Blokátory receptora angiotenzínu (blokátory receptora AT1)
Ako fungujú AT blokátory 1 -receptory?
Podľa mechanizmu účinku blokátory angiotenzínových receptorov (BAR), podobne ako ACE inhibítory, ovplyvňujú renín-angiotenzínový systém. Táto trieda však funguje „špecifickejšie“, pretože odstraňuje nadmerné účinky angiotenzínu a aldosterónu blokovaním AT receptorov, na ktoré tieto presorické (TK zvyšujúce) látky pôsobia. BAR zabraňuje tvorbe angiotenzínu, látky, ktorá spôsobuje vazokonstrikciu a vazodilatáciu. V dôsledku toho sa krvný tlak znižuje.
Čo sú AT blokátory 1 -receptory?
V súčasnosti je v arzenáli lekárov množstvo zástupcov tejto skupiny. Najpoužívanejší bol prvý zástupca tejto skupiny – losartan. Účinok všetkých liekov tejto skupiny je porovnateľný v účinnosti a trvaní (do 24 hodín). Telmisartan má najdlhší účinok (až 36 hodín), čo umožňuje dlhodobú kontrolu krvného tlaku. Tento liek má množstvo ďalších vlastností, pretože má pozitívny vplyv na metabolizmus uhľohydrátov a mal by sa uprednostňovať pri diabetes mellitus. Je indikovaný u pacientov s ochorením obličiek.
Užívali ste predtým blokátory AT1 receptorov, ACE inhibítory, ako ste na ne reagovali, trápil vás suchý kašeľ.
Či vám boli diagnostikované zmeny na obličkách, pečeni.
Ste tehotná alebo chcete mať v blízkej budúcnosti dieťa, aký druh antikoncepcie používate.
Pre citáciu: Podzolkov V.I., Osadchiy K.K. Blokátory AT1-angiotenzínových receptorov pri liečbe arteriálnej hypertenzie: zameranie na valsartan // BC. 2009. Číslo 8. S. 552
Výber lieku na liečbu hypertenzie (AH) zostáva náročnou úlohou. V súčasnosti majú lekári k dispozícii minimálne 7 skupín antihypertenzív, z ktorých 5 je podľa moderných medzinárodných i domácich odporúčaní liekmi prvej voľby. Dostupnosť mnohých liekov poskytuje lekárovi na jednej strane široké možnosti individuálneho výberu potrebnej liečby v každom jednotlivom prípade a na druhej strane spôsobuje problém výberu konkrétneho lieku. Pri tejto voľbe treba brať do úvahy mnohé faktory, vrátane charakteristík pacienta a priebehu jeho ochorenia a vlastností lieku.
V posledných rokoch sa požiadavky na lieky na liečbu hypertenzie výrazne zmenili. Hoci samotné znižovanie krvného tlaku (TK) zostáva najdôležitejšou úlohou antihypertenznej liečby, prítomnosť iba antihypertenzného účinku v lieku dnes nemožno považovať za dostatočnú. Moderný liek na liečbu hypertenzie musí spĺňať súbor požiadaviek. Po prvé, je to antihypertenzívna účinnosť. Dnes to znamená nielen zníženie krvného tlaku ako takého, ale aj schopnosť lieku zabezpečiť trvalý antihypertenzívny účinok, teda možnosť dlhodobého udržania cieľových hodnôt krvného tlaku počas liečby. Zároveň je žiaduce, aby liek priaznivo ovplyvňoval denný profil krvného tlaku a bol účinný u špeciálnych skupín pacientov: u starších ľudí, u pacientov s diabetes mellitus (DM), s izolovanou systolickou hypertenziou (ISAG) , atď. Po druhé, je to schopnosť liečiva priaznivo ovplyvňovať stav cieľových orgánov (srdce, obličky, krvné cievy), to znamená organoprotektívne vlastnosti. Tieto vlastnosti sa posudzujú najmä podľa schopnosti liečiv ovplyvňovať markery, ako je hmota myokardu ľavej komory (LVMM), mikroalbuminúria (MAU), hrúbka komplexu intima / média atď. klinické štúdie (RCT). Je žiaduce, aby to boli „tvrdé“ koncové body, ako sú kardiovaskulárne a ideálne celková mortalita. Po štvrté, moderný antihypertenzívny liek musí byť bezpečný. To znamená nielen priaznivý profil nežiaducich vedľajších účinkov a celkovú znášanlivosť liečby, ale aj absenciu negatívneho vplyvu na rôzne orgány a systémy tela z dlhodobého hľadiska. Dnes je obzvlášť dôležité, že antihypertenzívum neprispieva k rozvoju de novo diabetes mellitus, to znamená, že nemá takzvaný „prodiabetický“ účinok, je metabolicky neutrálne, neprispieva k progresii aterosklerózy, a nezhoršuje sexuálne funkcie. A napokon, moderné antihypertenzívum by malo byť ľahko použiteľné, najlepšie raz denne, čo prispieva k zvýšeniu adherencie pacienta k liečbe.
Z 5 hlavných dostupných tried antihypertenzív sú najnovšie blokátory receptora angiotenzínu II AT1 (ARB). Ale zároveň vo svojej krátkej histórii preukázali, že spĺňajú všetky požiadavky, na rozdiel od niektorých tried, o ktorých debata pokračuje.
Farmakodynamické účinky ARB súvisia s ich schopnosťou blokovať renín-angiotenzín-aldosterónový systém (RAAS) na úrovni angiotenzínových receptorov typu 1 (AT1). Práve aktiváciou týchto receptorov sa podľa moderných koncepcií realizuje patologický efekt vysokých koncentrácií hlavného RAAS efektora angiotenzínu II pri kardiovaskulárnych ochoreniach (obr. 1).
Prvou triedou liekov blokujúcich RAAS, zavedenou do klinickej praxe, bola trieda inhibítorov angiotenzín-konvertujúceho enzýmu (ACE inhibítory). Tieto lieky sa výborne osvedčili pri liečbe hypertenzie, ischemickej choroby srdca (ICHS), chronického srdcového zlyhania (CHF) a chronického ochorenia obličiek. Ako je však známe, okrem klasických ACE-dependentných dráh tvorby angiotenzínu II existujú aj alternatívne dráhy spojené s účinkom chymáz, katepsínu G a enzýmov podobných kalikreínu na angiotenzinogén a angiotenzín I. Inhibícia ACE preto nemôže úplne blokovať tvorbu angiotenzínu II, najmä v tkanivách, kde sú alternatívne cesty jeho tvorby najaktívnejšie. Je to veľmi dôležité, pretože práve aktivita tkanivového RAAS hrá vedúcu úlohu pri vzniku poškodenia cieľových orgánov pri hypertenzii. Na druhej strane, pokles tvorby angiotenzínu II pôsobením ACE inhibítora vedie k zníženiu stimulácie AT2 receptorov, ktoré majú pravdepodobne určitý protiregulačný efekt na účinky AT1 receptorov (obr. 1). ). Naopak, priama blokáda AT1 receptorov ARB zabezpečuje stimuláciu AT2 receptorov konštantnou koncentráciou angiotenzínu II a navyše neovplyvňuje odbúravanie bradykinínu. V dôsledku toho sa výrazne zníži výskyt kašľa, hlavného vedľajšieho účinku ACE inhibítora.
Prvým syntetickým ARB, vytvoreným už v roku 1971 (mimochodom, pred prvým ACE inhibítorom), bol peptid saralazín. Má však vlastnosti čiastočného agonistu a môže byť použitý len na parenterálne podávanie. Prvýkrát boli nepeptidové ARB syntetizované na báze imidazolínových derivátov v polovici 80. rokov a slúžili ako prototypy pre modernú generáciu týchto liečiv. Tieto látky mali výhody v podobe dostatočnej absorpcie z gastrointestinálneho traktu, biologickej dostupnosti, nedostatku čiastočnej agonistickej aktivity a selektivity pri blokáde receptorov angiotenzínu 1. typu. ARB boli zavedené do klinickej praxe v roku 1994, kedy bol zaregistrovaný prvý liek z tejto skupiny, losartan, na liečbu hypertenzie. Neskôr vznikli valsartan, irbesartan, kandesartan, telmisartan a eprosartan. Hlavné farmakokinetické vlastnosti moderných ARB sú uvedené v tabuľke 1.
V súčasných usmerneniach pre liečbu hypertenzie sú ARB považované za lieky prvej línie vhodné na iniciálnu liečbu nekomplikovanej hypertenzie. Okrem toho dodatočné účinky ARB odhalené počas klinických štúdií umožnili vytvoriť množstvo ďalších indikácií na použitie týchto liekov u pacientov s hypertenziou s poškodením cieľových orgánov, v rôznych klinických situáciách a v prítomnosti sprievodných stavov (tabuľka 2), čo sa odrazilo v národných usmerneniach pre liečbu hypertenzie.
Najdôležitejšou vlastnosťou ARB je ich jedinečný profil tolerancie. Výsledky mnohých RCT konzistentne ukazujú, že výskyt vedľajších účinkov liekov v tejto skupine, dokonca aj pri vysokých dávkach, je extrémne nízky a porovnateľný s placebom. Po dlhú dobu to slúžilo ako základ pre zvažovanie ARB ako akejsi náhrady za ACE inhibítory s intoleranciou na tieto inhibítory. V posledných rokoch sa však nazhromaždila veľká základňa dôkazov, ktorá naznačuje, že ARB nie sú horšie ako iné triedy antihypertenzív, pokiaľ ide o ich hlavné farmakodynamické účinky a ich účinky na koncové body.
V roku 2008 bola publikovaná veľká metaanalýza porovnávajúca účinnosť ARB a ACE inhibítorov pri hypertenzii. Analyzovali sa výsledky 61 štúdií s priamym porovnaním ARB a ACE inhibítorov, vrátane 47 RCT. V dôsledku toho sa ukázalo, že schopnosť ARB a ACE inhibítorov znižovať krvný tlak u pacientov s hypertenziou bola prakticky rovnaká. V 37 RCT sa nezistili rozdiely v antihypertenznej účinnosti ARB a ACE inhibítorov, 8 RCT preukázalo vyššiu účinnosť ARB a 2 štúdie - ACE inhibítor. Zároveň sa zistilo, že miera prerušenia terapie je oveľa vyššia pri použití ACE inhibítorov, kým ARB boli pacientmi lepšie tolerované, a preto zabezpečili väčšiu adherenciu k liečbe. Čo sa týka frekvencie nežiaducich účinkov, ako sú bolesti hlavy a závraty, ARB a ACE inhibítory sa významne nelíšili, ale kašeľ s ARB bol pozorovaný 3-krát menej často a v kohortových štúdiách jeho celková frekvencia nepresiahla 0,6 %. Táto metaanalýza neodhalila významné rozdiely medzi ACE inhibítormi a ARB, pokiaľ ide o účinok na hlavné cieľové ukazovatele (infarkt myokardu, cievna mozgová príhoda, CHF), ako aj na kvalitu života, hladiny lipidov, LVH atď.
Ďalšia nedávna metaanalýza 46 RCT zahŕňajúcich 13 451 pacientov s hypertenziou hodnotila antihypertenznú účinnosť 9 rôznych ARB. Ukázalo sa, že všetky ARB majú podobnú schopnosť znižovať krvný tlak, ktorá nie je horšia ako schopnosť ACE inhibítora. Zároveň sa pri použití 1/8-1/4 maximálnej odporúčanej dávky ARB dosiahlo 60 až 70 % maximálneho antihypertenzného účinku a pri použití 1/2 maximálnej dávky sa dosiahol 80 % účinok. .
Jedným zo široko používaných ARB je valsartan. Rýchlo sa vstrebáva z gastrointestinálneho traktu, maximálna koncentrácia v krvnej plazme sa dosiahne 2-4 hodiny po požití; súčasne sa prejavuje antihypertenzívny účinok lieku. Dlhý polčas (asi 9 hodín), ako aj silné spojenie s receptormi AT1, poskytuje 24-hodinové udržanie účinku, čo vám umožňuje užívať liek raz denne. Tento rok sa na ruskom farmaceutickom trhu objavil Valsacor (farmaceutická spoločnosť "KRKA"), tablety 40 mg, 80 mg a 160 mg valsartanu.
Antihypertenzná účinnosť valsartanu bola potvrdená v mnohých RCT, vrátane v porovnaní s inými antihypertenzívami. Najmä v dvoch štúdiách valsartan v dávke 80 mg / deň. účinnosť nie je horšia ako 20 mg enalaprilu. Zároveň bola frekvencia nástupu kašľa na pozadí valsartanu takmer 6-krát nižšia ako na pozadí enalaprilu.
Rozsiahlejšie údaje sa získali v priebehu otvorenej multicentrickej randomizovanej štúdie Val-MARC na posúdenie účinku zníženia krvného tlaku na koncentráciu C-reaktívneho proteínu u 1668 pacientov v štádiu AH 2. ... Použitie valsartanu v dávke 160-320 mg spôsobilo zníženie systolického krvného tlaku (SBP) a diastolického krvného tlaku (DBP) o 18 a 9 mm Hg. resp. Je zaujímavé, že antihypertenzný účinok valsartanu sa objavuje už od veľmi nízkych dávok (20-40 mg/deň) a zvyšuje sa so zvyšujúcou sa dávkou. Súčasne dochádza k zníženiu krvného tlaku pri užívaní valsartanu v dávke 80-320 mg pri zachovaní normálneho denného rytmu. Neskôr boli tieto údaje potvrdené kombinovanou analýzou výsledkov 9 štúdií, ktoré zahŕňali 803 pacientov s hypertenziou 1. štádia, ktoré preukázali zvýšenie antihypertenzného účinku a frekvenciu dosiahnutia cieľového krvného tlaku so zvýšením dávky. valsartanu od 80 do 160 mg/deň. ... Preukázaná účinnosť v širokom rozmedzí dávok robí valsartan vhodným na použitie u hypertonikov s rôznym stupňom zvýšenia krvného tlaku a v kombinovanej terapii, kedy môžu byť užitočné nízke dávky liečiva.
Zaujímavé údaje sa získali v malej štúdii s valsartanom pomocou ambulantného 24-hodinového monitorovania krvného tlaku. U 90 pacientov s hypertenziou 1-2 polievkové lyžice. došlo k rovnakému poklesu priemerných denných hodnôt SBP a DBP ráno aj večer po jednorazovej dávke 160 mg lieku. Čas potrebný na užívanie valsartanu teda neovplyvňuje stabilitu jeho antihypertenzného účinku. Tieto údaje sú nevyhnutné, pretože umožňujú lekárovi používať liek flexibilnejšie, brať do úvahy individuálne charakteristiky pacienta v podmienkach polymorbidity a nevyhnutnej polyfarmácie. V konečnom dôsledku to môže zvýšiť adherenciu k terapii, ktorá je predpokladom efektívnej liečby hypertenzie.
Pri porovnaní antihypertenznej účinnosti valsartanu a enalaprilu u starších pacientov bol stupeň poklesu krvného tlaku rovnaký. Účinnosť valsartanu v ISAG sa skúmala v štúdii Val-Syst v porovnaní s amlodipínom. Ukázalo sa, že obe liečivá účinne znižujú SBP, avšak na pozadí valsartanu bola frekvencia nežiaducich účinkov jedenapolkrát nižšia. Užívanie valsartanu teda môže byť v niektorých prípadoch alternatívou k obvyklej liečbe hypertenzie u starších pacientov.
Je dôležité poznamenať, že ARB majú výrazné vlastnosti na ochranu orgánov. Metaanalýza, ktorá zahŕňala 3 767 pacientov zo 146 liečebných skupín a 346 pacientov zo 17 placebo skupín, štandardizovaných na trvanie liečby a DBP, teda ukázala, že ARB poskytujú najväčší pokles indexu hmotnosti myokardu ľavej komory (LVM) (-13 %) , prevyšujúce antagonisty vápnika (-11 %), ACE inhibítory (-10 %), diuretiká (-8 %) a β
-adrenergné blokátory (-6%).
Schopnosť valsartanu znižovať závažnosť LVH u pacientov s hypertenziou bola preukázaná v niekoľkých štúdiách. Najmä v porovnávacej štúdii s amlodipínom sa zistilo, že pri rovnakom znížení krvného tlaku sa index LVMM v skupine s valsartanom významne znížil o 16% a v skupine s amlodipínom iba o 1,2% a nie významne.
Dôležité výsledky boli získané v štúdiách Val-PREST a VALVACE. Ukázalo sa, že liečba valsartanom znižuje riziko restenózy a opakovaných intervencií u pacientov podstupujúcich transluminálnu balónikovú angioplastiku koronárnych artérií. O jeho kardioprotektívnych vlastnostiach svedčí aj schopnosť Valsartanu znižovať riziko vzniku nových prípadov fibrilácie predsiení u pacientov s AH a CHF, čo bolo dokázané aj v štúdiách VALUE a Val-HeFT.
Medzi výhody ARB patrí ich preukázaný nefroprotektívny účinok, ktorého najdôležitejšou zložkou je antiproteinurické pôsobenie. Nedávno publikovaná metaanalýza hodnotila účinok ARB oproti placebu alebo iným antihypertenzívam a kombinácii ARB a ACE inhibítorov na proteinúriu pri chronickom ochorení obličiek. Analyzovali sme údaje zo 49 štúdií (celkovo 6 181 pacientov), ktoré zahŕňali 72 porovnaní s dobou sledovania 1 až 4 mesiace. a 38 porovnaní s dobou sledovania 5 až 12 mesiacov. Metaanalýza ukázala, že ARB sú účinnejšie ako placebo a antagonisty vápnika pri znižovaní proteinúrie počas 1-4 mesiacov a 5-12 mesiacov. Je zaujímavé, že sa zistilo, že kombinácia ARB a ACE inhibítorov je účinnejšia pri znižovaní proteinúrie ako každá lieková skupina samostatne.
Nefroprotektívne vlastnosti valsartanu u pacientov s hypertenziou spojenou s diabetom 2. typu sa skúmali v multicentrickej randomizovanej porovnávacej štúdii MARVAL. Výsledkom je, že pri rovnakom poklese krvného tlaku v oboch skupinách sa hladina vylučovania albumínu (UEA) v skupine s valsartanom znížila o 44 % a v skupine s amlodipínom – iba o 8 %, bol rozdiel medzi skupinami významný . Podiel pacientov, ktorí dosiahli úroveň normoalbuminúrie pri užívaní valsartanu (29,9 %), bol signifikantne vyšší ako pri užívaní amlodipínu (14,5 %). Zároveň pokles UEA v skupine s valsartanom začal už od prvých týždňov liečby a pri nízkych dávkach (80 mg / deň). Naopak, v skupine s amlodipínom sa UEA počas prvých 8 týždňov zvýšil a jeho pokles začal až po zdvojnásobení dávky lieku (až do 10 mg / deň), to znamená na pozadí zvýšenia antihypertenzného účinku. . Okrem toho mal valsartan účinok na UEA nielen u pacientov s hypertenziou, ale aj u pacientov s pôvodne normálnym krvným tlakom. Tieto údaje naznačujú, že valsartan je schopný znížiť stupeň albuminúrie bez ohľadu na schopnosť znižovať krvný tlak.
Neskôr bola antiproteinurická účinnosť valsartanu pri hypertenzii a diabete 2. typu potvrdená v japonskej otvorenej porovnávacej štúdii SMART s jedným centrom. Ukázalo sa, že pri rovnakej antihypertenzívnej účinnosti sa pomer albumínu/kreatinínu v moči (OAC) v skupine liečenej valsartanom významne znížil o 32 % a v skupine liečenej amlodipínom sa zvýšil o 18 %. Podiel pacientov, u ktorých bola zaznamenaná remisia alebo regresia MAU, bol významne vyšší v skupine s valsartanom v porovnaní s amlodipínom. A v tejto štúdii počas užívania valsartanu dochádzalo k kontinuálnemu progresívnemu poklesu CBC. V skupine dostávajúcej amlodipín sa pokles TBC zistil len u pacientov, ktorí dosiahli cieľové hodnoty TK. Ak sa cieľový krvný tlak nedosiahol v skupine s amlodipínom, CBC sa zvýšil o 40 %. Opäť sa teda potvrdil predpoklad, že valsartan znižuje MAU bez ohľadu na pokles krvného tlaku.
Zaujímavé údaje o vplyve rôznych dávok valsartanu na hladinu proteinúrie u pacientov s hypertenziou a diabetom 2. typu boli získané v štúdii DROP. Pacienti boli randomizovaní do 3 skupín, v ktorých bol valsartan predpisovaný v jednej z dávok – 160, 320 alebo 640 mg denne. V dôsledku toho bol zaznamenaný významný pokles UEA pri použití lieku v dávke 160 mg o 36% a pri dávkach 320 a 640 mg o 44 a 48%. Podiel pacientov, ktorí dosiahli normálne hodnoty AEA (<20 мкг/мин.), составила 12,4% в группе, получавшей 160 мг валсартана, 19,2% - на дозе 320 мг и 24,3% - на дозе 640 мг. При оценке влияния разных доз валсартана на уровень АД выявилась аналогичная картина: снижение САД/ДАД на дозах 160 и 320 мг достигало 13,7/8 мм рт.ст. и 14,7/8 мм рт.ст. соответственно, а на дозе 640 мг - 17,4/10 мм рт.ст., что достоверно превзошло эффект меньших доз по влиянию на ДАД и эффект 160 мг по влиянию на САД. Важно, что доля пациентов, достигших целевых значений АД (<130 и 80 мм рт.ст.) составила для доз 160, 320 и 640 мг - 30, 32 и 47% соответственно. Таким образом, в исследовании DROP не только подтверждена антигипертензивная эффективность валсартана и его способность существенно уменьшать протеинурию у больных АГ и СД 2 типа, но и была показана эффективность и безопасность применения препарата в высокой дозе - 640 мг/сут. Этот факт имеет большое значение, учитывая трудности достижения целевых значений АД и обеспечения нефропротекции у больных АГ на фоне СД 2 типа.
Účinok valsartanu na koncové body bol presvedčivo preukázaný v štúdii Jikei Heart Study, ktorú iniciovali výskumníci. Táto RCT zahŕňala 3081 pacientov s hypertenziou a/alebo IHD a/alebo CHF. Randomizovaní do 2 skupín dostávali okrem štandardnej liečby valsartan (40–160 mg/deň) alebo konvenčnú liečbu (okrem ARB). Štúdia bola predčasne ukončená z etických dôvodov, keďže po 3,1 roku sledovania boli zaznamenané významné prínosy valsartanu. Na pozadí liečby valsartanom bol zaznamenaný významný pokles rizika kardiovaskulárnej mortality a morbidity o 39 %. Okrem toho došlo k 40 % zníženiu rizika primárnej alebo rekurentnej cievnej mozgovej príhody, 65 % zníženiu rizika hospitalizácie pre angínu pectoris, 47 % zníženiu rizika hospitalizácie pre srdcové zlyhanie a 81 % zníženiu rizika riziko aneuryzmy disekujúcej aorty.
Dôležitou pozitívnou vlastnosťou ARB je ich schopnosť znižovať riziko vzniku nových prípadov diabetu u hypertonikov, čím v tomto smere prevyšuje ostatné triedy antihypertenzív. Tento účinok bol preukázaný v samostatných RCT, najmä pre valsartan v štúdii VALUE a v klinickej praxi. Veľká metaanalýza 22 RCT, ktorá zahŕňala 143 153 pacientov s hypertenziou, ktorí v čase zaradenia nemali diabetes, ukázala, že ARB znižujú riziko de novo diabetu takmer 2-krát, čím prevyšujú všetky ostatné triedy antihypertenzív, vrátane ACE inhibítory. Táto vlastnosť ARB sa zdá byť veľmi významná, keďže neustály nárast počtu pacientov s diabetom 2. typu na celom svete je veľkým medicínskym a spoločenským problémom.
ARB majú priaznivý metabolický profil. Ukázalo sa napríklad, že valsartan zlepšuje citlivosť periférnych tkanív na glukózu u pacientov s hypertenziou. Preto sa ARB odporúčajú používať u hypertonikov s metabolickým syndrómom.
Medzi výhody ARB treba poznamenať, že má pozitívny vplyv na taký dôležitý aspekt kvality života, akým je sexuálna funkcia u mužov a žien s hypertenziou. Toto bolo presvedčivo preukázané pri valsartane. Možno je to jeden z najvýznamnejších faktorov vysvetľujúcich čo najdlhšiu adherenciu pacienta k predpísanej ARB liečbe.
Blokátory AT1-angiotenzínových receptorov teda majú výrazný antihypertenzívny účinok, komplex organoprotektívnych vlastností a preukázaný účinok na najdôležitejšie koncové body. Vynikajúci profil tolerancie a bezpečnosti u pacientov s metabolickým syndrómom a diabetes mellitus, ako aj vysoká miera adherencie k liečbe ARB umožňujú odporučiť širšie použitie liekov tejto skupiny, najmä valsartanu, pri liečbe arteriálnej hypertenzie. .
Literatúra
1.2003 Európska spoločnosť pre hypertenziu – Smernice Európskej kardiologickej spoločnosti pre manažment arteriálnej hypertenzie. Výbor pre usmernenia. J Hypertens 2003, 21 (6): 1011-53.
2. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A a kol. Smernice pre manažment arteriálnej hypertenzie: Pracovná skupina pre manažment arteriálnej hypertenzie Európskej spoločnosti pre hypertenziu (ESH) a Európskej kardiologickej spoločnosti (ESC). J Hypertens 2007; 25: 1105-87.
3. Prevencia, diagnostika a liečba arteriálnej hypertenzie. Odporúčania Ruskej lekárskej spoločnosti pre artériovú hypertenziu a Všeruskej vedeckej spoločnosti kardiológie. 2008 r.
4. Pals D.T., Massucci F.D., Sipos F., Dennig Jr. G.S. Špecifický kompetitívny antagonista vaskulárneho účinku angiotenzínu II. Cirs Res. 1971; 29: 664-12.
5. Kang P.M., Landau A.J., Eberhardt R.T., Frishman W.H. Antagonisty receptora angiotenzínu II: Nový prístup k blokáde systému renín-angiotenzín. Am heart J. 1994; 127: 1388-401.
6. Matchar DB, McCrory DC, Orlando LA a kol. Systematický prehľad: porovnávacia účinnosť inhibítorov angiotenzín-konvertujúceho enzýmu a blokátorov receptora angiotenzínu II na liečbu esenciálnej hypertenzie. Ann Intern Med. 1. januára 2008, 148 (1): 16-29.
7. Heran BS, Wong MM, Heran IK, Wright JM Účinnosť blokátorov receptorov angiotenzínu na znižovanie krvného tlaku pri primárnej hypertenzii. Cochrane Database Syst Rev. 8. októbra 2008 (4): CD003822.
8. Holwerda a kol. J Hypertens 1996, 14 (9): 1147-1151.
9. Mallion a kol. Blood Press Monit 1997, 2 (4): 179-184.
10. Ridker a kol. Hypertenzia 2006, 48 (1): 73-79.
11. Neutel a kol. Clin Ther 1997, 19 (3): 447-458.
12. Weir a kol. J Clin Hypertens 2006;8 (5; suppl. A): A102 (P-232).
13. Hermida a kol. Hypertension 2003, 42: 283-290.
14. Fogari a kol. Eur J Clin Pharmacol 2004 február 59 (12): 863-8.
15. Malacco a kol. Clin Ther 2003, 25: 2765-2780.
16. Malacco E a kol. Am J Hypertens. 2003, 16: 126A.
17. Klingbeil AU, Schneider M, Martus P, Messerli FH, Schmieder RE. Metaanalýza účinkov liečby na hmotu ľavej komory pri esenciálnej hypertenzii. Am J Med. júl 2003, 115 (1): 41-6.
18. Mutlu H, Ozhan H, Okcun B a kol. Účinnosť valsartanu pri esenciálnej hypertenzii a jej účinky na hypertrofiu ľavej komory. Krvný tlak 2002; 11: 53-5.
19. Thurmann PA, Kenedi P, Schmidt A a kol. Vplyv antagonistu angiotenzínu II valsartanu na hypertrofiu ľavej komory u pacientov s esenciálnou hypertenziou. Circulation 1998; 98: 2037-42.
20. Yasunari a kol. JACC 2004, 43: 2116-212.
21. Peters S, Gotting B, Trummel M a kol. Valsartan na prevenciu restenózy po stentovaní lézií typu B2 / C: štúdia VAL-PREST. J Invasive Cardiol 2001; 13: 93-7.
22. Peters S, Trummel M, Meyners W a kol. Valsartan verzus ACE inhibícia po implantácii holého kovového stentu – výsledky štúdie VALVACE. Int J Cardiol 2005; 98: 331-5.
23. Schmieder R, Hua T. Znížená incidencia novovzniknutej fibrilácie predsiení s blokádou receptora angiotenzínu II: HODNOTA. J Hypertens 2006; 24 (Suppl.): S3.
24. Maggioni AP, Latini R, Carson PE a kol. Valsartan znižuje výskyt fibrilácie predsiení u pacientov so srdcovým zlyhaním: výsledky štúdie Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT). Am Heart J 2005; 149: 548-57.
25. Kunz R, Friedrich C, Wolbers M, Mann JF. Metaanalýza: účinok monoterapie a kombinovanej terapie s inhibítormi renín-angiotenzínového systému na proteinúriu pri ochorení obličiek. Ann Intern Med. 1. januára 2008, 148 (1): 30-48.
26. Viberti G a kol. Obeh. 2002, 106: 672-678.
27. Skupina The Shiga Microalbuminúria Reduction Trial (SMART). Zníženie mikroalbuminúrie u pacientov s diabetom 2. starostlivosť o diabetes; 2007: 30.6: 1581-1583.
28. Hollenberg a kol. American Heart Association 2006 (abstrakt).
29. Mochizuki S, Dahlof B, Shimizu M a kol. Valsartan v japonskej populácii s hypertenziou a iným kardiovaskulárnym ochorením (Jikei Heart Study): randomizovaná, otvorená, zaslepená koncová štúdia morbidity-mortality. Lancet 2007; 369: 1431-9.
30. Kjeldsen SE, Julius S., Mancia G a kol. Účinky valsartanu v porovnaní s amlodipínom na prevenciu diabetu 2. typu u vysokorizikových pacientov s hypertenziou: štúdia VALUE. J Hypertens 2006; 24: 1405-12.
31. Weycker D, Edelsberg J, Vincze G a kol. Riziko cukrovky v reálnych podmienkach u pacientov, ktorí začínajú antihypertenzívnu liečbu valsartanom alebo amlodipínom. J Hum Hypertens 2007; 21: 374-80.
32. WJ Elliott, premiér Meyer. Incident diabetes v klinických štúdiách antihypertenzív: sieťová metaanalýza. Lancet 2007, 369: 201-07.
33. Top C, Cingozbay BY, Terekeci H a kol. Účinky valsartanu na citlivosť na inzulín u pacientov s primárnou hypertenziou. J Int Med Res 2002; 30: 15-20.
34. Diagnostika a liečba metabolického syndrómu. Ruské odporúčania. Moskva, 2007. Kardiovaskulárna terapia a prevencia 2007; Príloha 2: 3-26.
35. Fogari R, Preti P, Derosa G a kol. Účinok antihypertenznej liečby valsartanom alebo atenololom na sexuálnu aktivitu a plazmatický testosterón u hypertenzných mužov. Eur J Clin Pharmacol 2002; 58: 177-80.
36. Fogari R, Zoppi A, Poletti L a kol. Sexuálna aktivita u hypertenzných mužov liečených valsartanom alebo karvedilolom: krížová štúdia. Am J Hypertens 2001; 14: 27-31.
37. Fogari R, Preti P, Zoppi A a kol. Účinok valsartanu a atenololu na sexuálne správanie u hypertenzných žien po menopauze. Am J Hypertens 2004; 17: 77-81.
38. Bloom BS. Pokračovanie počiatočnej antihypertenzívnej liečby po 1 roku liečby. Clin Ther 1998; 20: 671-81.
V roku 1982 japonskí výskumníci Furukawa a spol. ukázali, že imidazolové deriváty môžu pôsobiť ako antagonisty presorického účinku angiotenzínu II. Koncom 80. a začiatkom 90. rokov minulého storočia boli syntetizované lieky, ktoré majú selektívnejší a špecifickejší účinok na účinky aktivácie RAS. Sú to blokátory AT 1 -angiotenzínových receptorov, ktoré pôsobia ako II antagonisty proti AT 1 -receptorom, sprostredkúvajúce hlavné kardiovaskulárne a renálne účinky aktivácie RAS.
Je známe, že pri dlhodobom používaní ACE inhibítora (ako, mimochodom, iných antihypertenzív), dochádza k efektu „slip away“, ktorý sa prejavuje znížením jeho účinku na neurohormóny (obnovenie syntézy aldosterónu a angiotenzínu ), keďže sa postupne začína aktivovať non-ACE dráha tvorby AT II ...
Ďalším spôsobom zníženia účinku AT II je selektívna blokáda AT I receptorov, ktorá stimuluje aj AT 2 receptory, pričom nedochádza k ovplyvneniu kalikreín-kinínového systému (potenciácia účinku podmieňuje niektoré pozitívne účinky ACE Ak teda inhibítory ACE vykonávajú neselektívnu blokádu negatívneho účinku AT II, potom blokátory receptorov AT II vykonávajú selektívnu (úplnú) blokádu účinku AT II na receptory AT1.
V súčasnosti sú najlepšie študované dva typy receptorov AT II, ktoré vykonávajú rôzne funkcie AT 1 a AT 2.
· Vazokonstrikcia;
· Stimulácia syntézy a sekrécie aldosterónu;
Tubulárna reabsorpcia Na+;
· Znížený prietok krvi obličkami;
· Proliferácia buniek hladkého svalstva;
· Hypertrofia srdcového svalu;
· Zvýšené uvoľňovanie norepinefrínu;
· Stimulácia uvoľňovania vazopresínu;
· Inhibícia tvorby renínu;
· Stimulácia smädu.
· Vazodilatácia;
· Natriuretický účinok;
· Uvoľňovanie NO a prostacyklínu;
· Antiproliferatívny účinok;
· Stimulácia apoptózy;
· Diferenciácia a vývoj embryonálnych tkanív.
ATi receptory sú lokalizované v cievnej stene, nadobličkách a pečeni. Nežiaduce účinky AT II sú realizované prostredníctvom ATi receptorov. AT2 receptory sú tiež široko zastúpené v tele: centrálny nervový systém, cievny endotel, nadobličky, reprodukčné orgány.
ACE inhibítory, blokujúce tvorbu AT II, inhibujú účinky stimulácie AT 1 aj AT 2 receptorov. V tomto prípade sú blokované nielen nežiaduce, ale aj fyziologické účinky AT II, sprostredkované cez AT2 receptory, najmä reparácia, regenerácia, antiproliferatívny účinok a dodatočná vazodilatácia. Blokátory receptorov AT II majú selektivitu účinku iba vo vzťahu k receptorom AT 1, čím blokujú škodlivé účinky AT II.
Antihypertenzívny účinok a ďalšie farmakologické účinky blokátorov AT 1 -angiotenzínových receptorov sú založené na niekoľkých mechanizmoch – jednom priamom a najmenej dvoch nepriamych (sprostredkovaných).
Priamy mechanizmus farmakologických účinkov blokátorov AT 1 -angiotenzínových receptorov je spojený s oslabením účinkov angiotenzínu II (a angiotenzínu III), ktoré sú sprostredkované AT 1 -angiotenzínovými receptormi.
Nepriame mechanizmy farmakologických účinkov blokátorov AT 1 -angiotenzínových receptorov sú spojené s reaktívnou hyperaktiváciou RAS v podmienkach blokády AT 1 -receptorov, ktorá vedie k tvorbe angiotenzínu II, ako aj angiotenzínu III a angiotenzínu IV. Všetky efektorové peptidy RAAS v podmienkach blokády AT 1 -receptorov spôsobujú dodatočnú stimuláciu AT 2 - AT 3 - AT 4 a AT x - receptorov (tabuľka 1)
stôl 1
Farmakologické účinky AT1-blokátorov spojené s blokádou
AT 1 -receptory a nepriama stimulácia AT 2 -receptorov
Prípravy podskupiny vylúčené... Zapnúť
Popis
Antagonisty receptora angiotenzínu II alebo blokátory receptora AT 1 sú jednou z nových skupín antihypertenzív. Kombinuje lieky, ktoré modulujú fungovanie systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) prostredníctvom interakcie s receptormi angiotenzínu.
RAAS hrá dôležitú úlohu v regulácii krvného tlaku, v patogenéze arteriálnej hypertenzie a chronického srdcového zlyhania (CHF), ako aj v rade ďalších ochorení. Angiotenzíny (z angio- cievne a napätie- napätie) - peptidy vznikajúce v tele z angiotenzinogénu, čo je glykoproteín (alfa 2 -globulín) krvnej plazmy, syntetizovaný v pečeni. Pod vplyvom renínu (enzým tvorený v juxtaglomerulárnom aparáte obličiek) sa polypeptid angiotenzinogénu, ktorý nevykazuje presorickú aktivitu, hydrolyzuje za vzniku angiotenzínu I, biologicky neaktívneho dekapeptidu, ktorý ľahko podlieha ďalším transformáciám. Pôsobením angiotenzín-konvertujúceho enzýmu (ACE), ktorý sa tvorí v pľúcach, sa angiotenzín I mení na oktapeptid – angiotenzín II, čo je vysoko aktívna endogénna presorická zlúčenina.
Angiotenzín II je hlavným efektorovým peptidom RAAS. Má silný vazokonstrikčný účinok, zvyšuje systémovú vaskulárnu rezistenciu a spôsobuje rýchle zvýšenie krvného tlaku. Okrem toho stimuluje sekréciu aldosterónu a vo vysokých koncentráciách zvyšuje sekréciu antidiuretického hormónu (zvýšená reabsorpcia sodíka a vody, hypervolémia) a spôsobuje aktiváciu sympatiku. Všetky tieto účinky prispievajú k rozvoju hypertenzie.
Angiotenzín II sa rýchlo metabolizuje (polčas - 12 minút) za účasti aminopeptidázy A s tvorbou angiotenzínu III a následne pod vplyvom aminopeptidázy N - angiotenzínu IV, ktoré majú biologickú aktivitu. Angiotenzín III stimuluje produkciu aldosterónu v nadobličkách, má pozitívnu inotropnú aktivitu. Angiotenzín IV sa pravdepodobne podieľa na regulácii hemostázy.
Je známe, že okrem RAAS systémového prietoku krvi, ktorého aktivácia vedie ku krátkodobým účinkom (vrátane vazokonstrikcie, zvýšeného krvného tlaku, sekrécie aldosterónu), existujú lokálne (tkanivové) RAAS v rôznych orgánoch a vreckovky, vrát. v srdci, obličkách, mozgu, cievach. Zvýšená aktivita tkanivového RAAS podmieňuje dlhodobé účinky angiotenzínu II, ktoré sa prejavujú štrukturálnymi a funkčnými zmenami v cieľových orgánoch a vedú k rozvoju takých patologických procesov ako hypertrofia myokardu, myofibróza, aterosklerotické lézie mozgových ciev, poškodenie obličiek , atď.
Teraz sa ukázalo, že u ľudí, okrem ACE-závislej dráhy na premenu angiotenzínu I na angiotenzín II, existujú alternatívne dráhy zahŕňajúce chymázy, katepsín G, tonín a iné serínové proteázy. Chymázy alebo chymotrypsínu podobné proteázy sú glykoproteíny s molekulovou hmotnosťou okolo 30 000. Chymázy majú vysokú špecificitu pre angiotenzín I. V rôznych orgánoch a tkanivách prevládajú buď ACE závislé alebo alternatívne cesty tvorby angiotenzínu II. Srdcová serínová proteáza, jej DNA a mRNA sa teda našli v tkanive ľudského myokardu. Navyše najväčšie množstvo tohto enzýmu je obsiahnuté v myokarde ľavej komory, kde chymázová dráha predstavuje viac ako 80 %. Tvorba angiotenzínu II závislá od chemázy prevláda v interstíciu myokardu, adventícii a cievnom médiu, zatiaľ čo v krvnej plazme závislá od ACE.
Angiotenzín II sa môže tvoriť aj priamo z angiotenzinogénu reakciami katalyzovanými tkanivovým aktivátorom plazminogénu, tonínom, katepsínom G atď.
Predpokladá sa, že aktivácia alternatívnych dráh tvorby angiotenzínu II hrá dôležitú úlohu v procesoch kardiovaskulárnej remodelácie.
Fyziologické účinky angiotenzínu II, podobne ako iných biologicky aktívnych angiotenzínov, sa realizujú na bunkovej úrovni prostredníctvom špecifických receptorov angiotenzínu.
Doteraz bola preukázaná existencia niekoľkých podtypov receptorov angiotenzínu: AT 1, AT 2, AT 3 a AT 4 atď.
U ľudí boli identifikované a najúplnejšie študované dva podtypy membránovo viazaných receptorov angiotenzínu II spojených s G-proteínom – podtypy AT 1 a AT 2.
AT 1 -receptory sú lokalizované v rôznych orgánoch a tkanivách, hlavne v hladkých svaloch krvných ciev, srdca, pečene, kôry nadobličiek, obličiek, pľúc, v niektorých oblastiach mozgu.
Väčšina fyziologických účinkov angiotenzínu II, vrátane tých nepriaznivých, je sprostredkovaná AT1 receptormi:
Arteriálna vazokonstrikcia, vrát. vazokonstrikcia arteriol obličkových glomerulov (najmä eferentných), zvýšený hydraulický tlak v obličkových glomerulách,
zvýšená reabsorpcia sodíka v proximálnych renálnych tubuloch,
sekrécia aldosterónu kôrou nadobličiek,
sekrécia vazopresínu, endotelínu-1,
Renin uvoľnenie
zvýšené uvoľňovanie norepinefrínu zo sympatických nervových zakončení, aktivácia sympaticko-nadobličkového systému,
Proliferácia buniek hladkého svalstva ciev, intimálna hyperplázia, hypertrofia kardiomyocytov, stimulácia vaskulárnych a srdcových remodelačných procesov.
Pri arteriálnej hypertenzii na pozadí nadmernej aktivácie RAAS účinky angiotenzínu II sprostredkované receptormi AT1 priamo alebo nepriamo prispievajú k zvýšeniu krvného tlaku. Okrem toho je stimulácia týchto receptorov sprevádzaná škodlivým účinkom angiotenzínu II na kardiovaskulárny systém, vrátane rozvoja hypertrofie myokardu, zhrubnutia stien tepien atď.
Účinky angiotenzínu II sprostredkované AT2 receptormi boli objavené až v posledných rokoch.
Veľký počet AT2 receptorov sa nachádza v tkanivách plodu (vrátane mozgu). V postnatálnom období sa počet AT2 receptorov v ľudských tkanivách znižuje. Experimentálne štúdie, najmä na myšiach, u ktorých bol narušený gén kódujúci receptory AT2, naznačujú ich účasť na procesoch rastu a dozrievania, vrátane bunkovej proliferácie a diferenciácie, vývoja embryonálnych tkanív a vytvárania exploračného správania.
AT 2 receptory sa nachádzajú v srdci, cievach, nadobličkách, obličkách, niektorých oblastiach mozgu, reprodukčných orgánoch, vr. v maternici, atrezizovaných ovariálnych folikuloch, ako aj v kožných ranách. Ukázalo sa, že počet AT 2 -receptorov sa môže zvýšiť s poškodením tkaniva (vrátane ciev), infarktom myokardu, srdcovým zlyhaním. Predpokladá sa, že tieto receptory sa môžu podieľať na procesoch regenerácie tkaniva a programovanej bunkovej smrti (apoptózy).
Nedávne štúdie ukazujú, že kardiovaskulárne účinky angiotenzínu II sprostredkované receptormi AT2 sú opačné ako účinky spôsobené excitáciou receptorov ATi a sú relatívne slabé. Stimulácia AT 2 receptorov je sprevádzaná vazodilatáciou, inhibíciou rastu buniek, vr. potlačenie bunkovej proliferácie (endotelové bunky a bunky hladkého svalstva cievnej steny, fibroblasty a pod.), inhibícia hypertrofie kardiomyocytov.
Fyziologická úloha receptorov angiotenzínu II typu II (AT 2) u ľudí a ich vzťah s kardiovaskulárnou homeostázou nie sú v súčasnosti úplne pochopené.
Boli syntetizované vysoko selektívne antagonisty AT2 receptorov (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), ktoré sa používajú v experimentálnych štúdiách RAAS.
Iné receptory angiotenzínu a ich úloha u ľudí a zvierat nie sú dostatočne známe.
Subtypy ATi receptorov, AT 1a a AT 1b, boli izolované z potkanej bunkovej kultúry mezangia, líšiace sa svojou afinitou k peptidovým agonistom angiotenzínu II (tieto podtypy sa u ľudí nenašli). Subtyp receptora AT1c bol izolovaný z potkanej placenty, ktorého fyziologická úloha ešte nie je jasná.
AT 3 receptory s afinitou k angiotenzínu II sa nachádzajú na membránach neurónov, ich funkcia nie je známa. AT4 receptory sa nachádzajú na endotelových bunkách. Interakciou s týmito receptormi stimuluje angiotenzín IV uvoľňovanie inhibítora aktivátora plazminogénu typu 1 z endotelu. AT 4 receptory sa nachádzajú aj na membránach neurónov, vr. v hypotalame, pravdepodobne v mozgu, sprostredkovávajú kognitívne funkcie. Okrem angiotenzínu IV má angiotenzín III tiež tropizmus pre AT4-receptory.
Dlhodobé štúdie RAAS odhalili nielen význam tohto systému pri regulácii homeostázy, pri rozvoji kardiovaskulárnych patológií, vplyve na funkcie cieľových orgánov, z ktorých najvýznamnejšie sú srdce, cievy, obličky a mozgu, ale viedli aj k vytvoreniu drog, cielene pôsobiacich na jednotlivé články RAAS.
Vedeckým základom pre vytvorenie liekov, ktoré pôsobia blokovaním receptorov angiotenzínu, bolo štúdium inhibítorov angiotenzínu II. Experimentálne štúdie ukazujú, že antagonisty angiotenzínu II schopné blokovať jeho tvorbu alebo pôsobenie a tým znižovať aktivitu RAAS sú inhibítory tvorby angiotenzinogénu, inhibítory syntézy renínu, inhibítory tvorby alebo aktivity ACE, protilátky, antagonisty receptorov angiotenzínu, vrátane syntetických, nepeptidových zlúčenín špecificky blokujúcich ATi receptory atď.
Prvým blokátorom receptorov angiotenzínu II, ktorý bol zavedený do terapeutickej praxe v roku 1971, bol saralazín, peptidová zlúčenina podobná štruktúre angiotenzínu II. Saralazín blokoval presorický účinok angiotenzínu II a znižoval tonus periférnych ciev, znižoval obsah aldosterónu v plazme a znižoval krvný tlak. V polovici 70. rokov však skúsenosti s používaním saralazínu ukázali, že má vlastnosti čiastočného agonistu a v niektorých prípadoch poskytuje zle predvídateľný účinok (vo forme nadmernej hypotenzie alebo hypertenzie). Súčasne sa dobrý hypotenzívny účinok prejavil pri stavoch spojených s vysokou hladinou renínu, zatiaľ čo na pozadí nízkej hladiny angiotenzínu II alebo s rýchlou injekciou sa krvný tlak zvýšil. Kvôli prítomnosti agonistických vlastností, ako aj kvôli zložitosti syntézy a potrebe parenterálneho podávania sa saralazín nedostal do širokého praktického použitia.
Začiatkom 90-tych rokov bol syntetizovaný prvý nepeptidový selektívny antagonista ATi-receptorov, účinný pri perorálnom podaní, losartan, ktorý získal praktické uplatnenie ako antihypertenzívum.
V súčasnosti niekoľko syntetických nepeptidových selektívnych AT 1 -blokátorov - valsartan, irbesartan, kandesartan, losartan, telmisartan, eprosartan, olmesartan medoxomil, azilsartan medoxomil, zolarsartan a pokazolarsartan, tazosartan Rusko).
Existuje niekoľko klasifikácií antagonistov receptora angiotenzínu II: podľa chemickej štruktúry, farmakokinetických charakteristík, mechanizmu väzby na receptory atď.
Podľa ich chemickej štruktúry možno nepeptidové blokátory AT 1 receptora rozdeliť do 3 hlavných skupín:
Bifenyltetrazolové deriváty: losartan, irbesartan, candesartan, valsartan, tazosartan;
bifenylové netetrazolové zlúčeniny - telmisartan;
Nefenylové netetrazolové zlúčeniny - eprosartan.
Podľa prítomnosti farmakologickej aktivity sa blokátory ATi receptora delia na aktívne dávkové formy a proliečivá. Takže samotné valsartan, irbesartan, telmisartan, eprosartan majú farmakologickú aktivitu, zatiaľ čo kandesartan cilexetil sa stáva aktívnym až po metabolických transformáciách v pečeni.
Okrem toho sa ATi-blokátory líšia v závislosti od prítomnosti alebo neprítomnosti aktívnych metabolitov v nich. Aktívne metabolity sa nachádzajú v losartane a tazosartane. Napríklad aktívny metabolit losartanu, EXP-3174, má silnejší a dlhodobejší účinok ako losartan (z hľadiska farmakologickej aktivity EXP-3174 prevyšuje losartan 10-40-krát).
Mechanizmom väzby na receptory sa blokátory AT 1 receptorov (ako aj ich aktívne metabolity) delia na kompetitívnych a nekompetitívnych antagonistov angiotenzínu II. Losartan a eprosartan sa teda reverzibilne viažu na AT1 receptory a sú kompetitívnymi antagonistami (t.j. za určitých podmienok, napríklad pri zvýšení hladiny angiotenzínu II v reakcii na pokles BCC, môžu byť vytesnené z väzbových miest ), zatiaľ čo valsartan, irbesartan, kandesartan, telmisartan a aktívny metabolit losartanu EXP-3174 pôsobia ako nekompetitívne antagonisty a viažu sa ireverzibilne na receptory.
Farmakologický účinok činidiel tejto skupiny je spôsobený elimináciou kardiovaskulárnych účinkov angiotenzínu II, vrátane. vazopresor.
Predpokladá sa, že antihypertenzívny účinok a ďalšie farmakologické účinky antagonistov receptora angiotenzínu II sa realizujú niekoľkými spôsobmi (jeden priamy a niekoľko nepriamych).
Hlavný mechanizmus účinku liekov tejto skupiny je spojený s blokádou AT 1 -receptorov. Všetky z nich sú vysoko selektívne antagonisty ATi receptora. Ukázalo sa, že ich afinita k AT 1 prevyšuje afinitu k AT 2 receptorom o faktor 1000: pre losartan a eprosartan viac ako 1 000-krát, telmisartan - viac ako 3 000, irbesartan - 8,5 tis., aktívny metabolit losartanu EXP-3174 a kandesartan - 10 tisíc krát, olmesartan - 12,5 tisíc krát, valsartan - 20 tisíc krát.
Blokáda AT 1 receptorov bráni rozvoju účinkov angiotenzínu II sprostredkovaných týmito receptormi, čo zabraňuje nežiaducemu účinku angiotenzínu II na cievny tonus a je sprevádzané poklesom zvýšeného krvného tlaku. Dlhodobé užívanie týchto liekov vedie k oslabeniu proliferatívnych účinkov angiotenzínu II na bunky hladkého svalstva ciev, mezangiálne bunky, fibroblasty, k zníženiu hypertrofie kardiomyocytov atď.
Je známe, že AT 1 -receptory buniek juxtaglomerulárneho aparátu obličiek sa podieľajú na procese regulácie uvoľňovania renínu (podľa princípu negatívnej spätnej väzby). Blokáda AT 1 receptorov spôsobuje kompenzačné zvýšenie aktivity renínu, zvýšenie produkcie angiotenzínu I, angiotenzínu II atď.
V podmienkach zvýšeného obsahu angiotenzínu II na pozadí blokády receptorov AT 1 sa prejavujú ochranné vlastnosti tohto peptidu, ktoré sa realizujú stimuláciou receptorov AT 2 a prejavujú sa vazodilatáciou, spomalením proliferatívnych procesov atď. .
Okrem toho na pozadí zvýšenej hladiny angiotenzínov I a II dochádza k tvorbe angiotenzínu- (1-7). Angiotenzín- (1-7) vzniká z angiotenzínu I pôsobením neutrálnej endopeptidázy a z angiotenzínu II pôsobením prolyl endopeptidázy a je ďalším efektorovým peptidom RAAS, ktorý má vazodilatačné a natriuretické účinky. Účinky angiotenzínu- (1-7) sú sprostredkované cez takzvané, zatiaľ neidentifikované ATx receptory.
Nedávne štúdie endotelovej dysfunkcie pri hypertenzii naznačujú, že kardiovaskulárne účinky blokátorov receptorov angiotenzínu môžu byť tiež spojené s endotelovou moduláciou a účinkami na produkciu oxidu dusnatého (NO). Získané experimentálne údaje a výsledky jednotlivých klinických štúdií sú dosť rozporuplné. Možno, že na pozadí blokády receptorov AT1 sa zvyšuje syntéza závislá od endotelu a uvoľňovanie oxidu dusnatého, čo prispieva k vazodilatácii, zníženiu agregácie krvných doštičiek a zníženiu proliferácie buniek.
Špecifická blokáda ATi receptorov teda poskytuje výrazný antihypertenzívny a organoprotektívny účinok. Na pozadí blokády receptorov AT 1 je inhibovaný nepriaznivý účinok angiotenzínu II (a angiotenzínu III, ktorý má afinitu k receptorom angiotenzínu II) na kardiovaskulárny systém a pravdepodobne sa prejavuje jeho ochranný účinok (stimuláciou AT 2 receptory) a pôsobením sa tiež rozvíja angiotenzín- (1-7) stimuláciou AT x -receptorov. Všetky tieto účinky prispievajú k vazodilatácii a oslabeniu proliferatívneho účinku angiotenzínu II vo vzťahu k vaskulárnym a srdcovým bunkám.
Antagonisty ATi receptorov môžu prenikať hematoencefalickou bariérou a inhibovať aktivitu mediátorových procesov v sympatickom nervovom systéme. Blokovaním presynaptických AT 1 receptorov sympatických neurónov v centrálnom nervovom systéme inhibujú uvoľňovanie norepinefrínu a znižujú stimuláciu adrenergných receptorov hladkého svalstva ciev, čo vedie k vazodilatácii. Experimentálne štúdie ukazujú, že tento dodatočný mechanizmus vazodilatačného účinku je charakteristickejší pre eprosartan. Údaje o účinku losartanu, irbesartanu, valsartanu atď. na sympatický nervový systém (ktorý sa prejavil pri dávkach prevyšujúcich terapeutické) sú veľmi rozporuplné.
Všetky blokátory AT 1 receptorov pôsobia postupne, antihypertenzný účinok sa vyvíja plynulo, do niekoľkých hodín po užití jednorazovej dávky a trvá až 24 hodín.Pri pravidelnom užívaní sa výrazný terapeutický účinok dosiahne zvyčajne po 2-4 týždňoch (do 6. týždňov) liečby.
Vlastnosti farmakokinetiky liekov tejto skupiny uľahčujú ich použitie pacientmi. Tieto lieky sa môžu užívať s jedlom alebo bez jedla. Na dosiahnutie dobrého hypotenzného účinku počas dňa stačí jedna dávka. Sú rovnako účinné u pacientov rôzneho pohlavia a veku, vrátane pacientov starších ako 65 rokov.
Klinické štúdie ukazujú, že všetky blokátory angiotenzínových receptorov majú vysoký antihypertenzívny a výrazný organoprotektívny účinok a sú dobre tolerované. To umožňuje ich použitie spolu s inými antihypertenzívami na liečbu pacientov s kardiovaskulárnou patológiou.
Hlavnou indikáciou pre klinické použitie blokátorov receptora angiotenzínu II je liečba arteriálnej hypertenzie rôznej závažnosti. Možná monoterapia (s miernou arteriálnou hypertenziou) alebo v kombinácii s inými antihypertenzívami (so stredne ťažkými a ťažkými formami).
V súčasnosti sa podľa odporúčaní WHO / IOG (Medzinárodná spoločnosť pre hypertenziu) uprednostňuje kombinovaná liečba. Najracionálnejšia pre antagonistov receptora angiotenzínu II je ich kombinácia s tiazidovými diuretikami. Pridanie nízkej dávky diuretika (napr. 12,5 mg hydrochlorotiazidu) môže zlepšiť účinnosť terapie, ako dokazujú výsledky randomizovaných multicentrických štúdií. Boli vytvorené prípravky, ktoré obsahujú túto kombináciu - Gizaar (losartan + hydrochlorotiazid), Co-diovan (valsartan + hydrochlorotiazid), Coaprovel (irbesartan + hydrochlorotiazid), Atakand Plus (kandesartan + hydrochlorotiazid) (telicardis Plus ...
Množstvo multicentrických štúdií (ELITE, ELITE II, Val-HeFT atď.) preukázalo účinnosť použitia niektorých antagonistov AT 1 receptora pri CHF. Výsledky týchto štúdií sú nejednoznačné, ale vo všeobecnosti poukazujú na vysokú účinnosť a lepšiu (v porovnaní s ACE inhibítormi) toleranciu.
Výsledky experimentálnych a klinických štúdií naznačujú, že blokátory receptorov podtypu ATi nielen zabraňujú procesom kardiovaskulárnej remodelácie, ale spôsobujú aj reverzný rozvoj hypertrofie ľavej komory (LVH). Predovšetkým sa ukázalo, že pri dlhodobej liečbe losartanom pacienti vykazovali tendenciu zmenšovať veľkosť ľavej komory v systole a diastole a zvyšovať kontraktilitu myokardu. Regresia LVH bola pozorovaná pri dlhodobom používaní valsartanu a eprosartanu u pacientov s arteriálnou hypertenziou. Zistilo sa, že niektoré blokátory receptorov podtypu AT 1 zlepšujú funkciu obličiek, vr. s diabetickou nefropatiou, ako aj indikátory centrálnej hemodynamiky pri CHF. Zatiaľ čo klinických pozorovaní týkajúcich sa účinku týchto liečiv na cieľové orgány je málo, výskum v tejto oblasti aktívne pokračuje.
Kontraindikácie použitia blokátorov receptora angiotenzínu AT 1 sú individuálna precitlivenosť, tehotenstvo, dojčenie.
Údaje získané pri pokusoch na zvieratách naznačujú, že látky, ktoré majú priamy účinok na RAAS, môžu spôsobiť poškodenie plodu, smrť plodu a novorodenca. Zvlášť nebezpečný je účinok na plod v II a III trimestri tehotenstva, pretože je možný rozvoj hypotenzie, hypoplázie lebky, anúrie, zlyhania obličiek a smrti plodu. Neexistujú žiadne priame náznaky vývoja takýchto defektov pri užívaní blokátorov receptora AT1, avšak lieky tejto skupiny by sa nemali používať počas tehotenstva a ak sa počas liečby zistí tehotenstvo, mali by sa prerušiť.
Neexistujú žiadne informácie o schopnosti blokátorov AT 1 receptorov prenikať do materského mlieka žien. Pri pokusoch na zvieratách sa však zistilo, že prenikajú do mlieka dojčiacich potkanov (v mlieku potkanov sa nachádzajú významné koncentrácie nielen samotných látok, ale aj ich aktívnych metabolitov). V tomto ohľade sa blokátory AT 1 receptorov u dojčiacich žien nepoužívajú a ak je liečba pre matku nevyhnutná, dojčenie sa zastaví.
Mali by ste sa zdržať používania týchto liekov v pediatrickej praxi, pretože bezpečnosť a účinnosť ich použitia u detí nebola stanovená.
Pre terapiu antagonistami receptora angiotenzínu ATi existuje množstvo obmedzení. Opatrnosť je potrebná u pacientov so zníženým BCC a/alebo hyponatriémiou (počas liečby diuretikami, obmedzenie príjmu soli s diétou, hnačka, vracanie), ako aj u pacientov na hemodialýze, pretože je možný rozvoj symptomatickej hypotenzie. U pacientov s renovaskulárnou hypertenziou v dôsledku bilaterálnej stenózy renálnej artérie alebo stenózy renálnej artérie jednej obličky je potrebné posúdiť pomer rizika a prínosu, pretože nadmerná inhibícia RAAS v týchto prípadoch zvyšuje riziko závažnej hypotenzie a zlyhania obličiek. Má sa používať opatrne pri aortálnej alebo mitrálnej stenóze, obštrukčnej hypertrofickej kardiomyopatii. V prípade zhoršenej funkcie obličiek je potrebné monitorovanie hladín draslíka a kreatinínu v sére. Neodporúča sa používať u pacientov s primárnym hyperaldosteronizmom, pretože v tomto prípade sú lieky, ktoré inhibujú RAAS, neúčinné. Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití u pacientov so závažným ochorením pečene (napríklad s cirhózou).
Doteraz hlásené vedľajšie účinky antagonistov receptora angiotenzínu II sú zvyčajne mierne, prechodné a zriedkavo vyžadujú prerušenie liečby. Celkový výskyt nežiaducich účinkov je porovnateľný s placebom, čo dokazujú aj výsledky placebom kontrolovaných štúdií. Najčastejšími nežiaducimi účinkami sú bolesti hlavy, závraty, celková slabosť atď. Antagonisty angiotenzínových receptorov neovplyvňujú priamo metabolizmus bradykinínu, substancie P, iných peptidov a v dôsledku toho nespôsobujú suchý kašeľ, ktorý sa často vyskytuje pri liečbe ACE inhibítory.
Pri užívaní liekov tejto skupiny nedochádza k hypotenzii prvej dávky, ku ktorej dochádza pri užívaní ACE inhibítorov, a náhle zrušenie nie je sprevádzané rozvojom rebound hypertenzie.
Výsledky multicentrických placebom kontrolovaných štúdií ukazujú vysokú účinnosť a dobrú toleranciu antagonistov AT 1 -receptora angiotenzínu II. Ich používanie je však zatiaľ obmedzené nedostatkom údajov o dlhodobých účinkoch ich užívania. Podľa odborníkov WHO/MTF sa ich použitie na liečbu arteriálnej hypertenzie odporúča v prípade intolerancie na ACE inhibítory, najmä v prípade indikácie anamnézy kašľa spôsobeného ACE inhibítormi.
V súčasnosti prebiehajú početné klinické štúdie, napr. a multicentrická, venovaná štúdiu účinnosti a bezpečnosti užívania antagonistov receptora angiotenzínu II, ich vplyvu na mortalitu, dĺžku a kvalitu života pacientov a v porovnaní s antihypertenzívami a inými liekmi v liečbe artériovej hypertenzie, chronickej srdcové zlyhanie, ateroskleróza atď.
Drogy
Prípravy - 4133 ; Obchodné názvy - 84 ; Aktívne zložky - 9
| Účinná látka | Obchodné názvy |
| Informácie chýbajú | |
| |
|
| |
|
Catad_tema Srdcové zlyhanie - články
Pokroky v liekovej terapii chronického srdcového zlyhania. Časť II
»» č. 1 "2000
RECENZIE LITERATÚRY Sidorenko B.A., Preobraženskij D.V.
Zdravotné stredisko administratívneho oddelenia prezidenta Ruskej federácie, Moskva
Túžba zvýšiť účinnosť liekovej terapie chronického srdcového zlyhania (CHF) si vynucuje použitie iných liekov v kombinácii s inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE), diuretikami, srdcovými glykozidmi a betablokátormi. V 80. rokoch sa uskutočnili randomizované štúdie na posúdenie účinnosti a bezpečnosti liekov patriacich do tried blokátorov aldosterónových receptorov, antiarytmík, blokátorov AT1-angiotenzínových receptorov, vazodilatancií a neglykozidových inotropných liekov u pacientov s CHF.
Blokátory aldosterónových receptorov
Nový prístup k liečbe CHF je spojený s použitím blokátorov aldosterónových (mineralokortikoidných) receptorov - spironolaktónu a eplerenónu, ktoré boli v minulosti považované len za predstaviteľov jednej z podskupín draslík šetriacich diuretík.
Donedávna sa blokátor aldosterónových receptorov spironolokton (aldaktón, veroshpiron, spironol) pri CHF používal len ako draslík šetriaci prostriedok na korekciu hypokaliémie spôsobenej kľučkovými a tiazidovými diuretikami. V 90-tych rokoch sa v liečbe CHF začali vo veľkej miere využívať ACE inhibítory, ktoré môžu účinne zabrániť vzniku hypokaliémie u pacientov užívajúcich kľučkové a tiazidové diuretiká. Výsledkom je, že u pacientov s CHF je teraz hyperkaliémia oveľa bežnejšia ako hypokaliémia. A preto v drvivej väčšine prípadov u pacientov s CHF užívajúcich ACE inhibítory nie je dôvod obávať sa rozvoja hypokaliémie, a teda predpisovať draslík šetriace diuretiká.
CHF je charakterizované zvýšenými plazmatickými koncentráciami aldosterónu. Podľa niektorých pozorovaní je hyperaldosteronémia pri CHF prognosticky nepriaznivým znakom.
Hyperaldosteronémia u pacientov s CHF je spojená nielen so zvýšenou sekréciou aldosterónu v dôsledku hyperaktívneho systému renín-angiogenézy (RAS), ale aj so znížením jeho inaktivácie v pečeni. Na druhej strane, zhoršená inaktivácia aldosterónu môže byť výsledkom zníženia prietoku krvi pečeňou a zhoršenia jeho vychytávania hepatocytmi. Je známe, že narušenie degradácie aldosterónu v pečeni môže samo osebe spôsobiť 3-4-násobné zvýšenie jeho plazmatických koncentrácií v dôsledku výrazného predĺženia polčasu aldosterónu v krvnej plazme z 30-35 na 70-100 minút. Nedávno sa zistilo, že aldosterón hrá dôležitú úlohu v patogenéze CHF. Aldosterón nielenže reguluje homeostázu voda-elektrolyt, podporuje retenciu sodíka a zvyšuje vylučovanie draslíka a horčíka obličkami. Ukázalo sa, že dlhodobý hyperaldosteronizmus vyvoláva štrukturálne zmeny v kardiovaskulárnom systéme. Najmä hyperaldosteronizmus prispieva k rozvoju hypertrofie kardiomyocytov, proliferácii fibroblastov a zvýšenej syntéze kolagénu v srdci a stene tepien. Predpokladá sa, že zvýšené koncentrácie aldosterónu v krvnej plazme sú jedným z dôvodov rozvoja hypertrofie a difúznej intersticiálnej fibrózy myokardu, ako aj zhrubnutia strednej výstelky tepien a perivaskulárnej fibrózy u pacientov s CHF.
Duálny mechanizmus hyperaldosteronémie u pacientov s CHF vysvetľuje, prečo potlačenie nadmernej aktivity RAS pomocou ACE inhibítorov nevedie k normalizácii plazmatických koncentrácií aldosterónu. Na oslabenie nežiaducich účinkov hyperaldosteronémie je potrebné použitie špecifických antagonistov aldosterónu, z ktorých najznámejší je spironolaktón.
Spironolaktón je špecifický blokátor aldosterónových (mineralokortikoidných) receptorov, ktoré sa okrem obličkových tubulov a nadobličiek nachádzajú aj v srdci a stene tepien. Spironolaktón môže tiež inhibovať aktivitu aldosterónsyntetázy a tým znižovať syntézu aldosterónu. Okrem toho inhibuje aktivitu 5alfa-reduktázy. V dôsledku toho sa znižuje tvorba alfa izoméru aldosterónu, ktorý má väčšiu mineralokortikoidnú aktivitu ako jeho beta izomér.
Nedávno experiment ukázal, že spironolaktón zabraňuje kardiovaskulárnej remodelácii vyvolanej aldosterónom. Pri spoločnom vymenovaní aldosterónu a spironolaktónu sa nevyvinie ani hypertrofia ľavej komory, ani myokardiofibróza.
Vzhľadom na antagonizmus spironolaktónu vo vzťahu k nežiaducim účinkom aldosterónu u pacientov s CHF sa uskutočnila randomizovaná placebom kontrolovaná štúdia RALES Mortality Trial.
Cieľom tejto štúdie bolo zhodnotiť účinok nízkych dávok spironolaktónu na mortalitu u pacientov s CHF III-IV FC a s ejekčnou frakciou ľavej komory menej ako 35 %, ktorí dostávali štandardnú liečbu zahŕňajúcu ACE inhibítory, slučkové diuretiká a srdcové glykozidy. Po randomizácii dostalo 822 pacientov dodatočne spironolaktón (25 mg/deň) a 841 pacientov dostalo placebo.
V auguste 1998 bol RALES Mortality Trial predčasne pozastavený po tom, čo bola zistená výrazne nižšia úmrtnosť v skupine liečenej spironolaktónom ako v kontrolnej skupine. Úmrtnosť zo všetkých príčin v skupine pacientov liečených spironolaktónom bola o 27 % nižšia ako u pacientov užívajúcich placebo (95 % interval spoľahlivosti, 14 až 37 %; p = 0,0001). Úmrtnosť na srdcové príčiny sa znížila o 31 %, celkový počet hospitalizácií - asi o 17 % a hospitalizácií z dôvodu dekompenzovaného CHF - asi o 36 %. Celkový počet úmrtí a hospitalizácií s pridaním spironolaktónu klesol asi o 22 % (p<0,0002). Не было значительных различий между группами в средних уровнях калия или частоте выраженной гиперкалиемии. Лишь у 15% больных, леченных спиронолактоном, отмечались признаки гиперкалиемии, которые потребовали снижения дозы препарата. Единственным существенным побочным эффектом была гинекомастия, которая встречалась у 10% мужчин, получавших спиронолактон .
V RALES Mortality Trial sa teda ukázalo, že použitie blokátora aldosterónového receptora spironolaktónu môže významne zlepšiť mieru prežitia pacientov s ťažkým CHF.
Eplerenón je selektívnejší ako spironolaktón, blokátor aldosterónových (mineralokortikoidných) receptorov, takže pravdepodobnosť vzniku gynekomastie pri jeho použití je oveľa nižšia ako pri spironolaktóne.
Amiodarón a dofetilid
Okrem betablokátorov je amiodarón v podstate jediným antiarytmikom, ktorý je možné použiť na dlhodobú terapiu porúch komorového rytmu, a teda na prevenciu náhlej smrti u pacientov s CHF. Sľubne sa javí aj použitie dofetilidu, nového antiarytmika patriaceho do III. triedy podľa klasifikácie E. Vaughana Williamsa-B. Singh-D. Harrison.
Začiatkom 90. rokov sa uskutočnili dve veľké placebom kontrolované štúdie, ktoré hodnotili účinnosť a bezpečnosť amiodarónu u pacientov s CHF.
V štúdii GESICA u pacientov s CHF II-IV FC bola mortalita v skupine pacientov liečených amiodarónom signifikantne nižšia (o 28 %) ako v kontrolnej skupine (p = 0,024). Nevýznamný pokles zaznamenala náhla smrť (o 27 %), ako aj úmrtia na progresívne srdcové zlyhanie (o 23 %). Amiodarón bol obzvlášť účinný u žien (zníženie úmrtnosti o 48 %) a u pacientov s nestabilnou komorovou tachykardiou (zníženie úmrtnosti o 34 %).
Trochu odlišné údaje týkajúce sa účinnosti amiodarónu u pacientov s CHF boli získané v placebom kontrolovanej, randomizovanej CHF-STAT štúdii. V tejto štúdii amiodarón významne neovplyvnil prognózu života u pacientov s CHF II-IV FC. Zároveň bola zaznamenaná závislosť účinnosti dlhodobej terapie amiodarónom od etiológie CHF. Bola teda zjavná tendencia k zlepšeniu prežívania pri liečbe amiodarónom u pacientov s CHF neischemickej etiológie, čo predstavovalo asi 30 % všetkých pacientov zaradených do štúdie (p = 0,07).
Podľa súhrnných údajov piatich randomizovaných štúdií amiodarón významne znižuje mortalitu u pacientov s CHF – v priemere o 17 %.
Dôvody nesúladu medzi výsledkami štúdií GESICA a CHF-STAT nie sú celkom jasné. Možno je to spôsobené rozdielmi v zložení pacientov zahrnutých do štúdie. Napríklad v štúdii GESICA prevažovali pacienti s CHF neischemickej etiológie (asi 60 %), u ktorých sa podľa štúdie CHF-STAT zdá, že amiodarón zvyšuje prežívanie. V štúdii GESICA amiodarón výrazne zlepšil prežívanie len u žien (zníženie úmrtnosti o 48 %), ktoré tvorili asi 20 % všetkých pacientov. U mužov bola oveľa menej účinná – pokles úmrtnosti v priemere o 26 % (5 % interval spoľahlivosti od -2 do + 46 %). Medzitým v štúdii CHF-STAT bolo medzi pacientmi iba 1 % žien.
Napriek rozporuplným výsledkom štúdií GESICA a CHF-STAT je zrejmé, že amiodarón v dávke do 300 mg/deň môže zlepšiť dlhodobú prognózu u pacientov s CHF neischemickej etiológie, teda predovšetkým v pacientov s dilatačnou kardiomyopatiou. Zdá sa, že amiodarón je obzvlášť účinný u žien, ako aj u pacientov s počiatočnou tachykardiou (srdcová frekvencia > 90 úderov za minútu) a epizódami nestabilnej komorovej tachykardie pri 24-hodinovom monitorovaní EKG.
V súčasnosti by sa teda amiodarón nemal vo veľkej miere používať na liečbu asymptomatických a asymptomatických ventrikulárnych arytmií u pacientov so systolickou dysfunkciou ľavej komory, aby sa predišlo náhlej smrti.
V multicentrickej placebom kontrolovanej štúdii DIAMOND u pacientov s postinfarktovou systolickou dysfunkciou ľavej komory dofetilid významne neznížil mortalitu zo všetkých príčin a zo srdcových príčin – v priemere o 6 % a 7 %. Dofetilid zároveň znížil potrebu hospitalizácie pacientov v súvislosti so srdcovým zlyhaním, čo sa vysvetľuje schopnosťou lieku zabrániť rozvoju záchvatov fibrilácie predsiení.
Preto spolu s betablokátormi možno amiodarón a dofetilid použiť na zlepšenie prognózy u pacientov s postinfarktovou systolickou dysfunkciou ľavej komory a komorovými arytmiami.
Blokátory AT1-angiotenzínových receptorov
Blokátory AT1-angiotenzínových receptorov sú novou skupinou liekov, ktorých použitie sa považuje za perspektívne v liečbe CHF.
Blokátory AT1-angiotenzínových receptorov majú oproti ACE inhibítorom dôležité výhody: (1) sú účinnejšie ako ACE inhibítory pri inhibícii aktivity RAS, pretože pôsobia na nižšej úrovni – na úrovni bunkových receptorov; (2) ich pôsobenie je selektívnejšie, pretože potláčajú aktivitu iba RAS, ale neovplyvňujú kalikreín-kinín a iné neurohumorálne systémy, ktoré hrajú úlohu v patogenéze CHF; a (3) blokátory AT1-angiotenzínových receptorov sú oveľa lepšie tolerované ako ACE inhibítory.
Blokátory AT1-angiotenzínových receptorov teda poskytujú v porovnaní s ACE inhibítormi účinnejší, selektívnejší (selektívnejší) a špecifickejší prístup k inhibícii nadmernej aktivity RAS a navyše sa vyznačujú výbornou znášanlivosťou.
Prvým blokátorom AT1-angiotenzínových receptorov účinným pri perorálnom užívaní je losartan (cozaar), ktorý bol syntetizovaný v roku 1988. V polovici 90. rokov sa uskutočnili klinické skúšky iných blokátorov AT1-angiotenzínových receptorov, ako sú valzargan, zolarzartan, irbesartan, kandesartan. losartan, tazosartan, telmisartan a eprosartan.
Len v dvoch dlhodobých randomizovaných štúdiách sa skúmala účinnosť a bezpečnosť blokátorov AT1-angiotenzínových receptorov pri dlhodobom používaní u pacientov s CHF.
V multicentrickej štúdii ELITE bola mortalita v skupine pacientov s CHF II-IV FC a s ejekčnou frakciou ľavej komory maximálne 40 % liečených losartanom približne dvakrát nižšia (v priemere o 46 %) ako v skupine pacientov užívajúcich ACE inhibítor kaptopril. Celkový počet úmrtí a (alebo) hospitalizácií v dôsledku srdcového zlyhania výrazne klesol pod vplyvom liečby losartanom v priemere o 32 %.
Údaje získané počas štúdie ELITE môžu slúžiť ako nepriamy dôkaz vysokej účinnosti, bezpečnosti a vynikajúcej znášanlivosti losartanu u pacientov s CHF spôsobeným systolickou dysfunkciou ľavej komory. Výsledky týchto štúdií však neumožňujú odporučiť široké použitie akýchkoľvek blokátorov AT1-angiotenzínových receptorov na liečbu cholesterolu namiesto ACE inhibítorov. Faktom je, že randomizovaná kontrolovaná štúdia RESOLVD nedokázala nájsť žiadne výhody iného blokátora AT1-angiotenzínových receptorov (kandesartanu) oproti ACE inhibítoru enalaprilu u pacientov so systolickou dysfunkciou ľavej komory. Štúdia RESOLVD bola ukončená predčasne po zistení vyššej miery úmrtnosti v skupinách pacientov liečených kandesartanom (6,1 %) a kombináciou kandesartanu a enalaprilu (8,7 %) v porovnaní s pacientmi liečenými enalaprilom (3,7 % ). Výsledky štúdie ELITE-II, ktorá porovnávala účinky dlhodobej terapie losartanom a kaptoprilom na prežívanie pacientov s CHF, neboli také povzbudivé. V štúdii ELITE-II (na rozdiel od štúdie ELITE-I) bol celkový počet úmrtí a hospitalizácií v dôsledku dekompenzácie CHF v skupine pacientov liečených losartanom nevýznamne nižší ako v skupine užívajúcej kaptopril (o 6 %; p = 0, 21)
V súčasnosti teda neexistuje žiadny nespochybniteľný dôkaz o priaznivom účinku blokátorov AT1-angiotenzínových receptorov na mortalitu a (alebo) potrebu hospitalizácie (v porovnaní s ACE inhibítormi) u pacientov s CHF. Preto sa blokátory AT1-angiotenzínových receptorov odporúčajú na liečbu CHF len v tých niekoľkých prípadoch, keď nemožno použiť ACE inhibítory z dôvodu rozvoja angioedému alebo bolestivého kašľa.
Antagonisty vápnika
Antagonisty vápnika ako silné arteriálne vazodilatátory môžu byť užitočné pri znižovaní záťaže ľavej komory u pacientov s CHF. Bohužiaľ, všetci antagonisti vápnika majú negatívny inotropný účinok, ktorý je najvýraznejší u takých kardioselektívnych liečiv, ako je verapamil a dilgiazem. Z tohto dôvodu verapamil a dilgiazem nie sú vhodné na dlhodobú liečbu u pacientov so systolickou dysfunkciou ľavej komory.
Teoreticky sú pri CHF najbezpečnejšie vazoselektívne antagonisty vápnika L-typu zo skupiny dihydropyridínových derivátov, ako aj antagonista vápnika T-typu mibefradil. Nádeje, že nifedipín bude užitočný pri liečbe CHF, sa nenaplnili. Pridanie nifedipínu k štandardnej liečbe CHF zvýšilo pravdepodobnosť dekompenzácie. Sľubnejšie v liečbe pacientov s CHF sa ukázalo použitie dihydropyridínových kalciových antagonistov s vyššou vazoselektivitou ako nifedipín, amlodipín a felodipín, ako aj mibefradil.
Účinnosť a bezpečnosť amlodipínu sa hodnotila v multicentrickej, randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii PRAISE, do ktorej sa zapojilo 1 153 pacientov s CHF III-IV FC a ejekčnou frakciou ľavej komory menej ako 30 %. Celková mortalita bola v skupine pacientov liečených amlodipínom nevýznamne nižšia (v priemere o 16 %) ako v kontrolnej skupine. Pri analýze účinnosti amlodipínu v závislosti od etiológie CHF sa zistilo, že u pacientov s dilatačnou kardiomyopatiou vedie pridanie amlodipínu k zníženiu mortality v priemere o 46 % (95 % interval spoľahlivosti od 21 do 63 %; p<0,001). Интересно, что терапия амлодипином сопровождалась значительным снижением риска внезапной смерти у больных с ХСН, обусловленной дилатационной кардиомиопатией (на 44%; р=0,05).
Dlhodobé účinky felodipínu u 450 pacientov s CHF II-III FC a ejekčnou frakciou ľavej komory menej ako 45 % sa skúmali v multicentrickej placebom kontrolovanej štúdii V-HeFT III. Nezistil sa významný vplyv felodipínu ani na mortalitu, ani na frekvenciu hospitalizácií, hoci zabránil zhoršeniu tolerancie záťaže a kvality života pacientov.
V randomizovanej placebom kontrolovanej štúdii MACH-I bola mortalita v skupine pacientov s CHF II-IV FC a ejekčnou frakciou ľavej komory menej ako 35 %, liečených antagonistom vápnika typu T mibefradilom, o 12 % vyššia ako v kontrolná skupina, ale rozdiely nedosiahli štatisticky významnú hodnotu. Zároveň bol zaznamenaný významný nárast úmrtnosti pri predpisovaní Mibefradilu ženám, pacientom s fibriláciou predsiení a pacientom užívajúcim antiarytmiká, ktoré môžu spôsobiť rozvoj komorovej tachykardie typu „piruette“ (torsades de pointes).
Preto je amlodipín doteraz jediným antagonistom vápnika, o ktorom je známe, že zlepšuje prežitie u pacientov s dilatačnou kardiomyopatiou s CHF III-IV FC, ktorí dostávajú "trojitú" kombinovanú terapiu. Ani felodipín, ani mibefradil nezlepšujú mieru prežitia pacientov s CHF.
Iné vazodilatanciá
Spolu s ACE inhibítormi, blokátormi AT1-angiotenzínových receptorov a kalciovými antagonistami sa skúšajú aj iné lieky s vazodilatačným účinkom na zníženie postloadu ľavej komory u pacientov s CHF.
V roku 1991 boli publikované výsledky randomizovanej štúdie V-HeFT (Vasodilatator-Heart Failure Trial) II, v ktorej sa zistila účinnosť ACE inhibítora enalaprilu a kombinácie hydralazínu a izosorbiddinitrátu u 804 pacientov s CHF liečených digoxínom a diuretikami. boli porovnané dvojito zaslepeným spôsobom.
Sledovanie pacienta trvalo od 6 mesiacov do 5,7 roka (v priemere 2,5 roka). Počas obdobia pozorovania bola celková mortalita mierne nižšia medzi pacientmi liečenými enalaprilom v porovnaní s pacientmi liečenými kombináciou hydralazínu a izosorbiddinitrátu (32,8 % oproti 38,2 %; p = 0,08).
Analýza účinnosti enalaprilu v rôznych podskupinách ukázala, že výrazne zlepšuje prežívanie v porovnaní s kombinovanou liečbou u pacientov s CHF I-II FC, s normálnou veľkosťou srdca (kardiotorakálny index menší ako 0,50) a s vysokými hladinami renínu a noradrenalínu v krvi plazma. Na druhej strane kombinácia hydralazínu (do 300 mg/deň) a izosorbiddinitrátu (do 160 mg/deň) nebola z hľadiska účinnosti horšia ako enalapril u pacientov s CHF III-IV FC a s nevýznamnou aktiváciou sympaticko-adrenálny alebo renín-angiotenzínový systém.
Údaje štúdie V-HeFT II o priaznivom účinku kombinácie hydralazínu a izosorbiddinitrátu na prežívanie pacientov s CHF sa zhodujú s výsledkami placebom kontrolovanej štúdie V-HeFT I (1986), ktorá za prvé čas ukázal, že v prvých troch rokoch od začiatku liečby táto kombinácia znižuje mortalitu pacientov s CHF v priemere o 36 % (p<0,05).
Preto sa u niektorých pacientov s CHF môže kombinácia hydralazínu a izosorbiddinitrátu použiť ako alternatíva k ACE inhibítorom, najmä v prípadoch, keď sú ACE inhibítory kontraindikované alebo spôsobujú závažné vedľajšie účinky.
Neglykozidové inotropné lieky
Neglykozidové inotropné lieky majú výraznejší kardiotonický účinok ako srdcové glykozidy, a preto sa svojho času považovali za sľubnejšie na zlepšenie narušenej kontraktilnej funkcie ľavej komory u pacientov s CHF. Okrem toho môžu znížiť dodatočnú záťaž ľavej komory, pretože majú vazodilatačný účinok. Preto, mimochodom, iným názvom pre neglykozidové inotropné lieky sú inodilatátory.
Neglykozidové inotropné lieky určené na perorálne podanie sa v závislosti od mechanizmu účinku delia do nasledujúcich skupín:
1. agonisty beta-adrenergných receptorov (xamoterol, pirbuterol, prenalterol atď.);
2. Inhibítory fosfodiesterázy III (amrinón, milrinón, enoximon atď.)
3. Agonisty DA-dopaminergných receptorov (ibopamín, fenoldopam atď.); a
4. Lieky so zložitým alebo neznámym mechanizmom pozitívneho inotropného účinku (springinón, levosimendan, pimobendan, flosequinan, forskolin atď.).
V 80. a 90. rokoch sa uskutočnilo niekoľko desiatok randomizovaných placebom kontrolovaných štúdií, v ktorých sa sledovala účinnosť a bezpečnosť dlhodobej terapie neglykozidovými inotropnými liekmi s rôznym mechanizmom účinku u pacientov s CHF III-IV FC. Vo všetkých štúdiách bola mortalita v skupinách pacientov užívajúcich tieto lieky vyššia ako v kontrolných skupinách. Niektoré štúdie boli z tohto dôvodu pozastavené.
Vzhľadom na to, že neglykozidové inotropné lieky môžu zvyšovať mortalitu, nie sú vhodné na dlhodobú liečbu u pacientov s CHF. V úvodníku v časopise Lancet J. Niebauer a A. Coats dokonca odporúčajú moratórium na skúšanie nehaikozidových inotropných liekov na ľuďoch, kým sa v experimentálnych štúdiách neobjavia presvedčivé dôkazy, že tieto lieky môžu predĺžiť život. V súčasnosti sa neodporúča dlhodobo používať neglykozidové inotropné lieky ani pri liečbe pacientov s ťažkým CHF. Len u pacientov s refraktérnymi symptómami CHF je povolené predpisovať neglykozidové inotropné lieky vo forme kontinuálnej intravenóznej infúzie počas niekoľkých dní.
Na základe výsledkov randomizovaných kontrolovaných štúdií sa preto na dlhodobú liečbu pacientov s CHF odporúča používať štyri skupiny liekov: ACE inhibítory, tiazidové alebo slučkové diuretiká, srdcové glykozidy a betablokátory. Klinická účinnosť a bezpečnosť týchto liekov je teraz nepochybná. ACE inhibítory a betablokátory spolu so zlepšením symptómov môžu znížiť potrebu hospitalizácie a zlepšiť prežívanie. Tiazidové alebo slučkové diuretiká sú jedinou skupinou liekov, ktoré môžu eliminovať zadržiavanie tekutín u pacientov s CHF. Srdcové glykozidy nezlepšujú prežitie, ale znižujú potrebu hospitalizácie v dôsledku dekompenzácie CHF a kontrolujú komorovú frekvenciu pri tachysystolickej fibrilácii predsiení.
V určitých situáciách môžu byť užitočné aj iné skupiny liekov, ktoré by sa však mali používať len popri „základných“ liekoch alebo v prípadoch, keď je niektorý zo „základných“ liekov kontraindikovaný alebo spôsobuje vážne vedľajšie účinky.
LITERATÚRA
1. Sidorenko B.A., Preobraženskij D.V. Liečba a prevencia chronického srdcového zlyhania. // Moskva, 1997.
2. Weber K.T., Brilla C.G. Patologická hypertrofia a srdcové interstitium: fibróza a systém renín-angiotenzín-aldosterón. // Circulation, 1991; 83: 1849-1865.
3. Weber K.T., Brilla C.G., Camphell S.E. a kol. Patologická hypertrofia s fibrózou: štrukturálny základ zlyhania myokardu. // Krvný tlak, 1992, 1: 75-85.
4. Weber K.N., Villarreal D. Srdcové zlyhanie: Porucha citlivá na soľ. // Columbia Missuri (USA), 1997.
5. Richardson M., Cockbum N., Cleland J.G.F. Aktualizácia nedávnych klinických štúdií pri zlyhaní srdca a infarkte myokardu. // Európa. J. Heart Failure 1999; 1 (1): 109-115.
6. Packer M., Cohn J.N. (eds) Konsenzuálne odporúčania pre manažment chronického srdcového zlyhania. // Amer. J. Cardiol., 1999; 83 (2A): IA-38A.
7. Doval H.C., Nul D.R., Doval H.C., Grancelli H.O. a kol. Randomizovaná štúdia nízkej dávky aittiodaronu pri ťažkom kongestívnom zlyhaní srdca. // Lancet, 1994; 344 (8921): 493-498.
8. Singh S.N., Fletcher R.D., Fisher S.G. a kol. Amiodarón u pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhaním a asymptomatickou ventrikulárnou arytmiou. // New Engl. J. Med., 1995; 333 (2): 77-82.
9. Vyšetrovatelia metaanalýzy skúšok amiodarónu. Účinok profylaktického amiodarónu na mortalitu po infarkte myokardu a pri kongestívnom srdcovom zlyhaní: Metaanalýza individuálnych údajov od 6 500 pacientov v randomizovanej štúdii. // Lancet, 1997; 350: 1417-1427.
10. Kober L. The DIAMOND Study Group. Klinická štúdia dofetilidu u pacientov s akútnym infarktom myokardu a dysfunkciou ľavej komory: štúdia DIAMOND MI. // Európa. Heart J., 1998; 19 (dodatok): 90 (č. abstraktu P639).
11. Preobraženskij D.B., Sidorenko B.A., Iosava I.K., Sololeva Yu.V. Fyziológia a farmakológia systému renín-angiotenzín. // Kardiológia, 1997; 11: 91-95.
12. Sidorenko BA, Preobrazhensky DV Lozartan - blokátor AT1-angiotenzínových receptorov: nový smer v liečbe chronického srdcového zlyhania. // Kardiológia, 1997; 11: 84-87.
13. Pitt B., Segal R., Martinez F.A. a kol. Randomizovaná štúdia losartanu oproti kaptoprilu u pacientov starších ako 65 rokov so srdcovým zlyhaním (Evaluation of Losartan in the Elderly Study, ELITE). // Lancet, 1997; 349 (9054): 747-452.
14. Willenheimer R., Dahlia B., Rydberg E., Erhardt L. Blokátory AT1-receptorov pri hypertenzii a srdcovom zlyhaní: klinické skúsenosti a budúce smery. // Európa. Heart J. 1999, 20 (14): 997-1008.
15. Parker M., O "Connor Ch.M., Ghali JK a kol. Vplyv amlodipínu na morbiditu a mortalitu pri ťažkom chronickom zlyhaní srdca. // New Engl. J. Med. 1996; 335 (15): 1107 - 1114.
16. Cohn J. N., Ziesche S., Smith R. a kol. Účinok kalciového antagonistu felodipínu ako doplnkovej vazodilatačnej liečby u pacientov s chronickým srdcovým zlyhaním liečených enalaprilom V-He-FT III. // Circulation, 1997; 96: 856-863.
17. Cohn J.N., Johnson G, Ziesche S. a kol. Porovnanie enalaprilu s hydralazín-izosorbiddinitrátom pri liečbe chronického kongestívneho zlyhania srdca. // New Engl. J. Med., 1991; 325: 303-310.
18. Niebauer J. Coats a A.J.S. Liečba chronického srdcového zlyhania: čas na inventarizáciu. // Lancet, 1997; 349 (9057): 966-967.