Biofarmacija. Farmacevtski dejavniki in njihova vloga pri pridobivanju terapevtsko enakovrednih standardnih izdelkov

Načrt:

1. Uvod

Biofarmacija kot nova smer farmacije Predpogoji za nastanek.

Koncepti kemičnih, bioloških, terapevtskih ekvivalentov.

Biološka in farmacevtska razpoložljivost zdravilnih učinkovin, metode določanja.

Farmacevtski dejavniki in njihov vpliv na biološko uporabnost zdravil v različnih dozirnih oblikah:

Preprosta kemična sprememba zdravilnih učinkovin;

agregatno stanje zdravil in pomožnih snovi;

pomožne snovi;

dozirna oblika;

Tehnološki proces.

1. Uvod

1.1. Biofarmacija- znanstvena smer, ki preučuje biološki učinek zdravil, odvisno od njihovih fizikalnih in kemijskih lastnosti, dozirne oblike, proizvodne tehnologije in nekaterih drugih dejavnikov.

Kot nova smer v farmaciji se je biofarmacija pojavila konec 50-ih let XX stoletja na stičišču sorodnih znanosti: kemije, biologije, biokemije in medicine. Izraz "biofarmacija" je bil prvič uveden leta 1961. Za ustanovitelja biofarmacije veljata ameriška znanstvenika Levy in Wagner. Za obdobje sredine 20. stoletja je značilno uvajanje v medicinsko prakso visoko učinkovitih zdravil iz skupin antibiotikov, sulfonamidov, antihipertenzivov in analeptikov. steroidni hormoni. Pri uporabi teh zdravil, ki v celoti ustrezajo standardom, je bil ugotovljen pojav "terapevtske neekvivalence" zdravil.

Kaj pomeni izraz "neekvivalentnost" z biofarmacevtskega vidika?

1.2. Obstajajo kemični, biološki in terapevtski ekvivalenti.

Kemični ekvivalenti - zdravila, ki vsebujejo enake zdravilne snovi v enakih odmerkih, v istih dozirnih oblikah, ki v celoti izpolnjujejo zahteve regulativne dokumentacije, vendar so izdelana na različne načine.

Biološki ekvivalenti- tiste kemične ekvivalente, katerih uporaba zagotavlja enako stopnjo absorpcije (absorpcije) zdravila, določeno z vsebnostjo zdravila v bioloških tekočinah.

Terapevtski ekvivalenti- biološki ekvivalenti, ki zagotavljajo enak terapevtski učinek v zvezi z isto boleznijo.

Ti koncepti so bili oblikovani pozneje.

2. Opredelitev terapevtske enakovrednosti je zelo težka naloga. Zato se v praksi pogosto ugotavlja biološka enakovrednost zdravila. Merilo biološke enakovrednosti zdravila je njegova biološka uporabnost (BA). (Tentsova A.I., Odmerna oblika in terapevtska učinkovitost zdravil. M., Medicina, 1974, str. 69).

BD je opredeljen kot relativna količina zdravila, ki doseže sistemski obtok, in hitrost, s katero se ta proces zgodi. Relativna količina snovi, ker stopnja DB se določi v primerjavi raziskovali dozirna oblika in standardno. V tem primeru se uporabljajo enaki odmerki standardne in raziskane dozirne oblike. SBD je izražen v %.:

kjer je A količina zdravila, ki se absorbira v telo po dajanju standardno dozirna oblika; B - količina zdravila, ki se absorbira v telo po dajanju raziskovali dozirna oblika.

Razlikovati absolutno BD, medtem ko se kot standardna dozirna oblika pri določanju uporablja raztopina za intravensko dajanje. S tem načinom dajanja celoten odmerek zdravila vstopi v sistemski krvni obtok.

V praksi pogosteje relativno DB. V tem primeru je standard dozirna oblika, ki se dobro absorbira za ta način uporabe, na primer raztopina ali suspenzija za peroralne dozirne oblike (tablete, granule); raztopina ali suspenzija v obliki mikroklister za rektalne dozirne oblike (supozitorije).

DB se določa na živih organizmih, t.j. v poskusih « vvivo», - na živalih med predkliničnimi preskušanji, na ljudeh prostovoljcih med kliničnimi preskušanji. Obstajata dve skupini metod za določanje BD: farmakodinamične in farmakokinetične.

Farmakodinamična- temelji na merjenju učinkov, ki jih povzroči učinkovina zdravila, ali biokemijskih reakcij na zdravilno snov ali njene aktivne presnovke. Na primer, zabeležimo reakcijo zenice, spremembo srčnega utripa, spremembe v občutkih bolečine ali biokemičnih parametrov po dajanju zdravila.

Bolj objektiven in manj zapleten farmakokinetika metode, ki temeljijo na merjenju ravni koncentracije zdravilne snovi v krvi glede na čas ali njenih presnovkov v urinu.

Pri farmakokinetičnih metodah za določanje BD se izvaja sekvenčno vzorčenje krvi, urina in drugih biotekočin še določen čas po dajanju zdravila v vzorce, koncentracijo zdravilne snovi pa določamo z občutljivimi analiznimi metodami.

Razvite so enostavnejše metode « vvitro» (in vitro), ki omogoča posredno določanje BD po hitrosti in stopnji sproščanja zdravilne snovi iz dozirne oblike, ali metode, ki simulirajo absorpcijo zdravilne snovi "in vitro".

Pri metodah in vitro se izraz DB nadomesti z izrazom "farmacevtska razpoložljivost"(FD).

Za določitev farmacevtske razpoložljivosti je bilo predlaganih veliko metod in naprav.

Enokomorne naprave s statičnimi pogoji raztapljanja in uporabo naprav za mešanje, na primer za ugotavljanje farmacevtske razpoložljivosti zdravilne snovi v tabletah, granulah, dražejih, kapsulah s trdno vsebino, uporabite test "Raztapljanje" z napravami "vrtljiva košara" in"mešalni mešalnik"(glej OFS "Razpuščanje"),

Za oceno farmacevtske razpoložljivosti zdravilnih učinkovin v mehkih oblikah se uporabljajo metode, ki temeljijo na difuziji zdravilne snovi iz dozirne oblike:

metode dialize (preko membran);

metoda direktne difuzije v različne medije: agar, kolagenski geli.

Farmacevtska enakovrednost

Zdravila so farmacevtsko enakovredna, če vsebujejo enake učinkovine v enaki količini in enaki dozirni obliki, izpolnjujejo zahteve enakih ali podobnih standardov ter so enake po jakosti ali koncentraciji učinkovin. Pogosto se kljub enaki vsebnosti učinkovine generično zdravilo od izvirnika razlikuje po sestavi pomožnih snovi.

Sestava originalnega zdravila Vigamox in generičnega moksicina v smislu 5 ml raztopine

Vigamox (28)
moksicin (29)

Aktivna sestavina oksifloksacinijevega klorida 0,02725 g moksifloksacinijevega klorida 0,02725 g

konzervans benzalkonijev klorid

Druge pomožne snovi natrijev klorid natrijev klorid

Borova kislina

klorovodikova kislina in/ali natrijev hidroksid (za uravnavanje pH)

voda za injekcije

Generični moksifloksacin hidroklorid vsebuje konzervans, originalno zdravilo Vigamox ne vsebuje konzervansa.

Bioekvivalentnost

Dve zdravili se štejeta za biološko enakovredni, če sta farmacevtsko enakovredni, imata enako biološko uporabnost in sta si pri enakem odmerku podobna, da zagotavljata ustrezno učinkovitost in varnost. Biološka uporabnost se nanaša na hitrost in delež absorpcije učinkovine ali učinkovine zdravila, ki začne delovati na mestu uporabe.

V bistvu je bioekvivalenca enakovrednost hitrosti in stopnje absorpcije originalnega in generičnega zdravila v enakih odmerkih glede na koncentracijo v telesnih tekočinah in tkivih. Zanesljivost rezultatov primerjalne študije bioekvivalence je v veliki meri odvisna od izpolnjevanja zahtev (GMP – Good Clinical Practice) in mora biti neodvisna, večcentrična, randomizirana, kontrolirana, dolgoročna.

Če je generik odobren za uporabo v drugih državah, je registriran v Ruski federaciji po poenostavljeni shemi (brez določanja bioekvivalence). Tako pri registraciji tujih generičnih zdravil v Ruski federaciji v veliki meri zaupamo dosjejem, ki so jih predložila farmacevtska podjetja. Takšna "lahkovernost" je v nekaterih primerih draga za bolnike, ker. generiki se po svojih farmakokinetičnih lastnostih morda ne ujemajo z originalnim zdravilom. Na primeru kontrolnega preverjanja bioekvivalence generikov originalnemu klaritromicinu C.N. Nightingale et al so primerjali izvirni izdelek klaritromicina s 40 kopijami za biološko enakovrednost z uporabo standardov USP. Študija je pokazala, da se 70 % generikov raztopi veliko počasneje kot originalno zdravilo, kar je ključnega pomena za njihovo absorpcijo. 80 % generikov se od originala razlikuje po količini učinkovine v eni enoti izdelka. Količina nečistoč, ki niso povezane z učinkovino, je v večini vzorcev večja kot v originalu. V "najboljšem" generičnem je bilo 2%, v "najslabšem" - 32%. Prisotnost nečistoč je določila resnost neželenih učinkov.

Oftalmologi se soočajo s podobno situacijo. Congdon N.G. et al (2001) so na podlagi rezultatov randomizirane dvojno slepe študije ugotovili prevlado primerov draženja veznice in roženice v povezavi z lokalno uporabo generičnega NSAID - diklofenaka v primerjavi z bolniki, ki so prejemali zdravilo z blagovno znamko. .

Glavna merila za biološko enakovrednost so stopnja in hitrost absorpcije zdravila, čas, da se doseže največja koncentracija v krvi in njegova vrednost, narava porazdelitve zdravila v tkivih in telesnih tekočinah, vrsta in hitrost izločanje zdravila).

Razlikujemo tudi farmacevtsko bioekvivalentnost, ki se šteje za popolno reprodukcijo sestave in dozirna oblika originalno zdravilo.

Ocena biološke enakovrednosti

Bioekvivalenco ugotavljajo certificirani farmakološki centri v študijah, ki so vključevale zdrave prostovoljce.

Uporaba podatkov o biološki enakovrednosti

Študije bioekvivalence zagotavljajo zadostno učinkovitost in varnost "kakovostnega generika", primerljivo s kakovostjo originalnega zdravila.

Razlogi za nepopolno bioekvivalentnost

Razlike v sestavi in strukturi snovi za proizvodnjo zdravila (nečistoče, izomerija, kristalna oblika itd.)
Razlike v sestavi pomožnih snovi, ki se uporabljajo za proizvodnjo generika
Razlike v tehnologiji proizvodnje dozirnih oblik

Poglej tudi

Literatura

Vikulova S. Bioekvivalentnost in generiki so narejeni drug za drugega. Remedium, 1999. © 12. P. 30-32.
Smernice za izvajanje kvalitativnih kliničnih preskušanj bioekvivalence zdravil. M., Ministrstvo za zdravje Ruske federacije, 2001.- 24 str.
Meshkovsky A.P. Priporočila WHO na področju določanja enakovrednosti generičnih zdravil. Farmateka, 1996. © 3. S. 3-7.
Shcherbakov V. WHO posega v proizvodnjo generičnih zdravil. Remedium, 2000. © 3. P. 57-60.
Hussain AS, et al. Sistem klasifikacije biofarmacevtike: poudarki osnutka urada za farmacevtsko znanost FDA, Center za vrednotenje in raziskave zdravil, Uprava za hrano in zdravila.
Mills D (2005). Regulativne agencije ne zahtevajo, da bi bila klinična preskušanja draga Mednarodno združenje za biofarmacevtstvo: publikacije IBPA.
Urad za generična zdravila FDA CDER - nadaljnje ZDA informacije o testiranju bioekvivalence in generičnih zdravilih

Povezave

Birkett D (2003). Generiki - enaki ali ne? Aust Press 26 (4): 85-7.
Uprava za hrano in zdravila (2003). Študije biološke uporabnosti in bioekvivalence za peroralno dane zdravila – Splošni premisleki . Rockville (MD): FDA.
EMEA, CPMP, Opomba za smernice o preiskavi biološke uporabnosti in bioekvivalence, London, julij 2001 CPMP/EWP/QWP/1401/98.

Fundacija Wikimedia. 2010 .

Poglejte, kaj je "bioekvivalentnost" v drugih slovarjih:

Bioekvivalentnost zdravil- Dve zdravili sta bioekvivalentni, če zagotavljata enako biološko uporabnost zdravila... Vir: Izvajanje kvalitativnih študij biološke enakovrednosti zdravil. Smernice (odobrene ... Uradna terminologija

- (zdravila, zdravila) (novolat. praeparatum medicinale, novolat. praeparatum pharmaceuticum, novolat. medicamentum; sleng. zdravilo, zdravilo) zdravilna snov, snov ali zmes ... ... Wikipedia

Zdravila snovi ali mešanice snovi, ki se uporabljajo za preprečevanje, diagnosticiranje, zdravljenje bolezni, preprečevanje nosečnosti, pridobljene iz krvi, krvne plazme, pa tudi človeških ali živalskih organov, tkiv, rastlin, mineralov ... Wikipedia

Za izraz droga glejte druge uporabe. Različne oblike trdnih zdravil: tablete, kapsule ... Wikipedia

DEJANSKA TEMA

ENAKOVREDNOST GENERIČNIH ZDRAVIL: FARMACEVTSKI VIDIKI

A. P. Arzamastsev, V. L. Dorofejev

Moskovska medicinska akademija. I. M. Sechenova

TEST RAZTOPANJA

Farmakokinetični testi so precej dragi in dolgotrajni. Zato se v zadnjih letih aktivno razpravlja o uporabnosti dobro znanega testa "raztapljanja" iz farmakopejske analize za ugotavljanje bioekvivalence generičnih zdravil.

Seveda obstaja problem korelacije med rezultati izvedenih poskusov v vitro in v vivo, saj takšne korelacije ni vedno mogoče zaznati. Poleg tega kljub jasnim razlikam v hitrosti sproščanja v vitro, bistvenih razlik v biološki uporabnosti morda ne bo mogoče zaznati in obratno - enaki kazalniki testa "raztapljanja" ne določajo vedno biološke enakovrednosti generičnih zdravil. Vendar pa je znano, da v primeru terapevtske neekvivalence zdravil pogosto pride do razlike v hitrosti sproščanja učinkovine iz dozirne oblike, kar upravičuje uporabo testa »raztapljanja« kot alternative farmakokinetični testi.

Za trdne peroralne dozirne oblike (tablete, dražeje, kapsule, granule) je test raztapljanja eno najpomembnejših meril kakovosti. Pravzaprav je njegova uporaba pri analizi zdravil

DEJANSKA TEMA

zdravilo in obstaja poskus uvedbe testa v RD, ki bi ob oceni farmacevtske ekvivalence omogočal vsaj približno oceno bioekvivalence.

Znano je, da na sproščanje zdravilne snovi iz pripravka vplivata dve skupini dejavnikov.

1. Fizikalne in kemijske lastnosti snovi
cij.

Topnost snovi.
Velikost delcev snovi.
kristalno stanje snovi.

2. Od drog odvisni dejavniki
obrazci.

Tehnologija izdelave.
Pomožne snovi.

Smernice US Food and Drug Administration (FDA) 6 za industrijo testov raztapljanja in dokumenti SZO uporabljajo biofarmacevtsko klasifikacijo zdravil, predlagano leta 1995. Ta klasifikacija temelji na dveh pomembnih lastnostih zdravilne snovi: topnosti in absorpciji v prebavilih. Sprejeto je, da je snov "dobro topna", če se pri temperaturi 37 ± 1 °C pri pH vrednostih 1,2-6,8 raztopi največji (od tistih, ki so na voljo na trgu) odmerek zdravilne učinkovine v 250 ml pufra. Snov se šteje tudi za "dobro absorbirano", če se vsaj 85 % odmerka absorbira iz prebavil, kot je ocenjeno z masno bilanco ali v primerjavi z intravenskim dajanjem.

V skladu s temi merili se razlikujejo 4 skupine snovi:

Dobro se raztopijo in se dobro absorbirajo.
Slabo topen in se dobro absorbira.
Dobro se raztopijo in se slabo absorbirajo.
Slabo topen in se slabo absorbira.

Za zdravila 4. skupine je bolje uporabiti parenteralne načine dajanja.

Zdravila 2. skupine so klasični predmeti za raziskovanje testa "raztapljanja", saj je zanje najpomembnejša tehnologija proizvodnje: velikost delcev snovi, njeno kristalno stanje, vrsta in lastnosti odmerka. oblika.

6 www. FDA. gov.

Hkrati se postavlja vprašanje, ali je treba uporabiti test "raztapljanja" za snovi 1. in 3. skupine. Lastnosti dozirne oblike, velikost delcev in kristalno stanje snovi v tem primeru ne vplivajo bistveno na sproščanje učinkovine. Poleg tega v 1. skupini sploh ni "ozkih grl". Vendar FDA v tem primeru navaja, da je test vredno opraviti, in če se aktivna snov v 15 minutah sprosti za vsaj 85 %, potem lahko rečemo, da raztapljanje ne vpliva na biološko uporabnost, saj bo odločilni dejavnik v tem primeru je hitrost praznjenja želodca.

Glede testne korelacije v vivo in v vitro FDA navaja, da je verjetnost takšne korelacije večja za 2. skupino in manj verjetno za 1. in 3. skupino.

Nato se postavlja naslednje vprašanje: ali testi raztapljanja, izvedeni v okviru RD, zadostujejo za sklep o biološki enakovrednosti na podlagi njihovih rezultatov? Ocenjevanje zdravil po testu "raztapljanja" v farmakopejski analizi se izvede naenkrat. To je običajno 45 minut, razen če je v RD za posamezno zdravilo posebej navedeno drugače. Številni avtorji so pokazali, da analiza ene točke ne zadostuje za primerjavo generikov. Takšna analiza daje le približno predstavo o stopnji sproščanja učinkovine. Poleg tega lahko vsak proizvajalec v skladu s splošnimi farmakopejskimi zahtevami samostojno izbere medij za raztapljanje in hitrost vrtenja mešalnika ali košare. In če mu ne uspe izdelati kakovostnega generika (bioekvivalentnega originalu), lahko preprosto poveča hitrost mešanja, da doseže pregovorno 70-odstotno raztapljanje v 45 minutah.

Zato je treba pri uporabi testa raztapljanja za oceno bioekvivalence pridobiti več časovnih točk, na podlagi katerih se sestavi krivulja sproščanja, preskusno zdravilo in referenčno zdravilo pa je treba preučevati pod enakimi pogoji. Smernice WHO kažejo, da lahko v nekaterih primerih primerjava profilov raztapljanja testiranih in originalnih zdravil služi kot osnova za sklep o njihovi biološki enakovrednosti.

Drugo vprašanje: kdaj vzpostaviti biološko enakovrednost je mogoče omejiti na

VEDOMOSTI NTs ESMP, 1, 2007

test raztapljanja? WHO priporoča, da se najprej osredotočite na hitrost raztapljanja: farmakokinetičnih študij je mogoče ne izvajati, če se zdravilo zelo hitro (vsaj 85 % v 15 minutah) ali hitro (vsaj 85 % v 30 minutah) sprosti iz odmerka. oblika. Drugič, treba je dokazati tudi podobnost profilov sproščanja testa in originalnih pripravkov (razen v primeru „vsaj 85 % v 15 minutah“ – glej spodaj).

V farmakokinetičnih študijah mora krivulja vsebovati najmanj 2 točki za fazo naraščanja koncentracije in najmanj 5 za fazo njenega zmanjšanja. Na krivulji raztapljanja se koncentracija le povečuje, zato je treba število točk izbrati glede na to, kateri pripravek se analizira in katero zdravilno snov vsebuje. Za zdravila 1. in 3. skupine FDA priporoča vzorčenje vsakih 5-10 minut. To pomeni, da mora biti pri analizi zdravil z nespremenjenim sproščanjem v 60-70 minutah na krivulji raztapljanja vsaj 6 točk. Za primerjavo dveh profilov raztapljanja je potrebna analiza 12 testnih enot in 12 inovatorskih enot.

Za primerjavo profilov sproščanja FDA priporoča uporabo zlasti modelno neodvisne metode z izračunom dveh parametrov: faktorja razlike (/,) in faktorja podobnosti (f 2 ) .

Faktor razlike prikazuje razliko med krivuljami v odstotkih in se izračuna po naslednji formuli:

I IVC

X 100,

A= L

Z*r

kje: P -število časovnih točk R t - sproščanje iz referenčnega zdravila na točki t, %;

T t - sprostitev iz priprave testa na točki t, %.

Faktor podobnosti ocenjuje podobnost dveh krivulj v odstotkih in se izračuna po formuli:

/, = 50 x l g

t = 1

Šteje se, da med krivuljami ni razlike, če:

faktor razlike ima vrednosti od 0 do 15;
faktor podobnosti ima vrednosti od 50 do 100.

V tem primeru morajo biti izpolnjeni naslednji pogoji:

število upoštevanih časovnih točk mora biti najmanj 3;
preskusni pogoji za oba pripravka morajo biti enaki in vzorčenje je treba izvajati v enakih časovnih intervalih;
po doseženi ravni sproščanja 85 % obeh zdravil se lahko upoštevajo vse točke do te stopnje in ena naslednja točka;
koeficient variacije za prvo časovno točko ne sme biti večji od 20 %, za naslednje točke pa ne več kot 10 %.

WHO priporoča, da se za primerjavo profilov sproščanja uporablja samo faktor podobnosti. Isti parameter je upoštevan v Smernicah. Dokumenti tudi kažejo, da če 85 % ali več zdravila preide v raztopino v 15 minutah, potem se kinetika raztapljanja šteje za enakovredno brez matematične ocene.