Podľa aktuálnych odporúčaní na liečbu arteriálnej hypertenzie (AH) sú dlhodobo pôsobiace dihydropyridínové CCB jednou z piatich tried antihypertenzív, ktorých účinnosť a bezpečnosť bola v posledných rokoch preukázaná klinickými štúdiami. Dlhodobo pôsobiace dihydropyridínové CCB sú vysoko účinné lieky na prevenciu závažných kardiovaskulárnych komplikácií a mŕtvice. Lieky tejto triedy sa vyznačujú dobrou toleranciou a možno ich bez výrazných obmedzení použiť ako monoterapiu alebo v kombinácii s inými antihypertenzívami u pacientov s miernou, stredne ťažkou a ťažkou hypertenziou bez ohľadu na vek. Dnes sú dihydropyridínové CCB indikované ako lieky voľby u starších pacientov s izolovanou systolickou hypertenziou, hypertrofiou myokardu ľavej komory, periférnym vaskulárnym ochorením, počas tehotenstva a aterosklerózou karotických a koronárnych artérií.
Použitie CCB je indikované pri liečbe koronárnej choroby srdca (ICHS): stabilná námahová angína, vazospastická angína. Použitie dihydropyridínových CCB je sprevádzané účinným znížením frekvencie, intenzity a trvania anginóznych epizód a epizód bezbolestnej ischémie myokardu. Tieto lieky majú výrazný koronárny dilatačný účinok, ktorý pomáha zvyšovať prísun krvi do myokardu; spôsobujú periférnu vazodilatáciu, znižujú celkovú periférnu vaskulárnu rezistenciu a znižujú afterload ľavej komory, čo v konečnom dôsledku vedie k zníženiu spotreby kyslíka myokardom. Štúdia PREVENT preukázala účinok CCB na zníženie progresie aterosklerózy karotických artérií: amlodipín mal nezávislý antiaterosklerotický účinok a pomohol znížiť riziko koronárnych komplikácií u pacientov s ischemickou chorobou srdca. Diskutuje sa, že antiaterogénny účinok CCB je spojený s ich antioxidačnými a antiproliferatívnymi vlastnosťami, so znížením ukladania esterov cholesterolu v cievnej stene. Je zrejmé, že tieto vlastnosti sú vlastné výlučne pravotočivému R(+)-izoméru. Metaanalýza od J.G. Wang a kol. (2005) ukázali, že dihydropyridínové CCB vo väčšej miere ako iné antihypertenzíva znižujú hrúbku komplexu intima-media karotických artérií.
Nedávne metaanalýzy ukázali, že CCB sú účinnejšie v prevencii mŕtvice ako ACE inhibítory a ich účinnosť pri znižovaní rizika mŕtvice siaha ďaleko za znižovanie krvného tlaku.
V štúdii VALUE, porovnávajúcej amlodipín s valsartanom u vysokorizikových hypertonikov, sa preukázal pokles incidencie cievnych mozgových príhod s CCB, čo sa však čiastočne vysvetľuje lepšou kontrolou krvného tlaku.
V rozsiahlej klinickej štúdii ASCOT, venovanej štúdiu účinnosti a bezpečnosti dlhodobej antihypertenznej liečby u hypertonikov s vysokým rizikom kardiovaskulárnych komplikácií, sa preukázala významná výhoda kombinovanej liečby na báze CCB z hľadiska prevencie hlavné kardiovaskulárne komplikácie - infarkt myokardu a mozgová príhoda.
V štúdii CAMELOT u 2000 pacientov s normálnym krvným tlakom znížilo podávanie CCB počas 2 rokov výskyt cievnej mozgovej príhody alebo prechodnej cerebrovaskulárnej príhody o 50,4 % v porovnaní s pacientmi užívajúcimi ACE inhibítor. Účinnosť CCB proti mŕtvici môže byť spôsobená ich antisklerotickým účinkom. Predpokladá sa, že antiaterosklerotický účinok CCB sa realizuje obnovením narušeného cievneho tonusu a stavu cievnej steny, čo súvisí so schopnosťou CCB pozitívne ovplyvňovať endoteliálnu dysfunkciu, ktorá je začiatkom rozvoja aterosklerózy a aterotrombóza.
Dihydropyridínové CCB sú metabolicky neutrálne, nemenia plazmatické koncentrácie glukózy, kyseliny močovej, kreatinínu, zásadité elektrolyty, neovplyvňujú nepriaznivo metabolizmus lipidov, svalový tonus priedušiek, činnosť centrálneho nervového systému, tráviaci systém, sexuálne funkcie, čo naznačuje možnosť ich použitie pri rôznych sprievodných patológiách u širokého spektra pacientov s hypertenziou. V niektorých prípadoch môže obmedzenie príjmu dihydropyridínových CCB spôsobiť vedľajšie účinky vo forme periférneho edému. Na vyriešenie tohto problému boli vytvorení noví moderní zástupcovia tretej generácie dihydropyridínových CCB, lerkanidipín a manidipín.
Nedávno sa na ukrajinskom farmaceutickom trhu objavili liečivá, ktorými sú ľavotočivé stereoizoméry (enantioméry) S-amlodipínu, v súvislosti s ktorými sa aktívne diskutuje o otázkach účinnosti a bezpečnosti ich použitia, klinických výhod a dôkazovej základne.
Prvýkrát sa stereoizoméry stali známymi v polovici 19. storočia, keď L. Pasteur oddelil a preukázal izoméry kyseliny vínnej. Stereoizoméria alebo priestorová izoméria je založená na existencii zlúčenín s rovnakým molekulovým vzorcom a postupnosťou spájania atómov v molekule, ale s odlišným usporiadaním atómov v priestore. Vlastnosť molekúl nespájať sa so svojím zrkadlovým obrazom sa nazýva chiralita (molekuly existujúce v takýchto formách sa nazývajú chirálne z gréckeho χειρ - ruka). Každý z dvoch stereoizomérov chirálnej molekuly sa nazýva enantiomér a delí sa na typy R a S v závislosti od toho, či je rovina polarizovaného lúča naklonená doprava (v smere hodinových ručičiek) alebo doľava (proti smeru hodinových ručičiek). Zmes ekvimolekulových množstiev enantiomérov sa nazýva racemická (racemát). Optické izoméry (enantioméry) racemického liečiva môžu mať rôzne farmakokinetické a farmakodynamické charakteristiky, ktoré sú do značnej miery určené stereošpecifickosťou jeho účinku. Moderné metódy umožňujú získať špecifické izoméry v čistej forme a vybrať si z nich tie, ktoré majú najvýraznejšie účinky a/alebo najmenšiu toxicitu. Ďalšie izoméry v zmesi sa teraz považujú skôr za potenciálne nečistoty ako za tichých pasažierov.
Amlodipín je racemická zlúčenina (1:1) svojich S- a R-enantiomérov, ktoré majú odlišné farmakologické vlastnosti. S (-) - amlodipín má väčšiu farmakologickú aktivitu, iba tento izomér je schopný blokovať pomalé vápnikové kanály typu L a má vazodilatačný účinok. Navyše, pripojenie k dihydropyridínovým receptorom je stereoselektívne a väzba s S (-) izomérom je 1000-krát silnejšia ako s R (+) izomérom, polčas amlodipínu je tiež spojený s aktivitou S-izoméru. Nádej na použitie iba terapeuticky aktívnej formy lieku, na rozdiel od zmesi jeho aktívnych a neaktívnych foriem, je založená na skutočnosti, že odstránením zložky, ktorá je neaktívna z hľadiska znižovania krvného tlaku, sa môže znížiť frekvencia vedľajších účinkov. Použitie čistého ľavotočivého farmakologicky aktívneho S (-) - izoméru amlodipínu namiesto racemickej zmesi má podľa niektorých autorov určité výhody: najmä je možné znížiť potrebnú dávku a systémovú toxicitu. Dôkazom toho sú klinické štúdie na štúdium klinickej účinnosti, bezpečnosti a znášanlivosti liekov S (-) - amlodipínu, ktoré sa uskutočnili v Indii, Kórei, Rusku a na Ukrajine. Doteraz v ekonomicky vysoko rozvinutých krajinách (USA, Kanada, Japonsko, vyspelé európske krajiny) S (-) - amlodipín ešte nenašiel klinické využitie, pravdepodobne preto, že pre tento liek neexistuje žiadna seriózna základňa dôkazov (štúdie s pevnými koncovými bodmi).
Randomizovaná, otvorená, dvojfázová, porovnávacia skrížená štúdia v Kórei zahŕňajúca 18 zdravých dobrovoľníkov vo veku 21-26 rokov na porovnanie farmakokinetických a farmakodynamických charakteristík a bezpečnostného profilu ukázali, že S-amlodipín má farmakokinetiku porovnateľnú s amlodipínom, má porovnateľný farmakodynamický profil na racemát amlodipínu boli obe liečivá rovnako tolerované.
Postmarketingové pozorovania u 4089 pacientov uskutočnené v Indii (SESA – 1859 a SESA II – 2230 účastníkov) potvrdili bezpečnosť a zlepšenú znášanlivosť S-amlodipínu 2,5/5,0 mg pri liečbe esenciálnej hypertenzie. V sérii malých randomizovaných štúdií, vrátane Ruska a Ukrajiny, boli potvrdené antihypertenzívne a antianginózne účinky S-amlodipínu: ukázalo sa, že na dosiahnutie optimálneho terapeutického účinku S-amlodipínu sú dávky lieku porovnateľnosť farmakokinetických a farmakodynamických vlastností a bezpečnostného profilu 5 mg S-amlodipínu a 10 mg amlodipín-racemátu u zdravých dobrovoľníkov.
Zároveň sa množstvo výskumníkov, ktorí nedosiahli zníženie periférneho edému u pacientov užívajúcich S-amlodipín, domnieva, že v súčasnosti nie je dostatok primeraných údajov o bezpečnosti a účinnosti tohto lieku a údaje získané v iných populáciách nie je možné byť extrapolované na všetky kontingenty, pretože výsledky sa môžu výrazne líšiť v dôsledku genetických faktorov, rasy, životného štýlu, stravovacích návykov atď. Diskutuje sa, že výskyt periférneho edému pri užívaní amlodipínu je spojený s odpoveďou tela na terapeutický účinok S-amlodipínu, a preto je nepravdepodobné, že by použitie tohto enantioméru samotného znížilo výskyt edému. Mechanizmus edému pri použití CCB je zvýšenie intrakapilárneho tlaku v dôsledku selektívnej arteriolárnej vazodilatácie, za ktorú je zodpovedný ľavotočivý izomér.
V modernej literatúre sa o jedinom možnom mechanizme zníženia frekvencie periférnych edémov – znížení „nadmernej“ produkcie oxidu dusnatého (NO) pravotočivým izomérom hovorí s odkazom na štúdiu American College of Cardiology. Keď sme sa obrátili na primárny zdroj, ukázalo sa, že v tejto práci nehovoríme o nadmernom uvoľňovaní NO na pozadí používania tejto molekuly, ale o nečakanom zistení výskumníkov, ktoré autori interpretujú ako „potenciálne dôležitá vlastnosť, ktorá zabezpečuje zvýšenie uvoľňovania Ca antagonistov oxidu dusnatého, čo prispieva k ich širšiemu využitiu pri liečbe kardiovaskulárnych ochorení“. R-amlodipín pôsobiaci prostredníctvom mechanizmov závislých od kinínu stimuluje syntézu oxidu dusnatého endotelovými bunkami a tento účinok je závislý od dávky. Ako viete, lieky, ktoré priamo stimulujú syntézu NO (nebivolol), alebo donory NO, ako sú dusičnany, nemajú periférny edém v nežiaducich reakciách. Neexistujú žiadne vedecky podložené potenciálne mechanizmy, ktorými môže byť S-amlodipín lepšie tolerovaný ako racemát, ktoré nie sú v súčasnej literatúre opísané.
Na základe vyššie uvedeného sa dnes R-enantiomér, napriek nedostatku vlastností blokovania vápnikových kanálov, nemôže v súčasnosti považovať za izomérny balast. Je známe, že CCB majú vlastnosť inhibovať migráciu SMC. Na experimentálnych modeloch aterosklerózy sa ukázalo, že CCB isradipín je schopný znížiť migráciu a proliferáciu SMC a tvorbu neointimy v dôsledku poškodenia endotelových buniek v cievnej stene pri ateroskleróze po balónovej angioplastike, preto sa očakávalo, že CCB budú užitočné pri liečbe stavov spojených s migráciou SMC, vrátane aterosklerózy restenózy po angioplastike.
Teraz sa zistilo, že R(+)-amlodipín, napriek jeho nedostatočnej aktivite blokovania vápnikových kanálov, je silným inhibítorom migrácie MMC, ako je deklarované v US patente 6080761 „Inhibícia migrácie MMC pomocou (R)-amlodipínu“, jeho použitie je opodstatnené pri liečbe aterosklerózy a restenózy, jeho aktivita je 2-krát vyššia ako u racemického amlodipínu. Autori deklarovali, že užívanie R (+) - amlodipínu slúži ako prostriedok liečby a prevencie stavov vyžadujúcich inhibíciu migrácie ciev MMC. Zistilo sa, že na dosiahnutie výsledku je účinná denná dávka 2-20 mg R(+)-izoméru, ktorý je porovnateľný s tým pri ošetrení racemátom AG. Ako teda ukazujú výsledky mnohých epidemiologických štúdií a ich metaanalýz, vysoký krvný tlak, diastolický aj systolický, je spojený so zvýšeným rizikom mŕtvice, všetkých foriem ischemickej choroby srdca, CHF, chronického zlyhania obličiek, disekcie aorty. a iných lézií extrakardiálnych artérií a je spojená so zvýšením kardiovaskulárnej mortality. Okrem toho je tento vzťah lineárny, počnúc úrovňou TK 110/70 mm Hg. ... Hlavným cieľom liečby pacienta s hypertenziou je preto zníženie celkového rizika kardiovaskulárnej morbidity a mortality. Spolu s dosahovaním cieľových hodnôt krvného tlaku je dnes hlavnou úlohou lekára ovplyvňovať všetky rizikové faktory a liečiť komorbidity.
To je dôvod, prečo liek bez pravotočivého izoméru nemôže mať celé spektrum organoprotektívnych vlastností. Výsledky výskumu ukazujúce vysokú úroveň kardiovaskulárnej a všeobecnej bezpečnosti a pozitívny vplyv na kardiovaskulárnu prognózu sú prezentované pre tradičný amlodipín a iné dihydropyridínové CCB, ktoré sú racemickou zmesou R- a S-izomérov. Platnosť prenosu týchto údajov na S-amlodipín si vyžaduje ďalšiu štúdiu. V triede dihydropyridínových antagonistov Ca púta pozornosť z hľadiska doplnkovej (nezávislej od poklesu krvného tlaku) organoprotekcie jedno z najmodernejších liečiv lerkanidipín. Najmä v retrospektívnej austrálskej štúdii sa po prvý raz ukázalo, že zo štyroch zástupcov tejto triedy (amlodipín, felodipín, dlhodobo pôsobiaci nifedipín, lerkanidipín) sa maximálne zníženie celkovej úmrtnosti dosiahlo práve v dôsledku užívanie lerkanidipínu. Za pracovnú hypotézu vysvetľujúcu tento výsledok môžeme považovať v literatúre opakovane diskutované nezávislé neuroprotektívne vlastnosti lieku, ktoré sa v klinickej praxi zvyčajne prejavujú poklesom počtu cerebrovaskulárnych komplikácií. Dnes, pokiaľ ide o neuroprotektívne vlastnosti lerkanidipínu, máme nové údaje od japonských vedcov, ktoré sa objavili už v roku 2011. Táto štúdia po prvýkrát demonštruje, že lerkanidipín významne zabraňuje neskorej (1 týždeň po ischémii) smrti hipokampálnych neurónov s experimentálnou 10-minútovou bilaterálnou oklúziou karotických artérií. Súčasne, napriek takmer rovnakému poklesu krvného tlaku, lizinoprilu, valsartanu a nikardipínu nebolo možné zabrániť smrti neurónov. Zaujímavým klinickým záverom japonských vedcov je, že lerkanidipín môže účinne znížiť demenciu spôsobenú ischemickou mozgovou príhodou u pacientov s hypertenziou. Všetko uvedené nám umožňuje dospieť k záveru, že za lieky prvej voľby pri liečbe hypertenzie možno považovať len lieky pozostávajúce z dvoch izomérov v triede CCB.
E.G. Nesukay, profesor, doktor lekárskych vied, Kyjev
Bibliografia
- Alekseev V.V. Optická izoméria a farmakologická aktivita liekov // Sorosov vzdelávací časopis „Chémia“. - 1998. - č. 1. - S. 49-55.
- Arsenyeva K.E. Použitie amlodipínu v kardiologickej praxi // BC. - 2009. - č. 17 (8). - S. 610-613.
- Voronkov L.G. Klinické využitie chirálnych molekúl ako nový smer v kardiovaskulárnej medicíne // Zdravie Ukrajiny. - 2007. - č. 21/1 (doplnkové). - S. 31-32.
- Galanova A.S., Osiya A.O., Shilov A.M. Patofyziologické aspekty blokátorov kalciových kanálov pri liečbe kardiovaskulárnych ochorení // BC. - 2007. - Číslo 20. - S. 1494-1497.
- Dyadyk A.I., Bagriy A.E., Shchukina E.V. a iné Aplikácia S-amlodipínu pri liečbe pacientov s arteriálnou hypertenziou a ischemickou chorobou srdca // Zdravie Ukrajiny. - 2008. - č.23-24. - S. 54-55.
- Karpov Yu.A. Použitie antagonistov vápnika u pacientov s arteriálnou hypertenziou a koronárnou chorobou srdca: súčasný stav techniky // Kardiológia. - 2000 .-- 10. - 52-55.
- Lutai M.I., Lysenko A.F. Lerkamen (Lercanidipine) je nová generácia antagonistu dihydropyridínového vápnika III // News of Medicine and Pharmacy.
- Lutai M.I., Lysenko A.F., Moiseenko O.I. Použitie optických izomérov známych kardiovaskulárnych liekov - spôsob, ako zvýšiť ich účinnosť a toleranciu // Ukr. kardiol. zhurn. - 2009. - č. 4. http://www.ukrcardio.org/journal.php/article/374
- Maksimova M.A., Lukina Yu.V., Tolpygina S.N. et al. Porovnávacia štúdia účinnosti a bezpečnosti nového amlodipínového lieku - S-amlodipínu u pacientov s arteriálnou hypertenziou I.-II.stupňa // Racionálna farmakoterapia v kardiológii. - 2008. - č. 2. - S. 34-37.
- Morozova T.E., Zakharova V.L. Miesto amlodipínu v kardiologickej praxi // Ošetrujúci lekár. - 2008. - č. 2. - S. 14-17.
- Svishchenko E.P., Matova E.A., Gulkevich O.V. Azomex N pri liečbe starších pacientov s arteriálnou hypertenziou // Zdravie Ukrajiny. - 2010. - č. 6.
- Sirenko Yu.N., Selyuk M.N. Stratégia prevencie mŕtvice u pacientov s arteriálnou hypertenziou - vedúca úloha blokátorov vápnikových kanálov // Interná medicína. - 2008. - č. 1. - S. 11-14.
- Farmaceutická encyklopédia / Ed. V.P. Chernikh. - K .: Morion, 2005 .-- 845 s.
- Abernethy D.R., Soldatov N.M. Štruktúrno-funkčná diverzita ľudského L-typu Ca2+ kanála: perspektívy pre nové farmakologické ciele // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2002. - Zv. 300. - S. 724-8.
- Angeli F., Verdecchia P., Reboldi G.P., Gattobigio R., Bentivoglio M., Staessen J.A., Porcellati C. Blokáda kalciového kanála na prevenciu mŕtvice pri hypertenzii: metaanalýza 13 štúdií so 103 793 subjektmi // Am. J. Hypertens. - 2004. - Zv. 7 (9). - S. 817-22.
- Birkett D.J. Racemáty alebo enantioméry: regulačné prístupy // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. - 1989. - Sv. 16 (6). - S. 479-483.
- Burges R.A., Gardiner D.G., Gwilt M. et al Vlastnosti amlodipínu blokujúce kalciový kanál v hladkom svalstve ciev a srdcovom svale in vitro: dôkaz modulácie napätia vaskulárnych dihydropyridínových receptorov // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1987. - Sv. 9. - S. 110-9.
- 2007 Usmernenia pre manažment arteriálnej hypertenzie // J. of Hypertension. - 2007 .-- 25 .-- 1105-1187.
- Gurjar M. Budúcnosť spočíva v chirálnej čistote: Perspektíva // J. Indian Med. Doc. - 2007. - Zv. 105. - S. 177-178.
- Julius S., Kjeldsen S. E., Weber M. a kol. Výsledky u hypertonikov s vysokým kardiovaskulárnym rizikom liečených režimami na báze valsartanu alebo amlodipínu: VALUE, randomizovaná štúdia // Lancet. - 2004. - Zv. 363. - S. 2022-31.
- Kim S.S.A., Park S., Chung N. a kol. Profily účinnosti a bezpečnosti novej formulácie S (-) - amlodipín nikotinátu oproti racemickému amlodipín besylátu u dospelých kórejských pacientov s miernou až stredne závažnou hypertenziou: 8-týždňová, multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, dvojitá atrapa, paralelná skupina, fáza III, klinická štúdia noninferiority // Klinické terapeutiká. - 2008. - Zv. 30. - S. 845-57.
- Law M.R., Morris J.R., Wad N.J. Použitie liekov na zníženie krvného tlaku v prevencii kardiovaskulárnych ochorení: metaanalýza 147 randomizovaných štúdií v kontexte očakávaní z prospektívnych epidemiologických štúdií // BMJ. - 2009. - Zv. 338 .-- S. 1665.
- Mcahon S., Peto R., Cutler J. a kol. Krvný tlak, mŕtvica a ICHS. Časť 1. Predĺžené rozdiely v krvnom tlaku: Prospektívne observačné štúdie zozbierané pre odchýlku regresného riedenia // Lancet. - 1990. - Sv. 335. - S. 765-774.
- Nayler W.G. Farmakologické aspekty antagonizmu vápnika. Krátkodobé a dlhodobé prínosy // Drogy. - 1993. - Zv. 46 (dodatok 2). - S. 40-47.
- Nissen S.E., Tuzcu E.M., Libby P. a kol. Účinok antihypertenzív na kardiovaskulárne príhody u pacientov s koronárnym ochorením a normálnym krvným tlakom. Štúdia CAMELOT: randomizovaná kontrolovaná štúdia // JAMA. - 2004. - Zv. 292. - S. 2217-2226.
- Ohmori M., Arakawa M., Harada K. a kol. Stereoselektívna farmakokinetika amlodipínu u starších pacientov s hypertenziou // Am. J. Ther. - 2203. - Sv. 10 (1). - S. 29-31.
- Ortiz M., Calcino G. Odvodené rozdiely v úmrtnosti medzi dihydropiridínovými antihypertenzívami // Hypertenzia. - 2009. - Zv. 53 .-- S. 1116.
- Park J.Y., Kim K.A., Park P.W. a kol. Farmakokinetické a farmakodynamické charakteristiky novej formulácie S-amlodipínu u zdravých kórejských mužov: randomizovaná, otvorená, dvojdobá, porovnávacia, krížová štúdia // Clin. Ther. - 2004. - Zv. 28 (11). - S. 1837-1847.
- Pathak L., Hiremath, Kerkar P.G., Manade V.G. Multicentrická klinická štúdia S-amlodipínu 2,5 mg oproti amlodipínu 5 mg pri liečbe miernej až stredne závažnej hypertenzie - randomizovaná, dvojito zaslepená klinická štúdia // J. Assoc. Lekári z Indie. - 2004. - Zv. 52. - S. 197-202.
- Patil P.A., Kothekar M.A. Vývoj bezpečnejších molekúl prostredníctvom chirality // Indian J. Med. Sci. - 2006. - Zv. 60. - S. 427-437.
- Paudel R., Palaian S., Kishore P.V. a kol. Periférny edém spôsobený S-amlodipínom - správa o troch prípadoch // J. Clin. Diagn. Res. - 2007. - Zv. 6. - S. 533-516.
- Sakurai-Yamashita Y., Harada N. a Niwa M. Lercanidipin zachraňuje pyramídové neuróny hippocampu pred oneskorenou neurónovou smrťou vyvolanou miernou ischémiou v SHRSP // Cell Mol. Neurobiol. - 23. januára 2011 .-- S. 1-7. doi: 10.1007 / s10571-011-9649-6.
- Sever P.S., Dahlof B., Poulter N.R. a kol., pre vyšetrovateľov ASCOT. Prevencia kardiovaskulárnych príhod s antihypertenzným režimom amlodipínu s pridaním perindoprilu podľa potreby oproti atenololu s pridaním bendroflumetiazidu podľa potreby v Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT-BPLA): multicentrická randomizovaná kontrolovaná štúdia // Lancet. - 2005. - Zv. 366. - S. 895-906.
- Študijná skupina SESA - Bezpečnosť a účinnosť S (-) amlodipínu // JAMA India. - 2003. - Zv. 2 (8). - S. 87-92.
- Študijná skupina SESA-II, India. Bezpečnosť a účinnosť S (-) amlodipínu pri liečbe hypertenzie // Indian Med. Vestník. - 2005. - Zv. 529 .-- S. 33.
- Staessen J. A., Fagard R., Thijs L. a kol. Randomizované dvojito zaslepené porovnanie placeba a aktívnej liečby u starších pacientov s izolovanou systolickou hypertenziou // Lancet. - 1997. - Zv. 350.
- Thacker H.P. S-amlodipín - Klinický prehľad z roku 2007 // J. Indian Med. Doc. - 2007. - Zv. 1005. - S. 180-190.
- Zhang X.P., Loke K.E., Mital S. a kol. Paradoxné uvoľňovanie oxidu dusnatého antagonistom vápnikového kanála typu L, R + enantiomérom amlodipínu // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 2002. - Zv. 39 (2). - S. 208-214.
- Weber M.A., Julius S., Kjeldsen S.E. a kol. Účinky antihypertenznej liečby na klinické príhody závislé a nezávislé od krvného tlaku v štúdii VALUE // Lancet. - 2004. - Zv. 363. - S. 2049-2051.
Amlodipín je nevyhnutný. Je jedným z najznámejších a najpoužívanejších liekov v kardiológii, neurológii, terapii, na detských ambulanciách, ako aj v mnohých príbuzných oblastiach lekárskej praxe.
Amlodipín sa úspešne používa pri liečbe pacientov s esenciálnou a symptomatickou artériovou hypertenziou, aterosklerózou a jej komplikáciami (cerebrovaskulárne a koronárne syndrómy, ochorenie periférnych artérií), arteriálnymi chorobami pri systémových ochoreniach spojivového tkaniva, ako aj pri izolovanom a komorbidnom metabolickom syndróme s diabetom mellitus a bronchiálna astma., kritické vo vzťahu k liekom iných skupín s podobným mechanizmom účinku.
Amlodipín, ktorý má významný terapeutický potenciál, má pozitívny vplyv na zdravie pacienta vo všeobecnosti, na kvalitu a dĺžku jeho života.
Farmakokinetika a farmakodynamika amlodipínuAmlodipín? dihydropyridínový antagonista (blokátor) pomalých (L-typ) vápnikových kanálov. Spomaľuje kinetiku intracelulárneho vápnika, potláča kontraktilnú aktivitu buniek hladkého svalstva ciev a v dôsledku toho znižuje krvný tlak v tepnách veľkého kruhu bez ovplyvnenia srdcovej frekvencie, vodivosti a kontraktility myokardu.
Pod vplyvom amlodipínu klesá systolický aj diastolický krvný tlak.
Vďaka rovnakému účinku amlodipín potláča vazospastické reakcie pri ischemickej chorobe srdca, cerebrálnej ateroskleróze a iných cievach. Pri perorálnom podaní sa amlodipín pomaly a takmer úplne vstrebáva z tráviaceho traktu, bez ohľadu na príjem potravy. Jeho biologická dostupnosť dosahuje 80% s distribučným objemom 20-21 l / kg telesnej hmotnosti.
V krvi sa 95 – 98 % prijatého amlodipínu viaže na plazmatické bielkoviny, pričom maximálna koncentrácia sa v ňom dosiahne 6 – 12 hodín po jeho podaní.
Polčas amlodipínu je 35-50 hodín. Stabilná rovnovážna koncentrácia (ustálený stav) sa dosiahne 7-8 dní po začiatku príjmu. Trvanie účinku je spôsobené pomalým uvoľňovaním zo spojenia s receptormi.
Amlodipín neovplyvňuje aktivitu sympatického spojenia autonómneho nervového systému, hladiny norepinefrínu a renínu v krvnej plazme.
Amlodipín sa vylučuje obličkami (až 10 % v nezmenenej forme a 60 % vo forme inaktívnych metabolitov) a cez tráviaci trakt. Biotransformácia na neaktívne metabolity prebieha v pečeni a ak je jej funkcia narušená, dochádza k jej predĺženiu.
Farmakodynamické účinky amlodipínuZnížený tonus hladkých svalov tepien
- zníženie celkového periférneho odporu
- zníženie krvného tlaku
- zníženie dodatočného zaťaženia srdca
- zníženie agregácie krvných doštičiek (zníženie rizika tvorby trombov)
- žiadny negatívny vplyv na metabolizmus lipidov
- udržiavanie rovnováhy elektrolytov
- žiadny negatívny vplyv na priebeh diabetes mellitus
- zachovanie priechodnosti priedušiek
- zachovanie výkonu
- antiischemický účinok
- antianginózny účinok
- organoprotektívny účinok
- antiaterosklerotický účinok.
Príklady organoprotektívneho účinku amlodipínu? kardioprotektívne (reverzný rozvoj hypertrofie ľavej komory), nefroprotektívne (zníženie proteinúrie, zníženie renálnej hypertrofie, proliferácia mezangiálnych buniek, prevencia nefrokalcinózy znížením preťaženia parenchýmových buniek iónmi vápnika so spomalením progresie chronického zlyhania obličiek) .
Farmakodynamické účinky amlodipínu u pacientov so stredne ťažkou arteriálnou hypertenziou jeden rok po začatí liečby (v dôsledku štúdie TOMHS)Hrúbka medzikomorovej priehradky, mm -0,6
Hrúbka zadnej steny ľavej komory, mm -1
Index hmotnosti ľavej komory, g / m2 -11.2
Vnútorný objem ľavej komory, mm? -0,3
Vnútorný objem pravej komory, mm? -2.8
Vylučovanie sodíka močom, mmol/hod -9,4
Zvýšenie diastolického krvného tlaku, mm Hg čl. -12.9
Zvýšenie systolického krvného tlaku, mm Hg čl. -15.6
Zvýšenie srdcovej frekvencie, tepov / min -1,8
Amlodipín ovplyvňuje glukózovú toleranciu a môže byť použitý u pacientov s diabetes mellitus.
Môže sa použiť u pacientov s bronchiálnou astmou a dnou.
Amlodipín sa užíva raz denne v dávke 2,5 mg až 10 mg.
Pri doplnení liečby tiazidovými diuretikami, blokátormi beta-adrenergných receptorov, inhibítormi angiotenzín-konvertujúceho enzýmu a inhibítormi angiotenzínových receptorov nie je potrebná úprava dávky.
Amlodipín sa tiež dobre kombinuje so statínmi, srdcovými glykozidmi, antagonistami aldosterónu, nitrátmi, protidoštičkovými látkami atď. Medzi vedľajšie účinky amlodipínu, ktoré obmedzujú jeho klinické použitie, patrí možnosť rozvoja edému nôh a hyperémie.
S (-), R (+) izoméria amlodipínu alebo „vyčistíme pšenicu od pliev“
Amlodipín je vynikajúci liek, aj keď len bez vedľajších účinkov, a ukázalo sa, že tento problém sa dá vyriešiť.
Väčšina prirodzene sa vyskytujúcich chemických zlúčenín má optickú stereoizomériu (chiralita - od pravákov alebo ľavákov). Stereoizoméry, ktoré ich tvoria, sa tiež nazývajú enantioméry. V závislosti od odchýlky roviny polarizovaného lúča (vpravo - v smere hodinových ručičiek, vľavo - proti smeru hodinových ručičiek) sa delia na S (-) a R (+) enantioméry. V živých objektoch je zvyčajne aktívny jeden z enantiomérov.
Tradičné technológie vo farmaceutickom priemysle zahŕňajú výrobu liečiv zo zmesi neoddelených ľavotočivých a pravotočivých (chirálnych) molekúl enantiomérov v pomere 1:1 (racemická zmes, racemát). Okrem toho je farmakologická aktivita väčšiny z nich spojená s pôsobením iba jedného enantioméru. Druhý enantiomér má buď menšiu aktivitu, alebo je vôbec neaktívny, alebo vykazuje iné farmakodynamické účinky.
Konštatovanie skutočnosti, že farmakodynamický účinok liekov súvisí s optickou stereoizometriou, slúžilo ako základ pre to, aby FDA začiatkom 80. rokov deklarovala realizovateľnosť vývoja enantiometricky čistých farmaceutických liekov (chirálny prepínač). Tieto procesy sa urýchlili na prelome súčasného tisícročia, keď W. Noles, R. Noyori a B. Charpless navrhli inovatívnu technológiu separácie optických stereoizomérov.
Zvyčajný amlodipín pozostávajúci z dvoch ľavotočivých (-) a pravotočivých R (+) enantiomérov v rovnakých pomeroch, v ktorých je farmakodynamicky aktívny iba ľavotočivý S (-) enantiomér, nebol výnimkou vo vývoji enantiometricky čistých farmaceutických liečiv. Je to on, kto má tú vlastnosť, že blokuje pomalé vápnikové kanály buniek hladkého svalstva ciev, pričom má 1000-krát väčšiu afinitu k receptorom vápnikových kanálov ako pravotočivý R (+) enantiomér. Okrem toho sa ukázalo, že vedľajšie účinky bežného amlodipínu sú spojené s prítomnosťou pravotočivého R (+) enantioméru v ňom.
Pozitívnym výsledkom zvládnutia výroby a zavedenia amlodipínu do klinickej praxe, reprezentovaného len jedným ľavotočivým S (-) izomérom, je dvojnásobné zníženie dávkovania liečiva a výrazné zníženie pravdepodobnosti vzniku nežiaducich účinkov jeho použitie.
Klinická účinnosť amlodipínuPoužitie amlodipínu umožňuje efektívne kontrolovať hladiny systolického a diastolického krvného tlaku pri mono- a kombinovanej terapii.
Monoterapia miernej až stredne závažnej arteriálnej hypertenzie je účinná u 60 – 70 % pacientov a často prevyšuje antihypertenzíva iných farmakoterapeutických skupín.
Podľa údajov štúdie ASST (Amlodipin Cardiovascular Community Trial) je amlodipín rovnako účinný u čiernej a bielej rasy so silnejším antihypertenzným účinkom u žien.
Vďaka dlhému polčasu rozpadu vám jednorazové podanie účinnej dávky amlodipínu umožňuje kontrolovať krvný tlak počas celého dňa a antihypertenzný účinok samotného lieku je charakterizovaný lineárnym vzťahom medzi dávkou a koncentráciou v krvnej plazme, čo je vhodné na výber účinnej terapeutickej dávky.
Pri dlhodobej liečbe sa antihypertenzný účinok amlodipínu zvyšuje postupne a dosahuje maximálne 6 týždňov po jeho začatí. Preto pri neúplnej kontrole krvného tlaku je skoré zvýšenie dávky lieku nevhodné.
Koronárny účinok amlodipínu je tým silnejší, čím väčší je spazmus koronárnych artérií. Pri stabilnej angíne pectoris amlodipín významne znižuje frekvenciu, trvanie a závažnosť záchvatov. Okrem koronárneho pôsobenia znižuje preťaženie kardiomyocytov vápnikom ako jednu z príčin poškodenia kardiomyocytov. V súvislosti s týmito vlastnosťami našiel uplatnenie u pacientov so stabilnou a variantnou angínou pectoris, vrátane tých po infarkte myokardu.
Má podobný účinok pri cerebrovaskulárnych syndrómoch a aterosklerotických léziách iných periférnych artérií. Klinická účinnosť amlodipínu bola potvrdená v mnohých smerodajných medzinárodných randomizovaných kontrolovaných štúdiách (PRAISE-1 a 2, PREVENT, ALLHAT, VALUE, ASCOT-BPLA, ACCOMPLISH, SESA atď.).
Podľa údajov štúdie TOMHS (Treatment of mild hypertension study) amlodipín teda účinne znižuje hmotu myokardu ľavej komory a znižuje riziko kardiovaskulárnych komplikácií u pacientov s arteriálnou hypertenziou a hypertrofiou ľavej komory. Ako ukazujú údaje štúdie PREVENT (Prospective Randomized Evaluation of the Vascular Effects of Norvasc Trial), dlhodobá liečba amlodipínom vedie k regresii intimo-mediálnej vrstvy karotických artérií, čo potvrdzuje jeho antiaterosklerotický účinok . Zároveň klesá počet hospitalizácií pacientov z dôvodu destabilizácie pri angíne pectoris a chronickom zlyhaní srdca, ako aj potreba revaskularizačných operácií myokardu.
Podľa štúdie CAPE (Circadian Anti – ishemia Program in Europe) amlodipín významne znížil frekvenciu epizód depresie segmentu ST, celkový čas ischémie, frekvenciu bolestivých ischemických epizód a frekvenciu dodatočného užívania krátkodobo pôsobiacich nitrátov. u pacientov s ischemickou chorobou srdca.
V štúdii PRAISE I (Prospective Randimized Amlodipine Survival Evaluation Study) sa ukázalo, že u pacientov s chronickým srdcovým zlyhaním ischemickej a neischemickej genézy a ejekčnou frakciou menšou ako 30 % pod vplyvom amlodipínu dochádza k poklesu v celkovom počte kardiovaskulárnych komplikácií o 9 % a riziko náhlej smrti o šestnásť %.
Sú výsledky ešte pôsobivejšie u pacientov s neischemickým srdcovým zlyhaním? zníženie celkového počtu kardiovaskulárnych komplikácií o 31 % a rizika náhlej smrti o 46 %.
Dnes existuje nespočetné množstvo príkladov potvrdzujúcich vysokú klinickú účinnosť amlodipínu s nízkym rizikom vedľajších, navyše nefatálnych následkov.
Povedzme si pár slov o ľavotočivom S (-) amlodipíne
Jednou z najväčších je štúdia SESA (Safety and Efficacy of S-Amlodipin), ktorá ukazuje účinnosť a znášanlivosť S (-) amlodipínu v denných dávkach 2,5 mg a 5 mg pri liečbe 1859 pacientov s arteriálnou hypertenziou počas štyroch týždňov. Pri dávke 2,5 mg S (-) amlodipínu bolo možné dosiahnuť zníženie systolického krvného tlaku zo 161 mm Hg. až 129 mm Hg. Art., diastolický - od 100 mm Hg. čl. do 84 mm Hg a pri dávke 5 mg od 179 mm Hg. až 107 mm Hg a od 107 mm Hg. až 86 mm Hg
Je dôležité poznamenať, že ak 314 pacientov zaradených do štúdie malo edém v dôsledku príjmu racemického amlodipínu, tak po prechode na S (-) amlodipín zostali len u 4 pacientov (pokles výskytu edému o 99 % ).
Celkovo boli nežiaduce účinky pozorované u 30 z 1859 pacientov (1,6 % prípadov) a žiadny z nich si nevyžadoval vysadenie lieku alebo nejakú špeciálnu liečbu.
V podštúdii SESA-MICRO-SESA-1 sa preukázala bezpečnosť a účinnosť S (-) amlodipínu pri liečbe izolovanej systolickej hypertenzie a v podštúdii SESA-MICRO-SESA II - u starších pacientov.
Ktorý amlodipín je lepší?Niet pochýb o tom, že amlodipín je majetkom modernej klinickej praxe.
A ak si vyberiete, tak možno medzi bežným (racemickým) a ľavotočivým S (-) amlodipínom.
Levotočivý S (-) amlodipín je lepší ako racemický.
Je novým slovom v modernej klinickej farmakológii, je za ním jej súčasnosť a budúcnosť.
Hrubý vzorec
C2oH25CIN205Farmakologická skupina látky Levamlodipín
CAS kód
103129-82-4Typický klinický a farmakologický článok 1
Farmaceutické pôsobenie. BMCC, derivát dihydropyridínu, S (-) izomér amlodipínu; má výraznejší farmakologický účinok ako R (+) amlodipín. Blokuje Ca 2+ kanály, inhibuje transmembránový prechod Ca 2+ do bunky (vo väčšej miere v bunkách hladkého svalstva ciev ako v kardiomyocytoch). Má antianginózny účinok, ako aj dlhodobý hypotenzívny účinok závislý od dávky. Jednorazová dávka poskytuje klinicky významný pokles krvného tlaku 2-4 hodiny po podaní, ktorý pretrváva 24 hodín (v polohe na chrbte a v stoji).
Farmakokinetika. Absorpcia levamlodipínu v gastrointestinálnom trakte sa pri príjme potravy nemení. Biologická dostupnosť - 65 %; má efekt "prvého prechodu" pečeňou. C max - 7,229-9,371 ng / ml, TC max - 1,85-3,61 hodín TCss - 7 dní. Väzba na bielkoviny - 93%. Distribučný objem je 21 l / kg; väčšina sa distribuuje do tkanív, menej do krvi. Preniká do BBB. Metabolizmus sa z 90 % uskutočňuje v pečeni (pomaly, ale extenzívne) s tvorbou neaktívnych metabolitov. Celkový klírens je 0,116 ml/s/kg (7 ml/min/kg, 0,42 l/h/kg). Po prvom príjme T 1/2 - 14,62-68,88 hod., pri opakovanom príjme T 1/2 - 45 hod. Pri zlyhaní pečene T 1/2 - 60 hod. (dlhodobé užívanie zvyšuje kumuláciu lieku) . U pacientov starších ako 65 rokov je T 1/2 65 hodín (čo nemá klinický význam). Vylučuje sa obličkami (60% - vo forme metabolitov, 10% - nezmenené), črevami (20-25%), ako aj materským mliekom. Počas hemodialýzy sa neodstraňuje.
Indikácie. Arteriálna hypertenzia Art. (v monoterapii alebo v kombinácii s inými antihypertenzívami).
Kontraindikácie Precitlivenosť, Prinzmetalova angína, ťažká arteriálna hypotenzia, kolaps, kardiogénny šok, vek do 18 rokov (účinnosť a bezpečnosť nebola stanovená), gravidita, obdobie laktácie.
Opatrne. SSSU, CHF neischemickej etiológie v štádiu dekompenzácie, stredne ťažká arteriálna hypotenzia, aortálna a mitrálna stenóza, GOKMP, infarkt myokardu (a do 1 mesiaca po), diabetes mellitus, poruchy metabolizmu lipidov, zlyhanie pečene, vysoký vek.
Dávkovanie. Vnútri je počiatočná dávka 2,5 mg jedenkrát denne, maximálna dávka je 5 mg jedenkrát denne.
Vedľajší účinok. Zo strany CVS: búšenie srdca, dýchavičnosť, výrazné zníženie krvného tlaku, mdloby, vaskulitída, edémy dolných končatín, "návaly horúčavy" krvi na pokožku tváre, zriedkavo - arytmia (bradykardia, ventrikulárna tachykardia, predsieňová fibrilácia), bolesť na hrudníku, ortostatická hypotenzia, veľmi zriedkavo - rozvoj alebo zhoršenie srdcového zlyhania, migréna.
Z nervového systému: závraty, bolesti hlavy, únava, ospalosť, emočná labilita; zriedkavo - kŕče, strata vedomia, hyperestézia, nervozita, parestézia, tremor, vertigo, asténia, malátnosť, nespavosť, depresia, nezvyčajné sny; veľmi zriedkavo - ataxia, apatia, nepokoj, amnézia.
Z tráviaceho systému: nevoľnosť, vracanie, bolesť v epigastriu; zriedkavo - zvýšená aktivita "pečeňových" enzýmov a žltačka (spôsobená cholestázou), pankreatitída, sucho v ústach, plynatosť, hyperplázia sliznice ďasien, zápcha alebo hnačka; veľmi zriedkavo - gastritída, zvýšená chuť do jedla.
Z genitourinárneho systému: zriedkavo - polakizúria, bolestivé nutkanie na močenie, noktúria, znížená potencia; veľmi zriedkavo - dyzúria, polyúria.
Na strane kože: veľmi zriedkavo - xeroderma, alopécia, dermatitída, purpura, zmena farby kože.
Alergické reakcie: makulopapulárna erytematózna vyrážka, urtikária, pruritus, angioedém.
Zo strany muskuloskeletálneho systému: zriedkavo - artralgia, artróza, myalgia (pri dlhodobom používaní); veľmi zriedkavo - myasthenia gravis.
Zo zmyslov: porucha zraku, konjunktivitída, diplopia, bolesť očí, zhoršená akomodácia, xeroftalmia; hučanie v ušiach, porucha chuti, rinitída, parosmia.
Iné: zriedkavo - gynekomastia, hyperurikémia, zvýšenie / zníženie telesnej hmotnosti, trombocytopénia, leukopénia, hyperglykémia, bolesť chrbta, dýchavičnosť, epistaxa, hyperhidróza, smäd; veľmi zriedkavo - studený vlhký pot, kašeľ.
Predávkovanie. Symptómy: výrazné zníženie krvného tlaku, tachykardia, nadmerná periférna vazodilatácia.
Liečba: výplach žalúdka, príjem aktívneho uhlia, kontrola funkcií CVS, dýchacieho a vylučovacieho systému, BCC. Je potrebné poskytnúť pacientovi vodorovnú polohu so zdvihnutými končatinami; vazokonstrikčné lieky (pri absencii kontraindikácií); IV glukonát vápenatý (na odstránenie blokády Ca2+ kanálov).
Interakcia. Inhibítory mikrozomálnej oxidácie zvyšujú koncentráciu liečiva v krvnej plazme, čím zvyšujú riziko vedľajších účinkov a induktory mikrozomálnych pečeňových enzýmov ju znižujú.
Alfa-adrenostimulanty, estrogény (retencia Na +), sympatomimetiká oslabujú hypotenzný účinok.
Tiazidové a "slučkové" diuretiká, betablokátory, verapamil, ACE inhibítory, nitráty zosilňujú antianginózne a hypotenzívne účinky.
Amiodarón, chinidín, alfa-blokátory, antipsychotiká, BMCC môžu zvýšiť hypotenzný účinok.
Prípravky Li + - riziko zvýšenej neurotoxicity (nevoľnosť, vracanie, hnačka, ataxia, tras, tinitus).
Prípravky Ca 2+ môžu znížiť účinok BMCC.
Prokaínamid, chinidín atď. Lieky, ktoré spôsobujú predĺženie QT intervalu, zvyšujú negatívne inotropný účinok a zvyšujú riziko výrazného predĺženia QT intervalu.
Špeciálne pokyny. Počas obdobia liečby je potrebné kontrolovať telesnú hmotnosť, konzumáciu Na + (vhodná strava), dodržiavať dentálnu hygienu, navštíviť zubného lekára (prevencia bolesti, krvácania a hyperplázie sliznice ďasien).
U starších pacientov sa T 1/2 a klírens liečiva predlžujú, preto je pri zvyšovaní dávky potrebné starostlivé sledovanie.
Napriek absencii „abstinenčného“ syndrómu pri BMCC sa pred prerušením liečby odporúča postupné znižovanie dávky.
Počas obdobia liečby je potrebné venovať pozornosť vedeniu vozidiel a vykonávaniu potenciálne nebezpečných činností, ktoré si vyžadujú zvýšenú koncentráciu pozornosti a rýchlosť psychomotorických reakcií.
Štátny register liekov. Oficiálne vydanie: v 2 zväzkoch - M .: Lekárska rada, 2009. - V.2, časť 1 - 568 s.; 2. časť - 560 s.
Pre citáciu: Arsenyeva K.E. S (-) amlodipín: nové možnosti farmakoterapie arteriálnej hypertenzie // BC. 2008. Číslo 21. S. 1466
Kardiovaskulárne ochorenia sú v súčasnosti príčinou každého tretieho úmrtia na svete a podľa prognózy WHO sa toto číslo do roku 2020 zvýši na 37 %. Vedúce miesto medzi touto patológiou patrí arteriálnej hypertenzii. Podľa epidemiologických štúdií postihuje AH medzi svetovou populáciou 450 až 900 miliónov ľudí a viac ako 3 milióny ročne zomierajú na komplikácie AH, čo túto patológiu posúva za čisto kardiologický problém a dáva jej multidisciplinárny charakter. Podľa štatistík v Rusku trpí hypertenziou viac ako 40 miliónov pacientov a viac ako 39% mužov a 41% žien má vysoký krvný tlak.
Ako ukazujú výsledky mnohých epidemiologických štúdií a ich metaanalýz, vysoký krvný tlak, diastolický aj systolický, je spojený so zvýšeným rizikom mŕtvice, všetkých foriem ischemickej choroby srdca, CHF, chronického zlyhania obličiek, disekcie aorty a iných lézie extrakardiálnych artérií a je spojená so zvýšením kardiovaskulárnej-vaskulárnej mortality. Okrem toho je tento vzťah lineárny, počnúc úrovňou TK 110/70 mm Hg. ... Hlavným cieľom liečby pacienta s hypertenziou je preto zníženie celkového rizika kardiovaskulárnej morbidity a mortality. Spolu s dosahovaním cieľových hodnôt krvného tlaku je dnes hlavnou úlohou lekára ovplyvňovať všetky rizikové faktory a liečiť komorbidity.
Antagonisty vápnika sa široko používajú na liečbu hypertenzie. Tieto liečivá sú chemicky a farmakologicky rôznorodou skupinou látok, ktoré pôsobia reguláciou vstupu iónov Ca2+ cez bunkovú membránu. Na bunkovej úrovni pôsobia antagonisty vápnika primárne tak, že inhibujú vstup vápnikových iónov Ca2+ cez potenciálne citlivé vápnikové kanály. Tento účinok je zodpovedný za schopnosť antagonistov vápnika znižovať SBP a DBP, prispieva k ich antiaterogénnym a kardioprotektívnym vlastnostiam. Výhodou dlhodobého užívania antagonistov vápnika je zníženie hypertrofie cievnej steny a hypertrofie ľavej komory spôsobenej hypertenziou so zlepšením jej diastolickej funkcie. Kardio- a vazoprotektívne vlastnosti antagonistov vápnika sú teda spôsobené schopnosťou znižovať koncentráciu iónov Ca2+ v cytoplazme buniek. Vápnikové kanály typu L sú zodpovedné za depolarizáciou indukovaný vstup iónov Ca2+ do mnohých buniek, a preto hrajú hlavnú úlohu pri spúšťaní kontrakcií srdca a hladkého svalstva. Kvôli tejto vlastnosti sa klinicky dôležité triedy blokátorov vápnikových kanálov 1,4-dihydropyridín, fenylalkylamín a benzodiazepín stali účinnými liekmi na liečbu hypertenzie. Pre svoju vysokú koncentráciu v lipidových membránach, dlhšie trvanie účinku a pomalý nástup účinku sú dihydropyridínové blokátory kalciového kanála najvýhodnejšie na liečbu hypertenzie.
Amlodipín patrí do skupiny dihydropyridínových blokátorov vápnikových kanálov, ktoré možno použiť na liečbu kardiovaskulárnych ochorení. Amlodipín je jedným z najprijateľnejších antagonistov vápnika na liečbu hypertenzie. Liek nemení srdcovú frekvenciu, neovplyvňuje funkciu sínusového uzla a atrioventrikulárne vedenie, zvyšuje srdcový výdaj a koronárny prietok krvi, má výraznú periférnu vazodilatáciu, znižuje potrebu myokardu kyslíkom a zlepšuje diastolickú funkciu myokardu. Amlodipín sa osvedčil pri liečbe hypertenzie u starších ľudí, pričom úspešne plnil úlohu znižovania systolického krvného tlaku a udržiavania DBP na úrovni aspoň 70 mm Hg. Vzhľadom na predĺžený polčas amlodipínu nie je vynechaná dávka významná, čo sa považuje za bezpečnejšie v porovnaní s krátkodobo pôsobiacimi liekmi tejto triedy. V rozsahu dávok 2,5-10 mg denne spôsobuje amlodipín významné zníženie krvného tlaku. Zistilo sa, že účinne znižuje prejavy symptomatických aj asymptomatických epizód ischémie u pacientov so stabilnou angínou pectoris, keď sa užíva s inými antihypertenzívami. Vzhľadom na postupný nástup účinku a dlhý polčas amlodipín nespôsobuje prejavy reflexnej tachykardie alebo sú jeho prejavy nevýznamné. Jednou z dôležitých výhod je tiež absencia abstinenčného syndrómu. Jedným z možných vedľajších účinkov amlodipínu je periférny edém.
Amlodipín je racemická zlúčenina s rovnakým podielom dvoch izomérov (S a R). S (-) amlodipín je zodpovedný za všetky farmakodynamické účinky sprostredkované blokovaním kalciových tubulov, vrátane antianginózneho účinku. Optické izoméry (enantioméry) racemického liečiva majú rovnaké zloženie a poradie chemických väzieb atómov, ale môžu mať rôzne farmakologické vlastnosti a rôzne farmakokinetické a farmakodynamické účinky. Štúdie ukázali, že iba S (-) izomér má vazodilatačný účinok. Štúdia amlodipínu ukázala, že pripojenie k dihydropyridínovým receptorom je stereoselektívne a väzba s S (-) izomérom bola 1000-krát silnejšia ako s R (+) izomérom. Stereoselektivita receptorov pre S (-) a R (+) izoméry vysvetľuje rozdiely v klírense, biologickej dostupnosti a klinickej aktivite liečiva. Použitie čistého ľavotočivého farmakologicky aktívneho S(-) izoméru amlodipínu namiesto racemickej zmesi má dôležité výhody, pretože je možné znížiť požadovanú dávku a systémovú toxicitu. Zistilo sa, že S (-) izomér amlodipínu má väčšiu farmakologickú aktivitu. Zistilo sa, že perorálny klírens aktívnej S-formy podlieha oveľa menším variáciám medzi pacientmi ako pri neaktívnej R (+) forme. R (+) am-lo-dipín bol odstránený z krvnej plazmy oveľa rýchlejšie ako S (-) amlodipín, s priemerným konečným polčasom 34,9 h (R) a 49,6 h (S). Bolo navrhnuté, že pozorovaná enantioselektivita perorálneho amlodipínu je spôsobená rozdielmi v systémovom čistení krvi od enantiomérov.
Použitie izolovaného S(-) amlodipínu, farmakologicky aktívneho izoméru amlodipínu, namiesto racemickej zmesi, by malo veľké výhody, pretože by sa mohla znížiť požadovaná dávka a systémová toxicita.
Na štúdium klinickej účinnosti, bezpečnosti a znášanlivosti prípravkov S (-) amlodipínu sa uskutočnilo množstvo klinických štúdií. Jednou z najväčších štúdií v súčasnosti je multicentrická štúdia SESA – Bezpečnosť a účinnosť S (-) amlodipínu. Cieľom štúdie bolo zhodnotiť účinnosť a znášanlivosť S (-) amlodipínu pri liečbe esenciálnej arteriálnej hypertenzie. Štúdia zahŕňala 1859 pacientov s arteriálnou hypertenziou, pacienti boli rozdelení do 2 skupín, ktoré dostávali S (-) amlodipín 2,5 a 5 mg denne počas 4 týždňov. V skupine S (-) amlodipínom 2,5 mg došlo k poklesu systolického krvného tlaku zo 161 na 129 mm Hg, diastolického krvného tlaku zo 100 na 84 mm Hg; v skupine S (-) amlodipín 5 mg došlo k poklesu systolického TK zo 179 na 107 mm Hg, diastolického TK zo 107 na 86 mm Hg. (obr. 1). Táto štúdia zistila, že S (-) amlodipín má výrazný hypotenzívny účinok a je účinný vo všetkých štádiách hypertenzie.
U 314 pacientov zahrnutých do štúdie sa v súvislosti s príjmom racemického amlodipínu zaznamenal edém. Po ich prevedení na S (-) amlodipín zostal edém len u 4 pacientov – pokles rozvoja edému o 98,7 % v porovnaní s racemickým amlodipínom. Len 30 pacientov (1,61 % prípadov) z 1 859 hlásilo rozvoj nežiaducich účinkov. Všetky vedľajšie účinky boli mierne a nevyžadovali prerušenie liečby. S(-) amlodipín v dávkach 2,5 mg a 5 mg je teda účinným liekom na liečbu hypertenzie s ďalšou výhodou výrazne menšieho počtu nežiaducich účinkov (najmä edémov dolných končatín). S (-) amlodipín bol dobre tolerovaný pri liečbe hypertenzie u starších a senilných pacientov. Okrem toho u pacientov starších ako 65 rokov nebola potrebná úprava dávky S (-) amlodipínu.
Analýza podskupiny štúdie SESA - MICRO-SESA-1 - Štúdia bezpečnosti a účinnosti S (-) amlodipínu pri liečbe izolovanej systolickej hypertenzie - bola vykonaná na stanovenie bezpečnosti a účinnosti S (-) amlodipínu pri liečbe izolovaného štádia I. a II systolická hypertenzia (ISG). V databáze SESA bolo nájdených 90 pacientov s ISH (46 mužov, 44 žien), ich priemerný vek bol 54,63 ± 12,5 roka. 54 pacientov malo štádium ISH, 36 pacientov malo štádium II ISH. Všetci pacienti dostávali S (-) amlodipín 2,5-5 mg počas 4 týždňov. Analýza základných charakteristík pacientov s ISH poukázala na významnú koreláciu medzi vekom a systolickým krvným tlakom. S (-) amlodipín významne znížil systolický krvný tlak (SBP) v oboch štádiách ISH. Priemerný pokles SBP v porovnaní s východiskovou hodnotou bol 21,50 ± 13,85 mm Hg. s 95% intervalom spoľahlivosti 18,63 mm Hg. (dolná hranica) a 24,36 mm Hg. (horná hranica) pre celú skupinu ISG. 15,20 ± 7,28 mm Hg (95 % CI 13,26 -17,14 mm Hg) a 30,94 ± 15,97 mm Hg. (95% CI 25,72-36,16) v podskupine ISH štádia I a ISH štádia II. Celková miera odpovede na liečbu bola 73,33 % pre celú skupinu ISH, 74,07 a 72,22 % v podskupine ISH štádia I a ISH štádia II, v uvedenom poradí. Zistila sa významná korelácia medzi priemerným poklesom SBP a vekom, čo ukazuje lepšiu odpoveď u starších pacientov. U žiadneho z pacientov sa nevyskytli edémy dolných končatín alebo iné nežiaduce udalosti. 82 pacientov z 90 dostávalo S (-) amlodipín v dávke 2,5 mg jedenkrát denne a 8 pacientov dostávalo 5 mg jedenkrát denne. S(-)amlodipín je teda považovaný za bezpečný a účinný liek na liečbu ISH štádia I a II bez akýchkoľvek vedľajších účinkov. V tejto štúdii bol zaznamenaný významný pokles systolického krvného tlaku vo všetkých štádiách ISH. Hoci pokles v prvých dňoch liečby v štádiu I ISH bol menej významný, celkový význam bol rovnaký pre všetky štádiá ISH. Existuje významná korelácia medzi vekom a priemerným poklesom SBP, pričom starší pacienti majú výraznejší pokles SBP v porovnaní s východiskovou hodnotou. Podobný trend bol pozorovaný v predchádzajúcich štúdiách. Tieto údaje sú obzvlášť pozoruhodné vzhľadom na to, že asi 65 % hypertenzie u starších ľudí sa pripisuje izolovanej systolickej hypertenzii (ISH) a pomer hypertonikov s ISH sa zvyšuje o 19 % do veku 40 rokov, o 34 % v 50. o 44 %, v šiestej dekáde, o 51 % v siedmej dekáde a o 57 % u pacientov nad 80 rokov a riziko kardiovaskulárnych ochorení stúpa so zvýšením pulzového tlaku.
Ďalšia analýza podskupiny v štúdii SESA bola vykonaná na stanovenie bezpečnosti a účinnosti S (-) amlodipínu pri liečbe hypertenzie u starších pacientov – MICRO-SESA II. V databáze SESA bolo identifikovaných 339 (209 mužov, 130 žien) starších pacientov s hypertenziou, ich priemerný vek bol 70,4 ± 5,37 rokov. Všetci pacienti dostávali S (-) amlodipín počas 4 týždňov. 260 pacientov z 339 dostávalo S (-) amlodipín v dávke 2,5 mg jedenkrát denne a 79 pacientov dostávalo 5 mg jedenkrát denne. Výsledky ukázali, že S (-) amlodipín významne znížil systolický a diastolický krvný tlak u starších pacientov s hypertenziou. Priemerný pokles SBP po 28 dňoch bol 37,76 ± 19,57 mm Hg. s 95 % intervalom spoľahlivosti (CI) 35,65 mm Hg. (dolná hranica) a 39,88 mm Hg. (Horná hranica). Priemerný pokles DBP po 28 dňoch bol 17,79 ± 12,24 mm Hg. s 95 % intervalom spoľahlivosti (CI) 16,47 mm Hg. (dolná hranica) a 19,10 mm Hg. (Horná hranica). Celková miera odpovede na liečbu bola 96,46 %. 33 pacientov so súčasným diabetes mellitus malo výraznejší pokles SBP (41,09 ± 21,43 mm Hg; p<0,0001) и ДАД (24,06±18,77 мм рт.ст.; p<0,0001) со 100% частотой реакции на лечение. В этом анализе обнаружено, что 100% пациентов с сопутствующим са-харным диабетом отреагировали на лечение S(-) амлодипином снижением артериального давления, в то время как пациенты, не страдающие сахарным диабетом, отреагировали в 96,46% случаев. Эти данные важны с той точки зрения, что примерно у 60% пациентов с сахарным диабетом в возрасте после 75 лет развивается гипертензия. Жесткий контроль над АД у пациентов с диабетом приносит выраженную клиническую пользу. Также в данном исследовании не было выявлено периферических отеков. Таким образом, S(-)амло-ди--пин расценен, как безопасный и эффективный препарат для лечения гипертензии у пациентов пожилого возраста.
Ruská skúsenosť s použitím S (-) amlodipínu je nemenej zaujímavá. V randomizovanej komparatívnej klinickej štúdii S (-) amlodipínu 2,5 mg (S-Numlo) a pôvodného lieku obsahujúceho racemický amlodipín v dávke 5 mg na základe Federálneho štátneho ústavu Štátneho vedeckého výskumného centra pre Preventívna medicína pod vedením akad. RAMS, profesor R.G. Oganova sa tiež potvrdila výhoda S (-) amlodipínu. Do štúdie bolo zaradených 36 pacientov so stredne ťažkou a miernou hypertenziou, z toho 8 mužov a 28 žien. Počas 8 týždňov jedna skupina dostávala 2,5 mg S (-) amlodipínu a kontrolná skupina dostávala 5 mg racemického amlodipínu. Po 4 týždňoch liečby sa zistilo, že S (-) amlodipín 2,5 mg bol účinnejší pri znižovaní krvného tlaku ako racemický amlodipín 5 mg (obr. 2) a po 8 týždňoch liečby sa hypotenzný účinok S (-) amlodipín 2,5 mg a racemický amlodipín 5 mg bol porovnateľný. Tiež sa zaznamenalo, že použitie S (-) amlodipínu je bezpečnejšie.
Ďalšia randomizovaná klinická štúdia porovnávala účinnosť a bezpečnosť S (-) amlodipínu-2,5 mg a pôvodného racemického amlodipínu-5 mg pri liečbe arteriálnej hypertenzie 1. stupňa. Hlavná skupina užívajúca S (-) amlodipín-2,5 mg zahŕňala 43 pacientov s arteriálnou hypertenziou I. stupňa: 19 mužov (44,2 %) a 24 žien (55,8 %). Priemerný vek pacientov bol 51,90 ± 3,87 rokov. Kontrolná skupina užívajúca racemický amlodipín 5 mg zahŕňala 43 pacientov s arteriálnou hypertenziou I. stupňa: 21 mužov (48,8 %) a 22 žien (51,2 %). Priemerný vek pacientov bol 52,88 ± 3,67 rokov. Výsledky tejto štúdie nám umožňujú konštatovať, že S (-) amlodipín u pacientov s miernou a stredne ťažkou hypertenziou spoľahlivo kontroluje hladinu krvného tlaku počas dňa, významne znižuje priemerný denný SBP a DBP, čím predchádza riziku cievnych katastrof. Farmakokinetické výskumné metódy ukázali, že pri užívaní lieku S (-) amlodipín jedenkrát denne v dávke 2,5 mg sa v krvi vytvorí maximálna rovnovážna koncentrácia porovnateľná s maximálnou rovnovážnou koncentráciou získanou pri užívaní racemického amlodipínu v dávke 5 mg. mg raz.
Pri použití S (-) amlodipínu pri liečbe arteriálnej hypertenzie je liek pacientmi dobre tolerovaný. Monoterapia S (-) amlodipínom nespôsobuje aktiváciu sympatoadrenálneho systému, neovplyvňuje metabolizmus cukru a celkového cholesterolu, nezvyšuje hladinu kreatinínu v krvi, čo umožňuje predpisovať tento liek pri liečbe hypertenzie u pacientov s diabetes mellitus, aterogénna dyslipidémia, zlyhanie obličiek. V porovnaní s racemickým amlodipínom má liek výraznejší antihypertenzívny účinok po 4 týždňoch užívania, minimálne riziko vzniku periférneho edému, minimálne zaťažuje pečeň, má metabolickú neutralitu, klinickú predvídateľnosť a vysokú adherenciu k liečbe.
Liek S (-) numlo je v Rusku registrovaný spoločnosťou Actavis pod názvom EsCordi Cor. EsCordi Cor je prvý čistý ľavotočivý izomér v Rusku, dávka 2,5 a 5 mg # 30, sa ukázal ako vysoko účinný a bezpečný liek na liečbu arteriálnej hypertenzie.
Literatúra
1. Mcahon S., Peto R., Cutler J. a kol. Krvný tlak, mŕtvica a ICHS. Časť 1. Predĺžené rozdiely v krvnom tlaku: Prospektívne observačné štúdie zozbierané pre odchýlku regresného riedenia // Lancet. - 1990. - Sv. 335. - S. 765-774.
2. Staessen J. A., Fagard R., Thijs L. a kol. Randomizované dvojito zaslepené porovnanie placeba a aktívnej liečby u starších pacientov s izolovanou systolickou hypertenziou // Lancet. - 1997. - Zv. 350. - S. 757-764.
3. Weber M.A., Julius S., Kjeldsen S.E. a kol. Účinky antihypertenznej liečby na klinické príhody závislé a nezávislé od krvného tlaku v štúdii VALUE // Lancet. - 2004. - Zv. 363. - S. 2049-2051.
4. Nayler WG. Farmakologické aspekty antagonizmu vápnika. Krátkodobé a dlhodobé výhody. Drugs 1993, 46 (Suppl) 2: 40-7.
5. Murár RP, Murár PE. Kritika biologického mechanizmu spájajúceho antagonisty vápnika so zvýšeným rizikom kardiovaskulárnych príhod pri cukrovke. Am J Cardiol. 1998 12, 82 (9B): 29R (+) 31R.
6. Abernethy DR, Soldatov NM. Štruktúrno-funkčná diverzita ľudského L-typu Ca2 + kanála: perspektívy pre nové farmakologické ciele. J Pharmacol Exp Ther 2002, 300 (3): 724-8.
7. Laurence DR a kol. Arteriálna hypertenzia, informácie o myokarde anginy pectoris. Klinická farmakológia ôsme vydanie, Churchill Livingstone 1997: s. 425 - 457.
8. Webster J, Robb OJ, Jeffers TA a kol. Amlodipín raz denne na liečbu miernej až stredne závažnej hypertenzie. Br J Clin
9. Amlodipín znižuje prechodnú ischémiu myokardu u pacientov s ochorením koronárnych artérií: dvojito zaslepený antiischemický program v Európe (CAPE Trial). J Am Coll Cardiol 1994; 15; 24 (6): 1460-7.
10. Ch. Satoskar R.S. a kol. Farmakoterapia hypertenzie. In Farmakológia a farmakoterapeutiká, Populárny Prakashan. str. 386 - 417.
11. Ohmori M, Arakawa M, Harada K a kol. Stereoselektívna farmakokinetika amlodipínu u starších pacientov s hypertenziou. American Journal of Therapeutics 2003; 10: 29-31.
12. Burges RA, Gardiner DG, Gwilt M a kol. Vlastnosti amlodipínu blokujúce vápnikový kanál v hladkom svalstve ciev a srdcovom svale in vitro: dôkaz modulácie napätia vaskulárnych dihydropyridínových receptorov. J Cardiovasc Pharmacol 1987; 9 (1): 110-9
13. Štúdia SESA - Bezpečnosť a účinnosť S (-) amlodipínu. JAMA-India. 2 (8): 87-92, august 2003.
14. Rocha E. et al - Izolovaná systolická hypertenzia — epidemiológia a vplyv v klinickej praxi. Rev Port Cardiol. 22 (l): 7.-23. januára 2003.
15. Alam M.G. - Systolický krvný tlak je hlavnou etiológiou nedostatočne kontrolovanej hypertenzie. Am J Hypertens. 16 (2): 140-143, 2003, feb.
16. Grimm R.H. Jr a kol. - Amlodipín verzus chlórtalidón verzus placebo pri liečbe izolovanej systolickej hypertenzie v štádiu I. Am J Hypertens. 15 (1 Pt 1): 31-36, január 2002.
17. Kannel W.B. - Prevalencia a dôsledky nekontrolovanej systolickej hypertenzie. Drugs Ageing.20 (4): 277-286, 2003.
18. Webster J. et al - porovnanie amlodipínu s enalaprilom v liečbe izolovanej systolickej hypertenzie. Br J Clin Pharmacol. 35 (5): 499-505, máj 1993.
19. Benetos A. et al - Účinnosť, bezpečnosť a účinky na kvalitu života bisoprololu/hydrochlorotiazidu oproti amlodipínu u starších pacientov so systolickou hypertenziou. Am Heart J. 14O (4): E11, október 2000.
20. Volpe M. et al - Porovnanie účinkov na zníženie krvného tlaku a znášanlivosti losartanu - a režimov založených na amlodipíne u pacientov s izolovanou systolickou hypertenziou. Clin Ther. 25 (5): 1469-1489, máj 2003.
21. Malacco E. et al - Randomizované, dvojito zaslepené, aktívne kontrolované porovnanie paralelných skupín valsartanu a amlodipínu pri liečbe izolovanej systolickej hypertenzie u starších pacientov: štúdia Val-Syst. Clin Ther. 25 (II): 2765-2780, november 2003.
22. Odbor "Klinická farmakológia" GU NTs BMT RAMS Akademik RAMS Kukes V.G. Správa o výsledkoch porovnávacej klinickej štúdie „S-NUMLO“. Moskva 2006.
23. Správa o klinickom skúšaní, FGU "GNITS PM Roszdrav" pod vedením akademika Ruskej akadémie lekárskych vied Oganova R.G., 2006
Teraz spoločnosť "Actavis" ponúka lieky syntetizované s prihliadnutím na stereoizomériu molekúl, vrátane AZOMEX - prvého ľavotočivého amlodipínu (S (-) amlodipín besylát) a AZOPROL RETARD - prvého ľavotočivého metoprololu (S (-) metoprolol sukcinátu) s predĺženým akcie. Stereoizoméria (chiralita) je vlastnosť objektu byť nezlučiteľná s jeho obrazom v ideálnom plochom zrkadle. Stereoizoméry majú rovnaké zloženie a postupnosť chemických väzieb atómov, ale sú navzájom zrkadlovo usporiadané v priestore ako ľavá a pravá ruka. Stáva sa, že iba jeden zo stereoizomérov vykazuje farmakologickú aktivitu - preto záujem farmakológov o stereoizomériu. Len malý počet liekov syntetizovaných v európskych krajinách je založený na určitom stereoizoméri, zvyšok, oveľa väčšia časť, je zmesou dvoch izomérov.
Jevgenija Sviščenko, prednosta Kliniky hypertenzie Národného vedeckého centra „Kardiologický ústav pomenovaný po N. D. Strazhesko „AMS Ukrajiny, doktor lekárskych vied, profesor, v správe o význame antagonistov vápnika v boji proti arteriálnej hypertenzii upozornil na ich vysokú účinnosť ako antihypertenzív, za predpokladu, že sú predpisované v primeraných dávkach. Antagonisti vápnika spolu s inhibítormi enzýmu konvertujúceho angiotenzín, diuretikami a blokátormi β-adrenoreceptorov sú účinné pri prevencii mortality z kardiovaskulárnych príčin, majú antioxidačné, antianginózne, špecifické antisklerotické účinky. Lieky v tejto skupine však majú nevýhodu - časté vedľajšie účinky, ako je bolesť hlavy, sčervenanie tváre, periférny edém. Užívanie jedného z najlepších liekov v tejto skupine, amlodipínu, je menej často sprevádzané výskytom nežiaducich reakcií, ale stále spôsobuje opuch dolnej časti nohy, čo vedie k zrušeniu lieku pri liečbe hypertenzie.
Prečo pri užívaní amlodipínu vzniká edém a ako sa tohto javu zbaviť? Tento liek obsahuje 2 izoméry - ľavý a pravotočivý v rovnakých pomeroch. S (-) izomér levogyrátu je biologicky aktívny, zatiaľ čo pravotočivý je neaktívny, ale zaberá polovicu hmotnosti lieku. Ak sa zbavíte pravotočivého izoméru, môžete dávku znížiť 2-krát, pretože sa použije iba aktívny izomér. V dôsledku nižšej dávky a absencie pravotočivého izoméru sa tiež zníži pravdepodobnosť vzniku vedľajších účinkov. Pozoruhodné sú farmakodynamické vlastnosti S-amlodipínu (AZOMEX): S (-) izomér má 1000-krát väčšiu afinitu k receptorom vápnikových kanálov ako R (+) izomér. Iba S (-) izomér amlodipínu má schopnosť blokovať pomalé vápnikové kanály. AZOMEX je teda prvý čistý ľavotočivý izomér amlodipínu u nás.
Prvá fixná kombinácia S-amlodipínu a hydrochlorotiazidu, AZOMEX-N, sa objavila na Ukrajine. Tento liek možno použiť u pacientov nad 50 rokov s izolovanou systolickou arteriálnou hypertenziou (v prípade potreby ako súčasť kombinovanej liečby).
E. Svishchenko referoval aj o skúsenostiach s užívaním AZOMEX a AZOMEX-N, získaných na oddelení hypertenzie Národného vedeckého centra „Kardiologický ústav pomenovaný po akad. M.D. Strážca“. Ukázalo sa, že užívanie liekov AZOMEX a AZOMEX-N podporuje výrazné zníženie krvného tlaku, ako aj ukazovatele závažnosti hypertrofie myokardu. Na základe údajov z Dopplerovej štúdie bola zaznamenaná tendencia spomaľovať aterosklerotický proces v cievach. Vedľajšie účinky pri predpisovaní AZOMEXU, najmä edém nôh, sa vyskytli oveľa menej často v porovnaní s konvenčným amlodipínom.
Doktor lekárskych vied, profesor Národnej lekárskej univerzity Vinnytsia zdôraznil, že lieky vykazujú pozitívny terapeutický účinok v plnom súlade s biologickým receptorom bunky, to znamená, že priestorová štruktúra receptora by sa mala opakovať v štruktúre účinnej látky. V správe V. Serkovej boli uvedené aj údaje zo štúdie uskutočnenej na Štátnej lekárskej univerzite Vinnycja, ktorej sa zúčastnilo 62 pacientov, z ktorých 32 užívalo AZOMEX, zvyšných 30 amlodipín. Dynamika priemerného systolického a diastolického krvného tlaku bola počas štúdie identická, avšak dávka AZOMEXU bola 2-krát nižšia. Bol zaznamenaný pozitívny účinok lieku na denný profil krvného tlaku. Po 12 týždňoch liečby klesol počet pacientov s nedostatočným poklesom krvného tlaku v noci. V skupine užívajúcej AZOMEX boli vedľajšie účinky zaznamenané 3,1-krát menej často. Antihypertenzný účinok lieku bol pozorovaný v dávkach, ktoré sú 2-krát nižšie ako dávky konvenčného amlodipínu. Je to pravdepodobne spôsobené skutočnosťou, že s-amlodipín obsahuje iba aktívny izomér, ktorý najviac zodpovedá receptorom vápnikových kanálov.
Medzi blokátory β-adrenergných receptorov patrí AZOPROL RETARD, levogyrátový izomér metoprololu. Je potrebné zdôrazniť, že b 1 -blokujúce vlastnosti má len ľavotočivý izomér metoprololu, zatiaľ čo pravotočivý blokuje b 2 -receptory, čo obmedzuje jeho použitie u pacientov s pľúcnou patológiou.
V priebehu štúdie lieku AZOPROL RETARD sa potvrdil jeho antihypertenzívny účinok, ktorý nie je horší ako u metoprololu, ale v dávkach (opäť) 2-krát nižších sa potvrdila účinnosť a bezpečnosť liečby blokátorom b-adrenergných receptorov. AZOPROL RETARD (metoprolol sukcinát retard) u pacientov s chronickou srdcovou nedostatočnosťou a systolickou dysfunkciou ľavej komory v dôsledku hypertenznej a ischemickej choroby srdca. Kontrola krvného tlaku bola úspešnejšia u pacientov užívajúcich AZOPROL RETARD, a čo je dôležité, bol zaznamenaný výrazný antiischemický účinok – frekvencia záchvatov angíny pectoris sa znížila. Takže AZOPROL RETARD znižuje krvný tlak, keď sa užíva v polovičnej dávke ako dlhodobo pôsobiaci racemický metoprolol, umožňuje vám úspešne kontrolovať krvný tlak počas noci a ráno, pomáha znižovať výskyt ischemických záchvatov a zvyšuje fyzickú námahu. tolerancie.
Výskyt ľavotočivých izomérov v arzenáli liekov rozširuje možnosti použitia zástupcov takých skupín liekov, ako sú antagonisty vápnika a blokátory β-adrenoreceptorov v kardiológii. o
Elena Prikhodko,
foto Lyubov Stolyar