Tema "Kaj je kardiovaskularni kontinuum (CCC) in kako podpreti bolnike na vsaki od njegovih stopenj?" (kontinuum - lat. "neprekinjeno". - Op. avtorja) je bil povod za razpravo na seji novinarskega kluba "AZknjiga farmacije". CVC je neprekinjena veriga srčno-žilnih dogodkov, od dejavnikov tveganja do kroničnega srčnega popuščanja.
Strokovnjaki so predstavili nov pogled na problem visoke srčno-žilne obolevnosti in umrljivosti. Upoštevajo se tudi naslednja stanja – dislipidemija, arterijska hipertenzija, akutni koronarni sindrom, kronično srčno popuščanje. Na vsaki stopnji SSC v Rusiji obstajajo posebni problemi, ki zahtevajo veliko pozornost. Možnosti reševanja teh težav, ki bodo znatno zmanjšale umrljivost zaradi srčno-žilnih vzrokov, ter skupno statistiko smrti zaradi bolezni srca in ožilja v svetu in v Rusiji, je predstavil namestnik generalnega direktorja Ruskega kardiološkega raziskovalno-proizvodnega kompleksa. Ministrstvo za zdravje Rusije, podpredsednik Ruskega kardiološkega društva, doktor medicinskih znanosti, prof. Jurij Aleksandrovič Karpov:
- Bolezni srca in ožilja so problem številka ena sodobne svetovne skupnosti. Po podatkih Rosstata za leto 2011 je 56,7% vzrokov umrljivosti ljudi bolezni cirkulacijskega sistema (KVB). Med njimi koronarna srčna bolezen (KVS) predstavlja 51,9 % (7,2 milijona ljudi letno umre zaradi KVČB, zaradi česar je ta bolezen vodilni vzrok smrti po vsem svetu); za cerebrovaskularne bolezni (na primer možganska kap) - 32,3%, miokardni infarkt - 5,8%; delež ostalih srčno-žilnih bolezni je 10 %. Torej je IHD vodilni vzrok smrti po vsem svetu. Na drugem mestu je cerebrovaskularna bolezen, na tretjem - okužbe spodnjih dihal, na četrtem - kronična obstruktivna pljučna bolezen (KOPB), na devetem - prometne nesreče, na 12. - sladkorna bolezen, na 13. - bolezni srca z arterijsko hipertenzijo (zadnji dve pojavljajo sedemkrat manj pogosto kot ishemična bolezen srca).
Skupno število bolnikov s koronarno arterijsko boleznijo v Ruski federaciji se je v obdobju od 2000 do 2011 povečalo s 5437 milijonov na 7411 (skok od leta 2003 do 2006), s prvo diagnozo pa se je povečalo s 472 na 738 (skok v 2006).
Če primerjamo dinamiko števila smrti zaradi bolezni cirkulacijskega sistema v Ruski federaciji v letih 2003 in 2011, je mogoče opaziti, da se je zmanjšalo za 19%. Od ishemične bolezni srca - za 10,4%. Umrljivost zaradi miokardnega infarkta se je povečala za 1,9 % (od primarnega se je zmanjšala za 1,9 %, od sekundarnega pa za 12,2 %). Število umrlih zaradi cerebrovaskularnih bolezni se je zmanjšalo za 31,7 %. Toda umrljivost zaradi možganske kapi se je do leta 2001 zmanjšala za 70 %!
Glavni dejavniki tveganja za bolezni srca in ožilja (KVB) so: starost, moški spol, družinska anamneza koronarne arterijske bolezni (nespremenjena) in dislipidemija (motnja presnove lipidov, katere vodilni znak je zvišanje koncentracije holesterola v krvi). plazmi in zlasti pri LDL. - Ed. .), kajenje, sladkorna bolezen, hipertenzija (spremenjena).
Pričakovana življenjska doba v Rusiji in v svetu je zelo različna. Prednjači Islandija z 81,2 leti. Švica - 80,8 leta, Španija - 80,4 leta, Švedska in Italija - 80,1 leta, Turčija - 68,7 leta, Moldavija - 68,6 leta, Ukrajina - 67,7 leta, Kazahstan - 66,2 leta, Ruska federacija - 65,4 leta.
Tukaj je študija smrti v sedmih državah na podlagi ravni holesterola. Za 1000 proučenih moških je bilo v Srbiji le 3 do 10 smrti (z nizkimi enotami holesterola - od 3 do 5 mmol / L). Na Japonskem - 5 smrti (z enakimi enotami holesterola). V južni Evropi (Sredozemlje) - od 3 do 8 smrti (pri 4-6,5 mmol / l). V južni Evropi (celinsko) - od 7 do 10 smrti (z enakimi enotami). V Združenih državah - od 10 do 25 smrti (pri 4,75-7,75). V severni Evropi - od 15 do 30 smrti (po enakih stopnjah).
Prevalenca arterijske hipertenzije (AH) v Rusiji je visoka: 40 % (142 milijonov ljudi) odrasle populacije (ženske - 40,5 %, moški - 38 %) ima povišan krvni tlak (BP> 140/90 mm Hg), vendar se jih zaveda le 81 % (ženske - 83 %, moški - 78 %). 66 % se zdravi (ženske - 67 %, moški - 62 %), 24 % je pod stalnim nadzorom (ženske - 27 %, moški - 18 %).
Register ACS (akutni koronarni sindrom) vsebuje anamnestične podatke o boleznih pred razvojem ST ACS (več kot 130 tisoč primerov). Pogostnost bolezni v odstotkih je naslednja: AH - 83,9; Ishemična bolezen srca - 46,7; odloženi miokardni infarkt (MI) - 22,4; kronično srčno popuščanje (CHF) - 38,7; diabetes mellitus tipa II - 17,4; ishemična možganska kap / AST - 8,4; kronične pljučne bolezni - 9,0.
Kardiovaskularni kontinuum je predstavljen kot zaporedje patoloških dogodkov. Na primer, hipertenzija, dislipidemija, insulinska rezistenca in kajenje vodijo do endotelijske disfunkcije. Ona pa - do ateroskleroze. Nadalje je veriga naslednja: stenoza koronarnih arterij (IHD) - miokardna ishemija - koronarna tromboza - miokardni infarkt - aritmija in izguba mišičnih vlaken - preoblikovanje srca - ventrikularna dilatacija - kongestivno srčno popuščanje - končna srčna bolezen.
Po ruskih kliničnih in epidemioloških študijah "COORDINATA", "OSCAR", "PREMIERA", "PERSPECTIVE" (17.326 bolnikov) je leta 2004 statine jemalo 5,3 % moških in 9,6 % žensk - 13,5 in 10,9. V letu 2009 se je odstotek povečal - 85,7 oziroma 69,5.
Stacionarno zdravljenje z zdravili pri bolnikih s ST-ACS (registr ACS) je obsegalo jemanje zaviralcev beta (od 2009 do 2012 - od 86,4 do 89,0 %); intravenski zaviralci beta, od 5,6 do 8,9%; Zaviralci ACE / ARB - od 78,5 do 83,0 %; statini - od 65,5 do 89,3%.
Odstotek bolnikov, ki so med zdravljenjem s statini dosegli ciljno raven holesterola LDL: zelo visoko tveganje (1,8 mmol/l) - 12,2%; visoko tveganje (2,5 mmol / L) - 30,3%, zmerno tveganje (3 mmol / L) - 53,4%.
Študija je bila izvedena pod okriljem Vseruskega znanstvenega združenja za kardiologijo (VNOK) in Nacionalnega društva za preučevanje problemov ateroskleroze (NOA). Nacionalni koordinatorji raziskave so bili akad. RAMS R.G. Oganov in dopisni član. RAMS V.V. Kukharchuk. DYSIS-RUSSIA se je udeležilo 161 zdravnikov iz 8 mest Ruske federacije: Moskva, Sankt Peterburg, Kazan, Krasnodar, Samara, Jekaterinburg, Tjumen, Surgut.
Ti rezultati kažejo na potrebo po večnamenskih strategijah vplivanja na kazalnike presnove lipidov z uporabo možnosti kombinirane terapije za zniževanje lipidov (statin + ezetimib).
Koncept ruske demografske politike do leta 2025 je naslednji:
- faza 1. 2007-2010: prebivalstvo - 141,9 milijona ljudi. Povprečna pričakovana življenjska doba - 69 let (v letu 2006 - 66,9 let);
- faza 2. 2011-2015: število - 142-143 milijonov Povprečna pričakovana življenjska doba - 71 let;
- Faza 3. 2016-2025: število - 145 milijonov Povprečna pričakovana življenjska doba - 75 let.
Kot povzetek bom navedel optimistične zdravstvene cilje Ruske federacije za obdobje do leta 2020. Umrljivost zaradi koronarne srčne bolezni se bo zmanjšala s 397 tisoč (2011) na 291 (2020). Umrljivost zaradi cerebrovaskularnih bolezni - 232,8-170,5. Bolnišnična umrljivost zaradi prometnih nesreč - s 4,4 % na 3,9 %. Smrtnost zaradi prometnih nesreč v travmatoloških centrih - od 7,8 do 5,1%. Enoletna umrljivost bolnikov z malignimi novotvorbami se bo zmanjšala s 27,4 % na 21,0 %.
Možne točke uporabe za izboljšanje stanja:
- Kljub zavedanju zdravnikov, da več kot polovica bolnikov ne dosega in ne vzdržuje ciljnih vrednosti LDL-C, jih le 60 % priporoča spremljanje parametrov lipidnega spektra vsake tri mesece ali pogosteje (npr. priporočamo, dokler niso dosežene ciljne vrednosti).
- Majhen odstotek bolnikov, ki so prejemali srednje do visoke odmerke statinov (npr. le 15,8 % bolnikov, ki so prejemali simvastatin, je vzelo 40 mg; 16,8 % tistih, ki so prejemali rosuvastatin 20 mg, 44,9 % tistih, ki so prejemali atorvastatin), je vzelo nizke in zelo nizke odmerke ...
- Bolnikova privrženost k terapiji, ker redni dnevni vnos zdravil je pozitiven napovedovalec doseganja ciljnih vrednosti LDL-holesterola.
Torej, izrazitejše znižanje LDL holesterola (nižji, tem bolje) pomeni dodatno zmanjšanje tveganja za srčno-žilne dogodke. Ena najpomembnejših nalog, povezanih z zmanjševanjem umrljivosti zaradi bolezni srca in ožilja, je učinkovito odpravljanje dejavnikov tveganja. To je mogoče doseči ne le v kardio centru, ampak tudi v polikliniki, če se terapevt udeležuje izobraževalnih programov. Preprečevanje ne more samo ustaviti gibanja bolnika po srčno-žilnem kontinuumu, temveč mu tudi preprečiti vstop na to pot.
Navedel bom rek: "Obstaja takšno zaporedje: laži, očitne laži in statistika." Če slednja "laže", jo morate še vedno poslušati!
Poročilo se je nadaljevalo Juno Khomitskaya,Vodja skupine medicinskih svetovalcev za kardiologijo pri AstraZeneca Rusija:
»AstraZeneca si kot ena izmed vodilnih v svetu pri zdravljenju srčno-žilnih bolezni prizadeva ne le za izboljšanje zdravljenja že nastalih zapletov, temveč tudi za izboljšanje kakovosti primarne in sekundarne preventive. Z opazovalnimi epidemiološkimi študijami, podporo registrov in strokovnim svetovanjem ugotavljamo problematična področja v nacionalnem zdravstvenem sistemu. Na podlagi prejetih informacij predlagamo možne rešitve v okviru znanstvenih izmenjav in različnih izobraževalnih dogodkov. Letos mineva 100 let od ustanovitve Astre, ki je kasneje postala del AstraZenece, vse to stoletje pa delujemo na področju kardiologije, razvijamo inovativna zdravila in podpiramo raziskovalno dejavnost.
Izstopa eden izmed kardioloških projektov podjetja AstraZeneca, ki se izvaja v letošnjem jubilejnem letu: projekt Trdnjava našega zdravja, v okviru katerega bi lahko preko 1700 kardiologov in terapevtov iz 15 mest pridobilo informacije o sodobnih pristope k preprečevanju in zdravljenju v okviru kardiovaskularnega kontinuuma ter spoznati zgodovino podjetja in njegovih inovacij.
Drug primer dejavnosti podjetja na področju kardiologije je program "Vaše zdravje je prihodnost Rusije". Leta 2011 ga je začela AstraZeneca. Cilj projekta je zmanjšati srčno-žilno obolevnost in umrljivost v Ruski federaciji, aktualizirati problem bolezni obtočil in potrebo po zgodnjem odkrivanju dejavnikov tveganja med prebivalstvom ter posodobiti klinične preglede in profilakso. Projekt zajema 21 mest v Rusiji.
GBOU VPO SOGMA
Ministrstvo za zdravje Ruske federacije
Oddelek za interno medicino št. 4.
Glava oddelka d. m. n. PROFESORKA ASTAKHOVA Z.T.
Metodična navodila za izvedbo praktične ure
s študenti 6. letnika Fakultete za splošno medicino na temo:
DIFERENCIALNA DIAGNOSTIKA GLAVNIH SINDROMOV PRI KRONIČNEM SRČNEM POpuščanju. ZDRAVLJENJE KRONIČNEGA SRČNEGA POSTANKA.
(trajanje lekcije 8 ur, prva lekcija)
Vladikavkaz - študijsko leto 2014 - 2015 leto.
Metodična navodila za izvedbo praktične ure s študenti 6. letnika Fakultete za splošno medicino na temo:
DIFERENCIALNA DIAGNOSTIKA OSNOVNE
SINDROMI PRI CHF. ZDRAVLJENJE CHF.
Namen lekcije:
opredeliti pojem in klasifikacijo kroničnega srčnega popuščanja
upoštevati splošne mehanizme nastanka kroničnega srčnega popuščanja in glavne diferencialno diagnostične znake različnih vrst kroničnega srčnega popuščanja
preučujejo sodobne metode za preverjanje kroničnega srčnega popuščanja ter ugotavljanje njegove stopnje in resnosti.
Motivacija za relevantnost teme:
CHF je najpogostejši razlog za hospitalizacijo bolnikov v kardioloških bolnišnicah (skoraj vsak drugi bolnik - 49 %)
CHF se diagnosticira pri 92 % bolnikov.
Enoletna umrljivost bolnikov s klinično hudo kronično srčno popuščanje doseže 26-29 %, t.j. v enem letu v Rusiji umre od 880 do 986 tisoč bolnikov s CHF.
Poleg tega uspehi sodobne medicine določajo »staranje« prebivalstva. Pri bolnikih, starejših od 65 let, incidenca CHF doseže 10 % in je glavni vzrok invalidnosti in umrljivosti, bistveno poslabša kakovost življenja in zahteva znatne finančne stroške.
Za izboljšanje kakovosti življenja dvoranskih bolnikov s CHF je potrebna zgodnja diagnoza in preprečevanje CHF, ob prisotnosti kliničnih manifestacij pa stalna ustrezna terapija.
Določitev stopnje usposobljenosti študentov:
Druga stopnja znanja: metode kontrole - pisna anketa (20 min)
(učenci naj vedeti:
Glavni kazalniki hemodinamike
1. Končni sistolični volumen - CSR.
2. Končni diastolični volumen - EDV.
3. CV krvi = EDV - CSR (EDV (130 ml) - CSR (60 ml) = ED (70 ml).
4. EF = VO / EDV (normalno = 0,6 ali 60 %).
5. Srčni minutni volumen = SV x HR (5 l / min).
6. SI = CB / S (3 l / min / kvadratni meter).
7. Povprečni BP = DBP + 1/3 pulznega BP.
8. OPSS (v velikem krogu) = povprečni krvni tlak / SV (normalno od 700 do 1600 (din cm) -5.
9. Kontraktilnost - stopnja in hitrost skrajšanja miokardnih valov (v kliniki jih ocenjujejo po EF in hitrosti cirkulacijskega skrajšanja vlaken levega prekata).
stopnja distenzije srca med diastolo. Odvisno od količine venskega pretoka v srce in skladnosti miokarda (sodi po EDV).11. Poobremenitev - stopnja napetosti miokarda med sistolo, tj. sila odpornosti proti skrajšanju miokardnih vlaken; odvisno od tlaka in volumna votline, debeline stene LV v času odpiranja aortne zaklopke.
CHF (definicija GFCF)
Bolezen s kompleksom značilnih simptomov (zasoplost, utrujenost, zmanjšana telesna aktivnost, edemi ipd.), ki so povezani z neustrezno prekrvavitvijo organov in tkiv v mirovanju ali med vadbo in pogosto z zastajanjem tekočine v telesu. Osnovni vzrok je poslabšanje sposobnosti srca, da se polni ali izprazni zaradi poškodbe miokarda, pa tudi neravnovesje vazokonstriktorskega in vazodilatacijskega nevrohumoralnega sistema.
Klasifikacija razlogov za razvoj HNK(po N.M. Mukharlyamovu, 1987)
I. Poškodba srčne mišice(miokardna insuficienca):
a. primarni (miokarditis, DCM);
b. sekundarni (aterosklerotična in postinfarktna kardioskleroza, hipo- ali hipertiroidizem, poškodbe srca pri sistemskih boleznih vezivnega tkiva, toksikoalergijske poškodbe miokarda).
II. Hemodinamska preobremenitev srčne mišice:
a. tlak (stenoza mitralne, trikuspidne zaklopke, ustja aorte in pljučne arterije, hipertenzija pljučnega ali sistemskega krvnega obtoka);
b. volumen (pomanjkanje srčnih zaklopk, intrakardialni šanti);
v. kombinirani (kompleksne srčne napake, kombinacija patoloških procesov, ki vodijo do preobremenitve tlaka ali volumna).
III. Kršitev diastoličnega ventrikularnega polnjenja:
a. Adhezivni perikarditis
b. Restriktivne kardiomiopatije.
Najpogostejši vzrok za CHF je ishemična (koronarna) bolezen srca (CHD) – 60%. Na drugem mestu so srčne zaklopke (14 %), sledijo jim dilatirana kardiomiopatija (11 %). En sam srčno-žilni kontinuum ali neprekinjen razvoj srčno-žilnih bolezni - od dejavnikov tveganja do smrti bolnika.
KARDIOVASKULARNI KONTINUUM
Dejavniki tveganja, med katerimi je treba med glavnimi prepoznati hipertenzijo, dislipidemijo in sladkorno bolezen, izzovejo razvoj koronarne arterijske bolezni, ki jo lahko zaplete AMI. Posledično se izgubijo kontraktilni elementi, razvije se preoblikovanje LV, nato CHF in bolnik umre. Drugi scenarij po AMI in z razvitim CHF je aritmična, nenadna smrt bolnika. Možne so tudi krajše povezave, na primer od hipertenzije do hipertrofije LV, njene disfunkcije in nato do CHF. Od kronične ishemične bolezni srca do miokardne hibernacije, enake disfunkcije LV in dekompenzacije.
Razvrstitev CHF.
Klasifikacija V. Kh. Vasilenka in N. D. Strazheska (1935):
I STOPNJA - začetna, latentna cirkulacijska odpoved, ki se kaže le pri fizičnem naporu (kratka sapa, palpitacije, pretirana utrujenost). V mirovanju ti pojavi izginejo. Hemodinamika ni motena.
STOPNJA II - huda dolgotrajna odpoved krvnega obtoka, hemodinamske motnje (stagnacija v malem in velikem obtoku) so izražene v mirovanju.
obdobje A - znaki odpovedi cirkulacije v mirovanju so zmerno izraženi. Hemodinamske motnje le v enem od delov srčno-žilnega sistema (v velikem oz majhen krog krvnega obtoka).
obdobje B - konec dolge faze, izrazite hemodinamske motnje, v katere je vključen celoten srčno-žilni sistem ( in velik, in majhen krog krvnega obtoka).
III STOPNJA - končna, distrofična s hudimi hemodinamskimi motnjami, vztrajnimi presnovnimi spremembami in nepopravljivimi spremembami v strukturi organov in tkiv.
obdobje A - za katerega so značilni izraziti znaki CHF v mirovanju, prisotnost razširjenih pojavov dekompenzacije v dveh krogih krvnega obtoka in hemodinamske motnje. Vendar pa je z aktivno kompleksno terapijo mogoče znatno odpraviti resnost stagnacije, stabilizirati hemodinamiko in postopoma obnoviti funkcije vitalnih organov.
obdobje B - nepopravljive spremembe.
Funkcionalna klasifikacija CHF (1964):
I FC - bolnik ne doživlja omejitev pri telesni aktivnosti. Običajna vadba ne povzroča šibkosti (omaglice), palpitacije, kratke sape ali anginozne bolečine.
II FC - zmerna omejitev telesne aktivnosti. Pacient se počuti udobno v mirovanju, vendar pri normalni telesni dejavnosti povzroči šibkost (omaglica), palpitacije, težko dihanje ali anginozno bolečino.
III FC - izrazita omejitev telesne aktivnosti. Bolnik se počuti mirnega, vendar manjša telesna aktivnost od običajne vodi v razvoj šibkosti (omaglica), palpitacije, kratke sape ali anginozne bolečine.
IV FC - nezmožnost izvajanja kakršnih koli obremenitev brez pojava neugodja. Lahko se pojavijo simptomi srčnega popuščanja ali sindroma angine pektoris
Tako funkcionalna klasifikacija CHF odraža sposobnost bolnikov za izvajanje telesnih dejavnosti in oriše stopnjo sprememb funkcionalnih rezerv telesa, kar je še posebej pomembno pri ocenjevanju dinamike stanja bolnikov.
Glavni razlogi za razvoj CHF
(N.M. Mukharlyamov, 1978; B.A.Sidorenko, D.V. Preobrazhensky, 1995):
1. Poškodbe miokarda (predvsem sistolična insuficienca):
miokarditis;
Dilatirana kardiomiopatija;
· Miokardna distrofija;
Ishemična bolezen srca (aterosklerotična in postinfarktna kardioskleroza)
2. Preobremenitev tlaka (sistolična);
Arterijska hipertenzija (sistemska in pljučna);
aortna stenoza (subvalvularna, valvularna, supravalvularna)
Zoženje ustja pljučne arterije
3. Preobremenitev volumna (diastolični):
· Aortna ali mitralna regurgitacija;
· Okvara interventrikularnega septuma;
Patentni ductus arteriosus
4. Kombinirana preobremenitev.
5. Kršitev polnjenja diastoličnega ventrikla (diastolična odpoved):
Hipertrofična kardiomiopatija;
Restriktivna kardiomiopatija;
Hipertenzivno srce (če ni dilatacije LV);
· Izolirana mitralna stenoza;
Perikarditis (eksudativni in konstriktivni).
6. Stanja z visokim srčnim utripom:
tirotoksikoza;
· Anemija;
· Masivna debelost;
· ciroza jeter.
Načela diagnoze CHF
Prisotnost značilnih kliničnih simptomov HF (predvsem kratka sapa, utrujenost, omejena telesna aktivnost in otekanje gležnjev)
Objektivni dokazi, da so ti simptomi povezani s poškodbami srca in ne drugih organov (pljuča, anemija, odpoved ledvic)
V dvomljivih primerih potrdi diagnozo o pozitivnem odzivu na zdravljenje
Bolezni srca in ožilja(KVB) predstavljajo skoraj polovico vseh smrti na evropski celini. Vsako leto v 53 državah članicah WHO zaradi te patologije umre 4,35 milijona ljudi, v Evropski uniji (EU) pa 1,9 milijona ljudi. V strukturi srčno-žilne umrljivosti prevladuje koronarna bolezen srca (KBS), ki predstavlja 40 %. Od letnih stroškov zdravljenja srčno-žilnih bolezni v državah Evropske unije, ki znašajo 169 milijard evrov (povprečno 372 evrov na osebo na leto), se 27 odstotkov tega zneska namenja za zdravljenje bolnikov s koronarno srčno boleznijo. Levji delež denarja gre za zdravljenje najpogostejšega in grozljivega zapleta - kronično srčno popuščanje(CHF). Upoštevajte, da je napoved življenja ljudi, ki trpijo za CHF, neposredno odvisna od socialno-ekonomskih razmer: revni imajo 39 % večje tveganje smrti kot tisti, ki so finančno varni.
To je nekoč določalo prioritete izdatkov za zdravstvene organe v »starih« državah Evropske unije, kar je obrodilo sadove: obolevnost in umrljivost za koronarno srčno boleznijo se pri nas vztrajno znižujeta. Enako je v skandinavskih državah, ZDA in na Japonskem, ki so bile nekoč vodilne po umrljivosti zaradi arterijske hipertenzije (AH). Hkrati pa število bolnikov s CHF narašča povsod in progresivno. Kaj je razlog za to rast in ali obstaja kakšna možnost, da kardiologi nekako spremenijo situacijo?
Epidemiološki vidiki
Poleg glavnega razloga za to rast – staranja prebivalstva, precejšen prispevek, paradoksalno, prispevajo kardiologi na področju zdravljenja svojih bolnikov. Na primer, zmanjšanje umrljivosti zaradi miokardnega infarkta (MI), izboljšanje preživetja bolnikov vodi do povečanja števila ljudi z sistolična disfunkcija levega prekata(LV DM), ki se razvije v postinfarktnem obdobju pri 40 % bolnikov (TRACE), in uspešno antihipertenzivno zdravljenje pri bolnikih z arterijsko hipertenzijo - pri bolnikih z diastolična disfunkcija levega prekata... Po drugi strani pa se diastolična disfunkcija levega prekata še hitreje pojavi pri bolnikih z arterijsko hipertenzijo, če je antihipertenzivna terapija neustrezna, kar ni redko. Med strokovnjaki je nestanoviten » vladajo polovice", navaja, da" le polovica bolnikov ve, da ima arterijsko hipertenzijo, polovica se jih zdravi, polovica pa se zdravi učinkovito».
Od več kot 1 milijarde bolnikov z arterijsko hipertenzijo 7,1 milijona bolnikov letno umre zaradi nezadovoljivo uravnavanje krvnega tlaka... Leta 1995 so na primer v Veliki Britaniji bolniki z na novo diagnosticirano arterijsko hipertenzijo po nekaj mesecih prenehali jemati antihipertenzive; v ZDA in Španiji jih 84 in 85 % bolnikov prejema antihipertenzive, od tega le 53 in 27 % od njih učinkovito uravnavajo krvni tlak. Po drugih podatkih prof. Poslanec Savenkov na sestanku kardiološke sekcije Moskovskega mestnega združenja zdravnikov 18. oktobra 2007 v Združenih državah Amerike se učinkovito uravnavanje krvnega tlaka izvaja pri 30% bolnikov, v Rusiji pa le pri 12%.
Po avtoritativni Framinghamski študiji, ki je bila izvedena v času odsotnosti učinkovitih antihipertenzivnih zdravil, je bila kongestivna CHF vzrok smrti pri 40 % bolnikov z arterijsko hipertenzijo. Nadaljnja opazovanja epidemiologov so potrdila dejstvo, ki je še posebej pomembno arterijska hipertenzija kot dejavnik tveganja za kronično srčno popuščanje... Zlasti glede na 14-letno Framinghamsko študijo je bila hipertenzija sama ali v kombinaciji s koronarno srčno boleznijo pred kliničnimi manifestacijami kroničnega srčnega popuščanja v 70 % primerov pri moških in ženskah. S krvnim tlakom nad 160/100 mm Hg. Umetnost. tveganje za razvoj CHF je 2-krat večje kot pri krvnem tlaku pod 140/90 mm Hg. Umetnost. Atributivno (populacijsko) tveganje za razvoj kroničnega srčnega popuščanja pri hipertenzivnih bolnikih je 39 % za moške in 59 % za ženske. Za primerjavo: s stabilno angino pektoris je 5 oziroma 6%, diabetes mellitus - 6 oziroma 12%.
Etiopatogenetski vidiki
Arterijska hipertenzija kot glavni dejavnik tveganja za razvoj kroničnega srčnega popuščanja je zaradi številnih razlogov deležna velike pozornosti. Že leta 1991 sta znana znanstvenika V. Dzau in E. Braunwald uvedla izraz " kardiovaskularni kontinuum". Po tem modelu (slika 1) so bolezni srca in ožilja zaporedna veriga dogodkov: začetek se začne z glavnim dejavniki tveganja(FR), ki vključujejo predvsem arterijska hipertenzija, dislipidemija, diabetes mellitus, insulinska rezistenca in kajenje... Če se na primer ne naredi nič za zdravljenje arterijske hipertenzije, lahko bolnik prej ali slej dobi možgansko kap ali pridobi koronarno srčno bolezen, nato pa se bo veriga strašnih zapletov končala z neizogibnim razvojem CHF in smrtjo.
Leta 2001 sta A. M. Dart in B. A. Kingwell opisala drugo ("patofiziološki") kontinuum(slika 2), ki je začaran krog, ki se začne s stopnjo poškodbe žilnega endotelija in njegove disfunkcije – to je temeljni vzrok arterijske ateroskleroze. Nadalje se krog sklene s povečanjem togosti sten uporovnih žil, kar vodi do pospeševanja pulznega vala in povečanja pulznega tlaka ter krvnega tlaka v aorti. Posledično napreduje endotelna disfunkcija, poveča se tveganje za aterotrombotične zaplete. Po tem modelu je arterijska hipertenzija ključni dejavnik pri pospeševanju aterosklerotičnih procesov in pojava koronarne bolezni srca. Slednje spremlja ishemična poškodba miokarda do razvoja miokardnega infarkta in disfunkcije srčne mišice.
Pri bolnikih z arterijsko hipertenzijo je srce prisiljeno prilagajati delovnim razmeram zaradi visoke odpornosti perifernih žil, ki se krčijo kot odgovor na zvišanje krvnega tlaka. Prej ali slej se stena levega prekata srca zadebeli, kar je sprva posledica njegove prilagoditve. Sčasoma se v hipertrofiranih kardiomiocitih (CMC) pojavijo degenerativne spremembe, kolagen se kopiči v intersticijskih prostorih. Že v zgodnjih fazah arterijske hipertenzije. hipertrofija levega prekata(LVH) in diastolična disfunkcija levega prekata(DD LV). Tudi blaga arterijska hipertenzija poveča tveganje za LVH za 2-3 krat – to je dejavnik tveganja za miokardni infarkt in ventrikularne aritmije. Pojav disfunkcije žilnega endotelija v pogojih oksidativnega stresa prispeva k pospešenemu napredovanju aterosklerotičnih procesov v žilah, vključno s koronarnimi. To ustvarja grožnjo miokardne ishemije in povečuje tveganje za miokardni infarkt, ki ga olajša zmanjšanje perfuzije mišic levega prekata zaradi prisotnosti hipertrofije.
Če je diastolična disfunkcija levega prekata posledica obremenitve z visokim uporom, je sistolična disfunkcija levega prekata posledica preobremenitve volumna. Zmanjšanje krvne perfuzije tkiva spremlja kompenzacijska aktivacija nevroendokrinih sistemov, predvsem simpatoadrenalnega (SAS) in RAAS. Hiperaktivacija slednjega pospešuje napredovanje kroničnega srčnega popuščanja. Upoštevajte, da se sistolična disfunkcija levega prekata pojavi pri 2 % populacije, pri 50 % bolnikov je asimptomatska, bolniki niso zdravljeni, kar poslabša njihovo življenjsko prognozo.
Glavni pristopi zdravil za zmanjšanje tveganja za razvoj CHF
V priporočilih Evropskega združenja za preučevanje arterijske hipertenzije in Evropskega kardiološkega združenja ( www.escardio.org) je poudarjeno, da » ugoden učinek antihipertenzivne terapije je posledica doseženega znižanja krvnega tlaka, ne glede na uporabljena sredstva, s katerimi to znižanje dosežemo.", in " glavni razredi antihipertenzivnih zdravil - diuretiki, zaviralci beta, kalcijevi antagonisti (AC), zaviralci angiotenzinske konvertaze (ACE), antagonisti receptorjev angiotenzina II (ARA) - so enako primerni za začetno in vzdrževalno terapijo". Hkrati se priznava, da je lahko učinkovitost določenih razredov antihipertenzivov pri nekaterih specifičnih skupinah bolnikov večja.
Analiza rezultatov 12 najpomembnejših študij o zdravljenju arterijske hipertenzije, ki so upoštevale primere kroničnega srčnega popuščanja, je pokazala, da antihipertenzivna terapija zmanjša njihovo tveganje v povprečju za polovico, tveganje za koronarno srčno bolezen pa za 16%. , kapi - za 38 % , LVH - za 35 %. Slednje je še posebej pomembno, saj se brez predhodne arterijske hipertenzije pojavlja zelo redko in ima sprva kompenzacijsko vrednost.
Z nastankom diastolične disfunkcije levega prekata, ko se koronarna rezerva zmanjša in se lahko pojavijo različne vrste aritmij, je stanje še vedno reverzibilno. Od stopnje nastanka sistolične disfunkcije levega prekata se preoblikuje srčna mišica. nepovratno... Upoštevajte, da LVH podvoji absolutno tveganje za miokardni infarkt pri starejših(to je najpogostejši vzrok za hiter nastanek sistolične disfunkcije levega prekata), vendar je največje relativno tveganje za miokardni infarkt z LVH opaženo pri ljudeh srednjih let z arterijsko hipertenzijo.
P. A. Meredith in J. Ostergen, A. U. Klingbeli et al. analizirali učinkovitost različnih antihipertenzivov glede na njihov učinek na maso levega prekata. Izhodiščni podatki za metaanalizo so bili rezultati 80 študij (n = 3767 bolnikov) aktivnega zdravljenja in 17 - s placebom nadzorovanega antihipertenzivnega zdravljenja (n = 346 bolnikov). Ugotovljeno je bilo, da imajo tako kalcijevi antagonisti kot zaviralci ACE izrazitejši učinek na LVH kot zaviralci beta. Hkrati vse več podatkov kaže, da so v tem pogledu najučinkovitejša zdravila antagonisti receptorjev angiotenzina II(ULOV; ŽIVLJENJE). Vsaj danes lahko z gotovostjo trdimo, da njihov učinek ni slabši od zaviralcev ACE. Izkušnje kardiologov pri zdravljenju bolnikov z arterijsko hipertenzijo dajejo razlog, da priporočamo zdravila, ki delujejo na RAAS, kot glavno strategijo za regresijo LVH.
V zvezi s tem je vprašanje terapevtske taktike v prisotnosti bolnikov z atrijska fibrilacija... Slednje se pojavi pri vsakem tretjem bolniku s CHF in predstavlja tveganje za povečano umrljivost zaradi srčno-žilnih vzrokov, zlasti zaradi možganske kapi. Po V. Fuster in sod. je pri takih bolnikih tveganje za ishemično možgansko kap 2-7 krat večje kot pri bolnikih brez atrijske fibrilacije. CHF je pogost vzrok za atrijsko fibrilacijo, vendar s slabo nadzorovanim srčnim utripom lahko atrijska fibrilacija povzroči nastanek in hitro napredovanje kroničnega srčnega popuščanja. Pri bolnikih z arterijsko hipertenzijo in LVH je tveganje za razvoj atrijske fibrilacije 42 % (Manitoba Follow-Up Study :). RAAS pomembno prispeva k pojavu atrijske fibrilacije pri bolnikih z arterijsko hipertenzijo, zato je treba s teh stališč dati prednost zaviralcem ACE (SOLVD) in antagonistom receptorjev angiotenzina II (CHARM :). Dokazano je, da lahko vplivajo na proces preoblikovanja levega atrija, katerega povečanje je povezano z nastankom atrijske fibrilacije.
Poročali so o učinkoviti uporabi statini za preprečevanje atrijske fibrilacije pri bolnikih z disfunkcijo levega prekata, po operaciji srca (ARMYDA-3), po kardioverziji, kot tudi v farmakoterapiji bolnikov s koronarno srčno boleznijo. Njihov ugoden učinek je razložen z njihovim vplivom na vnetni proces in antioksidativnim učinkom. Po izkušnjah D. Amar et al. se antifibrilacijski učinek statinov kaže tudi pri bolnikih z normalno koncentracijo C-reaktivni protein(SRB). Upoštevajte, da je povezava med žilnim vnetjem, ravnmi CRP in tveganjem za atrijsko fibrilacijo dobro ugotovljena.
Od 1 milijarde ljudi s hipertenzijo na planetu vsako leto umre 7,1 milijona zaradi neustrezne antihipertenzivne terapije. Dve tretjini smrti sta posledica možganske kapi, čeprav je dobro znano, da se znižanje SBP v celoti za 5 mm Hg. Umetnost. ki ga spremlja zmanjšanje tveganje smrti zaradi možganske kapi za 14 %... Zdi se, da je preprosta naloga. Rešimo ga lahko z uporabo skoraj katerega koli od antihipertenzivnih zdravil, kot je klonidin. Hkrati pa uporaba slednjega, sodeč po izkušnjah finskih kolegov, poveča tveganje za možgansko kap. Tako glede dolgoročnih rezultatov uporabe niso vsa antihipertenzivna zdravila enaka.
Najbolj prepričljive podatke o preprečevanju tveganja za razvoj in napredovanje kroničnega srčnega popuščanja in njegovih zapletov smo pridobili pri bolnikih z arterijsko hipertenzijo. Zaviralci ACE in antagonisti receptorjev angiotenzina II z organoprotektivnimi lastnostmi. Vsa ta zdravila imajo "razredni učinek" pri zmanjševanju umrljivosti in umrljivosti zaradi kardiovaskularnih vzrokov pri bolnikih s CHF z disfunkcijo levega prekata; pri bolnikih po AMI z in brez sistolične disfunkcije levega prekata; visoko koronarno tveganje; ki trpijo za sladkorno boleznijo (DM) in ledvično disfunkcijo. Vsa so zelo učinkovita kot antihipertenzivna zdravila, čeprav so po zadnjih podatkih po vplivu na tveganje za srčno-žilne zaplete pri bolnikih z arterijsko hipertenzijo primerljiva z drugimi antihipertenzivi, kar je bilo potrjeno po zaključku zdravljenja. številne pomembne programe. Zlasti v študijah THOMS, STOP-2, HANE, CAPPP, UKPDS, ALLHAT niso bile ugotovljene pomembne prednosti nekaterih antihipertenzivov pred drugimi v smislu izboljšanja prognoze pri bolnikih z arterijsko hipertenzijo.
Hkrati pa so tudi zaviralci ACE skupina različnih kemičnih spojin, kar kaže na različno učinkovitost pri določenih skupinah bolnikov. Po J. P. Tsikouris et al., Pri bolnikih z AMI v anamnezi s sistolično disfunkcijo levega prekata kinapril je veliko učinkovitejši od enalaprila v smislu zmanjševanja srčno-žilne umrljivosti, pa tudi ravni CRP – to je najpomembnejši marker žilnega vnetja in napovedovalec tveganja za koronarne zaplete.
Če trandolapril Izkazalo se je za učinkovito zdravilo v smislu izboljšanja prognoze pri bolnikih z disfunkcijo levega prekata po prebolelih AMI, če ga dajemo v razmeroma majhnem odmerku, kar ne pomeni samodejno, da bo enako učinkovito pri bolnikih brez sistolične disfunkcije levega prekata. Dejstvo je, da je prisotnost sistolične disfunkcije levega prekata praviloma vzročni dejavnik pri nastanku kongestivne oblike kroničnega srčnega popuščanja. Pri takih bolnikih opazimo prekomerno aktivacijo nevrohumoralnih sistemov, kar morda ne velja za posameznike brez simptomov disfunkcije levega prekata. V tem primeru ti odmerki trandolaprila morda ne bodo učinkoviti.
V okviru obravnavane teme tega članka so kljub razliki v zasnovi in ciljih temeljnega pomena zaključki dveh velikih študij - EUROPA in HOPE. Aplikacija perindopril(EUROPA) pri bolnikih z visokim tveganjem za koronarno srčno boleznijo, vendar bistveno (40-80 %) manj kot pri bolnikih v študiji HOPE z ramiprilom, je povzročilo zmanjšanje tveganja za AMI za 24 % in CHF - za 39 %. Tega rezultata ni mogoče razlagati zgolj z antihipertenzivnim učinkom perindoprila, saj je imelo od 12.218 zdravljenih bolnikov le 27 % bolnikov arterijsko hipertenzijo, znižanje SBP in DBP pa je bilo 5 oziroma 2 mm Hg. Umetnost.
Osupljivi podatki so bili pridobljeni v študiji HYVET, v kateri je bila učinkovita antihipertenzivna terapija ( arifon retard +/- prestarium) pri starejših bolnikih je povzročilo 64 % zmanjšanje tveganja za kronično srčno popuščanje. V študiji HOPE so bili doseženi impresivni rezultati pri bolnikih s predhodno možgansko kapjo, pri posameznikih z zelo visokim koronarnim tveganjem. Od 9541 bolnikov, starejših od 55 let, je približno polovica bolnikov zbolela za arterijsko hipertenzijo. Imenovanje ramipril je povzročilo relativno majhno zmanjšanje SBP in DBP (za 3,0 oziroma 1,0 mm Hg), vendar se je tveganje za AMI zmanjšalo za 20 %. Ob koncu 4,5-letne študije HOPE se je začela dodatna HOPE / HOPE-TOO, ki je trajala 2,6 leta. Njegova značilnost je bila primerljivost pogostnosti zaviralcev ACE v skupinah ljudi, ki so prejemali ramipril (72 %) in placebo (68 %). Dodatno zmanjšanje relativnega tveganja za AMI je bilo 19%, CHF - 27,8%, kar je bilo razloženo s posebnostjo delovanja samega zdravila.
Izjemno zanimivi so podatki kanadskih kolegov, ki so v 109 bolnišnicah v provinci Quebec opravili retrospektivno analizo letnega preživetja bolnikov z AMI, ki so prejemali različne zaviralce ACE. Zanimivo z vidika, da pravi rezultat zdravnikov niso ocenjevali pri selektivno izbranih bolnikih, kot je to običajno v testnih programih, temveč v populaciji bolnikov v njihovi regiji. Sledili so usodi 7512 bolnikov, starejših od 65 let. Glede na rezultate analize je bilo ugotovljeno, da so bili najučinkovitejši pri zmanjševanju umrljivosti v enem letu ramipril in perindopril... Po svoji učinkovitosti so bili preostali zaviralci ACE razvrščeni na naslednji način: lizinopril> enalapril> kinapril> fosinopril> kaptopril.
Prilagojena razmerja tveganja in intervala zaupanja (interval zaupanja 95 %) sta bila: 0,98 (0,60-1,60); 1,28 (0,98-1,67); 1,47 (1,14-1,89); 1,58 (1,10-2,82); 1,56 (1,132,15). Ko je bil ramipril predpisan ne prej kot 3-10 dni od začetka AMI, se je umrljivost v prvem mesecu zmanjšala za 27 % v 15 mesecih. - za 20 %. To pomeni, da je realna praksa potrdila veljavnost sklepov dveh najpomembnejših programov – EUROPA naprej perindopril in UPANJE do ramiprilu... Upoštevajte, da podatki, ki so jih predstavili Kanadčani, ustrezajo rezultatom dveh velikih študij - QUIT na quinapril in PEACE na trandolaprilu, v katerih v nasprotju s pričakovanim ni bilo izboljšanja napovedi življenja pri ljudeh z visokim tveganjem za koronarno srčno bolezen. bolezni, ki ne trpijo za CHF in nimajo disfunkcije levega prekata.
V teoretični razpravi o dveh skupinah nevromodulatorjev - antagonistov receptorjev za angiotenzin II in zaviralcev ACE - so prednosti prvega nesporne. Njihov izrazit organoprotektivni učinek potrjujejo na primer rezultati testiranja antagonistov receptorjev angiotenzina II pri bolnikih z ledvično disfunkcijo (RENAAL, LIFE), tarčnem organu pri bolnikih z arterijsko hipertenzijo. V realni praksi niti pri bolnikih z arterijsko hipertenzijo z LVH (CATCH), niti pri bolnikih s CHF (ELITE II:; Val-HeFT :), prednosti antagonistov receptorjev angiotenzina II pred zaviralci ACE niso dokazane. Besede glavnega kustosa študije ONTARGET, kanadskega profesorja Salima Yusufa, izražene po primerjalni analizi termizartana in ramiprila na 57. letnem znanstvenem zasedanju American College of Cardiology v Chicagu (2008), lahko štejemo za razočarajoče: » Danes je telmisartan edino zdravilo antagonist receptorjev angiotenzina II, ki ima tako kardio- kot vazoprotektivne lastnosti, katerega izvajanje pri visoko tveganem bolniku poteka ne glede na antihipertenzivni učinek. Po zaščitnem učinku ni slabši od ramiprila».
Tako so trenutno najbolj prepričljivi podatki o možnosti preprečevanja tveganja za kronično srčno popuščanje pri bolnikih z arterijsko hipertenzijo od zagovornikov uporabe zaviralcev ACE. Z vidika zmanjšanja tveganja za razvoj kroničnega srčnega popuščanja pri bolnikih z arterijsko hipertenzijo so videti boljši od drugih. perindopril in ramipril... Prvi se je izkazal za učinkovitega tudi pri tako zapleteni kategoriji bolnikov, kot so bolniki z arterijsko hipertenzijo v starosti, to je pri osebah, pri katerih je bilo preskušanje številnih zdravil, razen kalcijevih antagonistov, neuspešno.
E. S. Atroščenko, I. E. Atroščenko
Republički znanstveni in praktični center "Kardiologija" Ministrstva za zdravje Republike Belorusije; Beloruska medicinska akademija za podiplomsko izobraževanje, Minsk.
Revija "Medicinska panorama" št. 2, februar 2009.
Makolkin V.I., dopisni član Ruske akademije medicinskih znanosti, profesor
Sodoben koncept kardiovaskularnega kontinuuma
Raziskave v drugi polovici dvajsetega stoletja so predstavile koncept "dejavnikov tveganja". Dejavniki tveganja so univerzalni za bolezni, kot so koronarna arterijska bolezen, cerebrovaskularne bolezni, hipertenzija, kronično srčno popuščanje (CHF). Povezava teh bolezni s hiperholesterolemijo ali zvišanjem holesterola (CS) lipoproteinov nizke gostote (LDL), nizkimi ravnmi holesterola lipoproteinov visoke gostote (HDL), kajenjem in diabetesom mellitusom ter presežkom trigliceridov, homocisteina je prepričljivo dokazano., C-reaktivni protein. Kliniki že dolgo vedo, da ljudje z dolgotrajno hipertenzijo veliko pogosteje razvijejo miokardni infarkt, možgansko kap, žilne spremembe fundusa, CHF in ledvično odpoved. Ta vzorec dobro dokazuje shema "srčno-žilnega kontinuuma", ki sta jo leta 1991 predlagala Dzau in Braunwald, ki je veriga medsebojno povezanih dogodkov, ki se začnejo od dejavnikov tveganja in končajo z razvojem hude kronične srčne bolezni (slika 1). Ta veriga se lahko v kateri koli fazi prekine z razvojem miokardnega infarkta, možganske kapi, nenadne smrti.
S stališča sodobnega znanja je gonilni dejavnik, ki vodi do progresivnega gibanja v verigi srčno-žilnega kontinuuma, najprej treba imenovati širok spekter motenj nevrohormonske regulacije. Te motnje se izražajo v neravnovesju presorskih in vazodilatacijskih faktorjev. Prvi med njimi so kateholamini, angiotenzin II, aldosteron, vazopresin, endotelinski sistem, rastni faktor, arginin-vazopresin, citokinski sistem, zaviralec aktivatorja plazminogena. V drugo skupino spadajo sistem natriuretičnih peptidov, prostaciklin, bradikinin, aktivator tkivnega plazminogena, dušikov monoksid, adreno-medulin. To neravnovesje opazimo tako na ravni plazme (kroženja) kot na ravni tkiva. Poleg tega, če so učinki cirkulacijskih sistemov prilagodljivi in kratkoročni, potem tkivni sistemi povzročajo kronične škodljive in težko odpravljive posledice.
Trenutno obstaja zadostno število zdravil, ki se uporabljajo za zdravljenje bolnikov na različnih stopnjah srčno-žilnega kontinuuma. Hkrati pa so se v zadnjih letih tudi naši pogledi na izbiro optimalnega zdravila v klinični praksi nekoliko spremenili.
Izbira zdravila za bolnike s hipertenzijo in sočasno boleznijo koronarnih arterij
Po objavi rezultatov študij INVEST in ASCOT nekateri strokovnjaki menijo, da zaviralcev β-blokatorjev (zlasti atenolola, ki se pogosto uporablja v Rusiji) danes ne bi smeli več obravnavati kot zdravila prve izbire pri bolnikih z arterijska hipertenzija. Študija ASCOT je jasno pokazala, da je pri predpisovanju "novih" zdravil (podaljšan kalcijev antagonist in zaviralec ACE) bolnikom s hipertenzijo skupna umrljivost, pa tudi število srčno-žilnih zapletov, vključno z možgansko kapjo, bistveno nižje kot pri bolnikih s hipertenzijo. uporaba "starih" zdravil - atenolola in tiazidnega diuretika.
Slika 1. Srčno-žilni kontinuum
Slika 2. Isoptin SR in atenolol enako zmanjšata umrljivost in srčno-žilne zaplete (študija INVEST)
Slika 3. Število napadov angine v študiji INVEST
Velik dogodek za medicinsko skupnost je bila objava rezultatov študije INVEST. Namen te študije je bil primerjati učinek dolgotrajnega zaviralca ritma kalcijevega antagonista Isoptin SR in β-blokatorja atenolola na izide bolnikov s koronarno arterijsko boleznijo. Študija je vključevala bolnike, starejše od 50 let (tretjina bolnikov je bila starejša od 70 let), ki trpijo za hipertenzijo in ishemično boleznijo srca (miokardni infarkt v anamnezi - v 32 %, stabilna angina pektoris - v 66 % primerov). 28 % bolnikov je imelo diabetes mellitus, 56 % pa hiperholesterolemijo. Opozori veliko število žensk (52%), vsi bolniki so imeli indeks telesne mase več kot 29 kg / m 2. Le 37 % bolnikov je prejemalo statine, 15 % pa sploh ni prejemalo antihipertenzivne terapije. Šlo je torej za precej hude bolnike, z velikim številom dejavnikov tveganja in premalo dobro zdravljenih bolnikov. V študiji je sodelovalo 22576 bolnikov s hipertenzijo in ishemično boleznijo srca. Na 1. stopnji zdravljenja so bolnikom v skupini 1 predpisali Isoptin SR v odmerku 240 mg, bolnikom v skupini 2 - atenolol v odmerku 50 mg. V 2. stopnji zdravljenja, če krvni tlak ni dosegel ciljnih vrednosti (<140/90 мм рт. ст.), больным, получавшим Изоптин СР 240 мг (1 группа), добавлялся трандолаприл (Гоптен) 2 мг, а больным, получавшим 50 мг атено-лола (2 группа) - гидрохлортиазид в дозе 25 мг. Интересно отметить, что через два года на моно-терапии Изоптином СР осталось 16 %, а на тера-пии атенололом -15 %>... V 3. stopnji so bolniki, ki so sprva prejemali Isoptin SR v odmerku 240 mg, odmerek zdravila povečali na 360 mg + 4 mg tran-dolaprila, pri bolnikih z začetno terapijo z atenololom pa so odmerek tega zdravila povečali na 100 mg, odmerek hidroklorotiazida pa se je povečal na 50 mg. Na zadnji stopnji so bolniki 1. skupine po potrebi dodali terapiji 25 mg hidroklorotiazida, bolniki 2. skupine pa 2 mg trandolaprila. V zadnji fazi študije je 51 % bolnikov v skupini 1 imelo trojno kombinacijo zdravil in pri 52 % bolnikov v skupini 2.
Primerjava pogostosti znižanja krvnega tlaka na ciljne vrednosti jasno kaže prednosti kombiniranega zdravljenja v študiji: v skupini Isoptin SR so bile ciljne vrednosti SBP dosežene v 65 %, DBP - v 88,5 °°; Podobne vrednosti so bile pridobljene v skupini bolnikov, ki so prvotno prejemali atenolol. Tako je študija INVEST pokazala, da se nedihidropiridinske AA (Isoptin SR) lahko široko uporabljajo pri zdravljenju bolnikov s hipertenzijo v kombinaciji s koronarno arterijsko boleznijo.
Izbira zaviralca ACE za bolnika po miokardnem infarktu.
Izbira terapije za bolnika po akutnem miokardnem infarktu je izjemno pomembna naloga. Kljub dejstvu, da danes zaviralci ACE spadajo med zdravila, ki jih je treba takšnim bolnikom nujno predpisati, ostajajo številna vprašanja glede časa predpisovanja teh zdravil takim bolnikom, meril za izbiro zaviralca ACE pri bolnikih po infarktu in taktike. izbira učinkovitih odmerkov. V zvezi s tem so rezultati randomizirane, dvojno slepe, s placebom kontrolirane študije TRACE (slika 4), ki je proučevala učinek trandolaprila (Gopten) na umrljivost pri 1749 bolnikih z akutnim miokardnim infarktom z disfunkcijo levega prekata (izmetna frakcija).<35 %). Препарат назначался со 2-6 дня после перенесенного инфаркта миокарда в дозе 1-4 мг/сут в один прием, наблюдение про-должалось в течение 2-4 лет. В результате терапии Гоптеном этой тяжелой группы пациентов отмече-но снижение частоты общей смертности на 22 %, смертности в результате сердечно-сосудистых осложнений - на 25 %, внезапной смерти - на 24 %, повторных инфарктов миокарда - на 14 %, сер-дечной недостаточности - на 29 %. При анализе состояния больных, которые лечились Гоптеном от 2 до 4 лет, отмечено дальнейшее увеличение продолжительности жизни на 27 % (то есть паци-енты, леченные Гоптеном, жили в среднем на 15,3 месяцев дольше, чем получавшие плацебо). Более того, было показано, что у пациентов с сопутству-ющей АГ, перенесших инфаркт миокарда, выжи-ваемость в группе Гоптена была выше, чем при приеме плацебо, на 41%%! Кроме того, отдельно следует отметить, что терапия Гоптеном снизила частоту возникновения предсердной фибрилля-ции у наблюдаемых пациентов на 55 %. Столь убе-дительные данные по терапии Гоптеном пациентов после перенесенного инфаркта миокарда, име-ющих левожелудочковую дисфункцию, позволили включить его в последние «Рекомендации по диа-гностике и лечению сердечной недостаточности» Европейского общества кардиологов.
Slika 4. Vpliv terapije Gopten na prognozo bolnikov z akutnim miokardnim infarktom v študiji TRACE
Zdravljenje hipertenzije pri bolnikih z metaboličnim sindromom
Kot veste, povečanje telesne teže spremlja naravno zvišanje krvnega tlaka. Po drugi strani pa je dobro znano, da prisotnost hipertenzije prispeva k povečanju telesne teže. Oba procesa (hipertenzija in povečanje telesne mase) sta medsebojno povezana, pri tem pa imata pomembno vlogo inzulinska rezistenca tkiv in kompenzacijska hiperinzulinemija, ki povzroča predvsem zvišanje tonusa simpatičnega živčnega sistema. Hiperinzulinemija pa prispeva k nastanku hipertrofije miokarda levega prekata - neodvisnega dejavnika tveganja za neželene izide bolezni srčno-žilnega sistema. Hiperinzulinemija prispeva tudi k nastanku tako imenovane "lipidne triade" - povečanja trigliceridov in skupnega holesterola ter zmanjšanja lipoproteinov visoke gostote, enega od dejavnikov tveganja za koronarno srčno bolezen. Zato je koncept "metaboličnega sindroma", uveden v zadnjih letih, ki vključuje kombinacijo abdominalne debelosti, hipertenzije, motenj v presnovi ogljikovih hidratov in lipidov, zelo pomemben, saj vam omogoča, da se osredotočite na glavne dejavnike tveganja za zaplete pri takšnih boleznih. bolniki.
Vloge zaviralcev ACE pri zdravljenju bolnikov z metaboličnim sindromom je težko preceniti. Zdravila tega razreda imajo poleg izrazitega antihipertenzivnega učinka in zmanjšanja hipertrofije levega prekata celo vrsto pozitivnih presnovnih učinkov: povečajo občutljivost tkiv na inzulin in ugodno vplivajo na spekter ogljikovih hidratov in lipidov. Tako je v odprti študiji TRANS imenovanje Goptena (trandalopril) v odmerku 2 mg na dan 12 tednov pri 340 bolnikih s prekomerno telesno težo in hipertenzijo (95< ДАД < 115 мм рт. ст.) позволило достичь снижения САД в среднем на 18,6 мм рт. ст. и ДАД на 16,8 мм рт. ст. При этом у больных умень-шилась масса тела в среднем на 1 кг, значительно снизились общий холестерин, триглицериды и глю-коза сыворотки.
Poleg zaviralcev ACE so kalcijevi antagonisti presnovno nevtralna zdravila. Po drugi strani pa kalcijevi antagonisti. Po drugi strani pa so se nabrali prepričljivi dokazi o negativnem učinku β-adrenergičnih blokatorjev in diuretikov na presnovne parametre pri bolnikih z arterijsko hipertenzijo. V zvezi s tem je bilo v zadnjem času večkrat poudarjeno, da je uporaba zdravil teh razredov pri bolnikih s presnovnim sindromom in sladkorno boleznijo upravičena le v primerih, ko je terapija z metabolično nevtralnimi zdravili - zaviralci ACE, ARB in kalcijevi antagonisti - neučinkovita.
Od učinkovitega nadzora krvnega tlaka do optimalne zaščite organov
Ključna naloga antihipertenzivne terapije ni le doseganje ciljnih vrednosti krvnega tlaka in preprečevanje srčno-žilnih dogodkov, temveč tudi zaščita ciljnih organov, kar pomeni zmanjšanje tveganj in podaljšanje pričakovane življenjske dobe bolnikov. To nalogo je veliko bolje opraviti ne z monoterapijo, temveč s kombinacijo več zdravil, saj lahko komplementarno delovanje komponent zagotovi najbolj zapleteno delovanje.
Glede na ta merila je treba dati prednost pripravkom s fiksno kombinacijo. V tem primeru se namenoma uporabljajo ustrezne kombinacije zdravil v optimalnih terapevtskih odmerkih, titracija odmerka ni potrebna, zaradi enostavnega dajanja se poveča upoštevanje bolnikovega zdravljenja.
Danes je v Rusiji zdravnikom najbolj znana kombinacija zaviralca ACE in diuretika. Hkrati pa kombinacija ARA in diuretika, kalcijevega antagonista in diuretika, β-blokatorja in diuretika (upoštevati je treba možne negativne presnovne učinke takšne kombinacije), dihidropiridinskega kalcijevega antagonista in β-blokator in, končno, kalcijev antagonist in zaviralec ACE. Na zadnji kombinaciji je smiselno podrobneje razmisliti, saj ta kombinacija ruskim zdravnikom ni tako znana. Medtem je upravičenost takšne kombinacije določena s številnimi dejavniki:
Tako kalcijev antagonist kot zaviralec ACE izboljšujeta endotelijsko delovanje z zmanjšanjem vazokonstriktorskega učinka endotelina, povečanjem izločanja dušikovega oksida, zmanjšanjem učinka angiotenzina II na žilno steno in »blaženjem« učinka oksidativnega stresa na holesterol v krvi;
Sinteza kolagena se zmanjša in poveča se skladnost srčnih sten;
Zmanjša se razvoj presnovnih zapletov in zmanjša se nagnjenost k pretibialnemu edemu.
V Rusiji je edini predstavnik te obetavne kombinacije zdravilo Tarka, zato bomo na tem primeru upoštevali organoprotektivne lastnosti kombinacije zaviralca ACE in kalcijevega antagonista. Najprej je treba omeniti močan antihipertenzivni učinek zdravila Tarki. Primerjalna študija antihipertenzivne učinkovitosti trandolaprila, verapamila SR in Tarkija je pokazala bistveno večje znižanje tako sistoličnega (-18,1 mm Hg) kot diastoličnega (-11,1 mm Hg) krvnega tlaka v skupini Tarki (slika 5) v primerjavi z monokomponentna terapija. Hkrati pa sta, kot je navedeno zgoraj, tako trandolapril kot verapamil SR najbolj dolgo delujoči zdravili iz skupin zaviralcev ACE in kalcijevih antagonistov, zaradi česar Tarka zagotavlja resnično 24-urno kontrolo krvnega tlaka. Pomemben je tudi Tarkin zelo visok varnostni profil. Študija je prepričljivo pokazala, da pogostost neželenih učinkov pri uporabi zdravila Tarki nikakor ne presega stranskih učinkov, ki so značilni za vsako od sestavin kombinacije. Poleg tega so v nekaterih primerih neželeni učinki celo manj pogosti, kot jih opazimo pri uporabi vsake sestavine (tabela 1). To je posledica komplementarnega učinka sestavin zdravila na različne sisteme telesa, kar lahko omogoči nevtralizacijo negativnega učinka vsake od sestavin.
Slika 5. Antihipertenzivna učinkovitost zdravila Tarka in njegovih sestavin
Tarkijev močan antihipertenzivni učinek in odlična toleranca nakazujeta, da lahko to kombinirano zdravilo služi kot optimalna izbira za zdravljenje bolnikov s prvotno visokimi vrednostmi krvnega tlaka ali z neučinkovitostjo prejšnje monoterapije. Izjemno pomembno je omeniti, da ima Tarka od vseh zdravil, ki jih imamo na voljo, morda najbolj izrazit nefroprotektivni učinek. To je posledica potenciranja nefroprotektivnega delovanja sestavin zdravila Tarka - zaviralcev ACE Gopten in kalcijevega antagonista Isoptina SR. Slednji je edini kalcijev antagonist, ki ima vazodilatacijski učinek na eferentno arteriolo glomerula, kar preprečuje razvoj intraglomerularne hipertenzije in hiperfiltracije (dejavniki, ki vodijo v napredovanje ledvične okvare). V študiji Barkisa et al. primerjali antiproteinurični učinek zdravila Tarka v primerjavi z monoterapijo z zdravilom Gopten ali Isoptin SR. Po enem letu zdravljenja so v skupini Tarki (-62 ± 10 %) odkrili bistveno večje zmanjšanje proteinurije v primerjavi s skupino Isoptin SR (-27 ± 8 %>) ali Gopten (-33 ± 8 %>). Ob koncu študije je bila stopnja znižanja krvnega tlaka enaka pri vseh treh skupinah bolnikov, medtem ko resnost zmanjšanja proteinurije ni bila odvisna od znižanja krvnega tlaka.
|
Placebo (n = 199) |
izoptin SR (n = 399) |
Gopten (n = 511) |
Tarka (n = 2094) |
|
|
Glavobol |
||||
|
Odpoved zaradi stranskih učinkov |
Druga zelo pomembna prednost, ki Tarku ugodno razlikuje od mnogih drugih kombinacij, je njegova presnovna nevtralnost. Weidman in sod., ki so preučevali bolnike različnih starosti s hipertenzijo in sladkorno boleznijo tipa 2, so opazili odsotnost negativnega učinka zdravila Tarki (v nasprotju s kombinacijo (zaviralec 3 z diuretikom) na profil lipidov (skupni holesterol, visok holesterol). in lipoproteini nizke gostote). Študija TRAVEND je raziskala učinek zdravila Tarka v primerjavi s kombinacijo enalaprila in hidroklorotiazida na krvni tlak in parametre presnove ogljikovih hidratov v krvi pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 z albumenurijo. 103 bolniki s hipertenzijo in tipom Vključeni sta bili 2 sladkorni bolezni, ki ju spremlja albuminurija - njuni skupini se nista razlikovali, medtem ko je bila v skupini bolnikov, ki so prejemali Tarku, zabeležena višja raven glikemične kontrole. so opazili, medtem ko je pri posameznikih, ki so prejemali kombinacijo zaviralcev ACE in diuretikov, prišlo do očitnega povečanja HbA 1 c.
Kot izjemen primer kardioprotektivnih lastnosti Tarke predstavljamo rezultate študije Hansena F, Hagerupa L. et al., v kateri so preučevali možnost preprečevanja velikih srčno-žilnih »dogodkov« pri 100 bolnikih z visokim tveganjem za zapleti (bolniki, vključeni v študijo 3-10 dni po akutnem miokardnem infarktu in so imeli znake kongestivnega srčnega popuščanja). V 3 mesecih sta dve skupini bolnikov prejeli naslednji režim zdravljenja: v 1 mesecu - trandolapril (Gopten) 1 mg ali njegova kombinacija z Isoptin SR (240 mg); v 2. in 3. mesecu - Gopten v dnevnem odmerku 2 mg ali njegova kombinacija z Isoptinom SR (360 mg). Kardioprotektivni učinek pri predpisovanju kombinacije zdravil je bil višji kot pri predpisovanju enega samega zaviralca ACE: ponavljajoči se miokardni infarkt se je razvil v 14 oziroma 2 % primerov; nestabilna angina pektoris je bila opažena pri 18 in 6%; ponavljajoče se predpisovanje zdravil zaradi napredovanja srčnega popuščanja - v 12 in 4%>. Razlike med skupinama so bile kljub majhnemu številu vključenih bolnikov zelo pomembne (p = 0,01). To nam omogoča razumno sklepanje o prednosti kombinacije (Tarka) pred monoterapijo z zaviralcem ACE pri bolnikih, ki so imeli miokardni infarkt in imajo znake kongestivnega srčnega popuščanja.
Zaključek
Nedavno objavljeni rezultati velikih študij določajo nove trende pri zdravljenju arterijske hipertenzije. Dolgotrajni kalcijevi antagonisti in zaviralci ACE igrajo prvo vlogo pri terapiji, medtem ko je položaj (- adrenergičnih blokatorjev nekoliko oslabel. Poleg tega se kot zdravljenje prve izbire vse pogosteje priporočajo fiksne kombinacije antihipertenzivov. da po sodobnih trendih v zdravljenju arterijske hipertenzije bo še povečala učinkovitost antihipertenzivne terapije v realni klinični praksi.
| Datum dokumenta: 2008 |
za citiranje: Podzolkov V.I., Osadčij K.K. Kardiovaskularni kontinuum: Ali lahko zaviralci ACE prekinejo začaran krog? // RMJ. 2008. št.17. S. 1102
Bolezni srca in ožilja (KVB) ostajajo vodilni vzrok smrti v sodobnem svetu, ki letno zahtevajo več kot 17 milijonov življenj, predvsem zaradi razvoja smrtnega miokardnega infarkta (MI) in možganske kapi.
Razvoj družbeno najpomembnejših KVB, ki temeljijo na napredovanju ateroskleroze z nadaljnjim pojavljanjem njenih zapletov, v zadnjih 15 letih obravnavamo s stališča »srčno-žilnega kontinuuma«. Ta koncept, ki sta ga leta 1991 prvič izrazila V. Dzau in E. Braunwald, danes ni postal le splošno sprejet, ampak je pravzaprav temelj, na katerem temelji naše razumevanje razvoja najpomembnejših KVB. Srčno-žilni kontinuum je neprekinjena veriga medsebojno povezanih sprememb v srčno-žilnem sistemu od izpostavljenosti dejavnikom tveganja, preko postopnega nastanka in napredovanja KVB do razvoja terminalne srčne bolezni in smrti. Kasneje je bila predlagana "hipertenzivna kaskada" srčno-žilnega kontinuuma, pri kateri osrednjo vlogo igrata sama arterijska hipertenzija (AH) in hipertenzivna okvara srca, ki v končni fazi vodi do razvoja ireverzibilnih terminalnih sprememb, ki zaobide več stopenj bolezni. klasični kontinuum naenkrat (slika 1).
Neprekinjena veriga medsebojno povezanih sprememb v zgradbi in delovanju več organov in sistemov telesa hkrati v kontinuumu kaže na prisotnost skupnih patofizioloških procesov, mehanizmov razvoja in napredovanja okvare organov. V bistvu je vso raznolikost takšnih mehanizmov mogoče zmanjšati na genetske, hemodinamske in nevrohumoralne dejavnike. Med slednjimi ima ena osrednjih vlog aktivacija renin-angiotenzin-aldosteronskega sistema (RAAS), ki ga lahko zasledimo praktično na vseh stopnjah srčno-žilnega kontinuuma.
Zgodovina preučevanja RAAS sega v leto 1898, ko sta finski fiziolog Tigelstedt in njegov študent Bergman izolirala prvo komponento RAAS, renin, iz ledvičnega tkiva, takrat ne da bi slutila, kakšno vlogo bo to dejstvo imelo pri razvoju patofiziologije, medicine in farmakologije v 20. stoletju. Toda šele danes, več kot sto let pozneje, postaja osrednja vloga RAAS in angiotenzina II vse bolj jasna ne le pri homeostatski regulaciji krvnega tlaka (BP), perfuziji tkiva, ravnovesju tekočin in elektrolitov, ampak tudi v širokem razponu patološki procesi. Sodobne ideje o komponentah RAAS so predstavljene na sliki 2.
RAAS je edinstven regulativni sistem, v katerem se aktivni efektor angiotenzin II (Ang II) proizvaja v medceličnem prostoru z zaporednim proteolitičnim cepljenjem njegovih predhodnikov.
Predhodnik Ang II je angiotenzinogen (Ang), biološko inerten globulin, ki se sintetizira predvsem v jetrih (ekspresijo mRNA Ang so zaznali tudi v ledvicah, srcu, možganih, krvnih žilah, nadledvičnih žlezah, jajčnikih, posteljici in maščobnem tkivu). Koncentracija Ang v krvi je praktično stabilna. Renin, ki je kisla proteaza, sprošča v kri jukstaglomerularni aparat ledvic v obliki prohormona - prorenina, ki predstavlja do 70-90 % vsega imunoreaktivnega renina v krvni plazmi. Nedavno so bili opisani receptorji za prorenin in njihova vloga se razjasni. Renin lahko izločajo tudi nekatera druga tkiva (možgani, srce, krvne žile). Renin deluje na Ang in iz njega odcepi več terminalnih fragmentov, kar vodi do tvorbe angiotenzina I (Ang I) ali Ang- (1-10). Prav ta proces omejuje hitrost v celotni kaskadi tvorbe aktivnih metabolitov RAAS. Ang I ima biološko aktivnost in lahko deluje kot vazokonstriktor. Encim za pretvorbo angiotenzina (ACE) je eksopeptidaza, lokalizirana na membranah različnih celic (endotelijskih, epitelijskih celic proksimalnih ledvičnih tubulov, nevroepitelijskih celic) in v določeni količini v krvni plazmi. ACE odcepi končni dipeptid iz Ang I in pretvori Ang I v angiotenzin II (Ang II) ali Ang- (1-8) - glavni efektor RAAS. Poleg tega ACE presnavlja bradikinin in kalikrein v neaktivne presnovke.
Pod vplivom endopeptidaz, ki jih najdemo v možganih in ledvicah, nastaneta Ang III in Ang IV iz Ang II. Slednji verjetno deluje v povezavi z Ang II v možganih in zvišuje krvni tlak (BP).
Relativno nedavno je bil izoliran nov encim iz razreda endopeptidaz, imenovan ACE2. Za razliko od ACE ne pretvori Ang I v Ang II in ga zaviralci ACE (zaviralci ACE) ne zavirajo. Pod vplivom ACE2 se iz Ang I tvori biološko neaktiven Ang- (1-9), medtem ko Ang- (1-7) nastane pod delovanjem tkivno specifičnih endopeptidaz in iz Ang II s sodelovanjem ACE2. Ang- (1-7) se lahko nadalje presnovi s sodelovanjem ACE v Ang- (1-5), katerega biološka aktivnost še ni pojasnjena. Učinki Ang- (1-7) vključujejo vazodilatacijo, povečano diurezo in natriurezo, antitrofično delovanje, ki se uresniči s stimulacijo bodisi specifičnih receptorjev bodisi MAS-p. Stimulacija slednjega vodi do povečanja proizvodnje NO in prostaciklina. Danes Ang- (1-7) velja za naravni zaviralec ACE. Očitno je Ang- (1-7) ena od komponent povratnih informacij znotraj RAAS, ki ima nasproten učinek kot Ang II. Tako se vzdržuje določeno ravnovesje med presorskimi/trofičnimi učinki Ang II in depresornimi/atrofičnimi učinki Ang- (1-7).
Glavni efektor RAAS je Ang II, katerega delovanje se izvaja preko specifičnih angiotenzinskih receptorjev (AT-r). Do danes so bili identificirani 4 podtipi AT-p. AT je največjega pomena. 1-r, s stimulacijo katerega se uresniči večina tako fizioloških kot patofizioloških učinkov Ang II (tabela 1).
AT 1-r lokaliziran v krvnih žilah, srcu, ledvicah, nadledvičnih žlezah, jetrih, možganih in pljučih. AT 2-r... so široko zastopane v možganih, ledvicah in drugih tkivih ploda, njihovo število v poporodnem obdobju se močno zmanjša. Kljub temu AT 2-r, in-we-di-mo-mo, igrajo protiregulativno vlogo v zvezi z AT 1-r... (Tabela 1), kar je potrjeno med njihovo blokado s specifičnim antagonistom PD 123319. Funkcije AT 3-r ni raziskano, ampak AT stimulacija 4-r Ang II, Ang III in Ang IV modulirajo sintezo inhibitorja aktivatorja plazminogena (PAI-1). V zadnjem času so odkrili tudi specifične receptorje za prorenin, njihova vloga pa se razjasni. Poskus pokaže njihovo vlogo pri razvoju diabetične nefropatije.
Izolacija komponent RAAS iz obtočne krvi in različnih tkiv (srce, ledvice, možgani, nadledvične žleze, maščobno tkivo itd.) je omogočila oblikovanje koncepta prisotnosti dveh členov sistema - krožečega RAAS in tkivnega RAAS. Prav znotraj tkivnega RAAS (predvsem ledvic in srca) so bile ugotovljene alternativne poti tvorbe Ang II brez sodelovanja ACE pod vplivom kimaz, katepsina G in kalikreinu podobnih encimov.
Stališča o mestu RAAS pri urejanju funkcij človeškega telesa pri zdravju in bolezni so bila večkrat revidirana. Danes je očitno, da RAAS ni le najpomembnejši regulativni sistem, ampak ima tudi osrednjo vlogo pri številnih patoloških procesih v različnih tkivih in organih človeka. Izrazite spremembe aktivnosti RAAS (tako aktivacija kot supresija) so bile odkrite pri več kot 30 nozologijah in sindromih.
V poskusih in vitro, na živalskih modelih in vivo in v študijah pri ljudeh je bila vloga RAAS (predvsem aktivacija njegove tkivne povezave) pri razvoju esencialne in sekundarne hipertenzije, endotelijske disfunkcije, preoblikovanja arterij in ateroskleroze, hipertrofije levega prekata (LVH), miokardne ishemije, preoblikovanja srca po miokardi. , CHF je dokazana, diabetična in nediabetična nefropatija, kronična ledvična odpoved (CRF) (tabela 2).
tako, patofiziološka vloga RAAS se zasleduje na vseh stopnjah srčno-žilnega in ledvičnega kontinuuma .
Danes v arzenalu zdravnika obstajajo tri skupine zdravil, ki lahko blokirajo delovanje RAAS - zaviralci ACE, zaviralci AT 1 -angiotenzinski receptor (ARB), neposredni zaviralec renina (aleskiren).
Prva zdravila, ki blokirajo RAAS, so bili zaviralci ACE, katerih razvoj se je začel v 60. letih XX stoletja, prvi nepeptidni zaviralci ACE pa kaptopril sintetiziran leta 1975. Do danes so zaviralci ACE najpomembnejši razred zdravil, ki se uporabljajo. v kardiologiji in so zaradi dokazane sposobnosti izboljšanja prognoze pri različnih srčno-žilnih in ledvičnih boleznih uvrščena v skupino tako imenovanih zdravil, ki rešujejo življenja.
Mehanizem delovanja zaviralca ACE je kompetitivna supresija ACE, kar po eni strani vodi do zmanjšanja tvorbe Ang II - glavnega efektorja RAAS, po drugi strani pa zmanjša razgradnjo bradikinin, kalikrein, snov R. To povzroča farmakološki učinki zaviralcev ACE : zmanjšanje žilne odpornosti, izboljšanje endotelijske funkcije, antiproliferativni učinek, učinek na koagulacijski sistem krvi, izboljšanje delovanja ledvic.
Mehanizem delovanja in glavni farmakološki učinki so enaki za celoten razred zaviralcev ACE. Lahko pa je pomembna izbira določenega zdravila iz skupine zaviralcev ACE za zdravljenje določenega bolnika. Zaviralci ACE so heterogena skupina zdravil, ki se med seboj razlikujejo tako po kemični strukturi, značilnostih farmakokinetike in farmakodinamike kot tudi po prisotnosti baze dokazov za uporabo za različne indikacije. Pomembno je razumeti, da čeprav se sposobnost zaviralca ACE, da zniža krvni tlak in upočasni napredovanje CHF, obravnava kot učinke razreda, mnogih organoprotektivnih učinkov posameznih zaviralcev ACE ni mogoče prenesti s stališča medicine, ki temelji na dokazih, na celotno razred zdravil.
Zaviralci ACE se razlikujejo po kemični strukturi (prisotnost sulfhidrilne skupine itd.), presnovnih značilnostih (prisotnost učinka prvega prehoda skozi jetra), značilnostih izločanja iz telesa (samo preko ledvic ali ledvic). skupaj z jetri), specifičnost tkiva (zmožnost blokiranja tkivnega RAAS) in trajanje delovanja (tabela 3).
Eden najbolj raziskanih zaviralcev ACE za širok spekter indikacij je ramipril (Tritace ® ). Za zdravilo je značilna visoka lipofilnost (za skoraj 20-krat večja od enalaprila), tkivna specifičnost (prekaša enalapril za 3-10 krat, odvisno od tkiva), dolga razpolovna doba, kar omogoča uporabo enkrat na dan. Posebej pomembno je poudariti, da je baza dokazov za uporabo ramiprila pri KVB, ki temelji na rezultatih RCT s togimi končnimi točkami, daleč največja med vsemi zaviralci ACE.
Antihipertenzivna učinkovitost in varnost ramiprila je bila ocenjena v veliki, odprti študiji NEGA izvajajo v realni klinični praksi. Preskušanje je vključevalo 11100 bolnikov s hipertenzijo I-II stopnje, učinkovitost zdravljenja je bila ocenjena pri 8261 bolnikih. Ramipril je bil predpisan kot monoterapija v odmerku 2,5 do 10 mg / dan. Po 8 tednih zdravljenja je prišlo do pomembnega znižanja tako SBP kot DBP v povprečju za 13 %, ta učinek pa so opazili tudi v skupini bolnikov z izolirano sistolično hipertenzijo (ISAG). Stopnja odziva na zdravljenje (doseganje ciljnega krvnega tlaka pod 140 in 90 mm Hg ali zmanjšanje DBP> 10 mm Hg ali zmanjšanje SBP> 20 mm Hg z ISAH) je bila več kot 85 v skupini s sistolično-diastolično hipertenzijo. %, v skupini ISAG pa več kot 70 %. Število neželenih učinkov med terapijo, ocenjeno na 11.100 bolnikov, je bilo nizko, pogostnost kašlja pa ni presegla 3 %.
Številne študije so pokazale, da so zaviralci ACE sposobni povzročiti regresijo LVH in ta učinek ni posledica le znižanja krvnega tlaka, temveč tudi blokade samega RAAS.
Meta-analize RCT, ki so raziskale možnost, da različni razredi antihipertenzivnih zdravil povzročijo regresijo LVH, so prav tako razkrile prednosti zaviralcev ACE pred drugimi zdravili.
Sposobnost ramiprila, da zmanjša resnost LVH, so proučevali v dvojno slepem, s placebom kontroliranem RCT HYCAR ... Med študijo so 115 hipertenzivnim bolnikom predpisali ramipril v odmerkih 1,25 mg / dan. in 5 mg / dan ali placebo. Po 6 mesecih se je masa miokarda LV pomembno povečala v skupini s placebom in znatno zmanjšala v skupinah z ramiprilom. Večje zmanjšanje so opazili v skupini z odmerkom ramiprila 5 mg / dan. ... V odprtem multicentričnem RCT s slepo končno točko DIRKA pri 193 bolnikih s hipertenzijo I-II stopnje. primerjali učinke ramiprila in atenolola na ravni krvnega tlaka in miokardno maso LV, ocenjene z ehokardiografijo. Ramipril je bil predpisan v odmerku 2,5 mg / dan, atenolol v odmerku 50 mg / dan. z naknadno možnostjo podvojitve odmerka po 2 tednih. Test je trajal 6 mesecev. Posledično je bilo ugotovljeno, da sta tako ramipril kot atenolol znatno zmanjšala tako SBP kot DBP in enako. Vendar pa je bilo pomembno zmanjšanje indeksa miokardne mase LV opaženo le v skupini, ki je prejemala ramipril.
Obsežen RCT je postal pomemben mejnik v preučevanju možnosti zaviralcev ACE pri preprečevanju zapletov pri bolnikih z visokim tveganjem. UPANJE (Evalvacija preprečevanja srčnega izida). Namen študije je bil oceniti možnost zmanjšanja obolevnosti in umrljivosti zaradi KVB pri bolnikih z visokim tveganjem pod vplivom dveh strategij zdravljenja: zaviralca ACE z ramiprilom in vitaminom E. 9541 bolnikov z visokim tveganjem za srčno-žilne zaplete zaradi starost (> 55 let), prisotnost srčno-žilnih bolezni ali sladkorne bolezni v kombinaciji z žilnimi boleznimi ali dejavniki tveganja (hipertenzija, kajenje, dislipidemija). Značilnosti populacije bolnikov, vključenih v študijo, so bile odsotnost disfunkcije LV in CHF, nizek srednji izhodiščni krvni tlak (139 in 79 mm Hg), čeprav je imela skoraj polovica vključenih v študijo AH, uporaba drugih zdravila, ki lahko vplivajo na rezultate zdravljenja. Tako je 76% bolnikov prejemalo antitrombocitna zdravila (predvsem acetilsalicilno kislino (ASA)), 45% - kalcijeve antagoniste, 40% - zaviralce β-adreno, 30% - zdravila za zniževanje lipidov, 15% - diuretike. Med študijo se je povečala pogostnost uporabe zdravil za zniževanje lipidov, β-blokatorjev in diuretikov, pogostnost kalcijevih antagonistov pa se je zmanjšala za 5%. Začetno nizke vrednosti krvnega tlaka v študijski populaciji so razložene prav s široko uporabo antihipertenzivnih zdravil. Ramipril je bil predpisan z odmerkom 2,5 mg / dan, nato pa je sledila titracija do 10 mg / dan. Največji odmerek do konca prvega leta študije je prejelo 82% bolnikov, do konca študije (4,5 leta) pa 65% bolnikov. Primarni cilj študije je bila kombinacija srčno-žilne smrti, neusodnega MI in možganske kapi.
Študija HOPE je bila predčasno (šest mesecev prej) ustavljena zaradi jasnih prednosti ramiprila pred vitaminom E. Učinkovitost slednjega se ni razlikovala od placeba. Stopnja doseganja primarne končne točke v skupini, ki je prejemala ramipril, je bila 14 % v primerjavi s 17,8 % v skupini s placebom, kar ustreza 22 % zmanjšanju relativnega tveganja (p<0,001). Относительный риск развития отдельных компонентов первичной конечной точки также снизился: инсульта на 32%, ИМ на 20%, сердечно-сосудистой смерти на 26%. Применение рамиприла обеспечило также достоверное снижение риска развития ХСН (на 23%) и проведения процедур реваскуляризации (на 15%). Важнейшим результатом исследования НОРЕ стало снижение под влиянием рамиприла общей смертности на 16% (р=0,005), причем кривые Капла-на-Майе-ра разошлись уже к первому году и продолжали расходиться до конца исследования.
Rezultati študije niso bili odvisni od uporabe drugih zdravil in so bili pomembni za različne podskupine (s sladkorno boleznijo, hipertenzijo, predhodnimi žilnimi lezijami, moškimi in ženskami).
Pri ramiprilu je bila incidenca novih primerov sladkorne bolezni za 33 % nižja kot pri placebu.
Pomembna ugotovitev študije HOPE je bila, da je bilo upadanje pojavljanja končne točke veliko bolj izrazito, kot je bilo pričakovano pri padcu krvnega tlaka. To pomeni, da so zaščitni učinki ramiprila očitno presegli njegovo antihipertenzivno delovanje. To je pokazalo, da je ramipril aktivno vplival na procese vaskularnega preoblikovanja in aterogeneze.
Sposobnost zaviralca ACE, da zavira razvoj ateroskleroze, je bila dokazana pri živalih. Vendar pa so študije na ljudeh prinesle nasprotujoče si rezultate. Med vsemi zaviralci ACE testirani na možnost zaviranja aterogeneze in vivo, največja baza dokazov je bila zbrana za ramipril in perindopril. Kot del testa NORE v preiskavi VARNO , ki je ocenil sposobnost ramiprila, da upočasni napredovanje ateroskleroze pri 753 bolnikih. Pri uporabi visokega odmerka ramiprila (10 mg/dan) je prišlo do 37-odstotne upočasnitve napredovanja ateroskleroze v karotidni arteriji v primerjavi s placebom, ocenjeno po povečanju debeline intima/medijskega kompleksa (IMC ). V skupini z nizkimi odmerki ramiprila (2,5 mg/dan) je bila tudi debelina IMC manjša kot v skupini s placebom, vendar razlike niso bile pomembne. Tako lahko štejemo, da je antiaterogeni učinek ramiprila dokazan, vendar ga je treba obravnavati kot odvisno od odmerka.
Antiaterogeni učinek ramiprila, ugotovljen v študiji SECURE, očitno v mnogih pogledih pojasnjuje učinkovitost zdravila pri sekundarni preventivi KVB, kar je prepričljivo dokazala študija HOPE.
Nadaljevanje študije NORE je bil projekt NORE-TUDI oceniti, ali je ramipril še naprej sposoben zmanjšati neželene srčno-žilne dogodke in nove primere sladkorne bolezni sčasoma pri bolnikih z visokim tveganjem. Študija je vključevala 4528 bolnikov iz študije HOPE, ki so bodisi nadaljevali z jemanjem ramiprila 10 mg / dan. v odprtem načinu ali prešli na ramipril po jemanju placeba. Do konca obdobja spremljanja (2,6 leta) je prišlo do nadaljnjega pomembnega zmanjšanja relativnega tveganja primarne končne točke za 17 %, MI za 19 %, postopkov revaskularizacije za 16 % in novih primerov sladkorne bolezni za 34 %. Zmanjšanje relativnega tveganja za neželene dogodke so opazili pri različnih podskupinah bolnikov, vključno z nizkim, srednjim in visokim tveganjem. Tako je bilo dokazano, da zaščitni učinki ramiprila ne le da vztrajajo skozi čas, ampak je njihova resnost bistveno večja kot je bilo prikazano v študiji HOPE.
Uporaba ramiprila pri MI, zapletenem zaradi razvoja srčnega popuščanja, je bila raziskana v velikem, dvojno slepem, s placebom kontroliranem RCT AIRE ... Preskušanje je vključevalo 2006 bolnikov s potrjenim MI in simptomi srčnega popuščanja. Ramipril je bil predpisan v odmerku 5 mg / dan, začenši od 3-10 dni bolezni, čemur je sledila titracija do 10 mg / dan. v roku 2 dni. Primarni cilj je bila splošna umrljivost, sekundarni pa neželeni srčno-žilni dogodki (smrt, ponovni srčni infarkt, možganska kap, napredovanje srčnega popuščanja). Študija je v povprečju trajala 15 mesecev. (najmanj 6 mesecev). 59 % bolnikov v skupini z ramiprilom je opravilo trombolizo, 77 % je jemalo ASA, 25 % - zaviralce β-blokatorjev, 56 % - ni-odpadke. Uporaba ramiprila je zagotovila znatno zmanjšanje celotne umrljivosti za 27 %, kar je postalo očitno po 30 dneh zdravljenja. Relativno tveganje sekundarnih končnih točk se je znatno zmanjšalo za 19 %. Hkrati so se krivulje preživetja še naprej razlikovale skozi celotno študijo (do 30 mesecev). Učinek ramiprila je vztrajal pri različnih podskupinah bolnikov (moški in ženske, s hipertenzijo in brez nje itd.). Stopnja odvzema zdravila se ni bistveno razlikovala od stopnje odvzema placeba.
Nadaljevanje AIRE je bila študija AIREX , katerega cilj je bil oceniti učinkovitost dolgotrajnega (5 let) zdravljenja z ramiprilom pri bolnikih z MI s simptomi srčnega popuščanja. Preskušanje je vključevalo 603 bolnike iz študije AIRE, ki so še naprej prejemali ramipril ali placebo. Zdravljenje je bilo v povprečju 59 mesecev. (najmanj 42 mesecev). Posledično je bila do 59. meseca absolutna stopnja preživetja v skupini z ramiprilom višja za 11,4 %, kar ustreza znatnemu zmanjšanju relativnega tveganja smrti za 36 %. Povprečno podaljšanje pričakovane življenjske dobe v skupini, ki je prejemala ramipril, je bilo 1,45 g. Posledično se je ponovno potrdila ne le visoka učinkovitost zdravila pri tej skupini bolnikov in njegovo ohranjanje skozi čas. Prav tako je bilo sklenjeno, da je treba "zdravljenje z ramiprilom 5 mg dvakrat na dan po akutnem miokardnem infarktu, ko se je začelo, nadaljevati za nedoločen čas."
Ugoden učinek ramiprila na preživetje starejših bolnikov z miokardnim infarktom je pokazala kanadska retrospektivna študija, ki je vključevala 7512 bolnikov, starejših od 65 let, ki so po odpustu iz bolnišnice prejemali različne zaviralce ACE. Posledično je ramipril po učinku na preživetje v prvem letu bistveno prekašal enalapril, fosinopril, kaptopril, kinapril in lizinopril.
Zanimivi primerjalni podatki so bili pridobljeni pri analizi izidov bolnikov, vključenih v register. MITRA PLUS ... Med 14608 bolniki z MI z elevacijo ST-segmenta jih je 4,7 % prejemalo ramipril, 39,0 % - druge zaviralce ACE, 56,3 % - ni prejelo zaviralca ACE. V primerjavi z odsotnostjo zaviralcev ACE in, kar je še posebej pomembno, v primerjavi z drugimi zaviralci ACE je zdravljenje z ramiprilom zagotovilo bistveno nižje stopnje bolnišnične umrljivosti ter pojavnost neželenih srčno-žilnih in možganskih dogodkov. Vendar pa ni bilo razlik v incidenci srčnega popuščanja med zaviralci ACE.
Zanimivi podatki iz dvojno slepe, s placebom kontrolirane študije DIAB-HYCAR ki je ovrednotila učinek nizkih odmerkov ramiprila (1,25 mg/dan) na pojavnost srčno-žilnih in ledvičnih zapletov pri 4912 bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in nefropatijo, ki se kaže z mikroalbuminurijo ali proteinurijo. Uporaba zdravila v tako majhnem odmerku je prispevala k rahlemu znižanju krvnega tlaka in zmanjšanju izločanja beljakovin z urinom, ni pa povzročila pomembnega zmanjšanja srčno-žilnih ali ledvičnih končnih točk. Ta rezultat še enkrat poudarja, da se koristni učinki ramiprila uresničijo ob uporabi ustreznih odmerkov - 10 mg / dan.
Največje primerjalno RCT, ki je bilo nedavno zaključeno NA TARČI , ki je primerjal možnosti preprečevanja zapletov pri bolnikih s KVB ali sladkorno boleznijo brez srčnega popuščanja s tremi načini zdravljenja: zaviralci ACE, ARB in kombinacija zaviralci ACE + ARB. Študija je vključevala 25620 bolnikov s koronarno arterijsko boleznijo, periferno žilno boleznijo, cerebrovaskularno boleznijo ali diabetesom mellitusom. Na začetku je imelo 89 % bolnikov KVB, 69 % hipertenzijo in 38 % sladkorno bolezen. Ko so bili vključeni v študijo, je 80,9 % bolnikov jemalo antitrombocitna zdravila, 61,6 % - statine, 56,9 % - β - adrenergične blokatorje, 28,0 % - diuretike. Bolniki so bili randomizirani v tri skupine: jemali ramipril v odmerku 10 mg / dan. (n = 8502) jemanje telmisartana 80 mg / dan. (n = 8542) in jemanje kombinacije ramiprila s telmisartanom (n = 8502). Obdobje opazovanja je bilo 56 mesecev.
Posledično je 16,5 % bolnikov v skupini, ki je prejemala ramipril, 16,7 % v skupini, ki je prejemala telmisartan, in 16,3 % v skupini, ki je prejemala kombinirano zdravljenje, doseglo primarni kombinirani končni cilj, ki je vključeval umrljivost zaradi zapletov KVB, miokarda, možganske kapi ali hospitalizacije zaradi srčnega popuščanja. neuspeh. To pomeni, da ni bilo razlike med monoterapijo z ramiprilom, monoterapijo s telmisartanom in kombinirano terapijo z obema zdraviloma. Tudi pojavnost posameznih neželenih izidov, vključenih v sestavljeni kazalnik, in celotna umrljivost se nista bistveno razlikovali. Hkrati so v skupini, ki je prejemala kombinirano zdravljenje, pogosteje opazili poslabšanje ledvične funkcije: relativno tveganje za razvoj kronične ledvične odpovedi je bilo 1,33 (p<0,001) .
Tako ta največja primerjalna študija ni razkrila nobenih prednosti uporabe ARB pred tradicionalnim zdravljenjem z zaviralci ACE pri bolnikih s KVB in diabetesom mellitusom, z izjemo nekoliko nižje incidence angioedema. Pravzaprav je telmisartan v odmerku 80 mg / dan. zagotovil 94 % učinkovitosti ramiprila pri odmerku 10 mg/dan, ugotovljenem v študiji HOPE. Ti podatki so skladni z rezultati raziskave RCT VALIANT, v kateri učinek valsartana prav tako ni presegel učinka kaptoprila.
Vse to je omogočilo J.McMurrayju v uvodniku New England Journal of Medicine menijo, da ker ARB po učinkovitosti niso boljši od tradicionalnih zaviralcev ACE, ampak so bistveno dražji, se njihovo področje uporabe nanaša predvsem na primere intolerance na zaviralce ACE zaradi kašlja.
Rezultati študije ONTARGET so velikega znanstvenega pomena, ne le v praktičnem smislu. Ponovno nas silijo, da smo pozorni na domnevno vlogo bradikinina pri zagotavljanju klinične učinkovitosti zdravil, ki blokirajo RAAS. In čeprav zaviralci ACE ne blokirajo popolnoma tvorbe Ang II, za razliko od ARB, zmanjšajo razgradnjo bradikinina v neaktivne presnovke.
Tako razpoložljivi rezultati RCT z ramiprilom kažejo, da zdravilo zagotavlja pozitiven učinek na končne točke, vključno s splošno umrljivostjo, pri različnih KVB. Pravzaprav je to mogoče zagotoviti organoprotekcijo na različnih stopnjah kardiovaskularnega (vključno s hipertenzivno kaskado) kontinuuma, od izpostavljenosti dejavnikom tveganja (predvsem hipertenziji in sladkorni bolezni) in konča s terminalno poškodbo organov (CHF). Hkrati je treba poudariti pomen izbire pravilnega odmerka zdravila in potrebo po dolgotrajnem, pogosto vseživljenjskem zdravljenju.
Literatura
1. Ezzati M, Hoorn SV, Rodgers A, et al. 2003. Ocene globalnih in regionalnih potencialnih koristi za zdravje zaradi zmanjšanja več glavnih dejavnikov tveganja. Lancet 362: 271-80.
2. Dzau V, Braunwald E. Rešena in nerešena vprašanja pri preprečevanju in zdravljenju bolezni koronarnih arterij: soglasna izjava delavnice. Am Heart J. 1991 apr; 121 (4 Pt 1): 1244-63.
3. Victor J. Dzau, Elliott M. Antman, Henry R. Black et al. Potrjen kontinuum bolezni srca in ožilja: klinični dokazi izboljšanih rezultatov bolnikov: I. del: Patofiziologija in dokazi kliničnega preskušanja (dejavniki tveganja zaradi stabilne koronarne bolezni). Kroženje. 2006, 19. december 114 (25): 2850-70.
4. V. I. Podzolkov, V. A. Bulatov. miokard. Nefron. Pogled skozi prizmo razvoja arterijske hipertenzije. RMJ 2008, 16 (11): 1517-1523.
5. Morgan L, Broughton PF, Kalsheker N. Angiotenzinogen: molekularna biologija, biokemija in fiziologija. Int J Biochem Cell Biol. 1996; 28: 1211-22.
6. Carey RM, Siragy HM. Na novo priznane komponente sistema renin-angiotenzin: možne vloge pri kardiovaskularni in ledvični regulaciji. Endocr Rev. 2003; 24: 261-71.
7. Reudelhuber TL. Sistem renin-angiotenzin: peptidi in encimi, ki presegajo angiotenzin II. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2005; 14: 155-59.
8. Donoghue M, Hsieh F, Baronas E, et al. Nova karboksipeptidaza, povezana z encimom za angiotenzin konvertazo (ACE2), pretvori angiotenzin I v angiotenzin 1-9. Circ Res. 2000, 1. sep., 87 (5): E1-9.
9. Tallant EA, Ferrario CM, Gallagher PE. Angiotenzin- (1-7) zavira rast srčnih miocitov z aktivacijo mas receptorja. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2005; 289: H1560-H1566.
10. Stanton A. Terapevtski potencial zaviralcev renina pri obvladovanju srčno-žilnih motenj. Am J Srčno-žilna zdravila. 2003; 3: 389-94.
11. Ichihara A, Hayashi M, Kaneshiro Y, et al. Inhibicija diabetične nefropatije s peptidom za vabo, ki ustreza regiji "ročaja" za neproteolitično aktivacijo prorenina. J Clin Invest. 2004; 114: 1128-35.
12. Phillips MI. Tkivni sistem renin-angiotenzin. V: Izzo JL, Black HR, ur. Primer za hipertenzijo: osnove visokega krvnega tlaka. 2. izd. Baltimore, MD: Lippincott William & Wilkins; 1999: 23-24.
13. Paul M, Poyan Mehr A, Kreutz R. Fiziologija lokalnih sistemov renin-angiotenzin. Physiol Rev. 2006; 86: 747-803.
14. Lopez-Sendon J, Swedberg K, McMurray J, et al. Dokument o soglasju strokovnjakov o zaviralcih angiotenzinske konvertaze pri boleznih srca in ožilja. Delovna skupina za zaviralce ACE Evropskega kardiološkega združenja. Eur Heart J. 2004, avgust, 25 (16): 1454-70.
15. Kaplan NM. Študija CARE: postmarketinška ocena ramiprila pri 11.100 bolnikih. Raziskovalci Clinical Altace Real-World Efficacy (CARE). Clin Ther. 1996 julij-avgust 18 (4): 658-70.
16. Dahlof B, Pennert K, Hansson L. Preobrat hipertrofije levega prekata pri hipertenzivnih bolnikih. Metaanaliza 109 študij zdravljenja. Am J Hypertens. februar 1992, 5 (2): 95-110.
17. Schmieder RE, Martus P, Klingbeil A. Preobrat hipertrofije levega prekata pri esencialni hipertenziji. Metaanaliza randomiziranih dvojno slepih študij. JAMA. 1996, 15. maj 275 (19): 1507-13.
18. Lievre M, Gueret P, Gayet C, et al. Remisija hipertrofije levega prekata z ramiprilom neodvisno od sprememb krvnega tlaka: študija HYCAR (srčna hipertrofija in ramipril)] Arch Mal Coeur Vaiss. Februar 1995, 88 Spec št. 2: 35-42.
19. Agabiti-Rosei E, Ambrosioni E, Dal Palu C, Muiesan ML, Zanchetti A. Zaviralec ACE ramipril je učinkovitejši od zaviralca beta atenolola pri zmanjševanju mase levega prekata pri hipertenziji. Rezultati študije RACE (kardioprotektivna ocena ramiprila) v imenu študijske skupine RACE. J Hipertenzija. november 1995, 13 (11): 1325-34.
20. Raziskovalci študije o preprečevanju srčnih izidov. Učinki inhibitorja angiotenzinske konvertaze, ramiprila, na smrt zaradi kardiovaskularnih vzrokov, miokardnega infarkta in možganske kapi pri bolnikih z visokim tveganjem.New Engl J Med 2000, 342: 145-153.
21. Pitt B. Potencialna vloga zaviralcev angiotenzinske konvertaze pri zdravljenju ateroskleroze. Eur Heart J 1995; 16: 49-54.
22. Schoelkens BA, Landgraf W. ACE inhibicija in ateroskleroza. Can J Physiol Pharmacol 2002; 80: 354-9.
23. Lonn E, Yusuf S, Dzavik V, et al. Učinki ramiprila in vitamina E na aterosklerozo: študija za oceno sprememb karotidnega ultrazvoka pri bolnikih, zdravljenih z ramiprilom in vitaminom E (SECURE). Kroženje. 2001, 20. februar 103 (7): 919-25.
24. Bosch J, Lonn E, Pogue J, Arnold JM, Dagenais GR, Yusuf S; HOPE / HOPE-TOO Študijski raziskovalci. Dolgoročni učinki ramiprila na srčno-žilne dogodke in sladkorno bolezen: rezultati razširitve študije HOPE. Kroženje. 2005, 30. avgust 112 (9): 1339-46.
25. Učinek ramiprila na umrljivost in obolevnost preživelih po akutnem miokardnem infarktu s kliničnimi znaki srčnega popuščanja. Raziskovalci študije o učinkovitosti ramiprila pri akutnem infarktu (AIRE). Lancet. 1993, 2. oktober 342 (8875): 821-8.
26. Dvorana AS, Murray GD, Ball SG. Nadaljnja študija bolnikov, ki so naključno dodelili ramipril ali placebo za srčno popuščanje po akutnem miokardnem infarktu: študija AIRE Extension (AIREX). Učinkovitost ramiprila pri akutnem infarktu. Lancet. 1997, 24. maj 349 (9064): 1493-7.
27. Pilote L, Abrahamowicz M, Rodrigues E, Eisenberg MJ, Rahme E. Stopnje umrljivosti pri starejših bolnikih, ki jemljejo različne zaviralce angiotenzinske konvertaze po akutnem miokardnem infarktu: učinek razreda? Ann Intern Med. 2004, 20. julij 141 (2): 102-12.
28. Wienbergen H, Schiele R, Gitt AK, et al. Vpliv ramiprila v primerjavi z drugimi zaviralci angiotenzinske konvertaze na izid neizbranih bolnikov z akutnim miokardnim infarktom z elevacijo ST. Am J Cardiol. 2002, 15. november 90 (10): 1045-9.
29. Michel Marre, Michel Lievre, Gilles Chatellier, et al. v imenu raziskovalcev študije DIABHYCAR. Učinki nizkega odmerka ramiprila na srčno-žilne in ledvične izide pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in povečanim izločanjem albumina v urinu: randomizirano, dvojno slepo, s placebom kontrolirano preskušanje (študija DIAB-HYCAR). BMJ 2004; 328; 495.
30. Preiskovalci ONTARGET. Telmisartan, ramipril ali oboje pri bolnikih z velikim tveganjem za žilne dogodke. N Eng J Med 2008; 358: 1547-1559
31. Pfeffer M, McMurray J, Velazquez E, et al. Valsartan, kaptopril ali oboje pri miokardnem infarktu, zapletenem zaradi srčnega popuščanja, disfunkcije levega prekata. N Eng J Med 2003; 349: 1893-1906
32. McMurray J. Zaviralci ACE pri bolezni srca in ožilja – nepremagljivi? N Eng J Med 2008; 358: 1615-1616