Biofarmacija. Farmacevtski dejavniki in njihova vloga pri pripravi terapevtsko enakovrednih standardnih pripravkov

Načrt:

1. Uvod

Biofarmacija kot nova smer farmacije. Ozadje.

Pojmi o kemijskih, bioloških, terapevtskih ustreznikih.

Biološka in farmacevtska razpoložljivost zdravilnih snovi, metode določanja.

Farmacevtski dejavniki in njihov vpliv na biološko uporabnost zdravilnih snovi v različnih dozirnih oblikah:

Preprosta kemična modifikacija zdravilnih snovi;

Agregatno stanje zdravilnih in pomožnih snovi;

Pomožne snovi;

Odmerna oblika;

Tehnološki postopek.

1. Uvod

1.1. Biofarmacija- znanstvena smer, ki preučuje biološki učinek zdravil glede na njihove fizikalne in kemijske lastnosti, dozirno obliko, tehnologijo izdelave in nekatere druge dejavnike.

Kot nova smer v farmaciji se je biofarmacija pojavila konec 50. let 20. stoletja na stičišču sorodnih znanosti: kemija, biologija, biokemija, medicina. Izraz "biofarmacija" so leta 1961 prvič uvedli ameriška znanstvenika Levy in Wagner. Za obdobje sredine XX. Stoletja je značilna uvedba visoko učinkovitih zdravil iz skupin antibiotikov, sulfonamidov, antihipertenzivnih zdravil, analeptikov. steroidni hormoni. Pri uporabi teh zdravil, ki popolnoma ustrezajo standardom, je bil odkrit pojav "terapevtske neenakovrednosti" zdravil.

Kaj pomeni izraz „neenakovrednost“ z vidika biofarmacevtike?

1.2. Obstajajo kemični, biološki in terapevtski ustrezniki.

Kemični ekvivalenti so zdravila, ki vsebujejo iste zdravilne snovi v enakih odmerkih, v enakih dozirnih oblikah, ki v celoti izpolnjujejo zahteve regulativnih dokumentov, vendar izdelana na različne načine.

Biološki ekvivalenti- tisti kemični ekvivalenti, katerih uporaba zagotavlja enako stopnjo absorpcije (absorpcije) zdravila, določeno z vsebnostjo zdravila v biotekočinah.

Terapevtske ustreznice- biološki ekvivalenti, ki zagotavljajo enak terapevtski učinek za isto bolezen.

Ti koncepti so bili oblikovani kasneje.

2. Določitev terapevtske enakovrednosti-težka naloga. Zato se v praksi pogosto določa biološka enakovrednost zdravila. Biološka uporabnost (DB) je merilo biološke enakovrednosti zdravila. (Tentsova A. I., Odmerna oblika in terapevtska učinkovitost zdravil. M., Medicina, 1974, str. 69).

DB je opredeljena kot relativna količina zdravila, ki je dosegla sistemsko cirkulacijo, in hitrost, s katero se ta proces zgodi. Relativna količina snovi, ker stopnjo OBD določimo s primerjavo preiskovandozirna oblika in standard.V tem primeru se uporabljajo enaki odmerki standardnih in preiskovanih dozirnih oblik. SDB je izražen v%:

kjer je A količina zdravila, ki se absorbira v telo po dajanju standard dozirna oblika; B - količina zdravilne snovi, ki se absorbira v telo po dajanju preiskovandozirna oblika.

Razlikovati absolutnoBD, medtem ko se raztopina za intravensko uporabo uporablja kot standardna dozirna oblika za določanje. Pri tem načinu dajanja celoten odmerek zdravilne snovi pride v sistemski obtok.

V praksi pogosto definirajo sorodnikDB. V tem primeru je standardna dozirna oblika, ki se dobro absorbira za ta način dajanja, na primer raztopina ali suspenzija za peroralne dozirne oblike (tablete, granule); raztopina ali suspenzija v obliki mikroklizterjev za rektalne dozirne oblike (supozitorije).

DB je določen na živih organizmih, tj. v poskusih « vvivo», - na živalih med predkliničnimi preskušanji, na človeških prostovoljcih med kliničnimi preskušanji. Obstajata dve skupini metod za določanje DB: farmakodinamična in farmakokinetična.

Farmakodinamična- na podlagi merjenja učinkov zdravila ali biokemijskih reakcij na zdravilo ali njegove aktivne presnovke. Zabeležijo se na primer reakcija zenice, spremembe srčnega utripa, spremembe bolečine ali biokemični parametri po dajanju zdravila.

Bolj objektivno in manj težko farmakokinetičnametode, ki temeljijo na merjenju koncentracije zdravila v krvi, odvisno od časa ali njegovih presnovkov v urinu.

Pri farmakokinetičnih metodah za določanje DB določen čas po dajanju zdravila v vzorce izvajamo zaporedno vzorčenje krvi, urina in drugih biotekočin, koncentracijo zdravila določamo z občutljivimi analitičnimi metodami.

Razvite enostavnejše metode « vvitro» (in vitro), ki omogoča posredno določanje OBD s hitrostjo in stopnjo sproščanja zdravila iz dozirne oblike ali metodami, ki simulirajo absorpcijo zdravila "in vitro".

Pri metodah in vitro se izraz OBD nadomesti z izrazom "Farmacevtska razpoložljivost"(FD).

Za določitev farmacevtske razpoložljivosti je bilo predlaganih veliko metod in instrumentov.

Enokomorne naprave s statičnimi pogoji raztapljanja in z uporabo mešalnih sredstev, na primer za določanje farmacevtske razpoložljivosti zdravilne snovi v tabletah, zrncih, dražejih, kapsulah s trdno vsebnostjo, uporabite test "Raztapljanje" z uporabo naprav "Vrtljiva košara" in"Veslo mešalnik"(glej monografijo Splošne farmakopeje "Raztapljanje"),

Za oceno farmacevtske razpoložljivosti zdravilnih snovi v mehkih dozirnih oblikah se uporabljajo metode, ki temeljijo na difuziji zdravilne snovi iz dozirne oblike:

dializne metode (skozi membrane);

metoda neposredne difuzije v različne medije: agar, kolageni geli.

Farmacevtska enakovrednost

Zdravila so farmacevtsko enakovredna, če vsebujejo enake učinkovine v enaki količini in v isti dozirni obliki, ustrezajo zahtevam enakih ali podobnih standardov in so enaka po jakosti delovanja ali koncentraciji aktivnih snovi. Kljub enaki vsebnosti zdravilne učinkovine se generično zdravilo od prvotnega razlikuje po sestavi pomožnih snovi

Sestava originalnega zdravila Vigamox in generičnega moksicina v 5 ml raztopine

Vigamox (28)
Moksicin (29)

Zdravilna učinkovina oksifloksacin hidroklorid 0,02725 g moksifloksacin hidroklorid 0,02725 g

Benzalkonijev klorid konzervans

Druge pomožne snovi natrijev klorid natrijev klorid

borova kislina

klorovodikova kislina in / ali natrijev hidroksid (za uravnavanje pH)

voda za injekcije

Generični moksifloksacinijev klorid vsebuje konzervans, originalni Vigamox pa ne vsebuje konzervansa.

Bioekvivalenca

Dva zdravila se štejeta za bioekvivalentna, če sta farmacevtsko enakovredna, imata enako biološko uporabnost in sta po dajanju v enakem odmerku podobna, kar zagotavlja ustrezno učinkovitost in varnost. Biološka uporabnost se nanaša na hitrost in delež absorpcije učinkovine ali zdravilne učinkovine zdravila, ki začne delovati na mestu aplikacije.

V bistvu je bioekvivalenca enakovrednost hitrosti in stopnje absorpcije originalnega in generičnega zdravila v istih odmerkih glede na koncentracijo v telesnih tekočinah in tkivih. Zanesljivost rezultatov primerjalne študije bioekvivalence je v veliki meri odvisna od skladnosti z zahtevami (GMP - dobra klinična praksa) in mora biti neodvisna, multicentrična, randomizirana, nadzorovana, dolgoročna.

Če je generično zdravilo odobreno za uporabo v drugih državah, je registrirano v Ruski federaciji po poenostavljeni shemi (brez določitve bioekvivalence). Tako pri registraciji tujih generikov v Ruski federaciji v veliki meri zaupamo dokumentaciji farmacevtskih družb. Takšna "lahkovernost" je v nekaterih primerih za bolnike draga, ker generiki po svojih farmakokinetičnih lastnostih morda ne ustrezajo originalnemu zdravilu. Na primeru kontrolnega preverjanja bioekvivalence generikov s prvotnim klaritromicinom C.N. Nightingale in drugi so primerjali originalno formulacijo klaritromicina v 40 izvodih glede bioekvivalence z uporabo standardov ameriške farmakopeje. Raziskave so pokazale, da se 70% generikov raztopi veliko počasneje kot prvotno zdravilo, kar je ključnega pomena za njihovo absorpcijo. 80% generikov se od izvirnika razlikuje po količini aktivne sestavine v eni enoti izdelka. Količina nečistoč, ki niso povezane z učinkovino, je v večini vzorcev večja kot v originalu. V "najboljšem" generičnem zdravilu jih je bilo 2%, v "najslabšem" pa 32%. Prisotnost nečistoč je določala resnost neželenih reakcij.

Okulisti se soočajo s podobno situacijo. Congdon N.G. et al (2001) so na podlagi rezultatov randomizirane dvojno slepe študije ugotovili razširjenost primerov draženja veznice in roženice v povezavi z lokalno uporabo generičnega nesteroidnega protivnetnega zdravila - diklofenaka v primerjavi z bolniki, ki so prejemali blagovno znamko.

Glavna merila bioekvivalence so stopnja in stopnja absorpcije zdravila, čas doseganja največje koncentracije v krvi in \u200b\u200bnjegova vrednost, narava porazdelitve zdravila v tkivih in telesnih tekočinah, vrsta in hitrost izločanja zdravila).

Razlikuje se tudi farmacevtska bioekvivalenca, ki se šteje za popolno reprodukcijo sestavka z generičnim zdravilom in dozirna oblika originalno zdravilo.

Ocena bioekvivalence

Bioekvivalenco ugotavljajo certificirani farmakološki centri v študijah z zdravimi prostovoljci.

Uporaba podatkov o bioekvivalenci

Študije biološke enakovrednosti zagotavljajo zadostno učinkovitost in varnost "kakovostnega generičnega zdravila", primerljivega s kakovostjo prvotnega zdravila.

Razlogi za nepopolno bioekvivalenco

Razlike v sestavi in \u200b\u200bstrukturi snovi za proizvodnjo zdravila (nečistoče, izomerija , kristalna oblika itd.)
Razlike v sestavi pomožnih snovi, ki se uporabljajo za proizvodnjo generičnih zdravil
Razlike v proizvodni tehnologiji dozirnih oblik

Poglej tudi

Literatura

Vikulova S. Bioekvivalenca in generiki so narejeni drug za drugega. Remedium, 1999. © 12. S. 30-32.
Metodična priporočila za izvajanje kakovostnih kliničnih študij biološke enakovrednosti zdravil. M., Ministrstvo za zdravje Ruske federacije, 2001. - 24 str.
Meshkovsky A. P. Priporočila WHO na področju ugotavljanja enakovrednosti generičnih zdravil. Pharmateca, 1996. © 3. P. 3-7.
Shcherbakov V. SZO posega v proizvodnjo generičnih zdravil. Remedium, 2000. © 3. P. 57-60.
Hussain AS, et al. Sistem za razvrščanje biofarmacevtikov: Poudarki osnutka FDA za farmacevtske znanosti, Center za vrednotenje in raziskave zdravil, Uprava za hrano in zdravila.
Mills D (2005). Regulatorne agencije ne zahtevajo, da so klinična preskušanja draga Mednarodno združenje biofarmacevtikov: Publikacije IBPA.
Urad za generična zdravila FDA CDER - nadalje ZDA informacije o testiranju biološke enakovrednosti in generičnih zdravilih

Povezave

Birkett D (2003). Generiki - enaki ali ne? Aust presc 26 (4): 85-7.
Uprava za prehrano in zdravila (2003). Študije biološke uporabnosti in bioekvivalence za oralno dajanje zdravil - splošne ugotovitve. Rockville (MD): FDA.
EMEA, CPMP, Navodilo za preiskavo biološke uporabnosti in bioekvivalence, London, julij 2001 CPMP / EWP / QWP / 1401/98.

Fundacija Wikimedia. 2010.

Oglejte si, kaj je "bioekvivalenca" v drugih slovarjih:

Bioekvivalenca zdravil - Dve zdravili sta biološko enakovredni, če zagotavljata enako biološko uporabnost zdravila ... Vir: Kvalitativne študije biološke enakovrednosti zdravil. Metodična navodila (odobril ... Uradna terminologija

- (zdravila, zdravila) (novolat praeparatum medicinale, novolat praeparatum pharmaceuticum, novolat medicamentum; zdravilo jarg, zdravilo) zdravilna snov, snov ali zmes ... ... Wikipedia

Zdravila so snovi ali zmesi snovi, ki se uporabljajo za preprečevanje, diagnozo, zdravljenje bolezni, preprečevanje nosečnosti, pridobljene iz krvi, krvne plazme, pa tudi iz organov, tkiv ljudi ali živali, rastlin, mineralov ... Wikipedia

Za izraz "droga" glej druge pomene. Različne oblike trdnih zdravil: tablete, kapsule ... Wikipedia

DEJAVNA TEMA

ENAKOST UMNOŽENIH DROG: FARMACEVTSKI VIDIKI

A. P. Arzamastsev, V. L. Dorofeev

Moskovska medicinska akademija. I. M. Sechenova

Preskus raztapljanja

Farmakokinetični testi so dragi in dolgotrajni. Zato se v zadnjih letih aktivno razpravlja o vprašanju uporabnosti testa "raztapljanja", ki je dobro znano iz farmakopejske analize, za ugotavljanje bioekvivalence generikov.

Seveda obstaja problem korelacije med rezultati izvedenih poskusov v vitro in v vivo, saj take korelacije ni vedno mogoče prepoznati. Še več, kljub očitnim razlikam v hitrosti sproščanja v vitro, pomembnih razlik v biološki uporabnosti morda ne bo mogoče zaznati in obratno - isti kazalniki testa "raztapljanja" ne določajo vedno biološke enakovrednosti generikov. Kljub temu je znano, da pri terapevtski neenakovrednosti zdravil pogosto pride do razlike v hitrosti sproščanja zdravilne učinkovine iz dozirne oblike, kar daje razlog za uporabo testa "raztapljanja" kot alternativo farmakokinetičnim testom.

Za trdne peroralne dozirne oblike (tablete, dražeje, kapsule, granule) je test raztapljanja eno najpomembnejših meril kakovosti. Pravzaprav njegova uporaba pri analizi zdravil

DEJAVNA TEMA

drog in poskus je v ND vpeljati test, ki bi skupaj z oceno farmacevtske enakovrednosti omogočil vsaj približno oceno bioekvivalence.

Znano je, da dve skupini dejavnikov vplivata na sproščanje zdravila iz zdravila.

1. Fizikalne in kemijske lastnosti snovi
nosti.

Topnost snovi.
Velikost delcev snovi.
Kristalno stanje snovi.

2. Dejavniki, odvisno od zdravila
obrazci.

Tehnologija izdelave.
Pomožne snovi

Smernice ameriške agencije za prehrano in zdravila (FDA) 6 za test raztapljanja v industriji in dokumenti SZO uporabljajo biofarmacevtsko klasifikacijo zdravil, predlagano leta 1995. Ta klasifikacija temelji na dveh pomembnih lastnostih zdravila: topnosti in absorpcija v prebavilih. Predpostavlja se, da je snov "zelo topna", če se pri temperaturi 37 ± 1 ° C pri pH vrednosti 1,2-6,8 v 250 ml pufra raztopi največji (na voljo na trgu) odmerek aktivne snovi. Menijo tudi, da se snov "dobro absorbira", če se vsaj 85% odmerka absorbira iz prebavil, kar se oceni z masnim ravnovesjem ali v primerjavi z intravenskim dajanjem.

V skladu s temi merili ločimo 4 skupine snovi:

Dobro se raztopijo in dobro absorbirajo.
Slabo se topijo in dobro absorbirajo.
Dobro se raztopijo in se slabo absorbirajo.
Slabo se topijo in se slabo absorbirajo.

Pri zdravilih iz 4. skupine je bolje uporabiti parenteralne načine dajanja.

Zdravila 2. skupine so klasični predmeti za raziskovanje testa "raztapljanja", saj je zanje tehnologija pridobivanja največjega pomena: velikost delcev snovi, njeno kristalno stanje, vrsta in lastnosti dozirne oblike.

6 www. fda. gov.

Hkrati se postavlja vprašanje, ali je treba uporabiti test "raztapljanje" za snovi 1. in 3. skupine. Lastnosti dozirne oblike, velikost delcev in kristalno stanje snovi v tem primeru ne vplivajo bistveno na sproščanje aktivne snovi. Poleg tega v 1. skupini sploh ni ozkih grl. Kljub temu FDA v tem primeru kaže, da se test splača in če se aktivna snov sprosti v 15 minutah za vsaj 85%, lahko rečemo, da raztapljanje ne vpliva na biološko uporabnost, saj je odločilni dejavnik pri tem primer bo stopnja praznjenja želodca.

O testni korelaciji v vivo in v vitro FDA poudarja, da je takšna povezava verjetnejša za skupino 2 in manj verjetno za skupino 1 in 3.

Nadalje se postavlja naslednje vprašanje: ali testi na testu "raztapljanja", izvedeni v okviru ND, zadoščajo za sklep o bioekvivalenci na podlagi njihovih rezultatov? Vrednotenje zdravil po preskusu "raztapljanja" v farmakopejski analizi se izvede naenkrat. Običajno traja 45 minut, razen če je v ND za določeno zdravilo posebej določeno. Številni avtorji so pokazali, da analiza ene točke ne zadostuje za primerjavo generikov. Ta analiza daje približno predstavo o hitrosti sproščanja aktivne snovi. Poleg tega lahko vsak proizvajalec v skladu s splošnimi farmakopejskimi zahtevami samostojno izbere sredstvo za raztapljanje in hitrost vrtenja mešalnika ali košare. In če mu ne uspe izdelati visokokakovostnega generičnega zdravila (biološko enakovrednega prvotnemu zdravilu), potem lahko preprosto poveča hitrost mešanja, da doseže razvpito 70-odstotno raztapljanje v 45 minutah.

Zato je treba pri uporabi testa "raztapljanja" za oceno bioekvivalence pridobiti več časovnih točk, na podlagi katerih je zgrajena krivulja sproščanja, študija preskusnega zdravila in referenčnega zdravila pa se mora izvajati pod enakimi pogoji. Priporočila SZO navajajo, da lahko v nekaterih primerih primerjava profilov raztapljanja testa in originalnih zdravil služi kot podlaga za sklep o njihovi bioekvivalenci.

Drugo vprašanje: kdaj določiti bioekvivalenco je mogoče omejiti na

VEDOMOSTI NTs ESMP, 1. 2007

preskus raztapljanja? SZO priporoča, da se najprej osredotočimo na hitrost raztapljanja: farmakokinetičnih študij morda ne bo mogoče izvesti, če se zdravilo sprosti zelo hitro (vsaj 85% v 15 minutah) ali hitro (vsaj 85% v 30 minutah) iz dozirne oblike. Drugič, v tem primeru je treba dokazati tudi podobnost profilov sproščanja osebe in originalnih zdravil (razen v primeru "vsaj 85% v 15 minutah" - glej spodaj).

V farmakokinetičnih študijah mora krivulja vsebovati najmanj 2 točki za fazo naraščajoče koncentracije in vsaj 5 za fazo njene znižanja. Na krivulji raztapljanja se koncentracija samo poveča, zato je treba število točk izbrati glede na to, katero zdravilo se analizira in katero zdravilo vsebuje. Za zdravila 1. in 3. skupine FDA priporoča vzorčenje vsakih 5-10 minut. To pomeni, da mora krivulja raztapljanja pri analizi zdravil z nespremenjenim sproščanjem 60–70 minut vsebovati vsaj 6 točk. Za primerjavo dveh profilov raztapljanja je potrebna analiza 12 enot preiskovanega in 12 enot prvotnega pripravka.

Za primerjavo profilov sproščanja FDA priporoča uporabo metode, neodvisne od modela, z izračunom dveh parametrov: faktor razlike (/,) in faktor podobnosti (f 2 ) .

Faktor razlike prikazuje razliko med krivuljami v odstotkih in se izračuna po naslednji formuli:

I IVC

x100,

A \u003d L

Z * r

kje: p -število časovnih točk, R t - sprostitev iz referenčnega zdravila na točki t, %;

T t - sprostitev iz preskusnega zdravila na točki t, %.

Faktor podobnosti ocenjuje podobnost obeh krivulj kot odstotek in se izračuna po formuli:

/, \u003d 50 x l g

t = 1

Šteje se, da med krivuljami ni razlike, če:

faktor razlike ima vrednosti od 0 do 15;
faktor podobnosti ima vrednosti od 50 do 100.

V tem primeru morajo biti izpolnjeni naslednji pogoji:

število upoštevanih časovnih točk mora biti najmanj 3;
preskusni pogoji za obe zdravili naj bodo enaki, vzorčenje pa je treba opraviti v enakih intervalih;
po doseganju ravni sproščanja 85% obeh zdravil je treba upoštevati vse točke do te ravni in eno naslednjo točko;
koeficient variacije za prvo časovno točko ne sme biti večji od 20%, za naslednjo pa največ 10%.

WHO priporoča uporabo le faktorja podobnosti za primerjavo profilov sproščanja. Isti parameter je upoštevan v metodoloških smernicah. Dokumenti tudi navajajo, da če 85% ali več zdravila v raztopini preide v 15 minutah, se kinetika raztapljanja brez matematične ocene šteje za enakovredno.