Zaviralci angiotenzinskih receptorjev (blokatorji receptorjev AT1)

Kako delujejo zaviralci AT 1 -receptorji?

Glede na mehanizem delovanja blokatorji angiotenzinskih receptorjev (BAR), tako kot zaviralci ACE, vplivajo na sistem renin-angiotenzin. Vendar pa ta razred deluje "bolj specifično", saj odstranjuje pretirane učinke angiotenzina in aldosterona z blokiranjem AT receptorjev, na katere delujejo ti presorni (zvišajoči krvni tlak). BAR preprečuje nastanek angiotenzina, snovi, ki povzroča vazokonstrikcijo in vazodilatacijo. Posledično se zniža krvni tlak.

Kaj so zaviralci AT 1 -receptorji?

Trenutno je v arzenalu zdravnikov veliko predstavnikov te skupine. Najbolj razširjen je bil prvi predstavnik te skupine - losartan. Delovanje vseh zdravil v tej skupini je primerljivo po učinkovitosti in trajanju (do 24 ur). Telmisartan ima najdaljši učinek (do 36 ur), kar omogoča dolgotrajen nadzor krvnega tlaka. To zdravilo ima številne druge lastnosti, saj pozitivno vpliva na presnovo ogljikovih hidratov, zato mu je treba dati prednost pri diabetes mellitusu. Indicirano je za bolnike z ledvično boleznijo.

Ste že jemali zaviralce AT1 receptorjev, zaviralce ACE, kako ste se nanje odzvali, ali vas je mučil suh kašelj.

Ne glede na to, ali so vam bile diagnosticirane spremembe na ledvicah, jetrih.

Ste noseči ali želite v bližnji prihodnosti imeti otroka, kakšno kontracepcijo uporabljate.

za citiranje: Podzolkov V.I., Osadčij K.K. Blokatorji AT1-angiotenzinskih receptorjev pri zdravljenju arterijske hipertenzije: poudarek na valsartanu // BC. 2009. št.8. S. 552

Izbira zdravila za zdravljenje hipertenzije (AH) ostaja zastrašujoča naloga. Trenutno imajo zdravniki na voljo vsaj 7 skupin antihipertenzivov, od tega 5 po sodobnih mednarodnih in domačih priporočilih zdravila prve izbire. Po eni strani dostopnost številnih zdravil daje zdravniku veliko možnosti za individualno izbiro potrebnega zdravljenja v vsakem posameznem primeru, po drugi strani pa povzroča problem izbire določenega zdravila. Pri tej izbiri je treba upoštevati številne dejavnike, vključno z značilnostmi bolnika in potekom njegove bolezni ter lastnostmi zdravila.
V zadnjih letih so se zahteve za zdravila za zdravljenje hipertenzije bistveno spremenile. Čeprav ostaja zniževanje krvnega tlaka (BP) samo po sebi najpomembnejša naloga antihipertenzivne terapije, se prisotnost le antihipertenzivnega učinka v zdravilu danes ne more šteti za zadostno. Sodobno zdravilo za zdravljenje hipertenzije mora izpolnjevati vrsto zahtev. Prvič, to je antihipertenzivna učinkovitost. Danes ne pomeni le znižanja krvnega tlaka kot takega, temveč tudi sposobnost zdravila, da zagotovi trajni antihipertenzivni učinek, to je možnost dolgotrajnega zadrževanja ciljnih vrednosti krvnega tlaka med zdravljenjem. Hkrati je zaželeno, da zdravilo ugodno vpliva na dnevni profil krvnega tlaka in je učinkovito pri posebnih skupinah bolnikov: pri starejših, pri bolnikih z diabetesom mellitusom (DM), z izolirano sistolično hipertenzijo (ISAG). , itd. Drugič, to je sposobnost zdravila, da pozitivno vpliva na stanje ciljnih organov (srce, ledvice, krvne žile), to je organoprotektivne lastnosti. Te lastnosti se ocenjujejo predvsem s sposobnostjo zdravil, da vplivajo na markerje, kot so miokardna masa levega prekata (LVMM), mikroalbuminurija (MAU), debelina kompleksa intime/medija itd. Tretjič, sodobno antihipertenzivno zdravilo bi moralo pokazati učinek na končne točke med randomiziranimi kliničnih preskušanj (RCT). Zaželeno je, da bi to bile »trde« končne točke, kot so srčno-žilni, in v idealnem primeru splošna umrljivost. Četrtič, sodobno antihipertenzivno zdravilo mora biti varno. To pomeni ne le ugoden profil neželenih stranskih učinkov in splošno prenašanje zdravljenja, temveč tudi dolgoročno odsotnost negativnih učinkov na različne organe in sisteme telesa. Danes je še posebej pomembno, da antihipertenzivno zdravilo ne prispeva k razvoju de novo diabetes mellitusa, torej nima tako imenovanega "prodiabetičnega" učinka, je presnovno nevtralno, ne prispeva k napredovanju ateroskleroze, in ne poslabša spolne funkcije. In končno, sodobno antihipertenzivno zdravilo bi moralo biti enostavno za uporabo, po možnosti enkrat na dan, kar prispeva k povečanju upoštevanja bolnikovega zdravljenja.
Od 5 glavnih razredov antihipertenzivnih zdravil, ki so na voljo, so zaviralci receptorjev angiotenzina II AT1 (ARB) najnovejši. A hkrati so v svoji kratki zgodovini dokazali, da izpolnjujejo vse zahteve, v nasprotju z nekaterimi razredi, o katerih se debata nadaljuje.
Farmakodinamični učinki ARB so povezani z njihovo sposobnostjo blokiranja renin-angiotenzin-aldosteronskega sistema (RAAS) na ravni angiotenzinskih receptorjev tipa 1 (AT1). Prav z aktivacijo teh receptorjev se po sodobnih konceptih uresniči patološki učinek visokih koncentracij glavnega efektorja RAAS angiotenzina II pri boleznih srca in ožilja (slika 1).
Prvi razred zdravil, ki blokirajo RAAS, uveden v klinično prakso, je bil razred zaviralcev angiotenzinske konvertaze (zaviralci ACE). Ta zdravila so se izkazala kot odlična pri zdravljenju hipertenzije, koronarne srčne bolezni (IKS), kroničnega srčnega popuščanja (CHF) in kronične ledvične bolezni. Vendar, kot je znano, poleg klasičnih ACE odvisnih poti za tvorbo angiotenzina II obstajajo tudi alternativne, povezane z učinkom kimaz, katepsina G in kalikreinu podobnih encimov na angiotenzinogen in angiotenzin I. Zato inhibicija ACE ne more popolnoma blokirati tvorbe angiotenzina II, zlasti v tkivih, kjer so alternativne poti njegovega nastajanja najbolj aktivne. To je zelo pomembno, ker prav aktivnost tkivnega RAAS ima vodilno vlogo pri razvoju poškodb ciljnih organov pri hipertenziji. Po drugi strani pa zmanjšanje tvorbe angiotenzina II pod delovanjem zaviralca ACE povzroči zmanjšanje stimulacije receptorjev AT2, ki imajo verjetno določen protiregulacijski učinek na učinke receptorjev AT1 (slika 1). ). Nasprotno, neposredna blokada receptorjev AT1 z ARB zagotavlja stimulacijo receptorjev AT2 s konstantno koncentracijo angiotenzina II in poleg tega ne vpliva na razgradnjo bradikinina. Posledično se pojavnost kašlja, ki je glavni stranski učinek zaviralca ACE, močno zmanjša.
Prvi sintetični ARB, ustvarjen leta 1971 (mimogrede, pred prvim zaviralcem ACE), je bil peptid saralazin. Vendar pa je imel lastnosti delnega agonista in ga je bilo mogoče uporabiti samo za parenteralno dajanje. Prvič so bili nepeptidni ARB sintetizirani na podlagi derivatov imidazolina sredi osemdesetih let prejšnjega stoletja in so služili kot prototipi za sodobno generacijo teh zdravil. Te snovi so imele prednosti v obliki zadostne absorpcije iz prebavil, biološke uporabnosti, pomanjkanja delne agonistične aktivnosti in selektivnosti pri blokadi receptorjev za angiotenzin tipa 1. ARB so v klinično prakso uvedli leta 1994, ko je bilo registrirano prvo zdravilo v tej skupini, losartan, za zdravljenje hipertenzije. Kasneje so nastali valsartan, irbesartan, kandesartan, telmisartan in eprosartan. Glavne farmakokinetične lastnosti sodobnih ARB so predstavljene v tabeli 1.
V trenutnih smernicah za zdravljenje hipertenzije se ARB štejejo za zdravila prve izbire, primerna za začetno zdravljenje nezapletene hipertenzije. Poleg tega so dodatni učinki ARB, razkriti med kliničnimi preskušanji, omogočili oblikovanje številnih dodatnih indikacij za uporabo teh zdravil pri bolnikih s hipertenzijo s poškodbo ciljnih organov, v različnih kliničnih situacijah in ob prisotnosti sočasnih stanj (tabela 2), kar se je odrazilo v nacionalnih smernicah za zdravljenje hipertenzije.
Najpomembnejša značilnost ARB je njihov edinstven tolerančni profil. Rezultati številnih RCT dosledno kažejo, da je pojavnost neželenih učinkov pri zdravilih iz te skupine, tudi pri visokih odmerkih, izjemno nizka in primerljiva s placebom. Dolgo časa je to služilo kot osnova za obravnavo ARB kot nekakšne zamenjave za zaviralce ACE z intoleranco za slednje. Vendar pa se je v zadnjih letih nabrala velika baza dokazov, ki kažejo, da ARB niso slabši od drugih razredov antihipertenzivnih zdravil tako po svojih glavnih farmakodinamičnih učinkih kot po učinkih na končne točke.
Leta 2008 je bila objavljena velika metaanaliza, v kateri so primerjali učinkovitost ARB in zaviralcev ACE pri hipertenziji. Analizirani so bili rezultati 61 študij z neposrednimi primerjavami ARB in zaviralcev ACE, vključno s 47 RCT. Posledično se je pokazalo, da je bila sposobnost ARB in zaviralcev ACE za znižanje krvnega tlaka pri bolnikih s hipertenzijo praktično enaka. V 37 RCT ni bilo razlik v antihipertenzivni učinkovitosti ARB in zaviralcev ACE, 8 RCT je pokazalo večjo učinkovitost ARB, 2 študiji pa - zaviralca ACE. Hkrati je bilo ugotovljeno, da je stopnja prekinitve zdravljenja pri uporabi zaviralcev ACE veliko višja, medtem ko so ARB bolniki bolje prenašali in so zato zagotavljali večjo upoštevanje zdravljenja. Glede na pogostost neželenih učinkov, kot sta glavobol in omotica, se ARB in zaviralci ACE niso bistveno razlikovali, vendar je bil kašelj z ARB opažen 3-krat manj pogosto, v kohortnih študijah pa njegova skupna pogostnost ni presegla 0,6 %. Ta metaanaliza ni razkrila bistvenih razlik med zaviralci ACE in ARB v smislu učinka na glavne končne točke (miokardni infarkt, možganska kap, CHF), pa tudi na kakovost življenja, ravni lipidov, LVH itd.
Druga nedavna metaanaliza 46 RCT, ki je vključevala 13.451 hipertenzivnih bolnikov, je ocenila antihipertenzivno učinkovitost 9 različnih ARB. Pokazalo se je, da imajo vsi ARB podobno sposobnost zniževanja krvnega tlaka, ki ni slabša od sposobnosti zaviralca ACE. Hkrati je bilo 60 do 70 % največjega antihipertenzivnega učinka doseženo z uporabo 1 / 8-1 / 4 največjega priporočenega odmerka ARB, uporaba 1/2 največjega odmerka pa je zagotovila 80 % učinka. .
Eden od široko uporabljenih ARB je valsartan. Hitro se absorbira iz prebavil, največja koncentracija v krvni plazmi je dosežena 2-4 ure po zaužitju; hkrati se kaže antihipertenzivni učinek zdravila. Dolga razpolovna doba (približno 9 ur) in močna povezava z receptorji AT1 zagotavljata 24-urno vzdrževanje učinka, kar vam omogoča, da zdravilo vzamete enkrat na dan. Letos se je na ruskem farmacevtskem trgu pojavil Valsacor (farmacevtsko podjetje "KRKA"), tablete 40 mg, 80 mg in 160 mg valsartana.
Antihipertenzivna učinkovitost valsartana je bila potrjena v številnih raziskavah RCT, tudi v primerjavi z drugimi antihipertenzivi. Zlasti v dveh študijah je bil valsartan v odmerku 80 mg / dan. po učinkovitosti ni slabša od 20 mg enalaprila, hkrati pa je bila pogostnost pojava kašlja v ozadju valsartana skoraj 6-krat manjša kot pri enalaprilu.
Obširnejše podatke smo pridobili v okviru odprtega multicentričnega randomiziranega preskušanja Val-MARC za oceno učinka znižanja krvnega tlaka na koncentracijo C-reaktivnega proteina pri 1668 bolnikih s stopnjo AH 2. ... Uporaba valsartana v odmerku 160-320 mg je povzročila znižanje sistoličnega krvnega tlaka (SBP) in diastoličnega krvnega tlaka (DBP) za 18 in 9 mm Hg. oz. Zanimivo je, da se antihipertenzivni učinek valsartana pojavi že pri zelo majhnih odmerkih (20-40 mg / dan) in se povečuje z naraščanjem odmerka. Hkrati pride do znižanja krvnega tlaka med jemanjem valsartana v odmerku 80-320 mg ob ohranjanju normalnega dnevnega ritma. Kasneje je te podatke potrdila kombinirana analiza rezultatov 9 študij, ki so vključevale 803 bolnike s hipertenzijo 1. stopnje, ki so pokazale tako povečanje antihipertenzivnega učinka kot pogostost doseganja ciljnega krvnega tlaka s povečanjem odmerka. valsartana od 80 do 160 mg / dan. ... Zaradi dokazane učinkovitosti v širokem razponu odmerkov je valsartan primeren za uporabo pri hipertenzivnih bolnikih z različnimi stopnjami zvišanja krvnega tlaka in v kombiniranem zdravljenju, ko so lahko koristni majhni odmerki zdravila.
Zanimivi podatki so bili pridobljeni v majhnem preskušanju valsartana z uporabo ambulantnega 24-urnega spremljanja krvnega tlaka. Pri 90 bolnikih s hipertenzijo 1-2 žlici. je prišlo do enakomernega zmanjšanja povprečnih dnevnih vrednosti SBP in DBP tako zjutraj kot zvečer pri enkratnem odmerku 160 mg zdravila. Tako čas, potreben za jemanje valsartana, ne vpliva na stabilnost njegovega antihipertenzivnega delovanja. Ti podatki so bistveni, saj zdravniku omogočajo bolj fleksibilno uporabo zdravila, upoštevanje individualnih značilnosti pacienta v pogojih polimorbidnosti in neizogibne polifarmacije. Navsezadnje lahko to poveča upoštevanje terapije, ki je predpogoj za učinkovito zdravljenje hipertenzije.
Pri primerjavi antihipertenzivne učinkovitosti valsartana in enalaprila pri starejših bolnikih je bila stopnja znižanja krvnega tlaka enaka. Učinkovitost valsartana pri ISAG so proučevali v študiji Val-Syst v primerjavi z amlodipinom. Pokazalo se je, da sta obe zdravili učinkovito zmanjšali SBP, vendar je bila v ozadju valsartana pogostost neželenih učinkov polkrat manjša. Zato je jemanje valsartana v nekaterih primerih lahko alternativa običajnemu zdravljenju hipertenzije pri starejših bolnikih.
Pomembno je omeniti, da imajo ARB izrazite organske zaščitne lastnosti. Tako je metaanaliza, ki je vključevala 3767 bolnikov iz 146 zdravljenih skupin in 346 bolnikov iz 17 placebo skupin, standardiziranih za trajanje zdravljenja in DBP, pokazala, da ARB zagotavljajo največje znižanje indeksa mase miokarda levega prekata (LVM) (-13 %). , ki presega kalcijeve antagoniste (-11 %), zaviralce ACE (-10 %), diuretike (-8 %) in β -adrenergični blokatorji (-6%).
Sposobnost valsartana za zmanjšanje resnosti LVH pri bolnikih s hipertenzijo je bila dokazana v več študijah. Zlasti v primerjalni študiji z amlodipinom je bilo ugotovljeno, da se je z enakim znižanjem krvnega tlaka indeks LVMM v skupini z valsartanom znatno zmanjšal za 16 %, v skupini z amlodipinom pa le za 1,2 % in ne bistveno.
Pomembni rezultati so bili pridobljeni v študijah Val-PREST in VALVACE. Izkazalo se je, da zdravljenje z valsartanom zmanjša tveganje za restenozo in ponavljajoče se posege pri bolnikih, ki so bili podvrženi transluminalni balonski angioplastiki koronarnih arterij. O njegovih kardioprotektivnih lastnostih priča tudi sposobnost Valsartana, da zmanjša tveganje za nastanek novih primerov atrijske fibrilacije pri bolnikih z AH in CHF, kar je bilo dokazano tudi v študijah VALUE in Val-HeFT.
Prednosti ARB vključujejo njihov dokazan nefroprotektivni učinek, katerega najpomembnejša sestavina je antiproteinurično delovanje. Nedavno objavljena metaanaliza je ocenila učinek ARB v primerjavi s placebom ali drugimi antihipertenzivnimi zdravili ter kombinacijo ARB in zaviralcev ACE na proteinurijo pri kronični ledvični bolezni. Analizirali smo podatke 49 študij (skupaj 6181 bolnikov), ki so vključevale 72 primerjav z obdobjem spremljanja od 1 do 4 mesecev. in 38 primerjav s časom spremljanja od 5 do 12 mesecev. Metaanaliza je pokazala, da so ARB učinkovitejši od placeba in kalcijevih antagonistov pri zmanjševanju proteinurije v 1-4 mesecih in 5-12 mesecih. Zanimivo je, da je bila kombinacija ARB in zaviralcev ACE učinkovitejša pri zmanjševanju proteinurije kot katera koli skupina zdravil sama.
Nefroprotektivne lastnosti valsartana pri bolnikih s hipertenzijo, povezano s sladkorno boleznijo tipa 2, so proučevali v multicentrični randomizirani primerjalni študiji MARVAL. Posledično se je ob enakem znižanju krvnega tlaka v obeh skupinah raven izločanja albumina (UEA) v skupini z valsartanom zmanjšala za 44 %, v skupini z amlodipinom pa le za 8 %, razlika med skupinama je bila pomembna. . Delež bolnikov, ki so med jemanjem valsartana dosegli raven normoalbuminurije (29,9 %), je bil bistveno višji kot med jemanjem amlodipina (14,5 %). Hkrati se je zmanjšanje UEA v skupini z valsartanom začelo že od prvih tednov zdravljenja in pri majhnih odmerkih (80 mg / dan). Nasprotno, v skupini, ki je prejemala amlodipin, se je UEA povečala v prvih 8 tednih, njeno zmanjšanje pa se je začelo šele po podvojitvi odmerka zdravila (do 10 mg / dan), torej v ozadju povečanja antihipertenzivnega učinka . Poleg tega je valsartan vplival na UEA ne le pri hipertenzivnih bolnikih, ampak tudi pri bolnikih s prvotno normalnim krvnim tlakom. Ti podatki kažejo, da je valsartan sposoben zmanjšati stopnjo albuminurije ne glede na sposobnost zniževanja krvnega tlaka.
Pozneje je bila antiproteinurna učinkovitost valsartana pri hipertenziji in sladkorni bolezni tipa 2 potrjena v japonski odprti enocentrični primerjalni študiji SMART. Pokazalo se je, da se je pri enaki antihipertenzivni učinkovitosti razmerje albumin/kreatinin (OAC) v urinu v skupini, zdravljeni z valsartanom, znatno zmanjšalo za 32 %, v skupini, ki je prejemala amlodipin, pa se je povečalo za 18 %. Delež bolnikov, pri katerih so opazili remisijo ali regresijo MAU, je bil v skupini, ki je prejemala valsartan, bistveno višji v primerjavi z amlodipinom. In v tej študiji je med jemanjem valsartana prišlo do nenehnega progresivnega zmanjševanja CBC. V skupini, ki je prejemala amlodipin, so ugotovili zmanjšanje TBC le pri bolnikih, ki so dosegli ciljne vrednosti krvnega tlaka. Če ciljni krvni tlak v skupini, ki je prejemala amlodipin, ni bil dosežen, se je CBC povečal za 40 %. Tako se je ponovno potrdila domneva, da valsartan znižuje MAU, ne glede na znižanje krvnega tlaka.
V študiji DROP smo pridobili zanimive podatke o vplivu različnih odmerkov valsartana na raven proteinurije pri bolnikih s hipertenzijo in sladkorno boleznijo tipa 2. Bolniki so bili randomizirani v 3 skupine, v katerih je bil valsartan predpisan v enem od odmerkov - 160, 320 ali 640 mg na dan. Posledično je bilo opaženo znatno zmanjšanje UEA pri uporabi zdravila pri odmerku 160 mg za 36%, pri odmerkih 320 in 640 mg za 44 oziroma 48%. Delež bolnikov, ki so dosegli normalne vrednosti AEA (<20 мкг/мин.), составила 12,4% в группе, получавшей 160 мг валсартана, 19,2% - на дозе 320 мг и 24,3% - на дозе 640 мг. При оценке влияния разных доз валсартана на уровень АД выявилась аналогичная картина: снижение САД/ДАД на дозах 160 и 320 мг достигало 13,7/8 мм рт.ст. и 14,7/8 мм рт.ст. соответственно, а на дозе 640 мг - 17,4/10 мм рт.ст., что достоверно превзошло эффект меньших доз по влиянию на ДАД и эффект 160 мг по влиянию на САД. Важно, что доля пациентов, достигших целевых значений АД (<130 и 80 мм рт.ст.) составила для доз 160, 320 и 640 мг - 30, 32 и 47% соответственно. Таким образом, в исследовании DROP не только подтверждена антигипертензивная эффективность валсартана и его способность существенно уменьшать протеинурию у больных АГ и СД 2 типа, но и была показана эффективность и безопасность применения препарата в высокой дозе - 640 мг/сут. Этот факт имеет большое значение, учитывая трудности достижения целевых значений АД и обеспечения нефропротекции у больных АГ на фоне СД 2 типа.
Učinek valsartana na končne točke je bil dokončno dokazan v študiji Jikei Heart Study, ki so jo začeli raziskovalci. To RCT je vključevalo 3081 bolnikov s hipertenzijo in/ali IHD in/ali CHF. Naključno razvrščeni v 2 skupini, so poleg standardne terapije prejemali valsartan (40–160 mg/dan) ali konvencionalno terapijo (razen ARB). Študija je bila predčasno prekinjena zaradi etičnih razlogov, saj so po 3,1 leta spremljanja opazili pomembne koristi valsartana. V ozadju zdravljenja z valsartanom so opazili pomembno zmanjšanje tveganja srčno-žilne umrljivosti in obolevnosti za 39 %. Poleg tega se je tveganje za primarno ali ponavljajočo se možgansko kap zmanjšalo za 40 %, tveganje za hospitalizacijo zaradi angine pektoris za 65 %, tveganje za hospitalizacijo zaradi srčnega popuščanja za 47 % in 81 % zmanjšanje tveganje za anevrizme disekcijske aorte.
Pomembna pozitivna lastnost ARB je njihova sposobnost zmanjšanja tveganja za razvoj novih primerov sladkorne bolezni pri hipertenzivnih bolnikih in v tem pogledu presega druge razrede antihipertenzivnih zdravil. Ta učinek je bil dokazan v ločenih RCT, zlasti za valsartan v študiji VALUE in v klinični praksi. Velika metaanaliza 22 RCT, ki je vključevala 143.153 hipertenzivnih bolnikov, ki v času vpisa niso imeli sladkorne bolezni, je pokazala, da ARB zmanjšajo tveganje za novo sladkorno bolezen za skoraj 2-krat, kar presega vse druge razrede antihipertenzivnih zdravil, vključno z ACE. inhibitorji. Ta lastnost ARB se zdi zelo pomembna, saj je stalno povečevanje števila bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 po vsem svetu velik zdravstveni in socialni problem.
ARB imajo ugoden presnovni profil. Pokazalo se je na primer, da valsartan izboljša občutljivost perifernih tkiv na glukozo pri bolnikih s hipertenzijo. Zato se ARB priporoča za uporabo pri hipertenzivnih bolnikih z metaboličnim sindromom.
Med prednostmi ARB je treba omeniti, da pozitivno vpliva na tako pomemben vidik kakovosti življenja, kot je spolna funkcija pri moških in ženskah s hipertenzijo. To je bilo prepričljivo dokazano za valsartan. Morda je to eden najpomembnejših dejavnikov, ki pojasnjujejo čim daljšo zadrževanje pacienta na predpisanem zdravljenju z ARB.
Tako imajo zaviralci receptorjev AT1-angiotenzina izrazit antihipertenzivni učinek, kompleks organoprotektivnih lastnosti in dokazan učinek na najpomembnejše končne točke. Odlična toleranca in varnostni profil pri bolnikih z metaboličnim sindromom in diabetesom mellitusom ter visoka stopnja adherence na zdravljenje z ARB omogočajo priporočeno širšo uporabo zdravil te skupine, zlasti valsartana, pri zdravljenju arterijske hipertenzije. .

Literatura
1.2003 Evropsko združenje za hipertenzijo-Smernice Evropskega kardiološkega združenja za obvladovanje arterijske hipertenzije. Odbor za smernice. J Hypertens 2003; 21 (6): 1011-53.
2. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A et al. Smernice za obvladovanje arterijske hipertenzije: delovna skupina za obvladovanje arterijske hipertenzije Evropskega združenja za hipertenzijo (ESH) in Evropskega kardiološkega združenja (ESC). J Hypertens 2007; 25: 1105-87.
3. Preprečevanje, diagnosticiranje in zdravljenje arterijske hipertenzije. Priporočila Ruskega medicinskega društva za arterijsko hipertenzijo in Vseruskega znanstvenega društva za kardiologijo. 2008 r.
4. Pals D.T., Massucci F.D., Sipos F., Dennig Jr G.S. Specifični tekmovalni antagonist vaskularnega delovanja angiotenzina II. Cirs Res. 1971; 29: 664-12.
5. Kang P.M., Landau A.J., Eberhardt R.T., Frishman W.H. Antagonisti receptorjev angiotenzina II: nov pristop k blokadi sistema renin-angiotenzin. Am heart J. 1994; 127: 1388-401.
6. Matchar DB, McCrory DC, Orlando LA, et al. Sistematični pregled: primerjalna učinkovitost zaviralcev angiotenzinske konvertaze in blokatorjev receptorjev angiotenzina II za zdravljenje esencialne hipertenzije. Ann Intern Med. 1. januar 2008 148 (1): 16-29.
7. Heran BS, Wong MM, Heran IK, Wright JM Učinkovitost zniževanja krvnega tlaka blokatorjev angiotenzinskih receptorjev za primarno hipertenzijo. Cochrane Database Syst Rev. 8. oktober 2008; (4): CD003822.
8. Holwerda et al. J Hypertens 1996; 14 (9): 1147-1151.
9. Mallion et al. Blood Press Monit 1997; 2 (4): 179-184.
10. Ridker et al. Hipertenzija 2006; 48 (1): 73-79.
11. Neutel et al. Clin Ther 1997; 19 (3): 447-458.
12. Weir et al. J Clin Hypertens 2006; 8 (5; suppl A): A102 (P-232).
13. Hermida et al. Hipertenzija 2003; 42: 283-290.
14. Fogari et al. Eur J Clin Pharmacol 2004, februar 59 (12): 863-8.
15. Malacco et al. Clin Ther 2003; 25: 2765-2780.
16. Malacco E et al. Am J Hypertens. 2003; 16: 126A.
17. Klingbeil AU, Schneider M, Martus P, Messerli FH, Schmieder RE.A metaanaliza učinkov zdravljenja na maso levega prekata pri esencialni hipertenziji. Am J Med. julij 2003, 115 (1): 41-6.
18. Mutlu H, Ozhan H, Okcun B et al. Učinkovitost valsartana pri esencialni hipertenziji in njegovi učinki na hipertrofijo levega prekata. Krvni tlak 2002; 11: 53-5.
19. Thurmann PA, Kenedi P, Schmidt A et al. Vpliv antagonista angiotenzina II valsartana na hipertrofijo levega prekata pri bolnikih z esencialno hipertenzijo. Naklada 1998; 98: 2037-42.
20. Yasunari et al. JACC 2004; 43: 2116-212.
21. Peters S, Gotting B, Trummel M et al. Valsartan za preprečevanje restenoze po stentiranju lezij tipa B2/C: preskušanje VAL-PREST. J Invazivni Cardiol 2001; 13: 93-7.
22. Peters S, Trummel M, Meyners W et al. Valsartan v primerjavi z inhibicijo ACE po implantaciji golega kovinskega stenta – rezultati preskušanja VALVACE. Int J Cardiol 2005; 98: 331-5.
23. Schmieder R, Hua T. Zmanjšana incidenca novonastale atrijske fibrilacije z blokado receptorjev za angiotenzin II: VALUE-Trial. J Hypertens 2006; 24 (Suppl.): S3.
24. Maggioni AP, Latini R, Carson PE et al. Valsartan zmanjša incidenco atrijske fibrilacije pri bolnikih s srčnim popuščanjem: rezultati študije Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT). Am Heart J 2005; 149: 548-57.
25. Kunz R, Friedrich C, Wolbers M, Mann JF Metaanaliza: učinek monoterapije in kombinirane terapije z zaviralci renin angiotenzinskega sistema na proteinurijo pri ledvični bolezni. Ann Intern Med. 1. januar 2008 148 (1): 30-48.
26. Viberti G et al. Kroženje. 2002; 106: 672-678.
27. Skupina Shiga Microalbuminuria Reduction Trial (SMART). Zmanjšanje mikroalbuminurije pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2. Zdravljenje sladkorne bolezni; 2007: 30.6: 1581-1583.
28. Hollenberg et al. American Heart Association 2006 (povzetek).
29. Mochizuki S, Dahlof B, Shimizu M et al. Valsartan pri japonski populaciji s hipertenzijo in drugimi boleznimi srca in ožilja (Jikei Heart Study): randomizirana, odprta, slepa študija obolevnosti in umrljivosti na končnih točkah. Lancet 2007; 369: 1431-9.
30. Kjeldsen SE, Julius S, Mancia G et al. Učinki valsartana v primerjavi z amlodipinom na preprečevanje sladkorne bolezni tipa 2 pri visoko tveganih hipertenzivnih bolnikih: preskušanje VALUE. J Hypertens 2006; 24: 1405-12.
31. Weycker D, Edelsberg J, Vincze G et al. Tveganje za sladkorno bolezen v resničnem okolju pri bolnikih, ki začnejo antihipertenzivno zdravljenje z valsartanom ali amlodipinom. J Hum Hypertens 2007; 21: 374-80.
32. WJ Elliott, PM Meyer. Pojav sladkorne bolezni v kliničnih preskušanjih antihipertenzivnih zdravil: mrežna metaanaliza. Lancet 2007; 369: 201-07.
33. Top C, Cingozbay BY, Terekeci H et al. Učinki valsartana na občutljivost za inzulin pri bolnikih s primarno hipertenzijo. J Int Med Res 2002; 30: 15-20.
34. Diagnoza in zdravljenje presnovnega sindroma. Ruska priporočila. Moskva, 2007. Srčno-žilna terapija in preventiva 2007; Dodatek 2: 3-26.
35. Fogari R, Preti P, Derosa G et al. Učinek antihipertenzivnega zdravljenja z valsartanom ali atenololom na spolno aktivnost in plazemski testosteron pri hipertenzivnih moških. Eur J Clin Pharmacol 2002; 58: 177-80.
36. Fogari R, Zoppi A, Poletti L et al. Spolna aktivnost pri hipertenzivnih moških, zdravljenih z valsartanom ali karvedilolom: navzkrižna študija. Am J Hypertens 2001; 14: 27-31.
37. Fogari R, Preti P, Zoppi A et al. Vpliv valsartana in atenolola na spolno vedenje pri hipertenzivnih ženskah po menopavzi. Am J Hypertens 2004; 17: 77-81.
38. Bloom BS. Nadaljevanje začetnega antihipertenzivnega zdravljenja po 1 letu zdravljenja. Clin Ther 1998; 20: 671-81.

Leta 1982 so japonski raziskovalci Furukawa et al. so pokazali, da lahko derivati ​​imidazola delujejo kot antagonisti presorskega delovanja angiotenzina II. V poznih 80-ih in zgodnjih 90-ih letih prejšnjega stoletja so bila sintetizirana zdravila, ki imajo bolj selektiven in bolj specifičen učinek na učinke aktivacije RAS. To so zaviralci receptorjev angiotenzina AT 1, ki delujejo kot antagonisti II proti receptorjem AT 1, ki posredujejo glavne kardiovaskularne in ledvične učinke aktivacije RAS.

Znano je, da pri dolgotrajni uporabi zaviralca ACE (kot, mimogrede, drugih antihipertenzivnih zdravil), pride do učinka "zdrsa", ki se izraža v zmanjšanju njegovega učinka na nevrohormone (obnovitev sinteze aldosterona in angiotenzina). ), saj se ne-ACE pot tvorbe AT II postopoma začne aktivirati ...

Drug način za zmanjšanje učinka AT II je selektivna blokada receptorjev AT I, ki tudi stimulira receptorje AT 2, medtem ko ni učinka na kalikrein-kininski sistem (katerega potenciranje delovanja določa nekatere pozitivne učinke ACE Torej, če zaviralci ACE izvajajo neselektivno blokado negativnega delovanja AT II, ​​potem blokatorji receptorjev AT II izvedejo selektivno (popolno) blokado delovanja AT II na AT 1 - receptorje.

Trenutno sta najbolj dobro raziskani dve vrsti receptorjev AT II, ​​ki opravljata različne funkcije AT 1 in AT 2.

· Vazokonstrikcija;

· Stimulacija sinteze in izločanja aldosterona;

Tubularna reabsorpcija Na +;

· Zmanjšan ledvični pretok krvi;

· Proliferacija gladkih mišičnih celic;

· Hipertrofija srčne mišice;

· Povečano sproščanje norepinefrina;

· Stimulacija sproščanja vazopresina;

· Zaviranje tvorbe renina;

· Stimulacija žeje.

· vazodilatacija;

· Natriuretično delovanje;

· Sproščanje NO in prostaciklina;

· Antiproliferativno delovanje;

· Stimulacija apoptoze;

· Diferenciacija in razvoj embrionalnih tkiv.

AT1 receptorji so lokalizirani v žilni steni, nadledvičnih žlezah in jetrih. Neželeni učinki AT II se izvajajo preko receptorjev AT 1. AT 2 receptorji so tudi široko zastopani v telesu: centralni živčni sistem, žilni endotelij, nadledvične žleze, reproduktivni organi.

Zaviralci ACE, ki blokirajo tvorbo AT II, ​​zavirajo učinke stimulacije tako AT 1 kot AT 2 receptorjev. V tem primeru so blokirani ne le neželeni, ampak tudi fiziološki učinki AT II, ​​posredovani preko receptorjev AT 2, zlasti popravilo, regeneracija, antiproliferativno delovanje in dodatna vazodilatacija. Blokatorji receptorjev AT II imajo selektivnost delovanja le glede na receptorje AT 1 in s tem blokirajo škodljive učinke AT II.

Antihipertenzivno delovanje in drugi farmakološki učinki blokatorjev AT1-angiotenzinskih receptorjev temeljijo na več mehanizmih – enem neposrednem in vsaj dveh posrednih (posredovanih).

Neposredni mehanizem farmakoloških učinkov blokatorjev AT1-angiotenzinskih receptorjev je povezan z oslabitvijo učinkov angiotenzina II (in angiotenzina III), ki jih posredujejo receptorji AT1-angiotenzina.

Posredni mehanizmi farmakoloških učinkov blokatorjev AT1-angiotenzinskih receptorjev so povezani z reaktivno hiperaktivacijo RAS v pogojih blokade AT1-receptorjev, kar vodi do tvorbe angiotenzina II, pa tudi angiotenzina III in angiotenzina IV. Vsi efektorski peptidi RAAS v pogojih blokade AT 1 -receptorjev povzročajo dodatno stimulacijo AT 2 - AT 3 - AT 4 in AT x -receptorjev (tabela 1)

Tabela 1

Farmakološki učinki zaviralcev AT1, povezani z blokado

AT 1 -receptorji in posredna stimulacija AT 2 -receptorjev

Priprave podskupine izključeno... Vklopiti

Opis

Antagonisti receptorjev angiotenzina II ali blokatorji receptorjev AT1 so ena od novih skupin antihipertenzivnih zdravil. Združuje zdravila, ki modulirajo delovanje renin-angiotenzin-aldosteronskega sistema (RAAS) z interakcijo z angiotenzinskimi receptorji.

RAAS ima pomembno vlogo pri uravnavanju krvnega tlaka, patogenezi arterijske hipertenzije in kroničnega srčnega popuščanja (CHF) ter številnih drugih bolezni. Angiotenzini (iz angio- žilne in tensio- napetost) - peptidi, ki nastanejo v telesu iz angiotenzinogena, ki je glikoprotein (alfa 2-globulin) krvne plazme, sintetiziran v jetrih. Pod vplivom renina (encim, ki nastane v jukstaglomerularnem aparatu ledvic) se polipeptid angiotenzinogena, ki nima presorske aktivnosti, hidrolizira, pri čemer nastane angiotenzin I, biološko neaktiven dekapeptid, ki je zlahka podvržen nadaljnjim transformacijam. Pod delovanjem encima za pretvorbo angiotenzina (ACE), ki nastane v pljučih, se angiotenzin I pretvori v oktapeptid - angiotenzin II, ki je zelo aktivna endogena presorna spojina.

Angiotenzin II je glavni efektorski peptid RAAS. Ima močan vazokonstriktorski učinek, povečuje sistemsko žilno odpornost in povzroča hitro zvišanje krvnega tlaka. Poleg tega spodbuja izločanje aldosterona, v visokih koncentracijah pa poveča izločanje antidiuretičnega hormona (povečana reabsorpcija natrija in vode, hipervolemija) in povzroči aktivacijo simpatikov. Vsi ti učinki prispevajo k razvoju hipertenzije.

Angiotenzin II se hitro presnavlja (razpolovna doba - 12 minut) s sodelovanjem aminopeptidaze A s tvorbo angiotenzina III in nato pod vplivom aminopeptidaze N - angiotenzina IV, ki ima biološko aktivnost. Angiotenzin III spodbuja proizvodnjo aldosterona v nadledvičnih žlezah, ima pozitivno inotropno aktivnost. Angiotenzin IV je verjetno vključen v uravnavanje hemostaze.

Znano je, da poleg RAAS sistemskega krvnega obtoka, katerega aktiviranje vodi do kratkoročnih učinkov (vključno kot so vazokonstrikcija, povišan krvni tlak, izločanje aldosterona), obstajajo lokalni (tkivni) RAAS v različnih organih in tkiva, vklj. v srcu, ledvicah, možganih, krvnih žilah. Povečana aktivnost tkivnega RAAS določa dolgoročne učinke angiotenzina II, ki se kažejo v strukturnih in funkcionalnih spremembah ciljnih organov in vodijo v razvoj takšnih patoloških procesov, kot so hipertrofija miokarda, miofibroza, aterosklerotične lezije možganskih žil, poškodba ledvic. , itd

Trenutno je bilo dokazano, da pri ljudeh poleg ACE odvisne poti za pretvorbo angiotenzina I v angiotenzin II obstajajo alternativne poti, ki vključujejo kimaze, katepsin G, tonin in druge serinske proteaze. Kimaze ali kimotripsin podobne proteaze so glikoproteini z molekulsko maso okoli 30 000. Kimaze imajo visoko specifičnost za angiotenzin I. V različnih organih in tkivih prevladujejo bodisi od ACE odvisne bodisi alternativne poti tvorbe angiotenzina II. Tako so v tkivu človeškega miokarda našli srčno serinsko proteazo, njeno DNK in mRNA. Poleg tega je največja količina tega encima vsebovana v miokardu levega prekata, kjer kimazna pot predstavlja več kot 80%. Od kemaze odvisna tvorba angiotenzina II prevladuje v miokardnem intersticiju, adventiciji in žilnem mediju, medtem ko je odvisen od ACE - v krvni plazmi.

Angiotenzin II lahko nastane tudi neposredno iz angiotenzinogena z reakcijami, ki jih katalizira tkivni aktivator plazminogena, tonin, katepsin G itd.

Menijo, da ima aktivacija alternativnih poti za tvorbo angiotenzina II pomembno vlogo v procesih srčno-žilnega preoblikovanja.

Fiziološki učinki angiotenzina II, tako kot drugih biološko aktivnih angiotenzinov, se uresničujejo na celični ravni prek specifičnih receptorjev za angiotenzin.

Do danes je bil ugotovljen obstoj več podtipov angiotenzinskih receptorjev: AT 1, AT 2, AT 3 in AT 4 itd.

Pri ljudeh sta bila identificirana in najbolj raziskana dva podtipa membransko vezanih receptorjev za angiotenzin II, vezanih na G-protein – podtipa AT 1 in AT 2.

AT1-receptorji so lokalizirani v različnih organih in tkivih, predvsem v gladkih mišicah krvnih žil, srcu, jetrih, skorji nadledvične žleze, ledvicah, pljučih, v nekaterih predelih možganov.

Večino fizioloških učinkov angiotenzina II, vključno z neugodnimi, posredujejo receptorji AT1:

Arterijska vazokonstrikcija, vklj. vazokonstrikcija arteriol ledvičnih glomerulov (zlasti eferentnih), povečan hidravlični tlak v ledvičnih glomerulih,

povečana reabsorpcija natrija v proksimalnih ledvičnih tubulih,

Izločanje aldosterona v skorji nadledvične žleze,

Izločanje vazopresina, endotelina-1,

Sproščanje renina

Povečano sproščanje noradrenalina iz simpatičnih živčnih končičev, aktivacija simpatično-nadledvičnega sistema,

Proliferacija gladkih mišičnih celic žil, hiperplazija intime, hipertrofija kardiomiocitov, stimulacija procesov vaskularnega in srčnega remodeliranja.

Pri arterijski hipertenziji v ozadju prekomerne aktivacije RAAS učinki angiotenzina II, ki jih posredujejo receptorji AT1, neposredno ali posredno prispevajo k zvišanju krvnega tlaka. Poleg tega stimulacijo teh receptorjev spremlja škodljiv učinek angiotenzina II na srčno-žilni sistem, vključno z razvojem hipertrofije miokarda, zadebelitvijo arterijskih sten itd.

Učinke angiotenzina II, ki jih posredujejo AT2 receptorji, so odkrili šele v zadnjih letih.

V tkivih ploda (vključno z možgani) najdemo veliko število receptorjev AT2. V postnatalnem obdobju se število receptorjev AT 2 v človeških tkivih zmanjša. Eksperimentalne študije, zlasti na miših, pri katerih je bil moten gen, ki kodira AT2 receptorje, kažejo na njihovo sodelovanje v procesih rasti in zorenja, vključno s celično proliferacijo in diferenciacijo, razvojem embrionalnih tkiv in oblikovanjem raziskovalnega vedenja.

AT 2 receptorje najdemo v srcu, krvnih žilah, nadledvičnih žlezah, ledvicah, nekaterih predelih možganov, reproduktivnih organih, vklj. v maternici, atresiziranih foliklih jajčnikov, pa tudi v kožnih ranah. Dokazano je, da se lahko število AT2-receptorjev poveča s poškodbami tkiva (vključno s žilami), miokardnim infarktom, srčnim popuščanjem. Domneva se, da so ti receptorji lahko vključeni v procese regeneracije tkiva in programirane celične smrti (apoptoze).

Nedavne študije kažejo, da so srčno-žilni učinki angiotenzina II, ki jih posredujejo receptorji AT 2, nasprotni učinkom, ki jih povzroča vzbujanje receptorjev AT 1, in so relativno šibki. Stimulacijo receptorjev AT 2 spremlja vazodilatacija, zaviranje rasti celic, vklj. supresija celične proliferacije (endotelijske in gladke mišične celice žilne stene, fibroblasti itd.), zaviranje hipertrofije kardiomiocitov.

Fiziološka vloga receptorjev angiotenzina II tipa II (AT 2) pri ljudeh in njihov odnos s srčno-žilno homeostazo trenutno nista popolnoma razumljena.

Sintetizirani so visoko selektivni antagonisti receptorjev AT 2 (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), ki se uporabljajo v eksperimentalnih študijah RAAS.

Drugi receptorji za angiotenzin in njihova vloga pri ljudeh in živalih so slabo razumljeni.

Podtipa receptorjev AT 1, AT 1a in AT 1b, sta bila izolirana iz celične kulture mezangija podgan, ki se razlikujeta po svoji afiniteti za peptidne agoniste angiotenzina II (teh podtipov pri ljudeh ni bilo mogoče najti). Podtip receptorja AT 1c je bil izoliran iz placente podgane, katere fiziološka vloga še ni jasna.

AT 3 receptorje z afiniteto za angiotenzin II najdemo na membranah nevronov, njihova funkcija ni znana. AT4 receptorje najdemo na endotelijskih celicah. Z interakcijo s temi receptorji angiotenzin IV stimulira sproščanje inhibitorja aktivatorja plazminogena tipa 1 iz endotelija. AT 4 receptorje najdemo tudi na membranah nevronov, vklj. v hipotalamusu, verjetno v možganih, posredujejo kognitivne funkcije. Poleg angiotenzina IV ima angiotenzin III tudi tropizem za AT4-receptorje.

Dolgoletne študije RAAS niso razkrile le pomembnosti tega sistema pri uravnavanju homeostaze, pri razvoju kardiovaskularne patologije, vpliva na funkcije ciljnih organov, med katerimi so najpomembnejše srce, žile, ledvice. in možgane, pripeljala pa je tudi do ustvarjanja zdravil, ki so namensko delovala na posamezne povezave RAAS.

Znanstvena osnova za ustvarjanje zdravil, ki delujejo z blokiranjem receptorjev angiotenzina, je bila študija zaviralcev angiotenzina II. Eksperimentalne študije kažejo, da so antagonisti angiotenzina II, ki lahko blokirajo njegovo tvorbo ali delovanje in s tem zmanjšajo aktivnost RAAS, zaviralci tvorbe angiotenzinogena, zaviralci sinteze renina, zaviralci tvorbe ali aktivnosti ACE, protitelesa, antagonisti angiotenzinskih receptorjev, vključno s sintetičnimi, nepeptidnimi spojinami, ki specifično blokirajo AT1 receptorje itd.

Prvi blokator receptorjev angiotenzina II, uveden v terapevtsko prakso leta 1971, je bil saralazin, peptidna spojina, ki je po strukturi podobna angiotenzinu II. Saralazin je blokiral presorni učinek angiotenzina II in znižal tonus perifernih žil, zmanjšal vsebnost aldosterona v plazmi in znižal krvni tlak. Vendar pa so do sredine 70-ih izkušenj z uporabo saralazina pokazale, da ima lastnosti delnega agonista in v nekaterih primerih daje slabo predvidljiv učinek (v obliki prekomerne hipotenzije ali hipertenzije). Hkrati se je dober hipotenzivni učinek pokazal pri stanjih, povezanih z visoko ravnjo renina, medtem ko se je v ozadju nizke ravni angiotenzina II ali s hitrim injiciranjem zvišal krvni tlak. Zaradi prisotnosti agonističnih lastnosti, pa tudi zaradi zapletenosti sinteze in potrebe po parenteralnem dajanju saralazin ni dobil široke praktične uporabe.

V zgodnjih 90. letih je bil sintetiziran prvi nepeptidni selektivni antagonist AT1-receptorjev, učinkovit pri peroralni uporabi, losartan, ki je dobil praktično uporabo kot antihipertenzivno sredstvo.

Trenutno obstaja več sintetičnih nepeptidnih selektivnih zaviralcev AT 1 - valsartan, irbesartan, kandesartan, losartan, telmisartan, eprosartan, olmesartan medoksomil, azilsartan medoksomil, zolarsartan in pokazolarsartan, tazosartan Rusija).

Obstaja več klasifikacij antagonistov receptorjev angiotenzina II: po kemični strukturi, farmakokinetičnih značilnostih, mehanizmu vezave na receptorje itd.

Glede na njihovo kemično strukturo lahko nepeptidne blokatorje receptorjev AT1 razdelimo v 3 glavne skupine:

Derivati ​​bifeniltetrazola: losartan, irbesartan, kandesartan, valsartan, tazosartan;

Bifenilne ne-tetrazolne spojine - telmisartan;

Ne-fenilne ne-tetrazolne spojine - eprosartan.

Glede na farmakološko aktivnost blokatorje AT1 receptorjev delimo na aktivne dozirne oblike in predzdravila. Tako imajo valsartan, irbesartan, telmisartan, eprosartan sami farmakološko aktivnost, medtem ko cileksetil kandesartan postane aktiven šele po presnovnih transformacijah v jetrih.

Poleg tega se zaviralci AT 1 razlikujejo glede na prisotnost ali odsotnost aktivnih presnovkov v njih. Aktivne presnovke najdemo v losartanu in tazosartanu. Aktivni presnovek losartana, EXP-3174, ima na primer močnejši in dolgotrajnejši učinek kot losartan (po farmakološkem delovanju EXP-3174 presega losartan za 10-40-krat).

Po mehanizmu vezave na receptorje se blokatorji receptorjev AT1 (kot tudi njihovi aktivni presnovki) delijo na kompetitivne in nekonkurenčne antagoniste angiotenzina II. Tako se losartan in eprosartan reverzibilno vežeta na receptorje AT 1 in sta konkurenčna antagonista (tj. pod določenimi pogoji, na primer z zvišanjem ravni angiotenzina II kot odzivom na zmanjšanje BCC, se lahko izpodrineta z vezavnih mest ), medtem ko valsartan, irbesartan, kandesartan, telmisartan in aktivni presnovek losartana EXP-3174 delujejo kot nekonkurenčni antagonisti in se nepovratno vežejo na receptorje.

Farmakološko delovanje zdravil te skupine je posledica odprave kardiovaskularnih učinkov angiotenzina II, vklj. vazopresor.

Menijo, da se antihipertenzivni učinek in drugi farmakološki učinki antagonistov receptorjev angiotenzina II uresničujejo na več načinov (en neposredni in več posrednih).

Glavni mehanizem delovanja zdravil v tej skupini je povezan z blokado AT1-receptorjev. Vsi so zelo selektivni antagonisti receptorjev AT1. Pokazalo se je, da njihova afiniteta za AT 1 presega afiniteto za receptorje AT 2 za faktor 1000: za losartan in eprosartan za več kot 1 tisoč krat, telmisartan - več kot 3 tisoč, irbesartan - 8,5 tisoč, aktivni presnovek losartana EXP-3174 in kandesartan - 10 tisoč krat, olmesartan - 12,5 tisoč krat, valsartan - 20 tisoč krat.

Blokada receptorjev AT1 preprečuje razvoj učinkov angiotenzina II, ki jih posredujejo ti receptorji, kar preprečuje škodljiv učinek angiotenzina II na žilni tonus in ga spremlja znižanje povišanega krvnega tlaka. Dolgotrajna uporaba teh zdravil vodi v oslabitev proliferativnih učinkov angiotenzina II na žilne gladke mišične celice, mezangialne celice, fibroblaste, zmanjšanje hipertrofije kardiomiocitov itd.

Znano je, da so AT1-receptorji celic jukstaglomerularnega aparata ledvic vključeni v proces regulacije sproščanja renina (po načelu negativne povratne informacije). Blokada receptorjev AT 1 povzroči kompenzacijsko povečanje aktivnosti renina, povečanje proizvodnje angiotenzina I, angiotenzina II itd.

V pogojih povečane vsebnosti angiotenzina II v ozadju blokade receptorjev AT1 se pokažejo zaščitne lastnosti tega peptida, ki se uresničujejo s stimulacijo receptorjev AT2 in se izražajo v vazodilataciji, upočasnitvi proliferativnih procesov itd. .

Poleg tega v ozadju povečane ravni angiotenzinov I in II pride do tvorbe angiotenzina- (1-7). Angiotenzin- (1-7) nastane iz angiotenzina I pod delovanjem nevtralne endopeptidaze in iz angiotenzina II pod delovanjem prolil endopeptidaze in je še en efektorski peptid RAAS, ki ima vazodilatacijske in natriuretične učinke. Učinki angiotenzina- (1-7) so posredovani preko tako imenovanih, še ne identificiranih, AT x receptorjev.

Nedavne študije endotelijske disfunkcije pri hipertenziji kažejo, da so srčno-žilni učinki blokatorjev angiotenzinskih receptorjev lahko povezani tudi z endotelijsko modulacijo in učinki na proizvodnjo dušikovega oksida (NO). Dobljeni eksperimentalni podatki in rezultati posameznih kliničnih študij so si precej nasprotujoči. Morda se v ozadju blokade receptorjev AT 1 povečata sinteza, odvisna od endotelija, in sproščanje dušikovega oksida, kar prispeva k vazodilataciji, zmanjšanju agregacije trombocitov in zmanjšanju celične proliferacije.

Tako specifična blokada receptorjev AT1 zagotavlja izrazit antihipertenzivni in organoprotektivni učinek. V ozadju blokade receptorjev AT 1 se zavira škodljiv učinek angiotenzina II (in angiotenzina III, ki ima afiniteto za receptorje angiotenzina II) na srčno-žilni sistem in se verjetno kaže njegov zaščitni učinek (s stimulacijo AT 2 receptorje), delovanje pa razvija tudi angiotenzin- (1-7) s stimulacijo AT x -receptorjev. Vsi ti učinki prispevajo k vazodilataciji in oslabitvi proliferativnega delovanja angiotenzina II v žilnih in srčnih celicah.

Antagonisti receptorjev AT1 lahko prodrejo skozi krvno-možgansko pregrado in zavirajo aktivnost mediatorskih procesov v simpatičnem živčnem sistemu. Z blokiranjem presinaptičnih AT 1 receptorjev simpatičnih nevronov v centralnem živčnem sistemu zavirajo sproščanje noradrenalina in zmanjšajo stimulacijo adrenergičnih receptorjev gladkih mišic žil, kar vodi v vazodilatacijo. Eksperimentalne študije kažejo, da je ta dodatni mehanizem vazodilatacijskega delovanja bolj značilen za eprosartan. Podatki o učinku losartana, irbesartana, valsartana ipd. na simpatični živčni sistem (ki se je izkazal pri odmerkih, ki presegajo terapevtske) so zelo protislovni.

Vsi zaviralci receptorjev AT 1 delujejo postopoma, antihipertenzivni učinek se razvije gladko, v nekaj urah po zaužitju enkratnega odmerka in traja do 24 ur. Ob redni uporabi se izrazit terapevtski učinek običajno doseže po 2-4 tednih (do 6 tednov) zdravljenja.

Značilnosti farmakokinetike zdravil te skupine omogočajo, da jih bolniki uporabljajo priročno. Ta zdravila lahko jemljete s hrano ali brez nje. En odmerek zadostuje za dober hipotenzivni učinek čez dan. Enako učinkoviti so pri bolnikih različnih spolov in starosti, vključno z bolniki, starejšimi od 65 let.

Klinične študije kažejo, da imajo vsi blokatorji angiotenzinskih receptorjev visok antihipertenzivni in izrazit organoprotektivni učinek ter se dobro prenašajo. To jim omogoča, da se skupaj z drugimi antihipertenzivi uporabljajo za zdravljenje bolnikov s srčno-žilno patologijo.

Glavna indikacija za klinično uporabo zaviralcev receptorjev angiotenzina II je zdravljenje arterijske hipertenzije različne resnosti. Možna monoterapija (z blago arterijsko hipertenzijo) ali v kombinaciji z drugimi antihipertenzivi (z zmernimi in hudimi oblikami).

Trenutno se v skladu s priporočili WHO / IOG (Mednarodno združenje za hipertenzijo) daje prednost kombiniranemu zdravljenju. Najbolj racionalna za antagoniste receptorjev angiotenzina II je njihova kombinacija s tiazidnimi diuretiki. Dodatek nizkega odmerka diuretika (npr. 12,5 mg hidroklorotiazida) lahko izboljša učinkovitost zdravljenja, kar dokazujejo rezultati randomiziranih multicentričnih preskušanj. Ustvarjeni so bili pripravki, ki vključujejo to kombinacijo - Gizaar (losartan + hidroklorotiazid), Co-diovan (valsartan + hidroklorotiazid), Coaprovel (irbesartan + hidroklorotiazid), Atakand Plus (kandesartan + hidroklorotiazid) (telicardis Plus ...

Številne multicentrične študije (ELITE, ELITE II, Val-HeFT itd.) so pokazale učinkovitost uporabe nekaterih antagonistov receptorjev AT 1 pri kronični srčni popuščanju. Rezultati teh študij so dvoumni, vendar na splošno kažejo na visoko učinkovitost in boljšo (v primerjavi z zaviralci ACE) toleranco.

Rezultati eksperimentalnih in kliničnih študij kažejo, da blokatorji receptorjev podtipa AT 1 ne preprečujejo le procesov kardiovaskularnega preoblikovanja, temveč povzročajo tudi obraten razvoj hipertrofije levega prekata (LVH). Zlasti se je pokazalo, da so bolniki pri dolgotrajnem zdravljenju z losartanom pokazali nagnjenost k zmanjšanju velikosti levega prekata v sistoli in diastoli, povečanju kontraktilnosti miokarda. Pri dolgotrajni uporabi valsartana in eprosartana pri bolnikih z arterijsko hipertenzijo so opazili regresijo LVH. Ugotovljeno je bilo, da nekateri blokatorji receptorjev podtipa AT 1 izboljšajo delovanje ledvic, vklj. z diabetično nefropatijo, kot tudi indikatorji centralne hemodinamike pri CHF. Čeprav je kliničnih opazovanj o učinku teh zdravil na ciljne organe malo, se raziskave na tem področju aktivno nadaljujejo.

Kontraindikacije za uporabo zaviralcev receptorjev angiotenzina AT 1 so individualna preobčutljivost, nosečnost, dojenje.

Podatki, pridobljeni v poskusih na živalih, kažejo, da lahko sredstva, ki neposredno vplivajo na RAAS, povzročijo poškodbe ploda, smrt ploda in novorojenčka. Še posebej nevaren je učinek na plod v II in III trimesečju nosečnosti, ker možen je razvoj hipotenzije, hipoplazije lobanje, anurije, odpovedi ledvic in smrti ploda. Pri jemanju zaviralcev receptorjev AT 1 ni neposrednih znakov razvoja takšnih okvar, vendar se zdravil iz te skupine med nosečnostjo ne sme uporabljati, in če se med zdravljenjem odkrije nosečnost, jih je treba prekiniti.

Ni podatkov o sposobnosti zaviralcev receptorjev AT1, da prodrejo v materino mleko žensk. Vendar je bilo v poskusih na živalih ugotovljeno, da prodrejo v mleko doječih podgan (v mleku podgan najdemo znatne koncentracije ne le samih snovi, ampak tudi njihovih aktivnih presnovkov). V zvezi s tem se zaviralci receptorjev AT 1 ne uporabljajo pri doječih ženskah, in če je zdravljenje potrebno za mater, se dojenje prekine.

V pediatrični praksi se morate vzdržati uporabe teh zdravil, saj varnost in učinkovitost njihove uporabe pri otrocih nista bili ugotovljeni.

Za zdravljenje z antagonisti angiotenzinskih receptorjev AT1 obstajajo številne omejitve. Previdnost je potrebna pri bolnikih z zmanjšanim BCC in/ali hiponatremijo (med zdravljenjem z diuretiki, omejevanjem vnosa soli z dieto, drisko, bruhanjem), kot tudi pri bolnikih na hemodializi, ker možen je razvoj simptomatske hipotenzije. Pri bolnikih z renovaskularno hipertenzijo zaradi dvostranske stenoze ledvične arterije ali stenoze ledvične arterije ene ledvice je potrebna ocena razmerja med tveganjem in koristjo, ker pretirana inhibicija RAAS v teh primerih poveča tveganje za hudo hipotenzijo in odpoved ledvic. Previdno ga je treba uporabljati pri aortni ali mitralni stenozi, obstruktivni hipertrofični kardiomiopatiji. V primeru okvarjenega delovanja ledvic je potrebno spremljanje ravni kalija in kreatinina v serumu. Ni priporočljivo za uporabo pri bolnikih s primarnim hiperaldosteronizmom, ker v tem primeru so zdravila, ki zavirajo RAAS, neučinkovita. Ni zadostnih podatkov o uporabi pri bolnikih s hudo boleznijo jeter (na primer s cirozo).

Doslej poročani neželeni učinki antagonistov receptorjev angiotenzina II so običajno blagi, prehodni in redko zahtevajo prekinitev zdravljenja. Celotna incidenca neželenih učinkov je primerljiva s placebom, kar dokazujejo rezultati s placebom nadzorovanih študij. Najpogostejši neželeni učinki so glavobol, omotica, splošna šibkost itd. Antagonisti angiotenzinskih receptorjev ne vplivajo neposredno na presnovo bradikinina, snovi P, drugih peptidov in posledično ne povzročajo suhega kašlja, ki se pogosto pojavi med zdravljenjem z zaviralci ACE.

Pri jemanju zdravil te skupine ni učinka hipotenzije prvega odmerka, ki se pojavi pri jemanju zaviralcev ACE, nenadna odpoved pa ne spremlja razvoj povratne hipertenzije.

Rezultati multicentričnih, s placebom kontroliranih študij kažejo visoko učinkovitost in dobro toleranco antagonistov angiotenzina II receptorjev AT1. Vendar je zaenkrat njihova uporaba omejena zaradi pomanjkanja podatkov o dolgoročnih učinkih njihove uporabe. Po mnenju strokovnjakov WHO/MTF je njihova uporaba za zdravljenje arterijske hipertenzije priporočljiva v primeru intolerance na zaviralce ACE, zlasti v primeru indikacije kašlja v anamnezi, ki so ga povzročili zaviralci ACE.

Trenutno potekajo številne klinične študije, vklj. in multicentrično, posvečeno preučevanju učinkovitosti in varnosti uporabe antagonistov receptorjev angiotenzina II, njihovega vpliva na umrljivost, trajanje in kakovost življenja bolnikov ter v primerjavi z antihipertenzivi in ​​drugimi zdravili pri zdravljenju arterijske hipertenzije, kroničnega srčnega ritma. neuspeh, ateroskleroza itd.

Droge

Priprave - 4133 ; Trgovska imena - 84 ; Aktivne sestavine - 9

Aktivna snov	Trgovska imena
Informacije so odsotne

Catad_tema Srčno popuščanje - članki

Napredek pri zdravljenju kroničnega srčnega popuščanja. Del II

»» Št. 1 "2000

PREGLED LITERATURE Sidorenko B.A., Preobrazhensky D.V.
Medicinski center upravnega oddelka predsednika Ruske federacije, Moskva

Želja po povečanju učinkovitosti zdravljenja z zdravili pri kroničnem srčnem popuščanju (CHF) sili v uporabo drugih zdravil v kombinaciji z zaviralci angiotenzinske konvertaze (ACE), diuretiki, srčnimi glikozidi in zaviralci beta. V 80. letih so bile izvedene randomizirane študije za oceno učinkovitosti in varnosti zdravil, ki sodijo v razrede blokatorjev aldosteronskih receptorjev, antiaritmikov, blokatorjev AT1-angiotenzinskih receptorjev, vazodilatatorjev in neglikozidnih inotropnih zdravil pri bolnikih s CHF.

Zaviralci aldosteronskih receptorjev

Nov pristop k zdravljenju CHF je povezan z uporabo blokatorjev aldosteronskih (mineralokortikoidnih) receptorjev - spironolaktona in eplerenona, ki sta v preteklosti veljala le za predstavnike ene od podskupin diuretikov, ki varčujejo s kalijem.

Do nedavnega se je zaviralec aldosteronskih receptorjev spironolokton (aldakton, verošpiron, spironol) pri CHF uporabljal le kot sredstvo, ki varčuje s kalijem za korekcijo hipokalemije, ki jo povzročajo zančni in tiazidni diuretiki. V 90-ih letih prejšnjega stoletja so se pri zdravljenju CHF začeli široko uporabljati zaviralci ACE, ki lahko učinkovito preprečijo razvoj hipokalemije pri bolnikih, ki prejemajo zančne in tiazidne diuretike. Zaradi tega je pri bolnikih s CHF hiperkalemija zdaj veliko pogostejša kot hipokalemija. Zato v veliki večini primerov pri bolnikih s CHF, ki prejemajo zaviralce ACE, ni razloga za strah pred razvojem hipokalemije in zato za predpisovanje diuretikov, ki varčujejo s kalijem.

Za CHF je značilna povečana plazemska koncentracija aldosterona. Po nekaterih opažanjih je pri CHF hiperaldosteronemija prognostično neugoden znak.

Hiperaldosteronemija pri bolnikih s CHF ni povezana le s povečanim izločanjem aldosterona kot posledica hiperaktivnosti sistema renin-angiogeneze (RAS), ampak tudi z zmanjšanjem njegove inaktivacije v jetrih. Po drugi strani je lahko oslabljena inaktivacija aldosterona posledica zmanjšanja pretoka krvi v jetrih in poslabšanja njegovega prevzema s hepatociti. Znano je, da lahko oslabljena razgradnja aldosterona v jetrih sama po sebi povzroči 3-4-kratno povečanje njegovih plazemskih koncentracij zaradi znatnega podaljšanja razpolovnega časa aldosterona v krvni plazmi s 30-35 na 70- 100 minut. Nedavno je bilo ugotovljeno, da ima aldosteron pomembno vlogo pri patogenezi CHF. Aldosteron ne uravnava le vodno-elektrolitne homeostaze, spodbuja zadrževanje natrija in povečuje izločanje kalija in magnezija preko ledvic. Dokazano je, da dolgotrajni hiperaldosteronizem povzroča strukturne spremembe v srčno-žilnem sistemu. Zlasti hiperaldosteronizem prispeva k razvoju hipertrofije kardiomiocitov, proliferaciji fibroblastov in povečani sintezi kolagena v srcu in arterijski steni. Domneva se, da so povečane koncentracije aldosterona v krvni plazmi eden od razlogov za razvoj hipertrofije in difuzne intersticijske miokardne fibroze, pa tudi zadebelitve srednje obloge arterij in perivaskularne fibroze pri bolnikih s CHF.

Dvojni mehanizem hiperaldosteronemije pri bolnikih s CHF pojasnjuje, zakaj supresija prekomerne aktivnosti RAS z zaviralci ACE ne vodi do normalizacije plazemskih koncentracij aldosterona. Za oslabitev neželenih učinkov hiperaldosteronemije je potrebna uporaba specifičnih antagonistov aldosterona, med katerimi je najbolj znan spironolakton.

Spironolakton je specifičen blokator aldosteronskih (mineralokortikoidnih) receptorjev, ki jih poleg ledvičnih tubulov in nadledvičnih žlez najdemo v srcu in arterijski steni. Spironolakton lahko tudi zavira aktivnost aldosteron sintetaze in tako zmanjša sintezo aldosterona. Poleg tega zavira aktivnost 5alfa-reduktaze. Posledično se zmanjša tvorba alfa izomera aldosterona, ki ima večjo mineralokortikoidno aktivnost kot njegov beta izomer.

Nedavno je eksperiment pokazal, da spironolakton preprečuje srčno-žilno preoblikovanje, ki ga povzroča aldosteron. Pri skupni uporabi aldosterona in spironolaktona se ne razvije niti hipertrofija levega prekata niti miokardiofibroza.

Glede na antagonizem spironolaktona v zvezi z neželenimi učinki aldosterona pri bolnikih s CHF je bila izvedena randomizirana s placebom kontrolirana študija RALES Mortality Trial.

Namen te študije je bil oceniti učinek nizkih odmerkov spironolaktona na umrljivost pri bolnikih s CHF III-IV FC in z iztisnim deležem levega prekata manj kot 35 %, ki so prejemali standardno terapijo, vključno z zaviralci ACE, diuretiki zanke in srčnimi glikozidi. Po randomizaciji je 822 bolnikov dodatno prejelo spironolakton (25 mg/dan), 841 bolnikov pa placebo.

Avgusta 1998 je bilo preskušanje smrtnosti RALES predčasno prekinjeno, potem ko je bila ugotovljena bistveno nižja stopnja umrljivosti v skupini, zdravljeni s spironolaktonom, kot v kontrolni skupini. Smrtnost zaradi vseh vzrokov v skupini bolnikov, zdravljenih s spironolaktonom, je bila 27 % nižja kot med bolniki, ki so prejemali placebo (95 % interval zaupanja, 14 do 37 %; p = 0,0001). Umrljivost zaradi srčnih vzrokov se je zmanjšala za 31 %, skupno število hospitalizacij - za približno 17 %, hospitalizacij zaradi dekompenziranega CHF - za približno 36 %. Skupno število smrti in hospitalizacij z dodatkom spironolaktona se je zmanjšalo za približno 22 % (p<0,0002). Не было значительных различий между группами в средних уровнях калия или частоте выраженной гиперкалиемии. Лишь у 15% больных, леченных спиронолактоном, отмечались признаки гиперкалиемии, которые потребовали снижения дозы препарата. Единственным существенным побочным эффектом была гинекомастия, которая встречалась у 10% мужчин, получавших спиронолактон .

Tako se je v preskušanju smrtnosti RALES pokazalo, da lahko uporaba zaviralca aldosteronskih receptorjev spironolaktona bistveno izboljša stopnjo preživetja bolnikov s hudo kronično srčno popuščanje.

Eplerenon je bolj selektiven kot spironolakton, zaviralec aldosteronskih (mineralokortikoidnih) receptorjev, zato je verjetnost razvoja ginekomastije pri njegovi uporabi veliko manjša kot pri spironolaktonu.

Amiodaron in dofetilid

Poleg zaviralcev beta je amiodaron v bistvu edino antiaritmično zdravilo, ki se lahko uporablja za dolgotrajno zdravljenje motenj ventrikularnega ritma in s tem za preprečevanje nenadne smrti pri bolnikih s CHF. Obetavna se zdi tudi uporaba dofetilida, novega antiaritmika, ki spada v III razred po klasifikaciji E. Vaughan Williams-B. Singh-D. Harrison.

V zgodnjih 90. letih sta bili izvedeni dve veliki s placebom kontrolirani študiji, ki sta ovrednotili učinkovitost in varnost amiodarona pri bolnikih s CHF.

V študiji GESICA pri bolnikih s CHF II-IV FC je bila umrljivost v skupini bolnikov, zdravljenih z amiodaronom, bistveno nižja (za 28 %) kot v kontrolni skupini (p = 0,024). Nepomembno se je zmanjšala tako nenadna smrt (za 27 %) kot smrt zaradi napredujočega srčnega popuščanja (za 23 %). Amiodaron je bil še posebej učinkovit pri ženskah (zmanjšanje umrljivosti za 48 %) in pri bolnikih z nestabilno ventrikularno tahikardijo (zmanjšanje umrljivosti za 34 %).

Nekoliko drugačni podatki o učinkovitosti amiodarona pri bolnikih s CHF so bili pridobljeni v s placebom nadzorovani, randomizirani študiji CHF-STAT. V tej študiji amiodaron ni pomembno vplival na prognozo življenja pri bolnikih s CHF II-IV FC. Hkrati je bila ugotovljena odvisnost učinkovitosti dolgotrajnega zdravljenja z amiodaronom od etiologije CHF. Tako je bila očitna težnja po izboljšanju preživetja pri zdravljenju z amiodaronom pri bolnikih s CHF neishemične etiologije, kar je predstavljalo približno 30 % vseh bolnikov, vključenih v študijo (p = 0,07).

Po zbirnih podatkih petih randomiziranih preskušanj amiodaron znatno zmanjša umrljivost pri bolnikih s CHF - v povprečju za 17%.

Razlogi za neskladje med rezultati študij GESICA in CHF-STAT niso povsem jasni. Morda je to posledica razlik v sestavi bolnikov, vključenih v študijo. V študiji GESICA so na primer prevladovali bolniki s CHF neishemične etiologije (približno 60 %), pri katerih se po študiji CHF-STAT zdi, da amiodaron poveča preživetje. V študiji GESICA je amiodaron pomembno izboljšal preživetje samo pri ženskah (48 % zmanjšanje umrljivosti), ki so predstavljale približno 20 % vseh bolnikov. Pri moških je bil veliko manj učinkovit – umrljivost se je zmanjšala v povprečju za 26 % (5 % interval zaupanja od -2 do + 46 %). Medtem je bilo v študiji CHF-STAT med bolniki le 1 % žensk.

Kljub protislovnim rezultatom študij GESICA in CHF-STAT je jasno, da lahko amiodaron v odmerku do 300 mg/dan izboljša dolgoročno prognozo pri bolnikih s CHF neishemične etiologije, tj. bolniki z dilatacijsko kardiomiopatijo. Zdi se, da je amiodaron še posebej učinkovit pri ženskah, pa tudi pri bolnikih z izhodiščno tahikardijo (srčni utrip > 90 utripov na minuto) in epizodami nestabilne ventrikularne tahikardije pri 24-urnem spremljanju EKG.

Tako se trenutno amiodaron ne sme široko uporabljati za zdravljenje asimptomatskih in asimptomatskih ventrikularnih aritmij pri bolnikih s sistolično disfunkcijo levega prekata, da bi preprečili nenadno smrt.

V multicentrični s placebom kontrolirani študiji DIAMOND pri bolnikih s postinfarktno sistolično disfunkcijo levega prekata dofetilid ni bistveno zmanjšal umrljivosti zaradi vseh vzrokov in zaradi srčnih vzrokov – v povprečju za 6 % in 7 %. Hkrati je dofetilid zmanjšal potrebo po hospitalizaciji bolnikov v zvezi s srčnim popuščanjem, kar je razloženo s sposobnostjo zdravila, da prepreči razvoj paroksizmov atrijske fibrilacije.

Zato se lahko skupaj z zaviralci beta uporabljata amiodaron in dofetilid za izboljšanje prognoze pri bolnikih s postinfarktno sistolično disfunkcijo levega prekata in ventrikularnimi aritmijami.

Zaviralci AT1-angiotenzinskih receptorjev

Zaviralci AT1-angiotenzinskih receptorjev so nova skupina zdravil, katerih uporaba velja za obetavno pri zdravljenju CHF.

Zaviralci AT1-angiotenzinskih receptorjev imajo pomembne prednosti pred zaviralci ACE: (1) so učinkovitejši od zaviralcev ACE pri zaviranju aktivnosti RAS, saj delujejo na nižji ravni – na ravni celičnih receptorjev; (2) njihovo delovanje je bolj selektivno, saj zavirajo aktivnost samo RAS, ne vplivajo pa na kalikrein-kinin in druge nevrohumoralne sisteme, ki imajo vlogo pri patogenezi CHF; in (3) blokatorje AT1-angiotenzinskih receptorjev prenašajo veliko bolje kot zaviralce ACE.

Tako blokatorji AT1-angiotenzinskih receptorjev zagotavljajo učinkovitejši, bolj selektivni (selektivni) in bolj specifičen pristop k zaviranju prekomerne aktivnosti RAS v primerjavi z zaviralci ACE, poleg tega pa se odlikujejo po odlični toleranci.

Prvi blokator AT1-angiotenzinskih receptorjev, učinkovit pri peroralnem jemanju, je losartan (cozaar), ki je bil sintetiziran leta 1988. Sredi 90. let prejšnjega stoletja so bila izvedena klinična preskušanja drugih blokatorjev AT1-angiotenzinskih receptorjev, kot so valzargan, zolarzartan, irbesartan, kandesartan. dokončan., losartan, tazosartan, telmisartan in eprosartan.

V samo dveh dolgotrajnih randomiziranih preskušanjih so proučevali učinkovitost in varnost zaviralcev AT1-angiotenzinskih receptorjev pri dolgotrajni uporabi pri bolnikih s CHF.

V multicentrični študiji ELITE je bila umrljivost v skupini bolnikov s CHF II-IV FC in z iztisnim deležem levega prekata največ 40 %, zdravljenih z losartanom, približno dvakrat nižja (v povprečju za 46 %) kot v skupini bolniki, ki prejemajo zaviralec ACE kaptopril. Skupno število smrti in (ali) hospitalizacij zaradi srčnega popuščanja se je pod vplivom zdravljenja z losartanom v povprečju znatno zmanjšalo za 32 %.

Podatki, pridobljeni med študijo ELITE, lahko služijo kot posredni dokaz o visoki učinkovitosti, varnosti in odličnem prenašanju losartana pri bolnikih s CHF, ki ga povzroča sistolična disfunkcija levega prekata. Vendar pa rezultati teh študij ne dovoljujejo priporočevanja široke uporabe zaviralcev AT1-angiotenzinskih receptorjev za zdravljenje holesterola namesto zaviralcev ACE. Dejstvo je, da randomizirano kontrolirano preskušanje RESOLVD ni odkrilo nobenih prednosti drugega blokatorja AT1-angiotenzinskih receptorjev (kandesartana) pred zaviralcem ACE enalaprilom pri bolnikih s sistolično disfunkcijo levega prekata. Študija RESOLVD je bila predčasno prekinjena, potem ko so ugotovili višjo stopnjo umrljivosti v skupinah bolnikov, zdravljenih s kandesartanom (6,1 %) in kombinacijo kandesartana in enalaprila (8,7 %), v primerjavi z bolniki, zdravljenimi z enalaprilom (3,7 %). Rezultati študije ELITE-II, v kateri so primerjali učinke dolgotrajnega zdravljenja z losartanom in kaptoprilom na preživetje bolnikov s CHF, niso bili tako spodbudni. V študiji ELITE-II (v nasprotju s študijo ELITE-I) je bilo skupno število smrti in hospitalizacij zaradi dekompenzacije CHF v skupini bolnikov, zdravljenih z losartanom, neznatno manjše kot v skupini, ki je prejemala kaptopril (za 6 %; p = 0, 21)

Tako trenutno ni nespornih dokazov o ugodnem učinku blokatorjev AT1-angiotenzinskih receptorjev na umrljivost in (ali) potrebo po hospitalizaciji (v primerjavi z zaviralci ACE) pri bolnikih s CHF. Zato se blokatorji AT1-angiotenzinskih receptorjev priporočajo za zdravljenje CHF le v tistih nekaj primerih, ko zaviralcev ACE ni mogoče uporabiti zaradi razvoja angioedema ali bolečega kašlja.

Antagonisti kalcija

Kalcijevi antagonisti kot močni arterijski vazodilatatorji so lahko koristni pri zmanjševanju obremenitve po levem prekatu pri bolnikih s CHF. Žal imajo vsi kalcijevi antagonisti negativen inotropni učinek, ki je najbolj izrazit pri kardioselektivnih zdravilih, kot sta verapamil in dilgiazem. Iz tega razloga verapamil in dilgiazem nista primerna za dolgotrajno zdravljenje pri bolnikih s sistolično disfunkcijo levega prekata.

Teoretično so pri CHF najvarnejši vazoselektivni kalcijevi antagonisti L-tipa iz skupine derivatov dihidropiridina, pa tudi kalcijev antagonist T-tipa mibefradil. Upanja, da bi bil nifedipin koristen pri zdravljenju CHF, se niso uresničila. Dodatek nifedipina k standardni terapiji za CHF je povečal verjetnost dekompenzacije. Pri zdravljenju bolnikov s CHF se je izkazalo, da je bolj obetavna uporaba dihidropiridinskih kalcijevih antagonistov z večjo vazoselektivnostjo kot nifedipin, amlodipin in felodipin, pa tudi mibefradil.

Učinkovitost in varnost amlodipina so ocenili v multicentrični, randomizirani, s placebom kontrolirani študiji PRAISE, ki je vključevala 1153 bolnikov s CHF III-IV FC in iztisnim deležem levega prekata manj kot 30 %. Celotna umrljivost je bila v skupini bolnikov, zdravljenih z amlodipinom, neznatno nižja (v povprečju za 16 %) kot v kontrolni skupini. Pri analizi učinkovitosti amlodipina glede na etiologijo CHF je bilo ugotovljeno, da pri bolnikih z razširjeno kardiomiopatijo dodatek amlodipina povzroči zmanjšanje umrljivosti v povprečju za 46 % (95 % interval zaupanja od 21 do 63 %; str<0,001). Интересно, что терапия амлодипином сопровождалась значительным снижением риска внезапной смерти у больных с ХСН, обусловленной дилатационной кардиомиопатией (на 44%; р=0,05).

Dolgotrajne učinke felodipina pri 450 bolnikih s CHF II-III FC in iztisnim deležem levega prekata manj kot 45 % so proučevali v multicentrični, s placebom kontrolirani študiji V-HeFT III. Felodipin ni imel pomembnega vpliva na umrljivost ali pogostost hospitalizacij, čeprav je preprečil poslabšanje bolnikove tolerance vadbe in kakovosti življenja bolnikov.

V randomizirani s placebom kontrolirani študiji MACH-I je bila smrtnost v skupini bolnikov s CHF II-IV FC in iztisnim deležem levega prekata manj kot 35 %, zdravljenih s kalcijevim antagonistom tipa T mibefradil, 12 % višja kot v kontrolno skupino, vendar razlike niso dosegle statistično značilne vrednosti. Hkrati so opazili znatno povečanje umrljivosti pri predpisovanju zdravila Mibefradil ženskam, bolnikom z atrijsko fibrilacijo in bolnikom, ki so prejemali antiaritmična zdravila, ki lahko povzročijo razvoj ventrikularne tahikardije tipa "pirouette" (torsades de pointes).

Tako je do danes amlodipin edini kalcijev antagonist, za katerega je znano, da izboljša preživetje pri bolnikih z razširjeno kardiomiopatijo s CHF III-IV FC, ki prejemajo "trojno" kombinirano zdravljenje. Niti felodipin niti mibefradil ne izboljšata stopnje preživetja bolnikov s CHF.

Drugi vazodilatatorji

Poleg zaviralcev ACE, blokatorjev AT1-angiotenzinskih receptorjev in kalcijevih antagonistov se poskušajo uporabiti tudi druga zdravila z vazodilatacijskim učinkom za zmanjšanje postobremenitve levega prekata pri bolnikih s CHF.

Leta 1991 so bili objavljeni rezultati randomizirane študije V-HeFT (Vasodilator-Heart Failure Trial) II, v kateri so ugotovili učinkovitost zaviralca ACE enalaprila in kombinacije hidralazina in izosorbid dinitrata pri 804 bolnikih s CHF, zdravljenih z digoksinom in diuretiki. primerjali na dvojno slepo.

Spremljanje bolnikov je trajalo od 6 mesecev do 5,7 let (povprečno 2,5 leta). V obdobju opazovanja je bila splošna umrljivost med bolniki, zdravljenimi z enalaprilom, nekoliko nižja v primerjavi z bolniki, zdravljenimi s kombinacijo hidralazina in izosorbid dinitrata (32,8 % proti 38,2 %; p = 0,08).

Analiza učinkovitosti enalaprila v različnih podskupinah je pokazala, da bistveno izboljša preživetje v primerjavi s kombinirano terapijo pri bolnikih s CHF I-II FC, z normalno velikostjo srca (kardiotorakalni indeks manj kot 0,50) in z visokimi ravnmi renina in noradrenalina v krvi. plazma. Po drugi strani pa kombinacija hidralazina (do 300 mg / dan) in izosorbid dinitrata (do 160 mg / dan) ni bila slabša od enalaprila glede učinkovitosti pri bolnikih s CHF III-IV FC in z nepomembno aktivacijo simpatično-nadledvični sistem ali sistem renin-angiotenzin.

Podatki študije V-HeFT II o ugodnem učinku kombinacije hidralazina in izosorbid dinitrata na preživetje bolnikov s CHF sovpadajo z rezultati s placebom kontrolirane študije V-HeFT I (1986), ki je za prvi čas je pokazal, da ta kombinacija v prvih treh letih po začetku zdravljenja zmanjša umrljivost bolnikov s CHF v povprečju za 36 % (p<0,05).

Zato se pri nekaterih bolnikih s CHF lahko kombinacija hidralazina in izosorbid dinitrata uporablja kot alternativa zaviralcem ACE, zlasti v primerih, ko so zaviralci ACE kontraindicirani ali povzročajo resne neželene učinke.

Neglikozidna inotropna zdravila

Neglikozidna inotropna zdravila imajo izrazitejši kardiotonični učinek kot srčni glikozidi, zato so nekoč veljali za bolj obetavne za izboljšanje okvarjene kontraktilne funkcije levega prekata pri bolnikih s CHF. Poleg tega lahko zmanjšajo naknadno obremenitev levega prekata, saj imajo vazodilatacijski učinek. Zato je, mimogrede, drugo ime za neglikozidna inotropna zdravila inodilatatorji.

Neglikozidna inotropna zdravila, namenjena peroralni uporabi, so glede na mehanizem delovanja razdeljena v naslednje skupine:

1. Agonisti beta-adrenergičnih receptorjev (ksamoterol, pirbuterol, prenalterol itd.);

2. Zaviralci fosfodiesteraze III (amrinon, milrinon, enoksimon itd.)

3. Agonisti DA-dopaminergičnih receptorjev (ibopamin, fenoldopam itd.); in

4. Zdravila s kompleksnim ali neznanim mehanizmom pozitivnega inotropnega delovanja (springinon, levosimendan, pimobendan, flosekvinan, forskolin itd.).

V 80. in 90. letih prejšnjega stoletja je bilo izvedenih več deset randomiziranih s placebom kontroliranih študij, v katerih so pri bolnikih s CHF III-IV FC preučevali učinkovitost in varnost dolgotrajnega zdravljenja z neglikozidnimi inotropnimi zdravili z različnimi mehanizmi delovanja. V vseh študijah je bila umrljivost v skupinah bolnikov, ki so prejemali ta zdravila, višja kot v kontrolnih skupinah. Nekatere študije so bile zaradi tega prekinjene.

Glede na to, da lahko neglikozidna inotropna zdravila povečajo umrljivost, niso primerna za dolgotrajno zdravljenje bolnikov s CHF. V uvodniku v Lancetu J. Niebauer in A. Coats celo priporočata moratorij na preskušanja nehaikozidnih inotropnih zdravil pri ljudeh, dokler v eksperimentalnih študijah ne pride do prepričljivih dokazov, da lahko ta zdravila podaljšajo življenje. Trenutno ni priporočljivo uporabljati neglikozidnih inotropnih zdravil dlje časa, tudi pri zdravljenju bolnikov s hudo kronično srčno popuščanje. Le pri bolnikih z refraktornimi simptomi CHF je dovoljeno predpisovanje neglikozidnih inotropnih zdravil v obliki neprekinjene intravenske infuzije več dni.

Tako je na podlagi rezultatov randomiziranih kontroliranih preskušanj priporočljiva uporaba štirih skupin zdravil za dolgotrajno zdravljenje bolnikov s CHF: zaviralci ACE, tiazidni ali zančni diuretiki, srčni glikozidi in zaviralci beta. Klinična učinkovitost in varnost teh zdravil je zdaj nedvomna. Zaviralci ACE in zaviralci beta, skupaj s simptomatskim izboljšanjem, lahko zmanjšajo potrebo po hospitalizaciji in izboljšajo preživetje. Tiazidni diuretiki ali diuretiki zanke so edina skupina zdravil, ki lahko odpravijo zastajanje tekočine pri bolnikih s CHF. Srčni glikozidi ne izboljšajo preživetja, vendar zmanjšajo potrebo po hospitalizaciji zaradi dekompenzacije CHF in nadzorujejo ventrikularno frekvenco pri tahisistolični atrijski fibrilaciji.

V določenih situacijah so lahko koristne tudi druge skupine zdravil, ki pa jih je treba uporabljati le poleg »osnovnih« zdravil oziroma v primerih, ko je katero od »osnovnih« zdravil kontraindicirano ali povzroča resne stranske učinke.

LITERATURA

1. Sidorenko B.A., Preobrazhensky D.V. Zdravljenje in preprečevanje kroničnega srčnega popuščanja. // Moskva, 1997.
2. Weber K.T., Brilla C.G. Patološka hipertrofija in srčni intersticij: fibroza in sistem renin-angiotenzin-aldosteron. // Cirkulacija, 1991; 83: 1849-1865.
3. Weber K.T., Brilla CG, Camphell S.E. et al. Patološka hipertrofija s fibrozo: strukturna osnova za odpoved miokarda. // Krvni tlak, 1992, 1: 75-85.
4. Weber K.N., Villarreal D. Srčno popuščanje: motnja, občutljiva na sol. // Columbia Missuri (ZDA), 1997.
5. Richardson M., Cockbum N., Cleland J.G.F. Posodobitev nedavnih kliničnih preskušanj pri srčnem popuščanju in miokardnem infarktu. // Europ. J. Srčno popuščanje 1999; 1 (1): 109-115.
6. Packer M., Cohn J.N. (eds) Konsenzna priporočila za zdravljenje kroničnega srčnega popuščanja. // Amer. J. Cardiol, 1999; 83 (2A): IA-38A.
7. Doval H.C., Nul D.R., Doval H.C., Grancelli H.O. et al. Naključno preskušanje nizkih odmerkov aitiodarona pri hudem kongestivnem srčnem popuščanju. // Lancet, 1994; 344 (8921): 493-498.
8. Singh S.N., Fletcher R.D., Fisher S.G. et al. Amiodaron pri bolnikih s kongestivnim srčnim popuščanjem in asimptomatsko ventrikularno aritmijo. // New Engl. J. Med., 1995; 333 (2): 77-82.
9. Preiskovalci metaanaliznih preskušanj amiodarona. Vpliv profilaktičnega amiodarona na umrljivost po miokardnem infarktu in pri kongestivnem srčnem popuščanju: metaanaliza posameznih podatkov 6500 bolnikov v randomiziranem preskušanju. // Lancet, 1997; 350: 1417-1427.
10. Kober L. Študijska skupina DIAMANT. Klinično preskušanje dofetilida pri bolnikih z akutnim miokardnim infarktom in disfunkcijo levega prekata: študija DIAMOND MI. // Europ. Srce J., 1998; 19 (dodatek): 90 (št. izvlečka P639).
11. Preobrazhensky D.B., Sidorenko B.A., Iosava I.K., Sololeva Yu.V. Fiziologija in farmakologija renin-angiotenzinskega sistema. // Kardiologija, 1997; 11: 91-95.
12. Sidorenko BA, Preobrazhensky DV Lozartan - blokator AT1-angiotenzinskih receptorjev: nova smer pri zdravljenju kroničnega srčnega popuščanja. // Kardiologija, 1997; 11: 84-87.
13. Pitt B., Segal R., Martinez F.A. et al. Naključno preskušanje losartana v primerjavi s kaptoprilom pri bolnikih, starejših od 65 let s srčnim popuščanjem (Evaluation of Losartan in the Elderly Study, ELITE). // Lancet, 1997; 349 (9054): 747-452.
14. Willenheimer R., Dahlia B., Rydberg E., Erhardt L. Zaviralci AT1 receptorjev pri hipertenziji in srčnem popuščanju: klinične izkušnje in prihodnje smernice. // Europ. Heart J. 1999, 20 (14): 997-1008.
15. Parker M., O "Connor Ch.M., Ghali JK et al. Vpliv amlodipina na obolevnost in umrljivost pri hudem kroničnem srčnem popuščanju. // New Engl. J. Med. 1996; 335 (15): 1107 - 1114.
16. Cohn J.N., Ziesche S., Smith R. et al. Učinek kalcijevega antagonista felodipina kot dodatnega vazodilatatornega zdravljenja pri bolnikih s kroničnim srčnim popuščanjem, zdravljenih z enalaprilom V-He-FT III. // Cirkulacija, 1997; 96: 856-863.
17. Cohn J.N., Johnson G, Ziesche S. et al Primerjava enalaprila s hidralazin-izosorbid dinitratom pri zdravljenju kroničnega kongestivnega srčnega popuščanja. // New Engl. J. Med., 1991; 325: 303-310.
18. Niebauer J. Coats in A.J.S. Zdravljenje kroničnega srčnega popuščanja: čas za pregled. // Lancet, 1997; 349 (9057): 966-967.