Biofarmácia. Farmaceutické faktory a ich úloha pri príprave terapeuticky ekvivalentných štandardných prípravkov

Plán:

1. Úvod

Biofarmácia ako nový smer farmácie.

Pojmy o chemických, biologických, terapeutických ekvivalentoch.

Biologická a farmaceutická dostupnosť liečivých látok, metódy stanovenia.

Farmaceutické faktory a ich vplyv na biologickú dostupnosť liečiv v rôznych dávkových formách:

Jednoduchá chemická modifikácia liečivých látok;

Fyzikálny stav liečivých a pomocných látok;

pomocné látky;

Dávková forma;

Technologický proces.

1. Úvod

1.1. Biofarmácia- vedecký smer, ktorý študuje biologický účinok liečiv v závislosti od ich fyzikálnych a chemických vlastností, liekovej formy, technológie výroby a niektorých ďalších faktorov.

Ako nový smer vo farmácii sa biofarmácia objavila na konci 50-tych rokov XX storočia na križovatke príbuzných vied: chémie, biológie, biochémie, medicíny. Termín „biofarmácia“ prvýkrát zaviedli v roku 1961 americkí vedci Levy a Wagner. Obdobie polovice XX storočia sa vyznačuje zavedením vysoko účinných liekov zo skupín antibiotík, sulfónamidov, antihypertenzív, analeptík do lekárskej praxe. steroidné hormóny. Pri používaní týchto liekov, ktoré plne spĺňajú normy, bol objavený fenomén „terapeutickej neekvivalencie“ liekov.

Čo znamená pojem „neekvivalencia“ z biofarmaceutického hľadiska?

1.2. Existujú chemické, biologické a terapeutické ekvivalenty.

Chemické ekvivalenty sú lieky obsahujúce rovnaké liečivé látky v rovnakých dávkach, v rovnakých liekových formách, plne vyhovujúce požiadavkám regulačných dokumentov, ale vyrábané rôznymi spôsobmi.

Biologické ekvivalenty- tie chemické ekvivalenty, ktorých použitie zabezpečuje rovnaký stupeň absorpcie (absorpcie) liečiva, určený obsahom liečiva v biokvapalinách.

Terapeutické ekvivalenty- biologické ekvivalenty poskytujúce rovnaký terapeutický účinok pre rovnakú chorobu.

Tieto koncepty boli sformulované neskôr.

2. Stanovenie terapeutickej ekvivalencie-veľmi náročná úloha. Preto sa v praxi často určuje biologická ekvivalencia lieku. Biologická dostupnosť (DB) je mierou biologickej ekvivalencie lieku. (Tentsova A.I., Dávková forma a terapeutická účinnosť liečiv. M., Medicína, 1974, s. 69).

DB je definovaná ako relatívne množstvo liečiva, ktoré sa dostalo do systémového obehu, a rýchlosť, akou tento proces prebieha. Relatívne množstvo látky, pretože stupeň OBD sa určuje porovnaním vyšetrované lieková forma a štandardná. V tomto prípade sa používajú rovnaké dávky štandardných a skúšaných liekových foriem. SDB je vyjadrená v % .:

kde A je množstvo liečiva absorbovaného do tela po podaní štandardná dávková forma; B - množstvo liečiva absorbovaného do tela po podaní vyšetrované lieková forma.

Rozlišovať absolútne BD, pričom pri stanovení sa ako štandardná lieková forma používa roztok na intravenózne podanie. Pri tomto spôsobe podania sa celá dávka liečiva dostane do systémového obehu.

V praxi často definujú príbuzný DB. V tomto prípade je štandardom dávková forma, ktorá sa dobre absorbuje pre daný spôsob podávania, napríklad roztok alebo suspenzia pre perorálne dávkové formy (tablety, granule); roztok alebo suspenzia vo forme mikroklyzérov pre rektálne liekové formy (čapíky).

DB sa stanovuje na živých organizmoch, t.j. v experimentoch « vvivo», - na zvieratách počas predklinických skúšok, na ľudských dobrovoľníkoch počas klinických skúšok. Existujú dve skupiny metód na stanovenie DB: farmakodynamické a farmakokinetické.

Farmakodynamické- na základe merania účinkov spôsobených liečivom, prípadne biochemických reakcií na liečivo alebo jeho aktívne metabolity. Zaznamenáva sa napríklad reakcia zrenice, zmeny srdcovej frekvencie, zmeny bolesti či biochemických parametrov po podaní lieku.

Objektívnejšie a menej náročné farmakokinetické metódy založené na meraní hladiny koncentrácie liečiva v krvi v závislosti od času, prípadne jeho metabolitov v moči.

Pri farmakokinetických metódach na stanovenie DB sa sekvenčný odber vzoriek krvi, moču a iných biokvapalín vykonáva určitý čas po podaní liečiva vo vzorkách, koncentrácia liečiva sa stanovuje citlivými analytickými metódami.

Boli vyvinuté jednoduchšie metódy « vin vitro» (in vitro), umožňujúce nepriamo určiť DB rýchlosťou a stupňom uvoľňovania liečiva z liekovej formy, alebo metódami, ktoré simulujú absorpciu liečiva „in vitro“.

V prípade metód in vitro sa pojem OBD nahrádza pojmom "Farmaceutická dostupnosť"(FD).

Na určenie farmaceutickej dostupnosti boli navrhnuté rôzne metódy a nástroje.

Jednokomorové zariadenia so statickými podmienkami rozpúšťania a s použitím miešacích prostriedkov, napríklad na stanovenie farmaceutickej dostupnosti liečivej látky v tabletách, granulách, dražé, kapsulách s obsahom pevnej látky, použite test „rozpúšťanie“ pomocou prístrojov "Otočný kôš" a"Pádlový mixér"(pozri Monografiu všeobecného liekopisu "Rozpustenie"),

Na posúdenie farmaceutickej dostupnosti liečivých látok v mäkkých liekových formách sa používajú metódy založené na difúzii liečiva z liekovej formy:

dialyzačné metódy (cez membrány);

metóda priamej difúzie do rôznych médií: agar, kolagénové gély.

Farmaceutická ekvivalencia

Lieky sú farmaceuticky ekvivalentné, ak obsahujú rovnaké účinné látky v rovnakom množstve a v rovnakej liekovej forme, spĺňajú požiadavky rovnakých alebo podobných noriem a sú zhodné v sile účinku alebo koncentrácii účinných látok. Často sa aj napriek rovnakému obsahu účinnej látky generický liek líši od pôvodného v zložení pomocných látok

Zloženie originálneho lieku Vigamox a generika Moxycin na 5 ml roztoku

Vigamox (28)
moxycín (29)

Účinná látka oxyfloxacín hydrochlorid 0,02725 g moxifloxacín hydrochlorid 0,02725 g

Benzalkóniumchloridová konzervačná látka

Ďalšie pomocné látky chlorid sodný chlorid sodný

kyselina boritá

kyselina chlorovodíková a/alebo hydroxid sodný (na úpravu pH)

voda na injekciu

Generický moxifloxacín hydrochlorid obsahuje konzervačnú látku, originálny Vigamox konzervačnú látku neobsahuje.

Bioekvivalencia

Dva lieky sa považujú za bioekvivalentné, ak sú farmaceuticky ekvivalentné, majú rovnakú biologickú dostupnosť a po podaní rovnakej dávky sú podobné, pričom poskytujú primeranú účinnosť a bezpečnosť. Biologická dostupnosť sa týka rýchlosti a podielu absorpcie aktívnej zložky alebo aktívnej zložky liečiva, ktorá začína pôsobiť v mieste aplikácie.

Bioekvivalencia je v podstate ekvivalencia rýchlosti a stupňa absorpcie originálu a generika v rovnakých dávkach z hľadiska koncentrácie v telesných tekutinách a tkanivách. Spoľahlivosť výsledkov porovnávacej bioekvivalenčnej štúdie do značnej miery závisí od súladu s požiadavkami (GMP – správna klinická prax) a mala by byť nezávislá, multicentrická, randomizovaná, kontrolovaná, dlhodobá.

Ak je generický liek schválený na použitie v iných krajinách, je zaregistrovaný v Ruskej federácii podľa zjednodušenej schémy (bez stanovenia bioekvivalencie). Pri registrácii zahraničných generík v Ruskej federácii teda do značnej miery dôverujeme dokumentáciám poskytnutým farmaceutickými spoločnosťami. Takáto "dôverčivosť" je v niektorých prípadoch pre pacientov nákladná, pretože generiká nemusia svojimi farmakokinetickými vlastnosťami zodpovedať pôvodnému lieku. Na príklade kontrolnej kontroly bioekvivalencie generík s originálnym klaritromycínom C.N. Nightingale a kol. porovnali pôvodnú formuláciu klaritromycínu so 40 kópiami z hľadiska bioekvivalencie pomocou štandardov USP. Štúdia ukázala, že 70 % generík sa rozpúšťa oveľa pomalšie ako originálny liek, čo je rozhodujúce pre ich absorpciu. 80% generík sa od originálu líši množstvom účinnej látky v jednej jednotke produktu. Množstvo nečistôt nesúvisiacich s účinnou látkou je vo väčšine vzoriek väčšie ako v origináli. V „najlepšom“ generiku ich boli 2 %, v „najhoršom“ - 32 %. Prítomnosť nečistôt určovala závažnosť vedľajších reakcií.

Oční lekári čelia podobnej situácii. Congdon N.G. a spoluautori (2001) na základe výsledkov randomizovanej dvojito zaslepenej štúdie stanovili prevalenciu prípadov podráždenia spojovky a rohovky v súvislosti s lokálnym užívaním generického NSAID - diklofenaku v porovnaní s pacientmi užívajúcimi značkový liek.

Hlavnými kritériami bioekvivalencie sú stupeň a rýchlosť absorpcie liečiva, čas dosiahnutia maximálnej koncentrácie v krvi a jej hodnota, povaha distribúcie liečiva v tkanivách a telesných tekutinách, typ a rýchlosť vylučovania liečiva).

Rozlišuje sa aj farmaceutická bioekvivalencia, ktorá sa považuje za úplnú reprodukciu kompozície generickým liekom a lieková forma originálny liek.

Hodnotenie bioekvivalencie

Bioekvivalencia je stanovená certifikovanými farmakologickými centrami v štúdiách so zdravými dobrovoľníkmi.

Použitie údajov o bioekvivalencii

Bioekvivalenčné štúdie poskytujú dostatočnú účinnosť a bezpečnosť „kvalitného generika“, porovnateľnú s kvalitou originálneho lieku.

Dôvody neúplnej bioekvivalencie

Rozdiely v zložení a štruktúre látok na výrobu lieku (nečistoty, izoméria kryštalická forma atď.)
Rozdiely v zložení pomocných látok používaných na výrobu generických liekov
Rozdiely v technológii výroby liekových foriem

pozri tiež

Literatúra

Vikulova S. Bioekvivalencia a generiká sa vyrábajú jeden pre druhého. Remedium, 1999. © 12. S. 30-32.
Metodické odporúčania na vykonávanie kvalitných klinických štúdií bioekvivalencie liekov. M., Ministerstvo zdravotníctva Ruskej federácie, 2001.- 24 s.
Meshkovsky A.P. Odporúčania WHO v oblasti určovania rovnocennosti generických liekov. Pharmateca, 1996. © 3. S. 3-7.
Shcherbakov V. WHO zasahuje do výroby generík. Remedium, 2000. © 3. strana 57-60.
Hussain AS a kol. Klasifikačný systém biofarmaceutických látok: Najdôležitejšie body úradu FDA pre návrh usmernenia pre farmaceutickú vedu, Centrum pre hodnotenie a výskum liečiv, Správa potravín a liečiv.
Mills D (2005). Regulačné agentúry nevyžadujú, aby boli klinické skúšky drahé Medzinárodná biofarmaceutická asociácia: Publikácie IBPA.
Úrad pre generické lieky FDA CDER - ďalej U.S. informácie o testovaní bioekvivalencie a generických liekoch

Odkazy

Birkett D (2003). Generiká – rovnaké alebo nie? Aust presc 26 (4): 85-7.
Food and Drug Administration (2003). Štúdie biologickej dostupnosti a bioekvivalencie pre perorálne podávané liečivá – všeobecné úvahy. Rockville (MD): FDA.
EMEA, CPMP, Poznámka pre usmernenie k skúmaniu biologickej dostupnosti a bioekvivalencie, Londýn, júl 2001 CPMP / EWP / QWP / 1401/98.

Nadácia Wikimedia. 2010.

Pozrite si, čo je „Bioekvivalencia“ v iných slovníkoch:

Bioekvivalencia liekov- Dva lieky sú bioekvivalentné, ak poskytujú rovnakú biologickú dostupnosť lieku... Zdroj: Kvalitatívne štúdie bioekvivalencie liekov. Metodické pokyny (schválené ... Oficiálna terminológia

- (lieky, lieky) (novolat praeparatum medicale, novolat praeparatum pharmaceuticum, novolat medicamentum; jarg liek, liek) liečivá látka, látka alebo zmes ... ... Wikipedia

Lieky sú látky alebo zmesi látok používané na prevenciu, diagnostiku, liečbu chorôb, prevenciu tehotenstva, získavané z krvi, krvnej plazmy, ako aj orgánov, tkanív ľudí alebo zvierat, rastlín, minerálov ... Wikipedia

Pre výraz "droga" pozri iné významy. Rôzne formy pevných liekov: tablety, kapsuly ... Wikipedia

AKTUÁLNA TÉMA

EKVIVALENCIA REPRODUKOVANÝCH LIEKOV: FARMACEUTICKÉ ASPEKTY

A. P. Arzamastsev, V. L. Dorofejev

Moskovská lekárska akadémia. I. M. Sechenovej

ROZPÚŠŤACÍ SKÚŠKA

Farmakokinetické testy sú drahé a časovo náročné. Preto sa v posledných rokoch aktívne diskutuje o otázke použiteľnosti „disolučného“ testu, dobre známeho z liekopisnej analýzy, na stanovenie bioekvivalencie generík.

Samozrejme, existuje problém korelácie medzi výsledkami uskutočnených experimentov v in vitro a v vivo, pretože takúto koreláciu nie je vždy možné identifikovať. Navyše, napriek jasným rozdielom v rýchlosti uvoľňovania v in vitro, nemusia byť zistené významné rozdiely v biologickej dostupnosti a naopak – rovnaké ukazovatele „rozpúšťacieho“ testu nie vždy určujú bioekvivalenciu generík. Napriek tomu je známe, že v prípade terapeutickej neekvivalencie liekov je často rozdiel v rýchlosti uvoľňovania účinnej látky z liekovej formy, čo vedie k použitiu „rozpúšťacieho“ testu ako alternatívy k farmakokinetické testy.

Pre tuhé perorálne liekové formy (tablety, dražé, kapsuly, granule) je jedným z najdôležitejších kvalitatívnych kritérií test rozpúšťania. V skutočnosti je jeho použitie pri analýze liečiv

AKTUÁLNA TÉMA

liek a je pokus zaviesť do ND test, ktorý by spolu s hodnotením farmaceutickej ekvivalencie umožnil aspoň približné hodnotenie bioekvivalencie.

Je známe, že uvoľňovanie liečiva z liečiva ovplyvňujú dve skupiny faktorov.

1. Fyzikálne a chemické vlastnosti látok
cie.

Rozpustnosť látky.
Veľkosť častíc látky.
Kryštalický stav látky.

2. Faktory závislé od liečiva
formulárov.

Technológia výroby.
Pomocné látky.

Usmernenia US Food and Drug Administration (FDA) 6 pre priemysel disolučných testov a dokumenty WHO používajú biofarmaceutickú klasifikáciu liekov navrhnutú v roku 1995. Táto klasifikácia je založená na dvoch dôležitých vlastnostiach lieku: rozpustnosti a absorpcii v gastrointestinálnom trakte. Akceptuje sa, že látka je „vysoko rozpustná“, ak sa pri teplote 37 ± 1 °C pri hodnotách pH 1,2 – 6,8 v 250 ml tlmivého roztoku rozpustí maximálna (na trhu dostupná) dávka účinnej látky. . Látka sa tiež považuje za „dobre absorbovanú“, ak sa aspoň 85 % dávky absorbuje z gastrointestinálneho traktu, čo sa hodnotí na základe hmotnostnej bilancie alebo porovnaním s intravenóznym podaním.

V súlade s týmito kritériami sa rozlišujú 4 skupiny látok:

Dobre sa rozpúšťajú a dobre sa vstrebávajú.
Zle sa rozpúšťajú a dobre sa vstrebávajú.
Dobre sa rozpúšťajú a zle sa vstrebávajú.
Zle sa rozpúšťajú a zle sa vstrebávajú.

Pre lieky 4. skupiny je výhodné použiť parenterálne spôsoby podávania.

Lieky 2. skupiny sú klasickými objektmi výskumu „rozpúšťacieho“ testu, pretože pre nich je najdôležitejšia technológia výroby: veľkosť častíc látky, jej kryštalický stav, typ a vlastnosti liekovej formy. .

6 www. fda. vlád.

Zároveň vyvstáva otázka o potrebe použitia „rozpúšťacieho“ testu pre látky 1. a 3. skupiny. Vlastnosti liekovej formy, veľkosť častíc a kryštalický stav látky v tomto prípade významne neovplyvňujú uvoľňovanie účinnej látky. Navyše v 1. skupine nie sú vôbec žiadne „úzke miesta“. Napriek tomu FDA v tomto prípade uvádza, že test stojí za to, a ak sa účinná látka uvoľní za 15 minút aspoň o 85 %, potom môžeme povedať, že rozpúšťanie neovplyvňuje biologickú dostupnosť, pretože určujúcim faktorom v tomto prípade bude byť rýchlosť vyprázdňovania žalúdka.

O testovacej korelácii v vivo a v in vitro FDA poukazuje na to, že takáto korelácia sa s väčšou pravdepodobnosťou nájde pre skupinu 2 a menej pre skupiny 1 a 3.

Ďalej vyvstáva nasledujúca otázka: sú testy „rozpúšťacieho“ testu vykonané v rámci normatívneho dokumentu dostatočné na to, aby na základe ich výsledkov bolo možné vyvodiť záver o bioekvivalencii? Hodnotenie liečiv podľa "rozpúšťacieho" testu v liekopisnej analýze sa uskutočňuje v jednom časovom bode. Zvyčajne je to 45 minút, pokiaľ nie je v ND pri konkrétnom lieku určené inak. Viacerí autori ukázali, že jednobodová analýza nestačí na porovnanie generík. Táto analýza poskytuje len približnú predstavu o rýchlosti uvoľňovania aktívnej zložky. Okrem toho si každý výrobca v súlade so všeobecnými liekopisnými požiadavkami môže nezávisle zvoliť rozpúšťacie médium a rýchlosť otáčania miešadla alebo koša. A ak sa mu nepodarí vyrobiť kvalitné generikum (bioekvivalent originálneho lieku), potom môže jednoducho zvýšiť rýchlosť miešania, aby za 45 minút dosiahol povestných 70% rozpustenia.

Preto pri použití „rozpúšťacieho“ testu na posúdenie bioekvivalencie by sa malo získať niekoľko časových bodov, na základe ktorých sa zostrojí krivka uvoľňovania, a štúdia testovaného lieku a referenčného lieku by sa mala vykonať za rovnakých podmienok. . Odporúčania WHO naznačujú, že v niektorých prípadoch môže porovnanie disolučných profilov testovaného subjektu a pôvodných liekov slúžiť ako základ pre záver o ich bioekvivalencii.

Ďalšia otázka: kedy stanoviť bioekvivalenciu možno obmedziť na

VEDOMOSTI NTs ESMP, 1, 2007

test rozpúšťania? WHO odporúča zamerať sa v prvom rade na rýchlosť rozpúšťania: farmakokinetické štúdie možno vynechať, ak sa liek z liekovej formy uvoľňuje veľmi rýchlo (najmenej 85 % za 15 minút) alebo rýchlo (najmenej 85 % za 30 minút). Po druhé, v tomto prípade musí byť tiež preukázaná podobnosť profilov uvoľňovania subjektu a originálnych liečiv (okrem prípadu „aspoň 85 % za 15 minút“ – pozri nižšie).

Vo farmakokinetických štúdiách musí krivka obsahovať aspoň 2 body pre fázu zvyšovania koncentrácie a aspoň 5 pre fázu jej poklesu. Koncentrácia na krivke rozpúšťania sa iba zvyšuje, takže počet bodov by sa mal zvoliť v závislosti od toho, ktoré liečivo sa analyzuje a ktoré liečivo obsahuje. Pre lieky 1. a 3. skupiny FDA odporúča odber vzoriek každých 5-10 minút. To znamená, že pri analýze liečiv s nezmeneným uvoľňovaním počas 60-70 minút by krivka rozpúšťania mala obsahovať aspoň 6 bodov. Na porovnanie dvoch profilov rozpúšťania je potrebná analýza 12 jednotiek subjektu a 12 jednotiek pôvodných prípravkov.

Na porovnanie profilov uvoľňovania FDA odporúča použiť najmä metódu nezávislú od modelu vypočítaním dvoch parametrov: rozdielového faktora (/,) a faktora podobnosti (f 2 ) .

Rozdielový faktor ukazuje rozdiel medzi krivkami v percentách a vypočíta sa pomocou nasledujúceho vzorca:

I IVC

NS 100,

A = L

Z * r

kde: NS - počet časových bodov, R t - uvoľnenie z referenčného lieku v bode t, %;

T t - uvoľnenie z testovaného liečiva v bode t, %.

Faktor podobnosti odhaduje podobnosť dvoch kriviek v percentách a vypočíta sa podľa vzorca:

/, = 50 x l g

t = 1

Predpokladá sa, že medzi krivkami nie je žiadny rozdiel, ak:

rozdielový faktor nadobúda hodnoty od 0 do 15;
faktor podobnosti nadobúda hodnoty od 50 do 100.

V tomto prípade musia byť splnené nasledujúce podmienky:

počet zohľadňovaných časových bodov musí byť aspoň 3;
podmienky testovania oboch liekov musia byť rovnaké a vzorky sa musia odoberať v pravidelných intervaloch;
po dosiahnutí úrovne uvoľňovania 85 % oboch liečiv sa môžu brať do úvahy všetky body po túto úroveň a jeden ďalší bod;
variačný koeficient pre prvý časový bod by nemal byť vyšší ako 20 % a pre ďalší časový bod by nemal byť vyšší ako 10 %.

WHO odporúča používať na porovnanie profilov uvoľňovania iba faktor podobnosti. Rovnaký parameter je zohľadnený v metodickom usmernení. Dokumenty tiež uvádzajú, že ak 85 % alebo viac liečiva prejde do roztoku do 15 minút, potom sa kinetika rozpúšťania považuje za ekvivalentnú bez matematického hodnotenia.