Dnes v Rusku je veľký počet medzinárodných klinických štúdií liekov. To, čo dáva ruským pacientom, ktorých požiadavky sú prezentované akreditovanými centrami, ako sa stať účastníkom štúdie, a či je možné jesť svoje výsledky, povedal riaditeľom klinického výskumu založeného na medi v Rusku a CIS International Farmaceutical Company ( Merck Sharp & Dohme) Tatyana Serebryakov.
Tatyana Serebryaková. Foto: Z osobného archívu
Aká cesta je droga od okamihu vynálezu pred vstupom do siete lekárne?
- Všetko začína laboratóriom, kde sa konajú predklinické štúdie. Aby sa zabezpečilo bezpečnosť nového lieku, je skúsený na laboratórnych zvieratách. Ak sa počas predklinickej štúdie, niektoré riziká sú detegované, napríklad teratogenita (schopnosť spôsobiť vrodené deformácie), potom sa takýto liek nebude používať.
Bol to nedostatok výskumu, ktorý viedol k hrozným dôsledkom používania lieku "talidomid" v 50. rokoch minulého storočia. Deti, ktoré si vzali svoje tehotné ženy, sa narodili deťom s deformáciami. Ide o svetlý príklad, ktorý je poskytovaný vo všetkých učebniciach na klinickej farmakológii a ktorý posilnil celý svet na posilnenie kontroly nad uzavretím nových liekov na trh, aby bolo potrebné vykonať plnohodnotný výskumný program.
Klinické štúdie pozostávajú z niekoľkých fáz. V prvom, spravovaní, spravidla, zdraví dobrovoľníci, bezpečnosť používania lieku je tu potvrdené. V druhej fáze sa odhaduje účinnosť lieku na liečbu ochorenia na malom počte pacientov. Tretie sa ich počet rozširuje. A ak výsledky výskumu ukazujú, že liek je účinný a bezpečný, môže byť registrovaný na použitie. Zapojené do tohto ministerstva zdravotníctva.
Prípravy vyvinuté v zahraničí v čase predloženia dokumentov na registráciu v Rusku sú zvyčajne zaregistrované v Spojených štátoch (FOOD a DROGOVÝCH PREDCHÁDZAJÚCICH KONTROLA, FDA) alebo v Európe (Európska lekárska agentúra, EMA). Na registráciu lieku v našej krajine sa vyžadujú údaje o klinických štúdiách vykonaných v Rusku.
Príprava lieku začína vo fáze výskumu - v malých množstvách - a po registrácii sa znižuje. Niekoľko tovární umiestnených v rôznych krajinách sa môže zúčastniť na výrobe jedného lieku.
Prečo je dôležité, aby sa Rusi zúčastňovali na štúdiách?
- Hovoríme o ruských pacientoch trpiacich špecifickými chorobami, tieto požiadavky sa nevzťahujú na zdravých dobrovoľníkov. Je potrebné, aby sa ubezpečil, že pre ruských pacientov je liek taký bezpečný a účinný ako pre účastníkov výskumu v iných krajinách. Faktom je, že účinky liekov sa môžu líšiť v rôznych populáciách a regiónoch, v závislosti od rôznych faktorov (genotyp, odolnosť proti liečbe, normám zdravotnej starostlivosti).
Je obzvlášť dôležité, pokiaľ ide o vakcíny. U obyvateľov rôznych krajín sa môže imunita líšiť, preto je potrebné zaregistrovať novú vakcínu, klinický výskum v Rusku je povinný.
Zásady klinického výskumu v Rusku nejako sa líšia od tých, ktoré boli prijaté vo svetovej praxi?
- Všetky klinické štúdie, ktoré sa konajú na svete, sa vykonávajú podľa jednej medzinárodnej normy s názvom Vhodná klinická prax (GoodLinicalPractice, GCP). V Rusku je tento štandard zahrnutý do systému GOST, jeho požiadavky sú zakotvené v právnych predpisoch. Každá medzinárodná multicentrická štúdia sa vykonáva v súlade s protokolom (podrobné pokyny na vykonávanie štúdie), jediné pre všetky krajiny a je povinné pre všetky výskumné centrá zúčastnené. V jednej štúdii sa môžu zúčastniť na jednej štúdii aj Spojené kráľovstvo a Južná Afrika a Rusko a Čína a Spojené štáty. Vďaka jednotnému protokolu však budú jeho podmienky rovnaké pre účastníkov zo všetkých krajín.
Úspešne vykonané klinické štúdie zabezpečujú, že nový liek je naozaj účinný a bezpečný?
- Za to, že sa konajú. Študijný protokol určuje, okrem iného, \u200b\u200bštatistické metódy spracovania prijaté informácie, počet pacientov potrebných na získanie štatisticky spoľahlivých výsledkov. Okrem toho záver o účinnosti a bezpečnosti lieku nie je uvedený v súlade s výsledkami iba jednej štúdie. Celý program komplementárnych štúdií sa spravidla vykonáva - v rôznych kategóriách pacientov, v rôznych vekových skupinách.
Po registrácii a žiadosti v rutinnej lekárskej praxi pokračuje monitorovanie účinnosti a bezpečnosti lieku. Dokonca aj najvýhodnejšia štúdia zahŕňa najviac niekoľko tisíc pacientov. A užívajte tento liek po registrácii bude oveľa väčší počet ľudí. Výrobná spoločnosť naďalej zhromažďuje informácie o výskyte akýchkoľvek vedľajších účinkov liekov, bez ohľadu na to, či boli zaregistrované a zahrnuté v pokynoch žiadosti alebo nie.
Kto má právo vykonávať klinický výskum?
- Plánovanie štúdie, výrobca musí získať povolenie na držanie v určitej krajine. V Rusku takéto povolenie vydáva ministerstvo zdravotníctva. On tiež vedie osobitný register akreditovaných zdravotníckych inštitúcií pre klinické štúdie. A v každej takáto agentúrach by sa mali pozorovať mnohé požiadavky - pre personál, vybavenie, skúsenosti výskumných pracovníkov. Z centier akreditovaných Ministerstvom zdravotníctva sa výrobca vyberá vhodné pre svoj výskum. Zoznam centier vybraných pre konkrétnu štúdiu si vyžaduje aj schválenie Ministerstva zdravotníctva.
A veľa takýchto centier v Rusku? Kde sú zamerané?
- Akreditované stovky centrálnych centier. Toto číslo je neštátne, pretože niekto vyprší akreditáciu, a to už nemôže pracovať, a niektoré nové centrá, naopak, pripojiť sa k štúdiám. Existujú centrá, ktoré pracujú len na nejakom ochorení, existujú multidisciplinárne. Tam sú také centrá v rôznych regiónoch krajiny.
Kto platí výskum?
- Výrobca spoločnosť. Slúži ako zákazník výskumu av súlade s normami právnych predpisov platí náklady na svoje výskumné centrá.
A kto kontroluje ich kvalitu?
- Správna klinická prax (GCP) naznačuje, že všetky štúdie sa vykonávajú na zabezpečenie kvality. Kontrola nad ich dodržiavaním sa vykonáva na rôznych úrovniach. Legálne, samotné výskumné centrum je povinné počas štúdie riadne kvalitu, a to je kontrolované vymenovaným hlavným výskumným pracovníkom. Výrobná spoločnosť, ktorá je jej súčasťou monitorovať štúdiu, pravidelne riadiť výskumného centra svojej reprezentatívnej spoločnosti. Existuje povinná prax vykonávania nezávislých vrátane medzinárodných auditov, aby overila dodržiavanie všetkých požiadaviek noriem protokolu a GCP. Okrem toho Ministerstvo zdravotníctva má tiež svoje inšpekcie kontrolou súladu s požiadavkami akreditovaných centier. Takýto viacúrovňový riadiaci systém zaručuje, že informácie získané v štúdii sú spoľahlivé a práva pacientov sú pozorované.
Je možné falšovať výsledky výskumu? Napríklad v záujme spoločnosti zákazníka?
- Výrobca je primárne záujem o získanie spoľahlivého výsledku. Ak v dôsledku nedostatočne dôležitých štúdií sa zdravie zhoršuje po použití lieku, môže skončiť s súdnymi a multimillovými pokutami.
V procese výskumu je nový liek kontrolovaný u ľudí. Aké je to nebezpečné?
"Tehotná Alison Lapper" (sochárová Mark Quinn). Umelec Alison Lapper je jednou z najznámejších obetí Focomélie, vrodenej chyby spojenej s prijímaním Thalidomidovej matky počas tehotenstva. Foto: Gaellery / Flickr
- Vždy je nebezpečné a všade. Ale nový liek sa skúma u ľudí, keď prínos liečby prekročia riziká. Pre mnohých pacientov, najmä s ťažkou formou rakoviny, klinické štúdie sú šancou na prístup k najnovším liekom, najlepšia liečba je lepšia. Samotné štúdie sa organizujú takým spôsobom, aby sa minimalizovali riziká pre účastníkov, najprv sa liek skontroluje na malej skupine. Pre pacientov sú tiež tuhé kritériá výberu. Pre všetkých účastníkov štúdie sa vydáva osobitné poistenie.
Účasť v štúdii je voľbou pacienta. Lekár mu hovorí o všetkých rizikách a možných prínosoch liečenia lieku pod štúdiom. A pacient podpíše dokument potvrdzujúci, že je informovaný a súhlasí s účasťou na štúdii. Zahŕňa výskum a zdravých dobrovoľníkov, ktorí získajú poplatok za účasť. Treba však povedať, že morálna a etická strana je mimoriadne dôležitá pre dobrovoľníkov, pochopenie, že pomáhajú s ich účasťou v štúdiách.
Ako sa chorý človek zúčastňuje na štúdii nových drog?
- Ak je pacient liečený na klinike, na základe ktorej sa štúdia vykonáva, potom, s najväčšou pravdepodobnosťou, bude ponúknutý, aby sa stal jeho účastníkom. Môžete tiež kontaktovať túto kliniku sami a dozviete sa o možnosti začlenenia do štúdie. Napríklad v Rusku sa koná približne 30 štúdií našej novej imunokologickej prípravy. Viac ako 300 akreditovaných výskumných centier v celej krajine sa na nich zúčastňuje. Získali sme horúcu linku (+7 495 916 71 00, ext. 391), podľa ktorého doktory, pacienti a ich príbuzní môžu získať informácie o mestách a zdravotníckych inštitúciách, kde sa tieto štúdie konajú, ako aj možnosť zúčastnenia ich.
GOST R 56701-2015
Národná norma Ruskej federácie
Liečivé lieky na lekárske aplikácie
Sprievodca plánovaním hlasu pre bezpečnostný výskum pre následný klinický výskum a registráciu drog
Lieky na lekárske aplikácie. Usmernenie k neklinickým bezpečnostným štúdiám na vykonávanie ľudských klinických skúšok a povolenia na uvedenie na trh na farmaceutické výrobky
OX 11.020
11.120.01
Dátum úvodu 2016-07-01
Predslov
1 Vypracovaný technickým výborom pre normalizáciu TC 458 "Rozvoj, výroba a kontrolu kvality liekov" na základe vlastného autentického prekladu do ruštiny, dokumentu uvedeného v odseku 4
2 predložil Technický výbor pre normalizáciu TC 458 "Rozvoj, výroba a kontrolu kvality drog"
3 Schválené a prijaté uznesením Federálnej agentúry pre technické predpisy a metrológiu z 11. novembra 2015 N 1762-Art.
4 Tento štandard je identický s medzinárodným dokumentom ICH M3 (R2): 2009 * "Sprievodca plánovaním predklinického bezpečnostného výskumu s cieľom následného klinického výskumu a registrácií drog" (ICH M3 (R2): 2009 "Usmernenie pre neklinické štúdie pre bezpečnosť \\ t Vedenie ľudských klinických skúšok a povolenie na uvedenie na trh na farmaceutické výrobky "). Názov tohto štandardu bol zmenený v porovnaní s názvom špecifikovaného medzinárodného dokumentu pre konjugáciu s menami prijatými v existujúcom komplexe noriem "liekov na lekárske účely". Pri uplatňovaní tohto štandardu sa odporúča použiť Národné normy Ruskej federácie v dodatku Áno namiesto referenčných medzinárodných noriem.
________________
* Prístup k medzinárodným a zahraničným dokumentom uvedeným v texte je možné získať kontaktovaním podpory používateľa. - Výrobca databázy.
5 Prvýkrát zavedený
Pravidlá na uplatňovanie tohto štandardu sú stanovené vGOST R 1.0-2012 (§ 8). Informácie o zmenách tohto štandardu sú zverejnené v ročnom (k 1. januáru bežného roka) Indikátor informácií "Národné normy" a oficiálny text pozmeňujúcich a doplňujúcich návrhov a zmien a doplnení - v mesačnom informačnom indexe národných noriem. V prípade revízie (výmeny) alebo zrušením tohto štandardu bude príslušné oznámenie uverejnené v najbližšom vydaní mesačného informačného indikátora "Národné normy". Relevantné informácie, oznámenie a texty sú tiež zverejnené vo verejnom informačnom systéme - na oficiálnej internetovej stránke Federálnej agentúry pre technické predpisy a metrológiu na internete (www.gost.ru)
Úvod
Úvod
Účelom tohto štandardu je vytvoriť uniformu s krajinami Európskej únie, Spojených štátov amerických, Japonska a ďalších krajín, ktoré uplatňujú medzinárodný ICH riadenie, prístupy k plánovaniu predklinických výskumných liekov na preukázanie možnosti klinických štúdií a určitá povaha a trvanie, ako aj následná registrácia štátu.
Štandard prispieva k včasným klinickým štúdiám, zníženie používania laboratórnych zvierat v súlade s 3R zásadou (zníženie / spresnenie / nahradenie, zníženie / zlepšenie / výmena) a zníženie používania iných zdrojov pri vývoji liekov. Malo by sa zvážiť možnosť použitia nových alternatívnych metód in vitro. Pre posúdenie bezpečnosti. Namiesto existujúcich štandardných metód sa môžu použiť tieto metódy ich správnej validácie a prijatia všetkými regulačnými orgánmi krajín, ktoré uplatňujú sprievodcovi ICH.
Tento štandard prispieva k bezpečnému etickému vývoju liekov a ich prístupnosť pre pacientov.
Predklinické posúdenie bezpečnosti, vykonané s cieľom štátnej registrácie liekov, zvyčajne zahŕňa tieto kroky: farmakologické štúdie, všeobecný oxikologický výskum, toxikokinetické a predklinické farmakokinetické štúdie, štúdium reprodukčnej toxicity, výskum genotoxicity. Pri drogách, ktoré majú určité vlastnosti alebo sú určené na dlhodobé použitie, je tiež potrebné vyhodnotiť karcinogénny potenciál. Potreba ďalších predklinických štúdií s cieľom vyhodnotiť fototoxicitu, imunotoxicitu, toxicitu na nezrelé zvieratá a výskyt drogovej závislosti je definovaný individuálne. Tento štandard určuje potrebu predklinického výskumu a ich vzťah s následnými klinickými štúdiami u ľudí.
V súčasnosti sa v krajinách využívajúcich ICH riadenie získali významné úspechy v harmonizácii termínov predklinického výskumu bezpečnosti klinických štúdií liekov opísaných v tomto štandarde. V niektorých oblastiach sa však rozdiely uložia. Regulátory a výrobcovia naďalej považujú tieto rozdiely a prácu s cieľom ďalej zlepšovať proces rozvojových drog.
1 oblasť použitia
Táto norma stanovuje odporúčania týkajúce sa plánovania predklinického výskumu bezpečnosti s cieľom následne vykonávať klinický výskum a registráciu liekov.
Tento štandard je použiteľný vo všetkých prípadoch vývoja liekov a predstavuje všeobecné ustanovenia pre ich rozvoj.
Pri drogách získaných s použitím biotechnologických metód sa musia relevantné bezpečnostné štúdie vykonávať v súlade s usmerneniami ICH S6 o predklinických štúdiách biotechnologických liekov. Pre tieto lieky sa tento štandard vzťahuje len na poradie predklinického výskumu v závislosti od fázy klinického vývoja.
Na optimalizáciu a urýchlenie vývoja liekov určených na liečbu ohrozenia života alebo ťažkých chorôb (napríklad spoločná rakovina, stabilná infekcia HIV, stav v dôsledku vrodeného enzymatického nedostatku), ktorej účinná liečba v súčasnosti chýba, \\ t Aplikujte individuálny prístup ako toxikologické hodnotenie a klinický vývoj. V týchto prípadoch, ako aj vo vzťahu k drogám založeným na inovatívnych terapeutických látkach (napríklad malej interferujúcej RNA) a adjuvans vakcíny, môžu byť znížené, pridané alebo vylúčené určité štúdie. V prítomnosti ICH usmernení pre jednotlivé farmakoterapeutické skupiny liekov je potrebné viesť druhé.
2 Všeobecné zásady
Rozvoj lieku je postupný proces, ktorý zahŕňa posúdenie údajov o jeho účinnosti a bezpečnosti pre zvieratá a osobu. Hlavnými cieľmi predklinického hodnotenia bezpečnosti liekov zahŕňajú stanovenie toxického účinku na cieľové orgány, jej závislosť od podávanej dávky, spojenie s expozíciou (systémový vplyv), ako aj, ak je to vhodné, potenciálna reverzibilita toxických účinkov. Tieto údaje sa používajú na stanovenie počiatočnej bezpečnej dávky a dávky na klinické štúdie, ako aj na vytvorenie parametrov klinického monitorovania potenciálnych nežiaducich účinkov. Predklinické bezpečnostné štúdie napriek ich obmedzenej povahe na začiatku klinického vývoja by mali byť dostatočné na to, aby ukázali potenciálne nežiaduce účinky, ktoré môžu vzniknúť v podmienkach plánovaných klinických štúdií.
Klinické štúdie sa vykonávajú na štúdium účinnosti a bezpečnosti lieku začínajúce relatívne nízkou expozíciou systému v malom počte subjektov. V ďalších klinických štúdiách sa expozícia liečiva zvyšuje zvýšením trvania aplikácie a (alebo) veľkosti populácie pacientov zapojených do štúdie. Klinické štúdie by sa mali rozšíriť s riadnym potvrdením o bezpečnosti na základe výsledkov predtým uskutočnených klinických štúdií a na základe ďalších predklinických bezpečnostných údajov, ktoré sa získavajú ako klinický vývoj.
Klinické alebo predklinické údaje o závažných nežiaducich účinkoch môžu ovplyvniť pokračovanie klinických štúdií. V rámci plánu všeobecného klinického vývoja sa tieto údaje musia považovať za určenie uskutočniteľnosti vykonávania a navrhovania ďalších predklinických a (alebo) klinických štúdií.
Klinické štúdie sa vykonávajú fázami, ktoré majú rôzne názvy v rôznych krajinách. Tento štandard využíva terminológiu používanú v sprievodcovi ICH E8 pre všeobecné princípy na vykonávanie klinických štúdií liekov. Keďže však udržateľná tendencia k zjednoteniu fázy klinického vývoja sa v určitom dokumente v určitom dokumente pozorujú vzťah predklinických štúdií s trvaním a rozsahom klinických štúdií, ako aj charakteristiky subjektov, ktoré sa v nich zúčastňujú na nich (cieľová populácia ) sú tiež definované.
Plánovanie a návrh predklinického výskumu a klinických štúdií u ľudí by mali byť založené na vedeckom prístupe a dodržiavať etické zásady.
2.1 Výber vysokých dávok na štúdium všeobecného jedovatia
Potenciálne klinicky významné účinky v toxikologických štúdiách sa spravidla môžu plne študovať so zavedením dávok v blízkosti maximálnej prenosnej dávky (MTD, MTD). Nie je však potrebné potvrdiť MTD v každej štúdii. Je tiež možné použiť obmedzené vysoké dávky, vrátane dávok, viacnásobných dávok, ktoré sa plánujú aplikovať v klinickej praxi (klinická expozícia) alebo pri ktorej sa dosiahne maximálna expozícia (expozícia sýtosti), alebo prijateľné maximálne dávky (MFD). Použitie týchto obmedzených vysokých dávok (podrobný opis je ďalej znázornený na obrázku 1), umožňuje eliminovať zavedenie dávok zvierat, ktoré nepredstavujú ďalšie informácie na predpovedanie klinickej bezpečnosti. Opísaný prístup je v súlade s podobnými odporúčaniami pre návrh reprodukčnej toxicity a karcinogénneho výskumu, ktorý už identifikuje obmedzené vysoké dávky a (alebo) expozíciu.
Obmedzená dávka 1000 mg / kg / deň na štúdie akútnej, subchronickej a chronickej toxicity pre hlodavce a non-hrdlo sa považuje za vhodné pre všetky prípady, okrem tých, ktoré sú uvedené nižšie. V niektorých prípadoch, keď dávka 1000 mg / kg / deň neposkytuje 10-násobne prekročenú klinickú expozíciu a klinická dávka lieku presahuje 1 g / deň, potom dávka v toxikologických štúdiách by mala byť obmedzená na 10 -Fold dávka na dosiahnutie klinickej expozície, dávku 2000 mg / kg / deň alebo použiť MFD výberom najmenšieho. V tých zriedkavých prípadoch, keď je dávka 2000 mg / kg / deň nižšia ako klinická expozícia, môže sa použiť vyššia dávka na MFD.
Dávky, ktoré poskytujú 50-násobok prebytku expozície systému (zvyčajne určená skupinovými priemernými hodnotami AUC (Poznámka 1) východiskového materiálu alebo farmakologicky aktívneho molekuly proliečiva) v porovnaní so systémovým klinickým expozíciou, sa tiež považujú za prijateľné ako maximálne dávky na akútne Toxicita a toxicita štúdie viacnásobné podávanie z akéhokoľvek druhu zvierat.
Na začiatok fázy III fázy klinických štúdií v Spojených štátoch sa toxikologické štúdie s použitím obmedzených vysokých dávok uskutočňujú aspoň jednu formu zvierat s dávkou, ktorá poskytuje 50-násobnú expozíciu. Ak tento prístup nie je použiteľný, odporúča sa vykonať štúdiu o jednej forme zvierat na 1 mesiac a viac s použitím obmedzenej vysokej dávky 1000 mg / kg, mfD alebo MTD, výberom najmenšieho. V niektorých prípadoch sa však takáto štúdia nemusí vyžadovať, ak sa v štúdii o nižšej dobe použil toxický účinok pri použití dávok presahujúcich dávku 50-násobnej expozície. Ak štúdium všeobecnej toxicity zahŕňa koncové body na posudzovaní genotoxicity, potom musí byť vhodná maximálna dávka bezproblémová na základe MFD, MTD alebo obmedzenej vysokej dávky 1000 mg / kg / deň.
Poznámka 1 - V tomto dokumente pod "expozíciou", všeobecne znamená priemernú hodnotu AUC v skupine. V niektorých prípadoch (napríklad ak spojenie alebo trieda zlúčenín môže spôsobiť ostré kardiovaskulárne zmeny alebo príznaky sú spojené s účinkom na CNS) vhodnejšie určujúce limity vystavenia priemerným hodnotám v skupinách.
Obrázok 1 - Výber odporúčaných vysokých dávok na štúdium všeobecného oxika
3 farmakologické štúdie
Definícia farmakologických a farmakodynamických štúdií bezpečnosti je uvedená v manuáli ICH S7A.
Hlavný súbor štúdií farmakologických bezpečnosti zahŕňa hodnotenie vplyvu na kardiovaskulárny, centrálny nervový a dýchací systém. Vo všeobecnosti by sa tieto štúdie mali vykonávať pred začiatkom klinického vývoja v súlade so zásadami stanovenými v usmerneniach ICH S7A a S7B na štúdium farmakologickej bezpečnosti liekov a na predklinickom hodnotení schopnosti liekov na lekárske účely Použite na spomalenie komorovej repolarizácie (predĺženie intervalu QT). V prípade potreby môžu byť v neskorších štádiách klinického vývoja uskutočniť ďalšie a následné farmakologické štúdie. S cieľom znížiť prax používania laboratórnych zvierat je možné zahrnúť ďalšie odhady do protokolov všeobecného orientovaného výskumu in vivo. ako ďalšie.
Účel primárnych farmakodynamických štúdií ( in vivo. a (alebo) in vitro.) Je vytvorenie mechanizmu činností a (alebo) farmakologických účinkov účinnej látky vo vzťahu s navrhovaným terapeutickým použitím. Takéto štúdie sa zvyčajne vykonávajú na počiatočnej fáze farmaceutického vývoja, a preto sa spravidla nevykonávajú v súlade so zásadami správnej laboratórnej praxe (GLP). Výsledky týchto štúdií sa môžu použiť pri výbere dávky pre predklinické aj klinické štúdie.
4 Toxikokinetické a farmakokinetické štúdie
Pred začiatkom klinických štúdií by sa spravidla mali odhadnúť metabolický profil a stupeň väzby na živočíšne a ľudské plazmatické proteíny. in vitro., ako aj údaje o expozícii systému (riadenie ICH S3A o toxikokinetických štúdiách) v živočíšnych druhov používaných v toxikologických štúdiách s viacerými podaním. Pred začiatkom klinických štúdií vo veľkom počte subjektov alebo na dlhú dobu (spravidla, pred začiatkom klinických štúdií fázy III) by sa mali získať údaje o farmakokinetike (FC) (to znamená, Informácie o absorpcii, distribúcii, metabolizme a odstraňovaní) v druhu študované zvieratá a získané biochemické údaje in vitro.zmysluplné identifikovať potenciálne liekové interakcie. Tieto údaje sa používajú na porovnanie metabolitov u ľudí a zvierat a určiť potrebu dodatočného výskumu.
Predklinická charakteristika vlastností metabolitu (y) u ľudí je potrebná len vtedy, ak jej (ich) expozícia presiahne 10% celkovej expozície lieku a výstavná hodnota u ľudí významne prevyšuje takto pozorovanú v toxikologických štúdiách. Takéto štúdie by sa mali vykonávať na získanie povolenia na vykonávanie fázy III klinických štúdií. Pri liekoch sa injikovaná denná dávka, ktorá nepresiahne 10 mg, takýto výskum sa môže vyžadovať pri vyšších podiely metabolitov. Niektoré metabolity nepredstavujú objekty toxikologických štúdií (napríklad väčšina konjugátov metionínu) a nevyžadujú učenie. Potreba predklinickej štúdie metabolitov, ktoré môžu mať možné toxikologické účinky (napríklad metabolitu, zvláštne len osobu), je potrebné zvážiť individuálne.
5 Štúdie akútnej toxicity
Tradične sa údaje o akútnej toxicite získajú zo štúdií toxicity v jednorazovom podaní liečiva na dvoch typoch cicavcov s použitím podávania navrhnutého na klinické použitie a parenterálne metódy. Tieto informácie sa však môžu získať aj z riadne vykonaných štúdií s eskaláciou dávok alebo krátkodobých štúdií s použitím rozsahu dávok, ktoré určujú MTD pre zvieratá používané v štúdii všeobecného toxického pôsobenia.
V prípadoch, keď sa informácie o akútnej toxicite môžu získať z iných štúdií, sa neodporúčajú individuálne štúdie s jednorazovým podaním liečiva. Štúdie, ktoré poskytujú informácie o akútnej toxicite, môžu byť obmedzené len na použitie iba podávaním ponúkaných na klinické použitie, a môžu sa vykonávať v súlade s požiadavkami GLP, ak je v štúdii toxicity s viacerými podaním, vykonaná v súlade s Požiadavky GLP sa použili zavedenie lieku ponúkaného na klinické použitie. Úmrtnosť by nemala byť povinným koncovým bodom v štúdiách akútnej toxicity. V niektorých špeciálnych prípadoch (napríklad v štúdii Micodosis, pozri časť 7) Štúdie akútnej toxicity alebo štúdie s jedným podávaním dávky môže slúžiť ako hlavné zdôvodnenie možnosti dodržiavania klinického výskumu u ľudí. V týchto prípadoch sa môže vysoká voľba dávky líšiť od tých, ktoré sú opísané v časti 1.1, ale musí brať do úvahy odhadovanú klinickú dávku a dráhu podávania liečiva. Tieto štúdie sa musia vykonať v súlade s požiadavkami GLP.
Informácie o akútnej toxicite liekov možno použiť na predpovedanie dôsledkov predávkovania u ľudí, musí byť k dispozícii pred začiatkom klinických štúdií fázy III. Skoršie vyhodnotenie akútnej toxicity sa môže vyžadovať pre lieky ponúkané na liečenie skupín pacientov s vysokým rizikom predávkovania (napríklad depresie, bolesti, demencie), v klinických štúdiách vykonávaných ambulantnou.
6 Toxicita pre výskum s viacerými podaním
Odporúčané trvanie štúdie toxicity s viacerými podaním závisí od trvania, indikácií pre aplikáciu a smer plánovanej následnej klinickej štúdie. Trvanie štúdií toxicity na zvieratách vykonávaných na dvoch typoch zvierat (z ktorých jedna by sa mala rovnať, alebo prekročení plánované trvanie klinických štúdií až do odporúčanej maximálnej trvania štúdií toxicity s viacerými podaním (tabuľka 1). Obmedzené vysoké dávky / expozície, ktoré sú považované za vhodné na zníženie toxicity s viacnásobným podaním, sú opísané v 2.1.
V prípadoch, keď sa v klinických štúdiách pozoruje významný terapeutický účinok, ich trvanie sa môže individuálne zvýšiť v porovnaní s trvaním štúdií toxicity s viacnásobným podaním používaným ako dôvody na klinické štúdie.
6.1 Výskum potrebný na klinický vývoj
Spravidla, na odôvodnenie možnosti akýchkoľvek klinických štúdií trvaním až dva týždne, stačí vykonať štúdiu toxicity s viacerými podaním na dva typy (z ktorých jedna je non-throat) s minimálnou dĺžkou trvania dva týždne (tabuľka 1). Na odôvodnenie klinických štúdií väčšieho trvania, štúdie sú vyžadované toxicita aspoň rovnaké trvanie. Na odôvodnenie klinických štúdií s trvaním viac ako 6 mesiacov sa vyžaduje 6-mesačná štúdia na hlodavce a 9-mesačnú štúdiu o non-throats (výnimky sú uvedené v poznámkach k tabuľke 1).
Tabuľka 1 - Odporúčaná trvanie toxikologických štúdií s viacerými podaním potrebnými na odôvodnenie klinických skúšok
Maximálne trvanie klinického výskumu | ||
Hlodavci | Veselý |
|
Až dva týždne | 2 týždne | |
Od dvoch týždňov do šiestich mesiacov | Rovnako ako v klinických štúdiách |
|
Viac ako šesť mesiacov | 6 mesiacov | 9 mesiacov |
V Spojených štátoch, na odôvodnenie klinických štúdií s jedným podávaním dávky lieku, je použitie rozšírenej štúdie toxicity s jedným podávaním dávky liečiva povolené ako alternatíva k 2-týždňovým štúdiám (pozri Poznámka "C" na tabuľku 3). Klinické štúdie trvajúce menej ako 14 dní môžu byť odôvodnené štúdiami toxicity rovnakého trvania. V niektorých prípadoch sa klinické štúdie s trvaním viac ako 3 mesiace môžu začať v prítomnosti 3-mesačných štúdií o hlodavcich a negroentantoch, za predpokladu, že výsledky dokončených štúdií chronickej toxicity na hlodavce a negramografických látok v súlade s Národné regulačné požiadavky na klinický výskum môžu byť prezentované presahujúce klinické použitie lieku počas 3 mesiacov. Pre vážne alebo ohrozujúce život chorôb alebo individuálne, takéto rozšírenie je možné v prítomnosti výsledkov plne dokončených štúdií chronickej toxicity na hlodavce a výsledky vstupných štúdií a údajov z nekropských štúdií. Plné patogistologické údaje v non-hrdle by sa mali získať počas nasledujúcich 3 mesiacov. Môžu existovať prípady, keď je liek určený na pediatrické použitie a dostupné predklinické štúdie na zvieratách (toxikologické alebo farmakologické) naznačujú potenciálny vplyv na procesy vývoja cieľových orgánov. V týchto prípadoch sa môžu vyžadovať dlhodobé štúdie toxicity, ktoré sa začali o nezrelých zvieratách (pozri časť 12). V Európskej únii sa toxikologické štúdie do 6 mesiacov na černochov považujú za dostatočné. Ak sa však uskutočnil výskum väčší trvanie, vykonávanie dodatočných štúdií do 6 mesiacov je neprijateľné. Nasledujú príklady, keď sú štúdie o trvanie negro-mesačne vhodné aj na odôvodnenie klinických štúdií v Japonsku a USA: Ak imunogenita alebo intolerancia zabraňuje dlhodobému výskumu; S krátkodobou expozíciou s viacerými podaním, aj keď trvanie klinickej štúdie presiahne 6 mesiacov, napríklad s nepravidelným použitím v migréne, erektilnej dysfunkcii alebo jednoduchých herpes; Liečivé prípravky sa dlhodobo používajú na zníženie rizika opakovaného výskytu onkologických ochorení; Liečivé prípravky používané svedectvom, pre ktoré je nainštalovaná krátka dĺžka života. |
||
6.2 Štátna registrácia
Vzhľadom na veľký počet pacientov s rizikovými skupinami a relatívne menej kontrolovanými podmienkami na použitie liekov v lekárskej praxi, na rozdiel od klinických štúdií, sú potrebné certifikačné štúdie na odôvodnenie možnosti lekárskeho použitia lieku s väčšou dĺžkou trvania ako na odôvodnenie klinických \\ t štúdie. Trvanie štúdie toxicity s viacerými podávanie, potrebné na zdôvodnenie povolenia na lekárske použitie liekov s rôznou liečbou, je uvedené v tabuľke 2. V niektorých prípadoch, pri malom množstve patologických stavov, keď odporúčané trvanie lieku je od 2 týždňov do 3 mesiacov, ale existuje veľké klinické skúsenosti, ktoré preberá širšiu a dlhodobú klinickú prihlášku (napríklad s úzkymi štátmi, sezónny alergickým rýnom, bolesťou), môžu existovať toxikologické štúdie s trvaním, Vhodnejšie prípady, keď odporúčané trvanie užívania drog presiahne 3 mesiace.
Tabuľka 2 - odporúčaná trvanie toxikologických štúdií s viacerými podaním potrebnými na registráciu stavu lieku *
Trvanie aplikácie podľa indikácie | Veselý |
|
Až dva týždne | ||
Počas dvoch týždňov na jeden mesiac | ||
Viac ako jeden mesiac do troch mesiacov | 6 mesiacov | 6 mesiacov |
Viac ako tri mesiace | 6 mesiacov | 9 mesiacov |
* Clearifikácie sú uvedené v poznámkach k tabuľke 1. |
||
7 Definícia prvej dávky u ľudí
Stanovenie hodnoty dávky po prvýkrát vstupu na osobu je dôležitým prvkom na zabezpečenie bezpečnosti subjektov zapojených do prvých klinických štúdií. Pri určovaní odporúčanej počiatočnej dávky by sa mali posudzovať všetky významné predklinické údaje pre osobu, vrátane farmakologických dávkach závislých účinkov, farmakologických / toxikologických profilov, farmakokinetických údajov.
Všeobecne platí, že najdôležitejšie informácie poskytujú vysokú netoxickú dávku (VNTD, NOAEL), so sídlom v predklinickom výskume bezpečnosti na najvhodnejších živočíšnych druhoch. Odhadovaná klinická východisková dávka môže tiež závisieť od rôznych faktorov, vrátane farmakodynamických parametrov, individuálnych vlastností účinnej látky, ako aj konštrukcie klinických štúdií. Samostatné prístupy sú uvedené v národných príručkách.
Hľadanie klinických štúdií (§ 8) u ľudí sa môže začať s menším objemom predklinických štúdií, čo si vyžaduje klinický vývoj (6.1), a preto sa definícia klinického počiatočného štartu (a maximálna) dávka môže líšiť. Odporúčané kritériá na výber štartovacích dávok v rôznych vyhľadávacích štúdiách sú uvedené v tabuľke 3.
8 Hľadať Klinické štúdie
V niektorých prípadoch môže prítomnosť včasných údajov získaných u ľudí zabezpečiť lepšie pochopenie fyziologických / farmakologických charakteristík lieku pre ľudí, vlastnosti vyvinutého lieku a súlad terapeutických cieľov tohto ochorenia. Tieto úlohy môžu riešiť racionálne štúdie včasného vyhľadávania. V rámci tohto štandardu sú vyhľadávacie klinické štúdie študované štúdie vykonané na začiatku I fázy, čo znamená obmedzenú expozíciu a nestanovuje posúdenie terapeutickej účinnosti a klinickej tolerancie. Uskutočňujú sa študovať rôzne parametre, ako napríklad PD, Fc prípravok a iné biomarkery, ktoré môžu zahŕňať väzbu receptora a substitúciu určené PET, alebo iné diagnostické parametre. Subjekty týchto štúdií môžu byť pacienti z cieľovej populácie a zdravých dobrovoľníkov.
V týchto prípadoch bude objem a typ predklinických údajov závisieť od hodnoty výstavy u ľudí, pričom sa zohľadnia maximálna klinická dávka a trvanie používania. Päť rôznych príkladov vyhľadávania klinických štúdií je zoskupené a podrobnejšie opísané nižšie a v tabuľke 3 vrátane programov predklinických štúdií, ktoré možno v týchto prípadoch odporúčané. Povolené aj použitie alternatívnych prístupov, ktoré nie sú opísané v tejto norme, vrátane prístupov na odôvodnenie klinických štúdií biotechnologických liekov. Odporúčajú sa alternatívne prístupy k klinickým štúdiám vyhľadávania a koordinovať s príslušnými regulačnými orgánmi. Použitie ktoréhokoľvek z týchto prístupov môže viesť k všeobecnému zníženiu používania laboratórnych zvierat pri vývoji liekov.
Odporúčané počiatočné dávky a maximálne dávky na použitie v toxikologických štúdiách sú uvedené v tabuľke 3. Vo všetkých prípadoch zriadenie PD a farmakologických parametrov pomocou modelov in vivo. a / alebo in vitro. Je mimoriadne dôležité, ako je uvedené v tabuľke 3 a oddiele 2, a tieto údaje by sa mali používať pri odôvodnení vybranej dávky pre osobu.
8.1 Klinické štúdie s použitím mikroindózy
Dva rôzne prístupy s použitím mikroodózy sú podrobnejšie opísané v tejto časti v tabuľke 3.
V prvom prístupe, celková dávka liečiva nesmie byť viac ako 100 ug, ktoré sú zavedené do každého predmetu štúdie, je súčasne (jedna dávka) alebo v niekoľkých technikách. Štúdia sa uskutočňuje s cieľom študovať väzbu cieľových receptorov alebo distribúcie látky v tkanivách s PET. Takáto štúdia môže byť aj štúdium FC pomocou alebo bez použitia rádioaktívneho štítku.
S druhým prístupom, subjekty štúdie zavádzajú 5 a menej dávky v množstve nie viac ako 100 mg (v celkovom počte 500 ug jednému subjektu). Takéto štúdie sa vykonávajú s podobnými cieľmi, ako aj použitím vyššie uvedeného prístupu, ale ak existujú menej aktívne domáce ligandy.
V niektorých prípadoch môže byť klinická štúdia obdivovaná s použitím mikrodózy a intravenózneho podávania liečiva určeného na príjem, a prítomnosť plného množstva predklinických toxikologických údajov pre orálne podávanie. Zároveň môže byť intravenózne podávaná mikrodáza zvážiť prítomnosťou toxikologických údajov na orálneho spôsobu podávania, ako je opísané v tabuľkách 1 a 3, ako sa dosiahol prístup 3, v ktorom boli dosiahnuté prijateľné úrovne expozície. V tomto prípade sa neodporúča skúmať intravenóznu miestnu znášanlivosť účinnej látky, pretože podávaná dávka je extrémne nízka (nie viac ako 100 ug). Ak sa v zložení intravenózneho liečiva používa nové rozpúšťadlo, musí sa študovať lokálna znášateľnosť rozpúšťadla.
8.2 Klinické štúdie s jedným podávaním dávky v rozsahu subteriteriútických hodnôt alebo v očakávanom terapeutickom rozsahu
V tomto prístupe (prístup 3) sa uskutočňuje klinická štúdia s jedným podávaním dávky liečiva, zvyčajne začínajúc subterapeutickým dávkami a následne ho zvyšuje na farmakologicky účinný alebo očakávaný terapeutický rozsah (pozri tabuľku 3). Stanovenie prípustnej maximálnej dávky by malo byť založené na predklinických údajoch, ale v budúcnosti môže byť obmedzený na základe klinických údajov získaných počas vykonanej štúdie. Použitie tohto prístupu môže umožniť napríklad určiť parametre Fc s podávaním liečiva bez rádioaktívneho štítku v predpokladanej farmakodynamicky účinnej dávke alebo blízko k nemu. Ďalším príkladom aplikácie tohto prístupu je zhodnotiť účinok na cieľový alebo farmakologický účinok po jednorazovom podaní. Štúdie s použitím tohto prístupu nie sú určené na zdôvodnenie prevedenej maximálnej klinickej dávky (pozri výnimky, poznámka "A" na tabuľku 1).
8.3 Klinické štúdie s použitím viacerých dávok
Na odôvodnenie klinických štúdií s použitím niekoľkých dávok na vedenie predklinických štúdií sa používajú dva rôzne prístupy (prístupy 4 a 5 v tabuľke 3). Výskum založený na nich umožňuje zdôvodniť trvanie podávania liekov v dávkach terapeutického rozsahu počas 14 dní na vyhodnotenie parametrov FC a PD u ľudí, ale nepoužívajú sa na odôvodnenie definície prenosného maximálneho klinického dávka.
S použitím prístupu 4 sa uskutočňuje dvojtýždňová toxikologická štúdia s opakovaným podávaním liekových hlodavcov a non-throatov. Výber dávky injektovanej dávky je založený na viacnásobnej dávke expozície na predpokladanej úrovni AUC v maximálnej klinickej dávke.
Pri použití prístupu 5 sa vykonáva dvojtýždňová toxikologická štúdia na hlodavcov a potvrdzuje toxikologický výskum v non-negroensunove, ktorého cieľom je potvrdiť absenciu toxického účinku VNTD (NOAEL) pre hlodavce, keď nebola podaná. Ak sa so zavedením non-kusov VNTD (NOAEL) pre hlodavce, je pozorovaný toxický účinok, klinické použitie lieku sa musí odložiť pred prijatím týchto následných predklinických štúdií na zvieratách tohto druhu (spravidla, štandard Toxikologický výskum, časť 5).
Tabuľka 3 - Odporúčané predklinické štúdie na odôvodnenie možnosti vykonávania vyhľadávania klinických štúdií
Klinické výskumy | Predklinický výskum |
|||
Vstupné dávky | Zdrojová a maximálna dávka | Farmakológia | Všeobecný toxický výskum | Študovať genotoxické |
Celková dávka 100 ug (bez intervalu medzi príjmom dávky) a celkovou dávkou 1/100 NOAEL a 1 / 100. farmakológie | Počiatočná a maximálna dávka môže byť rovnaká, ale nesmie prekročiť celkovú dávku 100 ug | Profil cieľov / receptorov in vitro. musí byť ocenený | Expandovaná toxikologická štúdia s jedným podávaním dávky (pozri poznámky C a D) zvierat jedného druhu, spravidla, hlodavce, s cestou podávania ponúkaného na použitie na klinike na získanie toxikokinetiky | Pre efektívne rádioaktívne značky (napríklad štítky pre PET) musia byť reprezentované |
Celková kumulatívna dávka 500 μg, nie viac ako 5 podaní lieku s obdobím prania medzi podaním (6 a viac skutočnej alebo predpovedanej | Počiatočná a maximálna dávka môže byť rovnaká, ale nesmie prekročiť 100 μg | Profil cieľov / receptorov in vitro. musí byť ocenený Na odôvodnenie voľby dávky na použitie u ľudí sa musí osoba získať pomocou farmakologicky relevantného modelu, podrobné údaje o hlavných (primárnych) farmakologických parametroch (mechanizmus účinku a / alebo účinky | Toxikologická štúdia trvajúcu 7 dní s viacnásobnou injekciou zvierat jedného druhu, spravidla hlodavcov, s cestou podávania ponúkaného na použitie na klinike na získanie toxikinetu Malo by sa získať hematologické, laboratórne klinické údaje, nekropsia a histopatologický výskum. Môžu sa použiť maximálna dávka, 1000-násobná klinická dávka s rekabráciou na mg / kg pre podávanie v / v podávaní a mg / m na orálne podávanie. | Vedenie štúdie genotoxicity nie je nevyhnutne, ale akékoľvek štúdie alebo SAR skóre musia byť zahrnuté do dokumentov na získanie povolenia na klinický výskum. Pre efektívne rádioaktívne ochranné známky (napríklad štítky pre PET) by mali byť prezentované vhodné odhady parametrov FC štítkov a dát dozimetrie |
Štúdie s jednou dávkou v subterapev- | Voľba počiatočnej počiatočnej dávky by mala byť založená na typy toxikologických údajov získaných v najcitlivejších typoch laboratórnych zvierat a farmakologicky účinných dát dávky. Mali by sa zohľadniť aj vnútroštátne odporúčania pre výber pôvodnej počiatočnej dávky pre osobu Maximálna dávka môže byť nastavená na úrovni 1/2 vystavenia NOAEL v najcitlivejších druhov laboratórnych zvierat v prípadoch, keď je možné prejav akéhokoľvek významného toxického účinku označeného na zvieratách a reverzibilné u ľudí. | Profil cieľov / receptorov in vitro. musí byť ocenený Na odôvodnenie voľby dávky na použitie u ľudí, časť hlavných (primárnych) farmakologických parametrov (mechanizmus účinku a / alebo účinkov) by sa mal získať s použitím farmakologicky relevantného modelu. Hlavný súbor štúdií farmakologických bezpečnosti (pozri časť 2) | Rozšírená toxikologická štúdia s jedným podávaním dávky (pozri poznámky c) na zamýšľanej klinickej dráhe na podávanie liečiva na získanie toxikokinetických, hematologických, laboratórnych klinických údajov, nekropsy a histopatologický výskum. V tomto prípade sa MTD, MFD alebo obmedzená dávka používajú ako vysoká dávka (pozri 1.1) |
|
Zavedenie lieku počas 14 dní v terapeutickom | Pri prejave toxických účinkov by obidva druhy laboratórnych zvierat mali vykonávať vnútroštátne požiadavky na výber počiatočnej klinickej dávky. V prípade, že toxické účinky neboli pozorované v žiadnom z typov laboratórnych zvierat (to znamená, že NOAEL predstavuje najvyššie dávky v predklinických štúdiách a použité dávky neboli obmedzené, napríklad, nie sú MFD) alebo poznamenali len v jednom Typ laboratórnych zvierat, počiatočná klinická dávka by mala byť jednou z dávok, ktorá zaisťuje dosiahnutie predpokladanej hodnoty klinického AUC (alebo na modelovanie Fc v rôznych typoch, alebo na prepočet mg / m) , ktorý je 1/50-AUC pri použití NOAEL u zvierat a pri ktorom sa získala menšia expozícia V neprítomnosti toxických účinkov u oboch typov zvierat sa odporúča použiť maximálnu klinickú dávku, ktorá nepresahuje 1 / 10. nižšiu expozíciu (AUC) v akomkoľvek druhu získanej u zvierat akéhokoľvek druhu, keď sa zavádza najvyššia dávka Ak sú toxické účinky pozorované len v jednom druhu zvierat, maximálna klinická dávka by nemala presiahnuť NOAEL pre zvieratá druhov, ktoré majú toxické účinky alebo na vytvorenie 1/2 AUC pri zavádzaní najvyššej podávanej dávky, v ktorom toxické účinky chýbali (najmenší zo zadaných). V prítomnosti toxických účinkov, oba živočíšneho druhu, výberom maximálnej klinickej dávky by mala byť založená na štandardnom prístupe k hodnoteniu rizika av takomto osobitnom prípade môže byť klinický MTD oceniť. | Profil cieľov / receptorov in vitro. musí byť ocenený Na odôvodnenie voľby dávky na použitie u ľudí, časť hlavných (primárnych) farmakologických parametrov (mechanizmus účinku a / alebo účinkov) by sa mal získať s použitím farmakologicky relevantného modelu. Hlavná súprava farmakologických štúdií pre bezpečnosť (pozri časť 2) s použitím dávok podobných dávkam vo všeobecnom oxide | Toxikologická štúdia trvaním 14 dní s opakovaným podávaním hlodavcov a non-negroen so štandardnou sadou odhadovaných parametrov; Výber použitého dávky je založený na multiplicite expozície očakávaného klinického AUC pri maximálnej dávke | AMES TEST (alebo alternatívny test, ak test AMS nie je prijateľný, napríklad pre antibacet |
Zavedenie lieku na 14 dní bez prekročenia | Predpokladaná expozícia pri zavádzaní štartovacích dávok by nemala presiahnuť 1/50-yuael v najcitlivejších typoch zvierat pri výpočte mg / m. Mali by sa zohľadniť vnútroštátne odporúčania týkajúce sa výberu počiatočnej klinickej dávky Maximálna expozícia u ľudí by nemala prekročiť AUC na NOAEL v čiernych alebo 1/2 AUC s NOAEL v hlodavci (najmenší z nich) | Profil cieľov / receptorov in vitro. musí byť ocenený Na odôvodnenie voľby dávky na použitie u ľudí, časť hlavných (primárnych) farmakologických parametrov (mechanizmus účinku a / alebo účinkov) by sa mal získať s použitím farmakologicky relevantného modelu. Hlavná sada farmakologických štúdií pre bezpečnosť (pozri časť 2) pomocou dávok podobných dávkam vo všeobecných okticologických štúdiách | Štandardná toxikologická štúdia trvaním 14 dní s opakovaným podávaním hlodavcov (s odôvodnením pre výber hlodavcov, ako prijateľný typ laboratórnych zvierat pre túto štúdiu). MTD, MFD alebo obmedzená vysoká dávka sa používajú ako vysoká dávka (pozri 1.1) Potvrdenie štúdie non-thoto n \u003d 3) v očakávanej expozícii NOAEL pre hlodavce trvanie najmenej 3 dni a najnižšiu dobu trvania údajnej klinickej štúdie Alternatívnu štúdiu s eskaláciou dávky ne-negro-dostatočného trvania najmenej 3 dni a najmenšie trvanie navrhovanej klinickej štúdie so zavedením dávky na dosiahnutie expozície NOAEL pre hlodavce | AMES test (alebo alternatívny test, ak test EMS nie je prijateľný, napríklad pre antibakteriálne |
Všeobecné toxické predklinické štúdie by sa mali vykonávať v súlade s pravidlami SLP. Študijný plán genotoxicity a výber dávky je opísaný v manuáli ICH S2B. Expandovaný študijný plán s jednorazovou dávkovou správou by mal spravidla zahŕňať posúdenie hematologických, laboratórnych klinických údajov, nekropských dát a histopatologického výskumu (iba kontrola a vysoká dávka sa zavádzajú, ak nie sú pozorované toxické účinky lieku Zavedenie vysokej dávky) po jednorazovom podaní, nasledovalo pozorovanie po dobu dvoch týždňov na posúdenie oneskorených toxických účinkov a / alebo ich zmiznutie. Štandardný dizajn pre výskum hlodavcov zahŕňa toxikologický odhad pre 10 zvierat / podlahy / skupinu každý druhý deň po podaní liečiva, 5 zvierat / podlahy, ktoré prijíma vybrané dávky (dávka), hodnotiť 14. deň po podaní. Štandardné štúdie dizajnu na neglomanoch zahŕňajú vykonávanie odhadu pre 3 zvieratá / podlahy / skupiny pre všetky skupiny na 2. deň po podaní prípravku a 2 zvieratá / podlahy, ktoré dostávajú vybrané dávky (dávka), hodnotiť 14. deň po podaní. Úroveň jednej dávky na posúdenie reverzibility / oneskorenia toxických účinkov 14. deň po podaní sa môže použiť na odôvodnenie prístupu pomocou mikrodózy. Úroveň dávky, ktorá bola zavedená zvieratami, zavedená zvieratami, by nemala byť inštalovaná na úrovni s vysokou dávkou, malo by to byť dávka aspoň 100-násobnej klinickej dávky. V neprítomnosti nežiaducich účinkov počas klinických štúdií môže byť eskalácia dávok nad touto AUC prijateľná, ak údaje o toxikologických štúdiách môžu zvážiť možné nežiaduce účinky u ľudí detekovateľné, reverzibilné a nízke gravitácie. |
||||
9 Výskum lokálnej prenosnosti
Miestna znášateľnosť s navrhovanou metódou podávania v klinických štúdiách sa výhodne skúma ako súčasť štúdie zovšeobecnenia; Samostatné štúdie sa zvyčajne neodporúčajú.
Na preukázanie obmedzených klinických štúdií alternatívy na terapeutickom spôsobe podávania (napríklad jediný úvod k zavedeniu, aby sa stanovila absolútna biologická dostupnosť liečiva prijatá smerom dovnútra), je prípustná na štúdium prenosnosti jednej dávky v jednej forme zvierat. V prípadoch, keď očakávaná systémová expozícia (AUC a C) pre inherpeutickú metódu podávania študovala v rámci už vykonaných toxikologických štúdií, konečné body štúdie lokálnej tolerancie môžu byť obmedzené na klinické účinky a makro a mikroskopické Preskúmanie miesta vpichu. Zloženie lieku, určené na štúdium lokálnej tolerancie, nemusí byť identická, ale mala by byť podobná kompozícii a dávkovej forme liečiva použitého v klinických štúdiách.
V prípade výskumu mikrodytázy, ktorý sa vykonáva v prítomnosti toxikologických údajov pre orálne podávanie (pozri časť 7), sa nevyžaduje posúdenie lokálnej prenosnosti farmaceutickej látky. Ak sa pri príprave na intravenózne podávanie použije nové rozpúšťadlo, je potrebné študovať svoju lokálnu tolerovateľnosť.
Pre parenterálne liečivá, štúdia lokálnej znášanlivosti v neúmyselných injekciách, ak je to potrebné, je potrebné vykonať veľký počet pacientov (napríklad do III fázy klinických štúdií). Prístup k plánovaniu takýchto štúdií v rôznych krajinách sa líši. Takéto štúdie sa nevyžaduje v Spojených štátoch (príkladom výnimky môže byť intratekálne podávanie v plánovanej epidurálnej správe). V krajinách Japonska a EÚ sa odporúča jednorazové parametračné administratíva v / v metóde. Potreba študovať iné parenterálne spôsoby podávania sa odhaduje individuálne.
10 Štúdie genotoxicity
Na odôvodnenie všetkých klinických štúdií s jednorazovým podaním liečiva, test génových mutácií sa považuje za dostatočnú. Na odôvodnenie klinických štúdií s viacerými podaním liečiva, sú potrebné ďalšie štúdie na identifikáciu chromozomálneho poškodenia u cicavcov. Kompletná sada testov IA genotoxicity sa musí vykonať pred ii fázou klinických štúdií.
Ak výsledky štúdie uvádzajú prítomnosť i toxického akcie génu, je potrebné ich vyhodnotiť a prípadne vykonávať ďalšie štúdie s cieľom stanoviť prijateľnosť ďalšieho používania lieku pre osobu.
Štúdie genotoxicity odporúčané na odôvodnenie vyhľadávania klinických štúdií pomocou rôznych prístupov sú uvedené v oddiele 8 tohto štandardu.
11 Štúdie karcinogenity
Prípady, ktoré si vyžadujú štúdium karcinogenity, sú diskutované v usmerneniach ICH S1A na posúdenie potreby študovať karcinogenity liekov. V týchto prípadoch sa musí preskúmať štúdium karcinogenity pred postupom registrácie štátu. V prípadoch, keď existujú dobré dôvody, v ktorých sa uvádzajú karcinogénne riziko, výsledky výskumu musia byť predložené pred vykonaním klinických štúdií. Veľká trvanie klinického výskumu sa nepovažuje za povinnú príčinu karcinogénnych štúdií.
Potrebné štúdie karcinogenity liekov vyvinutých na liečenie závažných chorôb u dospelých a detí sa nesmú dohodnúť s regulačným orgánom po ich registrácii štátu.
12 Výskum reprodukčnej toxicity
Musia sa vykonať štúdie reprodukčnej toxicity, pričom sa zohľadnia populácia pacienta, ktorá bude uplatňovať štúdium lieku.
12.1 Muži
Muži môžu byť zahrnuté do klinických štúdií fázy I a fázy II k posúdeniu reprodukčného mužského systému z dôvodu, že posúdenie reprodukčného systému mužov sa vykonáva v štúdiách toxicity v opakovanom podávaní.
Poznámka 2 - Vyhodnotenie plodnosti mužov a žien podľa štandardného histologického vyšetrenia semenníkov a vaječníkov v štúdiách toxicity (s opakovaným úvodom zvyčajne hlodavce) sa považuje aspoň 2-týždňové trvanie schopnosti identifikovať toxické účinky porovnateľné s štúdiami plodnosti identifikovať toxické účinky na samice reprodukčných samcov.
Výskum plodnosti u mužov musí byť ukončený pred začiatkom rozsiahlych alebo dlhodobých klinických štúdií (napríklad štúdie fázy III).
12.2 Ženy, ktoré nemajú potenciál na plodný
Ak sa v opakovanom podávaní uskutočnili vhodné štúdie toxicity (ktoré zahŕňajú posúdenie reprodukčných telies žien), je možné zahrnúť do klinických štúdií žien, ktoré nemajú potenciál na plodnú pásku (to znamená trvalo sterilizované, v POSTMENOPAUSAL), bez výskumu reprodukčnej toxicity. Postmenopauza je definovaná ako absencia menštruácie po dobu 12 mesiacov bez iných zdravotných dôvodov.
12.3 Ženy s pôrodným potenciálom
Pre ženy s pôrodným potenciálom (ZHDP, WOCBP), existuje vysoké riziko neúmyselných účinkov lieku na embryo alebo ovocie pred prijatím informácií o pomere potenciálnych prínosov a rizika. Vo všetkých krajinách, ktoré uplatňujú smernice o ICH, existujú podobné odporúčania pre načasovanie výskumu reprodukčnej toxicity na zaradenie ZHSDP v klinických štúdiách.
Pri začlenení štúdie STSDP je potrebné určiť a minimalizovať riziko neúmyselného vplyvu na embryo alebo ovocie. Prvým prístupom k dosiahnutiu cieľa je vykonávať výskum reprodukčnej toxicity na posúdenie rizika používania drog a prijímania riadnych opatrení v klinických štúdiách na ZHSDP. Druhým prístupom je obmedziť riziká prijatím opatrení na predchádzanie tehotenstvu počas klinických štúdií. Takéto opatrenia zahŕňajú tehotenské testy (napríklad voľné (3-podjednotky HCG), použitie vysoko spoľahlivých metód antikoncepcie (Poznámka 3) a zaradenie do štúdie len po potvrdení prítomnosti menštruácie. Tesné testy vykonávané počas klinického výskumu a pacienta Vzdelávanie by malo byť dostatočné na zabezpečenie toho, aby opatrenia zamerané na prevenciu tehotenstva počas expozície lieku (ktoré môžu prekročiť trvanie štúdie). S cieľom zabezpečiť tieto prístupy by sa informovaný súhlas mal zakladať na všetkých dostupných informáciách o reprodukčnej toxicite, ako napríklad : Celkové hodnotenie potenciálnej toxicity liečebných prípravkov s podobnou štruktúrou alebo farmakologickými účinkami. Ak nie sú žiadne významné informácie o vplyve na reprodukciu, je potrebné informovať pacienta o potenciálnom neoznačnom riziku pre embryo alebo plod .
Vo všetkých krajinách, ktoré uplatňujú riadenie ICH za určitých podmienok, je možné zahrnúť ZHSDP v klinických štúdiách včasných fáz bez predchádzajúcej štúdie ontogenetickej toxicity (napríklad bez výskumu možného vplyvu na embryonálny a fetálny vývoj). Jednou z týchto podmienok je riadnym kontrolou rizika tehotenstva počas krátkodobých (napríklad 2-týždňových) klinických štúdií. Ďalšou podmienkou môže byť prevaha ochorenia u žien, keď nie je možné dosiahnuť cieľ štúdie bez zapracovania ZHSDP, pričom prijal dostatočné opatrenia na zabránenie tehotenstva (pozri vyššie).
Poznámka 3 - Vysoko spoľahlivé antikoncepčné metódy sa považujú za jednotné aj kombinované liečivá, ktoré poskytujú nízku frekvenciu tehotenstva (to znamená menej ako 1% ročne) s ich konštantným a správnemu používaniu. U pacientov s použitím hormonálnych antikoncepčných liekov je potrebné poskytnúť informácie o účinku skúšaného prípravku lieku.
Ďalšie zdôvodnenie možnosti vykonávania výskumu v ZHSDP bez predklinických štúdií ontogenetickej toxicity je informácia o mechanizme pôsobenia lieku, jej vlastnostiach, trvanie vplyvu na ovocie alebo zložitosť vykonávať štúdie ontogénnej toxicity na vhodnom zvierati Model. Napríklad pre monoklonálne protilátky, ktoré majú v súlade s dostupnými modernými vedeckými údajmi, majú slabý embryonálny a fetálny účinok počas organogenézy, sa počas fázy III klinických štúdií uskutočňujú štúdie ontogénnej toxicity. Správa o ukončenej štúdii sa musí predložiť ako súčasť registračného súboru.
Všeobecne platí, že v prítomnosti predbežných údajov o reprodukčnej toxicite na dvoch typoch zvierat (pozn. 4) a pri vykonávaní opatrení na zabránenie tehotenstva (pozri vyššie), zahrnutie ZHDP (až 150 subjektov), \u200b\u200bktorí dostávajú liek v priebehu Relatívne krátke obdobie (do 3 mesiacov), pred vykonaním výskumu špeciálnej reprodukčnej toxicity. Základom pre to je veľmi nízka frekvencia tehotenstva v kontrolovaných štúdiách tejto veľkosti a trvania (Poznámka 5) a schopnosť riadne plánovaných predbežných štúdií identifikovať najdôležitejšie ontogenetické toxické účinky, ktoré môžu identifikovať riziká pri inkorporovaní ZHDP v klinických štúdiách . O počte ZHDP, zahrnuté do štúdie a trvanie štúdie môže ovplyvniť charakteristiky obyvateľstva, ktoré znižujú pravdepodobnosť výskytu tehotenstva (napríklad veku, choroby).
Poznámka 4 - Ak sú dávky primerané na dosiahnutie tohto cieľa, odporúča sa predbežná štúdia embryonálneho a fetálneho vývoja, ktorá zahŕňa hodnotenie prežitia ovocia, telesnej hmotnosti, externej štúdii a štúdiu vnútorných orgánov s použitím najmenej šiestich žien pre Skupina v prítomnosti samíc, ktorí dostávajú liek v období organogenézy. Takéto predbežné predpovede by sa mali vykonávať na vysokých vedeckých normách s jednoduchým prístupom k údajom alebo v súlade s požiadavkami GLP.
POZNÁMKA 5 - Frekvencia tehotenstva u žien, ktorá najprv vykoná pokus o otehotnú, je približne 17% na menštruačnom cykle. Frekvencia tehotenstva v štúdiách III fáz vykonávaných u žien s potenciálom na pôrod je<0,1% на менструальный цикл. В ходе этих исследований пациентов следует предупредить о нежелательности наступления беременности и необходимости соблюдения мер по предупреждению беременности. По имеющимся данным, частота наступления беременности во II фазе ниже, чем в III фазе, но в силу ограниченного количества включенных женщин величину снижения установить невозможно. Основываясь на данных III фазы, частота наступления беременности во II фазе исследований, включающих 150 женщин с сохраненным детородным потенциалом и продолжительностью до 3 месяцев, значительно меньше 0,5 беременностей на лекарственный препарат, находящийся в разработке.
V USA sa štúdie embryonálneho a plodu vývoja môžu oneskoriť do III fázy štúdií so zahrnutím ZHDP pri vykonávaní opatrení na zabránenie tehotenstva (pozri vyššie). V EÚ a Japonsku (s výnimkou situácií opísaných vyššie v tejto časti) musia byť pred zaradením do štúdie ZHSDP ukončené osobitné štúdie ontogenetickej toxicity.
Vo všetkých krajinách, ktoré uplatňujú sprievodcovi ICH, je možné zahrnúť FSDP v klinických štúdiách fáz I a II s viacnásobným podaním lieku pred štúdiou plodnosti u žien, vzhľadom na to, že hodnotenie orgánov reprodukčného systému u zvierat sa vykonáva v rámci štúdií toxicity pri opakovanom podávaní (poznámka 2). Na zaradenie ZHDP do rozsiahlych a dlhodobých klinických štúdií (napríklad štúdie fázy III) je potrebné držať špeciálne predklinické štúdie plodnosti u žien.
Vo všetkých krajinách, ktoré uplatňujú smernice o ICH, pre štátnu registráciu lieku, je potrebné predložiť výsledky výskumu pred a postnatálnymi podnikmi.
Pred zaradením do akýchkoľvek štúdií ZHSDP, ktoré nepoužívajú vysoko účinné metódy antikoncepcie (Poznámka 3) alebo s neznámom stave gestačného stavu, je potrebné prezentovať údaje do ukončenej štúdie reprodukčnej toxicity a štandardnú sadu testov genotoxicity.
12.4 Tehotné ženy
Pred zahrnutím gravidných žien v klinických štúdiách je potrebné vykonať úplnú štúdiu reprodukčnej toxicity a štandardnú sadu testov na genotoxicitu. Okrem toho je potrebné vyhodnotiť dostupné údaje o bezpečnosti lieku pre osobu.
13 Klinické štúdie u pediatrických pacientov
Pri odôvodnení možnosti začlenenia do klinických štúdií pediatrických pacientov, najvýznamnejšie informácie predstavujú bezpečnostné údaje z predchádzajúcich štúdií pre dospelých pacientov - musí byť k dispozícii pred začiatkom výskumu u detí. Primeranosť a objem týchto klinických štúdií u dospelých pre toto rozhodnutie sú definované individuálne. Pred použitím u detí môžu byť dátové skúsenosti dospelých u dospelých chýba (napríklad s výhradne pediatrickými údajmi na použitie).
Pred začiatkom výskumu by deti mali získať výsledky štúdií toxicity v opakovanom podávaní príslušnej doby trvania dospelých zvierat (pozri tabuľku 1), hlavnou sadou farmakologických štúdií bezpečnosti a štandardná sada testov genotoxicity. Túto reprodukčnú toxicitu, zodpovedajúcu veku a pohlaviu študovaných detí, môže byť tiež potrebná, čo predstavuje informácie o priamom toxickom riziku alebo vplyve na rozvoj (napríklad výskum plodnosti, pred- a postnatálny vývoj). Štúdie embryonálnych a fetálnych vývojových štúdií nie sú kritické na odôvodnenie možnosti uskutočňovania klinických štúdií u mužov pacientov alebo pacientom prepabertálnej ženskej.
Potreba vykonať akúkoľvek výskum nezrelých zvierat by sa mala zvážiť len vtedy, ak predchádzajúce údaje u zvierat a bezpečnosti údajov u ľudí, vrátane účinkov iných liekov tejto farmakologickej triedy, sa považujú za nedostatočné na preukázanie možnosti vykonávania klinického výskumu deti. Ak je táto predklinická štúdia potrebná, stačí použiť jeden typ zvierat, výhodne hlodavcov. S dostatočným vedeckým zdôvodňovaním existuje štúdia o non-negroen.
V prípade krátkodobých štúdií FC u detí (napríklad 1-3 dávky) sa štúdia toxicity na nedokonalech zvieratám zvyčajne nepovažuje za informatívne.
V závislosti od svedectva, vek detí zahrnutých do klinickej štúdie a bezpečnostných údajov pre dospelých zvierat a pacientov by mali zvážiť potrebu získať výsledky výskumu na nedokonalé zvieratá pred začiatkom krátkodobých klinických štúdií účinnosti s použitím veľkej dávky a droga na bezpečnosť drog. Jedným z najdôležitejších otázok je vek účastníkov výskumu v súvislosti s dĺžkou trvania štúdie (to znamená, že podiel rozvoja obdobie, počas ktorého účastníci výskumu užívajú drogu). Tento faktor určuje pri posudzovaní potreby predklinických štúdií o nedokonalých zvieratách, a ak sú potrebné, by sa malo stanoviť načasovanie v súvislosti s klinickým výskumom.
Pred začiatkom dlhodobých klinických štúdií u pediatrických pacientov ospravedlniť, ktoré bolo potrebné vykonať štúdiu toxicity na zhoršených zvieratách, tieto predklinické štúdie by mali byť dokončené.
Môžu existovať situácie, keď sú pediatrickí pacienti hlavnou terapeutickou populáciou a dostupné experimentálne údaje naznačujú potenciálny vplyv lieku podľa štúdie o vývoji cieľových orgánov (toxikologické farmakologické). V niektorých z týchto prípadov sa môžu vyžadovať dlhodobé štúdie o nedokonalých zvieratách. Prípustné je dlhodobá toxikologická štúdia o zvieratách zodpovedajúcich druhov a veku (napríklad 12-mesačnú štúdiu o psoch alebo 6-mesačnej štúdii o potkanoch). 12-mesačná štúdia môže pokrývať celé obdobie vývoja u psov. Pre iné typy laboratórnych zvierat môže byť tento dizajn prispôsobený na nahradenie príslušných štandardných chronických štúdií a samostatnú štúdiu o nedokonalech za určitých podmienok.
Pred dlhodobými klinickými štúdiami u detí musia deti určiť potrebu študovať karcinogenity. Ak však významné dôvody (napríklad dôkazy o hepatotoxicite na rôznych testoch alebo prítomnosť prokanogénneho rizika z dôvodu mechanizmu účinku alebo účinkov identifikovaných v štúdii všeobecného kyslíka akcie), chýbajú štúdium karcinogenitu pre klinický výskum v deti sa nevyžadujú.
14 Výskumná imunootoxicita
Ako je uvedené v manuáli ICH S8 pre imunotoxicitu liekov, všetky nové lieky podliehajú hodnoteniu imunotoxického potenciálu s použitím štandardných toxikologických štúdií a ďalšie štúdie imunotoxicity, ktoré sa vykonávajú na základe preskúmania horľavosti dôkazov, vrátane imunologických signálov identifikované v štandardných toxikologických štúdiách. Ak existuje potreba ďalších štúdií imunotoxicity, musia byť dokončené pred použitím lieku podľa štúdia vo veľkých populáciách pacientov (napríklad klinické štúdie fázy III).
15 Štúdium bezpečnosti fotografií
Potreba alebo čas štúdie o bezpečnosti fotografií v závislosti od expozície sa určí osoba:
- fotochemické vlastnosti (napríklad fotochabsorpčné a fotostabilita) molekuly;
- informácie o fototoxickom potenciáli chemicky podobných zlúčenín;
- distribúcia v tkanivách;
- Klinické alebo predklinické údaje označujúce prítomnosť fototoxicity.
Malo by sa vykonať počiatočné hodnotenie fototoxického potenciálu na základe fotochemických vlastností lieku a jeho farmakologickej / chemickej triedy. Ak hodnotenie všetkých dostupných údajov a plánovaných klinických štúdií plánuje významné riziko fototoxicity pre osobu, je potrebné poskytnúť opatrenia na ochranu pacienta počas ambulantných klinických štúdií. Okrem toho, aby poskytli informácie o riziku pre osobu a potrebu ďalšej štúdie, je potrebné sledovať následné predklinické hodnotenie distribúcie účinnej látky v koži a očiach. Potom, ak je to vhodné experimentálne hodnotenie (predklinické, in vitro. alebo in vivo.alebo klinický) fototoxický potenciál by sa mal uskutočniť pred použitím lieku do veľkých množstiev pacientov (klinické štúdie fázy III).
Alternatívne, namiesto vyššie opísaného postupného prístupu, je možné vykonať priame posúdenie fototoxického potenciálu v predklinických alebo klinických štúdiách. Ak sú výsledky týchto štúdií negatívne, potom sa nevyžaduje včasné posúdenie distribúcie lieku v očiach / pokožke a preventívnych opatreniach počas klinického výskumu.
Ak výsledky hodnotenia filotoxicity indikujú možný foto andciálny potenciál, u pacientov sa toto riziko zvyčajne riadne monitoruje ochrannými opatreniami vrátane upozornenia v informovanom súhlase a pokynoch žiadosti (pozri poznámku 6).
POZNÁMKA 6 - Štúdium fotogancózna na non-negroes pomocou v súčasnosti dostupných modelov (napríklad bezsrstvá hlodavce) vo vývoji liekov sa považuje za nevhodné a spravidla sa nevyžaduje. Ak sa štúdie fototoxicity naznačujú možné photo andciálne riziko a je k dispozícii na vhodnú metódu štúdia, štúdia musí byť zvyčajne dokončená pred postupom registrácie štátu a jeho výsledky sa musia zohľadniť pri posudzovaní rizika pre osobu.
16 Predklinické hodnotenie rizika rozvoja liekov
Pri drogách, ktoré majú vplyv na CNS, bez ohľadu na svedectvo, ktoré sa majú použiť, je potrebné určiť potrebu posúdiť riziko drogovej závislosti. Predklinický výskum je potrebný na zdôvodnenie konštrukcie klinických štúdií, identifikácia špeciálnej kategórie používanej v krajine (napríklad zoznamy narkotických a psychotropných látok atď.) A príprava návodu na použitie. Pri vytváraní súboru potrebného výskumu by sa mali riadiť vnútroštátne usmernenia pre predklinické hodnotenie, riziko závislosti od drog.
Predklinické údaje zozbierané v ranom štádiu vývoja liekov môžu byť informatívne vo vzťahu k odhaleniu včasných ukazovateľov potenciálu pre rozvoj závislosti. Údaje o takýchto včasných ukazovateľoch by sa mali získať pred prvým použitím lieku na človeka; Patrí medzi ne profil FC / PD na stanovenie trvania účinku, podobnosti chemickej štruktúry s liekmi, spôsobujúcu závislosť liekovej závislosti, profilu viazania receptora a behaviorálne / klinické príznaky z predklinických štúdií in vivo. Ak podľa výsledkov týchto skorých štúdií nebol zistený potenciál pre rozvoj drogovej závislosti, nemusí byť potrebná rozšírená predklinická štúdia o modeloch závislosti na drogách. Spravidla, ak účinná látka vykazuje príznaky podobné známym vzorom závislosti od drog, alebo má nový mechanizmus účinku na CNS, pred začiatkom veľkých klinických štúdií (napríklad klinické štúdie fázy III) Odporúča sa vykonávať ďalší predklinický výskum.
V prípade, že profil metabolitu a cieľ účinku lieku v hlodavcovi zodpovedajú tomu u ľudí, sa vykonáva predklinické hodnotenie rizika závislosti od drogy na hlodavcov. Tam sú jednosmerné primáty, ktoré majú byť použité len v tých zriedkavých prípadoch, keď existujú nesporné dôkazy, že takéto štúdie predpovedajú vystavenie závislosti liekovej závislosti a hlodavce sú nedostatočné. Najčastejšie sa vykonávajú tri typy výskumu na posúdenie rizika drogovej závislosti: preferencie lieku, nezávislého podávania lieku a posudzovania stavu po zrušení. Štúdie preferencií a nezávislého podávania liečiva sa zvyčajne vykonávajú ako samostatné experimenty. Výskum s odhadmi stornovania možno niekedy zahrnúť do štúdie toxicity pri viacerých podaní (skupina posúdenia reverzibility toxického akcie). Maximálna dávka, ktorá vám umožní dosiahnuť koncentráciu v plazme krvi laboratórnych zvierat, niekoľkokrát vyšších, než je pre terapeutickú klinickú dávku u ľudí, sa považuje za vhodné pre takéto predklinické hodnotenie rizika drogovej závislosti.
17 Ďalšie štúdie toxicity
Ak predtým získané predklinické alebo klinické údaje o liečivách alebo podobných liekoch naznačujú pravdepodobnosť špeciálnych problémov týkajúcich sa bezpečnosti, môže sa vyžadovať ďalší predklinický výskum (napríklad na určenie potenciálnych biomarkerov na určenie mechanizmu účinku).
Odporúčania ICH Q3A a Q3B predstavujú prístupy k kvalifikácii nečistôt a produktov rozkladu účinnej látky. Ak je potrebný špeciálny výskum na kvalifikáciu nečistôt a výrobkov rozpadu, ich implementácia sa nevyžaduje pred začiatkom klinických štúdií fázy III, s výnimkou prípadov, keď zmena vykonaná počas rozvoja zmeny vedie k vzhľadu prakticky novej nečistoty Profil (napríklad nové sú syntézy, nové produkty rozkladu vytvorené v dôsledku interakcie medzi zložkami liečiva). V takýchto prípadoch, na odôvodnenie plnenia klinických štúdií II fázy alebo neskoršie fázy vývoja, môže byť potrebný príslušný výskum kvalifikácie nečistôt a výrobkov rozpadu.
18 Študovanie toxicity kombinovaných drog
Táto časť sa vzťahuje na kombinované drogy, ktoré sú určené na simultánne použitie a sú investované do jedného balenia alebo na prijímanie v jednej dávkovej forme ("fixná kombinácia"). Nižšie uvedené zásady môžu byť použité aj na nenesanované drogy, ktoré môžu podľa pokynov na žiadosť použité súčasne s určitým liekom, vrátane nie vo forme "pevnej kombinácie", ako aj pre drogy, ktoré robia nemajú dostatočné klinické údaje o kombinovanej aplikácii.
Tento štandard sa aplikuje na nasledujúce kombinácie:
1) dve alebo viac látok umiestnených v neskorých štádiách vývoja (zlúčeniny s významným skúsenostiam s klinickým použitím (t.j. III fázy klinického výskumu alebo po registračných štúdiách);
2) Jedna alebo viac látok umiestnených v neskorých štádiách vývoja a jednej alebo viacerých látok umiestnených v počiatočných fázach vývoja (existuje obmedzené skúsenosti s klinickým použitím, napríklad klinickú štúdiu fázy II a skorších výskumných fáz) alebo
3) Viac ako jedna látka sa nachádza v počiatočných štádiách vývoja.
Pre väčšinu kombinácií obsahujúcich dve látky v etapách neskorého vývoja, ale pre ktoré neexistujú žiadne významné klinické skúsenosti so spoločnou žiadosťou, na odôvodnenie možnosti klinického výskumu alebo registrácie štátu, nie sú potrebné žiadne kombinované toxikologické štúdie, ak nie je dôvod predpokladať a Možný spoločný toxikologický účinok (napríklad prítomnosť toho istého pre toxický účinok cieľových orgánov). Tieto dôvody sa môžu líšiť v závislosti od úrovne bezpečnosti a možnosti monitorovania nežiaducich účinkov u ľudí. Ak sa vyžaduje predklinická štúdia na vyhodnotenie možných spoločných toxikologických účinkov kombinácie, musí byť dokončená pred začiatkom klinických štúdií kombinácie.
Pre kombinácie obsahujúce dve látky nachádzajúce sa v etapách neskorého rozvoja, ale pre ktoré neexistujú prijateľné klinické skúsenosti so spoločnou aplikáciou, na odôvodnenie možnosti relatívne krátkodobých klinických štúdií (napríklad štúdie fázy II až do 3 mesiacov), predklinické Kombinované štúdie, spravidla sa vyžaduje, ak je stanovisko k absencii možných toxikologických účinkov kombinácie založené na dostatočných údajoch. Zároveň, pre dlhé a rozsiahle klinické štúdie, ako aj pre postup registrácie štátu, vykonávajúce predklinické štúdie takýchto kombinácií.
Pre kombinácie látok v počiatočných štádiách vývoja s klinickými skúsenosťami, s látkami umiestnenými na neskorších štádiách vývoja, ktorého kombinácia neexistujú žiadne významné toxikologické obavy, toxikologické štúdie kombinácie na odôvodnenie možnosti výskumu "overovania klinického konceptu "po dobu až 1 mesiaca. Klinické štúdie kombinácie by nemali ďalej presiahnuť klinické skúsenosti s používaním jednotlivých zložiek. Pre klinické štúdie neskorších stupňov a väčšieho trvania sa vyžaduje predklinická štúdia kombinácií.
Na kombinácie obsahujúce látky v počiatočných štádiách vývoja, ktoré vykonávajú predklinické štúdie o ich kombinácii na odôvodnenie možnosti vykonávania klinických štúdií.
Ak sa pre každú z kombinovaných zložiek uskutočnilo kompletný program predklinických štúdií a predklinická toxikologická štúdia kombinácie je potrebná na preukázanie možnosti vykonania klinickej štúdie, trvanie štúdie kombinácie musí byť ekvivalentná Trvanie klinického výskumu (ale nie viac ako 90 dní). Táto predklinická štúdia bude vhodná aj pre postup registrácie štátu. Predklinická štúdia kombinácie nižšej doby trvania môže byť tiež prijateľná aj pre postup registrácie štátu v závislosti od trvania zamýšľanej klinickej aplikácie.
Návrh predklinických štúdií odporúčaných na štúdium kombinácie závisí od farmakologických, toxikologických a farmakokinetických profilov jednotlivých zložiek, indikácií na použitie navrhovanej cieľovej populácie pacientov a existujúcich klinických údajov.
Predklinická štúdia kombinácií sa zvyčajne vykonáva na jednej vhodnej forme zvierat. Pri identifikácii neočakávaných toxických účinkov sa môže vyžadovať dodatočný výskum.
V prípadoch, keď nie je splnený kompletný program predklinických štúdií pre jednotlivé zložky, úplný predklinický toxikologický program je povolený len vo vzťahu k kombinácii, za predpokladu, že jednotlivé komponenty sú určené len na použitie v kombinácii.
Ak boli individuálne komponenty študované v súlade so súčasnými normami, potom na klinické štúdie alebo postupy pre štátnu registráciu štúdie genotoxicity, farmakologickej bezpečnosti a karcinogenity, kombinácia sa zvyčajne nevyžaduje. V prípadoch, keď obyvateľstvo pacienta zahŕňa ZHSDP a štúdie jednotlivých zložiek (zložky) označujú embryonálne a plzné riziko, štúdia kombinácie sa neodporúča, pretože potenciálne poškodenie plodu a fetálneho vývoja osoby boli stanovené. Ak predklinické štúdie embryonálneho a fetálneho vývoja naznačujú, že žiadna z zložiek riskuje ontogenetický vývoj osoby, štúdium kombinácií nie je potrebná v neprítomnosti obáv na základe vlastností jednotlivých zložiek, ktoré ich kombinácia môže mať bezpečnostné riziká osoba. V prípadoch, keď sa skúma vplyv jednotlivých zložiek zloženia na embryonálny a fetálny vývoj, ale vyžadujú sa kombinované štúdie, výsledky týchto informácií sa musia predložiť na začiatok postupu registrácie štátu.
Skratka
Oblasti pod krivkou | Štvorec pod farmakokinetickou krivkou |
|
Maximálna plazmatická koncentrácia | Maximálna koncentrácia krvnej plazmy |
|
Európska únia |
||
Dobré laboratórne postupy. | Správna laboratórna prax |
|
Ľudský chorionický gonadotropín. | Chorionic gonadotropín človeka |
|
Ľudský vírus nedostatočnej imunity. | Vírus imunodeficiencie |
|
Medzinárodná konferencia o harmonizácii technických požiadaviek na register farmaceutických výrobkov na humánne použitie | Medzinárodná konferencia o harmonizácii technických požiadaviek na registráciu medicíny pre lekárske aplikácie |
|
Intravenózny |
||
Maximálna realizovateľná dávka. | Maximálna prípustná dávka |
|
Maximálna tolerovaná dávka | Maximálna tolerovaná dávka |
|
VNTD (NOAEL) | Nie je pozorovaná úroveň nepriaznivého účinku | Vysoká netoxická dávka |
Pozitrónová emisná tomografia. | Pozitrónová emisná tomografia |
|
Farmakokinetika. | Farmakokinetika |
|
Farmakodynamika. | Farmakodynamika |
|
Vzťah štruktúry-aktivity | Vzťahy spôsobené aktivite molekulárnej štruktúry |
|
Malé rušenie RNA | Malé rušenie RNA |
|
ZHDP (WOCBP) | Ženy vo fertilnom páde | Ženy s potenciálnym potenciálom |
Bibliografia
ICH S6 Usmernenie: Predklinické hodnotenie bezpečnosti pre biotechnologické lieky; Júl 1997.
ICH E8 Usmernenie: Všeobecné úvahy o klinických skúškach; Júl 1997.
ICH S5 (R2) Usmernenie: Detekcia toxicity na reprodukciu liekov a toxicity pre mužskú fertilitu; Jún 1993.
ICH S1 C (R2) Usmernenie: Výber dávky pre štúdie karcinogenitu farmaceutických výrobkov; Marec 2008.
ICH S7A Usmernenie: Štúdie farmakologickej bezpečnosti pre ľudské liečivá; November 2000.
ICH S7B Usmernenie: neklinické hodnotenie potenciálu pre oneskorenú komorovú repolarizáciu (predĺženie QT intervalu) ľudskými liekmi; Máj 2005.
ICH S3A Usmernenie: POZNÁMKA PRE POMOCI PRE TOXKOKOUTIONS: posúdenie systémovej expozície v štúdiách toxicity; Október 1994.
Národné centrum pre výmenu, vylepšenie a znižovanie zvierat vo výskume. Náročné požiadavky na štúdie akútnej taxívy: správa workshopu; Máj 2007.
Robinson S., Deloneas Jl., Donald E., Dreher D., Festag M., Kerviny S. a kol. Európska iniciatíva pre farmaceutickú spoločnosť spochybňuje regulačné požiadavky na štúdie akútnej taxívy vo vývoji farmaceutického drog. Regul Axical Farmacol 2008; 50: 345-352.
ICH S2B Usmernenie: Genotoxicita: Štandardná batéria pre testovanie genotoxicity na farmaceutické výrobky; Júl 1997.
ICH S1A Usmernenie: Usmernenie o potrebe karcinogenity štúdií o farmaceutických látkach; November 1995.
ICH Q3A (R2) Usmernenie: nečistoty v nových liekových látkach; Október 2006.
ICH Q3B (R2) Usmernenie: Nečistoty v nových liekových výrobkoch; Jún 2006.
ICH S8 Usmernenie: Štúdie imunotoxicity pre ľudské liečivá; September 2005.
Sakai T., Takhashi M., Mitsumori K., Yasuhara K., Kawashima K., Mayahara H. a kol. Kolaboratívna práca na vyhodnotenie taxicitu na mužských reprodukčných orgánoch o 2-týždňové štúdie o opakovanej dávke na potkanoch. Prehľad štúdií. J Toxicol SCI 2000; 25: 1-21.
Sanbuissho A., Yoshida M., Hisada S., Sagami F., KUDO S., KUMAZAWA T. a kol. Kolaboratívna práca na hodnotení toxicity vaječníkov opakovanou dávkou a plodnosťou u samíc potkanov. J Toxicol SCI 2009; 34: 1-22.
Príloha Áno (odkaz). Informácie o súlade referenčných medzinárodných dokumentov Národné normy Ruskej federácie
Dodatok áno
(Referencia)
Tabuľka áno
Označenie referenčného medzinárodného dokumentu | Stupeň súladu | Označenie a názov príslušnej národnej normy |
ICH S3A Usmernenie. | GOST R 56702-2015 "Lieky na lekárske aplikácie. Predklinické toxikologické a farmakokinetické štúdie o bezpečnosti" |
|
ICH S6 Usmernenie "Liečivé lieky na lekárske aplikácie. Predklinický výskum farmakologického zabezpečenia" |
||
Princípy správnej laboratórnej praxe OECD | GOST R 53434-2009 "Zásady správnej laboratórnej praxe" |
|
Poznámka - Táto tabuľka používa tieto symboly stupňa súladu noriem: IDT - identické normy; Modifikované normy. |
||
UDC 615.038: 615.012 .014: 615.2: 006.354 | |
Kľúčové slová: lieky, predklinické bezpečnostné štúdie, klinické štúdie, štátna registrácia, bezpečnosť |
|
Text elektronického dokumentu
pripravený CODEX JSC a vŕtaný:
oficiálne vydanie
M.: Standinform, 2016
V marci 2017 LABMGMU prešiel medzinárodným auditom. Známa nadnárodná spoločnosť formalis vykonala svoju činnosť, ktorá sa špecializuje na audity farmaceutických podnikov, ako aj spoločnosti, ktoré vykonávajú predklinické a klinické štúdie.
Formalis dôverujte najväčším farmaceutickým firmám v Európe, Ázii, severe a Latinskej Amerike. Certifikát formalis je druh kvality, ktorá poskytuje spoločnosti, ktorá prešla svojmu auditu, dobrú povesť v medzinárodnej farmaceutickej komunite.
Dnes v štúdiu "LabMGMU" prezident spoločnosti Formalis Jean-Paul Eycken.
Vážený Jean-Paul, povedzte nám o svojej spoločnosti. Kedy to bolo vytvorené? Aké sú jeho spôsobilosť a priority?
Formalis bol založený v roku 2001, to znamená, že pred viac ako 15 rokmi. Náš sprievodca sa nachádza v Luxembursku. Ale formalis kancelárie sa nachádzajú po celom svete - v Spojených štátoch, Brazílii, v Thajsku, v Európe.
Činnosti našej spoločnosti sú zamerané na kontrolu kvality drog, ktoré idú na farmaceutický trh. Nezasahujeme do výroby, ale my sme zapojení len na kontrolu kvality - vykonávame audit farmaceutických spoločností a školení.
- Vy ste pozvaní na inšpekcie farmaceutické spoločnosti z celého sveta?
Áno. Ale ako viete, 90 percent farmaceutického podniku sa sústreďuje v Japonsku, Spojených štátoch, ako aj v Európe. Veľké nadnárodné farmaceutické spoločnosti, s ktorými formalis práce môžu vykonávať medzinárodný výskum v ktorejkoľvek krajine - napríklad v Poľsku, Kanade, Rusku, USA. Tak som išiel s kontroly auditu v rôznych krajinách sveta.
- A s ruskými liekmi, na dlhú dobu ste spolupracovali?
Zmluvná výskumná organizácia LabMGMU sa stala prvou ruskou spoločnosťou, ktorú ma pozýva na audit.
Niekoľkokrát som bol v Rusku - v Moskve, v Petrohrade, v Rostov. Vedené audity na objednávky amerických a západoeurópskych sponzorských spoločností, ktoré vedú medzinárodné multicentrické klinické štúdie, a to aj v ruských zdravotníckych inštitúciách. Moji audítori zabezpečili sponzoru dôveru v plné dodržiavanie právnych predpisov a medzinárodných pravidiel GMP a GLP.
Sú audítorské dámy často objednávajú zmluvné výskumné organizácie?
Zriedka. Konkrétne výskumné organizácie nariadené medzinárodným auditom - nie viac ako 15%. Vo väčšine prípadov Formalis sa zaoberá farmaceutickými a biotechnologickými spoločnosťami, spoločnosťami, ktoré vyrábajú lekárske potreby, výživové doplnky, ktoré vyvíjajú a registrujú nové produkty. Sú 85 percent. Zameranie auditu závisí od želaní klienta. Poznajú svoj produkt, chcú ho priniesť na globálny farmaceutický trh. Chcú byť istí, že výskum ich výrobku je spoľahlivý, vysokokvalitný. Spoločnosť podobná formalismu je priťahovaná k auditu zmluvnej výskumnej organizácie.
LabMGMU, ako som povedal, vo všeobecnosti vo všeobecnosti prvá ruská organizácia, s ktorou som vstúpil do zmluvy o audite. A skutočnosť, že spoločnosť LabMGMU objednala takýto audit, svedčí o vysokej kompetencii svojho vedenia a poskytuje dobré vyhliadky. Vedenie medzinárodného auditu je položený solídnym základom, spoľahlivý základ pre rozvoj akejkoľvek zmluvnej výskumnej organizácie.
- Aké sú audítori osobitnú pozornosť, keď vykonávate šek?
A zákazníci spoločnosti formalis a my, audítori, robia jednu spoločnú vec - vydávame na farmaceutickom trhu nové drogy. A na kvalitu drog poskytujeme letenku na život závisí od zdravia pacientov. To by malo vedieť každý audítor. Ak vidíte nebezpečenstvo pre dobrovoľníkov, pre pacientov. Nielen tie, ktoré sa podieľajú v klinických štúdiách. Hovorím o ľuďoch, ktorí budú naďalej liečení novými liekmi. Musíme byť pred výrobou lieku na trh, urobíme všetko, aby sme zabezpečili jeho účinnosť a bezpečnosť, spoľahlivosť vykonaných predklinických a klinických štúdií. Preto je dôležité dodržiavať pravidlá a zákony upravujúce zaobchádzanie s liekmi.
Keď skontrolujem zmluvnú organizáciu, klinické centrum alebo laboratórium, venujem pozornosť nielen na úrovni odborných znalostí, prípravy a skúseností zamestnancov spoločnosti, v ktorých trávim audit, ale aj ich motiváciu. Motivácia a empatia sú veľmi dôležité. Motivácia - Urobte si dobrú prácu. Systém práce je potrebný v súlade s medzinárodnými normami. Ak sú motivovaní personál, môžete dosiahnuť vynikajúce výsledky.
- Akú hodnotu investujete do tohto slova v tomto prípade?
Vo farmaceutickom podnikaní je motivácia túžbou po vytváraní a registrácii lieku, aby starostlivo vykonávať všetky štúdie o všetkých pravidlách, nezanedbávali žiadnu maličkosť, aby sa ubezpečil účinnosť a bezpečnosť nového lieku. Vo farmaceutickom obchode, svedomito práca na pravidlách - bezpečnostný ukladanie pacientov.
- Niečo je iné pre audit, ktorý strávite na žiadosť sponzorov z auditu, ktorý vediete na objednávke zmluvnej výskumnej organizácie?
- Všetky kontroly sa odlišujú od seba, pretože každý audit je jedinečný. Neexistujú žiadne dve z toho istého, pretože v našom podnikaní nie sú žiadne šablóny. Záleží na type organizácie, v ktorej sa vykoná audit. Môže to byť zmluvná výskumná organizácia, liečivá inštitúcia, laboratórium. Každá situácia je neštandardná. Napríklad zmluvná výskumná organizácia v Spojených štátoch av Rusku: rôzne regulačné požiadavky, rôzne jazyky, rôznych ľudí.
Jean-Pavol, váš názor, ku ktorým by sponzori mali venovať osobitnú pozornosť pri výbere zmluvnej výskumnej organizácie pre klinický výskum?
Po prvé, musíme sa pozrieť na motiváciu zamestnancov spoločnosti a úroveň ich školenia. O tom, ako spĺňajú právne predpisy a pravidlá osvedčených postupov. Je dôležité, aby spoločnosť mala príležitosť na výskumné údaje vykonávané v rôznych krajinách, aby sa zhromaždili na jednotnú základňu pre zovšeobecnenie a analýzu. A tieto informácie by mali byť dostupné vo všetkých krajinách odvolania na drogový trh. Liek, ktorý neprešiel dostatočným overením, by sa nemal dostať do farmaceutického trhu.
Je to dôležité, pretože zdravie miliónov ľudí závisí od kvality akého lieku.
- Veľmi pekne ďakujem, Jean-Paul, na nájdenie času na rozhovor.
Veľmi som bol rád, že som spolupracoval s zamestnancami LabMGMU. Sú to skutoční profesionáli, a ja som sa s nimi dostal veľké potešenie.
Plánovanie a vykonávanie klinických štúdií liekov. Ochrana práv subjektov. Informované subjekty súhlasu. Schválenie etickej komisie. Povinné poistenie pacientov. Dokončené: študent 110 Skupiny SANNIKOVA A. A. A.
Plánovanie a vedenie klinických štúdií liekov. Klinické štúdie lieku sú nevyhnutnou fázou vývoja akýchkoľvek nových liekov, alebo sa rozširujú čítania na použitie lieku, ktoré sú už známe lekárom.
V počiatočných štádiách vývoja liekov, chemických, fyzikálnych, biologických, mikrobiologických, farmakologických, toxikologických a iných štúdií o tkanivách (in vitro) alebo na laboratórnych zvieratách. Ide o tzv. Predklinický výskum, ktorých účelom je získať vedecké metódy hodnotenia a dôkaz o účinnosti a bezpečnosti liekov. Tieto štúdie však nemôžu poskytnúť spoľahlivé informácie o tom, ako budú študované lieky fungovať u ľudí, pretože organizmus laboratórnych zvierat sa líši od človeka a podľa farmakokinetických charakteristík a reakciou orgánov a systémov na lieky. Preto je potrebné vykonať klinické skúšky liekov u ľudí.
Čo je teda klinická štúdia (test) lieku? Ide o systémové štúdium lieku prostredníctvom použitia v osobe (pacient alebo zdravého dobrovoľníka) s cieľom vyhodnotiť jeho bezpečnosť a efektívnosť, ako aj identifikáciu a potvrdenie jeho klinických, farmakologických, farmakodynamických vlastností, hodnotení odsávania, \\ t Distribúcia, metabolizmus, výkop a / alebo interakcia s inými liekmi.
Účastníci klinických štúdií rozhodnutia o začiatku klinickej štúdie sa sponzora / zákazník, ktorý je zodpovedný za organizovanie, monitorovanie a financovanie výskumu. Zodpovednosť za praktický výskum je poverený výskumným pracovníkom (tvár alebo skupinu osôb). Sponzorom je spravidla farmaceutické spoločnosti - vývojári pre drogy však výskumník môže pôsobiť aj ako sponzor, ak sa štúdia začala na svojej iniciatíve a je plne zodpovedný za jeho správanie.
Klinické štúdie by sa mali vykonávať v súlade so základnými etickými zásadami vyhlásenia Helsinki, Norimberským kódexom, pravidiel GCP (dobrá klinická prax, správna klinická prax) a súčasných regulačných požiadaviek. Pred začiatkom klinického výskumu by sa mal vyhodnotiť hodnotenie rizika pred očakávaným prínosom pre danú tému a spoločnosť. Princíp priority práv, bezpečnosti a zdravia testu nad záujmami vedy a spoločnosti je zvýšená. Subjekt môže byť zahrnutý do štúdie len na základe dobrovoľného informovaného súhlasu získaného po podrobnom známej s výskumnými materiálmi.
Klinický výskum by mal byť vedecky podrobne odôvodnený a jasne opísaný v študijnom protokole. Vyhodnotenie rizika a prínosov, ako aj zváženie a schvaľovanie študijného protokolu a inej dokumentácie týkajúce sa klinického výskumu sú zodpovedné za odbornú radu organizácie / nezávislej etickej komisie (ESO / in). Po prijatí schválenia z ECC / in, môžete začať klinickú štúdiu.
Spoľahlivosť výsledkov klinickej štúdie závisí výlučne na dôkladnosť ich plánovania, vykonávania a analýzy. Akákoľvek klinická skúška by sa mala vykonať podľa striktne definovaného plánu (študijný protokol), identický pre všetky zdravotnícke centrá, ktoré sa v ňom zúčastňujú. Študijný protokol obsahuje opis účelu a plánu štúdie, kritériá na zaradenie (a výnimky) pri testovaní a hodnotení účinnosti a bezpečnosti vykonávania liečby, metódami liečby predmetov výskumu, ako aj metódami a načasovaním \\ t Hodnotenie, registrácia a štatistické spracovanie výkonnostných a bezpečnostných ukazovateľov.
Skysové ciele musia byť presne formulované. Bez ohľadu na účel je potrebné jasne formulovať, ktorý bude kvantitatívne stanovený konečný výsledok. Pravidlá GCP neumožňujú používanie materiálnych stimulov prilákať pacientov, aby sa zúčastnili na štúdii (s výnimkou zdravých dobrovoľníkov zapojených do štúdie farmakokinetiky alebo bioekvivalencie LS). Pacient musí spĺňať kritériá výnimky.
Zvyčajne sa účasť v štúdiách neumožňuje tehotné, ošetrovateľské prsia, pacientov s ťažkým poškodením funkcií pečene a obličiek, zaťažené alergikologickou históriou. Nie je prípustné zahrnúť do štúdie nespôsobilých pacientov bez súhlasu správcov, ako aj vojenských personálnych väzňov. Klinické štúdie u drobných pacientov sa vykonávajú len v prípadoch, keď je liek pod štúdiu určený výlučne na liečbu chorôb alebo výskumu na získanie informácií o optimálnej dávke lieku pre deti. Pacienti s určitým rizikom nežiaducich reakcií sú zvyčajne vylúčené zo štúdie, napríklad pacienti s bronchiálnou astmou a tak ďalej.
Bezpečnosť liekov sa hodnotí v priebehu štúdie analýzou fyzikálnych dát, anamnéza, vedenie funkčných vzoriek, EKG, laboratórnych testov, merania farmakokinetických parametrov, registrácia súbežnej terapie, ako aj vedľajších účinkov. Informácie o všetkých nežiaducich reakciách označených počas štúdie by mali byť vykonané na individuálnu registračnú kartu a čiapočku bočného fenoménu. Sidefluence - akúkoľvek nežiaducu zmenu v stave pacienta, odlišná od stavu pred začiatkom liečby, spojené alebo nesúvisiace s prípravkom študovaným alebo iným liekom používaným v súbežnej liečbe liekmi.
Ochrana práv subjektov. V akýchkoľvek klinických štúdiách sa musia rešpektovať práva subjektov. Práva v Rusku sú zaručené: Ústava, FZ č. 323 "o základoch ochrany zdravia v Ruskej federácii", Helsinki Deklarácia, Norimberský zákon a normy medzinárodného práva, \\ t
V Ústave Ruskej federácie v čl. 21 hovorí: "Nikto by nemal byť vystavený mučeniu, násiliu, ďalšiemu krutému alebo ponižujúcemu ľudskej dôstojnosti alebo trestu. Nikto nemôže byť bez dobrovoľnej dohody, aby sa podrobili lekárske, vedeckému alebo iným experimentom. »Akákoľvek štúdia sa vykonáva v prítomnosti dobrovoľného informovaného súhlasu subjektov. To sa prejavilo v umení. 20 FZ č. 323 "Na základoch zdravia v Ruskej federácii"
Článok 20. Informovaný dobrovoľný súhlas s lekárskou intervenciou a odmietnutie lekárskej intervencie s potrebným predpokladom pre lekársku intervenciu je dátum informovaného dobrovoľného súhlasu občana alebo jej právneho zástupcu pre lekársky zásah na základe zdravotníckeho úradníka poskytovaného v cenovo dostupnom \\ t Forma úplných informácií o cieľoch poskytovania lekárskej starostlivosti. Súvisiace s nimi spojené riziká, možné možnosti lekárskej intervencie, o jeho dôsledkoch, ako aj odhadovaných výsledkov zdravotnej starostlivosti.
Informovaný dobrovoľný súhlas s lekárskym zásahom dáva jeden z rodičov alebo iného zákonného zástupcu, ak osoba nie je schopná. Občan, jeden z rodičov alebo iný zákonný zástupca osoby je oprávnený zasahovať. Ale ak odmietnete prístupnú formu, mali by sa vysvetliť možné dôsledky takéhoto odmietnutia, ako aj na to, že lekárska organizácia má právo na ochranu záujmov takejto osoby.
Informovaný dobrovoľný súhlas s lekárskou intervenciou alebo odmietnutie lekárskej intervencie je vydané písomne, podpísané občanom, jedným z rodičov alebo iný právny zástupca, lekársky pracovník a je obsiahnutý v lekárskych záznamoch pacienta. Pre osoby, ktoré sa dopustili trestných činov, môžu byť použité nútené lekárske opatrenia na základe a spôsobom ustanoveným spolkovým zákonom.
Lekárska intervencia bez súhlasu občana, jedného z rodičov alebo iného právneho zástupcu je povolená: 1) Ak je zdravotná intervencia potrebná na núdzové svedectvo, aby sa eliminovala hrozba ľudského života a ak jej podmienka neumožňuje vyjadriť svoju vôľu. 2) vo vzťahu k osobám trpiacim chorobami, ktoré sú nebezpečné pre ostatných; 3) vo vzťahu k osôb trpiacim ťažkými duševnými poruchami; 4) vo vzťahu k osobám, ktoré sa dopustili sociálne nebezpečných aktov 5) pri vykonávaní forenznej lekárskej prehliadky a (alebo) forenznej psychiatrickej skúšky.
Schválenie etickej komisie. "Etická komisia je nezávislým orgánom (na úrovni tejto inštitúcie, regionálnej, vnútroštátnej alebo nadnárodnej úrovne), pozostávajúcej z osôb s vedeckým / lekárskym vzdelávaním a nemá ho, v ktorého záväzkoch zahŕňajú zabezpečenie ochrany práv, bezpečnosti a blahobyt predmetov výskumu a verejnosti zaručuje túto ochranu prostredníctvom posudzovania a schvaľovania protokolu klinických štúdií, prípustnosť výskumných pracovníkov, zariadení, ako aj metód a materiálov, ktoré sú určené na získanie a dokumentovanie informovaného Súhlas výskumných predmetov.
Pre multicentrickú klinickú štúdiu (CI) je potrebné povolenie ministerstva zdravotníctva a sociálneho rozvoja Ruska. Ale skôr, ako budete musieť získať záver odbornej rady a schválenie etickej komisie v tom istom tele a potom schválenie klinických štúdií v miestnych etických výboroch (LEC) vybraných základov.
KI, ktorých predmet súvisí s používaním liekov, metód diagnózy a liečby u ľudí, by sa mali overiť na dodržiavanie medzinárodných a ruských legislatívnych aktov a etických princípov lekárskeho a biologického výskumu u ľudí. Pri plánovaní Ki so zapojením osoby ako predmetu štúdie, žiadateľ o vedecku musí byť prísne vedený regulačnou a regulačnou dokumentáciou Ministerstva zdravotníctva Ruska, ako aj na získanie písomného informovaného súhlasu osôb zúčastnených Štúdia, alebo ich právnickí zástupcovia a súhlas na štúdium nezávislého leka. Bez dodržiavania všetkých vyššie uvedených požiadaviek sa Ki nemožno vykonať.
Povinné poistenie pacientov Povinné poistenie životnosti a zdravia pacientov, ktorí sa zúčastňujú na klinických štúdiách drog, chráni majetkové záujmy poistenca a poistenca. Program povinného poistenia života a zdravia pacientov zapojených do klinických štúdií lieku zahŕňa ochranu pred rizikami spojenými so smrťou a zhoršením zdravia poistencov.
Poisťovateľ platí 2 milióny rubľov v prípade smrti poistenej osoby, ktorá došlo v dôsledku účasti v štúdiu lieku. Odškodnenie sa vypláca príjemcom. Poisťovňa kompenzuje poistné otec finančné straty súvisiace s zhoršovaním zdravia, čo viedlo k vytvoreniu zdravotného postihnutia. Výška kompenzácie je 1, 5 miliónov rubľov za zdravotné postihnutie skupiny I, 1 milión rubľov v zdravotnom postihnutí skupiny II 500 000 rubľov v zdravotnom postihnutí skupiny III. Tiež poisťovateľ kompenzuje straty pacientov spojené s zhoršením zdravotného stavu, ktorý neviedol k vytvoreniu zdravotného postihnutia. V tomto prípade je suma kompenzácie až 300 000 rubľov.
Postup vydávania poistnej zmluvy na klinické štúdie. Zmluva sa uzatvára na základe "vyhlásenia o poistení". Vyhlásenie poukazuje na obmedzenie počtu pacientov (na základe poistného na základe zmluvy), názov lieku, ciele klinickej štúdie, názov protokolu klinického výskumu.
Etapy uzatvorenia poistnej zmluvy 1. Strany sú podpísané dohodou o dôvernosti (na žiadosť poisteného). 2. Poistenca poskytuje "Protokol o klinickom výskume" a "Žiadosť o poistenie" s uvedením maximálny počet pacientov zúčastňujúcich sa na výskume. 3. Reso-záruka pripravuje súbor dokumentov a pošle elektronickú verziu, ktorá zodpovedá poistencom. 4. Strany podpísať poistnú zmluvu a vymieňať si pôvodné dokumenty. 5. Poistený zaplatí poistné poistné. 6. Poistenca poskytuje identifikačné kódy pacientov (ako sa získava súhlas s klinickým výskumom). 7. Záruka vypracuje politiky na každej poistencom, pacientovi a výskumnejšej memore.
Klinické štúdie liekovMožno jedna z najviac mytzitizovaných oblastí modernej farmakológie. Zdá sa, že spoločnosti trávia roky práce a báječnými peniazmi na štúdium vplyvu jedného alebo iného vzorca lieku na ľudské telo a uvoľnenie na predaj, ale mnohí sú stále istí, že prípad je nečistý a farmaceutiky sú ich cieľom výlučne. Rozptýliť najobľúbenejšie mýty a pochopiť situáciu, lekársky portál "Med-info" hovoril Lyudmila Karpenko, Vedúci oddelenia lekárskeho výskumu a informácií jeden z popredných domácich liekov.
História vzniku legislatívneho rámca klinického výskumu
Vo veľmi úzkom význame je medicína založená na dôkazoch metódou lekárskej klinickej praxe, keď lekár lekára platí len v tých metódach prevencie, diagnostiky a liečby, ktorých užitočnosť a účinnosť sa uvádza v štúdiách vykonaných na vysokej metodike a poskytuje extrémne nízku pravdepodobnosť získania "náhodných výsledkov".
Do polovice 20. storočia neexistoval žiadny regulačný rámec pre výskum, a to po niekoľkých veľkých škandáloch pri uplatňovaní nedostatočne študovaných liekov. Jedným z najviac rezonančných bolo prípad, ktorý spôsobil smrť 107 detí v roku 1937, keď sa MA Massengill použil ako rozpúšťadlo na sulfanimid (v tom čase, najúčinnejším prostriedkom na boj proti infekciám, v skutočnosti prvý syntetický antiseptický) dietylén Glykol (jedovaté rozpúšťadlo, ktoré je zahrnuté v nemrznúcej zmesi pre automobily). Neuskutočnili sa žiadne predklinické a klinické štúdie. V dôsledku toho, keď sa objasnilo, že liek bol smrteľne nebezpečný, bol rýchlo zachytený z predaja čo najskôr, ale v čase, keď sa podarilo niesť viac ako sto životy, ktoré orgány USA podnietili zákon o povinnom výskume liekov na ich prijatie.
Jedným z hlavných dôvodov na rozvoj globálnej komunity na rozvoj univerzálnych pravidiel na vykonávanie klinického výskumu bola tragédia s tavidlomidom, ku ktorej došlo na konci 50. rokov - začiatkom 60. rokov. V priebehu testov zvierat, najmä myší, liečivo sa ukázalo výhradne na najlepšej strane a neodhalilo žiadne vedľajšie účinky, vrátane potomstva. Pri použití liečiva u gravidných žien, prostriedky proti nespavosti a toxikózy viedli k narodeniu viac ako 10 000 detí po celom svete s vadami rúrkových kostí a končatiny. Potom sa zrejmé, že by mali existovať úplné testy a výskum a skúsenosti jednotlivých špecialistov nemôžu byť dostatočným základom na registráciu lieku.
Prvé zákony, ktorým sa ustanovujú štátnu kontrolu nad výrobou drog, boli prijaté v Európe v roku 1960. Dnes sa riadime zásadami vyhlásenia Helsinki Svetovej lekárskej asociácie, ktorá sa neskôr stala hlavnou pre medzinárodné harmonizované tripartitné pravidlá Dobrá klinická prax (ICH Harmonizované tripartitné usmernenie pre dobrú klinickú prax, skratku - ICH), ktorý sa stal Základ miestnych predpisov z roku 1996/97 v USA, Japonsku a EÚ a od roku 2003 boli zavedené uznesením Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie č. 266 av Rusku (neskôr - GOST R 52379-2005 " Klinická prax ").
Najčastejšie mýty o klinických štúdiách:
1. Skúška nového u ľudí
Dnes, pri vykonávaní výskumu, sme sa neúspešne dodržiavali písmenom zákona, to znamená, že dokument ICH, podľa ktorého pacienti nemôžu podliehať neprimeranému riziku, ich práva a dôvernosť osobných informácií sú dodržané vedeckým záujmom, ako aj Záujmy spoločnosti nemôžu prevládať bezpečnosť zúčastnených pacientov, tieto štúdie sú vedecky založené a overiteľné. "Dodržiavanie uvedenej normy je zárukou, že sú chránené práva, bezpečnosť a blahobyt predmetov výskumu, sú v súlade so zásadami stanovenými v Helsinské vyhlásenie o VMA a že údaje o klinickom výskume sú spoľahlivé." Niekoľko chránených v tomto procese, keď sa do nej vzťahuje pacient. Okrem toho, pred akýmkoľvek postupom ustanoveným v študijnom protokole, pacient dostane kompletné informácie o štúdii, možné riziká a nepríjemnosti, postupy a prieskumy v rámci štúdie študovanú drogy, pravdepodobnosť sa dostať do konkrétnej skupiny ošetrenia sa zistí, že o alternatívnych spôsoboch liečenia ich choroby, oznámila svoj bezpodmienečný zákon kedykoľvek odmietnuť zúčastniť sa na štúdii bez akýchkoľvek následkov a označení informovaného súhlasu v prítomnosti informovaného súhlasu, ktorý zdokumentoval túžbu osoby študovať. Ak nie je pre pacienta niečo jasné, lekár je povinný poskytnúť ďalšie vysvetlenia k štúdiu. Pacient má tiež právo konzultovať o svojej možnej účasti v klinickej štúdii s iným odborníkom, ktorí nie sú súčasťou výskumného tímu, alebo s jej príbuznými a známymi.
2. Liečivá vykonávajú klinické štúdie len v rozvojových krajinách, kde sú náklady nižšie a právne predpisy nie sú prísne. Pre svetové farmaceutické, rozvojové krajiny - testovací polygón
Po prvé, pokiaľ ide o nízke náklady na výskum v rozvojových krajinách, to nie je úplne správne vyhlásenie. Ak berieme Rusko, že mnohí odborníci súvisia s rozvojovými trhoch, náklady na klinické štúdie liekov na území našej krajiny sa blížia, a niekedy prevyšuje cenovú úroveň v Európe a Spojených štátoch, najmä pri zohľadnení súčasnej meny sadzba. Okrem toho máme obrovskú krajinu, ktorá dodáva už pôsobivé množstvo nákladov na významné logistické náklady, ako aj na vyplácanie colných poplatkov a povinností, ktoré podliehajú drogám dovezeným na územie Ruska a iných materiálov výskum.
Po druhé, výskum v rozvojových krajinách si vyžaduje oveľa väčšiu pozornosť a kontrolu zo spoločností, čo komplikuje celý proces. Bohužiaľ, v rozvojových krajinách, neexistujú pomerne kvalifikovaný zdravotnícky personál, ktorý môže pracovať v prísnom ICH, čo si vyžaduje, aby spoločnosti, ktoré organizujú výskum, dodatočné investície do odbornej prípravy zamestnancov kliniky. Na druhej strane, v takýchto krajinách, obyvateľstvo často nemá prístup k najnovšiemu lekárskemu vývoju a nemôže dostať bezplatné preskúmanie a liečbu na súčasnej úrovni, ktorá je k dispozícii pre pacientov v rozvinutých krajinách. Preto je niekedy účasť na klinickej štúdii jediným spôsobom, ako získať vysoko kvalitné high-tech vyšetrenie a liečbu.
Po tretie, bez ohľadu na právne predpisy krajiny, musia všetky štúdie spĺňať zásady a normy ICH GCP, aby sa následne mali právo zaregistrovať drogu v USA, EÚ a ďalších rozvinutých krajinách.
3. Klinické štúdie sú pre ľudí nebezpečné. A najnebezpečnejšie štúdie I fázy, keď sa liek prvýkrát používa u ľudí, farmaceutické spoločnosti sa vykonávajú v rozvojových krajinách
Ak chcete začať, poďme na to, aby sme zistili vo fázach akejkoľvek klinickej štúdie. Po predklinických štúdiách a skúškach lieku na biologických modeloch a zvieratách dochádza k tzv. Fáze I fázy - prvý test na osobu, ktorá je všeobecne zameraná na hodnotenie prenosnosti lieku ľudským telom, to znamená Časť v ňom z niekoľkých desiatok do asi 100 ľudí - zdravých dobrovoľníkov. Ak je liečivo vysoko toxické (napríklad na liečenie onkológie), pacienti so zodpovedajúcim ochorením sa zúčastňujú na štúdii. Ako už som hovoril, poskytoval výskum v rozvojových krajinách, pre mnohých ľudí je jediná šanca získať aspoň určitú liečbu. Fáza II zahŕňa účasť niekoľkých stoviek pacientov trpiacich určitým ochorením na liečenie, ktorého je určený študovaný liek. Hlavnou úlohou fázy II je výber najvhodnejšej terapeutickej dávky študovaného liečiva. A fáza III je predregistračná štúdia s niekoľkými tisíc pacientov, z rôznych krajín, na získanie spoľahlivých štatistických údajov, ktoré budú môcť potvrdiť bezpečnosť a účinnosť lieku.
Samozrejme, výskum I fáza je jedným z najnebezpečnejších momentov celého procesu. Preto sa konajú v špecializovaných inštitúciách, napríklad špeciálne vybavených pre takéto štúdie pobočiek viacerých profilových nemocníc, kde sú všetky potrebné vybavenie a vyškolený zdravotnícky personál, takže ak sa niečo pokazí, mali by ste byť vždy schopní rýchlo reagovať. Najčastejšie sa tieto štúdie vykonávajú v Spojených štátoch, Kanade a Holandsku av niektorých krajinách sú obmedzené alebo sú zakázané kvôli ich nepredvídateľnosti, ako napríklad v Indii a Rusku (sme zakázané uložené štúdium zahraničných Drogy s účasťou zdravých dobrovoľníkov), čo ich robí na území týchto krajín nemožné alebo ťažko splní.
4. Pacienti v klinických štúdiách - experimentálne králiky, nikto im nič nerobí
Málo chránených v procese klinického výskumu, keď sa na ňom zúčastňuje pacienta. Nezabudnite, že hlavné zásady výskumu s účasťou ľudí do dnešného dňa sú dobrovoľnosť účasti a neuvádzania škody. Všetky lekárske manipulácie sú vyrobené len za podmienok úplného povedomia osoby as jeho súhlasom. Toto je regulované už spomínané vyhlásenie Helsinki a ICH GCP. V protokole akejkoľvek klinickej štúdie (a to je hlavný dokument), bez ktorého je štúdia nemožná a ktorá musí byť schválená a schválená Ministerstvom zdravotníctva, interakcia lekára s pacientom je regulovaná, vrátane jeho nevyhnutne Uvedené, že lekár plne poskytuje všetky potrebné informácie a je zodpovedný. Pre pomer prospechu a rizika účastníka výskumu.
Všetci pacienti, ktorí sa zúčastňujú na klinickom výskume, sú pod takmer lekárskym dohľadom, pravidelne prechádzajú spoločnosťou, ktorú vykonávajú výskum, rôzne prieskumy, až po najdrahšie; Všetky a akékoľvek lekárske udalosti, zmeny v zdravotnom stave sa zaznamenávajú a študuje, s vývojom nežiaducich javov, ani súvisí s liekom, okamžite dostanú primeranú liečbu. Pacienti zapojení do klinických štúdií, naopak, sú v najlepších podmienkach monitorovania zdravotného stavu v porovnaní so zvyškom.
V procese sú pozorovatelia tretích strán medzi zamestnancami zákazníckej spoločnosti alebo Organizácie pre výskum zmluvy, ktoré kontrolujú svoj ťah, a ak zrazu lekár porušuje zavedený postup alebo prevyšuje svoje právomoci, môže iniciovať drsný trest až do štúdium.
5. Pacienti v kontrolnej skupine dostávajú placebo - liek - "prach", čo ohrozuje ich zdravie a život
Treba pripomenúť, že placebo je neaktívnou látkou, že výlučne na vonkajších príznakoch vzhľadu, chuti atď.) Je nerozoznateľná od študovaného lieku, takže v skutočnosti osoba nemôže ovplyvniť ľudské telo. Z etických dôvodov je však používanie placeba v klinických štúdiách obmedzené v súlade so zásadami vyhlásenia Helsinki. Podľa nich by sa mali posudzovať výhody, riziká, nepríjemnosti a účinnosť nového spôsobu liečby v porovnaní s najlepšími z existujúcich spôsobov liečby. Výnimkami sú prípady, keď je používanie placebo výskumu odôvodnené, pretože účinný spôsob liečenia ochorenia neexistuje, alebo s výhradou existencie presvedčivých vedecky podložených príčin používania placeba na posúdenie účinnosti buď bezpečnosti Spôsob liečby podľa štúdia. V každom prípade by pacienti, ktorí dostávali placebo, nemali byť ohrozené, čo spôsobuje vážne alebo nezvratné poškodenie zdravia. Okrem toho, že sa pacient zúčastňuje na klinickej štúdii, je pod pozorným pozorovaním vysokokvalifikovaných špecialistov a dostane prístup k najmodernejším drogám a technológiám, čo robí riziká minimálne.
6. Klinické štúdie - nadmerné opatrenie. Ak chcete vydať drogu na trh, existuje dosť dostatočné informácie získané počas predklinických testov lieku na biologických modeloch a zvieratách
Ak by to tak, farmaceutické spoločnosti by prestali stráviť miliardy dolárov na výskum zahŕňajúci ľudí. Ale vec je, že iný spôsob, ako pochopiť, ako to alebo iné lieky funguje na osobu, s výnimkou vykonania experimentu, neexistuje. Malo by sa zrejmé, že situácia simulovaná počas predklinických štúdií o biologických modeloch je v podstate ideálna a ďaleko od skutočnej pozície vecí. Nemôžeme predpokladať, že taká alebo iná dávka lieku ovplyvní ľudí s rôznou telesnou hmotnosťou alebo s rôznymi súbežnými ochoreniami anamnézy. Alebo ako liek bude konať na ľudskom tele v rôznych dávkach, ako sa bude kombinovať s inými liekmi. To všetko si vyžaduje výskum účasti ľudí.
Obchodné záujmy farmaceutík vstupujú do konfliktu s potrebou dôkladnej kontroly nad pokrokom klinického výskumu a získanie spoľahlivých vedeckých údajov
Pharmaceuticals strávia miliardy dolárov na klinické štúdie liekov, z ktorých väčšina sa nikdy nesmie dostať na trh. Okrem toho, štátne zdravotnícke orgány starostlivo sledujú kurz a výsledky štúdie, a ak nie sú plne presvedčení o kvalite a presnosti získaných údajov, drogy nebude registrovaný, nevstúpi do trhu a neprináša zisk . Takže starostlivé preskúmanie štúdie je predovšetkým záujem zákazníckej spoločnosti.
7. V Rusku sa v lekárňach predáva mnoho neoverených liekov, len zahraničné krajiny vykonávajú dôkladné štúdie pred uzavretím drog na trh
Akákoľvek klinická štúdia (CI) sa koná len so súhlasom štátneho oprávneného orgánu (v Ruskej federácii Toto je Ministerstvo zdravotníctva Ruskej federácie). Rozhodovací postup stanovuje analýzu dokumentov predložených developerom dokumentov, a to aj na správanie KI, osobitných odborných orgánov - na jednej strane - klinických farmakológov, a na druhej strane Rada o etike osobitne vytvorenej na Ministerstvo zdravotníctva Ruskej federácie. Hlavným okamihom je práve kolesá riešenia a spôsobilosť osôb, ktoré zaujali nezávislé rozhodnutie. A len prísne regulované je rozhodovací postup založený na výsledkoch klinických štúdií, ktoré odborníci Ministerstva zdravia Ruskej federácie považujú za úplnosť a kvalitu vykonanej výskumu a dosiahnutie hlavného cieľa - získať dôkazy o účinnosti a bezpečnosti používania lieku na jeho účel. V tomto štádiu je, či dosiahnuté výsledky sú dostatočné na registráciu alebo vyžadujú dodatočný výskum. Ruská legislatíva dnes nie je horšia, pokiaľ ide o úroveň požiadaviek na vykonávanie a hodnotenie výsledkov klinického výskumu reguláciou vedúcich krajín sveta.
Štúdie postregister. Ako a na aké účely sa konajú
Ide o mimoriadne dôležitú fázu života akéhokoľvek lieku, napriek tomu, že regulátor nevyžaduje držanie následných registračných štúdií. Hlavným cieľom je zabezpečiť zhromažďovanie dodatočných informácií o bezpečnosti a účinnosti lieku na dostatočne veľkú populáciu na dlhú dobu a v "reálnych podmienkach". Faktom je, že s cieľom zabezpečiť homogénnu vzorku sa klinické štúdie vykonávajú po prvé, na obmedzenej populácii a po druhé v súlade s tuhými výberovými kritériami, ktoré sa zvyčajne neumožňujú zaregistrovať, ako sa bude liek správať Pacienti s rôznymi súbežnými ochoreniami, u starších pacientov, u pacientov s veľkým rozsahom iných liekov. Okrem toho, berúc do úvahy obmedzený počet pacientov zapojených do klinických štúdií vo fáze riadneho vyšetrenia lieku, zriedkavo sa vyskytli vedľajšie účinky, nemusia byť registrované jednoducho preto, že sa v tejto kohorte pacientov nestretli. Ak chcete vidieť a identifikovať ich môžeme len vtedy, keď bude liek vstúpiť na trh a dostane dostatočne veľký počet pacientov.
Keď droga bude na predaj, musíme pozorne sledovať svoj osud, aby sme zhodnotili a preskúmali najdôležitejšie parametre liečby liekom, ako je interakcia s inými liekmi, vplyv na telo počas dlhodobého použitia a v prítomnosti chorôb iných Orgány a systémy, napríklad gastrointestinálny trakt, v histórii, analýza účinnosti používania rôznych vekových kategórií u ľudí, identifikáciu vzácnych vedľajších účinkov a tak ďalej. Všetky tieto údaje sa potom zadávajú pokyny na použitie lieku. Aj v období po registrácii možno nájsť nové pozitívne vlastnosti lieku, ktoré budú ďalej vyžadovať dodatočné klinické štúdie a môže byť základom pre rozšírenie dôkazov pre liek.
Ak droga detekuje neznáme predtým nebezpečné vedľajšie účinky, potom jeho použitie môže byť obmedzené na pozastavenie a odvolanie registrácie.