Zaviralci receptorjev angiotenzina (zaviralci receptorjev AT 1)

Kako delujejo blokatorji AT 1 -receptorji?

V skladu z mehanizmom delovanja zaviralci angiotenzinskih receptorjev (BAR), tako kot zaviralci ACE, vplivajo na sistem renin-angiotenzin. Vendar ta razred deluje "bolj ciljno", saj odstranjuje prekomerne učinke angiotenzina in aldosterona z blokiranjem receptorjev AT, na katere delujejo ti tlačni (zvišani BP) agensi. BAR preprečuje tvorbo angiotenzina, snovi, ki povzroča vazokonstrikcijo in vazodilatacijo. Posledično se krvni tlak zmanjša.

Kaj so blokatorji AT 1 -receptorji?

Trenutno je v arzenalu zdravnikov več predstavnikov te skupine. Najbolj razširjen je bil prvi predstavnik te skupine - losartan. Učinki vseh zdravil v tej skupini so po učinkovitosti in trajanju primerljivi (do 24 ur). Telmisartan ima najdaljši učinek (do 36 ur), kar omogoča dolgoročno kontrolo krvnega tlaka. To zdravilo ima številne druge značilnosti, saj pozitivno vpliva na presnovo ogljikovih hidratov, zato je treba dati prednost diabetesu mellitusu. Namenjen je bolnikom z ledvično boleznijo.

Ste že kdaj jemali zaviralce receptorjev AT1, zaviralce ACE, kako ste se odzvali nanje, ali ste se mučili s suhim kašljem.

Ali so vam diagnosticirali spremembe v ledvicah, jetrih.

Ste noseči ali želite v bližnji prihodnosti imeti otroka, kakšno kontracepcijo uporabljate.

Za navedbo:Podzolkov V.I., Osadchiy K.K. Zaviralci receptorjev za angiotenzin AT1 pri zdravljenju arterijske hipertenzije: poudarek na valsartanu // BC. 2009. št. 8. S. 552

Izbira zdravila za zdravljenje arterijske hipertenzije (AH) ostaja izziv. Trenutno imajo zdravniki vsaj 7 skupin antihipertenzivnih zdravil, od katerih je 5 po sodobnih mednarodnih in domačih priporočilih prvovrstna zdravila. Razpoložljivost različnih zdravil po eni strani ponuja zdravniku dovolj možnosti za individualno izbiro potrebnega zdravljenja v vsakem posameznem primeru, po drugi strani pa odpira težavo pri izbiri določenega zdravila. Pri tej izbiri je treba upoštevati številne dejavnike, vključno z značilnostmi bolnika in potekom njegove bolezni ter lastnostmi zdravila.
V zadnjih letih so se zahteve po zdravilih za zdravljenje hipertenzije bistveno spremenile. Čeprav samo zniževanje krvnega tlaka (BP) ostaja najpomembnejša naloga antihipertenzivne terapije, prisotnosti le antihipertenzivnega učinka v zdravilu danes ne moremo šteti za zadostno. Sodobno zdravilo za zdravljenje hipertenzije mora izpolnjevati vrsto zahtev. Prvič, to je antihipertenzivna učinkovitost. Danes ne pomeni le znižanja krvnega tlaka kot takega, temveč tudi sposobnost zdravila, da zagotavlja trajni antihipertenzivni učinek, to je možnost dolgotrajnega zadrževanja ciljnih vrednosti krvnega tlaka med zdravljenjem. Hkrati je zaželeno, da zdravilo ugodno vpliva na dnevni profil krvnega tlaka in je učinkovito pri posebnih skupinah bolnikov: pri starejših, pri bolnikih z diabetesom mellitusom (DM), pri izolirani sistolični hipertenziji (ISAG) itd. Drugič, to je sposobnost zdravila, da pozitivno vplivati \u200b\u200bna stanje ciljnih organov (srce, ledvice, ožilje), to je na organoprotektivne lastnosti. Te lastnosti ocenjujejo predvsem glede na sposobnost zdravil, da vplivajo na označevalce, kot so miokardna masa levega prekata (LVMM), mikroalbuminurija (MAU), debelina kompleksa intime / medija itd. Tretjič, sodobno antihipertenzivno zdravilo mora pokazati učinek na končne točke v randomiziranih kliničnih preskušanjih (RCT). Zaželeno je, da so to "težke" končne točke, kot sta kardiovaskularna bolezen in v idealnem primeru splošna smrtnost. Četrtič, sodobno antihipertenzivno zdravilo mora biti varno. To pomeni ne le ugoden profil neželenih stranskih učinkov in splošno prenašanje zdravljenja, temveč tudi dolgoročno odsotnost negativnega vpliva na različne organe in sisteme telesa. Danes je še posebej pomembno, da antihipertenzivno zdravilo ne prispeva k razvoju diabetesa de novo, torej nima tako imenovanega "prodiabetičnega" učinka, je presnovno nevtralno, ne prispeva k napredovanju ateroskleroze in ne poslabša spolne funkcije. In končno, sodobno antihipertenzivno zdravilo bi moralo biti enostavno za uporabo, po možnosti enkrat na dan, kar pripomore k večji zavezanosti bolnikov k zdravljenju.
Od petih glavnih razredov antihipertenzivnih zdravil so najnovejši zaviralci receptorjev angiotenzina II AT1 (ARB). Toda hkrati so v svoji kratki zgodovini dokazali, da izpolnjujejo vse zahteve, v nasprotju z nekaterimi razredi, o katerih se razprava nadaljuje.
Farmakodinamični učinki ARB so povezani z njihovo zmožnostjo blokiranja sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) na ravni receptorjev za angiotenzin tipa 1 (AT1). Z aktivacijo teh receptorjev se v skladu s sodobnimi koncepti uresniči patološki učinek visokih koncentracij glavnega efektorja angiotenzina II RAAS pri boleznih srca in ožilja (slika 1).
Prvi razred zdravil, ki blokirajo RAAS, uveden v klinično prakso, je bil razred zaviralcev angiotenzinske konvertaze (zaviralci ACE). Ta zdravila so se odlično izkazala pri zdravljenju hipertenzije, ishemične bolezni srca (IHD), kroničnega srčnega popuščanja (CHF) in kronične ledvične bolezni. Kot pa je znano, poleg klasičnih ACE odvisnih poti za tvorbo angiotenzina II obstajajo tudi druge, povezane z učinkom kimaz, katepsina G in kalikreinu podobnih encimov na angiotenzinogen in angiotenzin I. Zato zaviranje ACE ne more popolnoma blokirati tvorbe angiotenzina II, zlasti v tkivih, kjer so alternativne poti njegovega nastanka najbolj aktivne. To je zelo pomembno, ker aktivnost RAAS v tkivih ima vodilno vlogo pri razvoju poškodb ciljnih organov pri hipertenziji. Po drugi strani pa zmanjšanje tvorbe angiotenzina II pod delovanjem zaviralca ACE povzroči zmanjšanje stimulacije receptorjev AT2, kar verjetno ima določen protitregulacijski učinek na učinke receptorjev AT1 (slika 1). Nasprotno, neposredna blokada receptorjev AT1 s strani ARB zagotavlja stimulacijo receptorjev AT2 s stalno koncentracijo angiotenzina II in poleg tega ne vpliva na razgradnjo bradikinina. Posledično se pojavnost kašlja, glavnega neželenega učinka zaviralcev ACE, močno zmanjša.
Prvi sintetični ARB, ustvarjen leta 1971 (mimogrede, pred prvim zaviralcem ACE), je bil peptid saralazin. Vendar pa je imel lastnosti delnega agonista in se je lahko uporabljal le za parenteralno uporabo. Prvič so bili sintetizirani nepeptidni ARB na osnovi derivatov imidazolina sredi osemdesetih let prejšnjega stoletja in so služili kot prototipi sodobne generacije teh zdravil. Te snovi so imele prednosti v obliki zadostne absorpcije iz prebavil, biološke uporabnosti, pomanjkanja delne agonistične aktivnosti in selektivnosti pri blokiranju receptorjev angiotenzina tipa 1. ARB so v klinično prakso uvedli leta 1994, ko je bilo prvo zdravilo iz te skupine, losartan, registrirano za zdravljenje hipertenzije. Kasneje so nastali valsartan, irbesartan, kandesartan, telmisartan in eprosartan. Glavne farmakokinetične lastnosti sodobnih ARB so predstavljene v tabeli 1.
V sedanjih smernicah za zdravljenje hipertenzije ARB veljajo za zdravila prve izbire, primerna za začetno zdravljenje nekomplicirane hipertenzije. Poleg tega so dodatni učinki ARB, razkriti med kliničnimi preskušanji, omogočili oblikovanje številnih dodatnih indikacij za uporabo teh zdravil pri bolnikih s hipertenzijo s poškodbami ciljnih organov, v različnih kliničnih situacijah in ob sočasnih stanjih (tabela 2), kar se je odražalo v nacionalne smernice za zdravljenje hipertenzije.
Najpomembnejša značilnost ARB je njihov edinstven tolerančni profil. Rezultati številnih RCT dosledno kažejo, da je pojavnost neželenih učinkov zdravil v tej skupini, tudi pri visokih odmerkih, izjemno nizka in primerljiva s placebom. To je dolgo služilo kot osnova za obravnavo ARB kot neke vrste nadomestka zaviralcev ACE z nestrpnostjo do slednjih. Vendar se je v zadnjih letih nabrala številna baza dokazov, ki kaže, da ARB po glavnih farmakodinamičnih učinkih in učinku na končne točke niso slabši od drugih razredov antihipertenzivnih zdravil.
Leta 2008 je bila objavljena velika metaanaliza, v kateri so primerjali učinkovitost ARB in zaviralcev ACE pri hipertenziji. Analizirani so bili rezultati 61 študij z neposrednimi primerjavami ARB in zaviralcev ACE, vključno z 47 RCT. Posledično se je izkazalo, da je sposobnost ARB in zaviralcev ACE za zniževanje krvnega tlaka pri bolnikih s hipertenzijo praktično enaka. V 37 RCT ni bilo razlik v antihipertenzivni učinkovitosti ARB in zaviralcev ACE, 8 RCT je pokazalo večjo učinkovitost ARB in 2 študiji - zaviralca ACE. Hkrati je bilo ugotovljeno, da je stopnja prekinitve zdravljenja z uporabo zaviralcev ACE veliko višja, medtem ko so bolniki ARB bolnike bolje prenašali in so zato zagotavljali večjo pripadnost zdravljenju. Glede na pogostnost neželenih učinkov, kot sta glavobol in omotica, se ARB in zaviralci ACE niso bistveno razlikovali, vendar je bil kašelj z ARB opažen trikrat manj pogosto, v kohortnih študijah pa njegova skupna pogostnost ni presegla 0,6%. Ta metaanaliza ni pokazala pomembnih razlik med zaviralci ACE in ARB v smislu učinka na glavne končne točke (miokardni infarkt, možganska kap, CHF), pa tudi na kakovost življenja, raven lipidov, LVH itd.
Druga nedavna metaanaliza 46 RCT, ki je vključevala 13 451 hipertenzivnih bolnikov, je ocenila antihipertenzivno učinkovitost 9 različnih ARB. Dokazano je, da imajo vsi ARB podobno sposobnost zniževanja krvnega tlaka, ki ni slabša od sposobnosti zaviralca ACE. Hkrati je bilo pri uporabi 1/8-1 / 4 največjega priporočenega odmerka ARB doseženih 60 do 70% največjega antihipertenzivnega učinka, uporaba 1/2 največjega odmerka pa 80% učinka.
Eden od pogosto uporabljenih ARB je valsartan. Iz prebavil se hitro absorbira, največja koncentracija v plazmi je dosežena 2-4 ure po zaužitju; hkrati se pokaže antihipertenzivni učinek zdravila. Dolg razpolovni čas (približno 9 ur), pa tudi močna povezava z receptorji AT1, zagotavlja 24-urno vzdrževanje učinka, kar omogoča jemanje zdravila enkrat na dan. Letos se je na ruskem farmacevtskem trgu pojavilo zdravilo Valsacor (farmacevtsko podjetje "Krka"), tablete po 40 mg, 80 mg in 160 mg valsartana.
Antihipertenzivna učinkovitost valsartana je bila potrjena v številnih RCT, tudi v primerjavi z drugimi antihipertenzivnimi zdravili. V dveh študijah je bil zlasti valsartan v odmerku 80 mg / dan. po učinkovitosti ni slabša od 20 mg enalaprila, hkrati pa je bila pogostnost kašlja v primerjavi z valsartanom skoraj 6-krat manjša kot v primerjavi z enalaprilom.
Obširnejši podatki so bili pridobljeni med odprtim multicentričnim randomiziranim preskušanjem Val-MARC za oceno učinka zniževanja krvnega tlaka na koncentracijo C-reaktivnega proteina pri 1668 bolnikih z AH 2 stopnjo. ... Uporaba valsartana v odmerku 160-320 mg je povzročila znižanje sistoličnega krvnega tlaka (SBP) in diastoličnega krvnega tlaka (DBP) za 18 in 9 mm Hg. oz. Zanimivo je, da se antihipertenzivni učinek valsartana pojavi že pri zelo majhnih odmerkih (20–40 mg / dan) in narašča z naraščanjem odmerka. Hkrati se med jemanjem valsartana v odmerku 80-320 mg zniža krvni tlak ob ohranjanju normalnega dnevnega ritma. Kasneje so bili ti podatki potrjeni s kombinirano analizo rezultatov 9 študij, v katere je bilo vključenih 803 bolnikov s hipertenzijo 1. stopnje, ki so pokazali tako povečanje antihipertenzivnega učinka kot pogostost doseganja ciljnega krvnega tlaka s povečanjem odmerka valsartana z 80 na 160 mg / dan. ... Izkazana učinkovitost v širokem razponu odmerkov omogoča, da je valsartan primeren za uporabo pri hipertenzivnih bolnikih z različnimi stopnjami povišanja krvnega tlaka in v kombiniranem zdravljenju, kadar so lahko koristni majhni odmerki zdravila.
Zanimivi podatki so bili pridobljeni v majhnem preskušanju valsartana z uporabo ambulantnega 24-urnega nadzora krvnega tlaka. Pri 90 bolnikih s hipertenzijo 1-2 žlici. povprečno dnevne vrednosti SBP in DBP so se enako znižale tako zjutraj kot zvečer v enkratnem odmerku 160 mg zdravila. Tako čas jemanja valsartana ne vpliva na stabilnost njegovega antihipertenzivnega delovanja. Ti podatki so bistvenega pomena, saj omogočajo zdravniku, da zdravilo uporablja fleksibilneje, da upošteva posamezne značilnosti bolnika v pogojih polimorbidnosti in neizogibne polikarmacije. Na koncu lahko to poveča zavezanost k terapiji, kar je predpogoj za učinkovito zdravljenje hipertenzije.
Pri primerjavi antihipertenzivne učinkovitosti valsartana in enalaprila pri starejših bolnikih je bila stopnja znižanja BP enaka. Učinkovitost valsartana v ISAG so preučevali v študiji Val-Syst v primerjavi z amlodipinom. Pokazalo se je, da obe zdravili učinkovito zmanjšujeta SBP, vendar je bila v primerjavi z valsartanom pogostnost neželenih učinkov polkrat nižja. Tako je jemanje valsartana v nekaterih primerih lahko alternativa običajnemu zdravljenju hipertenzije pri starejših bolnikih.
Pomembno je omeniti, da imajo ARB izrazite organoprotektivne lastnosti. Tako je metaanaliza, ki je vključevala 3767 bolnikov iz 146 zdravljenih skupin in 346 bolnikov iz 17 skupin s placebom, standardizirano glede na trajanje zdravljenja in DBP, pokazala, da ARB zagotavljajo največje znižanje indeksa miokardne mase levega prekata (LVM) (-13%). antagonisti kalcija (-11%), zaviralci ACE (-10%), diuretiki (-8%) in β -adrenergični zaviralci (-6%).
V več študijah so dokazali sposobnost valsartana, da zmanjša resnost LVH pri bolnikih s hipertenzijo. Zlasti v primerjalni študiji z amlodipinom je bilo ugotovljeno, da se je z enakim znižanjem krvnega tlaka indeks LVMM v skupini z valsartanom znatno zmanjšal za 16%, v skupini z amlodipinom pa le za 1,2% in ne bistveno.
Pomembni rezultati so bili pridobljeni v študijah Val-PERST in VALVACE. Dokazano je, da zdravljenje z valsartanom zmanjšuje tveganje za restenozo in ponavljajoče se posege pri bolnikih, ki so podvrženi transluminalni balonski angioplastiji koronarnih arterij. Sposobnost Valsartana, da zmanjša tveganje za nastanek novih primerov atrijske fibrilacije pri bolnikih z AH in CHF, prav tako dokazana v študijah VALUE in Val-HeFT, prav tako priča o njegovih kardioprotektivnih lastnostih.
Prednosti ARB vključujejo dokazan nefroprotektivni učinek, katerega najpomembnejša sestavina je antiproteinurično delovanje. V nedavno objavljeni metaanalizi so ocenili učinek ARB v primerjavi s placebom ali drugimi antihipertenzivnimi zdravili ter kombinacijo ARB in zaviralcev ACE na proteinurijo pri kronični ledvični bolezni. Analizirali smo podatke iz 49 študij (skupaj 6181 bolnikov), ki so vključevale 72 primerjav z obdobjem spremljanja od 1 do 4 mesecev. in 38 primerjav s časom spremljanja od 5 do 12 mesecev. Metaanaliza je pokazala, da so bili ARB učinkovitejši od placeba in antagonistov kalcija pri zmanjševanju proteinurije v 1–4 mesecih in v 5–12 mesecih. Zanimivo je, da je bila kombinacija ARB in zaviralcev ACE učinkovitejša pri zmanjševanju proteinurije kot katera koli skupina zdravil sama.
Nefroprotektivne lastnosti valsartana pri bolnikih s hipertenzijo, povezano s sladkorno boleznijo tipa 2, so preučevali v multicentrični randomizirani primerjalni študiji MARVAL. Posledično se je ob enakem znižanju krvnega tlaka v obeh skupinah raven izločanja albuminov (UEA) v skupini, ki je prejemala valsartan, zmanjšala za 44%, v skupini z amlodipinom pa le za 8%, je bila razlika med skupinama pomembna. Delež bolnikov, ki so med jemanjem valsartana dosegli raven normoalbuminurije (29,9%), je bil bistveno večji kot delež med jemanjem amlodipina (14,5%). Hkrati se je zmanjšanje UEA v skupini, ki je prejemala valsartan, začelo že v prvih tednih zdravljenja in pri majhnih odmerkih (80 mg / dan). Nasprotno, v skupini z amlodipinom se je UEA v prvih 8 tednih povečal, njegovo zmanjšanje pa se je začelo šele po podvojitvi odmerka zdravila (do 10 mg / dan), to je ob povečanju antihipertenzivnega učinka. Poleg tega je valsartan vplival na UEA ne le pri bolnikih s hipertenzijo, temveč tudi pri bolnikih s prvotno normalnim krvnim tlakom. Ti podatki kažejo, da lahko valsartan zmanjša stopnjo albuminurije ne glede na sposobnost zniževanja krvnega tlaka.
Kasneje so v japonski odprti primerjalni študiji SMART z enim samim centrom potrdili antiproteinurično učinkovitost valsartana pri hipertenziji in diabetesu tipa 2. Pokazalo se je, da se je ob enaki antihipertenzivni učinkovitosti razmerje urin albumin / kreatinin (OAC) v skupini, ki je prejemala valsartan, znatno zmanjšalo za 32%, v skupini, ki je prejemala amlodipin, pa se je povečalo za 18%. Delež bolnikov, pri katerih so opazili remisijo ali regresijo MAU, je bil v skupini, ki je prejemala valsartan, bistveno večji kot pri amlodipinu. In v tej študiji je med jemanjem valsartana nenehno postopno upadalo CBC. V skupini, ki je prejemala amlodipin, so ugotovili zmanjšanje CBC samo pri bolnikih, ki so dosegli ciljne vrednosti BP. Če ciljni krvni tlak v skupini z amlodipinom ni bil dosežen, se je OAC povečal za 40%. Tako se je ponovno potrdila domneva, da valsartan znižuje MAU, ne glede na znižanje krvnega tlaka.
V študiji DROP so bili pridobljeni zanimivi podatki o vplivu različnih odmerkov valsartana na raven proteinurije pri bolnikih s hipertenzijo in diabetesom tipa 2. Bolnike so randomizirali v 3 skupine, v katerih je bil valsartan predpisan v enem od odmerkov - 160, 320 ali 640 mg na dan. Posledično so opazili znatno zmanjšanje UEA pri uporabi zdravila v odmerku 160 mg za 36% in pri odmerkih 320 in 640 mg za 44 oziroma 48%. Delež bolnikov, ki so dosegli normalne vrednosti AEA (<20 мкг/мин.), составила 12,4% в группе, получавшей 160 мг валсартана, 19,2% - на дозе 320 мг и 24,3% - на дозе 640 мг. При оценке влияния разных доз валсартана на уровень АД выявилась аналогичная картина: снижение САД/ДАД на дозах 160 и 320 мг достигало 13,7/8 мм рт.ст. и 14,7/8 мм рт.ст. соответственно, а на дозе 640 мг - 17,4/10 мм рт.ст., что достоверно превзошло эффект меньших доз по влиянию на ДАД и эффект 160 мг по влиянию на САД. Важно, что доля пациентов, достигших целевых значений АД (<130 и 80 мм рт.ст.) составила для доз 160, 320 и 640 мг - 30, 32 и 47% соответственно. Таким образом, в исследовании DROP не только подтверждена антигипертензивная эффективность валсартана и его способность существенно уменьшать протеинурию у больных АГ и СД 2 типа, но и была показана эффективность и безопасность применения препарата в высокой дозе - 640 мг/сут. Этот факт имеет большое значение, учитывая трудности достижения целевых значений АД и обеспечения нефропротекции у больных АГ на фоне СД 2 типа.
Učinek valsartana na končne točke je bil nedvomno dokazan v študiji Jikei Heart, ki so jo sprožili raziskovalci. Ta RCT je vključeval 3081 bolnikov s hipertenzijo in / ali IHD in / ali CHF. Naključno razdeljeni v 2 skupini so poleg standardnega zdravljenja prejemali valsartan (40–160 mg / dan) ali običajno zdravljenje (razen ARB). Študija je bila končana predčasno iz etičnih razlogov, saj so po 3,1 letih nadaljnjega spremljanja opazili pomembne koristi valsartana. V ozadju zdravljenja z valsartanom je 39% opazilo znatno zmanjšanje tveganja za kardiovaskularno smrtnost in obolevnost. Poleg tega se je tveganje za primarno ali ponavljajočo se možgansko kap zmanjšalo za 40%, tveganje za hospitalizacijo zaradi angine pektoris za 65%, tveganje za hospitalizacijo zaradi srčnega popuščanja za 47% in tveganje za anestetično anevrizmo za 81%.
Pomembna pozitivna lastnost ARB je njihova sposobnost, da pri hipertenzivnih bolnikih zmanjšajo tveganje za nastanek novih primerov diabetesa in v tem pogledu presežejo druge skupine antihipertenzivnih zdravil. Ta učinek je bil dokazan v ločenih RCT, zlasti za valsartan v študiji VALUE in v klinični praksi. Velika metaanaliza 22 RCT, vključno s 143.153 hipertenzivnimi bolniki, ki ob včlanitvi niso imeli sladkorne bolezni, je pokazala, da ARB zmanjšajo tveganje za pojav diabetesa novo za skoraj 2-krat, kar presega vse druge razrede antihipertenzivnih zdravil, vključno z zaviralci ACE. Zdi se, da je ta lastnost ARB zelo pomembna, saj je stalno naraščanje števila bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 po vsem svetu velik medicinski in socialni problem.
ARB imajo ugoden presnovni profil. Na primer, dokazano je, da valsartan pri bolnikih s hipertenzijo izboljša občutljivost perifernih tkiv na glukozo. Zato so ARB priporočljivi za uporabo pri bolnikih s hipertenzijo, povezano s presnovnim sindromom.
Med prednostmi ARB je treba omeniti, da pozitivno vpliva na tako pomemben vidik kakovosti življenja, kot je spolna funkcija pri moških in ženskah s hipertenzijo. To je bilo prepričljivo dokazano za valsartan. Morda je to eden najpomembnejših dejavnikov, ki pojasnjuje največjo dolgoročno upoštevanje predpisanega zdravljenja z ARB.
Tako imajo zaviralci receptorjev za angiotenzin AT1 izrazit antihipertenzivni učinek, kompleks organoprotektivnih lastnosti in dokazan učinek na najpomembnejše končne točke. Odlična toleranca in varnostni profil pri bolnikih z metaboličnim sindromom in diabetesom mellitusom ter visoka stopnja upoštevanja zdravljenja z ARB omogočata priporočanje širše uporabe zdravil te skupine, zlasti valsartana, pri zdravljenju arterijske hipertenzije.

Literatura
1.2003 Evropsko združenje za hipertenzijo - Smernice Evropskega združenja za kardiologijo za zdravljenje arterijske hipertenzije. Odbor za smernice. J Hypertens 2003; 21 (6): 1011-53.
2. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A et al. Smernice za zdravljenje arterijske hipertenzije: projektna skupina za upravljanje arterijske hipertenzije Evropskega združenja za hipertenzijo (ESH) in Evropskega združenja za kardiologijo (ESC). J Hypertens 2007; 25: 1105-87.
3. Preprečevanje, diagnoza in zdravljenje arterijske hipertenzije. Priporočila Ruskega zdravniškega društva za arterijsko hipertenzijo in Vseruskega znanstvenega združenja za kardiologijo. 2008 r.
4. Pals D.T., Massucci F.D., Sipos F., Dennig Jr G.S. Specifični konkurenčni antagonist žilnega delovanja angiotenzina II. Cirs Res. 1971; 29: 664-12.
5. Kang P.M., Landau A.J., Eberhardt R.T., Frishman W.H. Antagonisti receptorjev za angiotenzin II: nov pristop k blokadi sistema renin-angiotenzin. Am heart J. 1994; 127: 1388-401.
6. Matchar DB, McCrory DC, Orlando LA, et al. Sistematični pregled: primerjalna učinkovitost zaviralcev angiotenzinske konvertaze in zaviralcev receptorjev angiotenzina II za zdravljenje esencialne hipertenzije. Ann Intern Med. 2008 1. januar; 148 (1): 16-29.
7. Heran BS, Wong MM, Heran IK, Wright JM.Učinkovitost zaviralcev angiotenzinskih receptorjev za znižanje krvnega tlaka za primarno hipertenzijo. Cochrane Database Syst Rev. 2008, 8. oktober; (4): CD003822.
8. Holwerda in sod. J Hypertens 1996; 14 (9): 1147-1151.
9. Mallion et al. Monit za krvni tisk 1997; 2 (4): 179-184.
10. Ridker in sod. Hipertenzija 2006; 48 (1): 73-79.
11. Neutel in sod. Clin Ther 1997; 19 (3): 447-458.
12. Weir in sod. J Clin Hypertens 2006; 8 (5; dodatek A): A102 (P-232).
13. Hermida in sod. Hipertenzija 2003; 42: 283-290.
14. Fogari et al. Eur J Clin Pharmacol 2004, februar; 59 (12): 863-8.
15. Malacco et al. Clin Ther 2003; 25: 2765-2780.
16. Malacco E et al. Am J Hypertens. 2003; 16: 126A.
17. Klingbeil AU, Schneider M, Martus P, Messerli FH, Schmieder RE.A metaanaliza učinkov zdravljenja na maso levega prekata pri esencialni hipertenziji. Am J Med. 2003, julij; 115 (1): 41-6.
18. Mutlu H, Ozhan H, Okcun B et al. Učinkovitost valsartana pri esencialni hipertenziji in njegovi učinki na hipertrofijo levega prekata. Krvni tlak 2002; 11: 53–5.
19. Thurmann PA, Kenedi P, Schmidt A et al. Vpliv antagonista angiotenzina II valsartana na hipertrofijo levega prekata pri bolnikih z esencialno hipertenzijo. Naklada 1998; 98: 2037-42.
20. Yasunari in sod. JACC 2004; 43: 2116-212.
21. Peters S, Gotting B, Trummel M et al. Valsartan za preprečevanje restenoze po stentiranju lezij tipa B2 / C: preskus VAL-PERST. J Invazivni kardiol 2001; 13: 93-7.
22. Peters S, Trummel M, Meyners W et al. Zaviranje valsartana v primerjavi z ACE po implantaciji golega stenta - rezultati preskusa VALVACE. Int J Cardiol 2005; 98: 331-5.
23. Schmieder R, Hua T. Zmanjšana pojavnost novonastalih atrijskih fibrilacij z blokado receptorjev za angiotenzin II: preskus VREDNOST. J Hypertens 2006; 24 (priloga): S3.
24. Maggioni AP, Latini R, Carson PE et al. Valsartan zmanjša pojavnost atrijske fibrilacije pri bolnikih s srčnim popuščanjem: rezultati preskusa srčnega popuščanja Valsartan (Val-HeFT). Am Heart J 2005; 149: 548-57.
25. Kunz R, Friedrich C, Wolbers M, Mann JF.Metaanaliza: učinek monoterapije in kombinirane terapije z zaviralci renin angiotenzinskega sistema na proteinurijo pri ledvični bolezni. Ann Intern Med. 2008 1. januar; 148 (1): 30-48.
26. Viberti G et al. Obtok. 2002; 106: 672-678.
27. Skupina za zmanjšanje mikroalbuminurije Shiga (SMART). Zmanjšanje mikroalbuminurije pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2. Oskrba s sladkorno boleznijo; 2007: 30,6: 1581-1583.
28. Hollenberg in sod. American Heart Association 2006 (povzetek).
29. Mochizuki S, Dahlof B, Shimizu M et al. Valsartan pri japonski populaciji s hipertenzijo in drugimi kardiovaskularnimi boleznimi (Jikei Heart Study): randomizirana, odprta, slepa študija obolevnosti in umrljivosti končnih točk. Lancet 2007; 369: 1431-9.
30. Kjeldsen SE, Julius S, Mancia G et al. Učinki valsartana v primerjavi z amlodipinom na preprečevanje diabetesa tipa 2 pri visoko tveganih hipertenzivnih bolnikih: preskušanje VALUE. J Hypertens 2006; 24: 1405–12.
31. Weycker D, Edelsberg J, Vincze G et al. Tveganje za sladkorno bolezen v resničnem okolju pri bolnikih, ki uvajajo antihipertenzivno zdravljenje z valsartanom ali amlodipinom. J Hum Hypertens 2007; 21: 374-80.
32. WJ Elliott, PM Meyer. Incidentna sladkorna bolezen v kliničnih preskušanjih antihipertenzivnih zdravil: mrežna metaanaliza. Lancet 2007; 369: 201 -07.
33. Vrh C, Cingozbay BY, Terekeci H et al. Učinki valsartana na občutljivost za inzulin pri bolnikih s primarno hipertenzijo. J Int Med Res 2002; 30: 15-20.
34. Diagnostika in zdravljenje presnovnega sindroma. Ruska priporočila. Moskva, 2007. Kardiovaskularna terapija in preventiva 2007; Dodatek 2: 3-26.
35. Fogari R, Preti P, Derosa G et al. Učinek antihipertenzivnega zdravljenja z valsartanom ali atenololom na spolno aktivnost in testosteron v plazmi pri moških s hipertenzijo. Eur J Clin Pharmacol 2002; 58: 177-80.
36. Fogari R, Zoppi A, Poletti L et al. Spolna aktivnost pri hipertenzivnih moških, zdravljenih z valsartanom ali karvedilolom: navzkrižna študija. Am J Hypertens 2001; 14: 27-31.
37. Fogari R, Preti P, Zoppi A et al. Vpliv valsartana in atenolola na spolno vedenje pri hipertenzivnih ženskah v menopavzi. Am J Hypertens 2004; 17: 77-81.
38. Bloom BS. Nadaljevanje začetnih antihipertenzivnih zdravil po 1 letu zdravljenja. Clin Ther 1998; 20: 671-81.

Leta 1982 so japonski raziskovalci Furukawa et al. je pokazala, da lahko derivati \u200b\u200bimidazola delujejo kot antagonisti tlačnega delovanja angiotenzina II. V poznih 80. in zgodnjih 90. letih prejšnjega stoletja so bila sintetizirana zdravila, ki imajo bolj selektiven in bolj specifičen učinek na učinke aktivacije RAS. To so zaviralci receptorjev AT 1 -angiotenzina, ki delujejo kot antagonisti II proti receptorjem AT 1 in posredujejo glavne kardiovaskularne in ledvične učinke aktivacije RAS.

Znano je, da pri dolgotrajni uporabi zaviralca ACE (tako kot druga antihipertenzivna zdravila) pride do učinka "zdrsa", ki se izraža v zmanjšanju njegovega učinka na nevrohormone (obnova sinteze aldosterona in angiotenzina), saj se začne postopoma aktivirati pot, ki ni ACE pri tvorbi AT II ...

Drug način za zmanjšanje delovanja AT II je selektivna blokada receptorjev AT I, ki prav tako stimulira receptorje AT 2, medtem ko na sistem kalikrein-kinin nima učinka (katerega okrepitev delovanja določa nekatere pozitivne učinke zaviralcev ACE. Če torej zaviralci ACE izvajajo neselektivno blokado negativnih Učinek AT II, \u200b\u200bnato zaviralci receptorjev AT II izvajajo selektivno (popolno) blokado delovanja AT II na receptorje AT 1.

Trenutno sta najbolje raziskani dve vrsti receptorjev za AT II, \u200b\u200bki opravljata različne funkcije AT 1 in AT 2.

· Zožitev krvnih žil;

· Spodbujanje sinteze in izločanja aldosterona;

Tubularna reabsorpcija Na +;

· Zmanjšan ledvični pretok krvi;

· Širjenje gladkih mišičnih celic;

· Hipertrofija srčne mišice;

· Povečano sproščanje noradrenalina;

· Spodbujanje sproščanja vazopresina;

· Zaviranje tvorbe renina;

· Spodbujanje žeje.

· Vazodilatacija;

· Natriuretično delovanje;

· Sproščanje NO in prostaciklina;

Antiproliferativno delovanje;

· Spodbujanje apoptoze;

· Diferenciacija in razvoj embrionalnih tkiv.

Receptorji AT1 so lokalizirani v žilni steni, nadledvičnih žlezah in jetrih. Neželeni učinki AT II se realizirajo prek receptorjev AT 1. Tudi receptorji AT 2 so v telesu široko zastopani: centralni živčni sistem, vaskularni endotelij, nadledvične žleze, reproduktivni organi.

Zaviralci ACE, ki zavirajo nastajanje AT II, \u200b\u200bzavirajo učinke stimulacije receptorjev AT 1 in AT 2. V tem primeru so blokirani ne le neželeni, temveč tudi fiziološki učinki AT II, \u200b\u200bposredovani preko receptorjev AT 2, zlasti popravilo, regeneracija, antiproliferativno delovanje in dodatna vazodilatacija. Zaviralci receptorjev AT II delujejo selektivno le v primerjavi z receptorji AT 1 in s tem blokirajo škodljive učinke AT II.

Antihipertenzivno delovanje in drugi farmakološki učinki zaviralcev receptorjev AT 1 -angiotenzina temeljijo na več mehanizmih - enem neposrednem in vsaj dveh posrednih (posredovanih).

Neposredni mehanizem farmakoloških učinkov zaviralcev angiotenzinskih receptorjev AT 1 je povezan z oslabitvijo učinkov angiotenzina II (in angiotenzina III), ki jih posredujejo receptorji za angiotenzin AT 1.

Posredni mehanizmi farmakoloških učinkov blokatorjev receptorjev AT 1 -angiotenzina so povezani z reaktivno hiperaktivacijo RAS v pogojih blokade AT 1 -receptorjev, kar vodi do tvorbe angiotenzina II ter angiotenzina III in angiotenzina IV. Vsi efektorski peptidi RAAS v pogojih blokade receptorjev AT 1 povzročajo dodatno stimulacijo receptorjev AT 2 - AT 3 - AT 4 in AT x (tabela 1)

Preglednica 1

Farmakološki učinki blokatorjev AT 1, povezani z blokado

AT 1 -receptorji in posredna stimulacija AT 2 -receptorjev

Priprave podskupin izključena... Omogoči

Opis

Antagonisti receptorjev angiotenzina II ali zaviralci receptorjev AT 1 so ena od novih skupin antihipertenzivnih zdravil. Združuje zdravila, ki modulirajo delovanje sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) z interakcijo z receptorji za angiotenzin.

RAAS igra pomembno vlogo pri uravnavanju krvnega tlaka, patogenezi arterijske hipertenzije in kroničnega srčnega popuščanja (CHF) ter številnih drugih bolezni. Angiotenzini (od angio - žilni in napetost - napetost) - peptidi, ki se v telesu tvorijo iz angiotenzinogena, ki je glikoprotein (alfa 2 -globulin) krvne plazme, sintetiziran v jetrih. Pod vplivom renina (encima, tvorjenega v jukstaglomerularnem aparatu ledvic) se hidrolizira angiotenzinogeni polipeptid, ki nima pritiska, in tvori angiotenzin I, biološko neaktiven dekapeptid, ki je lahko predmet nadaljnjih transformacij. Pod delovanjem encima, ki pretvarja angiotenzin (ACE), ki se tvori v pljučih, se angiotenzin I pretvori v oktapeptid - angiotenzin II, ki je zelo aktivna endogena tlačna spojina.

Angiotenzin II je glavni efektorski peptid RAAS. Ima močan vazokonstrikcijski učinek, poveča OPSS, povzroči hiter zvišanje krvnega tlaka. Poleg tega spodbuja izločanje aldosterona, v visokih koncentracijah pa poveča izločanje antidiuretičnega hormona (povečana reabsorpcija natrija in vode, hipervolemija) in povzroči simpatično aktivacijo. Vsi ti učinki prispevajo k razvoju hipertenzije.

Angiotenzin II se hitro presnovi (razpolovni čas - 12 minut) s sodelovanjem aminopeptidaze A s tvorbo angiotenzina III in nato pod vplivom aminopeptidaze N - angiotenzina IV, ki imajo biološko aktivnost. Angiotenzin III spodbuja proizvodnjo aldosterona v nadledvičnih žlezah in ima pozitivno inotropno aktivnost. Angiotenzin IV naj bi sodeloval pri uravnavanju hemostaze.

Znano je, da poleg RAAS sistemskega pretoka krvi, katerega aktivacija vodi do kratkoročnih učinkov (vključno s takšnimi, kot so vazokonstrikcija, zvišan krvni tlak, izločanje aldosterona), obstajajo lokalni (tkivni) RAAS v različnih organih in tkivih, vklj. v srcu, ledvicah, možganih, krvnih žilah. Povečana aktivnost tkivnega RAAS določa dolgoročne učinke angiotenzina II, ki se kažejo v strukturnih in funkcionalnih spremembah ciljnih organov in vodijo v razvoj takšnih patoloških procesov, kot so hipertrofija miokarda, miofibroza, aterosklerotične vaskularne lezije možganov, poškodbe ledvic itd.

Zdaj je bilo dokazano, da obstajajo pri ljudeh poleg ACE odvisne poti za pretvorbo angiotenzina I v angiotenzin II tudi alternativne poti, ki vključujejo kimaze, katepsin G, tonin in druge serinske proteaze. Kimaze ali kimotripsinu podobne proteaze so glikoproteini z molekulsko maso približno 30 000. Kimaze imajo visoko specifičnost za angiotenzin I. V različnih organih in tkivih prevladujejo bodisi odvisne od ACE bodisi alternativne poti tvorbe angiotenzina II. Tako so v tkivu človeškega miokarda našli srčno serinsko proteazo, njeno DNA in mRNA. Poleg tega je največja količina tega encima v miokardu levega prekata, kjer pot kimaze predstavlja več kot 80%. V miokardnem intersticiju, adventiciji in vaskularnih medijih prevladuje tvorba angiotenzina II, odvisna od kemaze, medtem ko v krvni plazmi prevladuje tvorba, odvisna od ACE.

Angiotenzin II lahko nastane tudi neposredno iz angiotenzinogena z reakcijami, ki jih katalizirajo tkivni aktivator plazminogena, tonin, katepsin G itd.

Menijo, da ima aktivacija alternativnih poti za tvorbo angiotenzina II pomembno vlogo v procesih preoblikovanja srca in ožilja.

Fiziološki učinki angiotenzina II se, tako kot drugi biološko aktivni angiotenzini, uresničujejo na celični ravni s pomočjo specifičnih receptorjev za angiotenzin.

Do danes je bilo ugotovljeno, da obstaja več podtipov receptorjev za angiotenzin: AT 1, AT 2, AT 3 in AT 4 itd.

Pri ljudeh sta bila identificirana in najbolj natančno preučena dva podtipa z membrano vezanih receptorjev angiotenzina II, povezanih z G-proteini - podtipa AT 1 in AT 2.

Receptorji AT1 so lokalizirani v različnih organih in tkivih, predvsem v gladkih mišicah krvnih žil, srca, jeter, nadledvične skorje, ledvic, pljuč, na nekaterih področjih možganov.

Večino fizioloških učinkov angiotenzina II, vključno z neugodnimi, posredujejo receptorji AT 1:

Arterijska vazokonstrikcija, vklj. vazokonstrikcija arteriol ledvičnih glomerulov (zlasti eferentnih), povečan hidravlični tlak v ledvičnih glomerulih,

Izboljšana reabsorpcija natrija v proksimalnih ledvičnih tubulih,

Izločanje aldosterona v skorji nadledvične žleze,

Izločanje vazopresina, endotelin-1,

Sprostitev Renina

Povečano sproščanje noradrenalina iz simpatičnih živčnih končičev, aktivacija simpatično-nadledvičnega sistema,

Proliferacija vaskularnih gladkih mišičnih celic, hiperplazija intime, hipertrofija kardiomiocitov, stimulacija procesov prenove žil in srca.

Pri arterijski hipertenziji ob pretirani aktivaciji RAAS učinki angiotenzina II, ki ga posredujejo receptorji AT 1, posredno ali neposredno prispevajo k zvišanju krvnega tlaka. Poleg tega stimulacijo teh receptorjev spremlja škodljivi učinek angiotenzina II na kardiovaskularni sistem, vključno z razvojem miokardne hipertrofije, zadebelitve arterijskih sten itd.

Učinke angiotenzina II, ki ga posredujejo receptorji AT 2, so odkrili šele v zadnjih letih.

V fetalnih tkivih (vključno z možgani) so našli veliko število receptorjev AT2. V postnatalnem obdobju se število receptorjev AT 2 v človeških tkivih zmanjša. Eksperimentalne študije, zlasti pri miših, pri katerih je bil gen, ki kodira receptorje AT 2, uničen, kažejo na njihovo udeležbo v procesih rasti in zorenja, vključno s celično proliferacijo in diferenciacijo, razvojem embrionalnih tkiv in oblikovanjem raziskovalnega vedenja.

Receptorji AT 2 se nahajajo v srcu, krvnih žilah, nadledvičnih žlezah, ledvicah, nekaterih predelih možganov, reproduktivnih organih, vklj. v maternici, atrezirani folikli jajčnikov, pa tudi v kožnih ranah. Dokazano je, da se lahko število receptorjev AT 2 poveča s poškodbami tkiva (vključno s krvnimi žilami), miokardnim infarktom in srčnim popuščanjem. Predpostavlja se, da so ti receptorji lahko vključeni v procese regeneracije tkiva in programirane celične smrti (apoptoza).

Nedavne študije kažejo, da so kardiovaskularni učinki angiotenzina II, ki jih posredujejo receptorji AT 2, nasprotni učinkom, ki jih povzroča vzbujanje receptorjev AT 1, in so razmeroma šibki. Stimulacijo receptorjev AT2 spremlja vazodilatacija, zaviranje rasti celic, vklj. zatiranje celične proliferacije (endotelijske in gladko-mišične celice žilne stene, fibroblasti itd.), zaviranje hipertrofije kardiomiocitov.

Fiziološka vloga receptorjev za angiotenzin II tipa II (AT 2) pri ljudeh in njihova povezava s kardiovaskularno homeostazo trenutno še ni povsem razumljena.

Sintetizirani so bili zelo selektivni antagonisti receptorjev AT 2 (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), ki se uporabljajo v eksperimentalnih študijah RAAS.

Drugi receptorji za angiotenzin in njihova vloga pri ljudeh in živalih so slabo razumljeni.

Podtipi receptorjev AT1 - AT 1a in AT 1b, ki se razlikujejo po afiniteti do peptidnih agonistov angiotenzina II (teh podtipov pri ljudeh niso našli), so bili izolirani iz celične kulture podgan mezangija. Iz posteljice podgan je bil izoliran podtip receptorja AT 1c, katerega fiziološka vloga še ni jasna.

Na membranah nevronov najdemo receptorje AT 3 z afiniteto za angiotenzin II, njihova funkcija ni znana. Na endotelijskih celicah najdemo receptorje AT 4. Z interakcijo s temi receptorji angiotenzin IV spodbuja sproščanje inhibitorja aktivatorja plazminogena tipa 1 iz endotelija. Receptorje AT 4 najdemo tudi na membranah nevronov, vklj. v hipotalamusu, verjetno v možganih, posredujejo kognitivne funkcije. Poleg angiotenzina IV ima angiotenzin III tudi tropizem za receptorje AT 4.

Dolgoročne študije RAAS niso razkrile le pomena tega sistema pri uravnavanju homeostaze, pri razvoju kardiovaskularne patologije, učinku na funkcije ciljnih organov, med katerimi so najpomembnejši srce, ožilje, ledvice in možgani, ampak so privedle tudi do ustvarjanja zdravil, namensko delujejo na posameznih povezavah RAAS.

Znanstvena podlaga za ustvarjanje zdravil, ki delujejo tako, da blokirajo receptorje za angiotenzin, je bila študija zaviralcev angiotenzina II. Eksperimentalne študije kažejo, da so antagonisti angiotenzina II, ki lahko blokirajo njegovo tvorbo ali delovanje in s tem zmanjšajo aktivnost RAAS, zaviralci tvorbe angiotenzinogena, zaviralci sinteze renina, zaviralci tvorbe ali aktivnosti ACE, protitelesa, antagonisti receptorjev za angiotenzin, vključno s sintetičnimi, nepeptidnimi spojinami posebej blokiranje receptorjev AT 1 itd.

Prvi zaviralec receptorjev za angiotenzin II, uveden v terapevtsko prakso leta 1971, je bil saralazin, peptidna spojina, ki je po strukturi podobna angiotenzinu II. Saralazin je blokiral tlačni učinek angiotenzina II in znižal tonus perifernih žil, zmanjšal vsebnost aldosterona v plazmi in znižal krvni tlak. Vendar pa so sredi 70. let izkušnje z uporabo saralazina pokazale, da ima lastnosti delnega agonista in v nekaterih primerih daje slabo predvidljiv učinek (v obliki prekomerne hipotenzije ali hipertenzije). Hkrati se je dober hipotenzivni učinek pokazal v pogojih, povezanih z visoko vsebnostjo renina, medtem ko se je v ozadju nizke ravni angiotenzina II ali hitrega vbrizgavanja krvnega tlaka povečal. Zaradi prisotnosti agonističnih lastnosti ter zapletenosti sinteze in potrebe po parenteralnem dajanju saralazin ni bil široko uporaben v praksi.

V zgodnjih devetdesetih letih je bil sintetiziran prvi nepeptidni selektivni antagonist receptorjev AT 1, učinkovit pri peroralnem jemanju, losartan, ki je bil v praksi uporabljen kot antihipertenzivno sredstvo.

Trenutno se v svetovni medicinski praksi uporablja ali je v kliničnih preskušanjih več sintetičnih nepeptidnih selektivnih blokatorjev AT 1 - valsartan, irbesartan, kandesartan, losartan, telmisartan, eprosartan, olmesartan medoksomil, azilsartan medoksomil, zolarsartan in pokazolarsartan, tazosartan Rusija).

Obstaja več razvrstitev antagonistov receptorjev za angiotenzin II: po kemijski strukturi, farmakokinetičnih lastnostih, mehanizmu vezave na receptorje itd.

Glede na kemijsko strukturo lahko nepeptidne blokatorje receptorjev AT 1 razdelimo v 3 glavne skupine:

Bifenilni derivati \u200b\u200btetrazola: losartan, irbesartan, kandesartan, valsartan, tazosartan;

Spojine bifenil netetrazol - telmisartan;

Nefenilne netetrazolne spojine - eprosartan.

Glede na prisotnost farmakološke aktivnosti zaviralce receptorjev AT 1 delimo na aktivne dozirne oblike in predzdravila. Torej, valsartan, irbesartan, telmisartan, eprosartan imajo farmakološko aktivnost, medtem ko kandesartan cileksetil postane aktiven šele po presnovnih preobrazbah v jetrih.

Poleg tega se zaviralci AT 1 razlikujejo glede na prisotnost ali odsotnost aktivnih presnovkov. Aktivne presnovke najdemo v losartanu in tazosartanu. Na primer, aktivni presnovek losartana, EXP-3174, ima močnejši in dolgotrajnejši učinek kot losartan (z vidika farmakološke aktivnosti je EXP-3174 10–40-krat večji od losartana).

Po mehanizmu vezave na receptorje se zaviralci receptorjev AT1 (pa tudi njihovi aktivni presnovki) delijo na konkurenčne in nekonkurenčne antagoniste angiotenzina II. Tako se losartan in eprosartan reverzibilno vežeta na receptorje AT 1 in sta konkurenčna antagonista (tj. Pod določenimi pogoji, na primer z zvišanjem ravni angiotenzina II kot odziv na zmanjšanje BCC, jih je mogoče premakniti z veznih mest), medtem ko se valsartan, irbesartan , kandesartan, telmisartan in aktivni presnovek losartana EXP-3174 delujejo kot nekonkurenčni antagonisti in se nepovratno vežejo na receptorje.

Farmakološko delovanje zdravil iz te skupine je posledica odprave kardiovaskularnih učinkov angiotenzina II, vklj. vazopresor.

Menijo, da se antihipertenzivni učinek in drugi farmakološki učinki antagonistov receptorjev za angiotenzin II uresničujejo na več načinov (enega neposrednega in več posrednih).

Glavni mehanizem delovanja zdravil v tej skupini je povezan z blokado receptorjev AT 1. Vsi so zelo selektivni antagonisti receptorjev AT 1. Dokazano je, da njihova afiniteta za AT 1 za 1000 krat presega afiniteto za receptorje AT 2: za losartan in eprosartan za več kot 1000-krat, telmisartan - več kot 3 tisoč, irbesartan - 8,5 tisoč, aktivni presnovek losartana EXP-3174 in kandesartan - 10 tisoč krat, olmesartan - 12,5 tisoč krat, valsartan - 20 tisoč krat.

Blokada receptorjev AT 1 preprečuje razvoj učinkov angiotenzina II, ki ga posredujejo ti receptorji, kar preprečuje škodljiv učinek angiotenzina II na žilni tonus in ga spremlja znižanje povišanega krvnega tlaka. Dolgotrajna uporaba teh zdravil vodi do oslabitve proliferativnih učinkov angiotenzina II na vaskularne gladke mišične celice, mezangijske celice, fibroblaste, zmanjšanje hipertrofije kardiomiocitov itd.

Znano je, da AT 1 -receptorji celic jukstaglomerularnega aparata ledvic sodelujejo v procesu regulacije sproščanja renina (po načelu negativne povratne informacije). Blokada receptorjev AT 1 povzroči kompenzacijsko povečanje aktivnosti renina, povečanje proizvodnje angiotenzina I, angiotenzina II itd.

V pogojih povečane vsebnosti angiotenzina II v ozadju blokade receptorjev AT 1 se kažejo zaščitne lastnosti tega peptida, ki se uresničijo s stimulacijo receptorjev AT 2 in se izrazijo v vazodilataciji, upočasnitvi proliferativnih procesov itd.

Poleg tega v ozadju povečane ravni angiotenzinov I in II pride do tvorbe angiotenzina- (1-7). Angiotenzin- (1-7) nastane iz angiotenzina I pod delovanjem nevtralne endopeptidaze in iz angiotenzina II pod delovanjem prolil endopeptidaze in je še en efektorski peptid RAAS, ki ima vazodilatacijske in natriuretične učinke. Učinki angiotenzina- (1-7) se posredujejo s tako imenovanimi, še neznanimi receptorji AT x.

Nedavne študije endotelijske disfunkcije pri hipertenziji kažejo, da so lahko kardiovaskularni učinki zaviralcev angiotenzinskih receptorjev povezani tudi z endotelijsko modulacijo in učinki na proizvodnjo dušikovega oksida (NO). Pridobljeni eksperimentalni podatki in rezultati posameznih kliničnih študij so precej protislovni. Morda se v ozadju blokade receptorjev AT 1 poveča od endotela odvisna sinteza in sproščanje dušikovega oksida, kar prispeva k vazodilataciji, zmanjšanju agregacije trombocitov in zmanjšanju celične proliferacije.

Tako specifična blokada receptorjev AT 1 omogoča izrazit antihipertenzivni in organoprotektivni učinek. V ozadju blokade receptorjev AT1 se zavira neželeni učinek angiotenzina II (in angiotenzina III, ki ima afiniteto do receptorjev angiotenzina II) na kardiovaskularni sistem in se verjetno kaže njegov zaščitni učinek (s spodbujanjem receptorjev AT 2), delovanje pa se tudi razvije angiotenzin- (1-7) s stimulacijo receptorjev AT x. Vsi ti učinki prispevajo k vazodilataciji in oslabitvi proliferativnega delovanja angiotenzina II glede na vaskularne in srčne celice.

Antagonisti receptorjev AT 1 lahko prodrejo skozi krvno-možgansko pregrado in zavirajo aktivnost mediatornih procesov v simpatičnem živčnem sistemu. Z blokado presinaptičnih receptorjev AT 1 simpatičnih nevronov v centralnem živčnem sistemu zavirajo sproščanje noradrenalina in zmanjšajo stimulacijo adrenergičnih receptorjev žilnih gladkih mišic, kar vodi v vazodilatacijo. Eksperimentalne študije kažejo, da je ta dodatni mehanizem vazodilatacijskega delovanja bolj značilen za eprosartan. Podatki o vplivu losartana, irbesartana, valsartana itd. Na simpatični živčni sistem (kar se je pokazalo pri odmerkih, ki presegajo terapevtske) so zelo protislovni.

Vsi zaviralci receptorjev AT 1 delujejo postopoma, antihipertenzivni učinek se razvije gladko, v nekaj urah po zaužitju enkratnega odmerka in traja do 24 ur. Z redno uporabo izrazit terapevtski učinek običajno dosežemo po 2-4 tednih (do 6 tednov) zdravljenja.

Značilnosti farmakokinetike te skupine zdravil olajšajo njihovo uporabo bolnikom. Ta zdravila lahko jemljete s hrano ali brez nje. En odmerek zadostuje za dober hipotenzivni učinek čez dan. Enako učinkoviti so pri bolnikih različnega spola in starosti, vključno s pacienti, starejšimi od 65 let.

Klinične študije kažejo, da imajo vsi zaviralci angiotenzinskih receptorjev visok antihipertenzivni in izrazit organoprotektivni učinek, dobro toleranco. To jim omogoča uporabo skupaj z drugimi antihipertenzivi za zdravljenje bolnikov s srčno-žilnimi boleznimi.

Glavna indikacija za klinično uporabo zaviralcev receptorjev angiotenzina II je zdravljenje arterijske hipertenzije različne resnosti. Možna monoterapija (z blago arterijsko hipertenzijo) ali v kombinaciji z drugimi antihipertenzivi (z zmerno in hudo obliko).

Trenutno je v skladu s priporočili WHO / IOG (Mednarodnega združenja za hipertenzijo) prednost kombinirana terapija. Najbolj racionalna za antagoniste receptorjev angiotenzina II je njihova kombinacija s tiazidnimi diuretiki. Dodatek diuretika v majhnih odmerkih (npr. 12,5 mg hidroklorotiazida) lahko izboljša učinkovitost terapije, kar dokazujejo rezultati randomiziranih multicentričnih preskušanj. Ustvarjeni so bili pripravki, ki vključujejo to kombinacijo - Gizaar (losartan + hidroklorotiazid), Co-diovan (valsartan + hidroklorotiazid), Coaprovel (irbesartan + hidroklorotiazid), Atakand Plus (kandesartan + hidroklorotiazid) (telicardis + hidroklorotiazid Plus) ...

Številne multicentrične študije (ELITE, ELITE II, Val-HeFT itd.) So pokazale učinkovitost uporabe nekaterih antagonistov receptorjev AT 1 pri CHF. Rezultati teh študij so dvoumni, vendar na splošno kažejo na visoko učinkovitost in boljšo (v primerjavi z zaviralci ACE) toleranco.

Rezultati eksperimentalnih in kliničnih študij kažejo, da zaviralci receptorjev podtipa AT 1 ne samo preprečujejo procese preoblikovanja srca in ožilja, temveč povzročajo tudi obratni razvoj hipertrofije levega prekata (LVH). Pokazalo se je zlasti, da so bolniki pri dolgotrajnem zdravljenju z losartanom pokazali težnjo k zmanjšanju velikosti levega prekata v sistoli in diastoli, povečanju kontraktilnosti miokarda. Pri dolgotrajni uporabi valsartana in eprosartana pri bolnikih z arterijsko hipertenzijo so opazili nazadovanje LVH. Ugotovljeno je bilo, da nekateri zaviralci receptorjev podtipa AT 1 izboljšujejo delovanje ledvic, vklj. z diabetično nefropatijo, pa tudi kazalci centralne hemodinamike pri CHF. Medtem ko je kliničnih opazovanj o vplivu teh zdravil na ciljne organe malo, vendar se raziskave na tem področju aktivno nadaljujejo.

Kontraindikacije za uporabo zaviralcev receptorjev za angiotenzin AT 1 so preobčutljivost posameznika, nosečnost, dojenje.

Podatki, pridobljeni v poskusih na živalih, kažejo, da lahko povzročitelji, ki imajo neposreden učinek na RAAS, povzročijo škodo na plodu, smrt ploda in novorojenčka. Še posebej nevaren je učinek na plod v II in III trimesečju nosečnosti, ker možen razvoj hipotenzije, hipoplazije lobanje, anurije, ledvične odpovedi in smrti pri plodu. Med jemanjem zaviralcev receptorjev AT 1 ni neposrednih znakov o razvoju takšnih napak, vendar se zdravila te skupine med nosečnostjo ne smejo uporabljati in če nosečnost odkrijejo v obdobju zdravljenja, jih je treba prekiniti.

Ni podatkov o sposobnosti zaviralcev receptorjev AT 1, da prodrejo v materino mleko žensk. V poskusih na živalih pa je bilo ugotovljeno, da prodrejo v mleko doječih podgan (v mleku podgan najdemo pomembne koncentracije ne le samih snovi, temveč tudi njihovih aktivnih presnovkov). V zvezi s tem se zaviralci receptorjev AT 1 ne uporabljajo pri doječih materah, in če je terapija potrebna za mater, se dojenje ustavi.

V pediatrični praksi se ne bi smeli uporabljati teh zdravil, saj varnost in učinkovitost njihove uporabe pri otrocih nista bili določeni.

Obstaja več omejitev za zdravljenje z AT 1 antagonisti angiotenzinskih receptorjev. Previdnost je potrebna pri bolnikih z zmanjšanim BCC in / ali hiponatriemijo (med zdravljenjem z diuretiki, omejitvijo vnosa soli z dieto, drisko, bruhanjem), pa tudi pri bolnikih na hemodializi, ker možen razvoj simptomatske hipotenzije. Ocena razmerja med tveganji in koristmi je potrebna pri bolnikih z renovaskularno hipertenzijo zaradi dvostranske stenoze ledvične arterije ali stenoze ledvične arterije samotne ledvice. prekomerno zaviranje RAAS v teh primerih poveča tveganje za hudo hipotenzijo in ledvično odpoved. Previdno ga je treba uporabljati pri aortni ali mitralni stenozi, obstruktivni hipertrofični kardiomiopatiji. Glede na okvarjeno delovanje ledvic je potrebno spremljanje koncentracije kalija in kreatinina v serumu. Ni priporočljivo za bolnike s primarnim hiperaldosteronizmom, ker v tem primeru so zdravila, ki zavirajo RAAS, neučinkovita. Podatkov o uporabi pri bolnikih s hudo boleznijo jeter (na primer s cirozo) ni dovolj.

Do zdaj poročani neželeni učinki z antagonisti receptorjev angiotenzina II so običajno blagi, prehodni in redko upravičujejo prekinitev zdravljenja. Celotna incidenca neželenih učinkov je primerljiva s placebom, kar dokazujejo rezultati s placebom nadzorovanih študij. Najpogostejši škodljivi učinki so glavobol, omotica, splošna šibkost itd. Antagonisti angiotenzinskih receptorjev ne vplivajo neposredno na presnovo bradikinina, snovi P, drugih peptidov in posledično ne povzročajo suhega kašlja, ki se pogosto pojavi med zdravljenjem z zaviralci ACE.

Pri jemanju zdravil te skupine ni učinka hipotenzije prvega odmerka, ki se pojavi pri jemanju zaviralcev ACE, in nenadne odpovedi ne spremlja razvoj povratne hipertenzije.

Rezultati multicentričnih s placebom nadzorovanih študij kažejo visoko učinkovitost in dobro prenašanje antagonistov angiotenzina II receptorjev AT 1. Zaenkrat pa je njihova uporaba omejena s pomanjkanjem podatkov o dolgoročnih učinkih njihove uporabe. Po mnenju strokovnjakov WHO / MTF je njihova uporaba za zdravljenje arterijske hipertenzije priporočljiva v primeru nestrpnosti do zaviralcev ACE, zlasti pri indikaciji zgodovine kašlja, ki ga povzročajo zaviralci ACE.

V teku so številne klinične študije, vklj. in multicentrična, namenjena proučevanju učinkovitosti in varnosti uporabe antagonistov receptorjev za angiotenzin II, njihovega vpliva na smrtnost, trajanje in kakovost življenja bolnikov ter v primerjavi z antihipertenzivi in \u200b\u200bdrugimi zdravili pri zdravljenju arterijske hipertenzije, kroničnega srčnega popuščanja, ateroskleroze itd.

Droge

Priprave - 4133 ; Trgovska imena - 84 ; Aktivne sestavine - 9

Aktivna snov	Trgovska imena
Podatki niso na voljo

Catad_tema Srčno popuščanje - članki

Napredek v terapiji z zdravili za kronično srčno popuščanje. 2. del

»» Številka 1 "2000

PREGLEDI KNJIŽEVNOSTI B. A. Sidorenko, D. V. Preobrazhensky
Medicinski center upravnega oddelka predsednika Ruske federacije, Moskva

Želja po povečanju učinkovitosti terapije z zdravili za kronično srčno popuščanje (CHF) sili v uporabo drugih zdravil v kombinaciji z zaviralci angiotenzinske konvertaze (ACE), diuretiki, srčnimi glikozidi in zaviralci beta. V 80. letih so bile izvedene randomizirane študije za oceno učinkovitosti in varnosti zdravil, ki spadajo v razrede zaviralcev aldosteronskih receptorjev, antiaritmikov, zaviralcev receptorjev angiotenzina AT1, vazodilatatorjev in neglikozidnih inotropnih zdravil pri bolnikih s CHF.

Zaviralci receptorjev aldosterona

Nov pristop k zdravljenju CHF je povezan z uporabo zaviralcev receptorjev aldosterona (mineralokortikoidov) - spironolaktona in eplerenona, ki so bili v preteklosti le predstavniki ene od podskupin diuretikov, ki varčujejo s kalijem.

Do nedavnega so zaviralci aldosteronskih receptorjev spironolokton (aldactone, veroshpiron, spironol) v CHF uporabljali le kot sredstvo, ki varčuje s kalijem, za odpravo hipokalemije, ki jo povzročajo zančni in tiazidni diuretiki. V 90. letih so se pri zdravljenju CHF začeli pogosto uporabljati zaviralci ACE, ki lahko učinkovito preprečijo razvoj hipokalemije pri bolnikih, ki prejemajo zančne in tiazidne diuretike. Posledično je pri bolnikih s CHF hiperkalemija zdaj veliko bolj pogosta kot hipokalemija. Zato v veliki večini primerov pri bolnikih s CHF, ki prejemajo zaviralce ACE, ni razloga, da bi se bali razvoja hipokalemije in zato predpisali diuretike, ki varčujejo s kalijem.

Za CHF je značilna povečana koncentracija aldosterona v plazmi. Po nekaterih opažanjih je pri CHF hiperaldosteronemija prognostično neugoden znak.

Hiperaldosteronemija pri bolnikih s CHF ni povezana samo s povečanim izločanjem aldosterona kot posledico hiperaktivnosti sistema renin-angiogeneza (RAS), temveč tudi z zmanjšanjem njegove inaktivacije v jetrih. Po drugi strani je lahko oslabljena inaktivacija aldosterona posledica zmanjšanja pretoka krvi v jetrih in motenega privzema hepatocitov. Znano je, da lahko kršitev razgradnje aldosterona v jetrih sama po sebi povzroči 3-4-kratno zvišanje koncentracije v plazmi zaradi znatnega podaljšanja razpolovnega časa aldosterona v krvni plazmi s 30-35 na 70-100 minut. V zadnjem času je bilo ugotovljeno, da ima aldosteron pomembno vlogo pri patogenezi CHF. Aldosteron ne uravnava samo vodno-elektrolitne homeostaze, spodbuja zadrževanje natrija in povečuje izločanje kalija in magnezija skozi ledvice. Dokazano je, da dolgotrajni hiperaldosteronizem povzroča strukturne spremembe v kardiovaskularnem sistemu. Zlasti hiperaldosteronizem spodbuja razvoj hipertrofije kardiomiocitov, proliferacijo fibroblastov in povečano sintezo kolagena v srcu in arterijski steni. Predpostavlja se, da so povečane koncentracije aldosterona v krvni plazmi eden od razlogov za razvoj hipertrofije in difuzne intersticijske miokardne fibroze, pa tudi zadebelitev srednjega obloga arterij in perivaskularne fibroze pri bolnikih s CHF.

Dvojni mehanizem hiperaldosteronemije pri bolnikih s CHF pojasnjuje, zakaj zatiranje prekomerne aktivnosti RAS z zaviralci ACE ne vodi do normalizacije koncentracije aldosterona v plazmi. Za oslabitev neželenih učinkov hiperaldosteronemije je potrebna uporaba specifičnih antagonistov aldosterona, med katerimi je najbolj znan spironolakton.

Spironolakton je specifičen zaviralec receptorjev za aldosteron (mineralokortikoid), ki ga poleg ledvičnih tubulov in nadledvične žleze najdemo tudi v srcu in arterijski steni. Spironolakton lahko tudi zavira aktivnost aldosteron sintetaze in tako zmanjša sintezo aldosterona. Poleg tega zavira aktivnost 5alfa reduktaze. Posledično se zmanjša tvorba alfa izomera aldosterona, ki ima večjo mineralokortikoidno aktivnost kot njegov beta izomer.

V zadnjem času je eksperiment pokazal, da spironolakton preprečuje preoblikovanje kardiovaskularnega sistema, ki ga povzroča aldosteron. S skupnim imenovanjem aldosterona in spironolaktona se ne razvijeta niti hipertrofija levega prekata niti miokardiofibroza.

Glede na antagonizem spironolaktona glede na škodljive učinke aldosterona pri bolnikih s CHF je bila izvedena randomizirana s placebom nadzorovana študija RALES Mortality Trial.

Cilj te študije je bil oceniti učinek majhnih odmerkov spironolaktona na smrtnost pri bolnikih s CHF III-IV FC in z iztisnim deležem levega prekata manj kot 35%, ki so prejemali standardno terapijo, ki je vključevala zaviralce ACE, diuretike zanke in srčne glikozide. Po randomizaciji je 822 bolnikov dodatno prejemalo spironolakton (25 mg / dan), 841 pa placebo.

Avgusta 1998 je bil preskus smrtnosti RALES prekinjen predčasno, potem ko je bila v skupini, ki je prejemala spironolakton, ugotovljena bistveno nižja stopnja umrljivosti v primerjavi s kontrolno skupino. Smrtnost zaradi vseh vzrokov v skupini bolnikov, zdravljenih s spironolaktonom, je bila za 27% nižja kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo (95% interval zaupanja, 14 do 37%; p \u003d 0,0001). Smrtnost zaradi srčnih vzrokov se je zmanjšala za 31%, skupno število hospitalizacij - za približno 17% in hospitalizacij zaradi dekompenzacije CHF - za približno 36%. Skupno število smrtnih primerov in hospitalizacij z dodatkom spironolaktona se je zmanjšalo za približno 22% (str<0,0002). Не было значительных различий между группами в средних уровнях калия или частоте выраженной гиперкалиемии. Лишь у 15% больных, леченных спиронолактоном, отмечались признаки гиперкалиемии, которые потребовали снижения дозы препарата. Единственным существенным побочным эффектом была гинекомастия, которая встречалась у 10% мужчин, получавших спиронолактон .

Tako je bilo v preskusu smrtnosti RALES dokazano, da lahko uporaba zaviralca receptorjev aldosterona spironolakton znatno izboljša stopnjo preživetja bolnikov s hudo CHF.

Eplerenon je bolj selektiven zaviralec receptorjev aldosterona (mineralokortikoidov) kot spironolakton, zato je verjetnost za razvoj ginekomastije z njegovo uporabo veliko manjša kot pri spironolaktonu.

Amiodaron in dofetilid

Poleg zaviralcev adrenergičnih receptorjev beta je amiodaron v bistvu edino antiaritmično zdravilo, ki ga lahko uporabimo za dolgotrajno zdravljenje motenj ventrikularnega ritma in s tem za preprečevanje nenadne smrti pri bolnikih s CHF. Obeta se tudi uporaba dofetilida, novega antiaritmičnega zdravila razreda III po klasifikaciji E. Vaughan Williams-B. Singh-D. Harrison.

V zgodnjih devetdesetih letih sta bili izvedeni dve veliki s placebom nadzorovani študiji, ki sta ocenili učinkovitost in varnost amiodarona pri bolnikih s CHF.

V študiji GESICA pri bolnikih s CHF II-IV FC je bila smrtnost v skupini bolnikov, zdravljenih z amiodaronom, znatno nižja (za 28%) kot v kontrolni skupini (p \u003d 0,024). Tako primerov nenadne smrti (za 27%) kot smrtnih primerov zaradi progresivnega srčnega popuščanja (za 23%) se je zanemarljivo zmanjšalo. Amiodaron je bil še posebej učinkovit pri ženskah (zmanjšanje smrtnosti za 48%) in pri bolnikih z nestabilno ventrikularno tahikardijo (zmanjšanje smrtnosti za 34%).

Nekoliko drugačni podatki o učinkovitosti amiodarona pri bolnikih s CHF so bili pridobljeni v s placebom nadzorovani, randomizirani študiji CHF-STAT. V tej študiji amiodaron ni pomembno vplival na prognozo življenja pri bolnikih s CHF II-IV FC. Hkrati je bila ugotovljena odvisnost učinkovitosti dolgotrajnega zdravljenja z amiodaronom od etiologije CHF. Tako je bila jasna težnja k izboljšanju preživetja pri zdravljenju amiodarona pri bolnikih s CHF neishemične etiologije, ki je predstavljala približno 30% vseh bolnikov, vključenih v študijo (p \u003d 0,07).

Po zbirnih podatkih petih randomiziranih preskušanj amiodaron znatno zmanjša smrtnost pri bolnikih s CHF - v povprečju za 17%.

Razlogi za neskladje med rezultati študij GESICA in CHF-STAT niso povsem jasni. Razlog za to so lahko razlike v sestavi bolnikov, vključenih v študijo. Na primer, v študiji GESICA so prevladovali bolniki s CHF neishemične etiologije (približno 60%), pri katerih po študiji CHF-STAT amiodaron poveča preživetje. V študiji GESICA je amiodaron znatno izboljšal preživetje le pri ženskah (48-odstotno zmanjšanje smrtnosti), ki so predstavljale približno 20% vseh bolnikov. Pri moških je bil veliko manj učinkovit - umrljivost se je v povprečju zmanjšala za 26% (5-odstotni interval zaupanja od -2 do + 46%). Medtem je bila v študiji CHF-STAT med bolniki le 1% žensk.

Kljub nasprotujočim si si rezultatom študij GESICA in CHF-STAT je jasno, da lahko amiodaron v odmerku do 300 mg / dan izboljša dolgoročno prognozo pri bolnikih s CHF neishemične etiologije, to je predvsem pri bolnikih z razširjeno kardiomiopatijo. Zdi se, da je amiodaron še posebej učinkovit pri ženskah, pa tudi pri bolnikih z izhodiščno tahikardijo (srčni utrip\u003e 90 utripov na minuto) in epizodami nestabilne ventrikularne tahikardije, merjeno s 24-urnim nadzorom EKG.

Zato se amiodaron trenutno ne sme široko uporabljati za zdravljenje asimptomatskih in nizko simptomatskih ventrikularnih aritmij pri bolnikih s sistolično disfunkcijo levega prekata, da se prepreči nenadna smrt.

V multicentrični s placebom nadzorovani študiji DIAMOND pri bolnikih s postinfarktno sistolično disfunkcijo levega prekata dofetilid ni pomembno zmanjšal smrtnosti iz vseh vzrokov in srčnih vzrokov - v povprečju za 6% in 7%. Hkrati je dofetilid zmanjšal potrebo po hospitalizaciji bolnikov zaradi srčnega popuščanja, kar je razloženo z zmožnostjo zdravila, da prepreči razvoj paroksizmov atrijske fibrilacije.

Zato lahko skupaj z zaviralci beta amiodaron in dofetilid uporabimo za izboljšanje prognoze pri bolnikih s postinfarktno sistolično disfunkcijo levega prekata in ventrikularnimi aritmijami.

Zaviralci receptorjev za angiotenzin AT1

Zaviralci receptorjev za angiotenzin AT1 so nova skupina zdravil, katerih uporaba se šteje za obetavno pri zdravljenju CHF.

Zaviralci receptorjev za angiotenzin AT1 imajo pomembne prednosti pred zaviralci ACE: (1) pri zaviranju aktivnosti RAS so učinkovitejši od zaviralcev ACE, saj delujejo na nižji ravni - na ravni celičnih receptorjev; (2) njihovo delovanje je bolj selektivno, saj zavirajo delovanje samo RAS, vendar ne vplivajo na kalikrein-kinin in druge nevrohumoralne sisteme, ki igrajo vlogo pri patogenezi CHF; in (3) Zaviralci receptorjev za angiotenzin AT1 se veliko bolje prenašajo kot zaviralci ACE.

Tako blokatorji receptorjev za angiotenzin AT1 zagotavljajo učinkovitejši, bolj selektiven (selektiven) in bolj specifičen pristop k zaviranju prekomerne aktivnosti RAS v primerjavi z zaviralci ACE, poleg tega pa jih odlikuje tudi odlična prenašanje.

Prvi zaviralec receptorjev za angiotenzin AT1, ki je učinkovit pri peroralnem jemanju, je losartan (kozaar), ki je bil sintetiziran leta 1988. Sredi devetdesetih let so bila končana klinična preskušanja drugih zaviralcev receptorjev za angiotenzin AT1, kot so valzargan, zolarzartan, irbesartan, kandesartan. , losartan, tazosartan, telmisartan in eprosartan.

Samo dve dolgoročni randomizirani študiji sta preučevali učinkovitost in varnost zaviralcev receptorjev za angiotenzin AT1 pri dolgotrajni uporabi pri bolnikih s CHF.

V multicentrični študiji ELITE je bila smrtnost v skupini bolnikov s CHF II-IV FC in z deležem iztiska levega prekata, ki ni bil večji od 40%, zdravljenih z losartanom, približno dvakrat nižja (v povprečju za 46%) kot v skupini bolnikov, ki so prejemali zaviralec ACE kaptopril. Skupno število smrtnih primerov in (ali) hospitalizacij zaradi srčnega popuščanja se je pod vplivom zdravljenja z losartanom v povprečju znatno zmanjšalo za 32%.

Podatki, pridobljeni med študijo ELITE, so lahko posredni dokazi o visoki učinkovitosti, varnosti in odlični prenašljivosti losartana pri bolnikih s CHF, ki jih povzroča sistolična disfunkcija levega prekata. Kljub temu rezultati teh študij ne omogočajo priporočanja široke uporabe zaviralcev receptorjev za angiotenzin AT1 za zdravljenje holesterola namesto zaviralcev ACE. Dejstvo je, da randomizirano nadzorovano preskušanje RESOLVD ni uspelo najti nobenih prednosti drugega zaviralca receptorjev za angiotenzin AT1 (kandesartan) pred zaviralcem ACE enalaprilom pri bolnikih s sistolično disfunkcijo levega prekata. Študija RESOLVD se je zaključila zgodaj, potem ko je bila ugotovljena višja stopnja smrtnosti pri skupinah bolnikov, zdravljenih s kandesartanom (6,1%), in kombinacijo kandesartana in enalaprila (8,7%) v primerjavi z bolniki, zdravljenih z enalaprilom (3,7% ). Rezultati študije ELITE-II, ki je primerjala učinke dolgotrajnega zdravljenja z losartanom in kaptoprilom na preživetje bolnikov s CHF, niso bili tako spodbudni. V študiji ELITE-II (v nasprotju s študijo ELITE-I) je bilo skupno število smrtnih primerov in hospitalizacij zaradi dekompenzacije CHF v skupini bolnikov, zdravljenih z losartanom, nepomembno manj kot v skupini, ki je prejemala kaptopril (za 6%; p \u003d 0, 21)

Tako trenutno ni neizpodbitnih dokazov o blagodejnem učinku zaviralcev receptorjev za angiotenzin AT1 na smrtnost in (ali) potrebe po hospitalizaciji (v primerjavi z zaviralci ACE) pri bolnikih s CHF. Zato se zaviralci receptorjev angiotenzinskih receptorjev AT1 priporočajo za zdravljenje CHF le v tistih nekaj primerih, ko zaviralcev ACE ni mogoče uporabiti zaradi razvoja angioedema ali bolečega kašlja.

Antagonisti kalcija

Antagonisti kalcija kot močni arterijski vazodilatatorji so lahko v pomoč pri zmanjšanju obremenitve po levem prekatu pri bolnikih s CHF. Na žalost imajo vsi antagonisti kalcija negativen inotropni učinek, ki je najbolj izrazit pri takšnih kardioselektivnih zdravilih, kot sta verapamil in dilgiazem. Iz tega razloga verapamil in dilgiazem nista primerna za dolgotrajno zdravljenje pri bolnikih s sistolično disfunkcijo levega prekata.

Teoretično so pri CHF najvarnejši vazoselektivni antagonisti kalcija tipa L iz skupine dihidropiridinskih derivatov, pa tudi kalcijev antagonist T-tipa mibefradil. Upanje, da bo nifedipin koristen pri zdravljenju CHF, se ni uresničilo. Dodatek nifedipina standardni terapiji s CHF je povečal verjetnost dekompenzacije. Uporaba dihidropiridinskih kalcijevih antagonistov z višjo vazoselektivnostjo kot nifedipin, amlodipin in felodipin ter mibefradil se je izkazala za bolj obetavno pri zdravljenju bolnikov s CHF.

Učinkovitost in varnost amlodipina so ocenili v multicentrični, randomizirani, s placebom nadzorovani študiji PRAISE, v kateri je sodelovalo 1153 bolnikov s CHF III-IV FC in iztisnim deležem levega prekata manj kot 30%. Celotna smrtnost je bila v skupini bolnikov, zdravljenih z amlodipinom, neznatno nižja (v povprečju za 16%) kot v kontrolni skupini. Pri analizi učinkovitosti amlodipina glede na etiologijo CHF je bilo ugotovljeno, da pri bolnikih z razširjeno kardiomiopatijo dodatek amlodipina v povprečju zmanjša smrtnost za 46% (95-odstotni interval zaupanja od 21 do 63%; р<0,001). Интересно, что терапия амлодипином сопровождалась значительным снижением риска внезапной смерти у больных с ХСН, обусловленной дилатационной кардиомиопатией (на 44%; р=0,05).

Dolgoročne učinke felodipina pri 450 bolnikih s CHF II-III FC in iztisnim deležem levega prekata manj kot 45% so proučevali v multicentrični s placebom nadzorovani študiji V-HeFT III. Felodipina ni imel pomembnega vpliva niti na smrtnost niti na stopnjo hospitalizacije, čeprav je preprečil poslabšanje tolerance bolnikov do gibanja in kakovosti življenja.

V randomizirani s placebom kontrolirani študiji MACH-I je bila smrtnost v skupini bolnikov s CHF II-IV FC in iztisnim deležem levega prekata manj kot 35%, zdravljenih z antagonistom kalcijevega antagonista T-tipa mibefradil, 12% večja kot v kontrolni skupini, vendar razlike niso bile dosegla statistično pomembno vrednost. Hkrati so opazili znatno povečanje smrtnosti pri predpisovanju zdravila Mibefradil ženskam, bolnikom z atrijsko fibrilacijo in bolnikom, ki so prejemali antiaritmična zdravila, ki lahko povzročijo razvoj ventrikularne tahikardije tipa "pirueta" (torsades de pointes).

Tako je amlodipin do danes edini kalcijev antagonist, za katerega je znano, da izboljšuje preživetje pri bolnikih z razširjeno kardiomiopatijo s FC III-IV CHF, ki prejemajo "trojno" kombinirano zdravljenje. Niti felodipin niti mibefradil ne izboljšata stopnje preživetja bolnikov s CHF.

Drugi vazodilatatorji

Skupaj z zaviralci ACE, zaviralci receptorjev za angiotenzin AT1 in antagonisti kalcija poskušajo pri bolnikih s CHF zmanjšati naknadno obremenitev levega prekata tudi druga zdravila z vazodilatacijskim učinkom.

Leta 1991 so bili objavljeni rezultati randomizirane študije V-HeFT (Vasodilator-Heart Failure Trial) II, v kateri so dvojno slepo primerjali učinkovitost zaviralca ACE enalapril in kombinacijo hidralazina in izosorbid dinitrata pri 804 bolnikih s CHF, zdravljenih z digoksinom in diuretiki.

Spremljanje pacientov je trajalo od 6 mesecev do 5,7 leta (v povprečju 2,5 leta). V obdobju opazovanja je bila skupna smrtnost pri bolnikih, zdravljenih z enalaprilom, nekoliko nižja kot pri bolnikih, zdravljenih s kombinacijo hidralazina in izosorbid dinitrata (32,8% v primerjavi z 38,2%; p \u003d 0,08).

Analiza učinkovitosti enalaprila v različnih podskupinah je pokazala, da bistveno izboljša preživetje v primerjavi s kombiniranim zdravljenjem pri bolnikih s CHF I-II FC, z normalnimi velikostmi srca (kardiotorakalni indeks manj kot 0,50) in z visoko vsebnostjo renina in noradrenalina v krvni plazmi. Po drugi strani pa kombinacija hidralazina (do 300 mg / dan) in izosorbid dinitrata (do 160 mg / dan) ni bila slabša od enalaprila po učinkovitosti pri bolnikih s CHF III-IV FC in z neznatno aktivacijo simpatično-nadledvičnega ali renin-angiotenzinskega sistema.

Podatki študije V-HeFT II o blagodejnem vplivu kombinacije hidralazina in izosorbid dinitrata na preživetje bolnikov s CHF sovpadajo z rezultati s placebom nadzorovane študije V-HeFT I (1986), ki je prvič pokazala, da v prvih treh letih po začetku zdravljenja ta kombinacija zmanjša umrljivost bolnikov s CHF v povprečju za 36% (str<0,05).

Posledično se lahko pri nekaterih bolnikih s CHF kombinacija hidralazina in izosorbid dinitrata uporablja kot alternativa zaviralcem ACE, zlasti v primerih, ko so zaviralci ACE kontraindicirani ali povzročajo resne neželene učinke.

Neglikozidna inotropna zdravila

Neglikozidna inotropna zdravila imajo izrazitejši kardiotonični učinek kot srčni glikozidi, zato so nekoč veljala za bolj obetavna za izboljšanje okrnjene kontraktilne funkcije levega prekata pri bolnikih s CHF. Poleg tega lahko zmanjšajo naknadno obremenitev levega prekata, saj imajo vazodilatacijski učinek. Mimogrede, drugo ime za neglikozidna inotropna zdravila je inodilatorji.

Neglikozidna inotropna zdravila, namenjena peroralni uporabi, so glede na mehanizem delovanja razdeljena v naslednje skupine:

1. Agonisti beta-adrenergičnih receptorjev (ksamoterola, pirbuterola, prenalterola itd.);

2. Zaviralci fosfodiesteraze III (amrinon, milrinon, enoksimon itd.)

3. Agonisti DA-dopaminergičnih receptorjev (ibopamin, fenoldopam itd.); in

4. Zdravila s kompleksnim ali neznanim mehanizmom pozitivnega inotropnega delovanja (springrinone, levosimendan, pimobendan, flokvencin, forskolin itd.).

V 80-90-ih letih je bilo izvedenih več deset randomiziranih s placebom nadzorovanih študij, v katerih so preučevali učinkovitost in varnost dolgotrajnega zdravljenja z neglikozidnimi inotropnimi zdravili z različnimi mehanizmi delovanja pri bolnikih s CHF III-IV FC. V vseh študijah je bila smrtnost v skupinah bolnikov, ki so prejemali ta zdravila, višja kot v kontrolnih skupinah. Nekatere študije so bile zaradi tega prekinjene.

Glede na to, da lahko glikozidna inotropna zdravila povečajo smrtnost, niso primerna za dolgotrajno zdravljenje pri bolnikih s CHF. V uvodniku časopisa Lancet J. Niebauer in A. Coats celo priporočata moratorij na preskušanja nehaikozidnih inotropnih zdravil pri ljudeh, dokler v eksperimentalnih študijah ni prepričljivih dokazov, da lahko ta zdravila podaljšajo življenje. Trenutno tudi pri zdravljenju bolnikov s hudo CHF ni priporočljivo dolgotrajno uporabljati neglikozidnih inotropnih zdravil. Samo pri bolnikih z ognjevzdržnimi simptomi CHF je dovoljeno več dni predpisovati neglikozidna inotropna zdravila v obliki neprekinjene intravenske infuzije.

Tako je na podlagi rezultatov randomiziranih nadzorovanih preskušanj priporočljivo uporabljati štiri skupine zdravil za dolgotrajno zdravljenje bolnikov s CHF: zaviralci ACE, tiazidni ali zančni diuretiki, srčni glikozidi in zaviralci beta. Klinična učinkovitost in varnost teh zdravil zdaj ni več dvoma. Zaviralci ACE in zaviralci beta lahko skupaj s simptomatskim izboljšanjem zmanjšajo potrebo po hospitalizaciji in izboljšajo preživetje. Tiazidni ali zančni diuretiki so edina skupina zdravil, ki lahko odpravijo zastajanje tekočine pri bolnikih s CHF. Srčni glikozidi ne izboljšajo preživetja, vendar zmanjšujejo potrebo po hospitalizaciji zaradi dekompenzacije CHF in nadzorujejo prekatno hitrost pri tahistolni atrijski fibrilaciji.

Tudi druge skupine zdravil so lahko koristne v določenih situacijah, vendar jih je treba uporabljati le poleg "osnovnih" zdravil ali v primerih, ko je katero od "osnovnih" zdravil kontraindicirano ali povzroča resne neželene učinke.

LITERATURA

1. Sidorenko B.A., Preobrazhensky D.V. Zdravljenje in preprečevanje kroničnega srčnega popuščanja. // Moskva, 1997.
2. Weber K.T., Brilla C.G. Patološka hipertrofija in srčni intersticij: fibroza in sistem renin-angiotenzin-aldosteron. // Naklada, 1991; 83: 1849-1865.
3. Weber K.T., Brilla C.G., Camphell S.E. et al. Patološka hipertrofija s fibrozo: strukturna osnova za odpoved miokarda. // Krvni tlak, 1992, 1: 75-85.
4. Weber K. N., Villarreal D. Srčno popuščanje: motnja, občutljiva na sol. // Columbia Missuri (ZDA), 1997.
5. Richardson M., Cockbum N., Cleland J.G.F. Posodobitev nedavnih kliničnih preskušanj srčnega popuščanja in miokardnega infarkta. // Europ. J. Srčno popuščanje 1999; 1 (1): 109–115.
6. Packer M., Cohn J.N. (eds) Soglasna priporočila za zdravljenje kroničnega srčnega popuščanja. // Amer. J. Cardiol.1999; 83 (2A): IA-38A.
7. Doval H.C., Nul D.R., Doval H.C., Grancelli H.O. et al. Randomizirano preskušanje majhnih odmerkov aittiodarona pri hudem kongestivnem srčnem popuščanju. // Lancet, 1994; 344 (8921): 493-498.
8. Singh S.N., Fletcher R.D., Fisher S.G. et al. Amiodaron pri bolnikih s kongestivnim srčnim popuščanjem in asimptomatsko ventrikularno aritmijo. // New Engl. J. Med. 1995; 333 (2): 77-82.
9. Preskuševalci meta-analize preskusov amiodarona. Vpliv profilaktičnega amiodarona na smrtnost po miokardnem infarktu in pri kongestivnem srčnem popuščanju: metaanaliza posameznih podatkov 6500 bolnikov v randomiziranem preskušanju. // Lancet, 1997; 350: 1417-1427.
10. Kober L. Študijska skupina DIAMOND. Klinično preskušanje dofetilida pri bolnikih z akutnim miokardnim infarktom in disfunkcijo levega prekata: študija DIAMOND MI. // Europ. Heart J., 1998; 19 (dopolnitev): 90 (povzetek št. P639).
11. Preobrazhensky D.B., Sidorenko B.A., Iosava I.K., Sololeva Yu.V. Fiziologija in farmakologija sistema renin-angiotenzin. // Kardiologija, 1997; 11: 91-95.
12. Sidorenko BA, Preobrazhensky DV Lozartan - zaviralec receptorjev za angiotenzin AT1: nova smer pri zdravljenju kroničnega srčnega popuščanja. // Kardiologija, 1997; 11: 84-87.
13. Pitt B., Segal R., Martinez F.A. et al. Randomizirano preskušanje losartana in kaptoprila pri bolnikih, starejših od 65 let s srčnim popuščanjem (Ocena losartana v študiji starejših, ELITE). // Lancet, 1997; 349 (9054): 747-452.
14. Willenheimer R., Dahlia B., Rydberg E., Erhardt L. Zaviralci AT1-receptorjev pri hipertenziji in srčnem popuščanju: klinične izkušnje in prihodnja navodila. // Europ. Heart J. 1999,20 (14): 997-1008.
15. Parker M., O "Connor Ch.M., Ghali JK et al. Vpliv amlodipina na obolevnost in umrljivost pri hudem kroničnem srčnem popuščanju. // New Engl. J. Med. 1996; 335 (15): 1107 -1114.
16. Cohn J. N., Ziesche S., Smith R. et al. Učinek kalcijevega antagonista felodipina kot dopolnilno vazodilatacijsko zdravljenje pri bolnikih s kroničnim srčnim popuščanjem, zdravljenih z enalaprilom V-He-FT III. // Naklada, 1997; 96: 856-863.
17. Cohn J. N., Johnson G, Ziesche S. et al. Primerjava enalaprila s hidralazin-izosorbidnim dinitratom pri zdravljenju kroničnega kongestivnega srčnega popuščanja. // New Engl. J. Med. 1991; 325: 303-310.
18. Niebauer J. Coats in A.J.S. Zdravljenje kroničnega srčnega popuščanja: čas za pregled. // Lancet, 1997; 349 (9057): 966-967.