýchlosti glomerulárnej filtrácie. Nedávno Haylor a Lote potvrdili, že u neanestetizovaných potkanov indometacín nie vždy mení rýchlosť glomerulárnej filtrácie alebo dokonca prietok krvi obličkami. Pokiaľ ide o králiky, ako ukázali Beilin et al., môžu byť výnimkou z pravidla, pretože u nich aj bez anestézie meklofenamát znižuje prietok krvi obličkami o 10-30%. Podľa iných údajov však indometacín neznížil prietok krvi obličkami u králikov bez anestézie. U paviánov bez anestézie, ako aj u psov (bez anestézie) sa pod vplyvom indometacínu neznižuje prietok krvi obličkami. Je zaujímavé, že Zomepirac (analóg tolmetínu a silný inhibítor cyklooxygenázy) neovplyvnil prietok krvi obličkami ani rýchlosť glomerulárnej sekrécie, dokonca ani u opíc v anestézii. Vysoká citlivosť na inhibíciu syntézy renálnych prostaglandínov je zistená u novorodených jahniat: v reakcii na podanie indometacínu v dávke 7,5 mg/kg sa ich prietok krvi obličkami zníži na celý deň. Tieto údaje majú klinické paralely, pretože použitie indometacínu pri operáciách na uzavretie arteriálneho kanálika u novorodencov je sprevádzané oligúriou a akútnym znížením funkcie obličiek.

V roku 1971 Beeley a Kendall vyšetrili 13 dobrovoľníkov a zistili, že kyselina acetylsalicylová v dávke 20 mg/kg znižuje rýchlosť glomerulárnej filtrácie u 11 z nich v priemere o 11 %. Následné pozorovania Roberta v roku 1972 a Kimberly et al. v roku 1977 potvrdil, že kyselina acetylsalicylová môže znížiť rýchlosť glomerulárnej filtrácie u zdravých jedincov. Berg však nedokázal zistiť žiadnu zmenu klírensu kreatinínu po podaní kyseliny acetylsalicylovej zdravým jedincom. Muther a Bennett nedávno informovali o výsledkoch štúdie zdravých dobrovoľníkov, ktorí dostávali kyselinu acetylsalicylovú počas 7 dní: rýchlosť ich glomerulárnej filtrácie sa znížila iba o 5 %. Nedostatok sodíka zvyšuje citlivosť obličiek na kyselinu acetylsalicylovú (pozri nižšie). Nowak a Wennmalm študovali akútne účinky intravenózneho indometacínu u zdravých dobrovoľníkov a zistili 30% zvýšenie renálnej vaskulárnej rezistencie, ako aj zvýšenie celkovej vaskulárnej rezistencie a krvného tlaku. Indometacín zároveň nepriaznivo neovplyvnil rýchlosť glomerulárnej filtrácie alebo prietok krvi obličkami u zdravých jedincov s normálnym príjmom sodíka.

Na záver je potrebné zdôrazniť, že prietok krvi obličkami: v pokoji, pri absencii anestézie a stresových účinkov ako. u zvierat a u ľudí sa zdá byť len minimálne závislá od syntézy prostaglandínov v obličkách. Inhibícia cyklooxygenázy mastných kyselín nesteroidnými protizápalovými činidlami za takýchto podmienok by mala mať malý alebo žiadny účinok na prietok krvi obličkami alebo by mala meniť rýchlosť glomerulárnej filtrácie. Na druhej strane u zvierat v anestézii v podmienkach laparotómie je prietok krvi obličkami udržiavaný vazodilatačnými prostaglandínmi, a preto je akútna inhibícia ich syntézy sprevádzaná rýchlym poklesom prietoku krvi bez sprievodných zmien v rýchlosti glomerulárnej filtrácie. Prietok krvi je veľmi výrazne znížený vo vnútorných vrstvách kortikálnej substancie obličiek, ale jeho jednoznačný pokles sa nachádza aj vo vonkajších vrstvách tejto substancie. Stále existujú kontroverzie týkajúce sa úlohy renálnych prostaglandínov pri kontrole autoregulačných procesov v obličkách.

Hormonálna stimulácia syntézy prostaglandínov

Na pochopenie účinku inhibítorov cyklooxygenázy na prietok krvi obličkami pri strese je potrebné vziať do úvahy údaje o hormonálnej stimulácii syntézy prostaglandínov v obličkách. Hlavnými hormónmi, ktoré ovplyvňujú tento proces, sú angiotenzín, norepinefrín, bradykinín a vazopresín. Je dobre známe, že vazokonstrikčné hormonálne aktívne zlúčeniny angiotenzín, vazopresín a norepinefrín kompenzačne zvyšujú sekréciu PGE2 a PGI2 a že tieto vazodilatačné prostaglandíny modulujú stupeň vazokonstrikcie v obličkách. McGiff a kol. boli prví, ktorí ukázali, že psia oblička v reakcii na pôsobenie angiotenzínu II, norepinefrínu a počas ischémie uvoľňuje veľké množstvá biologicky detegovateľného PGE2. Záver týchto autorov, že renálne prostaglandíny pôsobia ako lokálnych regulátorov vazokonstrikčných účinkov týchto hormónov, bola opakovane potvrdená následnými experimentmi vykonanými v iných laboratóriách. Aiken a Vane zistili, že po infúzii angiotenzínu u psov sa zvýšila sekrécia biologicky detegovateľného PGE2 a Dunn et al. rádioimunologickou metódou sa potvrdilo zvýšenie hladiny PGE 2 v krvi obličkovej žily. Izolovaná až perfundovaná oblička králika po infúzii angiotenzínu II alebo angiotenzínu III tiež uvoľňuje látku (pravdepodobne PGE 2), ktorú možno biologicky testovať. Pretože angiotenzíny II a III stimulujú sekréciu PGE2 v približne rovnakom rozsahu a kompetitívne antagonisty angiotenzínu II tiež blokujú účinok angiotenzínu III na syntézu PGE2, Blumberg a kol. naznačuje, že oba angiotenzíny interagujú s receptormi rovnakej triedy. Noradrenalín tiež stimuluje syntézu PGE2 v izolovanej perfundovanej králičej obličke. Okrem toho sa preukázalo zvýšenie syntézy PGE2 po stimulácii obličkových nervov. Vasopresín, podobne ako norepinefrín a angiotenzín, sťahuje obličkové cievy. Infúzia vazopresínu do králičej obličky zvyšuje syntézu PGE 2 v pomere k zvýšeniu vaskulárnej rezistencie v tele. Tieto štúdie sa uskutočnili ešte pred objavením CHZO2. Novšie experimenty zistili zvýšené uvoľňovanie PGI 2 z obličiek psa po intravenóznych a intrarenálnych infúziách angiotenzínu. Hlavným miestom zvýšenej syntézy PGI 2 po infúzii angiotenzínu je zjavne vaskulatúra obličiek, pretože angiotenzín má vlastnosti silného stimulátora uvoľňovania prostacyklínu tak počas perfúzie mezenterických artérií, ako aj počas perfúzie pľúcnych ciev.

Osobitnú pozornosť priťahuje identifikácia obličkových buniek, v ktorých sa zvyšuje syntéza prostaglandínov pod vplyvom angiotenzínu. Danone a spol. pri pokusoch s inkubáciou rezov obličkových papíl potkanov sa zistilo, že angiotenzín II stimuluje uvoľňovanie nielen PGE2, ale aj kyseliny arachidónovej. To naznačuje aktiváciu angiotenzínadylhydrolázy s následným uvoľnením kyseliny arachidónovej z membránových fosfolipidov. Hoci iní výskumníci v experimentoch na rezoch drene obličiek nedokázali potvrdiť tieto údaje, stále treba vziať do úvahy, že v procese vylučovania drene dochádza k obzvlášť ostrej stimulácii syntézy fosfolipázy a prostaglandínov. Satoh a kol. ukázali, že angiotenzín-znižujúca stimulácia syntézy PGE2 v úsekoch renálnych papíl závisí od počiatočnej rýchlosti syntézy prostaglandínov a najlepšie sa prejavuje na pozadí ich pôvodne nízkej syntézy. Bunky reagujúce na angiotenzín v preparátoch obličkovej drene sú jasne intersticiálne. Zusman a kol. Opakovane sa ukázalo, že angiotenzín II stimuluje biosyntézu PGE2 intersticiálnymi bunkami drene obličiek králika a že táto stimulácia je spojená so zvýšeným uvoľňovaním kyseliny arachidónovej. Angiotenzín II a angiotenzín III stimulujú syntézu prostaglandínov v obličkovej kôre, kde zvýšenie ich syntézy s najväčšou pravdepodobnosťou zohráva hlavnú úlohu pri výskyte renálnej vazokonstrikcie. Schlondorff a kol. izolované glomeruly potkaních obličiek vykazovali mierne zvýšenie syntézy PGE2 po pridaní angiotenzínu. Petrulis a kol. na kultúre epitelových buniek potkanieho glomerulu sa zistilo významné zvýšenie syntézy PGE2 v reakcii na pridanie angiotenzínu II alebo angiotenzínu III. Táto reakcia bola celkom špecifická pre PGE2, pretože syntéza PGF2a, tromboxánu alebo 6-keto-PGFla nebola zvýšená glomerulárnymi epitelovými bunkami. Nedávno boli podobné údaje získané na kultúre mezangiálnych buniek potkanieho glomerulu, kde vplyvom angiotenzínu II selektívne zvyšovala syntézu PGE2.

Vasopresín, podobne ako angiotenzín, stimuluje produkciu prostaglandínov v kortikálnych aj medulárnych štruktúrach obličiek. Zusman a kol. pozorovali zvýšenie syntézy PGE2 v intersticiálnych bunkách drene králičích obličiek po pridaní arginín-vazopresínu. Beck a spol. potvrdili tieto údaje na intersticiálnych bunkách drene obličiek potkana a našli koreláciu medzi stimuláciou syntézy PGE2 a presorickou (ale nie antidiuretickou) aktivitou vazopresínu. V kultúre mezangiálnych buniek obličkových glomerulov potkanov inkubácia s arginín-vazopresínom tiež zvýšila syntézu PGE2 a táto reakcia bola blokovaná antipresorovými analógmi vazopresínu.

Úloha prostaglandínov pri regulácii vazokonstrikcie v obličkách

Ak je pravdivá vyššie uvedená hypotéza, podľa ktorej syntéza a sekrécia PGE 2 a PGI 2 obličkami v reakcii na pôsobenie vazokonstrikčných hormónov zohráva úlohu pri regulácii cievneho tonusu, potom inhibícia cyklooxygenázy spôsobuje zníženie syntézy prostaglandínov, by malo zvýšiť vazokonstrikčné účinky angiotenzínu a α-adrenergných agonistov. V roku 1973 Aiken a Vane, ktorí zistili zvýšenie vazokonstrikčného účinku angiotenzínu na obličky psov na pozadí inhibície syntézy prostaglandínov ndometacínom a meklofenamátom, potvrdili platnosť tejto myšlienky. Podobné údaje získali Satoh a Zimmerman na psoch v anestézii a Swain a kol. na zvieratách bez anestézie. Satoh a Zimmerman tiež ukázali, že zvýšenie renálnej vaskulárnej rezistencie pod vplyvom indometacínu u zvierat s konstrikciou renálnej artérie závisí od angiotenzínu II a je blokované antagonistom angiotenzínu. Finn a Arendshorst v experimentoch na potkanoch pozorovali zvýšenie vazokonstrikčnej odpovede obličiek na angiotenzín za podmienok inhibície syntézy prostaglandínov indometacínom alebo meklofenamátom. U mačiek sú tieto výsledky ťažšie reprodukovateľné a hoci vazokonstrikčný účinok angiotenzínu II u týchto zvierat bol zosilnený inhibíciou syntézy prostaglandínov, rozdiely nedosiahli úroveň štatistickej významnosti. PGE 2 a PGI 2 oslabujú vazokonstrikčný účinok angiotenzínu II v obličkách, čím bránia jeho pôsobeniu priamo na úrovni hladkého svalstva ciev. Existuje dostatok dôkazov o oslabení vazokonstrikčného účinku angiotenzínu II po infúzii PGE2 do renálnej artérie zvierat. Tento antagonizmus sa prejavuje nielen vo vzťahu k angiotenzínu II, ale aj vo vzťahu k iným hormónom, ktoré majú vazokonstrikčný účinok, ako sú α-adrenergné agonisty (pozri nižšie). Zvýšenie vaskulárnej rezistencie v obličkách po inhibícii syntézy prostaglandínov u psov v anestézii podrobených laparotómii je pravdepodobne spôsobené zvýšením aktivity plazmatického renínu pri chirurgickom strese a zvýšením vazokonstrikčného účinku angiotenzínu II na obličky. Treba poznamenať, že žiadny z vyššie uvedených experimentov nezaznamenal rýchlosť glomerulárnej filtrácie pred a po inhibícii syntézy prostaglandínov. Dá sa len predpokladať, že zníženie prietoku krvi obličkami by malo byť sprevádzané znížením rýchlosti glomerulárnej filtrácie. Bayliss a Brenner študovali tento problém pomocou techniky mikropunkcie, ako aj v experimentoch na celých obličkách potkanov Munich-Wistar. Infúzia veľkých dávok angiotenzínu znížila rýchlosť glomerulárneho prietoku plazmy a ultrafiltračný koeficient, ale neznížila rýchlosť glomerulárnej filtrácie v jedinom nefrone alebo v celej obličke v dôsledku pôsobenia proti zvýšeniu filtračného tlaku. Pri infúzii angiotenzínu na pozadí inhibície syntézy prostaglandínov bolo zvýšenie rezistencie aferentných a eferentných arteriol veľké, prietok plazmy v glomerulách prudko klesol a rýchlosť glomerulárnej filtrácie sa znížila tak v jednom nefrone, ako aj v celej obličke . Tieto údaje poukazujú na dôležitosť vazodilatačného účinku renálnych prostaglandínov v podmienkach zvýšenej aktivity renín-angiotenzínu na udržanie nielen renálneho prietoku krvi, ale aj rýchlosti glomerulárnej filtrácie.

PGE 2 (a možno PGI 2) produkovaný v obličkách interferuje s účinkom a-adrenergnej stimulácie na obličkové cievy. Inhibícia syntézy prostaglandínov indometacínom alebo meklofenamátom teda zvyšuje vazokonstrikčnú odpoveď obličiek na stimuláciu obličkových nervov. V experimentoch na mačkách a neanestetizovaných psoch indometacín zvýšil stupeň renálnej vazokonstrikcie pôsobením norepinefrínu alebo metoxamínu. Najviac akceptovaným vysvetlením týchto výsledkov je, že PGE2 blokuje vazokonstrikciu indukovanú a-adrenergnou stimuláciou. Infúzia PGE 2 uvoľňuje renálnu vazokonstrikciu spôsobenú nervovou stimuláciou u králikov, mačiek a psov. Prostacyklín a kyselina arachidónová majú tiež podobné antiadrenergné účinky.

Takže angiotenzín II, α-adrenergné agonisty a vazopresín, ktoré majú silný vazokonstrikčný účinok na obličky, súčasne stimulujú syntézu vazodilatačných prostaglandínov (najmä PGE 2 a PGI 2) v kôre a dreni obličiek. Zvýšená produkcia týchto prostaglandínov moduluje stupeň vazokonstrikcie a inhibícia ich syntézy zvyšuje stupeň a trvanie vazokonstrikčnej reakcie v obličkách.

Dohodnutie stretnutia s endokrinológom

Vážení pacienti, poskytujeme možnosť objednať sa priamo navštíviť lekára, ku ktorému chcete ísť na konzultáciu. Zavolajte na číslo uvedené v hornej časti stránky, dostanete odpovede na všetky otázky. Najprv vám odporúčame preštudovať si časť.

Ako si dohodnúť stretnutie s lekárom?

1) Zavolajte na číslo 8-863-322-03-16 .

1.1) Alebo použite hovor zo stránky:

Požiadajte o hovor

zavolajte lekára

1.2) Alebo použite kontaktný formulár.

Hormóny sa nazývajú biologicky aktívne látky tvorené v endokrinných žľazách. Hormóny, ktoré majú množstvo vlastných charakteristík, ovplyvňujú prácu a reguláciu telesných procesov: rast, vývoj, emocionálny stav. Najmenšia porucha vo výrobe prvkov vedie k dysfunkcii orgánov a zdravotným problémom. Obličky sú jedným z ľudských orgánov, ktoré nie sú žľazami s vnútorným vylučovaním, ale sú zodpovedné za produkciu množstva dôležitých hormónov potrebných pre normálne fungovanie celého organizmu.

Aké hormóny sú produkované obličkami?

Filtračné orgány zaujímajú dôležité miesto v práci systému: čistenie krvi, tekutín, odstraňovanie toxínov, metabolických produktov a produktov rozpadu, tvorba hormonálnych zlúčenín. Príčiny mnohých chorôb spočívajú práve v porušení hormonálneho zlyhania. Napríklad urolitiáza je zničenie štítnej žľazy a častá cystitída sa vyskytuje v dôsledku problémov so ženskými hormónmi.

Hormóny obličiek sú renín, erytropoetín, kalcitriol, prostaglandíny. Komplexný systém syntézy účinných látok závisí od normálnej funkčnosti orgánov. Mali by ste vedieť, za čo presne je každý hormón „zodpovedný“ a aké porušenia vo výrobe prvkov vedú k:

1. Renin. Látka je zodpovedná za rovnováhu vody a soli v tele a ovplyvňuje krvný tlak. V prípade veľkej straty tekutiny a odstránenia solí sa tlak znižuje. V dôsledku poklesu hladiny sa prietok krvi spomaľuje, orgány nedostávajú správne množstvo kyslíka, čo vedie k zvýšeniu produkcie renínu. A dochádza k aktivácii proteínovej štruktúry, ktorá zužuje krvné cievy, čo vám umožňuje zvýšiť tlak na požadovanú úroveň. Obličky začnú pracovať v „ekonomickom“ režime, čím sa zníži výdaj tekutín a solí v dôsledku zvýšenia syntézy aldosterónu produkovaného nadobličkami. Tento proces vedie k rozvoju mnohých patológií:

• Hypertenzia je dôsledkom vysokej hladiny renínu, ktorou trpí kardiovaskulárny systém pacienta. Choroba môže viesť k mŕtviciam, invalidite, smrteľným následkom.
• Patológia obličiek. Intenzívna práca tlakových filtračných orgánov vyvoláva prasknutie krvných ciev. V dôsledku toho je narušená filtrácia krvi, toxíny sa hromadia v tele, čo vedie k zápalovým procesom najskôr v obličkách, potom v iných životne dôležitých orgánoch.
• Zástava srdca. Vysoká hladina tlaku spôsobuje zníženie schopnosti srdcového svalu pumpovať veľké objemy krvi, čo spôsobuje poruchy srdca.

1. Erytropoetín. Hlavnou funkciou hormónu je stimulácia tvorby červených krviniek. Prvky sú potrebné pre normálnu krvotvorbu a zásobovanie bunkovým systémom tela kyslíkom. Pri priemernej dĺžke života erytrocytu 4 mesiace by mala byť produkcia prvkov konštantná a normalizovaná. Zníženie indikátora vedie k hypoxii, čo spôsobuje, že obličky zvyšujú rýchlosť syntézy erytropoetínu, inak pacient ochorie na anémiu rôznej závažnosti. Na udržanie a normalizáciu hladiny erytrocytov sú pacientom predpísané lieky obsahujúce erytropoetín, čo je indikované najmä po ožarovaní, chemoterapii, kde sa vedľajší účinok prejavuje potlačením hematopoetických procesov.
2. Kalcitriol je hormón, ktorý je metabolitom vitamínu D3, ktorý je nevyhnutný pre metabolizmus vápnika. Obzvlášť nebezpečné je porušenie produkcie hormónov pre deti - porušenie metabolických procesov spôsobuje zlyhanie absorpcie vápnika v tele, a to je krehkosť kostí, zubov, svalová slabosť, výskyt rachiet a neuromuskulárne lézie.
3. Prostaglandíny sú syntetizované dreňom obličiek. Ako jeden z málo študovaných hormónov sa prostaglandíny produkujú v dôsledku vývoja patológií: ischémia, pyelonefritída, hypertenzia. Zlyhanie syntézy môže spôsobiť tieto patológie:

• skoky v krvnom tlaku;
• zlyhanie rovnováhy voda-soľ;
• zhoršená kontraktilita tkaniva hladkého svalstva;
• dysfunkcia nadobličiek.

Dôležité! Prostaglandíny sú nevyhnutné pre normálnu produkciu hormónu renín, ktorý, ak je produkcia hormónov narušená, povedie k ochoreniam charakteristickým pre nedostatok alebo nadbytok renínu v krvi.

Možné príčiny poruchy produkcie hormónov obličiek

Medicína rozlišuje také možné príčiny vedúce k zlyhaniu produkcie hormónov, ako sú:

1. Zlyhanie obličiek, ktoré spôsobuje zmenšenie veľkosti parenchýmu, čo spôsobuje nedostatočnú produkciu erytropoetínu, kalcitriolu.
2. Patológie, ktoré spôsobujú ochorenie orgánov, v dôsledku čoho sa zvyšuje polčas rozpadu účinných látok.
3. Oneskorenie vylučovania metabolitov toxickej povahy, ktoré mení pôsobenie hormónov.

Zmeny vo fungovaní obličiek spôsobujú poruchy endokrinného systému a vyvolávajú rozvoj zlyhania obličiek. Patológia zase zhoršuje narušenie normálnej funkcie a hormóny obličiek sa buď nesyntetizujú, alebo sa produkujú vo väčšom objeme. Ukazuje sa začarovaný kruh, ktorému sa možno vyhnúť iba udržiavaním zdravia tela a včasným vyhľadávaním liečby.

Poradte! Ľudia s ťažkou fyzickou námahou a športovci musia byť obzvlášť pozorní k stavu tela: energetické zaťaženie spôsobuje veľkú stratu tekutín a solí, čo ovplyvní celkové hormonálne pozadie.

Čistenie tela od toxínov nie je jedinou funkciou obličiek. Produkujú tiež rôzne hormóny. Periglomerulárne bunky v blízkosti aferentných artérií (malé krvné cievy, ktoré prenášajú krv do filtračnej oblasti obličiek) produkujú a vylučujú enzým nazývaný renín. Keď krvný tlak nie je dostatočne vysoký na to, aby sa začal proces filtrácie, periglomerulárne bunky začnú produkovať renín.

Uvoľňovanie renínu vedie k produkcii enzýmu angiotenzínu II, ktorý prispieva k:

• vazokonstrikcia, čo okamžite vedie k zvýšeniu krvného tlaku;
• sekrécia aldosterónu, čo vedie k zadržiavaniu solí a vody a v dôsledku toho k zvýšeniu krvného tlaku.

Keď krvný tlak dosiahne požadovanú úroveň, periglomerulárne bunky prestanú produkovať renín.

Ako obličky produkujú hormóny

Obličky tiež produkujú erytropoetín, hormón, ktorý stimuluje tvorbu väčšieho množstva červených krviniek v kostnej dreni. Pri strate krvi alebo zvýšenej fyzickej aktivite, kedy telo zvyšuje spotrebu kyslíka, sa zvyšuje potreba červených krviniek, vtedy obličky začnú intenzívne produkovať erytropoetín. Pri poškodení obličiek sa znižuje počet buniek, ktoré produkujú erytropoetín, vzniká anémia, ktorá vedie k zníženiu počtu červených krviniek prenášajúcich kyslík.

Ďalšou dôležitou funkciou obličiek je produkcia hormónu, ktorý stimuluje vstrebávanie vápnika v črevách. Tento hormón je zvyčajne aktívnym konečným produktom tvorby vitamínu D. Proces začína v koži, kde sa pôsobením ultrafialového slnečného žiarenia premieňa na vitamín D. Táto látka potom putuje do pečene, kde prechádza ďalšou fázou premeny na vitamín D. aktívny vitamín D. obličky, kde sa tvorí najaktívnejšia forma. S oslabením funkcie obličiek (pozri "") sa znižuje produkcia aktívneho vitamínu D, bez ktorého sa vápnik absorbuje v menšom množstve, ako je potrebné. A s nedostatkom vápnika v kostiach vzniká v tele osteomalácia.

Osteomalácia (z gr. osteomalacie; osteón - kosť, malakia - mäkkosť, t.j. mäknutie kostí) je systémové ochorenie charakterizované nedostatočnou mineralizáciou kostného tkaniva. Inými slovami, kosti mäknú z nedostatku vápnika.