Zdravljenje hiperlipoproteinemije

Terapija z zdravili za zniževanje lipidov

Obstajajo štiri glavne skupine zdravil za zniževanje lipidov: zaviralci reduktaze MMC-CoA (statini), sekvestranti žolčnih kislin, nikotinska kislina in fibrati. Določen učinek ima tudi probukol, katerega mesto v številu zdravil za zniževanje lipidov ni dobro opredeljeno.

Sekvestrant žolčne kisline in statini imajo večinoma učinek zniževanja holesterola, fibrati pretežno zmanjšujejo hipertrigliceridemijo, nikotinska kislina pa znižuje raven holesterola in trigliceridov (preglednica 8).

Tabela 8. Vpliv zdravil za zniževanje lipidov na raven lipidov

"um" - zmanjšuje; "uv" - povečuje

Glavni cilj zdravljenja je znižanje ravni LDL holesterola, da se zmanjša tveganje za koronarno arterijsko bolezen (primarna preventiva) ali njene zaplete (sekundarna preventiva). Hkrati je zaželena tudi normalizacija ravni TG, saj je hipertrigliceridemija eden od dejavnikov tveganja za koronarno arterijsko bolezen (čeprav manj pomembna kot hiperholesterolemija). V zvezi s tem je eden od pomembnih dejavnikov pri izbiri zdravil za zniževanje lipidov njihov učinek na raven trigliceridov. To velja za normalno (<200 мг/дл, или 2,3 ммоль/л), умеренно повышенный (от 200 мг/дл до 400 мг/дл, или 4,5 ммоль/л), высокий (от 400 мг/дл до 1000 мг/дл, или 11,3 ммоль/л) и очень высокий (>1000 mg / dl). Indikacije za imenovanje različnih razredov zdravil za zniževanje lipidov, odvisno od vrste SODI, so predstavljene v tabeli. devet.

Sekvestrant žolčne kisline, ki ne le ne zniža ravni TG, ampak jo lahko celo znatno poveča, ni predpisan, ko je zgornja meja norme TG (200 mg / dL) presežena. Statini zmerno znižujejo raven trigliceridov (za 8-10%), zato jih ni običajno predpisovati bolnikom s hudo hipertrigliceridemijo (> 400 mg / dl). Nikotinska kislina znižuje raven holesterola in trigliceridov. Fibrati imajo najbolj izrazito sposobnost popravljanja hipertrigliceridemije, vendar je njihov učinek na zniževanje holesterola slabši od delovanja drugih razredov zdravil za zniževanje lipidov.

Tabela 9. Indikacije za imenovanje zdravil za zniževanje lipidov

Tako so za najožje indikacije za predpisovanje značilni sekvestranti žolčnih kislin, ki se priporočajo izključno bolnikom s HDF tipa IIa, kar se pojavi pri največ 10% vseh bolnikov s HDF. Statini so indicirani za bolnike s tipoma HDa IIa in IIb, kar predstavlja vsaj polovico vseh bolnikov s HDF. Nikotinsko kislino lahko dajemo bolnikom s katero koli vrsto SOD. Fibrati so namenjeni predvsem za korekcijo HLP tipa IIa in izredno redke disbetalipoproteinemije (HDP tipa III). Predpisovanje lipotropne terapije z zdravili za pogosto pojavljajočo se izolirano hipertrigliceridemijo (HDF tipa IV) v skladu s sodobnimi smernicami je izjema, ne pravilo in se priporoča le za bolnike z zelo visokimi koncentracijami TG (> 1000 mg / dl), da se zmanjša tveganje za razvoj akutnega pankreatitisa in ne ishemične bolezni srca.

Zaviralci reduktaze HMG-CoA (statini)

Statini so nova in najučinkovitejša skupina zdravil za zniževanje holesterola, ki so korenito spremenile pristop k preprečevanju koronarne arterijske bolezni in njenih zapletov ter v ozadje potisnile tradicionalna zdravila za zniževanje lipidov-nikotinsko kislino, fibrati in smole za izmenjavo anionov. Prvi zaviralec reduktaze HMG-CoA, kompaktin, je leta 1976 izolirala skupina japonskih raziskovalcev pod vodstvom A. Enda iz odpadnih produktov glivične plesni Penicillium citrinum. Kompaktin ni dobil klinične uporabe, vendar so študije celičnih kultur in in vivo pokazale njegovo visoko učinkovitost in služile kot spodbuda za iskanje drugih statinov. Leta 1980 je bil iz glivičnega mikroorganizma Aspergillus terreus v tleh izoliran močan zaviralec reduktaze HMG-CoA reduktaze lovastatin, ki je bil v kliniko vnesen leta 1987. Celovita ocena lovastatina v številnih znanstvenih študijah in bogate izkušnje s klinično uporabo omogočajo velja za referenčno zdravilo iz skupine statinov.

Lovastatin je lipofilna triciklična laktonska spojina, ki pridobi biološko aktivnost zaradi delne hidrolize v jetrih. Lipofilne lastnosti lovastatina so pomembne in selektivno vplivajo na sintezo holesterola v tem organu. Največja koncentracija v krvi se ustvari 2-4 ure po jemanju lovastatina, razpolovni čas izločanja je približno 3 ure.Zdravilo se iz telesa izloča predvsem z žolčem.

Hipolipidemični učinek lovastatina je posledica zaviranja delovanja ključnega encima pri sintezi holesterola - HMG -CoA reduktaze. Od vseh razpoložljivih zdravil za zniževanje lipidov imajo le statini podoben mehanizem delovanja, kar pojasnjuje njihovo bistveno večjo učinkovitost v primerjavi z drugimi zdravili. Zaradi izčrpanosti jeter holesterol poveča aktivnost receptorjev B / E hepatocitov, ki zajemajo krožeči LDL iz krvi, pa tudi (v manjši meri) VLDL in LDL. To vodi do znatnega znižanja koncentracije LDL in holesterola v krvi ter do zmernega zmanjšanja vsebnosti VLDL in TG. Pri zdravljenju z lovastatinom, 20 mg na dan, se koncentracija celotnega holesterola zniža v povprečju za 20%, LDL holesterola - za 25%in trigliceridov - za 8-10%. Raven HDL holesterola se poveča za 7% (slika 4).

Farmakodinamični učinek lovastatina ni omejen na njegov učinek na kazalnike lipidnega profila. Aktivira fibrinolitični sistem krvi in ​​zavira delovanje enega od zaviralcev plazminogena. V poskusih na živalih in v poskusih na kulturi celic človeške aorte je bilo dokazano, da lovastatin zavira proliferacijo celic intime kot odziv na endotelijsko poškodbo različnih povzročiteljev.

Riž. 4. Učinek lovastatina v odmerku 20 mg na dan na profil lipidov

Lopastatin se predpisuje enkrat na dan, med večerjo, ki zavira sintezo holesterola ponoči, ko je ta proces najbolj aktiven. Običajno je lovastatin na začetku predpisan v odmerku 20 mg. Nato se lahko dnevni odmerek zdravila zmanjša na 10 mg ali postopoma poveča na 80 mg na dan. Odvisnost učinka lovastatina na zniževanje holesterola (tako kot drugih statinov) je opisana z logaritmično krivuljo, zato močno povečanje odmerka spremlja relativno majhno povečanje učinka. Zato je uporaba velikih odmerkov običajno neupravičena. Učinek lovastatina na zniževanje lipidov se razvije v prvem tednu zdravljenja in doseže največ po 3-4 tednih. in potem ostane nespremenjen.

Protiterogene lastnosti lovastatina so bile prepričljivo dokazane tako pri poskusnih modelih ateroskleroze kot pri ljudeh. Učinek dolgotrajne terapije z lovastatinom na aterosklerotične spremembe v koronarnih arterijah pri bolnikih s koronarno arterijsko boleznijo so posebej proučevali v študijah MARS, CCAIT, FATS in UCSF - SCOP. S pomočjo ponavljajočih se koronarnih angiografskih študij je bilo dokazano, da lovastatin tako v monoterapiji kot v kombinaciji z drugimi zdravili za zniževanje lipidov znatno upočasni napredovanje koronarne ateroskleroze in pri nekaterih bolnikih vodi do njene regresije. Obstaja razlog za domnevo, da ima lovastatin tudi sposobnost krepitve tanke membrane "ranljivih" aterosklerotičnih plakov, s čimer se zmanjša verjetnost njihovega razpoka in tveganje za razvoj miokardnega infarkta in nestabilne angine pektoris.

Prenašanje lovastatina je bilo skrbno ocenjeno v namenski študiji: Celoviti klinični oceni lovastatina (EXCEL), ki je bila objavljena leta 1991. Vanjo je bilo vključenih več kot 8000 bolnikov z zmerno hiperholesterolemijo, ki so 2 leti prejemali lovastatin v različnih odmerkih. Študija EXCEL je pokazala, da se lovastatin po pogostnosti in profilu neželenih učinkov ne razlikuje veliko od placeba. Majhen del bolnikov je imel nelagodje v prebavilih. Povečanje aktivnosti transaminaz tri ali večkrat višje od zgornje meje norme, kar kaže na možen hepatotoksični učinek zdravila, pri zdravljenju z lovastatinom v največjih odmerkih so zabeležili pri približno 2%, pri običajnih odmerkih pa pri manj kot 1% bolnikov. Toksični učinek zdravila na mišično tkivo, ki se kaže v bolečinah v različnih mišičnih skupinah in povečanju ravni kreatin fosfokinaze, je bil ugotovljen pri manj kot 0,2% bolnikov.

Poleg lovastatina (Rovacor, Mevacor, Medostatin) skupino zaviralcev reduktaze TMG-CoA predstavljajo druga zdravila (preglednica 10).

Tabela 10. Imena in odmerki statinov

Mednarodni Ime	Patentirano Ime	Vsebina toka snovi v tableti	Priporočeno odmerki (mg na dan)
Lovastatin	Mevacor, Rovacor, Medostatin	10, 20, 40 mg	10-40 mg
Simvastatin	Zokor, Simvor	5, 10, 20, 40 mg	5-40 mg
Pravastatin	Lipostat	10 in 20 mg	10-20 mg
Fluvastatin	Lescol	20 in 40 mg	20-40 mg
Cerivastatin	Lipobai	100, 200, 300 mcg	100-300 mcg
Atorvastatin	Liprimar	10, 20, 40 mg	10-40 mg

Simvastatin je polsintetični analog lovastatina, ki ga dobimo s spreminjanjem ene od aktivnih kemičnih skupin njegove molekule. Tako kot lovastatin je tudi simvastatin lipofilno laktonsko predzdravilo, ki se zaradi presnove v jetrih spremeni v aktivno zdravilo. Učinkovitost simvastatina pri sekundarni preventivi bolezni koronarnih arterij je bila raziskana v znameniti skandinavski študiji (4S), ki je vključevala 4444 bolnikov. Polovica jih je 5,5 let prejemala simvastatin, druga polovica pa placebo. Glavni rezultat študije je bilo znižanje ravni koronarne umrljivosti za 42% in celotne umrljivosti za 30%.

Pravastatin je po kemijski strukturi zelo blizu lovastatinu in simvastatinu, vendar ni predzdravilo, ampak aktivno farmakološko zdravilo. Poleg tega je pravastatin hidrofilni in ga je treba jemati na tešče. Učinkovitost pravastatina pri primarnem preprečevanju koronarne arterijske bolezni so dokazali rezultati zahodne škotske študije (WOSCOPS), ki je vključevala 6595 ljudi, starih od 45 do 64 let, s hiperholesterolemijo. Terapija s 40 mg pravastatina na dan 5 let je povzročila znižanje holesterola za 20%, holesterola LDL - za 26% in zmanjšanje relativnega tveganja za razvoj koronarne arterijske bolezni za 31% v primerjavi s skupino bolnikov, ki so prejemali placebo .

Za razliko od zgornjih zdravil, fluvastatin ni derivat glivičnih presnovkov. Pridobimo ga sintetično. Osnova molekule fluvastatina je indolov obroč. Biološka uporabnost fluvastatina ni odvisna od vnosa hrane. Fluvastatin ima izrazit učinek zniževanja holesterola, ki pa je nekoliko slabši od učinka drugih statinov.

Sintetično zdravilo cerivastatin je slabo raziskano in ni dobilo široke klinične uporabe.

Novi zaviralec HMG-CoA reduktaze atorvastatin dobimo, tako kot bolj znana zdravila te serije, lovastatin, simvastatin in pravastatin, iz presnovkov gliv. Ima nekoliko izrazitejši učinek na lipide v krvni plazmi kot drugi statini.

Tako je skupina statinov predstavljena s številnimi zdravili, ki jih dobimo tako iz odpadnih produktov glivične flore kot sintetično. Nekatera zdravila v tej skupini so predzdravila, druga pa aktivne farmakološke spojine. Kljub nekaterim razlikam je hipolipidemični učinek vseh statinov v priporočenih odmerkih približno enak. Antiaterogeni učinek statinov so dokazali s študijami koronarne angiografije. Sposobnost statinov, da preprečijo razvoj koronarne bolezni srca, zmanjšajo tveganje za njene zaplete in povečajo preživetje bolnikov, je bila prepričljivo dokazana v študijah, izvedenih na visoki znanstveni ravni. Najdragocenejša so zdravila, katerih učinkovitost in varnost je potrjena z dolgoletno klinično prakso.

Sekvestrant žolčne kisline

Sekvestranti (ali sorbenti) holestiramina in holestipola žolčnih kislin (FFA) se že več kot 30 let uporabljajo za zdravljenje DHP in so anionsko izmenjevalne smole (polimeri), ki so netopne v vodi in se ne absorbirajo v črevesju. Glavni mehanizem delovanja FFA je vezava holesterola in žolčnih kislin, ki se sintetizirajo iz holesterola v jetrih. Približno 97% žolčnih kislin se reabsorbira iz črevesnega lumena in vstopi v jetra skozi sistem portalne vene, nato pa se ponovno izloči z žolčem. Ta proces se imenuje enterohepatična cirkulacija. FFA "prekinejo" enterohepatično cirkulacijo, kar vodi v dodatno tvorbo žolčnih kislin in izčrpavanje jeter s holesterolom. Posledica tega je kompenzacijsko povečanje aktivnosti receptorjev B / E, ki zajemajo LDL, in znižanje ravni holesterola v krvi. S terapijo s FFA se raven skupnega holesterola zmanjša za 10-15%, LDL holesterola pa za 15-20%. Hkrati se rahlo (3-5%) poveča raven HDL holesterola. Vsebnost TG se ne spremeni ali poveča, kar je razloženo s kompenzacijskim povečanjem sinteze VLDL. Zaradi tega je treba zelo previdno pristopiti k imenovanju holestiramina in holestipola pri bolnikih s sočasno hipertrigliceridemijo. Idealni kandidati za zdravljenje FFA so bolniki s "čisto" hiperholesterolemijo, to je s HDP tipa IIa, ki se pojavlja redko (pri približno 10% bolnikov s HFD). Zmerna hipertrigliceridemija (TG> 200 mg / dL) je relativna, huda (TG> 400 mg / dL) pa je absolutna kontraindikacija za njihovo imenovanje.

FFA se ne absorbirajo v črevesju in zato ne povzročajo sistemskih toksičnih učinkov. To jim omogoča, da jih predpisujejo mladim bolnikom, otrokom in nosečnicam. Zaradi absorpcije žolčnih kislin in prebavnih encimov lahko FFA povzroči neželene učinke, kot so zaprtje, napenjanje in težo v epigastrični regiji. Neugodje v prebavilih je glavni omejevalni dejavnik pri zaužitju velikih odmerkov FFA.

Holestiramin in holestipol sta na voljo v obliki zrnc, pakiranih v vrečke po 4 oziroma 5 g. Učinkovitost in prenašanje zdravil v teh (in večkratnih) odmerkih sta enaka. Vsebino vrečke raztopimo v kozarcu vode ali sadnega soka in zaužijemo z obroki. Začetni odmerek holestiramina je 4 g, holestipol pa 5 g, če ga vzamete dvakrat na dan. Zaradi nezadostne učinkovitosti se odmerek zdravil poveča, pogostnost dajanja pa se poveča do trikrat na dan. Odmerek holestiramina praviloma ne presega 24 g (holestipol - 30 g) na dan zaradi pojava neželenih učinkov na prebavilih.

FFA zmanjšajo absorpcijo digoksina, posrednih antikoagulantov, tiazidnih diuretikov, zaviralcev beta in številnih drugih zdravil, zlasti zaviralcev MMC-CoA reduktaze (lovastatin, simvastatin in drugi). Zato so ta zdravila predpisana 1 uro pred jemanjem ali 4 ure po jemanju FFA. S terapijo s FFA se absorpcija vitaminov, topnih v maščobah: A, D, E, K zmanjša, vendar potreba po njihovem dodatnem vnosu običajno ne nastane.

Težave, povezane s slabo toleranco na FFA, niso pokazale le klinična praksa, ampak tudi rezultati obsežnih multicentričnih dolgoročnih s placebom nadzorovanih študij. Najpomembnejša med njimi je bila študija primarne preprečevanja bolezni srca in ožilja (Lipid Clinic Primary Prevention of IHD Study), ki se je začela sredi 70. let in se končala sredi 80. let. Vključevalo je 3806 moških, starih od 35 do 59 let, s hiperholesterolemijo (holesterol> 265 mg / dl). V ozadju sorazmerno blage diete za zniževanje lipidov (poraba holesterola ne več kot 400 mg na dan, razmerje med večkrat nenasičenimi in nasičenimi maščobami 0,8) so bolniki 7,5 let prejemali holestiramin (glavna skupina) ali placebo (kontrolna skupina). . Predvideno je bilo, da se holestiramin predpiše 24 g na dan, kar bi moralo znižati raven skupnega holesterola za približno 28%. Vendar pa je bil zaradi velike pojavnosti neželenih učinkov dejanski odmerek holestiramina v povprečju le 14 g na dan.

V kontrolni skupini se je raven skupnega holesterola znižala v povprečju za 5%, holesterola LDL - za 8%, v glavni skupini pa za 13%oziroma 20%. Tako je zdravljenje s kolestiraminom v ozadju spoštovanja diete za zniževanje lipidov povzročilo dodatno znižanje ravni skupnega holesterola le za 8%in holesterola LDL za 12%. Kljub temu so pri glavni skupini bolnikov opazili statistično značilno zmanjšanje incidence miokardnega infarkta in umrljivosti zaradi koronarne arterijske bolezni za 19%. Vendar pa je v podskupini bolnikov (32%), pri katerih je bil hipolipidemični učinek holestiramina največji in se je izrazil v znižanju ravni holesterola LDL za več kot 25%, umrljivosti zaradi bolezni koronarnih arterij in pojavnosti miokardnega infarkta brez smrtnega izida zelo zmanjšala - za 64%.

LRC - CPPT je bila klasična študija, ki je najprej potrdila lipidno hipotezo o aterogenezi. To nam je omogočilo, da smo prišli do številnih pomembnih zaključkov, zlasti da znižanje ravni holesterola za 1% pomeni zmanjšanje tveganja za koronarne katastrofe za 2-3%. Pokazalo se je tudi, da je resnično zmanjšanje koronarnega tveganja mogoče doseči le z zelo pomembnim znižanjem ravni skupnega holesterola in holesterola LDL. Eden od rezultatov študije je bil zaključek, da lahko FFA reši problem preprečevanja IHD le pri majhnem delu bolnikov. Zaradi slabe prenašanja so zdravila te serije trenutno redko predpisana in običajno ne v monoterapiji, ampak v kombinaciji z drugimi zdravili za zniževanje lipidov, zlasti s statini in nikotinsko kislino.

Nikotinska kislina (NK)

Tako kot sekvestrant žolčnih kislin je NK tradicionalno zdravilo za zniževanje lipidov in se uporablja že približno 35 let. Združuje jih tudi visoka pogostost stranskih učinkov. NK spada med vitamine skupine B. Učinek NK na zniževanje lipidov se kaže v odmerkih, ki znatno presegajo potrebo po njem kot vitaminu. Nikotinamid, ki je blizu NK, nima hipolipidemičnega učinka. Mehanizem delovanja NA je zaviranje sinteze VLDL v jetrih, pa tudi zmanjšanje sproščanja prostih maščobnih kislin iz adipocitov, iz katerih se sintetizira VLDL. Posledično pride do sekundarnega zmanjšanja tvorbe LDL. Najbolj izrazit učinek NC ima na vsebnost TG, ki se zmanjša za 20-50%. Znižanje ravni holesterola ni tako pomembno (10-25%).

Bistvena značilnost NK je njegova sposobnost zvišanja ravni HDL holesterola za 15-30%, kar je povezano z zmanjšanjem katabolizma HDL in glavnega apoproteina, ki je del njihove sestave-apo A-I. Ugoden učinek NK na glavne kazalnike lipidnega spektra omogoča uporabo pri HLP tipov IIa, IIb in IV.

Običajni terapevtski razpon odmerkov za NK je od 1,5 do 3 g. Včasih se uporabljajo višji odmerki (do 6 g na dan). Vendar pa imenovanje NK v terapevtskih odmerkih ovira njegov vazodilatacijski učinek, ki se kaže z zardevanjem obraza, glavobolom, srbenjem, tahikardijo. Sčasoma se s sistematičnim dajanjem vazodilatacijski učinek NK zmanjša (čeprav ne popolnoma) - do njega se razvije toleranca. Zato se mora zdravljenje z NK začeti z jemanjem majhnih, očitno neučinkovitih odmerkov, čakanjem na razvoj tolerance in nato postopnim povečevanjem odmerka. Priporočeni začetni odmerek NK je 0,25 g 3 -krat na dan. Običajno traja 3-4 tedne. doseči terapevtsko raven. V primeru, da bolnik za 1-2 dni prekine vnos NK, se obnovi občutljivost arteriolarnih receptorjev na zdravilo in je treba znova zagnati postopek postopnega povečevanja odmerkov. Vazodilatacijski učinek NK se zmanjša, če ga jemljemo z obroki, pa tudi v kombinaciji z majhnimi odmerki aspirina, kar je priporočljivo za uporabo v praksi.

Upoštevati je treba, da jemanje NK lahko okrepi učinek antihipertenzivnih zdravil in pri bolnikih z arterijsko hipertenzijo vodi do nenadnega močnega znižanja krvnega tlaka. NK pogosto povzroča motnje v prebavnem traktu, kot so slabost, napenjanje, driska. Na žalost NK ni brez številnih resnih strupenih učinkov. Jemanje tega zdravila lahko vodi v poslabšanje peptične ulkusne bolezni, zvišanje ravni sečne kisline in poslabšanje protina, hiperglikemijo in strupeno okvaro jeter. Zato je NK kontraindiciran pri bolnikih z razjedo želodca in dvanajstnika, bolniki s protinom ali asimptomatsko hudo hiperurikemijo, boleznijo jeter.

Pomembna kontraindikacija za imenovanje NK je diabetes mellitus, saj ima NK hiperglikemični učinek. Hepatitis med zdravljenjem z NK se pojavi redko, običajno je označen z benignim potekom in je po prekinitvi zdravljenja praviloma popolnoma reverzibilen. Zaradi možnosti njihovega razvoja pa je treba skrbno spremljati raven transaminaz. Ta nadzor je potreben pred začetkom terapije, vsakih 12 tednov. v prvem letu zdravljenja in nekoliko manj pogosto v naslednjem.

Poleg običajnega kristalnega NA so znani tudi njegovi pripravki s podaljšanim sproščanjem, na primer enduracin. Njihove prednosti so enostavnost odmerjanja in manjša resnost stranskih učinkov, povezanih z vazodilatacijskimi lastnostmi NK. Vendar pa varnost podaljšanih oblik NK pri dolgotrajni uporabi ni bila dovolj raziskana. Menijo, da bolj verjetno povzročajo poškodbe jeter kot kristalni NK. Zato upočasnjene oblike NDT niso odobrene za uporabo v Združenih državah.

Učinkovitost NK pri sekundarnem preprečevanju koronarne arterijske bolezni so preučevali v enem najbolj znanih zgodnjih dolgotrajnih randomiziranih kontroliranih preskušanj - Coronar Drug Project, ki je bil zaključen leta 1975. NK pri 3 g na dan 5 let je prejel več kot 1000 bolnikov. Zdravljenje z NK je spremljalo znižanje ravni holesterola za 10%, TG - za 26% in privedlo do statistično pomembnega zmanjšanja incidence miokardnega infarkta brez smrtnega izida za 27% v primerjavi s skupino bolnikov, ki so prejemali placebo. Vendar pa ni bilo bistvenega zmanjšanja splošne in koronarne umrljivosti. Šele ko so bili bolniki ponovno pregledani 15 let po koncu te študije, se je pokazalo, da je bila v skupini ljudi, ki so jemali NC, zabeležena nižja stopnja umrljivosti.

Tako je NK učinkovito zdravilo za zniževanje lipidov, katerega široko uporabo ovirajo visoka pogostost simptomatskih stranskih učinkov, tveganje za organotoksične učinke (zlasti hepatotoksičnost) in potreba po skrbnem laboratorijskem spremljanju ravni transaminaz. .

Derivati ​​vlaknene kisline

Prednik te skupine zdravil je klofibrat, ki se je v 60-70-ih letih široko uporabljal za preprečevanje in zdravljenje ateroskleroze. Kasneje, potem ko so se pokazale njegove pomanjkljivosti, so ga praktično nadomestili drugi fibrati - gemfibrozil, bezafibrat, ciprofibrat in fenofibrat (tabela 11). Mehanizem delovanja fibratov je precej zapleten in ni popolnoma razumljen. Povečujejo katabolizem VLDL s povečanjem aktivnosti lipoprotein lipaze. Obstaja tudi zaviranje sinteze LDL in povečano izločanje holesterola z žolčem. Poleg tega fibrati znižujejo plazemske koncentracije prostih maščobnih kislin. Zaradi prevladujočega učinka fibratov na presnovo VLDLP je njihov glavni učinek znižanje ravni TG (za 20-50%). Raven holesterola in holesterola LDL se zmanjša za 10-15%, vsebnost HDL holesterola pa se nekoliko poveča.

Tabela 11. Imena in odmerki fibratov

Mednarodni Ime	Patentirano Ime	Obrazec za sprostitev, odmerjanje	Priporočeno odmerki
Klofibrat	Atromides, Miskleron	Tablete, kapsule 500 mg	0,5-1 g 2-krat na dan
Gemfibrozil	Innogem, Ipolipid	300 mg kapsule	600 mg 2 -krat na dan
Bezafibrat	Bezalip	200 mg tablete	200 mg 3 -krat na dan
Ciprofibrat	Lipanor	100 mg tablete	100 mg enkrat na dan
Fenofibrat	Lipantil	200 mg kapsule	200 mg enkrat na dan
Etofibrat	Lipo-Merz	Retard kapsule 500 mg	500 mg enkrat na dan

Poleg tega, da vplivajo na raven zdravil, fibrati spremenijo svojo kakovostno sestavo. Dokazano je, da gemfibrozil in bezafibrat zmanjšujeta koncentracijo "majhnega gostega" LDL in s tem zmanjšujeta aterogenost tega razreda zdravil. Vendar klinični pomen tega učinka ni pojasnjen. Poleg tega se med zdravljenjem s fibrati povečuje antikoagulantna in fibrinolitična aktivnost, zlasti zmanjšanje ravni fibrinogena v obtoku, pa tudi sposobnost združevanja trombocitov. Tudi pomen teh potencialno koristnih učinkov ni bil ugotovljen.

Fibrati so zdravila izbire pri bolnikih z redko HLP tipa III, pa tudi HDP tipa IV z visokimi vrednostmi TT. S vrstami SODI IIa in IIb veljajo za rezervno skupino zdravil. Na splošno se fibrati dobro prenašajo. Najpomembnejši stranski učinek klofibrata je povečanje litogenosti žolča in povečanje incidence holelitiaze, v povezavi s katero se praktično ne uporablja. Povečanje tveganja za nastanek žolčnih kamnov med zdravljenjem z gemfibrozilom, bezafibratom, ciprofibratom in fenofibratom ni bilo dokazano, vendar te možnosti ni mogoče izključiti. V redkih primerih fibrati povzročajo miopatijo, zlasti v kombinaciji s statini. Možno je tudi povečanje učinka posrednih antikoagulantov, v zvezi s tem je priporočljivo, da se njihov odmerek prepolovi. Od simptomatskih stranskih učinkov je treba omeniti slabost, anoreksijo in občutek teže v epigastrični regiji, ki se pojavijo pri 5-10% bolnikov.

Eden od dejavnikov, ki ovirajo široko uporabo fibratov za primarno in sekundarno preprečevanje bolezni koronarnih arterij, je nedoslednost podatkov o njihovem vplivu na dolgoročno prognozo. Prve informacije o uporabi fibratov za primarno preprečevanje bolezni koronarnih arterij so bile pridobljene leta 1978 po zaključku sodelovalne študije SZO. Vključevalo je 10.000 moških s hiperholesterolemijo, starih od 30 do 59 let. Polovica jih je prejemala 1600 mg klofibrata na dan za 5,3 g, polovica pa placebo. Terapijo s klofibratom je spremljalo znižanje ravni celotnega holesterola za 9% in pojavnost koronarne arterijske bolezni - za 20%. Hkrati se je zaradi znatnega povečanja nekoronarne umrljivosti skupna umrljivost v študijski skupini povečala za 47%, kar je postalo splošno znano in je v mnogih državah privedlo do prepovedi uporabe drog. Trenutno pa velja, da je bil ta rezultat rezultat metodoloških napačnih izračunov pri načrtovanju študije in analizi pridobljenih podatkov.

Vrednotenje učinka dolgotrajne terapije s klofibratom v okviru programa za sekundarno preprečevanje bolezni koronarnih arterij je bilo izvedeno v znameniti študiji - Coronar Drug Project, katere rezultati so bili objavljeni leta 1975. Clofibrate 1800 mg na dan 5 let je prejelo 1103 bolnikov, ki so imeli miokardni infarkt. Raven skupnega holesterola se je zmanjšala za 6%, TG pa za 22%. Incidenca ponavljajočega se miokardnega infarkta in umrljivost zaradi koronarne bolezni se je zmanjšala za 9%, vendar te spremembe niso bile statistično pomembne. Skupna stopnja umrljivosti se ni bistveno spremenila.

Naslednji poskus proučevanja učinkovitosti fibratov pri dolgotrajni terapiji je bil narejen v Helsinški študiji, katere rezultati so bili objavljeni leta 1987. Vključevalo je približno 4000 moških s hiperholesterolemijo v starosti od 40 do 55 let. 5 -letno zdravljenje z gemfibrozilom pri 1200 mg na dan je povzročilo znižanje ravni skupnega holesterola za 10%, holesterola LDL za 11%, zvišanje ravni HDL holesterola za 11%in zmanjšanje vsebnosti trigliceridov za 35%. Glavni rezultat študije je bilo 26-odstotno zmanjšanje umrljivosti zaradi bolezni koronarnih arterij, vendar se skupna umrljivost ni zmanjšala zaradi povečanja smrtnosti brez srčnih bolezni. Kasnejša analiza je omogočila identifikacijo podskupine preiskovancev, za katere je značilno največje tveganje za koronarno arterijsko bolezen, pri katerih je bilo zdravljenje z gemfibrozilom najučinkovitejše. To so bili posamezniki z ravnijo TG več kot 200 mg / dL in razmerjem med LDL-C in HDL-C več kot 5. Pri takih bolnikih se je incidenca zapletov koronarne bolezni med zdravljenjem zmanjšala za 71%.

Tako trenutno ni podatkov, ki bi omogočali trditev, da dolgotrajna terapija s fibrati vodi do povečanja stopnje preživetja pri bolnikih s koronarno arterijsko boleznijo (razen pri selektivni skupini bolnikov) ali pri bolnikih iz skupine pri povečani tveganje njegovega razvoja.

Probucol

Probukol je zdravilo po strukturi podobno hidroksitoluenu, spojini z močnimi antioksidativnimi lastnostmi. Pravzaprav je hipolipidemični učinek probukola izražen zelo zmerno in je značilen za znižanje ravni celotnega holesterola za 10% in znižanje HDL holesterola za 5-15%. Zanimivo je, da se za razliko od drugih zdravil za zniževanje lipidov probukol ne poveča, ampak zniža raven HDL holesterola. Hipolipidemični učinek probukola je posledica aktivacije receptorskih poti za ekstrakcijo LDL iz krvi. Verjame se, da ima probukol močne antioksidativne lastnosti in zavira oksidacijo LDL.

Učinkovitost probukola so proučevali predvsem pri poskusnih modelih ateroskleroze. Zlasti je bilo dokazano, da pri kuncih linije Watanabe, ki so model odsotnosti družinske hiperholesterolemije zaradi odsotnosti receptorjev B / E, probukol povzroči obratni razvoj aterosklerotičnih plakov. Učinkovitost probukola pri ljudeh ni bila dokazana, zlasti njegove antioksidativne lastnosti niso bile dokazane. Učinek dolgotrajne terapije s tem zdravilom na pojavnost koronarne arterijske bolezni in pojavnost njenih zapletov niso preučevali.

Zdravilo se običajno dobro prenaša. Včasih se pojavijo neželeni učinki iz prebavil. Probukol povzroči podaljšanje intervala QT, kar lahko privede do hudih ventrikularnih aritmij.

Zato morajo bolniki, ki jemljejo to zdravilo, skrbno spremljati EKG. Zdravilo je treba jemati na tešče, ker je lipofilna in maščobna hrana poveča absorpcijo. Probukol je predpisan 500 mg 2 -krat na dan.

Kombinirana terapija z zdravili za HLP

Da bi okrepili učinek zniževanja holesterola pri bolnikih s hudo hiperholesterolemijo, pa tudi za normalizacijo sočasnih motenj lipidov-povečano raven trigliceridov in nizko raven HDL holesterola, se zatečejo k kombinaciji zdravil za zniževanje lipidov. Običajno kombinacija relativno majhnih odmerkov dveh zdravil z različnimi mehanizmi delovanja ni le učinkovitejša, ampak tudi bolje prenaša kot jemanje velikih odmerkov enega zdravila. Kombinirano zdravljenje lahko nevtralizira potencialno škodljiv učinek monoterapije z nekaterimi zdravili na lipidni spekter. Na primer pri bolnikih s HDL tipa IIb lahko fibrati, ki normalizirajo raven TG in HDL holesterola, povečajo vsebnost LDL. Ko se v tej situaciji fibrati kombinirajo z nikotinsko kislino ali statini, se ta neželeni učinek ne pojavi. Klasična kombinacija nikotinske kisline z anionsko izmenjevalnimi smolami je zelo učinkovita, vendar je tako kot pri monoterapiji s temi zdravili značilna precej visoka pogostost stranskih učinkov. Trenutno se pri bolnikih s HDF tipa IIa najpogosteje uporablja kombinacija statinov z anionsko izmenjevalnimi smolami ali z nikotinsko kislino, pri bolnikih s HFD tipa IIb - statini z nikotinsko kislino ali fibrati (preglednica 12).

Tabela 12. Kombinacije zdravil za zniževanje lipidov

Sposobnost kombinirane terapije za zniževanje lipidov za preprečevanje napredovanja koronarne ateroskleroze je bila posebej raziskana v številnih študijah s serijsko kontrolo koronarne angiografije. Študija o družinski aterosklerozi (FATS) je vključevala 120 moških s hiperholesterolemijo, povišanimi vrednostmi apoproteina B, družinsko anamnezo in koronarno angiografijo, dokumentirano s stenozo 1-3 koronarnih arterij. Bolniki so 2,5 leta prejemali holestipol za sekvestrant žolčnih kislin 30 g na dan v kombinaciji z lovastatinom (40-80 mg na dan) ali z nikotinsko kislino (4-6 g na dan). Terapija z lovastatinom in holestipolom je pri večini bolnikov povzročila znižanje ravni skupnega holesterola za 34%in holesterola LDL za 46%ter preprečila napredovanje in regresijo stenotičnih sprememb v koronarnih arterijah. Pri jemanju holestipola v kombinaciji z nikotinsko kislino so opazili nekoliko manj izrazit hipolipidemični in angioprotektivni učinek. V skupini bolnikov, ki so jemali placebo, je napredovanje aterosklerotičnih sprememb prišlo pri 90% bolnikov.

Če kombinacija dveh zdravil za zniževanje lipidov v najtežjih, neodzivnih primerih ni zadostna, se je treba zateči k kombinaciji treh zdravil, na primer statinov z zaviralci žolčnih kislin in nikotinske kisline. Ta taktika lahko zagotovi uspeh, na primer pri bolnikih s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo.

Upoštevati je treba, da uporaba kombinacij zdravil za zniževanje lipidov znatno poveča tveganje za toksične stranske reakcije, kar zahteva ustrezne previdnostne ukrepe. Zdravljenje s statini v kombinaciji s fibrati je povezano s tveganjem za miopatijo, kombinirana uporaba statinov in nikotinske kisline pa je povezana s povečanim tveganjem za miopatijo in okvaro jeter. Zato takšne kombinacije zdravil za zniževanje lipidov zahtevajo dokaj pogosto spremljanje ravni transaminaz in kreatin fosfokinaze.

Terapija brez zdravil za SODI

V posebnih primerih se pri zdravljenju HLP lahko uporabijo kirurške metode, plazmafereza; v prihodnosti se razvijajo metode genskega inženiringa.

Leta 1965 je bila za zdravljenje hiperholesterolemije predlagana delna operacija obvoda ile. Sestavljen je v izklopu večine ileuma z nalaganjem anastomoze med njegovim proksimalnim koncem in začetnim odsekom debelega črevesa. V tem primeru vsebina tankega črevesja zaobide območja, kjer se ponovno absorbirajo žolčne soli, njihovo izločanje pa se večkrat poveča. Posledično se znatno zmanjša raven holesterola in holesterola LDL (do 40%), kar je po resnosti primerljivo s tistim, ki se pojavi pri jemanju holestiramina pri 32 g na dan. Huda driska se včasih pojavi po operaciji in se uspešno zdravi s holestiraminom. Bolniki potrebujejo vseživljenjske injekcije vitamina B12 1000 mcg enkrat na tri mesece.

V preteklosti je bila delna operacija obvoda ile obravnavana kot resna alternativa farmakološki terapiji pri bolnikih s hudimi, neodzivnimi variantami HLP. Leta 1980 se je začela posebna študija in leta 1990 - posebna študija - Program kirurškega nadzora kirurškega zdravljenja OTC (POSCH), ki je vključevala 838 bolnikov s hiperholesterolemijo, ki so imeli miokardni infarkt. Po podatkih 10-letnega spremljanja in občasno ponavljajočih se koronarnih angiografskih študij je bilo v skupini bolnikov, ki so bili operirani, znižana raven holesterola za 23%, zmanjšana je bila incidenca ponavljajočega se miokardnega infarkta in incidenca koronarne smrti za 35% in upočasnitev napredovanja koronarne ateroskleroze v primerjavi z bolniki iz kontrolne skupine, ki so prejemali običajno zdravljenje. Trenutno je z dopolnitvijo terapevtskega arzenala zdravil za zniževanje lipidov s skupino statinov delno ilealno ranžiranje praktično izgubilo svoj pomen.

Presaditev jeter je radikalna metoda zdravljenja bolnikov z izjemno redko homozigotno družinsko hiperholesterolemijo. Ker jetra darovalca vsebujejo normalno količino B / E receptorjev, ki zajemajo holesterol iz krvi, se njegova raven nekaj dni po operaciji zniža na normalno. Prva uspešna presaditev jeter zaradi družinske hiperholesterolemije je bila izvedena leta 1984 pri 7-letni deklici. Po tem je opisanih še nekaj uspešnih primerov tega posega.

Za zdravljenje bolnikov s homozigotno in heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo, odporno na dieto in zdravila za zniževanje lipidov, se uporablja afereza LDL. Bistvo metode je izločanje zdravil, ki vsebujejo apo-B, iz krvi z uporabo zunajtelesne vezave z imunosorbenti ali dekstrancelulozo. Takoj po tem postopku se raven LDL holesterola zmanjša za 70-80%. Učinek posega je začasen in zahteva redne vseživljenjske ponovitve v presledkih od 2 tednov do 1 meseca. Zaradi zapletenosti in visokih stroškov te metode zdravljenja se lahko uporablja pri zelo omejenem številu bolnikov.

Zaviralci reduktaze HMG-CoA so najbolj aktivna zdravila za zniževanje holesterola. Mehanizem delovanja :

v procesu tvorbe holesterola v celici sodeluje encim HMG-CoA reduktaza. Statini blokirajo aktivnost tega encima, kar vodi do zmanjšanja tvorbe holesterola;

zmanjšanje sinteze holesterola v hepatocitih spremlja povečanje sinteze velikega števila receptorjev za LDL, zaradi česar pride do povečane ekstrakcije iz krvi in ​​nadaljnjega znižanja ravni LDL;

povečanje števila receptorjev LDL prispeva k znižanju ravni v krvi in ​​njihovih predhodnikov - VLDL, kar prav tako pomaga zmanjšati tako LDL kot celokupni holesterol.

Lovastatin (mevacor) je neaktiven lakton, izoliran iz glive Aspergillus terreus; v jetrih se lovastatin pretvori v aktivno spojino, ki jo zajamejo hepatociti in v njih zavira učinek na encim HMG-CoA reduktazo, zaradi česar se zmanjša sinteza holesterola in LDL. Lovastatin je na voljo v tabletah po 0,02 g.

Na začetku zdravljenja je zdravilo predpisano 20 mg enkrat na dan med večerjo. Ugotovljeno je bilo, da je en sam večerni odmerek učinkovitejši od jutranjega. To je zato, ker se holesterol sintetizira predvsem ponoči. Po približno enem mesecu, če ni učinka zniževanja holesterola, se odmerek poveča na 40 mg. Ta odmerek lovastatina lahko vzamete v enem odmerku z večerjo ali v dveh odmerkih (z zajtrkom in večerjo). Po nadaljnjih štirih tednih se lahko dnevni odmerek zdravila poveča na 80 mg, pri čemer ga je treba nujno razdeliti na 2 odmerka (med zajtrkom in večerjo).

Zdravljenje z lovastatinom se lahko nadaljuje dolgo (več mesecev ali celo let), saj je zdravilo precej varno.

Dokončana je bila tudi študija, katere rezultati so dokazali, da lahko lovastatin prepreči in celo povzroči obratni razvoj (regresijo) ateroskleroze koronarnih arterij in zmanjša njihovo stenozo. Ugotovljeno je bilo tudi, da lovastatin upočasni napredovanje karotidne ateroskleroze.

Simvastatin (zokor) - tako kot lovastatin, pridobljen iz gliv, je neaktivna spojina, "predzdravilo", v jetrih se spremeni v zdravilno učinkovino, ki zavira reduktazo HMG-CoA. Simvastatin se uporablja v dnevnem odmerku 20-40 mg. Zdravilo se dobro prenaša, zdravljenje se izvaja več mesecev in celo let.

Glede na hipoholesterolemični učinek velja, da je simvastatin najmočnejši od zaviralcev reduktaze HMG-CoA.

Ugotovljeno je bilo, da simvastatin zavira napredovanje ateroskleroze koronarnih arterij in lahko celo zmanjša stopnjo njihove stenoze ter povzroči obratni razvoj aterosklerotičnega procesa.

Ugotovljeno je bilo, da zdravljenje s simvastatinom ne vodi le do znižanja ravni skupnega holesterola za 25%, LDL holesterola - za 35%s hkratnim povečanjem vsebnosti HDL holesterola v krvi za 8%, ampak tudi znatno poveča stopnja preživetja bolnikov (za 30%) zaradi znatnega zmanjšanja umrljivosti zaradi ishemične bolezni srca (za 42%).

Pravastatin - je aktivna oblika in ima za razliko od lovastatina in simvastatina anti-lipidemični učinek brez predhodne presnove v jetrih. Izvira iz glivičnih presnovkov. 60% zdravila se izloči skozi ledvice, zato je pri zdravljenju bolnikov z okvarjenim delovanjem ledvic potrebna previdnost. Dnevni odmerek pravastatina je 20-40 mg. Pod vplivom zdravljenja s pravastatinom se holesterol LDL zniža za 25-30%, raven holesterola v krvi-za 20-25%, raven HDL holesterola se poveča za 5-8%. Hkrati je bilo ugotovljeno upočasnjevanje napredovanja koronarne ateroskleroze, pozitiven učinek na klinični potek koronarne arterijske bolezni (manjša incidenca miokardnega infarkta in umrljivost zaradi bolezni koronarnih arterij in »nekardialne« smrti). Zdravilo se dobro prenaša. Zdravljenje lahko traja več mesecev ali celo let.

Fluvastatin (lescol) - nov, popolnoma sintetični zaviralec reduktaze HMG-CoA. Za razliko od lovastatina, simvastatina in pravastatina to zdravilo ni derivat glivičnih presnovkov, osnova njegove molekule je indolov obroč. Fluvastatin je sprva aktivno zdravilo, za razliko od drugih statinov, ki postanejo aktivni pri presnovi v jetrih. Zdravilo ne prodre v krvno-možgansko pregrado, se hitro in skoraj popolnoma absorbira iz prebavil, izloči iz telesa predvsem skozi žolčne poti: 95% absorbiranega odmerka se izloči z blatom in le 5% se izloči z ledvice.

Fluvastatin je predpisan zvečer v dnevnem odmerku 20-40 mg; njegova toleranca in učinkovitost nista odvisna od časa obroka. Učinek fluvastatina na zniževanje lipidov se razvije v prvem tednu, doseže največ po 3-4 tednih in z nadaljevanjem zdravljenja ostane na doseženi ravni.

Učinek fluvastatina na zniževanje lipidov je odvisen od odmerka, skupni holesterol v krvi se zmanjša za 22-25%, holesterol LDL-za 24-31%, raven trigliceridov se lahko zmanjša za 8-16%(ta učinek ni vedno zanesljivo izražen). Vsebnost HDL holesterola v krvi se poveča (za 4-23%).

Ugotovljeno je bilo, da se je endotelna funkcija arterij izboljšala po zdravljenju s fluvastatinom, kar pomaga zmanjšati spastične reakcije koronarnih arterij. Opisana je sposobnost fluvastatina, da po 12 tednih zdravljenja poveča perfuzijo ishemičnih miokardnih območij.

Če je treba znižati visoko raven ne le holesterola LDL, ampak tudi trigliceridov, je treba fluvastatin kombinirati z bezofibratom in upoštevati 12-urni interval med jemanjem teh zdravil.

Kombinacija fluvastatina in nikotinske kisline ima učinkovit učinek zniževanja lipidov.

Fluvastatin je učinkovito in varno zdravilo za zniževanje lipidov, ki je indicirano predvsem za dolgotrajno zdravljenje bolnikov s hiperlipoproteinemijo tipa IIA (zvišanje ravni celotnega holesterola in holesterola LDL).

Atorvastatin - nov sintetični zaviralec HMG-CoA-deduktaze z izrazitim učinkom zniževanja holesterola. Poleg tega zdravilo znatno zmanjša raven trigliceridov. Uporablja se za hiperlipoproteinemijo tipa IIA, IIB, IV v odmerku 5-10 mg / dan.

Neželeni učinki zdravljenja s statinom

Statini (vastatini) so dokaj varna in dobro prenašajo zdravila za zniževanje lipidov. Včasih pa se lahko pojavijo naslednji neželeni učinki:

Učinki na jetra ... Statini delujejo selektivno v jetrnih celicah. Zato je pri približno 1% bolnikov možno zvišanje ravni ALT v krvi, običajno z uporabo velikih odmerkov zdravil. Verjetnost poškodbe jeter se poveča s sočasno uporabo statinov in fibratov. Te spremembe po prenehanju uživanja zdravila hitro izginejo.

Učinki na mišice ... Pri nekaterih bolnikih je možen pojav mialgije, mišične bolečine, mišične oslabelosti, povečanja vsebnosti kreatin fosfokinaze v krvi. Tveganje za poškodbe mišic se poveča s hkratno uporabo statinov in fibratov.

Gastrointestinalne motnje: slabost, zmanjšan apetit, zaprtje, napenjanje.

Motnje spanja ... Opažajo se predvsem pri uporabi lovastatina in simvastina; glavobol je možen pri zdravljenju s pravastatinom.

Zaviralci reduktaze HMG-CoA ne vplivajo negativno na presnovo ogljikovih hidratov in purinov, kar omogoča uporabo teh sredstev pri zdravljenju hiperlipoproteinemije pri bolnikih s sladkorno boleznijo, debelostjo, protinom in asimptomatsko hiperurikemijo.

Primerjalne značilnosti učinkovitosti zdravil za zniževanje lipidov

Učinkovitost zdravil za zniževanje lipidov je običajno ocenjevati na podlagi naslednjih kazalnikov:

stopnjo znižanja serumske ravni skupnega holesterola, holesterola LDL, drugih lipidov in lipoproteinov;

sposobnost upočasniti napredovanje aterosklerotičnega procesa (predvsem v koronarnih arterijah) ali povzročiti njegov obratni razvoj;

vpliv dolgotrajne terapije na smrtnost zaradi koronarne arterijske bolezni, srčno-žilne in splošne umrljivosti ter tveganje za nastanek koronarne arterijske bolezni pri "asimptomatskih" posameznikih s hiperholesterolemijo.

Učinek zdravil za zniževanje lipidov na lipide v krvi

Zdravilo, odmerek	Sprememba ravni krvi,%
	Splošni CS	LDL holesterol	HDL holesterol
Holestiramin, 24 g / dan
Nikotinska kislina, 4 g / dan
Gemfibrozil, 1,2 g / dan
Probucol, 1 g / dan
Lovastatin, 40 mg / dan
Pravastatin, 40 mg / dan
Fluvastatin, 40 mg / dan
Simvastatin, 40 mg / dan

Kot je razvidno iz tabele, statini (zaviralci reduktaze HMG-CoA), zlasti simvastatin, najbolj aktivno znižujejo vsebnost holesterola LDL in celotnega holesterola v krvi.

Največji dvig ravni HDL holesterola so opazili med zdravljenjem z nikotinsko kislino, zmanjšanje vsebnosti trigliceridov v krvi je najbolj značilno za nikotinsko kislino in gemfibrozil.

Glede na podatke je glede na učinek na raven holesterola LDL 10 mg simvastatina približno enakovredno 20 mg lovastatina, 20 mg pravastatina ali 40 mg fluvastatina na dan.

Kot je navedeno zgoraj, je cilj terapije za zniževanje lipidov pri bolnikih s koronarno arterijsko boleznijo znižanje in vzdrževanje holesterola LDL na ravni pod 100 mg / dl (< 2.6 ммоль/л), что может быть достигнуто лишь с помощью препаратов, способных снижать этот показатель на 20-35%. Этим требованиям соответствуют лишь ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) в дозах: ловастатин - 30 мг/сут, правастатин - 20 мг/сут, симвастатин - 15 мг/сут согласно рекомендациям экспертов ВОЗ (1994).

Velik praktični pomen ima dejstvo, da aktivno zniževanje lipidov, ki znižuje raven holesterola LDL za najmanj 20%, pozitivno vpliva na stanje koronarnih arterij. Zaviralci reduktaze HMG -CoA - lovastatin in simvastin - so prva zdravila za zniževanje lipidov, ki kot monoterapija lahko preprečijo napredovanje koronarne ateroskleroze in celo povzročijo njen obratni razvoj pri bolnikih s koronarno arterijsko boleznijo s hiperlipidemijo.

Simvastatin izpolnjuje vse tri pogoje za sodobna zdravila za zniževanje lipidov:

znižuje raven holesterola LDL v krvnem serumu za najmanj 20%in v mnogih primerih dolgoročno vzdržuje normoholesterolemijo (skupni holesterol je pod 5,2 mmol / l);

upočasnjuje napredovanje koronarne ateroskleroze in celo prispeva k njenemu obratnemu razvoju;

zmanjšuje tveganje usodnih in smrtnih zapletov koronarne arterijske bolezni, izboljšuje stopnjo preživetja bolnikov z blago ali zmerno hiperholesterolemijo.

Izbira zdravil za zniževanje lipidov ob upoštevanju vsebnosti holesterola in trigliceridov v krvi (National Educationalprogram za holesterol, ZDA)

Diferencirana uporaba za zniževanje lipidov sredstva

Zdravila za zniževanje lipidov je treba predpisati ob upoštevanju vrste hiperlipidemije ter ravni celotnega holesterola in trigliceridov v krvi.

V nekaterih primerih je indicirano kombinirano zdravljenje z zniževanjem lipidov:

z zelo izrazito hiperholesterolemijo se za znižanje ravni holesterola LDL pogosto uporablja dietna terapija in dve zdravili, priporoča se kombinacija sekvestrantov žolčnih kislin z nikotinsko kislino ali lovastatinom;

ob hkratnem zvišanju ravni holesterola LDL in trigliceridov se priporoča kombinacija sekvestrantov žolčnih kislin z nikotinsko kislino ali gemfibrozilom.

Druga zdravila za zniževanje lipidov

Benzaflavin - derivat riboflavina. Zdravilo ima lastnosti vitamina B2, povečuje vsebnost flavinov v jetrih, obnavlja energetsko presnovo v jetrnih mitohondrijih. Poleg tega benzaflavin znižuje glukozo v krvi, holesterol, trigliceride, beta-lipoproteine. Začetek delovanja na zniževanje lipidov je opazen že na 2-4 dan zdravljenja, raven holesterola se zmanjša za 23%, beta-LP-za 21%, trigliceridov-za 30%, ti učinki trajajo skozi celotno obdobje zdravljenja . Benzaflavin se daje peroralno po 0,04-0,06 g 1-2 krat na dan. Zdravilo se dobro prenaša, ni stranskih učinkov, zdravljenje se nadaljuje več mesecev.

Essentiale - kompleksen pripravek, ki vsebuje esencialne fosfolipide, nenasičene maščobne kisline, vitamine B6, B12, nikotinamid, natrijev pantotenat.

Zdravilo poveča katabolizem holesterola. Najbolj učinkovit pri vrstah hiperlipoproteinemije IIA in IIB. Dodelite 2 kapsuli 3-krat na dan 2-3 mesece 3-4 krat na leto.

V zadnjih letih je bilo ugotovljeno, da esencialni fosfolipidi izboljšajo sposobnost HDL, da se izvleče iz arterij in transportira holesterol, tj. Essentiale poveča antiaterogene lastnosti sprejemanja holesterola in transporta holesterola HDL.

Lipostabil - zdravilo, ki je po svojem mehanizmu delovanja podobno Essentialeu. Uporablja se za zdravljenje hiperholesterolemije in hipertrigliceridemije, vendar pogosteje pri vrstah hiperlipoproteinemije IIA in IIB. Običajno se jemlje peroralno v kapsulah - 1-2 kapsuli 3 -krat na dan 3 mesece.

1 kapsula vsebuje esencialne fosfolipide - 300 mg, teofilin - 50 mg.

1 ampula (10 ml) vsebuje esencialne fosfolipide - 500 mg, vitamin B6 - 4 mg, nikotinsko kislino - 2 mg, adenozin -5 -monofosfat - 2 mg.

Uravnoteženi multivitaminski kompleksi

Multivitaminska terapija je priporočljiva pri kompleksnem zdravljenju bolnikov z aterosklerozo, saj spodbuja katabolizem aterogenih lipoproteinov in izboljšuje presnovne procese v miokardu, jetrih in možganih.

Različna terapija

Učinkovita terapija v kompleksni terapiji bolnikov z aterosklerozo spodbuja izločanje holesterola in aterogenih lipoproteinov iz telesa. Uporabljajo se naslednje metode učinkovite terapije: enterosorpcija, hemosorpcija, afereza LDL.

Hepatotropna terapija

Jetra so glavni organ, ki sodeluje pri sintezi in presnovi lipoproteinov. Popravljanje oslabljene funkcionalne sposobnosti jeter prispeva k manifestaciji pozitivnega učinka kompleksne terapije za zniževanje lipidov. Essentiale, lipostabil, multivitaminski kompleksi, koencimski pripravki (kokarboksilaza, lipoična kislina, piridoksal fosfat, flavinat, kobamamid) imajo pozitiven hepatotropni učinek.

Piridoksal fosfat -je koencimska oblika vitamina B6, ki se daje peroralno po 0,02-0,04 g 3-4 krat na dan 1-1,5 mesecev.

Flaviniraj - koencimsko obliko vitamina B2, injicirano intramuskularno po 0,002 g (vsebino ampule predhodno raztopimo v 2 ml vode za injekcije) 2-3 krat na dan 1-1,5 meseca.

Kobamamid -koencimska oblika vitamina B12, uporabljena peroralno pri 0,0005-0,001 g 3-6-krat na dan 1-1,5 mesecev.

Pomaga tudi zdravljenje riboxin (predhodnik ATP, ki spodbuja sintezo beljakovin). Uporablja se po 0,2-0,4 g 3-krat na dan 1-1,5 mesecev.

Za citiranje: Langcion P.H., Langcion A.M. Medicinska uporaba zaviralcev HMG-CoA-reduktaze in sočasno pomanjkanje koencima Q10. Pregled eksperimentalnega dela na sesalcih in ljudeh // RMZh. 2007. št.9. S. 747

Uvod Vsa večja preskušanja statinov so pokazala, da so lahko dolgotrajna pri bolnikih s srčnim popuščanjem tipa 3 in 4 nevarna. Zaviralci reduktaze HMG-CoA ali statini so skupina zdravil, ki učinkovito znižujejo raven holesterola LDL. Poleg tega ta zdravila pozitivno vplivajo na srčno -žilni sistem in zmanjšujejo smrtnost. To so trenutno ena najpogosteje predpisanih zdravil v Združenih državah Amerike, pri čemer jih milijoni bolnikov redno jemljejo. V skladu z najnovejšimi smernicami NCEP (Nacionalni program za raziskave holesterola) celo bolniki z običajno nizko koncentracijo holesterola LDL preventivno jemljejo statine za preprečevanje kapi in srčnih napadov. Statini so pogosto predpisani starejšim in so splošno sprejeti v medicinski skupnosti. Kasneje se je izkazalo, da imajo statini protivnetne in stabilizacijske učinke na trombocite, kar je povzročilo njihovo širšo uporabo. Zanesljivo je bilo dokazano, da pot mevalonata ni vključena le v biosintezo holesterola, temveč tudi v biosintezo vitalnega koencima Q10 (CoQ10 ali ubikinon). Tako zaviralci reduktaze HMG-CoA blokirajo sintezo tako holesterola kot CoQ10. O medsebojnem delovanju statinov in CoQ10 smo že govorili.

Vsa velika preskušanja statinov so pokazala, da so lahko dolgotrajna pri bolnikih s srčnim popuščanjem tipa 3 in 4 nevarna. Zaviralci reduktaze HMG-CoA ali statini so skupina zdravil, ki učinkovito znižujejo raven holesterola LDL. Poleg tega ta zdravila pozitivno vplivajo na srčno -žilni sistem in zmanjšujejo smrtnost. To so trenutno ena najpogosteje predpisanih zdravil v Združenih državah Amerike, pri čemer jih milijoni bolnikov redno jemljejo. V skladu z najnovejšimi smernicami NCEP (Nacionalni program za raziskave holesterola) celo bolniki z običajno nizko koncentracijo holesterola LDL preventivno jemljejo statine za preprečevanje kapi in srčnih napadov. Statini so pogosto predpisani starejšim in so splošno sprejeti v medicinski skupnosti. Kasneje se je izkazalo, da imajo statini protivnetne in stabilizacijske učinke na trombocite, kar je povzročilo njihovo širšo uporabo. Zanesljivo je bilo dokazano, da pot mevalonata ni vključena le v biosintezo holesterola, temveč tudi v biosintezo vitalnega koencima Q10 (CoQ10 ali ubikinon). Tako zaviralci reduktaze HMG-CoA blokirajo sintezo tako holesterola kot CoQ10. O medsebojnem delovanju statinov in CoQ10 smo že govorili.
Trenutno znana dejstva
Koencim Q10 je koencim za komplekse mitohondrijskih encimov, ki sodelujejo pri oksidativni fosforilaciji pri proizvodnji ATP. Bioenergetski učinek CoQ10 naj bi bil kritičen pri njegovi klinični uporabi, zlasti v celicah s povečano hitrostjo presnove, kot so kardiomiociti. Druga temeljna lastnost CoQ10 je njegovo antioksidativno delovanje (sposobnost dušenja prostih radikalov). CoQ10 je edini znani v maščobah topen antioksidant, ki ima sistem encimov za regeneracijo njegove oksidirane oblike, ubikinol. CoQ10 kroži v krvi z lipidi nizke gostote in služi za zmanjšanje oksidacije LDL-holesterola med oksidativnim stresom. Znano je, da je CoQ10 tesno povezan z vitaminom E in služi za regeneracijo njegove aktivne (reducirane) oblike - a -tokoferola, pa tudi za obnovo askorbinske kisline. Iz kasnejših študij je znano, da CoQ10 sodeluje pri prenosu elektronov zunaj mitohondrijev, na primer med delovanjem oksidoreduktaze citoplazmatske membrane, sodeluje pri citosolni glikolizi in je verjetno aktiven v Golgijevem aparatu in v lizosomih. CoQ10 prav tako igra vlogo pri povečanju fluidnosti membrane. Številne biokemične funkcije CoQ10 so bile že pregledane v pregledu Crane.
CoQ10 je bistven za sintezo ATP v celici, še posebej pa je pomemben za delovanje srčne mišice zaradi njene visoke presnovne aktivnosti. Pri srčnem popuščanju so pogosto poročali o pomanjkanju CoQ10 v krvi in ​​srčni mišici. Avstralska ekipa srčnih kirurgov je pokazala poslabšanje delovanja srčne mišice, povezano s starostno pomanjkanjem CoQ10 pri bolnikih, ki so bili podvrženi prehodu koronarne arterije, kar je bilo v celoti kompenzirano z umetnim povečanjem CoQ10. Kasneje so ti raziskovalci izvedli preskuse predoperativne terapije s CoQ10 in pokazali boljše rezultate presaditve koronarne arterije. Klinična preskušanja dodatnega zdravljenja s CoQ10 pri srčnih boleznih (vključno s srčnim popuščanjem, boleznijo koronarnih arterij, hipertenzijo) in operacijo srca so bila že pregledana.
Združene države trenutno doživljajo epidemijo kongestivnega srčnega popuščanja z znatnim povečanjem umrljivosti. Število smrtnih primerov zaradi kongestivnega srčnega popuščanja se je z 10.000 primerov na leto leta 1968 povečalo na 42.000 v letu 1993. Pogostost hospitalizacij s to diagnozo se je od leta 1970 do 199 več kot potrojila. Statistika največjih centrov za proučevanje tega problema - Znanstveni center Henryja Forda "Srce" in Detroitski inštitut za preučevanje žilnih bolezni - pravi, da je od leta 1989 do 1997. to diagnozo so začeli postavljati dvakrat pogosteje. V tem devetletnem obdobju je center Henry Ford prijavil 26.442 primerov, kar predstavlja povečanje od 9 do 20 primerov na 100 bolnikov na leto. Rezultate je obdelala in zagotovila raziskovalna organizacija REACH (Resource Utilization Between Congestive Heart Failure).
Statini so bili prvič uvedeni leta 1987 in veljajo za najučinkovitejša zdravila za uravnavanje visokih ravni holesterola. Čeprav večina bolnikov statine dobro prenaša, lahko povzročijo različne miopatije, med katerimi je najhujša rabdomioliza. To vprašanje je bilo obravnavano v nedavnem Thompsonovem članku in na kratko povzeti negativne učinke statina na mišično tkivo, je mogoče narediti naslednje zaključke:
- jemanje statinov vodi do zmanjšanja količine holesterola v membranah skeletnih mišic,
- za zmanjšanje ravni ubikinona,
- do znižanja ravni farnezil pirofosfata, vmesnega produkta pri sintezi ubikinona, ki je potreben za aktivacijo skupine majhnih G-proteinov.
V tem članku pregledamo obstoječo literaturo o preskusih na živalih in ljudeh, ki ocenjujejo učinke statinov, krvi in ​​tkivnih ravni CoQ10. Pomanjkanje CoQ10, ki ga povzroča statin, je treba upoštevati tudi v okviru zgoraj omenjene epidemije srčnega popuščanja. Negativni učinki statinov na znižanje ravni CoQ10 bi morali zdravniki upoštevati pri njihovem predpisovanju.
Poskusi na živalih
1990 do 2001 objavljeni so bili rezultati 15 testov na živalih šestih različnih vrst: šest na podganah, tri na hrčkih, tri na psih, ena na zajcih, ena na morskih prašičkih in ena na opicah. V poskusih na prašičih in hrčkih je bil ocenjen učinek statinov na raven CoQ10 v krvi in ​​tkivih. Devet od teh 15 študij je pokazalo posebno škodljiv učinek pomanjkanja CoQ10, ki ga povzroča statin: zmanjšana proizvodnja ATP, povečani škodljivi učinki ishemije, povečana smrtnost pri kardiomiopatiji, poškodbe skeletnih mišic in disfunkcija. Nekatere živali uporabljajo koencim Q9 kot ubikinon. Je homolog s krajšo verigo kot koencim Q10 in v teh primerih se koencim preprosto imenuje CoQ.
Prve podatke, pridobljene na živalih, je objavil Willis leta 1990 in poročali o znatnem zmanjšanju koncentracije CoQ v krvi, srcu in jetrih podganjih samcev podgan po jemanju lovastatina. Pomanjkanje CoQ, ki ga povzroča lovastatin, v krvi in ​​tkivih je bilo v celoti kompenzirano z dodatnim vnosom CoQ. Leta 1992 je Lowe po zaužitju lovastatina (mevilonina) pokazal podobno znižanje koncentracij CoQ v jetrih in srcu podgan, kar je potrdilo Willisove ugotovitve.
Leta 1993 so Fukami et al. preučevali simvastatin pri kuncih in pokazali povečanje aktivnosti kreatinin kinaze in laktat dehidrogenaze ter nekrozo skeletnih mišic. Pri kuncih, ki so jemali simvastatin, se je koncentracija CoQ v jetrih in miokardu znatno zmanjšala v primerjavi s kontrolno skupino. Zanimivo je omeniti, da se raven CoQ v skeletnih mišicah ni spremenila. Tudi leta 1993 je Belihard preučil učinek lovastatina na hrčke s kardiomiopatijo in pokazal znižanje ravni CoQ v miokardu za 33% v primerjavi s kontrolno skupino. Umetno znižanje ravni holesterola pri hrčkih s fenofibratom ni znižalo ravni koencima Q10. Statini so edini razred zdravil, ki blokirajo sintezo lipidov, hkrati pa blokirajo sintezo mevalonske kisline.
Leta 1994 je Diebold pokazal zmanjšanje koncentracije CoQ v miokardu odraslih morskih prašičkov (od 2 let), medtem ko lovastatin ni vplival na raven CoQ pri mladih živalih (2-4 mesece). Dokazano je, da so odrasle živali bolj občutljive na stranske učinke zdravljenja s statini. Tudi leta 1994 je Loop pokazal zmanjšanje koncentracije CoQ v jetrih podgan, kar je bilo v celoti kompenzirano z dodatnim vnosom koencima Q.
Leta 1995 je Seito pokazal, da je simvastatin znatno zmanjšal ravni CoQ10 v miokardu ishemičnega psa. V tem modelu so proučevali tudi vodotopni pravastatin in izkazalo se je, da ne vpliva na mitohondrijsko oksidacijo v miokardu psov, niti ne zmanjšuje ravni CoQ10 v miokardu.
Predpostavlja se, da je v maščobi topen simvastatin bolj škodljiv zaradi dejstva, da bolje prodira v mitohondrijsko membrano.
Leta 1997 je Morand preučeval hrčke, opice in prašiče ter s simvastatinom pokazal zmanjšanje ravni CoQ10 v srcu in jetrih. Raziskovalci niso opazili nobenega znižanja ravni CoQ10 v srcu in jetrih s poskusnim zdravilom za zniževanje holesterola 2,3-oksoskvalenelanosterol ciklazo, ki blokira sintezo holesterola pod mevalonatom in zato ne zmanjša biosinteze koencima Q10.
Leta 1998 je Nakahara primerjal delovanje simvastatina (v maščobi topnega zaviralca reduktaze HMG-CoA) in pravastatina (vodotopnega zaviralca). V skupini 1 so kunci štiri tedne prejemali simvastatin v količini 50 mg / kg na dan. Poročali so o zmanjšanju CoQ10 v skeletnih mišicah za 22-36% in njihovi nekrozi. Skupina 2 je štiri tedne prejemala 100 mg / kg pravastatina na dan. Jemanje pravastatina ni povzročilo poškodb skeletnih mišic, ampak je znižalo raven CoQ10 v njih za 18-52%. V skupini 3 so živali tri tedne prejemale visok odmerek pravastatina - 200 mg / kg na dan in naslednje tri tedne 300 mg / kg na dan. Hkrati so opazili večje znižanje ravni CoQ10 v skeletnih mišicah za 49-72% in njihovo nekrozo. Leta 1998 je Sugiyama pokazala, da je pravastatin povzročil znatno zmanjšanje aktivnosti mitohondrijskega kompleksa I v mišičnem tkivu diafragme podgan, starih 35-55 tednov. Avtorji so ugotovili, da so potrebna natančna klinična preskušanja pravastatina in njegovega učinka na dihalne mišice, zlasti pri starejših bolnikih.
Leta 1999 je Ishihara raziskal učinke statinov na pse z ishemijo. Hkrati so v maščobah topni simvastatin, atorvastatin, fluvastatin in serivastatin povzročili poslabšanje krčenja miokarda po reperfuziji, medtem ko v vodi topni pravastatin ni imel škodljivega učinka na srčno krčenje. Leta 2000 je Seito potrdil svoje podatke o negativnih učinkih atorvastatina, fluvastatina in serivastatina. Leta 2000 je Caliskan v poskusih na podganah pokazal, da simvastatin vodi do znatnega znižanja ravni holesterola in plazemske koncentracije ATP v neposredni povezavi z znižanjem ravni CoQ10. Leta 2000 je Martz v poskusih na hrčkih z dedno kardiomiopatijo pokazal, da lovastatin, ne pa pravastatin, v odmerku 10 mg / kg znatno poveča smrtnost hrčkov z znižanjem ravni CoQ10 v miokardu. Nazadnje, leta 2001 so Pisarenkovi poskusi na podganah, zdravljenih s simvastatinom v odmerku 24 mg / kg 30 dni, pokazali znatno zmanjšanje ATP in kreatinin fosfata v miokardu, kar kaže, da pomanjkanje CoQ10, ki ga povzroča statin, negativno vpliva na energijo miokarda .
Rezultati poskusov na živalih
Podatki, pridobljeni v študijah na živalih, kažejo, da zdravljenje s statini vodi do pomanjkanja koencima Q10 v krvi in ​​tkivih, pomanjkanje koencima Q pa do neželenih učinkov pri kardiomiopatiji in ishemični bolezni ter nekrozi skeletnih mišic. Pri morskih prašičkih je bilo dokazano, da jemanje statinov vodi do znižanja ravni CoQ v miokardu le pri odraslih živalih. Znatno znižanje ravni CoQ so ugotovili v tkivu srca in jeter hrčkov, opic in prašičev. Ločeno je treba opozoriti, da imajo statini, topni v maščobi, visoko stopnjo toksičnosti, kar je bilo še posebej očitno pri psih z ishemijo.
Tako je mogoče sklepati, da lahko statini zmanjšajo raven koencima Q pri živalih, stopnja pomanjkanja Q pa je odvisna od odmerka zaužitega statina. V vseh poskusih, kjer so živali vzele dodaten odmerek koencima Q pred jemanjem statinov, je bilo pomanjkanje koencima Q v celoti kompenzirano.
Študije na ljudeh
Od leta 1990 je bilo objavljenih 15 študij o medsebojnem delovanju statinov s CoQ10 pri ljudeh. Devet jih je bilo odobrenih v medicinskih preskušanjih, osem od teh devetih preskušanj je pokazalo umetno pomanjkanje CoQ10 zaradi jemanja statinov.
Ljudje so leta 1990 opazili pet bolnikov s kardiomiopatijo, pri katerih je prišlo do znatnega znižanja ravni CoQ10 v krvi in ​​poslabšanja po jemanju lovastatina. Izrazito znižanje ravni CoQ10 v krvi in ​​klinično poslabšanje sta bila kompenzirana z dodatnimi dodatki CoQ10.
Leta 1993 je Watts preučil 20 bolnikov s hiperlipidemijo na dieti z nizkim holesterolom in jemal simvastatin ter jih primerjal z 20 bolniki s hiperlipidemijo na dieti in 20 iz kontrolne skupine. Bolniki, ki so jemali simvastatin, so imeli znatno nižje plazemske ravni koencima Q10 in nižje razmerje koencima Q10 in holesterola kot bolniki na dieti ali zdravi ljudje. Ugotovljeno je bilo, da simvastatin znižuje plazemske ravni CoQ10 in je učinkovitejši od ravni holesterola. Avtorji poudarjajo, da je ta stranski učinek simvastatina na biosintezo CoQ10 pomemben in zahteva nadaljnje raziskave. Tudi leta 1993 je Ghirlanda v dvojno slepi študiji preučeval 30 bolnikov z visokim nivojem holesterola in 10 zdravih prostovoljcev, ki so tri mesece primerjali placebo, pravastatin in simvastatin. Pravastatin in simvastatin sta pokazala pomembno znižanje ravni holesterola in CoQ10 v plazmi, ne le pri bolnikih, ampak tudi pri zdravih prostovoljcih.
Leta 1994 sta Bargossi idr. izvedla študijo na 34 bolnikih z visokim holesterolom, ki je šest mesecev predpisala 20 mg simvastatina ali 20 mg simvastatina in 100 mg CoQ10. Raziskave so pokazale, da simvastatin znižuje tako holesterol LDL kot plazemske in trombocitne ravni CoQ10. Opaženo znižanje ravni CoQ10 je bilo kompenzirano z dodatnim vnosom v ustrezni skupini bolnikov. Zdi se, da dodatek CoQ10 s simvastatinom ni znižal holesterola.
Leta 1995 je Laaksonen pokazal znatno znižanje ravni CoQ10 v serumu pri bolnikih s povišanim holesterolom, ki so jemali simvastatin štiri tedne, ne da bi pri tem znižal ravni CoQ10 v skeletnih mišicah. Leta 1996 je Laaksonen pregledal tudi vzorce mišične biopsije pri 19 bolnikih z visokim holesterolom, zdravljenih s 20 mg simvastatina na dan, in ni ugotovil zmanjšanja ravni CoQ10 v skeletnih mišicah v primerjavi s kontrolami.
Leta 1996 je De Pigne preučil 80 bolnikov z visokim nivojem holesterola; 40 bolnikov je bilo na statinih, 20 na fibratih, 20 pa na kontroli. Rezultate so primerjali z rezultati 20 zdravih ljudi. Serumski CoQ10 je bil najnižji v skupini s statini, v ostalih pa nespremenjen. Razmerje laktat / piruvat v skupini s statini je bilo povišano in je kazalo na mitohondrijsko disfunkcijo, česar v drugih skupinah niso opazili.
Leta 1997 je Palomaki šest tednov dvojno slepo preučeval 27 moških z visokim holesterolom (60 mg lovastatina na dan ali placebo). Pri bolnikih, zdravljenih z lovastatinom, je prišlo do znatnega znižanja ubikinol v serumu in povečane oksidacije LDL-holesterola.
Leta 1997 je Mortensen 18 tednov preučeval 45 bolnikov z visokim nivojem holesterola v mešanem dvojno slepem preskušanju z lovastatinom ali pravastatinom. Glede na odmerek so v skupini bolnikov, ki so jemali pravastatin, opazili znatno znižanje ravni CoQ10 v krvnem serumu: 1,27 ± 0,34-1,02 ± 0,31 mmol / L, p<0,01. В группе пациентов, принимавших ловастатин, было более выраженное снижение CoQ10 в сыворотке крови: 1,18±0,36-0,84±0,17 mmol/L p<0,001. Авторы заключили: несмотря на то, что данные препараты довольно эффективны и безопасны для кратковременных курсов, при более длительной терапии необходимо учитывать негативные последствия снижения уровня CoQ10.
Leta 1998 je Palomaki preučil 19 moških z visokim holesterolom in koronarno arterijsko boleznijo, ki so jemali lovastatin z dodatkom CoQ10 ali brez njega. V skupini bolnikov, ki so jemali lovastatin s CoQ10, se je izolacijski čas med bakreno posredovano oksidacijo LDL povečal za 5% (p = 0,02). Pri oksidaciji AMVN (2,2-azobis (2,4-dimetilvaleronitril)) se je hitrejše izčrpavanje LDL-ubikinol in čas izolacije pri tvorbi konjugiranega diena z lovastatinom znatno izboljšal z dodatnim vnosom CoQ10.
Leta 1999 je Miyake pregledal 97 bolnikov s sladkorno boleznijo, ki ni odvisna od insulina, zdravljenih z lovastatinom, in pokazal znatno znižanje serumskega CoQ10 skupaj z znižanjem ravni holesterola. Peroralni vnos CoQ10 je znatno povečal koncentracijo CoQ10 v serumu brez vpliva na zniževanje holesterola. Poleg tega je dodatek CoQ10 znatno zmanjšal kardiotorakalna razmerja s 51,4 ± 5,1-49,2 ± 4,7% (p<0,03). Авторы заключили, что уровень CoQ10 в сыворотке крови значительно снизился при статиновой терапии и, возможно, связан с субклинической диабетической кардиомиопатией, обратимой дополнительным приемом CoQ10.
Leta 1999 je De Lorgheri v dvojno slepi študiji preučil 32 bolnikov, zdravljenih z 20 mg simvastatina, v primerjavi s 32 bolniki, ki so prejemali 200 mg fenofibrata. Pri bolnikih, ki so prejemali simvastatin, je prišlo do znatnega znižanja ravni CoQ10, kar pa v skupini, ki je prejemala fenofibrat, niso opazili. Po 12 tednih zdravljenja ni bilo opaznih sprememb v izločeni krvni frakciji iz levega prekata srca. Prišlo je do zmanjšanja miokardne rezerve z izravnavo vrha izločanja kot odziva na vadbo, kar je mogoče razložiti s diastolično disfunkcijo, povzročeno s statini pri bolnikih. Na žalost so v tej študiji merili samo sistolične vrednosti.
Leta 2001 Bleske ni uspel prikazati splošnega znižanja ravni CoQ10 v krvi pri 12 zdravih mladih prostovoljcih z normalno raven holesterola, če so jim štiri tedne dajali pravastatin ali atorvastatin. Tudi leta 2001 je Wong ugotovil, da je koristen protivnetni učinek simvastatina na človeške monocite popolnoma reverzibilen z dodatkom mevalonata, ne pa tudi CoQ10. Pokazal je, da dodatek CoQ10 nikakor ni povezan s protivnetnimi učinki, ki jih posredujejo statini. Najnovejše študije o statinih in koencimu Q je izvedel Juhl in objavil v JAMA. Simvastatin 20 mg na dan je povzročil 22% znižanje ravni CoQ10 v serumu (str<0,001). Клинические последствия дефицита CoQ10 не были выявлены ввиду краткосрочности данного исследования.
Rezultati študij na ljudeh
Študije pri ljudeh so jasno pokazale znižanje ravni CoQ10 v krvi, zlasti pri večjih odmerkih statinov in pri starejših bolnikih. V eni študiji bolnikov, ki so že imeli srčno popuščanje, je bilo dokazano, da je pomanjkanje CoQ10 v krvi povezano s padcem volumna iztisne frakcije in s splošnim poslabšanjem klinike. Dodatek CoQ10 pomaga preprečevati njegovo pomanjkanje v krvi in, kot je pokazala ena študija, v trombocitih. Znižanje ravni CoQ10 v krvnem serumu je bilo povezano s povečanjem razmerja laktat / piruvat, kar je očitno razloženo s poslabšanjem mitohondrijske funkcije zaradi pomanjkanja CoQ10, ki ga povzroča statin. Poleg tega sta dve študiji pokazali povečanje oksidacije LDL-holesterola, povezano s znižanjem ravni CoQ10 v krvi, ki ga povzročajo statini. Pokazalo se je, da dodatni vnos CoQ10 vodi do povečanja njegove vsebnosti v lipidih z nizko gostoto, prav tako pa bistveno zmanjša oksidacijo LDL-holesterola. Ena študija, izvedena na 12 mladih zdravih prostovoljcih z normalnim ravnovesjem lipidov, ni pokazala znižanja ravni CoQ10 pri jemanju statinov. In še ena študija ni pokazala zmanjšanja ravni CoQ10 v skeletnih mišicah pri jemanju statinov pri bolnikih z visokim holesterolom. Pri bolnikih s sladkorno boleznijo je pomanjkanje CoQ10 jasno povezano s subklinično kardiomiopatijo z izrazitim izboljšanjem dopolnil. Iz teh študij je mogoče sklepati, da jemanje CoQ10 pomaga preprečevati pomanjkanje pri zdravljenju s statini brez stranskih učinkov.
Neželeni učinki in interakcije
z drugimi zdravili
CoQ10 je široko prodano zdravilo v ZDA in drugih državah, ki je dobro znano, varno, netoksično in je bilo večkrat testirano pri ljudeh in živalih. Williams je objavil eno najnovejših ugotovitev varnostnih raziskav. Potencialno toksičnost CoQ10 so pri podganah preučevali eno leto, injicirali so jim odmerke 100, 300, 600 in 1200 mg na kg telesne mase na dan; pa patologij niso odkrili. Klinična preskušanja na ljudeh so bila izvedena pri 23 bolnikih s Parkinsonovo boleznijo, ki so prejeli odmerek 1200 mg na dan, in pri bolnikih z dedno cerebelarno ataksijo z akutnim pomanjkanjem CoQ10 v mišicah, ki so jim predpisali do 3000 mg CoQ10 na dan. Pri jemanju ni bilo stranskih učinkov. Doslej je bilo izvedenih približno 34 preskušanj CoQ10 s placebom pri skupaj 2152 bolnikih, o stranskih učinkih pa niso poročali. Večino preskušanj smo že pregledali. Poleg naštetih so bila izvedena tudi številna prostovoljna dolgotrajna (do 8 let) preskušanja CoQ10 (v odmerkih do 600 mg na dan) pri srčno-žilnih boleznih, ki niso pokazala nobenih stranskih učinkov ali toksičnosti droga. V primeru diagnoze srčnega popuščanja je bilo opravljenih 39 preskušanj s 4498 udeleženci, ki so pokazale popolno varnost zdravila in le v enem primeru - blago navzeo. Langson je leta 1990 v šestletnem preskušanju pri 126 bolnikih dokazal dolgoročno varnost in nevtralnost CoQ10. Kasneje leta 1993 je Morisco objavil rezultate dvojno slepega preskušanja CoQ10 pri 126 bolnikih z diagnozo srčnega popuščanja. Raziskovalci so pokazali znatno zmanjšanje števila sprejetih v bolnišnico in poslabšanje dobrega počutja v skupinah s CoQ10 in brez stranskih učinkov. Leta 1994 je Baggio objavil rezultate obsežnih preskušanj pri 2664 bolnikih s srčnim popuščanjem, ki so prejemali 150 mg CoQ10 na dan, kar je pokazalo nevtralnost zdravil.
Tudi leta 1994 je Langson objavil rezultate dolgoročnih opazovanj 424 bolnikov s srčno-žilnimi boleznimi, ki so 8 let prejemali 75 do 600 mg CoQ10 na dan. Študija ni pokazala stranskih učinkov interakcij z drugimi zdravili. Le pri enem bolniku se je pojavila blaga navzea. Obstajata dve kratki poročili, da lahko CoQ10 medsebojno deluje s Coumadinom (varfarinom) in ima lahko učinek, podoben vitaminu K. Toda trenutno to ni dokazano in je predmet raziskav v bližnji prihodnosti. Zdravniki morajo skrbno in previdno spremljati bolnike, ki jemljejo zdravilo Coumadin, zlasti pri spreminjanju prehrane ali kombiniranju CoQ10 z drugimi zdravili. Kljub 18 -letnim izkušnjam s CoQ10 je do zdaj znan le en primer kombinacije CoQ10 in kumadina pri istem bolniku v odmerku 6000 mg na dan (neobjavljeni podatki).
sklepe
Splošno priznana zdravila-zaviralci HMG-CoA-
reduktaze blokirajo biosintezo holesterola in CoQ10. Znižanje ravni obeh teh snovi je neposredno odvisno od odmerka zdravila. Zdi se, da pomanjkanje CoQ10 ne vpliva na mlade zdrave bolnike, zlasti pri kratkotrajni uporabi, vendar so študije na živalih pokazale številne negativne učinke na miokard, zlasti pri odraslih živalih. To potrjujejo podatki, pridobljeni pri ljudeh s srčnim popuščanjem, ki so pokazali manifestacijo pomanjkanja CoQ10, ki ga povzroča statin. Znano je, da je pomanjkanje CoQ10 izrazito v krvi in ​​tkivih pri srčnem popuščanju. Normalne ravni CoQ10 v krvi so 1,0 ± 0,2 μg / ml, pomanjkanje pa 0,6 ± 0,2 μg / ml. Znano je tudi, da se raven CoQ10 s starostjo stalno znižuje, starejša od 40 let. Statini vodijo v pomanjkanje CoQ10, ki lahko skupaj z že obstoječim znižanjem CoQ10 pri srčno-žilnih boleznih in s starostjo poslabša delovanje miokarda. Neprijetno lastnost statinov, ki znižujejo ravni CoQ10 skupaj s holesterolom, pa je mogoče v celoti nadomestiti z dodatnim vnosom CoQ10 med zdravljenjem s statini.

Literatura
1. R. Alleva, M. Tomasetti, S. Bompadre in G.P. Littarru, Oksidacija LDL in njihove podfrakcije: kinetični vidiki in vsebnost CoQ10, Molekularni vidiki medicine 18 (1997), s105-s112.
2. E. Baggio, R. Gandini, A.C. Plancher, M. Passeri in G. Carmosino, italijanska multicentrična študija o varnosti in učinkovitosti koencima Q10 kot dodatne terapije pri srčnem popuščanju. CoQ10 Preiskovalci za nadzor zdravil, molekularni vidiki medicine 15 (1994), s287-s294.
3. popoldne Bargossi, M. Battino, A. Gaddi, P.L. Fiorella, G. Grossi, G. Barozzi, R. Di Giulio, G. Descovich, S. Sassi in M.L. Genova et al., Eksogeni CoQ10 ohranja koncentracijo ubikinona v plazmi pri bolnikih, zdravljenih z zaviralci reduktaze 3-hidroksi-3-metilglutaril koencima A, Int. J. Clin. Lab. Res. 24 (3) (1994), 171-176.
4. P. Belichard, D. Pruneau in A. Zhiri, Učinek dolgotrajnega zdravljenja z lovastatinom ali fenofibratom na jetrne in srčne ravni ubikinona pri kardiomiopatskem hrčku, Biochim. Biophys. Acta 1169 (1) (1993), 98-102.
5. R.F. Beyer in L. Ernster, Antioksidativna vloga koencima Q, v: Poudarki raziskave ubikinona, G. Lenaz, O. Barnabei, A. Rabbi in M. Battino, ur., Taylor in Francis, London, 1990, pp. 191-213.
6. B.E. Bleske, R.A. Willis, M. Anthony, N. Casselberry, M. Datwani, V.E. Uhley, S.G. Secontine in M.J. Shea, Učinek pravastatina in atorvastatina na koencim Q10, Am. Srce. J. 142 (2) (2001), E2.
7. Npr. Bliznakov in D.J. Wilkins, Biokemijske in klinične posledice zaviranja biosinteze koencima Q10 z zaviralci reduktaze HMG-CoA reduktaze (statini) za zniževanje lipidov: kritični pregled, napredek v terapiji 15 (4) (1998), 218-228.
8. Npr. Bliznakov, Zdravila za zniževanje lipidov (statini), holesterol in koencim Q10. Ohišje Baycol - sodobna Pandorina škatla, Biomed Pharmacother 56 (2002), 56-59.
9. S. Caliskan, M. Caliskan, F. Kuralay in B. Onvural, Učinek terapije s simvastatinom na ravni ATP v krvi in ​​tkivih ter lipidno sestavo membrane eritrocitov, Res. Exp. Med. (Berl.) 199 (4) (2000), 189-194.
10. A. Constantinescu, J.J. Maguire in L. Packer, Interakcije med ubikinoni in vitamini v membranah in celicah, Molekularni vidiki medicine 15 (1994), s57-s65.
11. F.L. Žerjav, Biokemijske funkcije koencima Q10, J. Am. Coll. Nutr. 20 (6) (2001), 591-598.
12. M. de Lorgeril, P. Salen, L. Bontemps, P. Belichard, A. Geyssant in R. Itti, Učinki zdravil za zniževanje lipidov na delovanje levega prekata in toleranco vadbe pri dislipidemičnih koronarnih bolnikih, J. Cardiovasc. Pharmacol. 33 (3) (1999), 473-478.
13. G. De Pinieux, P. Chariot, M. Ammi-Said, F. Louarn, J.L. Lejonc, A. Astier, B. Jacotot in R. Gherardi, Zdravila za zniževanje lipidov in delovanje mitohondrijev: učinki zaviralcev reduktaze HMG-CoA na serumski ubikinon in razmerje laktat / piruvat v krvi, Br. J. Clin. Pharmacol. 42 (3), 333–337.
14. B.A. Diebold, N.V. Bhagavan in R.J. Guillory, Vplivi dajanja lovastatina na dihalni izbruh evkocitov in potencial fosforilacije mitohondrijev pri morskih prašičkih, Biochim. Biophys. Acta 1200 (2) (1994) 100-108.
15. J. Engelsen, J. D. Nielsen in K. Winther, Učinek koencima Q10 in Ginkgo bilobe na odmerek varfarina pri stabilnih, dolgotrajnih ambulantnih bolnikih, zdravljenih z varfarinom. Naključno, dvojno slepo, placebo-navzkrižno preskušanje, Thromb. Haemost. 87 (6) (2002), 1075-1076.
16. L. Ernster in P. Forsmark-Andree, Ubiquinol: endogeni antioksidant v aerobnih organizmih, Clinical Investigator 71 (8) (1993), S60-S65.
17. K. Folkers, P. Langsjoen, R. Willis, P. Richardson, L.J. Xia, C.Q. Ye in H. Tamagawa, Lovastatin znižuje raven Q koencima pri ljudeh, Proc. Natl. Akad. Sci. ZDA 87 (22) (1990), 8931-8934.
18. K. Folkers, G.P. Littarru, L. Ho, T.M. Runge, S. Havanonda in D. Cooley, Dokazi o pomanjkanju koencima Q10 pri srčni bolezni pri ljudeh, Int. Z. Vitaminforsch 40 (3) (1970), 380-390.
19. K. Folkers, S. Vadhanavikit in S.A. Mortensen, Biokemijska utemeljitev in podatki o miokardnem tkivu o učinkoviti terapiji kardiomiopatije s koencimom Q10, Proc. Natl. Akad. Sci. ZDA 82 (3) (1985), 901-904.
20. M. Fukami, N. Maeda, J. Fukushige, Y. Kogure, Y. Shimada, T. Ogawa in Y. Tsujita, Učinki zaviralcev reduktaze HMG-CoA na skeletne mišice zajcev, Res. Exp. Med. (Berl.) 193 (5) (1993), 263-273.
21. G. Ghirlanda, A. Oradei, A. Manto, S. Lippa, L. Uccioli, S. Caputo, A.V. Greco in G.P. Littarru, Dokazi o učinku zniževanja CoQ10 v plazmi z zaviralci reduktaze HMG-CoA: dvojno slepa, s placebom kontrolirana študija, J. Clin. Pharmacol. 33 (3) (1993), 226-229.
22. L. Gille in H. Nohl, Obstoj lizosomske redoks verige in vloga ubikinona, Arch Biochem Biophys 375 (2) (2000), 347-354.
23. J.L. Goldstein in M.S. Brown, Regulacija mevalonatne poti, Nature 343 (6257) (1990), 425-430.
24. C. Gomez-Diaz, J. C. Rodriguez-Aguilera, M.P. Barroso, J.M. Villalba, F. Navarro, F.L. Crane in P. Navas, Antioksidant askorbat stabilizira NADH-koencim Q10 reduktaza v plazemski membrani, J. Bioenerg Biomembr 29 (3) (1997), 251-257.
25. K. Ichihara, K. Satoh, A. Yamamoto in K. Hoshi, Ali so vsi zaviralci reduktaze HMG-CoA zaščiteni pred ishemično boleznijo srca? (Članek v japonščini), Nippon Yakurigaku Zasshi 114 (1) (1999), 142-149.
26. A. Jula, J. Marniemi, H. Risto, A. Virtanen in T. Ronnemaa, Učinki prehrane in simvastatina na serumske lipide, insulin in antioksidante pri moških s hiperholesterolemijo. Naključno kontrolirano preskušanje, JAMA 287 (5) (2002), 598-605.
27. A. Kalen, E.L. Appelkvist in G. Dallner, Starostne spremembe v lipidnih sestavah podganjih in človeških tkiv, Lipidi 24 (7) (1989), 579-584.
28. N. Kitamura, A. Yamaguchi, O. Masami, O. Sawatani, T. Minoji, H. Tamura in M. Atobe, Raven miokardnega tkiva koencima Q10 pri bolnikih s srčnim popuščanjem, v: Biomedicinski in klinični vidiki koencima Q, (letnik 4), K. Folkers in Y. Yamamura, ur., Elsevier, Amsterdam, 1984, str. 243-252.
29. R. Laaksonen, K. Jokelainen, T. Sahi, M.J. Tikkanen in J.J. Himberg, Zmanjšanje koncentracije ubikinona v serumu ne povzroči zmanjšanja ravni v mišičnem tkivu med kratkotrajnim zdravljenjem s simvastatinom pri ljudeh, Clin. Pharmacol. Ther. 57 (1) (1995), 62-66.
30. R. Laaksonen, K. Jokelainen, J. Laakso, T. Sahi, M. Harkonen, M.J. Tikkanen in J.J. Himberg, Učinek zdravljenja s simvastatinom na naravne antioksidante v lipoproteinih nizke gostote ter visokoenergijskih fosfatih in ubikinonu v skeletnih mišicah, Am. J. Cardiol. 77 (10) (1996), 851-854.
31. C. Landbo in T.P. Almdal, Interakcija med varfarinom in koencimom Q10, (članek v danščini), Ugeskr. Laeger. 160 (22) (1998), 3226-3227.
32. H. Langsjoen, P. Langsjoen, P. Langsjoen, R. Willis in K. Folkers, Uporabnost koencima Q10 v klinični kardiologiji: dolgoročna študija, Molekularni vidiki medicine 15 (1994), s165-s175.
33. P.H. Langsjoen in A.M. Langsjoen, Pregled koencima Q10 pri srčno-žilnih boleznih s poudarkom na srčnem popuščanju in reperfuziji ishemije, Asia Pacific Heart J. 7 (3) (1998), 160-168.
34. P.H. Langsjoen in A.M. Langsjoen, Pregled uporabe CoQ10 pri srčno-žilnih boleznih, BioFactors 9 (1999), 273-284.
35. P.H. Langsjoen, P.H. Langsjoen in K. Folkers, Dolgoročna učinkovitost in varnost zdravljenja s koencimom Q10 za idiopatsko razširjeno kardiomiopatijo, Am. J. Cardiol. 65 (7) (1990), 521-523.
36. A. Lawen, R.D. Martinius, G. McMullen, P. Nagley, F. Vaillant, E.J. Wolvetang in A.W. Linnane, Univerzalnost bioenergetske bolezni: Vloga mitohondrijske mutacije in domnevni medsebojni odnos med mitohondriji in NADH oksidoreduktazo plazemske membrane, Molekularni vidiki medicine 15 (1994), s13-s27.
37. G. Lenaz in D. Esposti, Fizikalne lastnosti ubikinonov v modelnih sistemih in membranah, v: Koencim Q. Biokemija, bioenergetika in klinična uporaba ubikinona, (poglavje IV), G. Lenaz, ur., John Wiley & Sons , 1985, str. 83-105.
38. G. Lenaz, R. Fato, C. Castelluccio, M. Battino, M. Cavazzoni, H. Rauchova in G.P. Castelli, Kinetika nasičenosti koencima Q z mitohondrijskimi encimi: Teorija, eksperimentalni vidiki in biomedicinske posledice, v: Biomedicinski in klinični vidiki koencima Q, (letnik 6), K. Folkers, T. Yamagami in G. P. Littarru, eds, Elsevier, Amsterdam, 1991, pp. 11-18.
39. G.P. Littarru, L. Ho in K. Folkers, Pomanjkanje koencima Q10 pri srčnih boleznih pri ljudeh. I. del, Internat. J. Vit. Nutr. Res. 42 (2) (1972), 291-305.
40. G.P. Littarru, L. Ho in K. Folkers, Pomanjkanje koencima Q10 pri srčnih boleznih pri ljudeh. II. Del, Mednarod. J. Vit. Nutr. Res. 42 (3) (1972), 413-434.
41. R.A. Loop, M. Anthony, R.A. Willis in K. Folkers, Učinki zdravljenja z etanolom, lovastatinom in koencimom Q10 na antioksidante in TBA reaktivni material v jetrih podgan, Molecular Aspects of Medine 15 (1994), s195-s206.
42. P. Low, M. Andersson, C. Edlund in G. Dallner, Učinki zdravljenja z mevinolinom na tkivno dolikol in ubikinon pri podganah, Biochim. Biophys. Acta 1165 (1) (1992), 102-109.
43 W. Marz, R. Siekmeier, H.M. Muller, H. Wieland, W. Gross in H. G. Olbrich, Učinki lovastatina in pravastatina na preživetje hrčkov z dedno kardiomiopatijo, J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. 5 (4) (2000), 275-279.
44. P.A. McCullough, E.F. Philbin, J.A. Spertus, S. Kaatz, K.R. Sandberg in W.D. Weaver, Potrditev epidemije srčnega popuščanja: ugotovitve študije o uporabi virov med kongestivnim srčnim popuščanjem (REACH), J. Am. Coll. Kardiol. 39 (1) (2002), 60–69.
45. Y. Miyake, A. Shouzu, M. Nishikawa, T. Yonemoto, H. Shimizu, S. Omoto, T. Hayakawa in M. Inada, Učinek zdravljenja z zaviralci reduktaze 3-hidroksi-3-metilglutaril koencima A na serumski koencim Q10 pri bolnikih s sladkorno boleznijo, Arzneimittelforschung 49 (4) (1999), 324-329.
46. ​​P. Mitchell, Možen molekularni mehanizem protonmotivne funkcije citokromskih sistemov, J. Theor. Biol 62 (1976) 327-367.
47. P. Mitchell, Klasična mobilna nosilna funkcija lipofilnih kinonov v osmokemiji elektronske pogonske translokacije protona, v: Highlights in Ubiquinone Research, G. Lenaz, O. Barnabei, A. Rabbi in M. Battino, ur., Taylor in Francis, London, 1990, str. 77-82.
48. O.H. Morand, J. D. Aebi, H. Dehmlow, Y.H. Ji, N. Gains, H. Lengsfeld in J.F. Himber, Ro 48-8.071, nov 2,3-oksidoskvalen: zaviralec lanosterol ciklaze, ki znižuje plazemski holesterol pri hrčkih, opicah vevericah in mini prašičih: primerjava s simvastatinom, J. Lipid Res. 38 (2) (1997), 373-390.
49. C. Morisco, B. Trimarco in M. Condorelli, Učinek terapije s koencimom Q10 pri bolnikih s kongestivnim srčnim popuščanjem: dolgotrajna multicentrična randomizirana študija, Clinical Investigator 71 (8) (1993), S134-S136.
50. S.A. Mortensen, A. Leth, E. Agner in M. Rohde, Z odmerkom povezano znižanje serumskega koencima Q10 med zdravljenjem z zaviralci reduktaze HMG-CoA, Molekularni vidiki medicine 18 (1997), s137-s144.
51. O. Musumeci, A. Naini, A.E. Slonim, N. Skavin, G.L. Hadjigeorgiou, N. Krawiecki, B.M. Weissman, C.Y. Tsao, J.R. Mendell, S. Shanske, D.C. De Vivo, M. Hirano in S. DiMauro, Družinska cerebelarna ataksija s pomanjkanjem mišičnega koencima Q10, Nevrologija 56 (7) (2001), 849-855.
52. K. Nakahara, M. Kuriyama, Y. Sonoda, H. Yoshidome, H. Nakagawa, J. Fujiyama, I. Higuchi in M. Osame, miopatija, ki jo povzročajo zaviralci reduktaze HMG-CoA pri kuncih: patološka, ​​elektrofiziološka, in biokemijske študije, Toxicol. Appl. Pharmacol. 152 (1) (1998), 99-106.
53. H. Nohl in L. Gille, Obstoj in pomen redoks-cikličnega ubikinona v lizosomih, Protoplasma 217 (1-3) (2001), 9-14.
54. A. Palomaki, K. Malminiemi in T. Metsa-Ketela, Povečana oksidacijska sposobnost ubikinola in alfa-tokoferola med zdravljenjem z lovastatinom, FEBS Lett 410 (2-3) (1997), 254-258.
55. A. Palomaki, K. Malminiemi, T. Solakivi in ​​O. Malminiemi, dodatek ubikinona med zdravljenjem z lovastatinom: učinek na oksidacijo LDL ex vivo, J. Lipid Res. 39 (7) (1998), 1430-1437.
56. O.I. Pisarenko, I.M. Studneva, V.Z. Lankin, G.G. Konovalova, A.K. Tikhaze, V.I. Kaminnaya in Y.N. Belenkov, zaviralec beta-hidroksi-beta-metilglutaril koencima A reduktaze, zmanjšuje oskrbo miokarda z energijo pri podganah, Bull. Exp. Biol. Med. 132 (4) (2001), 956-958.
57. F.L. Rosenfeldt, S. Pepe, R. Ou, J.A. Mariani, M.A. Rowland, P. Nagley in A.W. Linnane, koencim Q10 izboljšuje toleranco starejšega miokarda na aerobni in ishemični stres: študije na podganah in v človeškem atrijskem tkivu, Biofactors 9 (2-4) (1999), 291-299.
58. F.L. Rosenfeldt, S. Pepe, A. Linnane, P. Nagley, M. Rowland, R. Ou, S. Marasco in W. Lyon, Učinki staranja na odziv na srčno kirurgijo: zaščitne strategije za staranje miokarda, Biogerontologija 3 (1-3) (2002), 37-40.
59. H. Rudney, A.M.D. Nambudiri in S. Ranganathan, Regulacija sinteze koencima Q v fibroblastih in v srčni mišici, v: Biomedical and Clinical Aspects of Coenzyme Q, (Vol. 3), K. Folkers and Y. Yamamura, eds, Elsevier / North -Holland Press, 1981, str. 279-290.
60. K. Satoh in K. Ichihara, lipofilni zaviralci reduktaze HMG-CoA, povečajo omamljanje miokarda pri psih, J. Cardiovasc. Pharmacol. 35 (2) (2000), 256-262.
61. K. Satoh, A. Yamato, T. Nakai, K. Hoshi in K. Ichihara, Učinki zaviralcev reduktaze 3-hidroksi-3-metilglutaril koencima A na mitohondrijsko dihanje v ishemičnih srcih psov, Br. J. Pharmacol. 116 (2) (1995), 1894-1898.
62. C.W. Shults, D. Oakes, K. Kieburtz, M.F. Beal, R. Haas, S. Plumb, J.L. Juncos, J. Nutt, I. Shoulson, J. Carter, K. Kompoliti, J.S. Perlmutter, S. Reich, M. Stern, R.L. Watts, R. Kurlan, E. Molho, M. Harrison, M. Lew in Parkinson Study Group, Učinki koencima Q10 pri zgodnji Parkinsonovi bolezni: dokazi o upočasnitvi funkcionalnega upada, Arch. Nevrol. 50 (10) (2002), 1541-1550.
63. M. Soderberg, C. Edlund, K. Kristensson in G. Dallner, Lipidna sestava različnih regij človeških možganov med staranjem, J. Neurochem. 54 (2) (1990), 415-423.
64. O. Spigset, Zmanjšan učinek varfarina, ki ga povzroča ubidekarenon, Lancet 344 (8933) (1994), 1372-1373.
65. S. Sugiyama, zaviralec reduktaze HMG CoA, pospešuje učinek staranja na mitohondrijsko dihalno funkcijo diafragme pri podganah, Biochem. Mol. Biol. Int. 46 (5) (1998), 923-931.
66. P.D. Thompson, P. Clarkson in R.H. Karas, miopatija, povezana s statinom, JAMA 289 (13) (2003), 1681-1690.
67. J.M. Villalba, F. Navarro, C. Gomez-Diaz, A. Arroyo, R.I. Bello in P. Navas, Vloga citokrom b5 reduktaze na antioksidativno funkcijo koencima Q v plazemski membrani, v: Molecular Aspects of Medicine, (letnik 18), G.P. Littarru, M. Alleva, M. Battino in K. Folkers, ur., 1997, pp. s7-s13.
68. G.F. Watts, C. Castelluccio, C. Rice-Evans, N.A. Taub, H. Baum in P.J. Quinn, Koncentracije plazemskega koencima Q (ubikinon) pri bolnikih, zdravljenih s simvastatinom, J. Clin. Pathol. 46 (11) (1993), 1055-1057.
69. K.D. Williams, J. D. Maneke, M. AbdelHameed, R.L. Hall, T.E. Palmer, M. Kitano in T. Hidaka, 52-tedenska študija kronične toksičnosti pri peroralni gavaži z ubikinonom pri podganah s 4-tedenskim okrevanjem, J. Agric. Hrana. Kemija. 47 (9) (1999), 3756-3763.
70. R.A. Willis, K. Folkers, J.L. Tucker, C.Q. Da, L.J. Xia in H. Tamagawa, Lovastatin znižuje raven Q koencima pri podganah, Proc. Natl. Akad. Sci. ZDA 87 (22) (1990), 8928-8930.
71 B. Wong, W.C. Lumma, A.M. Smith, J.T. Sisko, S.D. Wright in T.Q. Cai, Statini zavirajo migracijo celic THP-1 in izločanje matriksne metaloproteinaze 9 z zaviranjem geranilgeranilacije, J. Leukoc. Biol. 69 (6) (2001), 959-962.

Mednarodno ime: Simvastatin

Oblika odmerjanja:

Farmakološki učinek:

Indikacije:

Vero-Lovastatin

Mednarodno ime: Lovastatin

Oblika odmerjanja: tablete

Farmakološki učinek:

Indikacije:

Vero-Simvastatin

Mednarodno ime: Simvastatin

Oblika odmerjanja: tablete, filmsko obložene tablete

Farmakološki učinek: Zdravilo za zniževanje lipidov, pridobljeno sintetično iz produkta fermentacije Aspergillus terreus, je neaktiven lakton v telesu.

Indikacije: Primarna hiperholesterolemija tipa IIa in IIb (z neučinkovitostjo dietne terapije pri bolnikih s povečanim tveganjem za nastanek koronarne ateroskleroze), ...

Zovatin

Mednarodno ime: Simvastatin

Oblika odmerjanja: tablete, filmsko obložene tablete

Farmakološki učinek: Zdravilo za zniževanje lipidov, pridobljeno sintetično iz produkta fermentacije Aspergillus terreus, je neaktiven lakton v telesu.

Indikacije: Primarna hiperholesterolemija tipa IIa in IIb (z neučinkovitostjo dietne terapije pri bolnikih s povečanim tveganjem za nastanek koronarne ateroskleroze), ...

Zokor

Mednarodno ime: Simvastatin

Oblika odmerjanja: tablete, filmsko obložene tablete

Farmakološki učinek: Zdravilo za zniževanje lipidov, pridobljeno sintetično iz produkta fermentacije Aspergillus terreus, je neaktiven lakton v telesu.

Indikacije: Primarna hiperholesterolemija tipa IIa in IIb (z neučinkovitostjo dietne terapije pri bolnikih s povečanim tveganjem za nastanek koronarne ateroskleroze), ...

Zorstat

Mednarodno ime: Simvastatin

Oblika odmerjanja: tablete, filmsko obložene tablete

Farmakološki učinek: Zdravilo za zniževanje lipidov, pridobljeno sintetično iz produkta fermentacije Aspergillus terreus, je neaktiven lakton v telesu.

Indikacije: Primarna hiperholesterolemija tipa IIa in IIb (z neučinkovitostjo dietne terapije pri bolnikih s povečanim tveganjem za nastanek koronarne ateroskleroze), ...

Kardiostatin

Mednarodno ime: Lovastatin

Oblika odmerjanja: tablete

Farmakološki učinek: Sredstvo za zniževanje lipidov, moti zgodnje faze sinteze holesterola v jetrih (na stopnji levalonske kisline). V telesu tvori prosto ...

Indikacije: Primarna hiperholesterolemija z visoko koncentracijo LDL tipa IIa in IIb (z neučinkovito prehransko terapijo pri bolnikih s povečanim tveganjem za ...

Levomir

Mednarodno ime: Simvastatin

Oblika odmerjanja: tablete, filmsko obložene tablete

Farmakološki učinek: Zdravilo za zniževanje lipidov, pridobljeno sintetično iz produkta fermentacije Aspergillus terreus, je neaktiven lakton v telesu.

Indikacije: Primarna hiperholesterolemija tipa IIa in IIb (z neučinkovitostjo dietne terapije pri bolnikih s povečanim tveganjem za nastanek koronarne ateroskleroze), ...

Lescol

Mednarodno ime: Fluvastatin (Fluvastatin)

Oblika odmerjanja: kapsule, tablete s podaljšanim delovanjem, filmsko obložene

Farmakološki učinek: Sintetično sredstvo za zniževanje lipidov, ima učinek zniževanja holesterola. Je konkurenčni zaviralec reduktaze HMG-CoA, ki pretvarja ...

Indikacije: Primarna hiperholesterolemija (z neučinkovitostjo dietne terapije), mešana dislipidemija (tip IIa in IIb po Fredericksonovi klasifikaciji); koronarna ...

Zaviralci reduktaze Hmg-coa (statini)

Kot razred so ta zdravila najlažje prenašati in najučinkoviteje zniževati ravni LDL-C in so zato danes najbolj priljubljena pri zdravljenju hiperlipidemije.

Lovastatin, simvastatin in pravastatin so glivični presnovki ali derivati ​​teh presnovkov. Medtem ko so fluvastatin, atorvastatin in rosuvastatin popolnoma sintetične snovi. Lovastatin in simvastatin sta "pro-drogi", saj začneta delovati zdravilno šele po hidrolizi v jetrih. Preostala zdravila se dajejo v aktivni obliki.

Mehanizem delovanja. Zaviralci reduktaze HMG-CoA, ki zavirajo ključni encim sinteze holesterola HMG-CoA reduktazo, prav tako povzročajo zmanjšanje proizvodnje Apo B100, ki vsebuje lipoproteine, in stimulirajo receptorje LDL. Posledično se plazemske koncentracije LDL holesterola močno znižajo, pa tudi trigliceridov VLDL, kar je še posebej opazno pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2.

Farmakokinetika... Absorpcija teh zdravil v prebavilih se giblje od 30% (atorvastatin) do> 90% (fluvastatin). Vsi statini se presnavljajo v jetrih v 50% (pravastatin) - 79% (simvastatin). Statini se izločajo pretežno v beljakovinsko vezani obliki (> 80%), z izjemo pravastatina, ki je manj kot 50% vezan na beljakovine. Lovastatin, simvastatin in atorvastatin se v sistemu citokroma P450 presnavljajo z encimom CYP3A4, fluvastatin in rosuvastatin pa sta substrata za encim CYP2C29, čeprav se rosuvastatin izloča večinoma nespremenjen. Očiščenje pravastatina poteka s sulfoniranjem in s pomočjo jetrnih specifičnih organskih anionskih transportnih beljakovin, ki so odgovorne za vnos statinov iz obtoka. Jetra so glavno mesto za izločanje statinov. Znatno izločanje skozi ledvice je značilno le za pravastatin, pri odpovedi ledvic pa se raven pravastatina v krvi ne poveča, saj ima visoko stopnjo izločanja v jetrih. Raven lovastatina in rosuvastatina se pri bolnikih z uremijo poveča. Ker je za atorvastatin značilno najnižje izločanje skozi ledvice (<2%) и флувастатина (<5%), то их рекомендуется использовать у больных с средней и тяжелой почечной недостаточностью.

Interakcija z zdravili. Največji klinični pomen ima medsebojno delovanje statinov z zaviralci žolčnih kislin (zmanjšujejo absorpcijo zdravila med jemanjem) in s tistimi zdravili, ki okrepijo miopatski učinek lovastatina (ciklosporini, amiodaron, gemfibrozil, nikotinska kislina, eritromicin, azolne protiglivične snovi). ). Grenivkin sok, ki vsebuje zaviralec črevesnega encima CYP3A4 (bergamotin), lahko znatno poveča raven lovastatina, simvastatina in atorvastatina, če jih vzamete s seboj. Če se rosuvastatin daje skupaj z varfarinom, se protrombinski čas poveča.

Zdravila, odmerki in režimi zdravljenja

ATORVASTATIN (ATORVASTATIN) (trgovska imena: Lipitor, TG-torus, Torvakard, Atomax, Lipona, Atorvox, Atoris, Atorvastatin, Atorvastatin-Teva, Liprimar, Tulip, Liptonorm)-tablete po 10, 20, 40 in 80 mg. Indikacije za imenovanje hiperholesterolemije / mešane dislipidemije. Začetni odmerek je običajno 10 mg enkrat na dan in se poveča na 40 mg / dan, če je potrebno znižati LDL-C za> 45%. Učinek se pojavi v 2 tednih, največji učinek pa v 4 tednih. Po potrebi se lahko odmerek postopoma povečuje v presledkih 2-4 tedne ali več. Največji dnevni odmerek je 80 mg.

FLUVASTATIN (trgovska imena: Lescol Forte) - kapsule po 20 mg in 40 mg ter tablete s podaljšanim sproščanjem (Lescol Forte) 80 mg. Predpisano je za odrasle, starejše od 18 let, za znižanje LDL-C> 25%. Začetni odmerek kapsule je 20 mg / 2 -krat na dan. Povprečni odmerek je 40-80 mg / dan. Začetna terapija 40 mg / 2 -krat na dan ali Forte 80 mg / dan enkrat na dan ob katerem koli času dneva. Bolnike, ki jemljejo več kot 40 mg / dan, je treba skrbno spremljati. Manj učinkovit pri homozigotni družinski hiperholesterolemiji

LOVASTATIN (LOVASTATIN) (trgovska imena: Lovastatin, Holetar, Apextatin, Cardiostatin, Lovastatin, Lovacor, Mevacor, Medostatinr, Rovacor) - tablete po 20 mg, 40 mg in 60 mg. Predpisuje se, kadar je potrebno zmerno zmanjšanje hiperlipidemije. Začetni odmerek je 10-20 mg enkrat na dan. zvečer med jedjo. Pogoltnite brez žvečenja. Po potrebi odmerek povečajte vsake 4 tedne. Največji dnevni odmerek je 80 mg v 1 ali 2 deljenih odmerkih (z zajtrkom in večerjo). V primeru znižanja plazemske koncentracije celotnega holesterola na 140 mg% (3,6 mmol / l) ali LDL-C do 75 mg% (1,94 mmol / l) je treba odmerek lovastatina zmanjšati na 20. mg.

PRAVASTATIN (trgovsko ime: Pravastatin) - tablete 10 mg, 20 mg, 40 mg in 80 mg. Začetni odmerek je 40 mg / dan. Zdravilo se daje ponoči. Po jetrnih testih se po 4 tednih odmerek prilagodi glede na namen zdravljenja in ga po potrebi poveča na 80 mg / dan. Pri hudi okvari jeter / ledvic je začetni odmerek 10 mg / dan. Med jemanjem imunosupresivov je začetni odmerek 10 mg / dan, največji odmerek pa 20 mg / dan.

ROSUVASTATIN (trgovska imena: Mertenil, Crestor) - tablete po 5 mg, 10 mg, 20 mg in 40 mg. Priporočeni začetni odmerek je 10 mg enkrat na dan (vendar 20 mg na dan, če je HDL-C> 190 mg%). Po potrebi se lahko odmerek po 4 tednih poveča na 20 mg. Povečanje odmerka na 40 mg je možno le pri bolnikih s hudo hiperholesterolemijo in visokim tveganjem za srčno -žilne zaplete (zlasti pri bolnikih s družinsko hiperholesterolemijo) z nezadostno učinkovitostjo v odmerku 20 mg in pod nadzorom zdravnika.

SIMVASTATIN (SIMVASTATIN) (trgovska imena: Vasilip, Simvastatin, Simplakor, Simvastatin-Teva, SimvaGeksal, Zokor forte, Simtin, Zorstat, Simvalimit, Zosta, Simvastatin, Simvastatin Likonsa, Aterostat, Simvastatin, Aterostat, Simvastatin Card, Simvastatin Card Alkaloid, Simvastatin -Ferein, Aktalipid, Holvasim, Ovenkor, Avestatin, Zokor, Simvor, Simvakol, Levomir, Simgal) - tablete po 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg in 80 mg. Začetni odmerek je 20-40 mg. Običajno se jemlje enkrat na dan., Zvečer. Odmerek se titrira vsake 4 tedne. V primeru velikega tveganja za KVB je začetni odmerek 40 mg / dan. Pri homozigotni družinski hiperholesterolemiji je predpisano 40 mg / dan ali 80 mg / dan, 20 mg zjutraj in zvečer ter 40 mg za kosilo. Pri bolnikih, ki prejemajo imunosupresive, priporočeni odmerek ne presega 5 mg / dan. Pri hudi odpovedi ledvic (CC manj kot 30 ml / min) je začetni odmerek 5-10 mg / dan.

Zdravila se običajno predpisujejo enkrat zvečer, saj je najvišja proizvodnja holesterola opažena ponoči. Kadar koli je mogoče predpisati le atorvastatin, saj je zdravilo z dolgotrajnim delovanjem (razpolovna doba 20-30 ur). Delovanje jeter se spremlja pri 12 tednih ali pri naslednjem povečanju odmerka in občasno med zdravljenjem. Odmerek se zmanjša ali prekliče, če se raven AST ali ALT dvigne več kot 3 -krat višja od običajne. Pri predpisovanju alkoholizatorjem je treba biti še posebej previden.

Primerjalne značilnosti zdravil glede na hipolipidemični učinek, odvisno od odmerka, so predstavljene v naslednjih tabelah 9-11.

Zavihek. 9. Primerjalni učinek statinov na zmanjšanje holesterola LDL (%), odvisno od odmerka zdravila (mg / dan).

Zavihek. 10. Primerjalni učinek statinov na zvišanje ravni HDL holesterola (%), odvisno od odmerka zdravila (mg / dan).

a - na ravni TG<200 мг%

b - na ravni TG> 200 mg%

Zavihek. 11. Primerjalni učinek statinov na zmanjšanje trigliceridov (%), odvisno od odmerka zdravila (mg / dan).

a - na ravni TG<200 мг%

b - na ravni TG> 200 mg%

Terapevtska učinkovitost in slabosti. Zaviralci reduktaze HMG-CoA so še posebej učinkoviti pri bolnikih s sladkorno boleznijo s povišanim holesterolom LDL, Ameriško združenje za diabetes pa velja za zdravila prve izbire pri zdravljenju dislipidemije. Pri začetnem odmerku 10-40 mg / dan statini znižujejo holesterol LDL za 25-50% in povečajo HDL-C za 5-10%, čeprav slednji učinek ni glavni cilj zdravljenja s statini. Statini so indicirani predvsem pri bolnikih s povišanim holesterolom LDL in zmerno povišanimi vrednostmi TG. Z zmanjšanjem litogenosti žolča so statini do določene mere tudi sredstva za preprečevanje nastanka žolčnih kamnov, zlasti pri bolnikih s sladkorno boleznijo.

Zaradi številnih obsežnih kliničnih študij s statini pri bolnikih s sladkorno boleznijo se je izkazalo, da ščitijo pred srčno -žilnimi dogodki, zato so zdravila prve izbire pri bolnikih s sladkorno boleznijo in so predpisana za:

Izolirana visoka raven LDL-C;

Kombinirana hiperlipidemija;

Zmerna hipertrigliceridemija in LDL-C> 70 mg%.

Glavni stranski učinek statinov je miozitis, ki se redko razvije pri ~ 1 primeru / 2000 bolnikov. Čeprav statini ne spadajo med hepatotoksična zdravila, je v primerjavi z njimi mogoče opaziti zmerno povečanje jetrnih testov, zato je treba pred predpisovanjem statinov pregledati delovanje jeter. Statini ne vplivajo na presnovo ogljikovih hidratov.

Statini so kontraindicirani med nosečnostjo in dojenjem. Pri starejših je treba zdravljenje začeti z najmanjšimi odmerki, saj lahko pride do povečane občutljivosti nanje.

Stranski učinki. Pogosti neželeni učinki vključujejo artralgijo, prebavne motnje, zaprtje in bolečine v trebuhu. Opisani so bili redki primeri hude miopatije in rabdomiolize, ki sta jih spremljala huda mišična bolečina. Redko, vendar huda hepatotoksičnost se pojavi med zdravljenjem s statini.