Inhalačné glukokortikosteroidy (IGCC)

Sú hlavnou skupinou drog na prevenciu útokov BA.

Hlavnou výhodou je výkonný lokálny protizápalový účinok bez vyjadrených systémových účinkov. Podobne ako akékoľvek GCS, pracujú v počiatočných štádiách zápalu, narušenie vývoja svojich mediátorov (arachidónová kyselina, interleukíny, spolupráca T - a in-lymfocyty). Prípravky stabilizujú membrány tukových buniek, výstup mediátorov leukocytov je inhibovaný, existuje silný protizápalový, antifefektívny účinok, zlepšuje mukicilárny klírens, obnoví citlivosť in-adrenoreceptorov do katecholamínov. Znížte hyperaktivitu bronchi, potláčaním eozinofílie. Môže byť aplikovaný na dostatočne skoré štádiá ochorenia. Môžu byť použité na zmiernenie zrušenia syndrómu zrušenia systému GKS.

Objavil sa prvý prípravok bekmenetazón dipropionát (bekotide, Becklometry, Aldezin atď.). Zvyčajná dávka bekrometazónu je 400-800 ug za deň v 4, menej často - v 2 receptoch (1 inhal - 50 ug). Predpokladá sa, že podľa účinnosti to zodpovedá približne 15 mg prednizolónu. U detí - 100-600 μg. S neebežným priebehom BA je možné buď dlhé zavedenie relatívne nízkych dávok (môže spôsobiť odpustenie po dobu 5 rokov alebo viac) alebo krátkodobé - vysoké. Dlhé zavedenie vysokých dávok sa vykonáva pri ťažšom kurze. V tomto prípade môžete použiť liek beclorl.so zvýšenou dávkou (200 ug v 1 dychu) becmetazón. Pri aplikácii veľmi vysoké dávky proporcionálnych účinkov ICCC nepozorujete.

Vedľajšie účinky zriedkavo vznikajú (zvyčajne, ak denná dávka presahuje 1200 μg) a hlavne nosiť lokálny charakter: rotačná kandidóza, častejšie u starších pacientov (v tomto prípade, sublingválna nystatín je predpísaná 4-krát denne, je možné opláchnuť Lieky chlórhexidínu), dysfónia, zrejme vďaka steroidným myopatiou hrtanu (zníženie dávky, zníženie zaťaženia reči), kašeľ a podráždenie slizníc dýchacích ciest.

Bectrometazón má množstvo novších analógov:

Budesonide (pulmikort, benacort) - približne 2-3 AZA je aktívnejší ako beclomomezón, dobre preniká do buniek; Ide o prípravu dlhodobej akcie. Budesonid je najviac lipofilnou ICCC, ktorá zvyšuje jeho oneskorenie v bronchi slizníc. Keď sa zavedie s použitím nebulizéra, liek môže zlepšiť situáciu s akútnymi laryngotracybrees u detí (falošná zásuvka), tiež sprevádzaná príznakmi Strata.

Absorpcia systému sa oslavuje flitazón propionát (flixotid). Výkonná príprava. V súvislosti s relatívnou bezpečnosťou je možné predpísať až 2000 μg za deň, môže byť účinný pri ťažkom priebehu BA.

Pôvodne sú predpísané priemerné dávky, ktoré sa potom môžu znížiť alebo zlepšiť, ale moderný trend - až po počiatočnú liečbu vysokých (účinných) dávok ICCC, po ktorom nasleduje zníženie podpory. Znížte dávky o 25-50% po troch mesiacoch stabilného stavu pacienta.

Útok iChax Asthma nie je odstránený, nie je účinný v astmatickom stave.Pri absencii účinku pacienta sa systém GKS začína spracovať podľa všeobecných pravidiel.

Citácia:Suitchernikova O.A. Inhalačné glukokortikosteroidy sú najúčinnejšie a bezpečné protizápalové lieky na liečbu astmy // RMG. 1997. №17. P. 5.

Formulár preskúmania poskytuje analýzu inhalačných kortikosteroidov - najúčinnejších protizápalových liekov na liečbu bronchiálnej astmy.

Terapeutické opatrenia a možné lokálne komplikácie sú uvedené v závislosti od dávkovania, kombinácií liekov a spôsobov ich zavedenia.

Papier analyzuje inhalované glykocorticosteroidy, najúčinnejšie protizápalové liečivá pri liečení terapeutických účinkov a možných lokálnych komplikácií vyplývajúcich z dávkovania, kombinácií liekov a riek na ich podávanie.

O. A. Suitchernikova
Výskumný ústav Pulmonológia Ministerstvo zdravia Ruskej federácie, Moskva
O. A. SUTCHNOCHNIKOVA.
Výskumný ústav pulmonológie, Ministerstvo zdravotníctva Ruskej federácie, Moskva

Úvod

Bronchiálna astma (BA) je v súčasnosti jedným z najčastejších ľudských chorôb. Epidemiologické štúdie posledných dvadsiatich piatich rokov naznačujú, že výskyt astmy dosiahol úroveň 5% medzi dospelou populáciou a medzi deťmi - 10%, čo predstavuje vážny sociálny, epidemiologický a lekársky problém, priťahuje tesnosť zdravotníckych spoločností . Medzinárodný konsenzus (1995) formuloval pracovnú definíciu BA na základe patologických zmien a funkčných porúch ako dôsledky zápalu dýchacích ciest.
Hlavným účelom liečby BA je zlepšiť kvalitu života pacienta tým, že zabráni exacerbáciám, čím sa zabezpečí normálna funkcia pľúc, udržiavať normálnu úroveň fyzickej aktivity, čím sa eliminuje vedľajšie účinky liekov používaných v liečbe (národné inštitúcie Zdravie. Medzinárodná konsenzusová správa o diagnostike a riadení astmy // EUR Respir J. - 1992). Na základe vedúcej úlohy zápalu v patogenéze BA, liečba zahŕňa použitie protizápalových fondov, z ktorých najúčinnejšie sú kortikosteroidy, ktoré znižujú vaskulárnu permeabilitu, prevenciu emisií bronchiálnej steny, čo znižuje výťažok efektu Bunky zápalu do bronchoalveolárneho priestoru a blokujúcich mediátorov zápalu z efektorových buniek (A. P. Chucenin, 1994; Bergner, 1994; Fuller et al., 1984).
Späť na konci 40s, lekári začali používať systémové kortikosteroidy (Carryer et al., 1950; GRELFAND ML, 1951), ktoré zohrávali významnú úlohu pri liečbe tohto ochorenia. Mechanizmus účinku kortikosteroidov je spôsobený ich schopnosťou viazať sa na špecifické glukokortikoidové receptory v cytoplazmových bunkách. Avšak, dlhodobý príjem systémových kortikosteroidov vedie k výskytu nežiaducich systémových účinkov: ITENKO - Cushing Syndróm, steroidný diabetes a osteoporóza, arteriálna hypertenzia, žalúdočné a črevné vredy, častý výskyt oportúnnej infekcie, myopatie, ktorá obmedzuje ich klinické použitie .
Farmakokinetika inhalačných kortikosteroidov

Indikátor	Droga
	triamsinolón acetonid	becklometazón dipropionát	flunicolid	budonesonid	flitazon propionát
1/2 Obdobie umiestnenia v plazme, H
Objem distribúcie, l / kg
Plazmatický klírens, l / kg
Činnosť po prvom prechode cez pečeň,%
Miestna protizápalová aktivita, jednotky.
Literatúra	I. M. KAKHANOVSKY, 1995; R. Brattsand, 1982; R. Dahl, 1994	J. H. TOOGOOD, 1977	I. M. KAKHANOVSKY, 1995; C. CHAPLIN, 1980	P. Anderson, 1984; C. CHAPLIN, 1980; S. Clissold, 1984; S. Johansson, 1982; S. Pedersen, 1987; A. Ryrfeldt, 1982; J. Toogood, 1988	S. Harding, 1990; G. Phillips, 1990; U. SVENDENSEN, 1990

V krvi kortikosteroidov cirkulujú vo voľnom a pridruženom stave. Kortikosteroidy s albumínovým plazmou a transcerténom sú spojené. Iba bezplatné kortikosteroidy sú biologicky aktívne. O počte voľných kortikosteroidov, t.j. Metabolicky aktívne hormóny, ktoré prichádzajú do buniek, ovplyvňujú 3 faktory:

• stupeň väzby na plazmový proteín;
• rýchlosť ich metabolizmu;
• schopnosť kortikosteroidov kontaktovať špecifické intracelulárne receptory (Muller et al., 1991; Ellul-Micallef, 1992).

Systémové kortikosteroidy majú dlhý polčas vzhľadom na obdobie ich biologického účinku. Iba 60% systémových kortikosteroidov sa viaže na plazmový proteín a 40% voľne cirkuluje. Okrem toho, s nedostatkom proteínu alebo použitie vysokej dávky systémových kortikosteroidov, biologicky aktívna časť krvných kortikosteroidov stúpa. To prispieva k rozvoju vyššie uvedených systémových vedľajších prejavov (Shimbach et al., 1988). Demontujte pozitívny účinok anthmy a nežiaduce systémové prejavy tabletovaných steroidov je ťažké a BA je ochorenie dýchacieho traktu, v tomto ohľade sa navrhlo, aby bola exprimovaná možnosť miestneho kortikosteroidov.

Protizápalový účinok inhalačných kortikosteroidov

Koncom 60-tych rokov boli vytvorené aerosóly vo vode rozpustného hydrokortizónu a prednizónu. Pokusy o liečbu astmy s týmito liekmi boli však neefektívne (Brkbank et al., 1956; Langlands et al., 1960) z dôvodu, že majú nízku antishmatickú a vysokú systémovú činnosť, ktorá sa dá porovnať s účinkom Tabletované kortikosteroidy. Na začiatku sedemdesiatych rokov minulého storočia skupina rozpustných kortikosteroidov pre miestne použitie aerosólom, ktorý, na rozdiel od rozpustného vo vode, mal vysokú lokálnu protizápalovú aktivitu, boli charakterizované nízkym systémovým účinkom alebo jeho neprítomnosťou v rámci terapeutickej koncentrácie. Klinická účinnosť takejto formy liečiva bola ukázaná v mnohých experimentálnych štúdiách (Clark, 1972; Morrow-Brown et al., 1972). Najvýznamnejší v miestnom protizápalovom účinku inhalačných kortikosteroidov je (Borson et al., 1991; COX a kol., 1991; Penge et al., 1992):

• inhibícia syntézy alebo zníženie uvoľňovania zápalových mediátorov z leukocytov;
• zníženie prežitia eozinofilov a tvorby kolónií granulocytov a makrofágov;
• zvýšenie aktivity neutrálnej endopeptidázy - enzým, ktorý zničí zápalové mediátory;
• potlačenie monocytov sprostredkovaných monocytmi, eozinofilné katiónové proteíny cytotoxicity a zníženie ich obsahu v bronchoalveolárnom priestore;
• zníženie permeability epitelu dýchacích ciest a plazmového exsudácie cez endoteliálnu epiteliálnu bariéru;
• zníženie bronchiálnej hyperreaktivity;
• brzdenie m-cholinergnej stimulácie znížením počtu a účinnosti CGMF.

Protizápalový účinok inhalačných kortikosteroidov je spojený s vplyvom na biologické membrány a zníženie permeability kapilár. Inhalačné kortikosteroidy stabilizujú lyzozomálne membrány, čo vedie k obmedzeniu uvoľňovania rôznych proteolytických enzýmov za hranice lyzozómov a zabraňuje deštruktívnym procesom v stene bronchiálneho stromu. Otláčajú proliferáciu fibroblastov a znižujú syntézu kolagénu, čo znižuje tempo vývoja sklerotického procesu v bronchi stene (Burke et al., 1992, Jeffrey et al., 1992), inhibujú tvorbu protilátok a imunitných Komplexy, zníženie citlivosti efektorových tkanív na alergické reakcie, prispievajú k bronchiálnej cyliogenéze a obnoveniu poškodeného bronchi epitelu (Laitinen et al., 1991a, b) znižujú nešpecifickú bronchiálnu hyperreaktivitu (Juniper et al., 1991; Sterk, 1994).
Inhalácia podávania kortikosteroidov rýchlo vytvára vysokú koncentráciu liečiva priamo v tracheoobronchiálnom strome a zabráni vývoju systémových vedľajších prejavov (Agertoft et al., 1993). Takéto použitie liečiv u pacientov so závislosťou od systémových kortikosteroidov znižuje potrebu konštantného príjmu. Bolo zistené, že inhalačné kortikosteroidy nemajú vedľajší účinok na mukiciliar klírens (Dechatean et al., 1986). Dlhodobé ošetrenie s inhalačným kortikosteroidmi v stredných a medziľahlých dávkach (až 1,6 mg / deň) nielen nevedie k morfologicky viditeľnému poškodeniu epitelu a spojivového tkaniva bronchiálnej steny, ktorá je potvrdená v ľahkých a elektrónových mikroskopických úrovniach, Ale tiež prispieva k bronchiálnej cylinegeneze a reštaurovanie poškodeného epitelu (Laursen et al., 1988; Lundgren et al., 1977; 1988). V experimentálnych štúdiách, pri analýze bronchobiops u pacientov užívajúcich inhalované kortikosteroidy, zistilo sa, že pomer okhliakových a očných buniek sa zvyšuje na úroveň podobnú hladinu, ktorá je pozorovaná u zdravých dobrovoľníkov (Laitinen, 1994) a pri analýze cytogramu Bronchoalveolárna tekutina, neexistuje nezmiznutie špecifických zápalových buniek. - Eozinofil (Janson-BJERKLIE, 1993).

Systémové účinky Kortikosteroidy

Glukokortikoidy ovplyvňujú hypotalamický hypofýzu a nadobličiek. Pri vystavení hypotalamu sa znižujú produkty a uvoľňovanie faktora kortikotropínu, výrobky a uvoľňovanie hypofyzómu adrenokortikropného hormónu (ACTH) sú znížené a v dôsledku toho znížené produkty kortizolu s nadobličkami (Taylor et al., 1988).
Dlhé obdobie liečby systémovými kortikosteroidmi, spravidla potláča funkciu hypotalamického hypofýzu-adrenálneho systému. Získali sa významné individuálne rozdiely v reakcii na hypofýzu na faktor kortikotropín-rizačný faktor, zatiaľ čo dávka prednizónu prijatého po prednizolóne nevysvetlila tieto rozdiely (Schurmeyer et al., 1985). Hodnota pretrvávajúceho adrenokortikálnych hypofunkcií u pacientov so závislosťou na systémovom kortikosteroidoch by sa nemala podceňovať (YU. S. Lyandyshev et al., 1994), pretože ostré ťažké epizódy astmy, ktoré sa vyvíjali na pozadí, môže skončiť smrťou.
Veľkého záujmu je stupeň potlačenia hypotalamického hypofýzu-nadobličiek pri použití inhalačných kortikosteroidov (BROIDE 1995; Jennings a SOVut., 1990; 1991). Inhalačné kortikosteroidy majú stredne výrazné systémové účinky v dôsledku časti liečiva, ktorý sa absorbuje v Bronchi, sa prehltne a absorbuje v čreve (Bisgard a kol., 1991; Prahl, 1991). Je to spôsobené tým, že inhalačné kortikosteroidy majú krátky polčas, rýchlo biotranslowed v pečeni po systémovej absorpcii, čo výrazne znižuje ich biologický účinok. Pri použití vysokých dávok inhalačných kortikosteroidov (1,6 - 1,8 mg / deň) alebo kombinácií so systémovými kortikosteroidmi, existuje riziko vzniku systémových vedľajších účinkov (Selroos et al., 1991). Účinky inhalačných kortikosteroidov na hypotalamicko-hypofýzu-adrenálny systém u pacientov, ktorí predtým neboli odobraté, výrazne menej ako u pacientov, ktorí používali inhalované kortikosteroidy skôr (TooGood et al., 1992). Frekvencia a stupeň závažnosti zvýšenia supresie pri použití vysokých dávok inhalačných kortikosteroidov u pacientov, ktorí dostávajú súčasne systémovú a inhalačnú terapiu kortikosteroidov, a pri výmene dlhodobej liečby systémovými kortikosteroidmi pri inhalácii vo vysokých dávkach (Brown et al., 1991; Wong et al., 1992). Existujúce potláčanie hypotalamického hypofýzu-nadobličiek je možné obnoviť, ale tento proces môže byť oneskorený až tri roky a viac. Systémové vedľajšie prejavy inhalačných kortikosteroidov zahŕňajú čiastočnú eozinopéniu (Chaplin et al., 1980; Evans a kol., 1991; 1993). Otázka vývoja osteoporózy, spomalenia rastu a tvorby katarakty pri liečbe inhalačných kortikosteroidov (Nadardaka, 1994; Wolters et al., 1992) je naďalej znepokojený. Avšak, možnosť výskytu týchto komplikácií je spojená s použitím týchto liekov vo vysokých dávkach (1,2 - 2,4 mg / deň) na dlhú dobu (Ali et al., 1991; Kewley, 1980; TooGood et al., 1988; 1991 1992). Na druhej strane, spomalenie niektorých detí, pacientov B a prijímanie inhalovaných kortikosteroidov, je častejšie spôsobené porušením v pubertálnom období, ale nezávisí od vplyvu steroidnej inhalačnej terapie (Balfour-Lynn, 1988; Nassif et al., 1981; Wolters a Sovt., 1991). Uznáva sa, že veľké dávky inhalačných kortikosteroidov sú schopné preniknúť do placentárnej bariéry, čo poskytuje teratogénny a fetotoxický účinok. Klinické použitie nízkych a sekundárnych terapeutických dávok týchto liekov s tehotným ženám trpiacim bronchiálnou astmou však nie je ovplyvnená zvýšením frekvencie vrodených anomálie u novorodencov (Fitzsimons et al., 1986).
V imunokompetentných pacientov sa frekvencia, závažnosť a trvanie vírusových alebo bakteriálnych infekcií nezvyšujú na pozadí terapie v inhalačných kortikosteroidoch (Frank et al., 1985). Z toho istom období, vzhľadom na riziko oportúnnej infekcie u imunokompletných pacientov, by sa mali inhalačné kortikosteroidy používať s veľkou opatrnosťou. S kombináciou BA, liečených inhalačných prípravkov, s aktívnou tuberkulózou, prídavnou terapiou anti-tuberkulózou, spravidla, sa nevyžaduje (Horton et al., 1977; Schatz et al., 1976).

Miestne vedľajšie prejavy inhalačných kortikosteroidov

Miestne komplikácie inhalačnej kortikosteroidnej terapie zahŕňajú kandidózu a dysfóniu (prílišogood et al., 1980). Ukázalo sa, že tieto komplikácie závisia od dennej dávky lieku (TooGood et al., 1977; 1980). Rast živých húb rodu Candida v ústnej dutine a SIP je výsledkom ohromujúci účinok inhalačných kortikosteroidov na ochranné funkcie neutrofilov, makrofágov a T-lymfocytov na povrchu ich sliznice (TooGood et al , 1984). Dysfónia pri použití inhalácií kortikosteroidov je spojená s dyskinémiou svalov ovládajúcich napätie hlasových väzov (Williams et al., 1983). Nešpecifické podráždenie hlasových väzov s hnacím plynom - freónom obsiahnutou v dávkovom aerosóle inhalátorom ako výtlačku plynu môže tiež spôsobiť dysfóniu. Najbežnejšia, ťažká ťažká dávka je pozorovaná u pacientov, ktorí podľa povahy aktivity, majú zaťaženie hlasových väzov - kňazov, dispečerov, učiteľov, trénerov atď. (TooGood et al., 1980).

Moderné inhalačné kortikosteroidy

V súčasnej dobe, hlavnými liekmi skupiny inhalačných kortikosteroidov zahŕňajú nasledovné: beckometazón dipropionát, betametazón valerat, budezonid, triamxinolón acetonid, flondolid a flutikazón propionát, ktoré majú rozšírené použitie vo svetovej pľúcnej praxi a s vysokou účinnosťou (Harding, 1990; SVENDEN, 1990 , TooGood a SOW., 1992). Avšak, oni sa líšia v pomere lokálnej protizápalovej aktivity a systémové pôsobenie, čím je to svedčené takýmto indikátorom ako terapeutický index. Zo všetkých inhalačných kortikosteroidov má Budesonid najvýhodnejší terapeutický index (Dahl et al., 1994; Johansson et al., 1982; Phillips, 1990), ktorý je spojený s jeho vysokou afinitou na glukokortikoidné receptory a zrýchlený metabolizmus po systémovej absorpcii pľúca a črevá (Anderson et al., 1984; Brattsand a kol. 1982; CHAPLIN a kol., 1980; Clissold et al., 1984; Phillips 1990; Ryrfeldt et al., 1982).
Pre inhalačné kortikosteroidy (aerosólová forma) sa zistilo, že 10% liečiva spadá do pľúc a 70% zostáva v ústnej dutine a veľkých bronchops (I. M. Kakhanovsky et al., 1995, Dahl et al., 1994). Pacienti majú odlišnú citlivosť na inhalačné kortikosteroidy (N. R. Paleev et al., 1994; Bogaska, 1994). Je známe, že deti metabolizmus drogových tokov rýchlejšie ako dospelí (Jennings et al., 1991; Pedersen et al., 1987; Vaz et al., 1982). Farmakokinetika hlavných liekov skupiny inhalačných kortikosteroidov sú uvedené v tabuľke.

Dávkové otázky a kombinácie liekov

Vdýchnutie a systémové kortikosteroidy ukazujú celkový účinok, ak sa používajú spoločne (TooGood et al., 1978; Wya et al., 1978), ale systematická kortikosteroidná aktivita kombinovanej liečby (inhalácia + systémové kortikosteroidy) je niekoľkokrát nižšia ako použitie prednizónu V dennej dávke potrebnej na dosiahnutie spravodlivého kontroly nad symptómami astmy.
Bolo zistené, že závažnosť astmy koreluje so stupňom citlivosti na inhalačné kortikosteroidy (TooGood et al., 1985). Nízke dávky inhalačných prípravkov sú účinné a spoľahlivé u pacientov so svetlovou astmou s krátkym obdobím ochorenia a u väčšiny pacientov so stredne ťažkou ťažkou chronickou astmou (Lee et al., 1991; Reed, 1991). Zvýšená dávka je potrebná na rýchle dosiahnutie kontroly nad príznakmi astmy (BOE, 1994; TooGood, 1977; 1983). Pokračovať v liečbe, ak je to potrebné, vysoké dávky inhalačných kortikosteroidov by mali byť normalizované alebo zlepšené externé respiračné funkcie (Selroos et al., 1994; van Essen-Zandvliet, 1994), čo umožňuje časť pacientov, aby prestali užívať systémové kortikosteroidy alebo znížiť ich Dávka (Tarlo et al., 1988). S klinickou potrebou kombinovať použitie inhalácie a systémových kortikosteroidov, dávka každého liečiva by mala byť vybraná ako minimálne účinná na dosiahnutie maximálneho symptomatického účinku (Selroos, 1994; TooGood, 1990; TooGood et al., 1978). U pacientov s ťažkou astmou, ktoré majú závislosť od systémových kortikosteroidov, ako aj súčasť pacientov so stredne ťažkou ťažkou chronickou astmou, pri absencii účinku z použitia nízkych alebo stredných dávok inhalačných liekov, je potrebné použiť ich vysoké dávky na 1,6 - 1,8 mg / deň. U takýchto pacientov je ich kombinácia so systémovými kortikosteroidmi odôvodnená. Avšak pri užívaní vysokých dávok inhalačných kortikosteroidov, riziko oro-tkaninálnych komplikácií sa zvyšuje a znižuje hladinu ranného kortizolu v plazme (TooGood et al., 1977). Ak chcete vybrať optimálnu dávku a spôsob prijímania inhalačných liekov, používajte indikátory funkcie vonkajšieho dýchania, denné monitorovanie picofloumetrie. Pre dlhodobú udržiavanie remisie ochorenia sa dávka inhalačných kortikosteroidov pohybuje od 0,2 do 1,8 mg denne. Vzhľadom na to, že pri použití nízkych dávok neexistujú systematické účinky, preventívny účel takýchto dávok v počiatočnom štádiu BA je odôvodnený, čo umožňuje oneskoriť progresiu ochorenia (Haahtela et al., 1994; van Essen- \\ t Zandvliet, 1994). U pacientov so svetlou astmou sa zníženie hyperreaktivity bronchi a stabilizácia ochorenia dosiahne viac ako 3 mesiace prijímania inhalačných kortikosteroidov (I. M. Kakhanovsky a kol., 1995).
Pacienti s astmou miernej závažnosti liečeného beclometazón dipropionátu a budesonidu, v priemere 9 mesiacov liečby sú potrebné na dosiahnutie spoľahlivého zníženia výkonu hyperreaktivity dýchacích ciest (Woolcy et al., 1988). V zriedkavých pozorovaní sa takýto pokles dosiahol až po 15 mesiacoch liečby. S prudkým zrušením inhalačných kortikosteroidov u pacientov s astmou, priemerná závažnosť toku, ktorá bola ošetrená nízkymi dávkami inhalačných prípravkov, v 50% pozorovaní, sú relapsom ochorenia za 10 dní a 100% za 50 dní ( TooGood et al., 1990). Na druhej strane, dlhé a pravidelné používanie inhalačných kortikosteroidov zvyšuje dobu remisie ochorenia do 10 rokov alebo viac (BOE et al., 1989).

Metódy zavedenia inhalačných kortikosteroidov

Nevýhodou inhalačných kortikosteroidov je spôsob podávania liečiva, čo si vyžaduje špeciálne školenie pacienta. Účinnosť inhalácie je spojená s oneskorením jeho aktívnych častíc v dýchacích cestách. Takéto zadržiavanie liečiva v primeranej dávke je však často ťažké z dôvodu porušenia techniky inhalácie. Mnohí pacienti používajú aerosól inhalátor nesprávne, a slabá inhalačná technika je hlavným faktorom vo svojej extrémne nízkej účinnosti (Crompton, 1982). Podpery a im podobné trysky pre aerosólové inhalátory eliminujú problém synchronizácie inhalácie a uvoľňovania dávky, zníženie oneskorenia lieku v hrtane, zvýšenie dodávky do pľúc (Newman et al., 1984), znížiť frekvenciu a Závažnosť ororoparyEal kandidózy (TooGood et al., 1981; 1984), hypotalamicko-hypofýza-adrenálna supresia (Prachl et al., 1987), zvýšiť protizápalovú účinnosť. Použitie spacer sa odporúča v prípade klinickej potreby vymenovať antibiotiká alebo ďalšie systémové kortikosteroidy (Moren, 1978). Avšak, úplne vylúčiť miestne vedľajšie prejavy vo forme sekacieho kandidózy, dysfónia, sporadického kašľa, kým nie je možné. Aby sa eliminovali, odporúča sa, jemný hlasový režim sa odporúča zníženie dennej dávky kortikosteroidov (Moren, 1978).
Dlhšie oneskorenie dýchacích ciest po inhalácii môže znížiť depozíciu lieku počas výdychu v Rothogliku (Newman et al., 1982). Opláchnutie ústnej dutiny a hrdla ihneď po inhalácii liečiva znižuje minimálnu lokálnu absorpciu. Pozorovania ukázali, že 12-hodinový interval medzi inhaláciami kortikosteroidu je dostatočný na dočasnú obnoviť normálnu ochrannú funkciu neutrofilov, makrofágov a T-lymfocytov na povrchu ústnej sliznice. V štúdiách s Becklometazónom sa dipropionát a budesonid ukázali, že rozdelenie dennej dávky pre dve recepcie upozorňuje vývoj kolónia Genuss rodu Genusu Candida a eliminuje drozd (TooGood et al., 1984). Paroxyzmálny kašeľ alebo bronchospazmus, ktorý môže byť spôsobený inhaláciou aerosólu, u pacientov spojených s dráždivým účinkom hnacích prostriedkov a oneskorením častíc liečiv v dýchacích cestách, nesprávna inhalačná technológia, exacerbácia súbežných infekcií dýchacích ciest alebo Nedávno preniesla exacerbácia základného ochorenia, po ktorej zvýšená hyperectivita dýchacích ciest pretrváva. Väčšinu dávky je zároveň hodená do reflexného kašľa a dochádza k chybnému stanovisku o neefektívnosti lieku (Chim, 1987). Kompletné riešenie tohto problému si však vyžaduje účinnejšie opatrenia na odstránenie primárnych dôvodov: zmiernenie súbežného infekčného procesu, zníženie hyperreaktivity bronchi, zlepšenie mukicilárnej vôle. V agregácii to umožní inhalovaným drogám dostať sa do periférnych dýchacích ciest, a neuspokojiť sa v priedušniciach a veľkých bronchopoch, kde depozícia častíc spôsobuje reflexný kašeľ a bronchospazmus.
Vzhľadom na uvedené bočné prejavy a niektoré problémy pri používaní aerosólových kortikosteroidov sa vdychované kortikosteroidy vyvinuté ako suchý prášok. Na inhaláciu tejto formy lieku sú špeciálne zariadenia navrhnuté: Rotokhaler, Turbochacher, Spinchaler, Dischecher. Tieto zariadenia majú výhody v porovnaní s aerosólom inhalátorom (Selroos et al., 1993A; Thororso et al., 1993), pretože sú aktivované dýchaním vďaka maximálnej rýchlosti dychu, ktorý eliminuje problém koordinácie inhalu s uvoľňovaním Dávka liečiva, v neprítomnosti toxického účinku hnacieho plynu. Inhalátory s liečivou látkou vo forme suchého prášku sú bezpečné pre životné prostredie, pretože neobsahujú chlorofluórcaróny. Okrem toho, inhalačné kortikosteroidy vo forme suchého prášku majú výraznejší lokálny protizápalový účinok a majú výhody na klinickej účinnosti (De Graft et al., 1992; Lundback, 1993).

Záver

Inhalačné kortikosteroidy sú v súčasnosti najúčinnejšími protizápalovými liekmi na liečenie BA. Štúdie preukázali svoju účinnosť, ktorá sa prejavuje pri zlepšovaní funkcie vonkajšieho dýchania, čím sa znižuje precitlivenosť bronchi, čím sa znižuje symptómy ochorenia, čím sa znižuje frekvencia a závažnosť exacerbácií a zlepšenie kvality života pacientov.
Hlavným pravidlom terapie kortikosteroidov je použitie liekov v minimálnej účinnej dávke na krátku dobu potrebnú na dosiahnutie maximálneho symptomatického účinku. Na liečbu astmy s vysokým prietokom je potrebné predpísať vysoké dávky inhalačných kortikosteroidov po dlhú dobu, čo zníži potrebu pacientov v tabletovaných kortikosteroidoch. Takáto liečba má významne menej systémový vedľajší účinok. Dávka liekov by sa mala zvoliť individuálne, pretože optimálna dávka sa líši od jednotlivých pacientov a môže sa časom zmeniť v tom istom pacientovi. Ak chcete vybrať optimálnu dávku a spôsob prijímania inhalačných kortikosteroidov, použite indikátory funkcie vonkajšieho dýchania, denné monitorovanie picofloumetrie. Dávka kortikosteroidov by sa mala vždy postupne znižovať. Konštantné monitorovanie pacientov užívajúcich kortikosteroidy je dôležité na identifikáciu nežiaducich reakcií a zabezpečiť pravidelnosť liečby. Často je možné zabrániť rozvoju lokálnych bočných prejavov inhalovaných kortikosteroidov, ak používate spacer, opláchnite ústa po vdýchnutí. Správna inhalačná technológia je 50% úspechu pri liečbe pacientov s bronchiálnymi astmami, čo vyžaduje vývoj a implementáciu v dennej praxi spôsobov na správne používanie inhalačných zariadení na dosiahnutie maximálnej účinnosti inhalačných liekov. Treba pripomenúť, že zhoršenie astmy môže uviesť neefektívnosť protizápalovej terapie chronicky sa vyskytujúcej choroby a vyžaduje revíziu nosnej terapie a dávky použitých liekov.

1. Kakhanovsky I. M., Solomatín A. S. Becklometazón dipropionát, budezonid a fluizolid pri liečbe bronchiálnej astmy (preskúmanie literatúry a vlastného výskumu). Ter. Oblúk. 1995; 3: 34-8.
2. Lyandyshev Yu. S., Mishchuk V. P. Denné rytmy hladiny ACTH, kortizolu a 17-oxycortikosteroidov u pacientov s bronchiálnou astmou. Ter. Oblúk. 1994; 3: 12-5.
3. Chuchalin A. G. Bronchiálna astma: Globálna stratégia. Ter. Oblúk. 1994; 3: 3-8.
4. AGERTOFT L, Pedersen S. Význam inhalačného zariadenia na účinok budúzonidu. ARCH DIS DISH 1993; 69: 130-3.
5. BOE J, BAKKE PP, RODOLEN T, ET AL. Vysoká dávka inhalačné steroid v asthmatike: mierny zisk účinnosti a potlačenie osi hypotalamického hypofýzu-adrenálnu (HPA). EUR respir j 1994; 7: 2179-84.
6. Brattsand R, Thalen A, Roempke K, Kallstrom L, Gruvstad E. Vývoj nových glukokortikoidov s veľmi vysokým pomerom medzi lokálnymi a systémovými aktivitami. EUR J RESPIR DIS 1982; 63 (SUPNUS 122): 62-73.
7. BROIDE J, SOFERMAN R, KVIVA S, ET AL. Nízka dávka adrenokortikotropín test zhoršená funkcia nadobličiek u pacientov užívajúcich inhalované kortikosteroidy. J Clin Endocrinol MetaB 1995; 80 (4): 1243-6.
8. Burke C, Power CK, Norris A, et al. Funkcia pľúc imunopathologické zmeny po inhalovanej terapii kortikosteroidov v astme. EUR respir j 1992; 5: 73-9.
9. CHAPLIN MD, COOPER WC, SEGRE EJ, OREN J, JONES RE, NERENBERG C. Korelácia plazmatických hladín flunisolide na eozinopemenickú odpoveď u ľudí. J Allergy Clin Immunol 1980; 65: 445-53.
10. COX G, OHTOSHI T, Vancheri C, et al. Podpora prežitia eozinofilov ľudskými bronchiálnymi epitelovými bunkami a jeho moduláciou steroidmi. AM J J Resir Cell Mol Biol 1991; 4: 525-31.
11. de Graft Cs, van den Bergh Jahm, de Bree AF, Pantaret Ralm, Prins J, Van Lier AA. Dvojité slepé klinické porovnanie budúzonidu a beklometazónu dipropionátu (BDP), ktoré sa podávajú ako suché práškové vzorce v astme. EUR respir j 1992; 5 (23): 359s.
12. Evans PM, O'Connor BJ, Fuller RW, Barnes PJ, Chung KF. Účinok inhalovaných kortikosteroidov na počty periférnych krvných eozinofilov a hustoty profilov v astme. J Allergy Clin Immunol 1993; 91 (2): 643-50.
13. Fuller RW, Kelsey CR, Cole PJ, Doplnkový CT, Mac Dermot J. Dexametazón inhibuje produkciu tromomboxánu B-2 a leukotriénu B-4 ľudskými alveolárnymi a peritoneálnymi makrofágmi v kultúre. Clin SCI 1984; 67: 653-6.
14. Globálna iniciatíva pre astmu. Národný inštitút zdravia. Národné srdce, pľúcny a krvný ústav. Vypracovať. 95-3659. Bethesda. 1995.
15. Haahtela T, Jarvinen M, Kava T, et al. Vplyv redukcie alebo prerušenie inhalovaného budesonidu u pacientov s miernou astmou. N engl j med 1994; 331 (11): 700-5.
16. Harding SM. Ľudská farmakológia propionátu flutikazónu. Respir med 1990; 84 (doplnok A): 25-9
17. Janson-Bjemklie S, Fahy J, Geaghan S, zlatý J. Zmiznutie eozinofilov z bronchoalvelar Lavage tekutiny po vzdelávaní pacienta a vysoko dávka inhalované kortikosteroidy: prípadová správa. Heart Lung 1993; 22 (3): 235-8.
18. Jeffery PK, Godfrey W, Adeloth E a kol. Účinky liečby na zápale dýchacích ciest a zahusťovaním suterénnej membránovej retikulárneho kolagénu v astme. AM REV Respir DIS 1992; 145: 890-9.
19. Laitinen LA, Laitinen A, Heino M, Haahtela T. Eozinofilický zápal dýchacích ciest počas exacerbácie astmy a jeho liečby inhalovaným kortikosteroidom. Am Rev Respir DIS 1991; 143: 423-7.
20. Laitinen LA, LAITINEN A, Haahtela T. Liečba eozinofilného zápalu dýchacích ciest s inhalovaným kortikosteroidom, budezonidom, v novo diagnostikovaných astmatických pacientov (Abstrakt). EUR respir j 1991; 4 (dopyt.14): 342s.
21. Lundback B, Alexander M, Deň J, et al. Vyhodnotenie propionátu flutikazónu (500 mikrogramov deň-1) podávané buď suchý prášok prostredníctvom inhalátora Diskhaluru a v porovnaní s beclometazónovým dipropionátom (1000 mikrogramov deň-1) podávaným stlačeným inhalátorom. Respir Med 1993; 87 (8): 609-20.
22. Selroos o, Halme M. Účinok volumatického systému a ústnej opláchnutia na systémovej a odmeranej dávke inhalátor a suchý prášok inhalátor. Thorax 1991; 46: 891-4.
23. TooGood JH. Komplikácie lokálnej steroidnej terapie pre astmu. AM REV Respir DIS 1990; 141: 89-96.
24. TOOGOOD JH, LEFCOE NM, HAINES DSM, ET AL. Požiadavky na minimálne dávky astmatických pacientov závislých od steroidov na aerosólový beclometazón a orálny prednizolón. J Allergy Clin Immunol 1978; 61: 355-64.
25. Woolcock AJ, Yan K, Salome cm. Účinok terapie na bronchiálnej hyperreaktivity v dlhodobom riadení astmy. Clin Aergy 1988; 18: 65.

Úplný zoznam odkazov používaných v redakčnej kancelárii

Článok sa zaoberá faktormi, ktoré ovplyvňujú určitý stupeň efektívnosti a bezpečnosti, vlastností farmakodynamiky a farmakokinetiky moderných inhalačných glukokortikosteroidov, vrátane nového inhalačného glukokortikosteroidu na ruskom trhu - cyklovonid.

Bronchiálna astma (BA) je chronické zápalové respiračné ochorenie charakterizované reverzibilnou bronchiálnou obštrukciou a hyperreaktivitou bronchi. Spolu so zápalom, a možno v dôsledku regeneračných procesov v dýchacích cestách, sú vytvorené štrukturálne zmeny, ktoré sa považujú za proces bronchiálneho remodelingu (ireverzibilná transformácia), ktorá zahŕňa hyperpláziu okhliakových buniek a dosiek pododkladu Vrstva, hyperplázia a hypertrofiu hladkých svalov, zvýšenie vaskularizácie sublifovanej vrstvy akumulácie kolagénu v zónach pod bazálnou membránou a subepititeliálnou fibrózou.

Podľa Medzinárodnej (globálna iniciatíva pre Astmu - "Globálna stratégia pre liečbu a prevenciu bronchiálnej astmy", revízia roka 2011) a vnútroštátne zmierovacie dokumenty inhalácie glukokortikosteroidov (ICCC) s protizápalovým účinkom sú prvý riadok v liečbe Stredná a ťažká bronchiálna astma.

Inhalačné glukokortikosteroidy s predĺženým použitím z nich zlepšujú alebo normalizujú funkciu pľúc, denné kolísanie špičkovej rýchlosti krmiva, a potreba systémových glukokortikosteroidov (GKS) sa znižuje na ich úplné zrušenie. S predĺženým použitím liečiv, antigén-indukovaný bronchospazmus zabraňuje rozvoju ireverzibilného dýchacích ciest, frekvencia exacerbácií ochorenia, počet hospitalií a mortality pacientov je znížená.
Mechanizmus pôsobenia inhalačných glukokortikosteroidov je zameraný na antialergický a protizápalový účinok, molekulárne mechanizmy dvojstupňového modelu GCS (genómové a extrahenovateľné účinky) sú založené na tomto účinku. Terapeutický účinok glukokortikosteroidov (GCS) je spojený s ich schopnosťou inhibovať tvorbu pro-zápalových proteínov (cytokínov, oxid dusíka, fosfolipázy A2, leukocytových adhéznych molekúl atď.) A aktivovať tvorbu proteínov s protizápalovým účinkom ( Lipokortin-1, neutrálna endopeptidáza atď.).

Lokálny účinok inhalačných glukokortikosteroidov (ICCC) sa prejavuje zvýšením počtu beta-2-adrenergných receptorov na bunkách hladkých svalov bronchi; Zníženie vaskulárnej permeability, zníženie edému a sekrécie hlienu v Bronchi, zníženie počtu tukových buniek v bronchiálnej slizníc a posilňovania apoptózy eozinofilov; Zníženie emisií zápalových cytokínov T-lymfocytov, makrofágov a epitelových buniek; Zníženie hypertrofie subepiteliálnej membrány a potlačenie tkanivovej špecifickej a nešpecifickej hyperreaktivity. Inhalačné GCS stlačte proliferáciu fibroblastov a znižuje syntézu kolagénu, ktorá spomaľuje tempo vývoja sklerotického procesu v stenách bronchi.

Inhalačné glukokortikosteroidy (ICCC), na rozdiel od systémovej, majú vysokú selektivitu, výraznú antipavnú a minimálnu aktivitu mineralokortikoidov. S inhalačnou dráhou podávania liečiv v pľúcach sa odloží približne 10-50% nominálnej dávky. Percentuálny podiel vkladov závisí od vlastností molekuly ICCC, od systému podávania liečiva do dýchacích ciest (inhalátorový typ) a inhalačnej technológie. Väčšina dávky ICCC sa prehltne, absorbuje z gastrointestinálneho traktu (gastrointestinálny trakt) a rýchlo sa metabolizuje v pečeni, ktorý poskytuje vysoký terapeutický ICCC index.

Inhalačné glukokortikosteroidy (ICCC) sa líšia aktivitou a biologickou dostupnosťou, ktorá zaisťuje určitú variabilitu klinickej účinnosti a závažnosti vedľajších účinkov v rôznych liekoch tejto skupiny. Moderné inhalačné glukokortikosteroidy (ICCC) majú vysokú lipofilite (pre lepšie prekonávanie bunkových membrán), vysoký stupeň glukokortikoidného receptora (GCR), ktorý poskytuje optimálnu lokálnu protizápalovú aktivitu a nízku systémovú biologickú dostupnosť, a preto malú pravdepodobnosť vzniku efektov systému .

Pri použití rôznych typov inhalátorov sa účinnosť niektorých liečiv mení. S zvýšením dávky ICCC sa zvyšuje protizápalový účinok, ale od určitej dávky sa krivka dávka-efekt získava formu plošiny, t.j. Účinok liečby sa nezvyšuje a pravdepodobnosť vývoja vedľajších účinkov charakteristických pre systémové glukokortikosteroidy (GKS) sa zvyšuje. Hlavné nežiaduce metabolické účinky GCS sú:

1. stimulačný účinok na glukoneogenézu (ako výsledok - hyperglykémia a glukosuria);
2. zníženie syntézy proteínu a zvýšenie jeho rozkladu, ktorý sa prejavuje negatívnou rovnováhou dusíka (chudnutie, svalovej slabosti, kože a svalová atrofia, try, krvácanie, rastu spomalenie detí);
3. redistribúcia tuku, zvýšenie syntézy mastných kyselín a triglyceridov (hypercholesterolémia);
4. mineralokortikoidná aktivita (vedie k zvýšeniu objemu cirkulujúcej krvi a zvýšenie krvného tlaku);
5. negatívna rovnováha vápnika (osteoporóza);
6. Úprava hypotalamického hypofýzy, v dôsledku čoho sa znižujú produkty lieku adrenoxortovho tropového hormónu a kortizolu (zlyhanie nadobličiek).

Vzhľadom k tomu, že liečba inhalačných glukokortikosteroidov (ICCC), spravidla nosí dlhú (a v niektorých prípadoch konštantná) príroda, potom obavy lekárov a pacientov, pokiaľ ide o schopnosť inhalovaných glukokortikosteroidov spôsobiť systémové vedľajšie účinky.

Prípravky obsahujúce inhalačné glukokortikosteroidy

Nasledujúce inhalačné glukokortikosteroidy sú registrované na území Ruskej federácie: formulácia budesonidu (suspenzia pre nebulizér sa používa od 6 mesiacov, vo forme prášku inhalátora - od 6 rokov), flutikazón propionátu (aplikovať od 1 roka ), Becmetazón dipropionát (platí od 6 rokov), mometazón furoát (na území Ruskej federácie je povolené u detí z 12 rokov) a cyklovonidu (povolené u detí zo 6 rokov). Všetky liečivá preukázali účinnosť, ale rozdiely v chemickej štruktúre sa prejavujú v farmakodynamických a farmakokinetických vlastnostiach ICCC, a preto na stupni účinnosti a bezpečnosti liečiva.

Účinnosť inhalačných glukokortikosteroidov (ICCC) závisí predovšetkým z lokálnej aktivity, ktorá je určená vysokou afinitou (afinita pre glukokortikoidový receptor (GKR), vysokú selektivitu a trvanie perzistencie v tkanivách. Všetky známe moderné ICCC majú vysokú miestnu glukokortikoidnú aktivitu je stanovená ICCC afinitou k GKR (zvyčajne v porovnaní s dexametazónom, ktorých aktivita je akceptovaná pre 100) a modifikovaných farmakokinetických vlastností.

Cykláda (afinita 12) a beklometazón dipropionátu (afinita 53) nemajú počiatočnú farmakologickú aktivitu, a až po inhalácii, ktoré patria do cieľových orgánov a vystavených esterázy, sa zmenia na ich aktívne metabolity - 17-monopropyonát a beclomometazón - a stať sa farmakologicky aktívnym. Afinita k glukokortikoidnému receptoru (GKR) v aktívnych metabolitách nad (1200 a 1345, resp.).

Vysoká lipofilita a aktívna väzba na respiračnú epitelu, ako aj trvanie spojenia s GCR, určujú trvanie liečiva. Lipofilita zvyšuje koncentráciu inhalačných glukokortikosteroidov (ICCC) v dýchacom trakte, spomaľuje ich uvoľňovanie z tkanív, zvyšuje afinitu a predlžuje spojenie s GKR, hoci strana optimálneho lipofilného ICCC ešte nebola stanovená.

Najväčší stupeň lipofility sa prejavuje v cyklovonidu, mometazóne fooloátu a flutikazón propionátu. V prípade cyklovonidu a budezonidu sa vyskytne estrifikácia, ktorá sa vyskytuje intracelulárne v tkanivách pľúc a tvorba reverzibilných konjugátov descykoneid a budesonidu s mastnými kyselinami. Lipofilita konjugátov v mnohých desiatok časoch viac ako lipofilita intaktného dezclexoneidu a budezonidu, ktorá spôsobuje dobu trvania tohto pobytu v tkanivách dýchacích ciest.

Účinky inhalačných glukokortikosteroidov na respiračnom trakte a ich systémový účinok závisí od inhalačného zariadenia. Vzhľadom na to, že procesy zápalu a prestavby sa vyskytujú vo všetkých oddeleniach dýchacích ciest, vrátane distálnych oddelení a periférnych bronchiolov, otázka optimálneho spôsobu poskytovania lieku vo svetle, bez ohľadu na stav bronchiálnej patenty a dodržiavanie inhalačných techník. Výhodná veľkosť častíc inhalačného prípravku, ktorá poskytuje jednotnú distribúciu vo veľkých a distálnych bronchops, je pre dospelých 1,0-5,0 um, a pre deti - 1,1-3,0 um.

Na zníženie množstva vdýchnutia chýb súvisiacej s technikou inhalácie, ktoré zahŕňajú zníženie účinnosti liečby a zvýšenie frekvencie a závažnosti vedľajších účinkov, sa neustále zlepšujú spôsoby dodávania liekov. Dávkovanie Aerosól inhalátora (DAI) sa môže použiť s spacerom. Použitie nebulizéra vám umožňuje efektívne zastaviť zhoršenie bronchiálnej astmy (BA) v ambulantných podmienkach, redukuje alebo zrušiť potrebu infúznej terapie.

Podľa medzinárodnej dohody o zachovaní ozónovej vrstvy Zeme (Montreal, 1987), všetci výrobcovia inhalačných liekov prešli na nekontrolné formy dávkových aerosólových inhalátorov (DAI). Nový hnací plyn Norfluran (hydroforelkan, GPU 134A) významne ovplyvnil veľkosť častíc niektorých inhalačných glukokortikosteroidov (ICCC), najmä cyklovonidu: podstatná časť častíc liečiva je veľkosť od 1,1 do 2,1 um (extrémne dispergované častice ). V tomto ohľade, ICCQ vo forme DAI s GFA 134A má najvyššie percento pľúcnej depozície, napríklad 52% pre cyklésonid, a jeho ukladanie v periférnych pľúcnych oddeleniach je 55%.
Bezpečnosť inhalačných glukokortikosteroidov a pravdepodobnosť systémových účinkov sú určené ich systémovou biologickou dostupnosťou (absorpcia s gastrointestinálnou sliznicou a pľúcnou absorpciou), úroveň voľnej frakcie liečiva v krvnej plazme (spojenie s plazmatickými proteínmi) a inaktiváciou Úroveň GCS počas primárneho prechodu cez pečeň (dostupnosť / absencia aktívnych metabolitov).

Inhalačné glukokortikosteroidy sa rýchlo absorbujú do gastrointestinálneho traktu a dýchacích ciest. Na absorpciu glukokortikosteroidov (GKS) z pľúc môžu byť ovplyvnené rozmery inhalovaných častíc, pretože častice menšie ako 0,3 um sú odovzdané v alveoloch a absorbované do pľúcneho prietoku krvi.

Pri použití dávkovacieho aerosólu inhalátora (DAI) sa do dýchacích ciest dodáva len 10-20% inhalačnej dávky, zatiaľ čo až 90% dávky sa odloží do oblasti otáčok a prehltne. Ďalej, táto časť inhalačných glukokortikosteroidov (ICCC), absorbuje z gastrointestinálneho traktu, vstupuje do prietoku pečene krvi, kde väčšina liečiva (až 80% alebo viac) je inaktivovaná. Prúd krvi IGCC prichádza hlavne vo forme neaktívnych metabolitov. Preto je systémová perorálna biologická dostupnosť pre väčšinu inhalačných glukokortikosteroidov (cyklovonid, furoát mometazón, flutikazón propionát) veľmi nízky, prakticky nula.

Treba mať na pamäti, že časť dávky ICCC (približne 20% nominálne akceptovaná a v prípade bekrometazónu dipropionátu (17-monopropyonát beklomometazónu) - až 36%), vstúpil do dýchacích ciest a rýchlo absorbovať, vstupuje systémový prietok krvi. Okrem toho táto časť dávky môže spôsobiť extrapepové systémové nežiaduce účinky, najmä ak sú predpísané vysoké dávky ICCC. Dôležitým významom v tomto aspekte je pripojený k typu inhalátora používaného s ICCC, pretože keď vdýchnutie suchého prawonidu, pľúcna ukladanie liečiva sa zvyšuje 2-krát a viac v porovnaní s indikátorom počas inhalácie z DAI.

Pre inhalačné glukokortikosteroidy (ICCC) s vysokou frakciou inhalačnej biologickej dostupnosti (budesonid, flutikazón propionát, becmetazón 17-monopropionát) Systémová biologická dostupnosť sa môže zvýšiť v prítomnosti zápalových procesov v slizničnej membráne bronchiálneho stromu. To bolo založené s porovnávacou štúdiou systémových účinkov, pokiaľ ide o úroveň kortizolu v krvnej plazme po jednorazovom použití budesonidu a propionátu statetanetazónu v dávke 2 mg po 22 hodinách so zdravými fajčiarov a nefajčiarske osoby. Treba poznamenať, že po inhalácii budesonidu, úroveň kortizolu v fajčiarov bola o 28% nižšia ako v nefajčiarsku.

Inhalačné glukokortikosteroidy (ICCC) majú pomerne vysokú väzbu s krvným plazmovým proteínom; V cyklesonidovom a mometazóne furoátu je tento vzťah mierne vyšší (98-99%) ako v propionáte flutikazónom, budesonidu a beklometazón dipropionátu (90, 88 a 87%). Inhalačné glukokortikosteroidy (ICCC) majú rýchlu vôľu, jeho hodnota je približne rovnaká s veľkosťou prietoku pečene, a to je jeden z dôvodov minimálnych prejavov systémových nežiaducich účinkov. Na druhej strane rýchlo klírens poskytuje ICCC Vysoký terapeutický index. Najrýchlejší klírens presahujúci rýchlosť prietoku pečene, ktorý bol detegovaný z Dezclexoneidu, ktorý spôsobuje vysoký profil bezpečnosti liečiva.

Je teda možné rozlišovať hlavné vlastnosti inhalačných glukokortikosteroidov (ICCC), na ktorých prevláda ich účinnosť a bezpečnosť, najmä s dlhou terapiou:

1. veľká časť jemných častíc, ktorá zaisťuje vysoké ukladanie liečiva v distálnych oddeleniach pľúc;
2. vysoká miestna aktivita;
3. vysoká lipofilita alebo schopnosť vytvárať tukové konjugáty;
4. nízky stupeň absorpcie v systémovom krvnom obehu, vysoká väzba s plazmatickými proteínmi a vysokou pečeňou, aby sa zabránilo interakcii GCR s GKR;
5. nízka aktivita mineralocortikoidov;
6. vysoká zhoda a pohodlie dávkovania.

Cyklovonid (alvasko)

Cyklusonid (alveox) je ne-alsegenetizovaný inhalačný glukokortikosteroid (ICCC), je proliečivo a pod pôsobením esterázy v pľúcnom tkanive sa zmení na farmakologicky aktívnu formu - descynsonid. Descyclessonid má 100-krát väčšiu afinitu k glukokortikoidnému receptoru (GKR) ako cyklovonid.

Reverzibilná konjugácia DEZCLEID s vysokoškodnými mastnými kyselinami zaisťuje tvorbu depa liečiva v pľúcnom tkanive a udržiavanie účinnej koncentrácie počas 24 hodín, čo umožňuje jeden deň aplikovať alvetern. Aktívna molekula metabolitov je charakterizovaná vysokou afinitou, rýchlom asociáciou a pomalou disociáciou s glukokortikoidným receptorom (GKR).

Prítomnosť Norofluran (GFA 134A) ako hnacieho plynu poskytuje významný podiel extramodelkodisádovaných častíc liečiva (veľkosť od 1,1 do 2,1 um) a vysokú ukladanie účinnej látky v malých dýchacích cestách. S ohľadom na skutočnosť, že procesy zápalu a prestavby sa vyskytujú vo všetkých oddeleniach dýchacích ciest vrátane distálnych oddelení a periférnych bronchiolov, vzniká otázka o optimálnom spôsobe poskytovania liečiva do pľúc bez ohľadu na stav bronchiálnej patencie.

V štúdii T.W. De vries et al. S pomocou laserovej difrakčnej analýzy a spôsobu rôznych inšpiratívnych tokov sa uskutočnilo porovnanie dodanej dávky a veľkosti častíc rôznych inhalačných glukokortikosteroidov ICCC: flutikazón propionát 125 ug, budesonid 200 ug, becmetazón (GFA) 100 μg a cyklovonid 160 μg.

Priemerná aerodynamická veľkosť častíc budezonidov bola 3,5 uM, flutikazón propionátu - 2,8 um, bekromatom a cyklovonidu - 1,9 mikrónov. Vlhkosť okolitého vzduchu a rýchlosť inspiračného toku významne neovplyvnila veľkosť častíc. Cyklovonid a beclomletón (GFA) mali najväčšiu frakciu jemných častíc vo veľkosti od 1,1 do 3,1 um.

Vzhľadom k tomu, že cyklovonid je neaktívnym metabolitom, jej orálna biologická dostupnosť má tendenciu nulová, a tiež vám umožní vyhnúť sa takýmto miestnym nežiaducim účinkom, pretože orrofacing kandidóza a difónnosť, ktorá bola preukázaná v mnohých štúdiách.

Cyklovonid a jeho aktívny metabolit descyklonánu \u200b\u200bv prípade kontaktu so systémovým prietokom krvi sú takmer úplne viazaní na krvné plazmatické proteíny (98-99%). V pečeni je dezcikhesonid inaktivovaný enzýmovým systémom sur 3A4 cytochrómu R450 na hydroxylované neaktívne metabolity. Cyklovonid a descysonid sú najrýchlejšie medzi inhalačnými glukokortikosteroidmi (ICCC) klírens (152 a 228 l / h), jeho hodnota výrazne prevyšuje rýchlosť prietoku pečene a poskytuje vysoký bezpečnostný profil.

Bezpečnostné problémy inhalačných glukokortikosteroidov (ICCC) sú najdôležitejšie v pediatrickej praxi. Mnohé medzinárodné štúdie založili vysokú klinickú účinnosť a dobrý cyklovonidový bezpečnostný profil. V dvoch identických štúdiách s dvojito zaslepeným otrokom kontrolovaným otrokom na bezpečnosti a účinnosti alvestia (cyklovonidu) sa zúčastnilo 1031 detí vo veku 4-11 rokov. Použitie cyklovonidu 40, 80 alebo 160 ug raz denne po dobu 12 týždňov neviedlo k potlačeniu funkcie hypotalamického hypofýzu-nadobličiek a zmenu hladiny kortizolu v dennom moči (v porovnaní s placebo). V inej štúdii liečba cykloneidom neviedla k štatisticky významným rozdielom v lineárnych rýchlostiach rastu u detí v aktívnej skupine liečby a placebom.

Extradesperse veľkosť častíc, vysoké pľúcnej depozície cyklovonidu a udržiavanie účinnej koncentrácie počas 24 hodín, na jednej strane, nízka orálna biologická dostupnosť, nízka úroveň voľnej frakcie liekovej plazmy a rýchleho klírensu - na strane druhej, poskytujú vysoký terapeutický index a dobrý Bezpečnostný profil Alvest. Trvanie perzisonencie proteitsonidu v tkanivách spôsobuje jeho vysokú dobu trvania účinku a možnosť jednorazovej aplikácie za deň, čo významne zvyšuje pacienta s týmto liekom.

© Oksana Kurbacheva, Ksenia Pavlova

Profesor A.N. TSOI.
MMA menom i.m. Sechenov

Bronchiálna astma (BA) Bez ohľadu na závažnosť toku sa považuje za chronické zápalové ochorenie dýchacích ciest eozinofilnej povahy. Jedna z hlavných zmien v liečbe astmy, ktorá bola zapísaná do národného a medzinárodného vedenia, sa teda stala inhalačné glukokortikosteroidy (IGCC) Ako prostriedok prvého riadku a odporúčania ich dlhodobého použitia. ICCCs sú rozpoznané ako najúčinnejšie protizápalové lieky, s ich pomocou môžete ovládať priebeh astmy. Avšak, pre počiatočnú protizápalovú terapiu v Arzenále lekára existujú aj iné skupiny liekov s protizápalovým účinkom: krátke sodné sodné sodné, teofylínové prípravky, trvanlivé B2-antagonisty (formoterol, salmeterol), antagonisty leukotriénu. To dáva lekárovi možnosť výberu antishmových činidiel pre individualizovanú farmakoterapiu, ktorá závisí od povahy priebehu ochorenia, veku, histórie, trvania ochorenia u konkrétneho pacienta, závažnosť klinických príznakov, indikátorov Pľúcne funkčné testy, účinnosť predchádzajúcej terapie a vedomostí o fyzikálno-chemických, farmakokinetických a iných znalostných vlastnostiach liekov.

Po zverejnení GINA sa začalo zobraziť informácie, ktoré nesú v rozpore s prírodou a požaduje revíziu niektorých ustanovení dokumentu. V dôsledku toho skupina expertov Národného inštitútu srdca, pľúc a krvi (USA) pripravila a zverejnila správu "Odporúčania pre diagnostiku a liečbu astmy" (EPR-2). Najmä v správe sa termín "protizápalové prostriedky" nahrádzajú slovami "dlhodobé kontrolné prostriedky používané na dosiahnutie a udržanie kontroly nad perzistentnou astmou." Jedným z dôvodov, prečo sa to zdá byť nedostatočná presná indikácia v rámci FDA, ktorá v skutočnosti znamená "zlatý štandard" protizápalovej terapie počas astmy. Pokiaľ ide o bronchodistricko, krátkodobé B2-agonisty, súvisia s "rýchlosťou rýchlej pomoci na zmiernenie akútnych príznakov a exacerbácií."

Lieky na liečenie astmy sú teda rozdelené na 2 skupiny: prípravky na dlhodobú kontrolu a prostriedky na zmiernenie akútnych príznakov zúženia bronchi. Hlavným cieľom liečenia BA by mal byť zabrániť exacerbáciám ochorenia a udržiavať kvalitu života pacientov, ktorí dosiahnuté primeranou kontrolou počas symptómov ochorenia s pomocou dlhodobej liečby ICCC.

IGCC sa odporúča použiť, počnúc 2. stupeň (závažnosť toku astmy z pľúc perzistenta a vyššia), a na rozdiel od odporúčania GINA by mala byť počiatočná dávka ICCC vysoká a presiahnuť 800 μg / deň, kedy Stabilizácia stavu sa dosiahne, dávka sa má postupne znížiť na minimálnu účinnú, nízku dávku (tabuľka.

U pacientov s mierne ťažkým prietokom alebo exacerbáciou BA môže byť denná dávka ICCC v prípade potreby zvýšiť a presiahnuť 2 mg / deň alebo liečenie môže byť doplnené s dlhoročnými B2-agonistami - salmeterol, formoterér alebo predĺžená teofylín prípravy. Ako príklad je možné získať výsledky multicentrickej štúdie s Budesonidom (FAGET), ktorá ukázala, že v prípadoch rozvoja zhoršenia na pozadí prijímania nízkych dávok ICCC u pacientov s miernou perzistujúcou astmou, výhodou v \\ t Účinok, vrátane zníženia frekvencie exacerbácií, bol pozorovaný zo zvyšujúcej sa dávky budúzonidu, zatiaľ čo udržiavanie príznakov astmy a suboptimálne hodnoty indikátorov pľúcnej funkcie, zvýšenie dávky budesonidu (hore Na 800 ug / deň) v kombinácii s formýre bol účinnejší.

S porovnávacím hodnotením výsledky na skorých núdzových situáciách U pacientov, u ktorých začali už 2 roky od začiatku choroby alebo majú krátku históriu ochorenia, po 1 roku liečby budesonidom, výhoda sa objaví pri zlepšovaní funkcie vonkajšieho dýchania (FVD) a pod kontrolou cez symptómy astmy v porovnaní so skupinou, ktorá začala liečbu po 5 rokoch od začiatku ochorenia alebo pacientov s dlhou históriou BA. Pokiaľ ide o antagonisty leukotriénu, odporúča sa byť predpísaný pacientom s ľahkou perzistentnou astmou ako alternatíva k ICCC.

Dlhodobá liečba ISKS. Zlepšuje alebo normalizuje funkciu pľúc, znižuje denné fluktuácie maximálnej rýchlosti výdychu a potrebu systémových glukokortikosteroidov (GKS) až po úplné zrušenie. Okrem toho, s dlhodobým používaním liekov, bronchospazmu vyvolaného antigénom a vývoji ireverzibilnou prekážkou dýchacích ciest a frekvencia exacerbácií, hospitálií a mortality pacientov sa znižuje.

V klinickej praxi Účinnosť a bezpečnosť ICCC je určená terapeutickým indexom predstavuje vzťah závažnosti klinických (žiaducich) účinkov a systémových (nežiaducich) účinkov (NE) alebo ich selektivita vo vzťahu k dýchaciemu traktu . Požadované efekty ECCC sa dosahujú miestnym vplyvom liekov na glukokortikoidných receptoroch (GKR) v dýchacích cestách a nežiaducich vedľajších účinkoch sú výsledkom systémových účinkov na všetky organizmy GKR. V dôsledku toho sa očakáva, že s vysokým terapeutickým indexom sa očakáva najlepší pomer prínosu / rizika.

Protizápalový účinok IGCC

Protizápalový účinok je spojený s inhibičným účinkom ICCC na zápalové bunky a ich mediátory, vrátane cytokínových produktov (interleukínov), prozápalových mediátorov a ich interakcií s cieľovými bunkami.

ICCC ovplyvňuje všetky fázy zápalu, bez ohľadu na jeho povahu, zatiaľ čo kľúčovými bunkovými cieľmi môžu byť epitelové bunky dýchacích ciest. IGCC priamo alebo nepriamo regulujú transkripciu cieľových buniek génov. Zvyšujú syntézu protizápalových proteínov (lipokortin-1) alebo znižujú syntézu prozápalových cytokínov - interleukínov (IL-1, IL-6 a IL-8), faktor nekrózy nádoru (TNF-A), granulocytarický -Macrofhageal CONONSTImulačný faktor (GM / CSF) a atď.

ICCCS v podstate mení bunkovú imunitu, čím sa znižuje počet T buniek, je schopný potlačiť reakciu hypersenzitivity pomalého typu bez zmeny produkcie protilátok v bunkách. IGCC zvyšuje apoptózu a znižujú množstvo eozinofilov inhibíciou IL-5. Pri dlhodobej liečbe pacientov, BA IXX významne znižuje množstvo tukových buniek na slizníc dýchacích ciest. IGCC znižujú transkripciu zápalových proteínov génov, vrátane indukovanej cyklooxygenázy-2 a prostaglandínu A2, ako aj endotelín, viesť k stabilizácii bunkových membrán, lesozómových membrán a znížiť priepustnosť nádoby.

GCS potláčajú expresiu indukovateľného syntézy oxidu dusíka (inos). ICCC znižuje bronchiálnu hyperaktivitu. IGCCS zlepšujú funkciu B2-adrenoreceptory (B2-Ar) ako syntéza nového B2-AP a zvyšuje ich citlivosť. ICCC preto potencujú účinky agonistov B2: jasné bunky, inhibícia mediátorov tukových buniek a mediátorov cholinergného nervového systému, stimuláciu epitelových buniek s nárastom mukicilárneho klírensu.

K ICCC súvisí flunicolid , triamsinolón acetonid (TAA), becklometazón dipropionát (BDP) a prípravy modernej generácie: budonesonid a fluctikazon propionát (FP). Vyrábajú sa vo forme dávkových aerosólových inhalátorov; Suchý prášok s vhodnými inhalátormi na použitie: Turbuchaler, cyklohaler atď., Ako aj roztoky alebo suspenzie na použitie pomocou rozprašovačov.

IGCC sa líši od systémových GCS hlavne farmakokinetických vlastností: lipofilita, rýchlosť inaktivácie, krátky polčas (T1 / 2) z krvnej plazmy. Inhalačná aplikácia vytvára vysoké koncentrácie dýchacích ciest, čo zaisťuje najvýraznejší lokálny (žiaduci) protizápalový účinok a minimálne prejavy systémových (nežiaducich) účinkov.

Anti-zápalová (lokálna) aktivity ICCC je určená nasledujúcimi vlastnosťami: lipofilita, schopnosť lieku pretrvávať v tkanivách; Nešpecifické (nie receptor) afinitu afinitu afinitu k GKR, hladinu primárnej inaktivácie v pečeni a trvanie komunikácie s cieľovými bunkami.

Farmakokinetika

Množstvo ISX, podávané do dýchacieho traktu vo forme aerosólov alebo suchého prášku, bude závisieť nielen z nominálnej dávky GKS, ale aj charakteristiky inhalátora: typ inhalátora určeného na dodávanie vodných roztokov, \\ t Suchý prášok (pozri tabuľku.

1), prítomnosť chlórfluórovaného uhľovodíka (freónom) alebo absencia jeho neprítomnosti (neporušení inhalátorov), objem použitej spacer, ako aj technika inkorporácie u pacienta. 30% dospelých a 70-90% detí pociťuje ťažkosti pri používaní dávkových aerosólových inhalátorov spojených s problémom synchronizácie lisovania spiéra s manévrovaním respiračným manévrovaním. Zlá technika ovplyvňuje dodávanie dávok do dýchacích ciest a ovplyvňuje veľkosť terapeutického indexu, čím sa znižuje pľúcna biologická dostupnosť, a teda selektivita liečiva. Okrem toho, že zlá technika vedie k neuspokojivej odpovedi na liečbu. Pacienti, ktorí majú ťažkosti s použitím inhalátorov, pocit, že liek nedáva zlepšenia a prestane ho aplikovať. Preto podľa terapie ICCC je potrebné neustále monitorovať techniku \u200b\u200binhalajskej a vykonávať výcvik pacientov.

ICCC sa rýchlo absorbujú z bunkových membrán z gastrointestinálneho traktu a dýchacích ciest. Iba 10-20% inhalovanej dávky sa ukladá v oblasti otáčok, lastovica a po absorpcii spadá do prietoku krvi pečene, kde je väčšina (~ 80%) inaktivovaná, t.j. IGCCS sú podrobené primárnemu účinku prechádzajúceho pečeňou. V systémovom prietoku krvi prichádzajú vo forme neaktívnych metabolitov (s výnimkou 17-monopropyonátu beklomometazónu (17-BP) - aktívny metabolit BDP) a malého množstva (od 23% TAA na menej ako 1 % FP) - vo forme nezmenenej drogy). Systémové orálna biologická dostupnosť (V orálnom) ICCC je veľmi nízka, až do 0 vo FP.

Na druhej strane, asi 20% nominálne prijatej dávky vstupujúceho do dýchacích ciest sa rýchlo vstrebáva a vstupuje do pľúcneho, t.j. v systémovom krvnom obehu a je inhalácia, svetelná biologická dostupnosť (A pľúcne), ktoré môžu spôsobiť vytiahnutie, systémové ne, rúry pri predpisovaní vysokých dávok ICCC. Súčasne, typ použitého inhalátora má veľký význam, pretože pri vdýchnutí suchého prawononidu prášku cez Turbuchaler sa pľúcna depozícia liečiva zvýšila 2-krát a viac v porovnaní s inhaláciou dávkových aerosólov, ktoré sa berú do úvahy pri vytváraní porovnávacích dávok rôznych ICCC (tabuľka 1).

Okrem toho s porovnávacou štúdiou biologickej dostupnosti dávkových aerosólov BDP obsahujúcej freón (F-BDP) alebo bez nej (BF BDP), odhalil významnú výhodu lokálnej absorpcie pľúc cez systémové orálne pri použití liečiva bez frakcie: pomer "pľúcnej / orálnej frakcie" biologickej dostupnosti bol 0,92 (BF BDP) proti 0,27 ( F-BDP).

Tieto výsledky naznačujú, že ekvivalentná reakcia sa musí vyžadovať nižšie dávky BF BDP ako F-BDP.

Percento podávania liečiva do periférnych dýchacích ciest sa zvyšuje s inhaláciou dávkových aerosólov cez spacer s veľkým objemom (0,75 l). Rozmery inhalovaných častíc, častice menšie ako 0,3 um, sú ovplyvnené absorpciou pľúc ICCC, častice menšie ako 0,3 um sú uložené v alveoli a absorbované do pľúcneho prietoku krvi. Vysoké percento prípravy liečiva v dôverne dýchacích cestách povedie k lepšiemu terapeutickému indexu pre selektívnejšie ICCC, ktoré majú nízku systémovú perorálnu biologickú dostupnosť (napríklad klukovanie a budesonid, ktorý má systémovú biologickú dostupnosť v dôsledku absorpcie pľúc, napr. k BDP, ktorý má systémovú biologickú dostupnosť z dôvodu absorpcie črevného systému).

Pre ICCC s nulou orálnou biologickou dostupnosťou (flucte), povaha zariadenia a inhalačná technika pacienta je určená len účinnosťou liečby a neovplyvňujú terapeutický index.

Na druhej strane výpočet absorbovanej pľúcnej frakcie (L) k všeobecnej systémovej biologickej dostupnosti (C) môže byť spôsob, ako porovnať účinnosť inhalačného zariadenia pre rovnakú ICCC. Ideál je považovaný za pomer L / C \u003d 1,0, čo znamená, že celý liek bol absorbovaný z pľúc.

Objem distribúcie (Vd) ICCC označuje stupeň extrapetóznej distribúcie tkaniva liečiva, preto veľké VD naznačuje, že významnejšia časť liečiva je distribuovaná v periférnych tkanivách, ale nemôže slúžiť ako indikátor vysokej systémovej farmakologickej aktivity ICCC, pretože Vylúčte sa na počte voľnej frakcie lieku, ktorý je schopný komunikovať s GKR. Najväčší VD sa deteguje vo FP (12,1 l / kg) (tabuľka 2), ktorá môže uvádzať vysokú lipofilitu FP.

Lipofilita Je to kľúčová zložka pre prejavenie selektivity a času oneskorenia lieku v tkanivách, pretože prispieva k akumulácii ISX v dýchacom trakte, spomaľuje ich uvoľňovanie z tkanív, zvyšuje afinitu a rozšírenie GKR. High-leštené ICCC (FP, Budesonid a BDP) sú rýchlejšie a lepšie zachytené z respiračných lúmenov a sú oneskorené v tkanivách dýchacích ciest v porovnaní s nehodnotiacimi GKS - hydrokortizón a dexametazón vymenovaný inhaláciou, čo môže vysvetliť neuspokojivú anti-astmu a selektivita.

Zároveň sa ukázalo, že menej lipofilného budezonidu sa oneskoruje v pľúcnej tkanine dlhšie ako FP a BDP.

Dôvodom je esterifikácia budúzonidu a tvorba konjugátov budesonidov s mastnými kyselinami, ktoré sa vyskytujú intracelulárne v tkanivách pľúc, dýchacích ciest a pečeňových mikrosky. Vysvetľuje sa lipofilita konjugátov v mnohých desiatkoch lipofilita intaktného budúzonidu (pozri tabuľku 2) ako a trvanie jeho pobytu v tkanivách dýchacích ciest. Rýchlo sa vyskytuje proces konjugácie budesonidov v dýchacích cestách a pľúc. Konjugáty Budesonide majú veľmi nízku afinitu k GCR a nemajú farmakologickú aktivitu. Konjugovaný budesonid sa hydrolylizuje intracelulárnymi lipázami, postupne uvoľňuje voľný farmakologicky aktívny budesonid, ktorý môže predĺžiť glukokortikoidnú aktivitu liečiva. Najväčší stupeň lipofilita sa prejavuje v FP, ďalej v BDP, budesonidu a TAA a fluizolide sú vo vode rozpustné lieky.

Komunikačné GKS s receptorom A tvorba komplexu GKS + GKR vedie k prejavu dlhodobého farmakologického a terapeutického účinku ICCC. Začiatok komunikácie budezonidov s GKR je pomalší, v porovnaní s FP, ale rýchlejšie ako dexametazón. Avšak, po 4 hodinách, rozdiel nebol zistený v celkovom počte komunikácie s GKR medzi Budesonidom a FP, zatiaľ čo pri dexametazóne, to bolo len 1/3 súvisiacej frakcie FP a budesonidu.

Disociácia receptora z komplexu Budesonidu + GKR je rýchlejšie v porovnaní s FP. Trvanie existencie budfesonidu + GKR in vitro je len 5-6 hodín v porovnaní s 10 hodinami pre FP a 8 H pre 17-BMP, ale je to viac regálov v porovnaní s dexametazónom. Z toho vyplýva, že rozdiely medzi budúzonidmi, FP a BDP v miestnom tkanivovom tkanive sa určujú interakciami s receptormi, ale výhodne s rozdielmi v stupni nešpecifických väzbových GKS s bunkovými a podsudkovými membránami, t.j. Priamo súvisia s lipofilnosťou.

IGCCS sú rýchle vôľa (Cl), jeho hodnota je približne rovnaká s veľkosťou prietoku pečene a to je jeden z dôvodov minimálnych prejavov systému NE. Na druhej strane rýchlo klírens poskytuje ICCC Vysoký terapeutický index. Najrýchlejší klírens presahujúci rýchlosť prúdenia pečene, bol nájdený na BDP (3,8 l / min alebo 230 l / h) (pozri tabuľku 2), ktorá dáva dôvod na prevzatie existencie extrahepatického metabolizmu BDP (aktívny Metabolit 17-BMP je vytvorený v pľúcach).

Polčas (T1 / 2) Z krvnej plazmy závisí od objemu distribúcie a systémového klírensu a označuje zmenu koncentrácie liečiva v priebehu času.

T1 / 2 ICCC je pomerne krátka - od 1,5 do 2,8 h (TAA, flunicolid a budezonid) a dlhšie - 6,5 hodiny v 17-BMP. T1 / 2 FP sa líši v závislosti od spôsobu podávania liečiva: Po intravenóznom podaní je 7-8 hodín a po inhalácii T1 / 2 z periférnej komory je 10 hodín od periférnej komory. Existujú aj iné údaje, napríklad ak T1 / 2 z krvnej plazmy po intravenóznom podaní bola 2,7 hodiny, potom T1 / 2 z periférnej komory vypočítanej na modeli palhejského modelu bol v priemere 14,4 hodiny, čo je spôsobené relatívne Rýchla absorpcia liečiva z pľúc (T1 / 2 2,0 h) v porovnaní s pomalým systémom eliminácie liečiva. Ten môže viesť k hromadeniu lieku s dlhým použitím. Po 7-dňovom vymenovaní liečiva cez kotúčový choler v dávke 1000 ug2-krát denne sa koncentrácia FP v plazme zvýšila o 1,7-krát v porovnaní s koncentráciou po jednorazovej dávke 1000 ug. Akumulácia bola sprevádzaná progresívnym potlačením sekrécie endogénneho kortizolu (95% proti 47%).

Hodnotenie efektívnosti a bezpečnosti

V mnohých randomizovaných placebom kontrolovaných a porovnávacích štúdiách závislých od dávky, BA ukázalo, že existujú významné a štatisticky spoľahlivé rozdiely medzi účinnosťou všetkých dávok ECHAX a placebom. Vo väčšine prípadov bola odhalená spoľahlivá závislosť dávky účinku. Neexistujú však žiadne spoľahlivé rozdiely medzi prejavom klinických účinkov vybraných dávok a krivkou odozvy dávky. Výsledky štúdie ECCC počas astmy odhalila fenomén, ktorý často zostáva nerozpoznaný: krivka dávky-odozva je odlišná od rôznych parametrov. Dávky ICCC, ktoré majú významný vplyv na závažnosť symptómov a FVD, sa líšia od tých, ktoré sú potrebné na normalizáciu hladiny oxidu dusíka v exhalovanom vzduchu. Dávka ISCC, ktorá je potrebná na zabránenie zhoršenia astmy, sa môže líšiť od tej, ktorá je potrebná na monitorovanie symptómov stabilnej astmy. To všetko ukazuje, že je potrebné zmeniť dávkovanie alebo samotné ICCC v závislosti od stavu BA pacienta a s prihliadnutím na profil farmakokinetického ICCC.

Informácie o systém nežiaduce účinky ICCC Sme najkontroverznejším v prírode, od ich neprítomnosti, aby sme sa vyslovili, čo predstavuje riziko pre pacientov, najmä u detí. K tomuto druhu účinkov je potrebné zahrnúť potláčanie funkcie nadobličiek, účinok na metabolizmus kostného tkaniva, modriny a riedenie kože, tvorbu katarakty.

Početné publikácie venované problému systémových účinkov sú spojené s možnosťou monitorovania úrovne rôznych tkanivových markerov a vzťahujú sa hlavne na markery 3 rôznych tkanív: nadobličiek, kostné tkanivo a krv. Najpoužívanejšie a citlivé markery definície systémovej biologickej dostupnosti GCS sú potláčanie funkcie nadobličiek a počet eozinofilov v krvi. Ďalším dôležitým problémom sú zmeny sledované metabolizmom kostí a súvisiacim rizikom zlomenín v dôsledku vývoja osteoporózy. Prevládajúci účinok na kosti výmeny GCS je znížiť aktivitu osteoblastov, ktoré sa môžu stanoviť meraním hladiny osteokalcínu v krvnej plazme.

Tak, v miestnom účelom ICCC, sú teda držané v tkanivách dýchacích ciest, je zabezpečená vysoká selektivita, najmä klukovanie propionátu a budezonidu, najlepší pomer prínosu / rizika a vysoký terapeutický index liekov. Všetky tieto údaje sa musia zohľadniť pri výbere ICCC, vytvorenia adekvátneho režimu dávkovania a trvania liečby pacientov s bronchiálnou astmou.

Literatúra:

1. Bronchiálna astma. Globálna stratégia. Hlavné smery liečby a prevencie astmy. Spoločná správa Národného inštitútu srdca, svetla, krvnej a svetovej zdravotníckej organizácie. Ruská verzia podľa všeobecného editorstva akademika A.g. Chuchalina // pulmonológia. 1996 (aplikácie); 1-157.

2. Národný program vzdelávania a prevencie astmy. Správa o expertovom paneli No 2 / Usmernenia vám fotia diagnostika a riadenie astmy. US Dept 7-Zdravie a ľudské služby - NIH Publikácia č. 97-4051 /.

3. Buist S. Vývoj dôkazov pre inhalované terapeutické intervencie v astme. // EUR Respir Rev. 1998; 8 (58): 322-3.

4. Thorsson L., Dahlstrom, S. Edsbacker et al. Farmakokookinoetika a sistemické úkryty inhalovaného flutikazónu propionátu u zdravých jedincov. // Brit. J. Clin Pharmacol. 1997; 43: 155-61.

5. P.M. O Byrne. Účinky inhalovaného formoterolu a budúzonidu pri znižovaní exacerbácií astmy / EUR rspir Rev. 1998; 8 (55): 221-4.

6. Barnes P.J., S. Pedersen, W.W. Busse. Účinnosť a bezpečnosť inhalovaných kortikosteroidov. Nový vývoj. // AM J Respir Care Med. 1998; 157 (3) Časť 2 (doplnok): S1-S53.

7. TOII A.N. Parametre farmakokinetiky moderných inhalačných glykocortikosteroidov. // pulmonológia. 1999; 2: 73-9.

8. Harrison L.I. EMHANCOVANÉ TOTOKICKÉ LUNGOVEJ AVECIABILITY BEKLOMETHASONE DIPROPIONÁTU (BDP) z nového BDI bez CFC BDP // EUR Respir J. 1998; 12 (doplnok. 28) 624. 79S-80. rokov.

9. Miller-Larsson A R.H. Maltson, E. Herterberg a kol. Konjugácia reverzibilnej mastnej kyseliny Budesonidu: Nový mechanizmus pre dlhodobé zadržiavanie topicky aplikovaného streajidu v tkanive dýchacích ciest. Metabol. 1998; 26 (7): 623-30.

Vlastnosti: Prípravky majú protizápalový, antialergický a imunosupresívny účinok. Sú považované za najúčinnejšie prípravy na dlhodobú dennú nosnú terapiu bronchiálnej astmy. S pravidelným používaním existuje významná úľava. Pri zrušení je možné zhoršiť priebeh ochorenia.

Najčastejšie vedľajšie účinky: Kandidóza ústnej sliznice a Pharynx, Hlasová chrapot.

Základné kontraindikácie: Individuálna intolerancia, nepohybovaná bronchitída.

Dôležité informácie pre pacienta:

• Prípravky sú určené na dlhodobú liečbu bronchiálnej astmy, a nie odstrániť útoky.
• Zlepšenie nastane pomaly, začiatok účinku sa zvyčajne zaznamená po 5-7 dňoch a účinok sa prejavuje za 1-3 mesiace od začiatku pravidelného používania.
• Aby ste predišli vedľajším účinkom liekov, po inhalácii musíte opláchnuť ústa a hrdlo s varenou vodou.

Obchodný názov lieku	Cenový rozsah (Rusko, Rub.)	Vlastnosti lieku, ktoré je dôležité poznať pacienta
Účinná látka: Beklometón
Beclason eco (Rozprašovač) (Norton Helskaa) Beklason Eco Easy Dych (Rozprašovač) (Norton Helskaa) Klenyl (Rozprašovač) (Czezi)		Klasický inhalačný glukokortikoid. "Beklason Eco", "Beklason ekologický dych" Kontraindikované deti do 4 rokov "Kleenil" - Deti do 4 rokov (v dávke 50 μg) a detí do 6 rokov (v dávke 250 μg).
Účinná látka: Momentón
Asmanx. Twistcheiler (prášok na inhaláciu) (Merc Sharp Koniec dum)		Výkonná príprava, ktorá môže byť použitá v neúčinnosti iných inhalačných prostriedkov. Kontraindikované až 12 rokov.
Účinná látka: Budonesonid
Biedny Stĺpik (pozastavenie Pre inhalácie cez nebulizér) (inak Výrobcovia) Pulmikort (pozastavenie inhalácií cez nebulizér) (Astraseneca) Pulmikort Turbukhaler (prášok Pre inhalácie) (Astraseneca)		Často používané účinné inhalačné liek. Podľa protizápalového účinku 2-3 krát silnejšie ako beklometazón. "Burenit Sheri Sky" Kontraindikované deťom do 1 roka, "pulmicort" - až 6 mesiacov, "pulmikort Turbukhaler" - až 6 rokov.
Účinná látka: Flutikazón
Flixotid (Rozprašovač) (GLAKSMITKLEIN)		Má výrazný protizápalový a antialergický účinok. Kontraindikované deťom do 1 roka.
Účinná látka: Cycisconeid
Alvest (Rozprašovač) (Nomled)		Glukokortikoid Nová generácia. Dobre sa akumuluje v tkanive pľúc, čo poskytuje terapeutické účinky na úrovni nielen veľkých, ale aj malých dýchacích ciest. Zriedka spôsobuje vedľajšie účinky. Pôsobí rýchlejšie ako iné inhalačné glukokortikoidy. Aplikované u detí starších ako 6 rokov.

Pamätajte si, že samo-lieky je nebezpečný pre život, pre radu o používaní akýchkoľvek liekov, obráťte sa na svojho lekára.