Sodobne metode za ocenjevanje razmerja med koristmi in tveganji farmakoterapije: ali obstaja univerzalen način? Klinična farmakodinamika Metode za ocenjevanje razmerja med koristmi in tveganji zdravil.

kvalitativne metode za določanje razmerja med koristmi in tveganji farmakoterapije

A.P. Pereverzev, A.N. Mironov, N.D. Bunyatyan, V.K. Lepakhin, B.K. Romanov

Zvezna državna proračunska ustanova "Znanstveni center za strokovno znanje o zdravilih" Ministrstva za zdravje Ruske federacije

Povzetek: Članek predstavlja opis nekaterih sodobnih metod za ocenjevanje možnih koristi in možnih tveganj farmakoterapije.

Ključne besede: razmerje med koristmi in tveganji, farmakoterapija.

kvalitativne metode ocene koristi/tveganja

A.P. Pereverzev, A.N. Mironov, N.D. Bunyatyan, V.K. Lepakhin, B.K. Romanov

Znanstveni center za strokovnost izdelkov za uporabo v medicini Ministrstva za zdravje Ruske federacije, Moskva, Ruska federacija

Povzetek: v tem članku avtorji opisujejo nekatere obstoječe metode ocene koristi/tveganja.

Ključne besede: korist/tveganje, ocena, farmakoterapija.

Regulativne odločitve glede obtoka zdravil se sprejemajo na podlagi etičnega pregleda in stalne analize razmerja med kakovostjo in koristjo/tveganjem farmakoterapije v vseh fazah življenjskega cikla zdravila od razvoja do postregistracijskega obtoka.

Razmerje med koristmi in tveganji je primerjava pozitivnih terapevtskih učinkov in vseh možnih tveganj, povezanih z uporabo zdravil.

Pozitivni terapevtski učinki so pričakovane pozitivne spremembe v bolnikovem stanju ali preprečevanje

rotacija negativnih posledic, ki jih povzroča uporaba zdravil (npr. zdravljenje tuberkuloze, preprečevanje napadov angine pektoris, povečana petletna stopnja preživetja bolnikov z rakom itd.).

Negativni učinki, povezani s farmakoterapijo, so neželeni učinki (AR) in druge negativne posledice, povezane s trenutno farmakoterapijo (npr. ulcerogeni učinek nesteroidnih protivnetnih zdravil; neposredni toksični učinek zaradi prevelikega odmerjanja zdravila itd.).

Do danes je bilo razvitih približno 20 metod za oceno možnih koristi in možnih tveganj zdravljenja.

karmenno terapijo, ki jo lahko razdelimo na kvantitativne, polkvantitativne in kvalitativne metode, vendar zaradi njihove nepopolnosti, pa tudi kompleksnosti in večfaktorske narave tovrstne analize "strokovno mnenje še vedno ostaja osnova za oceno" koristi. / tveganje "pri uporabi drog in se zdi malo verjetno, da bi kvantitativne metode popolnoma nadomestile kvalitativne.

Ena prvih takšnih metod je metoda "Principe of three", ki so jo predlagali Ralph Edwards et al. leta 1996.

Ta metoda je deskriptivne (kvalitativne) narave in je sestavljena iz analize podatkov, pridobljenih po izpolnjevanju posebne tabele (tabela 1.).

Pri izračunu "lestvice tveganja" upoštevajte pogostost pojavljanja treh

Za razumevanje ciljev in metod, ki se uporabljajo pri tej metodi, je treba razjasniti pomen besede "okvir", uporabljene v njenem imenu.

najpogosteje razvijajoči se HP in trije najhujši HP, v zvezi s tem se je ta metoda imenovala "metoda trojčkov".

Zaradi množice interpretacij, nizke informativnosti in subjektivnosti ocenjevanja je uporaba »Metode trojčkov« v praksi omejena.

Za izboljšanje kakovosti in "transparentnosti" tekočega pregleda ter za ustvarjanje univerzalnega algoritma analize je ameriško industrijsko združenje, Pharmaceutical Research and Manufacturers of America, PhaRMA, razvilo in predlagalo model za ocenjevanje razmerja med koristmi in tveganji, imenovano "BRAT Framework", kar je akronim za "Okvir skupine za ukrepanje glede koristi in tveganja".

"Okvir" v kontekstu PharMA BRAT je niz načel, smernic in orodij, ki se uporabljajo v izbirnem procesu, struktura

Tabela 1. Metoda trojčkov (Edwards R, et al. 1996)

Dejavniki in njihova resnost Visoka Zmerna Nizka

1. Simptomi, za katere se zdravilo uporablja

Resnost 30 20 10

Trajanje 30 20 10

2. Prednost: pozitivni učinki pri uporabi zdravil

Resnost učinka 30 20 10

Trajanje učinka 30 20 10

Pogostost ugodnosti 30 20 10

3. Tveganje: simptomi neželenih učinkov pri uporabi zdravila

Resnost 30 20 10

Trajanje 30 20 10

Pogostost pojavljanja 30 20 10

rizacija, razumevanje (interpretacija) in posploševanje informacij, potrebnih za analizo.

Poudarjeno je, da ne gre za matematični (številčni) model.

Okvir BRAT je algoritem 6 zaporednih korakov, začenši z zbiranjem in analizo informacij o zdravilu, ki se ocenjuje, skupinah bolnikov, za katere se namerava uporabiti, medicinskih tehnologijah, ki se uporabljajo za primerjalno vrednotenje, časovnih intervalih, kot tudi kot mnenja deležnikov (regulatorjev, sponzorjev, pacientov, zdravnikov).

Glavna faza BRAT-a je gradnja »drevesa vrednosti« (slika 1.). "Drevo vrednot"

je orodje, ki je podroben vizualni zemljevid značilnosti (značilnosti) ali kriterijev, ki so pomembni (kritični) za odločitev.

Treba je opozoriti, da se "drevo vrednosti" razlikuje od "drevesa odločitev".

Slednji so orodje za izbiro in »tehtanje« različnih možnosti. Pri gradnji drevesa vrednot se uporabljajo le ključni kazalniki, potrebni za oceno tveganj in koristi.

Prednost te metode je njena prepoznavnost, kar močno olajša komunikacijo med subjekti kroženja zdravil (slika 2, tabela 2).

Slika 1. Primer gradnje drevesa vrednosti za hipotetično zdravilo

iz skupine statinov

Slika 2. Algoritem za delo s PhaRMA BRAT Framework

Metoda PhaRMA BRAT omogoča tudi, da na podlagi uporabljenih predpostavk in vključitvenih kriterijev dodamo ali izključimo določene rezultate (izide), s čimer zmanjšamo ali povečamo polje analize (na primer pri določenih skupinah bolnikov ali pri določenih indikacijah).

Na podlagi rezultatov analize se izpolni tabela, ki je povzetek ključnih (definiranih v fazi izgradnje drevesa vrednosti) kriterijev (Key Benefit-Risk Summary Table), s številčnim odrazom tveganja. vrednosti v skupini študijskih zdravil in v skupini, ki je prejemala placebo, z oceno razlike tveganja in intervalom zaupanja ter z "gozdnim diagramom" za razliko v tveganju.

Za lažjo interpretacijo dobljenih rezultatov in komunikacijo

Z vidika statistike, ki jo predlagajo avtorji, je tveganje izračunano kot razmerje med številom zanimivih dogodkov in skupnim številom opazovanj. Relativno tveganje (RR) se izračuna kot razmerje med tveganjem v skupini zdravil in tveganjem v kontrolni skupini.

Torej, če se študijski poseg ne razlikuje od stopenj, opaženih v kontrolni skupini, je relativno tveganje 1. Če študijski poseg zmanjša tveganje za dogodek glede na kontrolno skupino, potem je RR< 1; если повышает, то RR >1. Najmanj teoretično

možna vrednost B,B, = 0, kar pomeni, da v eksperimentalni skupini niso opazili nobenih dogodkov.

Razlika v tveganju se izračuna kot razlika med tveganjem v skupini zdravil in tveganjem v kontrolni skupini. Razlika v tveganju opisuje absolutno spremembo tveganja, povezanega s preučevanim posegom. Če se tveganje, povezano z eksperimentalnim posegom, ne razlikuje od tveganja v kontrolni skupini, bo razlika v tveganju 0.

Če preučevana intervencija zmanjša tveganje, bo razlika tveganja manjša od 0, če se poveča, bo večja od 0, medtem ko se lahko spremeni le v vrednostih od -1 do 1.

Tabela 2. Faze dela na sistemu BRAT (model)

Ime odra Opis odra

1. Opredelitev pogojev, pod katerimi je bila sprejeta odločitev Opis farmakoloških lastnosti zdravila, njegovega odmerjanja, dozirne oblike, indikacije in kontraindikacij za predpisovanje, skupine bolnikov, medicinske tehnologije primerjave, časovni intervali, stališča zainteresiranih strani. (regulatorji, sponzorji, pacienti, zdravniki)

2. Opredelitev končnih rezultatov (izhodov) Izbira vseh pomembnih (bistvenih) rezultatov (izhodov) in izdelava primarnega drevesa vrednosti (drevo vrednosti); Opredelitev predhodnih kazalnikov/končnih točk za vsak rezultat; Priprava meril za vključitev/izključitev končnih točk

3. Zbiranje in sistematizacija podatkov Identifikacija in analiza vseh virov informacij (npr. CT, opazovalne študije itd.); Oblikovanje tabele z vsemi relevantnimi podatki, povezavami ter potrebnimi pojasnili in dodatki

4. Oblikovanje sistema (modeli, okvir) Sprememba drevesa vrednosti v skladu s prejetimi dodatnimi podatki (uglaševanje, »nastavitev«); »Posodobitev« (optimizacija) rezultatov/končnih točk (npr. brisanje nekaterih končnih točk, ki niso pomembne za zainteresirane strani)

5. Vrednotenje pomembnosti (»utež«) dobljenih rezultatov Po potrebi dodelitev koeficientov pomembnosti (»utež«) rezultatom/končnim točkam (»utež«) in razvrstitev

6. Delo na napakah, pojasnitev interpretacije ključnih kazalnikov Izgradnja grafičnih slik in tabel za vizualizacijo in olajšanje interpretacije podatkov; Analiza dobljenih rezultatov, preverjanje in po potrebi popravljanje napak, popravljanje obstoječih informacijskih "vrzeli"; Oblikovanje končnega poročila (Zbirna tabela ključnih koristi-tveganja)

PhaRMA BRAT je univerzalna, strukturirana metoda, vendar ne brez določene subjektivnosti. Analiza razmerja med koristmi in tveganji po modelu BRAT temelji na podatkih iz kliničnih študij, literaturnih virov, specializiranih baz podatkov itd.

Za zaključek je treba povedati, da je razmerje med možnimi koristmi in možnimi tveganji

LITERATURA

je izjemno pomemben parameter, ki določa "vrednost" zdravila za bolnike in močan vzvod državne regulacije kroženja zdravil.

Za učinkovito delovanje tega orodja je potrebno ustvariti nove in izboljšati obstoječe metode za analizo razmerja med koristmi in tveganji ter izboljšati pravni okvir.

1. Belton, V. & Stewart, T. J. Analiza odločanja po več kriterijih: integriran pristop (Kluwer, Boston, MA, 2001).

2. Projekt metodologije koristi in tveganja: delovni paket 2 poročilo EMA/549682/2010.

3. Bennett Levitan, Philip Mussen. Vrednotenje koristi in tveganja med razvojem zdravil in po njem: pogled iz industrije. Regulativni poročevalec - letnik 9, št. 6, junij 2012.

4. Bennett Levitan, 16. letno srečanje Mednarodnega združenja za farmakoekonomiko in raziskave rezultatov, 24. maj 2011.

5. BS Levitan et al. "Uporaba okvira BRAT za študije primerov: opazovanja in vpogledi", Clin Pharmacol Ther, 89, 217-224, 2011.

6. Delovna skupina CHMP za metode ocenjevanja koristi in tveganja, 2008.

7. DIR 2001/83/ES, člen 1(28a); DIR 2001/83/ES, člen 1(28).

8. Dodgson, J.S., Spackman, M., Pearman, A., & Phillips, L.D. Multi-Criteria Analysis: A Manual (Oddelek za skupnosti in lokalno upravo, London, 2009).

9. Edwards R, Wiholm BE, Martinez C. Koncepti v oceni tveganja in koristi. Preprosta analiza vrednosti zdravila? varno za zdravilo. 1996 jul;15(1):1-7.

10. Keeney, R.L. & Raiffa, H. Odločitve z več cilji: preference in kompromisi glede vrednosti (Cambridge University Press, NY, 1993).

11. Leviatan, B. Jedrnat prikaz več končnih točk za oceno koristi in tveganja. Clin. Pharmacol. Ther. (2010); e-pub pred tiskom 24. novembra 2010.

12. PM Coplan, RA Noel, BS Levitan, J Ferguson in F Mussen, Razvoj okvira za izboljšanje preglednosti, ponovljivosti in komuniciranja razmerja med koristmi in tveganji zdravil. Clin Pharmacol Ther, 89, 312-315, 2011.

Kot rezultat študija poglavja mora študent:

vedeti

• mehanizmi delovanja zdravil;
• načela diagnostike, popravljanja in preprečevanja neželenih učinkov zdravil, medsebojnega delovanja zdravil;
• anatomske in fiziološke značilnosti otrokovega telesa in njihov vpliv na farmakokinetiko in farmakodinamiko zdravil;

biti zmožen

• preprečiti neželene reakcije na zdravila;
• napovedati interakcijo zdravil s hrano, alkoholom;
• preprečiti delovanje dejavnikov tveganja za interakcije z zdravili;
• ovrednotiti kombinacije zdravil za zdravljenje določenih bolezni (nevarne, potencialno nevarne, indiferentne, seštevanje, potenciranje, antagonizem);
• prepoznati racionalne, neracionalne in nevarne kombinacije zdravil;
• ugotoviti razmerje med farmakokinetiko in farmakodinamiko;

obvladati veščine

• ugotavljanje dejavnikov tveganja za razvoj neželenih učinkov zdravila;
• diagnostika, prva pomoč, uporaba osnovnih principov terapije toksičnih učinkov zdravil;
• napovedovanje vrst interakcij z zdravili;
• uporaba možnih farmakodinamičnih interakcij zdravil (neposrednih in posrednih) za povečanje učinka;
• izračun odmerka zdravila za otroke.

Neželene stranske reakcije. odtegnitveni sindrom

Razvoj visokih tehnologij je zagotovil proizvodnjo novih generacij zdravil z metodami genskega inženiringa. Izboljšujejo se metode sinteze in čiščenja zdravilnih učinkovin, razvijajo se nove dozirne oblike z nadzorovanim trajanjem učinka. Toda proces povečanja specifične aktivnosti zdravil ne spremlja vedno povečanje njihove varnosti. Nasprotno, število in resnost zapletov zaradi zdravil se vsako leto povečujeta. Zaradi zapletov zdravljenja z zdravili po ocenah strokovnjakov WHO vsako leto umre približno 1 % prebivalcev sveta. Po podatkih ameriških zdravnikov je v ZDA vsak četrti bolnik hospitaliziran zaradi zapletov zaradi zdravil. Neželene učinke zdravila opazimo pri 4-29 % bolnikov, ki prejemajo različna zdravila. Pri polovici teh bolnikov so neželeni učinki razlog za prekinitev zdravljenja, v tretjini primerov pa sami zahtevajo zdravljenje. S povečanjem števila sočasno uporabljenih zdravil se poveča pojavnost neželenih učinkov, kar običajno opazimo pri patologijah, ki zahtevajo uporabo več zdravil in dolge poteke zdravljenja (maligne novotvorbe, srce, duševne bolezni, nekatere okužbe). Tveganje za neželene učinke se poveča z uporabo nelicenciranih in podspecificiranih zdravil. Najpogostejši neželeni učinki zdravil: toksični učinki, neželeni učinki, alergijske reakcije, verjetne alergijske reakcije. Neželeni neželeni učinki (ADR) po definiciji WHO vključujejo vsako reakcijo na zdravilo, ki je škodljivo in nezaželeno za telo, ki se pojavi, ko se uporablja za zdravljenje, diagnosticiranje in preprečevanje bolezni. Na predlog WHO je bila predlagana enotna terminologija za opis CPD.

• 1. Stranski učinki- kakršen koli nenamerni učinek farmacevtskega izdelka, ki se pojavi pri uporabi v običajnih odmerkih in je posledica njegovega farmakološkega delovanja.
• 2. Neželeni učinki na zdravila (ADR)- škodljivi in ​​nepredvideni učinki zaradi uporabe zdravila v terapevtskih odmerkih za namene preprečevanja, zdravljenja, diagnostike ali spremembe fiziološke funkcije osebe.
• 3. nezaželenega dogodka- vsak neželeni dogodek, ki se pojavi med zdravljenjem z zdravilom in ni nujno v vzročni povezavi z njegovo uporabo.

Primeri neželenih stranskih reakcij (učinkov) zaradi farmakoloških lastnosti zdravil so prikazani na sl. 3.1.

Leta 1971 je L. Klugg identificiral naslednje skupine patoloških reakcij na dajanje zdravil:

• 1) blage reakcije na zdravila, ki ne zahtevajo posebnega zdravljenja in ne povečajo bolnikovega bivanja v bolnišnici;
• 2) reakcije zmerne resnosti, ki zahtevajo posebno terapijo in dolgotrajno bivanje v bolnišnici;
• 3) hude reakcije, ki ogrožajo življenje bolnika;
• 4) smrtne reakcije.

Hude in smrtne reakcije vključujejo:

• krvavitve v prebavilih in drugi zapleti peptičnih razjed (pri uporabi glukokortikoidov, nesteroidnih protivnetnih zdravil, antikoagulantov);
• druge krvavitve (pri uporabi citostatikov);
• aplastična anemija in agranulocitoza (z predpisovanjem kloramfenikola, citostatikov, zlatih pripravkov, derivatov pirazolona NSAID);
• poškodbe jeter (protituberkuloza in psihotropna zdravila, citostatiki, tetraciklin);
• anafilaktični šok proti antibakterijskim zdravilom (zlasti penicilinski skupini) in novokainu;
• poškodbe ledvic (pri uporabi nesteroidnih protivnetnih zdravil, aminoglikozidov);
• imunosupresija (citostatiki, glukokortikoidi).

riž. 3.1.

Razvrstitev po etiopatogenem principu (V. G. Kukes, 2004)

• 1. Toksične reakcije.
• 1.1. Absolutno povečanje koncentracije zdravil (preveliko odmerjanje zdravil).
• 1.2. Relativno povečanje koncentracije zdravil zaradi genetske spremembe v farmakokinetiki ali farmakodinamiki (tarčnih celicah) zdravil.
• 1.3. Negenetske spremembe farmakokinetike zaradi sočasne patologije organov in sistemov, interakcije več zdravil ob hkratnem dajanju in farmakodinamike zaradi kršitve občutljivosti ciljnih molekul.
• 1.4. Dolgotrajne reakcije brez pomembne spremembe koncentracije zdravil (teratogene in rakotvorne).
• 2.1. Neposredni škodljivi farmakodinamični učinki (heparin povzroča krvavitev, β-blokator lahko povzroči bronhospazem, nadledvični hormoni izzovejo imunsko pomanjkljivost, atropin povzroča suha usta).
• 2.2. Posredni škodljivi farmakodinamični učinki - superinfekcija in disbakterioza; odtegnitveni sindrom; zasvojenost z mamili.
• 3. Resnične alergijske reakcije.
• 4. Psevdoalergijska reakcija.
• 5. Idiosinkrazija – genetsko določen sprevržen farmakološki odziv na prvo dajanje zdravil.
• 6. Psihogeni neželeni učinki.
• 7. Jatrogeni stranski učinki.

Zelo pogosta PCR se pojavi pri več kot 10 % bolnikov, ki jemljejo zdravila. Pogosti PCR se razvijejo pri 1-10% bolnikov, redkeje - pri 0,1-1% bolnikov, redke - v 0,01-0,1% primerov, zelo redke - v manj kot 0,01% primerov.

Neželeni učinki zdravil so razdeljeni na:

• na zanesljivih - pojavijo se v ozadju jemanja zdravila, izginejo po preklicu, se ponovno pojavijo, ko so ponovno imenovani;
• možno - pojavijo se v ozadju sprejema, izginejo po umiku, vendar zdravilo ni ponovno predpisano, zato je nemogoče biti prepričan, da obstaja povezava med njegovim imenovanjem in simptomi, ki so se pojavili v ozadju njegovega dajanja;
• dvomljivo:
  • a) se pojavijo na ozadju sprejema, izginejo med zdravljenjem,
  • b) se pojavijo v ozadju sprejema, vendar je težko izključiti naključni značaj.

Številni znanstveniki so predlagali distribucijo PD zdravil po sistemskem načelu, navedenem spodaj.

• 1. Več organskih motenj: anafilaksa, angioedem, z zdravili povzročeni SLE vaskulitis, nevroleptični maligni sindrom in maligna hipertermija, zvišana telesna temperatura, angioedem, serumska bolezen.
• 2. Endokrine motnje : sindrom, podoben Addisonovi bolezni, galaktoreja (včasih amenoreja), ginekomastija, motnje ejakulacije, priapizem, oslabljena spolna želja in moč, zaviranje spermatogeneze in oogeneze, disfunkcija ščitnice, reverzibilni rak nadledvične žleze, insuvaginalni rak.
• 3. Presnovne motnje : hiperbilirubinemija, hiperkalcemija, hiper- in hipoglikemija, hiper- in hipokalemija, hiperurikemija, hiponatremija (zaradi redčenja krvi zaradi pomanjkanja soli), presnovna acidoza, poslabšanje porfirije.
• 4. Poškodbe kože : urtikarija, alopecija, ekcem, kontaktni dermatitis, nekroza kože, akne, hemoragični izpuščaj, hiperpigmentacija, hipertrihoza. Možni so polimorfni eritem ali Stevens-Johnsonov sindrom, Lyellov sindrom, poškodbe nohtov, Raynaudov sindrom. Izpuščaj (kot lichen planus), nodozni eritem, eksfoliativni dermatitis (eritroderma), trdovratni izbruhi zdravil (fiksna toksikoderma), lihenoidne erupcije, fotodermatitis, fototoksične in fotoalergijske reakcije, purpura, nespecifični izpuščaji (druge vrste), epidermalna toksična nekroliza.
• 5. Hematološke motnje : agranulocitoza (tabela 3.1), motnje strjevanja krvi ali hipotrombinemija, eozinofilija, hemolitična anemija (vključno s pomanjkanjem glukoza-6-fosfat dehidrogenaze), levkocitoza, limfadenopatija, megaloplastična anemija, izolirana anemija megaloplastike, papacialoplastična anemija trombocitopenija. Zdravila, ki motijo ​​eritropoezo, so predstavljena v tabeli. 3.2.

Tabela 3.1

Skupine zdravil, ki najpogosteje povzročajo agranulocitozo

	Farmakološka skupina
Metamizol, fenilbutazon, indometacin, diklofenak, acetisalicilna kislina, paracetamol
Penicilamin	Protivnetna osnovna zdravila
Klorpromazin, imipramin	Antidepresivi
Karbamazepin, valprojska kislina	Antikonvulzivi
Mebhidrolin (Diazolin)	Antihistaminiki
Cimetidin, ranitidin	Antisekretorna sredstva (zaviralci Η1-histamina)
Cefalosporini, sulfonamidi, kloramfenikol (levomicetin), griseofulvia, amfotericin	Protimikrobna in protiglivična zdravila
	Diuretiki
Klorpropamid
kaptopril, enalapril	Zaviralci ACE
tiklopidin	Peroralni antikoagulanti

Tabela 3.2

Zdravila, ki motijo ​​eritropoezo

• 6. Srčno-žilne motnje : angina pektoris, aritmije, atrioventrikularni blok, bolečine v prsnem košu (neishemične), kardiomiopatija. Zastajanje tekočine v telesu ali kongestivno srčno popuščanje, arterijska hipotenzija, arterijska hipertenzija, perikarditis in perikardni izliv, trombembolija. Antiaritmična zdravila razreda 1a in III lahko izzovejo razvoj blokad in aritmij; triciklični antidepresivi, digoksin, prokainamid - miokardna ishemija; metilksantini in dipiridamol - sindrom krade (poslabšanje oskrbe s krvjo v ishemičnih predelih miokarda). Pri sočasni uporabi antihistaminikov z zaviralci citokroma P450 ZA4 (eritromicin, klaritromicin, ketokonazol, kinidin) se lahko pri bolnikih z boleznimi jeter podaljša interval Q - T. Podaljšanje intervala Q - T za 0,3-0,6 cm / s kot odziv na jemanje zdravil mora povzročiti budnost. Povečanje za več kot 0,6 cm / s se šteje za absolutno tveganje za razvoj polimorfne ventrikularne tahikardije tipa "piruete".
• 7. motnje dihalnega sistema, bronhospazem, pljučni infiltrati, kašelj, pljučna hipertenzija, obstrukcija dihalnih poti, pljučni edem, edem nosne sluznice, depresija dihanja. Holinomimetiki, β-blokatorji, zlate soli, acetilcistein, simpatolitiki, NVPS lahko privedejo do razvoja bronhialne obstrukcije. Zaviralci ACE in kromoglicinska kislina motijo ​​presnovo biogenih aminov in vodijo v razvoj kašlja. Z uporabo antibiotikov, sulfonamidov, nitrofuranov se razvije eozinofilna infiltracija. Pri predpisovanju amiodarona njegovi presnovki vežejo lipide lizosomov alveolarnih makrofagov, kar moti presnovo fosfolipidov, ki se odlagajo v alveole. Posledično se razvijejo "amiodaronska pljuča".
• 8. Motnje v prebavnem traktu : žolčni kamni, zadebelitev in stagnacija žolča, holestatski hepatitis, toksična poškodba jeter, holestatska zlatenica, difuzna hepatocelularna insuficienca. Pojavijo se lahko zaprtje ali črevesna obstrukcija, driska ali kolitis, črevesne razjede, slabost ali bruhanje. Pojavijo se tudi spremembe v ustni votlini (hiperplazija dlesni, vnetje žlez slinavk, perverzija okusa, razjede na ustni sluznici, rumeni zobje), sindrom malabsorpcije, pankreatitis, razjede na želodcu in črevesju, krvavitve v prebavilih. Najpogosteje se NDP kažejo z moteno gibljivostjo prebavil in dispepsijo, včasih se pojavijo bolečine v trebuhu, driska. Pri imenovanju NVPS in glukokortikosteroidov se razvijejo gastropatija, razjede črevesne sluznice, v hudih primerih krvavitev iz prebavil.

Tveganje za razvoj gastropatije pri imenovanju NVPS je predstavljeno v tabeli. 3.3.

Tabela 3.3

Tveganje za razvoj gastropatije pri imenovanju NVPS

Antagonisti folne kisline zmanjšajo zaščitne lastnosti mucina, kar vodi do poškodb tankega črevesa. Podoben mehanizem imajo tudi citostatiki. Zaviralci beta, vključno s kardioselektivnimi, povzročajo dispeptične motnje z različno pogostostjo. Antibiotiki kršijo biocenozo v črevesju, kar vodi v razvoj disbakterioze. Zdravila, ki povzročajo hepatotoksične reakcije, so predstavljena v tabeli. 3.4.

Tabela 3.4

Zdravila, ki povzročajo hepatotoksične reakcije

	holestaza	Spremembe aminotransferaze
alopurinol Acetilsalicilna β-laktamski antibiotiki diklofenak Karbamazepin ketokonazol Ofloksacin Papaverin Paroksetin Krvni izdelki Antikonvulzivi Rifampicin Spironolakton Teofilin Tetraciklini Triciklični antidepresivi Fibrati fluoksetin Diltiazem enalapril lizinopril	Amoksicilin/klavulanat Amfotericin benzodiazepini Azatioprin Metamizol natrij Karbamazepin Indometacin Captopril Derivati ​​nikotinske kisline Citostatiki Rifampicin Simvastatin Zlate soli prokainamid tiklopidin Triciklični antidepresivi Antipsihotiki alopurinol Trimetoprim	Amiodaron Acetilsalicilna kislina Pripravki iz aluminija Azatioprin zaviralci β-laktamaze zaviralci MAO Antipsihotiki Nikotinska kislina Zaviralci ACE Retionoidi Zaviralci reduktaze HMG-CoA Antikonvulzivi Rifampicin Valprojska kislina Zlate soli Indapamid Cefalosporini Peroralna hipoglikemična sredstva Eritromicin Trombolitiki Zdravila proti tuberkulozi

9. Poškodbe ledvic in sečil; hemoragični cistitis, disfunkcija mehurja (nevrogena disfunkcija mehurja, urinska inkontinenca), intersticijski nefritis, tvorba kamnov, kristalurija, oslabljena ledvična koncentracija s poliurijo (ali nefrogena diabetes insipidus), nefrotski sindrom, obstruktivna kitrotična urološka, ​​nefrogena insipidusna ledvična disfunkcija (odpoved ledvic), ledvična tubularna acidoza. Nefrotoksična zdravila: alopurinol, amiodaron, 5-aminosalicilna kislina, ampicilin, amfotericin B, acetilcistein, aciklovir, butadion, vankomicin, gentamicin, dekstrani z nizko molekulsko maso, fenitoin, železov sulfat, izoniazid, klorobenzamid, izoniazid , peroralni kontraceptivi, preparati zlata, preparati bizmuta, preparati joda, radiotransparentna sredstva, rifampicin, salicilati, sulfonamidi, tiazidi, furosemid itd.

Med zdravili, ki povzročajo tvorbo kamnov, je odvisno od mehanizma nastajanja kamnov, ločimo več skupin:

• 1) zdravila, katerih metaboliti so slabo topni v vodi: sulfadimezin, sulfacetamid;
• 2) zdravila, ki povečajo vsebnost v urinu endogenih presnovkov, ki precipitirajo: 6-merkaptopurin, triamteren;
• 3) Zdravila, ki povečajo koncentracijo kalcija v urinu: furosemid, tiazidi, etakrinska kislina, vitamin D.

Da bi preprečili nastanek kamnov, je treba takšna zdravila sprati z veliko vode.

• 10. nevrološke motnje; glavobol, tremor, konvulzije (epileptični napadi), ekstrapiramidne motnje. Aseptični meningitis, blokada živčno-mišične prevodnosti, možganska kap (hemoragična, ishemična), poslabšanje miastenije gravis. Periferna nevropatija, možganski psevdotumor (ali intrakranialna hipertenzija).
• 11. Motnje vida: bolečine v očeh, glavkom, katarakta, motnje zaznavanja barv, edem roženice, zamegljenost roženice, optični nevritis, retinopatija.
• 12. Motnje sluha : vestibularne motnje, gluhost (naglušnost).
• 13. Patologija mišično-skeletnega sistema : protin, bolezni kosti (osteoporoza, osteomalacija, miopatija ali mialgija), rabdomioliza, rupture tetiv in vezi. Zdravilne bolezni kostnega in hrustančnega tkiva (izoniazid, ciklofosfamid, klorokin). Zdravilo za sindrom eritematoznega lupusa (anresin, derivati ​​hidrazida izonikotinske kisline, penicilini, aminoglikozidi, tetraciklini, difenin, novokainamid, derivati ​​tiouracila).
• 14. Duševne motnje (lahko se kaže od blagih motenj spanja do hudih duševnih stanj): vznemirjenost, delirij ali zmedenost, depresija, zaspanost, halucinatorna stanja, hipomanija, manija ali vznemirjenost, paranoidne ali shizofreniji podobne reakcije, motnje spanja (tabela 3.5).

Trenutna raven znanja je trenutno bolj skladna s klasifikacijo, ki temelji na predlogih

O. L. Wade in L. Bailey, M. Rawlins in W. Thompson, kasneje spremenil R. D. Royer. To klasifikacijo je odobrila WHO, pogosto jo imenujemo "abecedna" ( A, B, C, D, E ), se uporablja tako pri delu nacionalnih in regionalnih centrov za preučevanje zdravil za PB po svetu ter v programu WHO za mednarodno spremljanje drog. V skladu s tem programom so NDP konvencionalno razdeljeni na naslednje vrste.

• Vrsta A. Najpogostejši (90 % neželeni učinki). Od odmerka odvisni neželeni učinki (farmakološki neželeni učinki, toksični neželeni učinki, sekundarni učinki). Povezan s farmakodinamiko zdravil ali toksičnostjo same molekule. Odvisno od koncentracije zdravil in (ali) od občutljivosti ciljnih molekul. Predvidljiv učinek, odvisen od odmerka. V središču tipa NLR AMPAK ležijo »nespecifični« mehanizmi, kot so poškodbe celičnih membran, motnje celičnega dihanja, zaviranje sinteze beljakovin, motnje celičnega cikla itd. V nekaterih primerih je toksičnost molekule zdravila selektivna glede na določene organe (organotoksičnost), v drugih primerih pa pride do več organskih poškodb. Pogostost in resnost določajo genetski dejavniki (farmakogenetika), iol in starost, resnost osnovne bolezni. Odvisno od trajanja uporabe in načina dajanja zdravil. Zanj je značilno povečanje koncentracije zdravila v plazmi nad terapevtskim območjem.
• Vrsta B. Neželene reakcije imunoalergijske geneze. Pojavi se kot alergijska reakcija (imunološki mehanizem). Nepredvidljiv, od odmerka neodvisen, pogosto hud, običajno zahteva prekinitev. Patogenetsko razporedite anafilaktične reakcije, citotoksične reakcije, reakcije imunskih kompleksov, preobčutljivost zapoznelega tipa.

Tabela 3.5

Zdravila, ki povzročajo duševne motnje

Duševne motnje
Nespečnost	Kofein, fenamin in drugi psihostimulansi, sulpirid, haloperidol, β-blokatorji, atorvastatin
Povečana zaspanost	Hipnotiki, pomirjevala, antiepileptiki, antipsihotiki, ademetiopin, alopurinol, alprazolam, amlodipin, β-blokatorji, atorvastatin
Povečana razdražljivost, razdražljivost	Kofein, antiepileptiki, tolperizon, sulpirid, pomirjevala, aminofilin, atenolol
Akutna psihoza	Glukokortikosteroidi
Oslabljena koordinacija gibov	Aminoglikozidi, amantadin, trimetoprim, alprazolam
duševna depresija

Anafilaktične reakcije so povezane s proizvodnjo IgE, degranulacijo mastocitov in sproščanjem mediatorjev (histamin, serotonin, levkotrieni). Povzročajo jih antibiotiki, sulfonamidi, nesteroidna protivnetna zdravila itd. Manifestira se v obliki anafilaktičnega šoka, Quinckejevega edema, urtikarije, bronhospazma, kožnih izpuščajev, konjunktivitisa.

Citotoksične reakcije so povezane z aktivacijo sistema komplementa. Povzročajo ga sulfonamidi, derivati ​​pirazolona, ​​fenotiazin, barbiturati. Manifestira se s hemolitično anemijo, agranulocitozo, trombocitopenijo.

Reakcije imunskih kompleksov so posledica tvorbe IgG in imunskih kompleksov. Spremlja ga poškodba različnih tkiv (artritis, nefritis, vaskulitis, miokarditis, hepatitis). Pri uporabi novokainamida se kažejo s sindromom, podobnim lupusu, itd.

Preobčutljivost zapoznelega tipa se kaže z dermatotoksikozo ali toksično epidermalno nekrolizo (Lyellov sindrom). Sinonim za sindrom opečene kože, lahko se pojavi med jemanjem zdravil, kot je kloprotiksen, in se kaže s skarlatinalnim eritemom, tvorbo bule in zavračanjem prizadetih predelov kože. V hujših primerih lahko oseba izgubi do 80% kože. Druga manifestacija je Stevens-Johnsonov sindrom (dermatostomatooftalmitis), na primer pri uporabi doksiciklina. Previdno zbiranje farmakološke anamneze, vključno z alergijsko, bo pripomoglo k preprečevanju, ob upoštevanju navzkrižne alergije.

Primerjava reakcij prvih dveh vrst je podana v tabeli. 3.6.

Tabela 3.6

Primerjalne značilnosti tipa NLR AMPAK in tip IN

• Tip C. Toleranca. Zatiranje proizvodnje hormonov. kumulativni učinki.
• Vrsta D Rakotvorna in mutagena PD. Teratogena PD. Tragedija "talidomida" - uporaba talidomida pri nosečnicah kot pomirjevala (1960).

Glede na stopnjo tveganja zdravil za plod (teratogenost, embriotoksičnost in fetotoksičnost) WHO uporablja šest kategorij: A, B, C, D, E, X.

Kategorija B: eksperimentalne študije niso pokazale teratogenega učinka ali zapletov, opaženih pri živalih, pri otrocih, katerih matere so jemale zdravila iz te skupine (inzulin, aspirin, metronidazol), niso ugotovili.

Kategorija C: pri živalih je bil odkrit teratogen ali embriotoksični učinek zdravila, nadzorovana preskušanja niso bila izvedena ali učinek zdravila ni bil raziskan (izoniazid, fluorokinoloni, gentamicin, antiparkinsoniki, antidepresivi).

kategorija E: odtegnitveni sindrom - reakcija telesa, ki se pojavi, ko se zdravilo ustavi ali zmanjša in se kaže v poslabšanju bolnikovega stanja (razvoj simptomov ali stanj, katerih odpravljanje je usmerjalo zdravilo, včasih pa tudi pojav novi simptomi ali stanja, ki jih pri bolniku prej ni bilo). Primeri: povišan krvni tlak po prenehanju jemanja antihipertenzivnega zdravila; povečana angina pektoris po ukinitvi antianginalnih zdravil, odtegnitveni sindrom po nenadni ukinitvi kortikosteroidov. Mehanizem nastanka odtegnitvenega sindroma pri dolgotrajni uporabi kortikosteroidov, ki je povezan s kršitvijo regulacije sproščanja endogenih hormonov, je prikazan na sl. 3.2.

riž. 3.2.

Kategorija X: dokazan je teratogen učinek zdravil iz te skupine, njihova uporaba je kontraindicirana pred in med nosečnostjo (izotretinoin, karbamazepin, streptomicin). Med zdravila, katerih uporaba je med dojenjem kontraindicirana, vključujejo:

• ciprofloksacin (artropatije);
• kloramfenikol (zatiranje kostnega mozga);
• radioaktivni jod (uničenje ščitnice);
• preparati zlata (izpuščaj, nefritis, hepatitis);
• ciklofosfamid (nevtropenija);
• pripravki, ki vsebujejo jod;
• amiodaron (bolezen ščitnice);
• androgeni;
• ergotamin (bruhanje, driska);
• odvajala (driska).

Poleg tega je treba spomniti, da nekatera zdravila zavirajo laktacijo (bromokriptin, tiazidni diuretiki, kombinirani peroralni kontraceptivi), zato jih tudi pri doječih ženskah ne smemo uporabljati.

stanje umika (odtegnitveni sindrom) je vključen v strukturo srednje in končne stopnje odvisnosti od psihoaktivnih substanc. Odtegnitveno stanje je skupina simptomov različnih kombinacij in resnosti, ki se pojavijo ob popolni prekinitvi uporabe snovi ali zmanjšanju njenega odmerka po ponavljajočih se, običajno dolgotrajnih in (ali) visokih odmerkih snovi. Začetek in potek odtegnitvenega sindroma sta časovno omejena in ustrezata vrsti snovi in ​​odmerku neposredno pred abstinenco. Odtegnitveni sindrom je lahko zapleten zaradi krčev. Telesne okvare se lahko razlikujejo glede na uporabljeno snov. Za odtegnitev so značilne tudi psihiatrične motnje (npr. anksioznost, depresija, zdraviliške motnje). Običajno bolnik navede, da se odtegnitveni sindrom ublaži z naknadno uporabo snovi.

Na primer, odtegnitveni sindrom zaradi alkohola se kaže v želji po uživanju alkohola. Značilen tremor jezika, vek ali iztegnjenih rok; znojenje; slabost ali bruhanje. Opažajo se tahikardija ali arterijska hipertenzija, psihomotorična agitacija, glavobol, nespečnost. Značilen je občutek slabosti ali šibkosti. Možne so občasne vidne, otipne, slušne halucinacije ali iluzije; veliki napadi; depresivne in disforične motnje.

Razlikujejo se naslednja diagnostična merila za abstinenčno stanje (odtegnitveni sindrom).

• 1. Obstajati morajo jasni dokazi o nedavni prekinitvi ali zmanjšanju odmerka snovi po uporabi snovi, običajno dolgo časa in/ali pri visokih odmerkih.
• 2. Simptomi in znaki so skladni z znanimi značilnostmi odtegnitvenega stanja določene snovi ali snovi.
• 3. Simptomi in znaki niso posledica zdravstvene motnje, ki ni povezana z uporabo snovi in ​​jih ni mogoče bolje razložiti z drugo duševno ali vedenjsko motnjo.

Diagnozo stanja preklica je treba pojasniti z ustreznimi petmestno kodo. Odtegnitveni sindrom ustreza razredu V (duševne in vedenjske motnje, F10 - F19) Mednarodne klasifikacije bolezni, 10. revizija (ICD-10). Odtegnitev lahko povzroči uporaba alkohola, opioidov, kanabinoidov, pomirjeval ali hipnotikov, kokaina in drugih stimulansov (vključno s kofeinom). Odtegnitveni sindrom nastane zaradi uživanja tobaka, hlapnih topil, halucinogenih snovi, sočasne uporabe več zdravil in uporabe drugih psihoaktivnih snovi. Diagnoza odvisnosti od drog se postavi, če je mogoče ugotoviti odvisnost od psihoaktivnih snovi, ki so vključene v uradni seznam narkotikov, psihotropnih snovi in ​​njihovih predhodnikov, ki so predmet nadzora v Ruski federaciji (Seznami I, II, III) (Odlok ZSSR). Vlada Ruske federacije z dne 30. junija 1998 št. 681). Odvisnosti vključujejo odvisnost od opioidov (F11), kanabinoidov (F12), kokaina (F14). Identifikacija uporabljenih psihoaktivnih snovi se izvede na podlagi izjave pacienta samega, objektivne analize urina, krvi itd. ali drugi podatki (prisotnost zdravil pri bolniku, klinični znaki in simptomi, poročila informiranih tretjih virov). Vedno je zaželeno pridobiti podobne podatke iz več kot enega vira. Objektivne (laboratorijske) analize zagotavljajo najbolj jasne dokaze o trenutni ali nedavni uporabi snovi, čeprav je ta metoda omejena glede na pretekle ali sedanje ravni uporabe.

Številne bolezni lahko spremenijo občutljivost tkiva. Nekaj ​​primerov je navedenih v tabeli. 3.7.

Tabela "3.7

občutljivost tkiva

Bolezen
	Povečano zadrževanje tekočine	Kortikosteroidi, indometacin, fenilbutazon, propranolol
Dihalni neuspeh	Depresija dihanja, koma	Uspavalne tablete, pomirjevala, narkotični analgetiki
Bronhialni	Bronhospazem	β-blokatorji, aspirin
Nalezljiva mononukleoza	Povečanje pogostnosti povečanja izpuščaja	ampicilin
Prostatitis in adenom prostate	Akutno zastajanje urina	Diuretiki, triciklični antidepresivi
bolezni	Zaviranje hematopoeze, krvavitev	Kloramfenikol, antikoagulanti
Hipotiroidizem	Povečanje občutljivosti z upočasnitvijo izločanja	srčni glikozidi

Ne smemo pozabiti, da lahko uporaba poceni generičnih zdravil, ki se od originalnih zdravil razlikujejo po vsebnosti pomožnih snovi, lahko poveča tudi tveganje za nastanek neželenih učinkov. V bolnišnici so neželeni učinki najpogosteje povezani s predpisovanjem antibiotikov (do 25–30 % vseh stranskih učinkov), kemoterapevtikov, analgetikov, psihotropnih zdravil, srčnih glikozidov, diuretičnih antidiabetikov in kalijevih pripravkov.

V ambulantni praksi NDP pogosteje povzročajo naslednja zdravila:

• srčni glikozidi;
• GK hormoni;
• antihipertenzivna zdravila;
• antikoagulanti;
• nekateri diuretiki;
• antibiotiki;
• nesteroidna protivnetna zdravila;
• peroralnih kontraceptivov.

Metode za diagnosticiranje NPR.

• 1. Zgodovina drog. Diagnoza NDP vključuje odvzem zdravilne anamneze z ugotovitvijo dejstva jemanja zdravil in prehranskih dopolnil (BAA) ter ugotavljanje razmerja med NDP in dejstvom jemanja zdravil ali prehranskih dopolnil. Zvezni zakon z dne 2. januarja 2000 št. 29-FZ "O kakovosti in varnosti živilskih izdelkov" določa, da so prehranska dopolnila razvrščena kot živila in jih opredeljuje kot "... naravne (identične naravnim) biološko aktivne snovi, namenjene za uživanje sočasno s hrano ali vgradnjo." V skladu z odredbo Ministrstva za zdravje Rusije z dne 26. marca 2001 št. 89 "O državni registraciji novih živil, materialov in izdelkov parfumerijskih in kozmetičnih izdelkov, sredstev in izdelkov za ustno higieno, tobačnih izdelkov", prehranska dopolnila niso samo ločeni v ločeno skupino, temveč tudi razvrščeni na podlagi različnih virov. Prekomerno uživanje prehranskih dopolnil, ki vsebujejo esencialne lipide (ribje olje), naravne minerale (jod), zdravilne rastline lahko spremlja NDP.
• 2. Vzpostavitev povezave med razvito CPD in dejstvom sprejema. Določiti je treba čas jemanja zdravil in čas nastanka NPR. Ugotovite skladnost vrste neželenih učinkov s farmakološkim delovanjem zdravil, pa tudi pogostost razvoja domnevnih neželenih učinkov v populaciji in pogostost registracije neželenih učinkov sumljivega zdravila. Laboratorijske raziskave.
• 3. Določanje koncentracije zdravil v krvni plazmi bolnika. Izvajanje provokativnih testov z oceno reakcije na sumljivo zdravilo (sumljivo zdravilo se prekliče, s ponovnim imenovanjem po 2-3 dneh). Pri uporabi zdravil z visoko molekulsko maso je koristno uporabiti kožne teste. Pozitiven rezultat potrjuje prisotnost protiteles IgE. Negativen rezultat je treba obravnavati previdno, saj lahko kaže bodisi na odsotnost specifičnih protiteles IgE bodisi na nespecifičnost reagenta. V primeru poškodbe organov se opravi potreben obseg laboratorijskih preiskav (na primer v primeru poškodbe ledvic - analiza urina, biokemični krvni test itd.). Izvaja se kompleks študij za markerje aktivacije imunobioloških mehanizmov - antinuklearna protitelesa (zdravilo lupus), metabolit histamina v urinu (reakcije preobčutljivega tipa), določanje triptaze (marker aktivacije mastocitov), ​​test transformacije limfocitov.
• 4. Instrumentalne raziskave. Glede na klinično manifestacijo ADR se izvajajo dodatne instrumentalne študije (elektrokardiografija, ehokardiografija, elektroencefalografija, gastroduodenoskopija, spirometrija, radiografija itd.).
• 5. Klinično stanje bolnika v dinamiki. Dnevna ocena dobrega počutja, s kontrolo objektivnega stanja bolnika.

Faze raziskav NLR:

• predklinične (eksperimentalne) študije - študija akutne in kronične, pa tudi specifične toksičnosti novega zdravila;
• kliničnih preskušanj;
• študije po registraciji;
• spontanih sporočil.

Tukaj je nekaj primerov PPR, identificiranih z metodo spontanega poročanja:

• β-blokatorji - diplopija;
• cinarizin - ekstrapiramidne motnje;
• enalapril - angioedem;
• fenilbutazon - agranulocitoza;
• astemizol - aritmije.

Subjekti prometa z zdravili so dolžni obvestiti zvezni izvršilni organ, pristojen za državni nadzor in nadzor na področju zdravstva, in njegove teritorialne organe o vseh primerih neželenih učinkov zdravil in o posebnostih medsebojnega delovanja zdravil z drugimi zdravili, ki niso ustrezajo informacijam, ki jih vsebujejo navodila za njihovo uporabo. Za nerazkritje ali prikrivanje informacij so osebe, ki so jim postale znane po naravi svojih poklicnih dejavnosti, disciplinsko, upravno ali kazensko odgovorne v skladu z zakonodajo Ruske federacije.

V Rusiji aktivno deluje 20 regionalnih centrov za spremljanje varnosti (NS v vseh regijah); Zvezni center za spremljanje varnosti drog se nahaja v Moskvi. Mednarodni center za NLR se nahaja v Uppsali (Švedska).

• Neželeni učinki zdravila / ur. A. T. Burbello. SPb., 2008.
• Wade O . L. Beeley L. Neželeni učinki na zdravila. 2πί| ur. London, 1976.
• Rawlins M., Thompson U". Mehanizmi neželenih učinkov zdravil // Davies D. (ur.). Učbenik neželenih učinkov zdravil. N. Y.: Oxford University Press 1991. P. 18–45.
• Royer R.J. Mehanizem delovanja neželenih učinkov: pregled // Pharmacoepidemiology and Drug Saf. 1997. 6. Suppl. 3. str. 843-850.

Razprava udeležencev sekcije, ki je potekala v okviru "PharmMedAppeal 2015", je bila posvečena regulativni ureditvi tega področja.

Konec lanskega leta je predsednik Ruske federacije podpisal zvezni zakon št. 429-FZ "O spremembah zveznega zakona št. 61-FZ "O pretoku zdravil" (v nadaljnjem besedilu: zakon). uvedel nov postopek za spremljanje učinkovitosti in varnosti zdravil, ki so v obtoku v Ruski federaciji - farmakovigilanca.Spremljanje se izvaja za prepoznavanje, vrednotenje in preprečevanje neželenih posledic uporabe zdravil.Pri prejemu informacij o prisotnosti negativnih dejavnikov pri uporabi zdravil, tudi v okviru farmakovigilance s strani nadzornih in nadzornih organov tujih držav, se rešuje vprašanje prekinitve uporabe zdravila.

Zakon je spremenil zahteve za spontano poročanje. Osebe, ki so v prometu z zdravili, morajo poročati ne le o resnih in nepričakovanih neželenih učinkih (AR). Zdaj je to bolj natančno nastavljen obseg nujnega in rednega poročanja, ki je upoštevan v podzakonskem normativnem aktu, je na oddelku poudaril namestnik vodje oddelka za organizacijo državnega nadzora kakovosti medicinskih izdelkov Roszdravnadzorja. Sergej Glagolev.

Zakon je uvedel splošne standarde dela na področju farmakovigilančnega sistema in dal pravni status dobri farmakovigilančni praksi (Good Pharmacovigilance Practice ali GVP), ki je v zadnjem času postala sestavni del zagotavljanja varnosti, učinkovitosti in kakovosti zdravil po vsem svetu. svetu. V skladu s tem so imetniki ali imetniki potrdil o registraciji zdravil, pravne osebe, v imenu katerih so bila izdana dovoljenja za izvajanje kliničnih preskušanj v Ruski federaciji, dolžni prejemati, beležiti, obdelovati, analizirati in hraniti poročila, ki jih prejmejo od subjektov promet zdravil in državni organi o stranskih učinkih, neželenih učinkih, resnih in nepričakovanih neželenih učinkih pri uporabi zdravil.

Ko se razkrijejo informacije o resnih in nepredvidenih neželenih učinkih ter drugih dejstvih, ki vplivajo na spremembo razmerja pričakovane koristi in možnega tveganja pri uporabi zdravil, morajo imetniki oziroma imetniki potrdil o registraciji zdravil sprejeti ukrepe za odpravo negativne posledice uporabe takih zdravil ter zbiranje dodatnih podatkov o njihovi učinkovitosti in varnosti.

Poleg tega uvedene spremembe dovoljujejo Roszdravnadzorju, da prekine obtok zdravila, če ni skladnosti z zahtevami farmakovigilance. To je učinkovit ukrep za zaščito bolnikov pred uporabo potencialno nevarnih zdravil.

V skladu z zakonom št. 429-FZ je Roszdravnadzor pripravil osnutek odredbe "O odobritvi postopka za izvajanje farmakovigilance". Ta regulativni pravni akt se bo uporabljal za vse udeležence v prometu zdravil. Njegov glavni namen je določiti zahteve za izvajanje farmakovigilance; določitev pravil, ki urejajo predložitev informacij o neželenih učinkih in drugih vprašanjih varnosti zdravil Roszdravnadzorju s strani subjektov v prometu zdravil; dejavnosti Roszdravnadzorja za zbiranje, obdelavo in analizo podatkov o varnosti zdravil; ter vprašanja izpolnjevanja imetnikov potrdil o registraciji in organizacij, v imenu katerih so izdana dovoljenja za izvajanje kliničnih preskušanj, obveznosti zagotavljanja varnosti zdravil, ko se razkrijejo novi podatki o njihovi varnosti. Osnutek odredbe je usklajen s Smernicami za dobro prakso farmakovigilance (GVP) Evrazijske gospodarske unije (EAEU).

Prvič, ta dokument ureja zahteve za spontano in nujno poročanje. Vsebuje podrobne zahteve za nujno poročanje o določenih vrstah neželenih učinkov ločeno za imetnike dovoljenj za promet z zdravilom (MA), organizacije, ki izvajajo klinična preskušanja, in zdravstvene organizacije.

Predlog uredbe ureja priporočene predloge poročanja. Obrazci glavnih dokumentov - prijava neželenega učinka na registrirano zdravilo, prijava neželenega učinka zdravila na zdravilo v kliničnem preskušanju, periodično varnostno poročilo registriranih zdravil (PRS), poročilo o varnosti zdravil, preučenih v kliničnih preskušanjih (ROB), načrt upravljanja tveganj (RMP) — usklajen s smernicami ICH in GVP EAEU.

Ko se odkrijejo nova vprašanja glede varnosti zdravil, morajo imetniki RC predložiti načrte za obvladovanje tveganj Roszdravnadzorju.

Poročila o AR se pošiljajo Roszdravnadzorju elektronsko ali po pošti, faksu, FOB, ROB in DSP pa - v elektronski obliki. Že zdaj je približno 20% informacij prejetih v tej obliki, S.V. Glagolev.

Predlog uredbe ureja zahteve po minimumu informacij, po zbiranju katerih se prične odštevanje regulativnih rokov za spontana poročila o neželenih učinkih. To so štiri standardna merila, ki vključujejo identifikacijo bolnika, simptome neželene reakcije, zdravilo in pošiljatelja teh informacij. Rok za oddajo spontanih poročil o pomembnih reakcijah nosilcev MZ in organizacij, ki izvajajo klinična preskušanja, ni daljši od 15 koledarskih dni od izpolnitve teh štirih pogojev.

Poleg tega so določene zahteve za poročanje o resnih neželenih dogodkih, ki so nastali kot posledica napačne razlage navodil za zdravilo. Pomembno je, da v primerih, ko zdravniki zlorabljajo zdravilo zaradi, recimo, nejasnih navodil za uporabo, taka sporočila vsebujejo posebne informacije.

Zahteve po spontanem poročanju vključujejo tudi samostojno delo z znanstveno literaturo. Zdaj morajo imetniki RC poslati podatke Roszdravnadzorju o ugotovitvah literature, ki spreminjajo razmerje med pričakovano koristjo in možnim tveganjem uporabe zdravila.

Še en vidik, ki zadeva predvsem transnacionalne proizvajalce. Pri kakršnih koli spremembah navodil, spremembi vrstnega reda izdajanja v lekarnah, prekinitvi uporabe, preklicu državne registracije ali drugih omejitvah prometa zdravila na ozemlju tujih držav v zvezi z identifikacijo AR, Imetniki RA morajo poslati nujno sporočilo Roszdravnadzorju.

Novi standard za PSP, sprejet v dokumentih Evrazijske gospodarske unije, je, kar je pomembno, namenjen ne toliko naštevanju posameznih neželenih učinkov, kot celostni oceni razmerja med koristmi in tveganji. Povedano drugače, nosilec OU je dolžan utemeljiti možnost obdržanja zdravila na trgu v okviru ukrepov za zagotavljanje njegove varnosti oziroma upravičiti sprejetje dodatnih ukrepov za zmanjšanje tveganj.

Periodična poročila o varnosti registriranih zdravil se predložijo Roszdravnadzorju v 100 koledarskih dneh po izteku roka za zbiranje podatkov o neželenih učinkih in drugih informacij o varnosti in učinkovitosti zdravil. Za zdravila, katerih pogoje in pogostost predložitve PSA ni odobril Roszdravnadzor, se obdobje oddaje šteje od datuma prve državne registracije zdravila na svetu.

Roszdravnadzor pridobi pravico, da od imetnika RC zahteva izredni PHB, če se ugotovi AR, ki ni v navodilih, in spremeni razmerje med pričakovano koristjo in možnim tveganjem uporabe zdravila. Odda se tudi v 100 koledarskih dneh po koncu obdobja zbiranja podatkov. To je izjemno pomembno za hiter odziv na nove podatke o varnosti zdravil, S.V. Glagolev.

Prav tako osnutek odredbe Roszdravnadzorja uvaja zahteve za poročila o varnosti zdravil, preučenih v kliničnih preskušanjih. ROB se predloži letno, od dneva vključitve prvega pacienta v klinična preskušanja tega zdravila na svetu. Uvedena je tudi norma izredne predložitve tega poročila.

Naročilo je usklajeno ne le z dobro prakso farmakovigilance Evrazijske gospodarske unije, temveč tudi z zakonodajo o tehnični regulativi, ki določa neposredno odgovornost proizvajalca za zagotavljanje učinkovitosti in varnosti izdelkov. Na podlagi tega bi moral Roszdravnadzor, ko ugotovi informacijo, ki ogroža življenje in zdravje pacienta, poslati imetniku zdravila za RA, da neodvisno preveri zanesljivost teh dejstev in razvije načrt obvladovanja tveganja. Poleg tega je imetnik OU pri pripravi tega načrta dolžan tudi sprejeti ukrepe za preprečevanje ali zmanjšanje tveganj, povezanih z uporabo zdravila.

Načrt obvladovanja tveganj se pošlje Roszdravnadzorju v 60 delovnih dneh po prejemu zahteve regulatorja o potrebi po njegovi izdelavi. RMP bi moral biti prilagojen posebnostim nacionalnega zdravstvenega sistema. Ukrepi za zmanjševanje tveganja, primerni za druge države, pri nas morda ne delujejo vedno. RMP je v skladu z Roszdravnadzorjem. Regulator lahko pošlje zahteve za spremembo in dopolnitev svoje strukture.

Izvajanje dejavnosti načrta obvladovanja tveganj – to so lahko raziskave, ukrepi za preprečevanje škode itd. – mora spremljati proizvajalec. Poročanje o učinkovitosti teh ukrepov morajo hraniti podjetja in jih predložiti Roszdravnadzorju, vklj. znotraj POB.

Roszdravnadzor ima možnost izvajati inšpekcijske preglede v okviru preiskave neželenih učinkov. To so lahko pregledi zdravstvenih organizacij glede skladnosti obravnave pacientov s postopki in standardi za izvajanje zdravstvene oskrbe. To je lahko izbira vzorcev zdravila, ki je povzročilo reakcijo, ali arhivskih vzorcev, če je potrebno.

Roszdravnadzor lahko tudi obišče proizvajalce zdravil, da oceni izpolnjevanje njihovih zakonodajnih obveznosti glede farmakovigilance. Seveda temeljne spremembe zahtev za spremljanje varnosti zdravil, povečanje vloge proizvajalca pri tem narekuje potrebo po oblikovanju sistema integriranih regulativnih zahtev za sistem farmakovigilance podjetij, je opozoril S.V. Glagolev.

S 1. januarjem 2016 začne veljati Sporazum o enotnih načelih in pravilih za promet z zdravili znotraj EAEU. V okviru tega dogodka postane ključnega pomena skladnost dela proizvajalca z zahtevami dobre prakse farmakovigilance. Ta dokument bo začel veljati hkrati kot ukaz Ministrstva za zdravje Rusije in kot dokument EAEU (osnutek je še v pripravi).

Pravila dobre prakse farmakovigilance temeljijo na ideologiji ISO 9000, seriji mednarodnih standardov, ki opisujejo zahteve za sistem vodenja kakovosti organizacij in podjetij. To pomeni največjo standardizacijo vseh ključnih vidikov dela – oddaja spontanih poročil, ocena tveganja, priprava načrtov obvladovanja tveganj ipd. Določene so zahteve za neodvisno revizijo družbe in nadzor s strani regulatornih organov. Poleg tega naj bi samostojno predvideval tveganja uživanja drog v obdobju po prijavi ter nenehnega usposabljanja in izpopolnjevanja zaposlenih.

Vse informacije o organizaciji sistema farmakovigilance farmacevtskega podjetja bodo zdaj morale biti vsebovane v ločenem dokumentu - glavni datoteki. To ni opis sistema farmakovigilance, predloženega prej v registracijski dokumentaciji. To je dokument, ki ga proizvajalec nenehno pregleduje in se nahaja na ozemlju carinske unije. Lahko se shrani v papirni ali elektronski obliki. Glavna datoteka se lahko preveri med pregledom in zahteva med registracijo zdravila.

Dokument vsebuje tudi zahteve za pooblaščeno osebo za farmakovigilanco. Ideologija GVP v veliki meri temelji ne le na visokokakovostnih povratnih informacijah, ampak tudi na enotnosti poveljevanja. V skladu s tem bi morala na ozemlju carinske unije obstajati taka pooblaščena oseba, ki je osebno odgovorna za izpolnjevanje zahtev farmakovigilance. Regulatorjem bi moral biti na voljo, figurativno rečeno, 24 ur na dan, 7 dni v tednu. Odgovoren je za vzdrževanje sistema farmakovigilance v delovnem stanju.

Očitna je krepitev vloge proizvajalca v sistemu farmakovigilance. Zdaj to ni omejeno na pošiljanje sporočil, gre za neodvisno delo proizvajalca z grožnjami, da bo spremenil razmerje med koristmi in tveganji zdravila na trgu.

Proces upravljanja s tveganji je sestavljen iz 3 medsebojno povezanih in ponavljajočih se stopenj:

• sestavljanje varnostnega profila zdravila, vključno z znanimi in neznanimi vidiki;
• načrtovanje dejavnosti farmakovigilance za karakterizacijo tveganj in ugotavljanje novih tveganj ter povečanje splošne ravni znanja o varnostnem profilu zdravila;
• načrtovanje in izvajanje aktivnosti za zmanjševanje posledic tveganj ter vrednotenje učinkovitosti teh aktivnosti.

6.2 Strukture in procesi

6.2.1 Načela upravljanja s tveganji

Glavni cilj procesa obvladovanja tveganja je zagotoviti, da se zdravilo uporablja z največjim možnim presežkom koristi posameznega zdravila (ali kombinacije zdravil) nad tveganji za vsakega bolnika in za ciljno populacijo kot cel. To je mogoče doseči s povečanjem koristi ali z zmanjšanjem tveganj. Proces upravljanja s tveganji je cikličen in je sestavljen iz ponavljajočih se korakov za prepoznavanje in analizo tveganj in koristi, vrednotenje razmerja »koristi-tveganje« z določitvijo možnosti optimizacije, izbiro in načrtovanje metod za karakterizacijo in zmanjševanje tveganj, izvajanje ukrepov za karakterizacijo tveganj. in zmanjševanje tveganj ter zbiranje podatkov s spremljanjem učinkovitosti sprejetih ukrepov.

6.2.2 Odgovornost za obvladovanje tveganj v organizaciji

Glavni udeleženci v procesu, ki so neposredno vključeni v načrtovanje obvladovanja tveganja za droge, so imetniki dovoljenj za promet in pooblaščeni organi držav članic, ki so odgovorni za urejanje procesa obtoka drog.

6.2.2.1 Imetniki dovoljenj za promet

Imetnik dovoljenja za promet je v zvezi s postopkom obvladovanja tveganja, povezanega s trženim zdravilom, odgovoren za:

a) zagotavljanje stalnega spremljanja tveganj, povezanih z uporabo zdravila, v skladu z zahtevami zakonodaje držav članic in posredovanje pridobljenih rezultatov ustreznim pooblaščenim organom držav članic;

b) sprejemanje vseh potrebnih ukrepov za zmanjšanje tveganj, povezanih z uporabo zdravila, pa tudi za doseganje največje možne koristi, vključno z zagotavljanjem točnosti informacij, ki jih imetnik dovoljenja za promet z zdravili posreduje, in njihovo posodabljanje pravočasno in zagotavljanje novih informacij, ko postanejo na voljo.

6.2.2.2 Pooblaščeni organi držav članic

Naloge pooblaščenih organov držav članic v zvezi s procesom obvladovanja tveganj so:

a) stalno spremljanje koristi in tveganj zdravil, vključno z ocenjevanjem poročil o ugotovljenih neželenih učinkih, ki jih predložijo imetniki potrdil o registraciji, zdravstveni in farmacevtski delavci, bolniki in pridobljena iz drugih virov informacij (če je potrebno);

b) sprejemanje ustreznih regulativnih ukrepov za zmanjšanje tveganj, povezanih z zdravili, in zagotavljanje doseganja največje možne koristi, vključno z zagotavljanjem točnosti in popolnosti vseh informacij, ki jih v zvezi z zdravili posredujejo imetniki dovoljenj za promet;

c) zagotavljanje izvajanja ukrepov za zmanjševanje tveganj na nacionalni ravni;

d) učinkovito komuniciranje z zainteresiranimi stranmi, ko so na voljo nove informacije. Ta izmenjava vključuje zagotavljanje informacij v ustrezni obliki pacientom, zdravstvenim in farmacevtskim strokovnjakom, skupinam bolnikov, znanstvenim skupnostim itd.;

e) zagotavljanje, da vsi imetniki potrdil o registraciji sprejmejo ustrezne ukrepe za zmanjšanje tveganja (če so identificirani) tako v zvezi z originalnimi kot generičnimi, biološko podobnimi zdravili;

f) predložitev informacij drugim pooblaščenim organom držav članic, vključno z obveščanjem o kakršnih koli varnostnih dejavnostih v zvezi z zdravilom, vključno z obveščanjem o spremembah podatkov o izvirnem zdravilu.

6.2.3 Cilji načrta obvladovanja tveganj

vsebuje informacije, ki morajo izpolnjevati naslednje zahteve:

a) določi in opredeli varnostni profil zdravila;

b) navede, kako je mogoče dopolniti nadaljnjo karakterizacijo varnostnega profila zdravila;

c) dokumentirati sprejetje ukrepov za preprečevanje ali zmanjšanje tveganj, povezanih z uporabo zdravila, vključno z oceno učinkovitosti teh ukrepov;

d) dokumentirati izpolnjevanje poregistracijskih obveznosti za zagotavljanje varnosti uporabe, uvedenih ob registraciji zdravila.

6.2.3.2. Za izpolnjevanje zahtev iz odstavka 6.2.3.1 tega pravilnika morajo informacije v RPS vsebovati:

a) opis znanih in neznanih informacij o varnostnem profilu zdravila;

b) navedbo stopnje zaupanja, da bo učinkovitost zdravila, dokazana v ciljnih populacijah v kliničnih preskušanjih, dosežena v vsakdanji medicinski praksi, in dokumentirati morebitno potrebo po študijah učinkovitosti v obdobju po registraciji;

c) navedbo načrtovane metode za ocenjevanje učinkovitosti ukrepov za zmanjševanje tveganj.

6.2.3.3. RMP je dinamičen, samostojen dokument, ki ga je treba posodabljati skozi celoten življenjski cikel zdravila. Za zdravila, ki zahtevajo PSUR, se lahko nekateri (deli) modulov RMP uporabijo za namene sestavljanja PSUR.

6.2.4. Struktura PRP

PUR vključuje 7 informacijskih delov:

del I - pregledne informacije o zdravilu;

Del II – Varnostna specifikacija:

modul CI - epidemiologija indikacij po ciljnih populacijah;

modul CII - predklinični del;

modul CVII - identificirana in možna tveganja; modul CVIII – splošne informacije o varnostnih vprašanjih;

del III — načrt farmakovigilance;

del IV - načrtovanje študij učinkovitosti po registraciji;

V. del – ukrepi za zmanjšanje tveganja (vključno z oceno učinkovitosti ukrepov za zmanjšanje tveganja); Del VI - povzetek RMP; del VII — priloge.

Če je RMP sestavljen za več zdravil, je treba za vsako zdravilo zagotoviti ločen del.

6.2.5. Podroben opis vsakega dela RMP

6.2.5.1. I. del RMP - pregled zdravila(-ov)

Ta del mora vsebovati administrativne podatke o RMP, kot tudi pregled zdravil(-ov), za katere se pripravlja RTP.

Ta del mora vsebovati naslednje podatke:

a) informacije o zdravilni učinkovini:

• zdravilne učinkovine (aktivne snovi) zdravila (zdravila);
• farmakoterapevtska skupina (oznaka ATC (ATS));
• ime imetnika potrdila o registraciji; datum in država prve registracije na svetu (če je primerno);
• datum in stanje, v katerem se je začela medicinska prijava (če je primerno);
• število zdravil, ki so vključena v DSP;

b) administrativne informacije o DSP:

• končni datum zbiranja podatkov v okviru trenutnega RMP; datum predložitve RMP in številka različice;
• seznam vseh delov in modulov RSP z navedbo datuma in različice RSP, v okviru katere je bil del ali modul nazadnje posodobljen in predstavljen;

c) informacije o vsakem zdravilu, vključenem v RMP:

• trgovska imena v državah članicah;
• kratek opis zdravila (vključno s: kemičnim razredom, kratkim opisom mehanizma delovanja, pomembnimi podatki o njegovi sestavi (na primer izvor učinkovine bioloških zdravil, ustrezni adjuvansi za cepiva));
• indikacije (odobrene in predlagane (če je primerno)); režim odmerjanja (odobren in predlagan (če je primerno));
• dozirne oblike in odmerjanje (odobreno in predlagano (če je primerno));
• globalni regulativni status po državah (datum registracije ali zavrnitve registracije, datum dajanja na trg, trenutni status registracije, pojasnila).

6.2.5.2. Del II RMP - Varnostna specifikacija

Namen tega dela je zagotoviti kratek pregled varnostnega profila zdravila z navedbo znanih varnostnih informacij ter opredelitev delov varnostnega profila, za katere varnost ni dovolj raziskana. Varnostni list mora biti povzetek pomembnih ugotovljenih tveganj zdravila, pomembnih možnih tveganj in pomembnih manjkajočih informacij. Varnostna specifikacija v RMP je osnova za načrt farmakovigilance in načrt za zmanjšanje tveganja.

Varnostna specifikacija v RMP vključuje 8 razdelkov: modul CI - epidemiologija indikacij za ciljne populacije; modul CII - predklinični del;

modul CIII - izpostavljenost zdravilu v kliničnih preskušanjih;

modul CIV - populacije, ki niso raziskane v kliničnih preskušanjih;

modul CV - izkušnje po prijavi; modul CVI - dodatne zahteve za varnostno specifikacijo;

modul CVII - identificirana in možna tveganja; modul CVIII - povzete informacije o varnostnih vprašanjih.

Varnostna specifikacija lahko vključuje dodatne elemente, odvisno od lastnosti zdravila, njegovega razvoja in študijskega programa, vključno z vidiki kakovosti in njihovega vpliva na profil varnosti in učinkovitosti zdravila, tveganjem, povezanim z obliko sproščanja, in drugi vidiki, ki spreminjajo varnostni profil.

6.2.5.2.1. Modul CI PUR - epidemiologija indikacij po ciljnih populacijah.

Epidemiologija indikacij je predmet opisa in vrednotenja v tem modulu. Opis mora vključevati oceno incidence, razširjenosti, umrljivosti in komorbidnosti, ki so pogoste v ciljni populaciji, in mora biti predstavljen, če je mogoče, stratificiran po starosti, spolu ter rasnem in/ali etničnem poreklu. Oceniti in opisati je treba tudi razlike v epidemiologiji med regijami. Zagotoviti je treba tudi informacije o pomembnih komorbidnostih v ciljni populaciji in možnem vplivu zdravila na komorbidnost. Modul vključuje informacije o predvideni uporabi zdravila, na primer, ali je zdravilo namenjeno preprečevanju bolezni, preprečevanju nekaterih resnih izidov, povezanih z določenimi boleznimi, ali upočasnitvi napredovanja kronične bolezni. Navesti je treba tudi kratek pregled mesta zdravila v arzenalu terapevtskih zdravil.

6.2.5.2.2 Modul CII PUR - predklinični del.

Ta modul RMP mora vsebovati povzetek pomembnih ugotovitev iz predkliničnih varnostnih študij, kot so:

• študija toksičnosti (ključni podatki o toksičnosti, pridobljeni med študijo, npr. kronična toksičnost, strupenost za razmnoževanje, embriotoksičnost, teratogenost, nefrotoksičnost, hepatotoksičnost, genotoksičnost, rakotvornost);
• podatki o splošnih farmakoloških lastnostih (na primer učinki na srčno-žilni sistem, vključno s podaljšanjem intervala QT, živčni sistem itd.);
• podatki o reakcijah medsebojnega delovanja zdravil; drugi podatki o strupenosti.

Modul mora vsebovati informacije o pomembnih toksičnih lastnostih in pomembnosti ugotovitev pri uporabi pri ljudeh. Pomembnost podatkov je določena glede na lastnosti zdravila, značilnosti ciljne populacije in izkušnje z uporabo podobnih spojin oziroma pristopov k terapiji z zdravili v isti skupini. Poleg tega je treba razpravljati o vidikih kakovosti, če lahko pomembno vplivajo na varnostni profil zdravila (zlasti pomembne informacije o zdravilni učinkovini ali njenih nečistočah, na primer genotoksičnih nečistočah). Če je zdravilo namenjeno za uporabo pri ženskah v rodni dobi, je treba v dokumentu navesti podatke o reproduktivni toksičnosti in učinkih na razvoj ploda ter o posledicah uporabe zdravila pri tej skupini bolnikov. Za druge posebne populacije je treba zagotoviti informacije glede na odobreno indikacijo in ciljno populacijo ter potrebo po posebnih predkliničnih podatkih.

6.2.5.2.3. RMP Modul CIII – Izpostavljenost zdravilu v kliničnih preskušanjih.

Modul naj zagotavlja podatke o bolnikih, ki so bili vključeni v klinična preskušanja (na katerih skupinah bolnikov je bilo zdravilo proučevano). Podatki morajo biti predstavljeni v obliki, ki jo je enostavno analizirati, kot so tabele ali grafi. Velikost študijske populacije je treba podrobno opisati s podatki o številu bolnikov in časovnem obdobju (v obliki "bolnikovih let", "bolnikovih mesecev"), v katerem so bili bolniki izpostavljeni zdravilu. Podatke o populacijah, vključenih v klinična preskušanja, je treba prav tako stratificirati glede na vrsto študije (populacije, vključene v slepo randomizirano preskušanje, v primerjavi s populacijami, vključenimi v vsa klinična preskušanja). Stratifikacija populacijskih podskupin takšnih primerov običajno vključuje:

• starost in spol;
• indikacije;
• odmerjanje;
• rasni izvor.

Trajanje izpostavljenosti je treba prikazati bodisi grafično (z izrisom pik, ki ustrezajo številu bolnikov in času) bodisi v obliki tabele.

Po potrebi je treba zagotoviti informacije o študiji izpostavljenosti določenim skupinam prebivalstva (nosečnice, doječe matere, bolniki z ledvično insuficienco, jetrno insuficienco, motnjami srčno-žilnega sistema, podskupine prebivalstva z ustreznim genetskim polimorfizmom). Navesti je treba tudi resnost ledvične, jetrne ali srčno-žilne disfunkcije, pa tudi genetski polimorfizem.)

Pri predstavitvi podatkov o starosti je treba izbrati kategorije, ki so pomembne za ciljno populacijo. Podatke za pediatrične in starejše bolnike je treba razčleniti glede na sprejete starostne kategorije (npr. 65–74 let, 75–84 let in nad 85 let za starejše bolnike). Za zdravila, ki imajo teratogeni učinek, mora stratifikacija temeljiti na starostnih kategorijah ženskega dela populacije glede na rodni potencial. Povzetek rezultatov je treba predstaviti na koncu vsake tabele ali grafikona (po potrebi).

Razen kadar je to potrebno, je treba podatke iz kliničnih preskušanj predstaviti v obliki povzetka s seštevkom kazalnikov po stolpcih in razdelkih (če je utemeljeno). V primeru, da je bila ista skupina bolnikov vključena v več kot eno študijo (na primer nadaljevanje odprtega opazovanja po koncu klinične študije), se v tabelo po skupinah starosti, spola in rase vključi enkrat. V primeru neskladja med tabelami glede na število pacientov je treba podati ustrezna pojasnila.

Če je RMP predložen z vlogo za novo indikacijo, je treba podatke o novi odmerni obliki ali poti uporabe, podatke kliničnega preskušanja, specifične za to indikacijo, navesti ločeno na začetku tega modula in v zbirnih tabelah.

6.2.5.2.4. PUR modul CIV - Populacije, ki niso bile raziskane v kliničnih preskušanjih.

Ta modul RMP bi moral zagotoviti informacije o tem, katere podskupine bolnikov v ciljni populaciji niso bile raziskane ali so bile raziskane le v omejenem obsegu znotraj populacij bolnikov, vključenih v klinična preskušanja. Omejitve kliničnih preskušanj bi morale biti predstavljene tudi v smislu ustreznosti meril za vključitev in nevključitve za ciljne populacije, kot tudi razlike, ki se lahko pojavijo glede na nastavitve študije (npr. bolnišnica v primerjavi s splošno prakso). Zaključki o predvidljivosti varnosti za ciljne populacije morajo temeljiti na natančni in podrobni oceni omejitev razpoložljivih podatkov kliničnih preskušanj ali njihove odsotnosti za katero koli podskupino. Navesti je treba tudi informacije o omejitvah klinične baze podatkov v zvezi z odkrivanjem neželenih učinkov iz naslednjih razlogov:

• število bolnikov, vključenih v študijo; kumulativna izpostavljenost zdravilu (npr. specifična organotoksičnost);
• trajanje uporabe (na primer pri ocenjevanju kancerogenosti).

Če bi manjkajoče informacije lahko predstavljale resno tveganje za ciljne populacije, je treba te informacije vključiti tudi kot varnostno zaskrbljenost v modul CVSH RMP.

6.2.5.2.4.1. Upoštevane populacije bolnikov bi morale vključevati, vendar ne smejo biti omejene na, naslednje populacije:

• pediatrična populacija - otroci (od rojstva do 18 let, ob upoštevanju različnih starostnih kategorij ali (če je potrebno) ob upoštevanju drugih skupin, ki so pomembne v smislu razvoja, torej ob upoštevanju določenih obdobij razvoja);
• starejši bolniki. Oceniti je treba posledice uporabe zdravil pri bolnikih, starejših od 65 let. Pri ocenjevanju je treba ustrezno upoštevati najstarejše člane te skupine. Ocena vpliva komorbidnosti ali organske disfunkcije (npr. ledvic, jeter) v tej populacijski podskupini se izvede ob upoštevanju možne sočasne prisotnosti več dejavnikov (na primer več komorbidnosti in večkomponentno zdravljenje z zdravili, ki imajo hkratni učinek, ki spreminja varnostni profil zdravila). Oceniti je treba potrebo po rutinskem predpisovanju laboratorijskih pregledov pri tej podskupini bolnikov. Vrednotenje bi moralo posebej obravnavati neželene učinke, ki so lahko posebej zaskrbljujoči za starejše bolnike (npr. omotica ali učinki na centralni živčni sistem);
• nosečnice ali doječe ženske. Če ciljna populacija vključuje ženske v rodni dobi, je treba upoštevati posledice uporabe zdravila med nosečnostjo in dojenjem. Če zdravilo ni posebej namenjeno za uporabo med nosečnostjo, je treba oceniti izid in potek nosečnosti, opaženih med kliničnim preskušanjem zdravila. Če je bila uporaba kontracepcijskih sredstev pogoj za vključitev v klinično preskušanje, mora analiza poteka in izida nosečnosti vključevati tudi analizo razlogov, zakaj sprejeti kontracepcijski ukrepi niso bili uspešni (če so bili primerni), ter posledice za uporabo. v manj nadzorovanih pogojih vsakodnevne medicinske prakse;
• bolniki z okvarjenim delovanjem jeter;
• bolniki z okvarjenim delovanjem ledvic;
• bolniki z drugimi pomembnimi komorbidnostmi (npr. bolezni srca in ožilja, stanja imunske pomanjkljivosti);
• bolniki, katerih resnost bolezni se razlikuje od tiste, ki so jo preučevali v kliničnih preskušanjih. Upoštevati je treba vse izkušnje z zdravilom pri bolnikih z različnimi stopnjami resnosti bolezni, zlasti če je navedena indikacija omejena na bolnike z določeno resnostjo bolezni;
• podskupine bolnikov, ki so nosilci znanega in pomembnega genetskega polimorfizma. Upoštevati je treba stopnjo farmakogenetskega vpliva, vpliv uporabe zdravila pri bolnikih z neznanimi ali različnimi genotipi, posledice uporabe genetskih biomarkerjev pri ciljni skupini bolnikov. Oceniti je treba možni vpliv na ciljno populacijo in obseg, v katerem lahko uporaba zdravila pri bolnikih z neznanim ali drugačnim genotipom predstavlja varnostni problem. Če je bil potencialno klinično pomemben genetski polimorfizem ugotovljen, vendar ni v celoti razumljen v programu kliničnega razvoja, je treba to šteti za manjkajoče informacije in/ali potencialno tveganje. Te informacije je treba odražati tudi v varnostnem listu in v načrtu farmakovigilance. Opredelitev tega pojava kot varnostnega problema je ocenjena na podlagi kliničnega pomena možnih posledic;
• bolniki različnih rasnih in/ali etničnih okolij. Upoštevati je treba izkušnje pri bolnikih različnih rasnih in/ali etničnih okolij ter vpliv te razlike na učinkovitost, varnost in farmakokinetiko v ciljnih populacijah. Če obstaja možnost vpliva rasnih ali etničnih razlik na učinkovitost zdravila, se oceni morebitna potreba po študijah učinkovitosti po registraciji.

6.2.5.2.5. Modul PUR CV - izkušnja prijave po prijavi.

Namen tega modula RMP je zagotoviti informacije o številu bolnikov, ki jim je bilo zdravilo predpisano v poregistracijski fazi uporabe, posebnosti uporabe v poregistracijski zdravstveni praksi, vključno s predpisovanjem posebnim skupinam bolnikov, določenim v modulu. CIV RTP, število bolnikov, vključenih v opazovalne študije, med katerimi so bili zbrani podatki o varnosti in sprejeti regulativni ukrepi za uskladitev informacij o varnosti zdravil z razpoložljivimi podatki.

6.2.5.2.5.1. PUR CV modul. Razdelek »Regulativni ukrepi in ukrepi imetnika dovoljenja za promet v zvezi z varnostjo zdravila«.

V tem delu modula so navedeni vsi regulativni ukrepi na katerem koli trgu, sprejeti v zvezi z ugotovljenimi varnostnimi težavami zdravila (vključno s tistimi, ki jih sproži imetnik dovoljenja za promet). Ta seznam mora našteti in opisati sprejete regulativne ukrepe po državah in datumih. Pri posodobitvi RSP naj bi v tem delu opisani ukrepi, ki so bili izvedeni od zadnje predložitve RSP, s kratkim opisom razlogov za njihov sprejem.

6.2.5.2.5.2. SU PUR modul. Razdelek "Rezultati uporabe po registraciji, ki niso bili pridobljeni med kliničnimi preskušanji".

Imetnik dovoljenja na podlagi rezultatov trženja zdravila na različnih trgih posreduje zbirne podatke o številu bolnikov, izpostavljenih v postmarketinški fazi. Podatke je treba stratificirati (če je mogoče) po ustreznih kategorijah, vključno s starostjo, spolom, indikacijo, odmerkom in geografsko regijo. Glede na zdravilo se uporabljajo dodatne spremenljivke stratifikacije (npr. število tečajev cepljenja, način uporabe ali trajanje zdravljenja). Vpliv zdravila je treba količinsko opredeliti in razlikovati z uporabo razumne metodologije za izračun izpostavljenosti na podlagi značilnosti aplikacije in ciljne populacije. Izračun učinka na podlagi količine prodanega zdravila v teži ali kvantitativnem smislu in povezovanje s povprečnim priporočenim odmerkom je mogoč le, če je zdravilo v vseh primerih predpisano v enem odmerku in ima enak fiksni potek uporabe. Ta metoda ni uporabna za večino zdravil, saj njihov režim odmerjanja in potek uporabe običajno nista določena.

Za zdravila z različnimi načini dajanja je treba izračune izpostavljenosti opraviti ločeno za vsak način dajanja (če je mogoče). Organi držav članic lahko zahtevajo nadaljnjo stratifikacijo podatkov o izpostavljenosti (npr. podatki o izpostavljenosti v različnih starostnih skupinah ali znotraj različnih odobrenih indikacij). Če pa se zdravilo uporablja za različne indikacije, v različnih režimih odmerjanja ali obstajajo drugi dejavniki, ki izpolnjujejo merila za stratifikacijo, mora imetnik dovoljenja za promet najprej zagotoviti podatke z ustrezno stratifikacijo (če je to v osnovi mogoče).

6.2.5.2.5.3. SU PUR modul. Razdelek "Rezultati izkušenj uporabe po registraciji pri skupinah bolnikov, ki niso bili raziskani v kliničnih preskušanjih."

Če je bila uporaba zdravila v obdobju trženja dokumentirana pri posebnih populacijah bolnikov, opredeljenih v modulu CIV RMP, kot da imajo malo ali nič izpostavljenosti, je treba zagotoviti oceno števila izpostavljenih bolnikov in navesti metodo izračuna, ne glede na to, ali je bilo zdravilo uporabljeno po odobrenih indikacijah ali izven odobrenih indikacij za uporabo. Pri uporabi pri pediatrični populaciji se je treba sklicevati na razdelek Specifični pediatrični premisleki modula DRY RUR. V varnostnem profilu zdravila je treba navesti tudi informacije v zvezi s temi posebnimi skupinami bolnikov v primerjavi s preostalo ciljno populacijo. Razdelek naj vsebuje vse informacije o možni spremembi profila koristi (profila učinkovitosti) pri določeni skupini bolnikov. Vse posebne populacije bolnikov, ki imajo povečano ali zmanjšano tveganje glede na določen vidik varnostnega profila, je treba upoštevati tudi kot del posebne ocene tveganja v modulu RMS SR, vendar mora ta razdelek navesti tveganja in skupine bolnikov, ki so ogrožene. .

6.2.5.2.5.4. SU PUR modul. Razdelek »Odobrene indikacije za uporabo in dejanska uporaba«.

Za posodobitev varnostne specifikacije je treba posebej navesti, kako se je dejanska uporaba v medicinski praksi razlikovala od uporabe, predvidene v modulu EMS PUR, ter od odobrenih indikacij in kontraindikacij za uporabo (uporaba izven odobrenih indikacij za uporabo). Ta razdelek vključuje informacije, pridobljene iz študij uporabe zdravila (ali kot rezultat drugih opazovalnih študij, v katere je bila vključena študija indikacij za uporabo zdravila), vključno s študijami o uporabi zdravila, ki so bile izvedene na zahtevo pristojnih organov držav članic za namene, ki niso obvladovanje tveganja.

Uporaba brez predpisov vključuje, vendar ni omejena na, neodobreno uporabo pri pediatričnih bolnikih različnih starosti, kot tudi uporabo za indikacije, ki niso odobrene v povzetku glavnih značilnosti zdravila, kadar uporaba ni v kliničnem preskušanju.

V primeru, da ima pristojni organ države članice pomisleke glede trenutne uporabe zdravila za neodobrene indikacije, mora imetnik dovoljenja za promet to uporabo kvantificirati, pri čemer navede metodo, s katero se ovrednoti pridobivanje podatkov.

6.2.5.2.5.5. SU PUR modul. Razdelek "Uporaba v poteku epidemioloških študij".

Ta razdelek vsebuje seznam epidemioloških študij, ki so vključevale (vključujejo) zbiranje in vrednotenje varnostnih podatkov. Navesti je treba naslednje podatke: naslov študije, vrsto študije (npr. kohortna študija, študija primer-kontrola), študijsko populacijo (vključno z imenom države in drugimi značilnostmi populacije), trajanje študije, število bolnikov v vsaki kategoriji, bolezen ( če je primerno). ), status študija (zaključen ali v teku). Če je bila študija objavljena, je treba v ta razdelek RMP vključiti referenco, ustrezna objava pa je na voljo v Dodatku št. 7 k RMP.

6.2.5.2.6. CS PUR modul - dodatne zahteve za varnostno specifikacijo.

6.2.5.2.6.1. SU PUR modul. Razdelek "Možno tveganje prevelikega odmerjanja".

Posebno pozornost je treba nameniti zdravilom, pri katerih obstaja potencialna nevarnost prevelikega odmerjanja, tako namernega kot naključnega. Primeri vključujejo zdravila z ozkim terapevtskim oknom ali zdravila, ki lahko povzročijo obsežne od odmerka odvisne toksične reakcije in/ali pri katerih obstaja veliko tveganje namernega prevelikega odmerjanja v ciljni populaciji (npr. depresija). Če je tveganje prevelikega odmerjanja opredeljeno kot varnostna težava, se za ta varnostni vidik predlagajo dodatni ukrepi kot del ustreznih ukrepov za zmanjšanje tveganja, določenih v modulu V RMP.

6.2.5.2.6.2. Modul CVI PUR. Razdelek »Možno tveganje prenosa povzročiteljev okužb«.

Imetnik dovoljenja za promet mora oceniti morebitno tveganje prenosa povzročiteljev okužb. To je lahko posledica narave proizvodnega procesa ali uporabljenih materialov. Pri cepivih je treba upoštevati morebitno tveganje prenosa živega virusa.

6.2.5.2.6.3. Modul CVI PUR. Razdelek "Možna nevarnost zlorabe in uporabe v nezakonite namene".

Oddelek mora izdelati oceno možnega tveganja zlorabe in uporabe zdravila v nezakonite namene. Treba je razmisliti o izvedljivosti ukrepov (če je potrebno) za omejitev zlorabe in uporabe zdravila v nezakonite namene (na primer uporaba posebnih barv in (ali) arom v dozirni obliki, omejevanje velikosti zdravila. pakiranje in nadzorovana distribucija zdravila).

6.2.5.2.6.4. Modul CVI PUR. Razdelek »Možna nevarnost napak pri predpisovanju ali jemanju zdravil«.

Imetnik dovoljenja za promet naj redno ocenjuje možnost napak pri predpisovanju ali jemanju zdravil. Predvsem mora pred dajanjem zdravila na trg oceniti pogoste vire napak pri predpisovanju ali jemanju zdravila. Pri razvoju in v fazi načrtovanja dajanja zdravila na trg mora predlagatelj upoštevati morebitne vzroke napak pri predpisovanju oziroma jemanju zdravil. Ime, značilnosti oblike sproščanja (na primer velikost, oblika in barva dozirne oblike in embalaže), podatki v povzetku glavnih značilnosti zdravila (na primer glede redčenja, parenteralni poti dajanja, izračun odmerka) in oznaka zdravila izdelek je treba upoštevati. Upoštevati je treba zahteve glede čitljivosti oznak in podatkov o pacientu. Če obstaja pri uporabi zdravila potencialno tveganje za resno škodo zaradi napačnega načina dajanja, je treba razmisliti tudi o izogibanju takšnemu napačnemu načinu dajanja. Ta skrb je še posebej upravičena, kadar je del rutinske medicinske prakse uporaba zdravila v povezavi z drugimi zdravili, ki se dajejo na nek potencialno škodljiv način. V tem primeru je treba tveganje napak pri predpisovanju obravnavati kot varnostno vprašanje.

V prisotnosti oblik z različnimi odmerki zdravila se oceni zadostnost vizualne (ali fizične) diferenciacije med zdravili z različnimi odmerki in med zdravili, ki se običajno predpisujejo ali jemljejo hkrati. Če so na trgu druga zdravila z isto učinkovino, katerih biološka enakovrednost ni bila potrjena, je treba predlagati ukrepe za preprečevanje zdravniških napak in zmanjšanje tveganja.

Če je zdravilo namenjeno za uporabo pri slabovidni populaciji, je treba posebno pozornost nameniti možnosti napake pri jemanju zdravila, kar je treba upoštevati kot varnostni problem pri ugotavljanju tveganja.

Ocenjeno je tveganje in ukrepi za preprečevanje nenamernega zaužitja ali drugih primerov nenamerne uporabe s strani otrok.

Napake pri uporabi zdravila, ugotovljene med razvojem zdravila, vključno s kliničnimi študijami, je treba pregledati in zagotoviti informacije o samih napakah, njihovih možnih vzrokih in načinih za njihovo odpravo. Po potrebi je treba navesti, kako so bila vsa ta tveganja upoštevana v končnih fazah razvoja zdravila.

Če so bili v obdobju po registraciji ugotovljeni neželeni učinki, ki so posledica zdravniških napak, jih je treba upoštevati pri posodobitvi RMP in predlagati načine za zmanjšanje napak.

V primeru sprememb sestave in odmerjanja zdravila je treba tveganje napak pri jemanju zdravila obravnavati kot varnostno vprašanje in ukrepe, ki jih bo imetnik dovoljenja za promet sprejel za preprečitev zmede med starim in nova zdravila so podana kot del načrta za zmanjšanje tveganja. Ocenjuje se izvedljivost ukrepov za zmanjševanje tveganj v zvezi s spremembo oblike predstavitve, velikosti pakiranja, načina dajanja ali drugih lastnosti proizvedenega zdravila.

Če naj bi zdravilo uporabljali skupaj z medicinskim pripomočkom (vgrajenim ali ne), je treba upoštevati vse nevarnosti, ki lahko predstavljajo tveganje za bolnika (napaka v delovanju medicinskega pripomočka).

6.2.5.2.6.4. Modul CVI PUR. Razdelek "Posebni vidiki uporabe v pediatriji".

Ta razdelek obravnava naslednje vidike uporabe zdravil v pediatriji, ki niso zajeti v modulu CVI RMP:

a) težave, ugotovljene v načrtu pediatričnih raziskav. Indicirana so vsa priporočila za kasnejše dolgoročno spremljanje varnosti in učinkovitosti pri uporabi pri pediatričnih bolnikih. Če ta vidik ni več predmet varnostnih pomislekov, je treba podati ustrezno razlago in utemeljitev.

Predloge za nekatere dolgoročne pediatrične študije je treba upoštevati ob prijavi za pediatrične indikacije. Če obstaja dvom o potrebi po podatkih iz dolgotrajnih pediatričnih študij, je treba zagotoviti ustrezno utemeljitev;

b) možnost za pediatrično uporabo zunaj odobrenih indikacij. Tveganje uporabe zdravila izven odobrenih indikacij za uporabo pri pediatrični populaciji ali njenem delu je treba oceniti, če se nozologija, ki je odobrena indikacija za uporabo zdravila, pojavlja tudi pri pediatrični populaciji, vendar je uporaba v slednjem ni odobreno. Vse možne dejanske usmeritve uporabe zdravila naj bodo prikazane v razdelku »Izkušnje uporabe po registraciji« modula RMS SR (kot je navedeno v odstavku 6.2.5.2 tega pravilnika) in v razdelku »Rezultati uporabe po registraciji pri skupinah bolnikov, ki niso raziskane v kliničnih preskušanjih« modula CS RPS (kot je določeno v odstavku 6.2.5.3 tega pravilnika).

6.2.5.2.6.6. Modul CVI PUR. Razdelek »Napoved uporabe po trženju«.

Za predregistracijo REP ali ob vlogi za pomembne spremembe indikacij za medicinsko uporabo mora imetnik dovoljenja za promet zagotoviti podrobne podatke o predvideni smeri uporabe, predvideni uporabi zdravila skozi čas, položaju zdravila v terapevtski arzenal.

Oceniti je treba morebitno uporabo zdravila izven odobrenih indikacij za uporabo.

6.2.5.2.7. Modul СVII PUR. "Ugotovljena in potencialna tveganja".

Ta modul RMP vsebuje informacije o pomembnih ugotovljenih in možnih tveganjih, povezanih z uporabo zdravila, vključno z informacijami o ugotovljenih in možnih neželenih učinkih, ugotovljenih in možnih interakcijah z drugimi zdravili, živili in drugimi snovmi ter učinki farmakološkega razreda.

6.2.5.2.7.1. Modul СVII PUR. Razdelek "Nova ugotovljena tveganja".

V tem razdelku so navedene varnostne težave, ugotovljene od zadnje predložitve RMP, ki bodo podrobno analizirane v ustreznem razdelku modula RMS EMS. Ta razdelek navaja vzročni dejavnik varnostnega vprašanja, ali je vidik tveganja pomembno ugotovljeno tveganje ali pomembno potencialno tveganje, utemeljitev možnih potrebnih ukrepov za zmanjšanje tveganja ali nove posebne študije o tem vidiku tveganja.

6.2.5.2.7.2. Modul СVII PUR. Razdelek "Podrobnosti o pomembnih ugotovljenih in pomembnih potencialnih tveganjih".

Ta razdelek vsebuje podrobne informacije o najpomembnejših ugotovljenih in pomembnih možnih tveganjih. Ta razdelek mora biti jedrnat in ne sme biti izbor podatkov iz tabel in seznamov neželenih učinkov, ki izhajajo iz kliničnih študij, ali kopija predlagane ali dejanske vsebine razdelka »Neželeni učinki« povzetka glavnih značilnosti zdravila.

Pojem pomembnega tveganja je odvisen od več dejavnikov, vključno z vplivom na posameznega bolnika, resnostjo tveganja in vplivom na javno zdravje. V ta razdelek je treba vključiti vsa tveganja, ki bi morala ali bi lahko bila vključena v kontraindikacije ali opozorila in previdnostne ukrepe povzetka glavnih značilnosti zdravila. V ta razdelek je treba vključiti tudi interakcije pomembnega kliničnega pomena in učinke pomembnega farmakološkega razreda. Poleg tega tveganja, ki običajno niso dovolj resna, da bi zahtevala posebna opozorila ali previdnostne ukrepe, vendar se pojavljajo pri znatnem deležu študijske populacije, vplivajo na kakovost življenja bolnika, kar lahko povzroči resne posledice, če se ne zdravi (npr. huda slabost in bruhanje, povezana s kemoterapijo ali drugimi zdravili), je treba razmisliti o vključitvi v to poglavje.

Pri nekaterih zdravilih je treba upoštevati tveganja, povezana z odstranjevanjem uporabljenega zdravila (na primer pri transdermalnih obližih). Pri odstranjevanju zdravila lahko pride tudi do okoljske nevarnosti zaradi znanega škodljivega vpliva na okolje (na primer snovi, ki so še posebej nevarne za vodno življenje in jih ne smemo odlagati na odlagališča).

Poročanje o tveganju mora vsebovati naslednje podrobnosti:

• frekvenca;
• vpliv na javno zdravje (resnost, resnost, reverzibilnost, izid);
• vpliv na posameznega bolnika (vpliv na kakovost življenja);
• dejavniki tveganja (vključno z dejavniki, povezanimi z bolnikom, odmerkom, obdobjem tveganja, dodatnimi ali sinergijskimi dejavniki);
• preprečljivost (to je predvidljivost, sposobnost preprečevanja razvoja ali sposobnost odkrivanja v zgodnji fazi);
• možni razvojni mehanizem;
• vir podatkov in raven dokazov.

Podatke o pogostosti razvoja je treba navesti ob upoštevanju zanesljivosti in z navedbo vira varnostnih podatkov. Stopnje razvoja se ne sme ocenjevati na podlagi podatkov spontanega poročanja, ker ta metoda ne omogoča ocene parametra stopnje z zahtevano stopnjo zaupanja. Če je treba za pomembna ugotovljena tveganja izračunati natančno pogostost, naj temelji na sistematičnih študijah (na primer kliničnih študijah ali epidemioloških študijah), v katerih je znano natančno število bolnikov, izpostavljenih zdravilu, in število bolnikov, ki so pokazala ustrezno ugotovljeno tveganje.

Navesti je treba, kateri indikator frekvence se uporablja, to je, v katerih enotah je izražen imenovalec (na primer število bolnikov, pacient-dnevi ali enakovredne enote (zdravljenja, recepti itd.)). Določiti je treba tudi intervale zaupanja. Pri uporabi merske enote "število bolnikov v določenem časovnem obdobju" je treba izhajati iz predpostavke, da mora biti funkcija nevarnosti v naslednjem času praktično konstantna. V nasprotnem primeru ga je treba razdeliti na ustrezne kategorije, znotraj katerih velja predpostavka obstojnosti. To je še posebej pomembno, če je trajanje zdravljenja dejavnik tveganja. Po potrebi je treba določiti obdobje največjega tveganja. Pogostnost ugotovljenega tveganja je treba predstaviti za splošno populacijo in za ustrezne podskupine prebivalstva.

V zvezi s pomembnimi ugotovljenimi tveganji je treba zagotoviti informacije o presežku pogostosti takšnega razvoja v primerjalni skupini. Prav tako je treba povzeti čas do pojava neželenih dogodkov z uporabo metod preživetja. Funkcija kumulativnega tveganja se lahko uporabi za zagotavljanje podatkov o kumulativni verjetnosti razvoja neželenih učinkov.

Za možna tveganja je treba zagotoviti podatke o izhodiščni pogostnosti (prevalenci) v ciljni populaciji.

V RUR, ki vključuje posamezna zdravila, se tveganja, povezana neposredno z indikacijo za uporabo ali sestavo, običajno obravnavajo kot ločena varnostna vprašanja (na primer, nenamerno intravensko dajanje je lahko varnostni problem za posamezno zdravilo kot za njegovo peroralno zdravilo). oblike, torej oblike za subkutano dajanje).

V RSP, ki vključuje več zdravil, ki se lahko bistveno razlikujejo glede ugotovljenih in potencialnih tveganj, je koristno razvrstiti tveganja, da pokažemo, katero tveganje je povezano s katerim zdravilom. Ta razvrstitev mora vključevati naslednje naslove:

a) tveganja, povezana z aktivno snovjo. Ta kategorija lahko vključuje pomembna ugotovljena ali potencialna tveganja, ki so skupna vsem formulacijam zdravil, načinom dajanja in ciljnim populacijam. Večina tveganj, povezanih z večino zdravil, verjetno spada v to kategorijo;

b) tveganja, povezana s posebno formulacijo ali načinom dajanja. Lahko se vključi v PUR z dvema odmernima oblikama zdravila (na primer z dolgodelujočo intramuskularno obliko in peroralno obliko. Vendar pa dodatna tveganja v zvezi z nenamernim intravenskim dajanjem očitno ne bodo veljala za zdravila za peroralno uporabo);

c) tveganja, povezana s ciljno populacijo. Pediatrična populacija je najbolj očiten primer ciljne populacije, ki lahko predstavlja dodatna tveganja glede telesnega, duševnega in spolnega razvoja, ki ne bi veljala za zdravilo, namenjeno izključno odraslim bolnikom;

d) tveganja, povezana s prehodom na izdajanje zdravila brez recepta.

6.2.5.2.7.3. CVIIM PUR modul. Razdelek "Ugotovljene in možne interakcije, vključno z interakcijami z drugimi zdravili in hrano."

Celovit pristop k oblikovanju sistema vodenja kakovosti v zdravstvu pomeni maksimalno pokritost vseh razmerij v sistemu in analizo posledic sprejete odločitve. Očitno ni mogoče eksperimentalno vzpostaviti in ovrednotiti vseh odnosov v nobenem, tudi najpreprostejšem sistemu, da ne govorimo o zdravstvenem sistemu. V realni praksi se ta pristop izvaja z modeliranjem.

Modeliranje kot metodo pogosto uporabljajo strokovnjaki s področja zdravstvene ekonomije. V tem primeru lahko modeliranje dokaže koristi ali stroške različnih razpravljanih alternativ. Modeliranje možnih stroškov, povezanih z uporabo zdravil v splošni medicinski praksi, je povpraševanje, ko so zdravila vključena na omejevalne ali formularne sezname. Najpomembnejši dejavnik pri izbiri zdravil pa je po našem mnenju razmerje med načinom medicinskega posega (zdravljenja) in dejanskim kliničnim rezultatom. Modeliranje pomaga tudi pri izračunu potencialne koristi pri predpisovanju zdravil.

Modeliranje ima tako prednosti kot slabosti. Prvič, modeliranje je metoda varčevanja z viri, ki prihrani čas in denar, zmanjša trajanje in stroške raziskav. Najpomembnejša prednost modeliranja je zmožnost ocenjevanja vpliva variabilnosti začetnih parametrov na rezultate (nastavitev modela). Na koncu je mogoče rezultate simulacije preizkusiti v praksi. Po drugi strani pa je v modelih nemogoče upoštevati vse značilnosti, ki se dogajajo v resničnem življenju, zato so med simulacijo poudarjene ključne, najpomembnejše točke.

Obdobja modeliranje

1. Formulacija problema in ciljev modeliranja:

napoved končnih rezultatov (trde točke) na podlagi kliničnih učinkov (»nadomestne« točke) v primerih, ko v kliničnih preskušanjih niso bili proučeni dolgoročni ali posredovani rezultati zdravljenja;

napovedovanje uporabe zdravstvenih virov v splošni praksi na podlagi podatkov o učinkovitosti, pridobljenih na omejeni skupini bolnikov;

prilagajanje rezultatov tujih študij in prenos (ekstrapolacija) rezultatov ekonomskih analiz iz države v državo;

po potrebi sklepajte o smotrnosti uporabe medicinskih posegov pri bolnikih, ki prej niso bili vključeni v študijo.

V tem primeru so predmeti modeliranja:

uporabne medicinske tehnologije;

učinkovitost uporabe medicinskih tehnologij;

stroški uporabe medicinskih tehnologij;

sprejetih odločitev.

Tako je z modeliranjem mogoče oceniti tako klinične kot socialno-ekonomske posledice uporabe določenih medicinskih tehnologij.

2. Po določitvi namena modeliranja je treba izbrati merila za učinkovitost preučevanih medicinskih tehnologij. To stopnjo modeliranja mora določiti potencialni potrošnik rezultatov analize. Na primer, za lečečega zdravnika bodo najbolj uporabna merila za klinično učinkovitost medicinskih posegov (normalizacija krvnega tlaka, ravni hemoglobina itd. In s tem stroški, povezani s temi kazalniki). Za bolnika - normalizacija funkcionalne aktivnosti in hitrost izginotja subjektivnih simptomov. Za organizatorja zdravstvenega varstva je pomembno, da ve, kateri od zdravstvenih posegov bo omogočil hitrejše in z najnižjimi stroški okrevanje največjemu številu ljudi.

3. Sinteza informacij in izgradnja modela.

Viri informacij za izdelavo modela so:

zanesljivi podatki iz eksperimentalnih študij (primerjalne študije, ki so ocenjevale alternativo, zdravilo ali medicinsko tehnologijo na eni strani in standarde vodenja pacientov v obstoječi praksi na drugi strani);

rezultati lastnih farmakoepidemioloških študij študija resničnega vodenja bolnikov na različnih stopnjah zdravstvene oskrbe.

Rezultati preučevanja resnične medicinske prakse skupaj z nalogami, ki si jih raziskovalec zastavi, vnaprej določajo prihodnji model, zanesljivi podatki kliničnih študij pa kvantitativno dopolnjujejo model. Ena od možnosti modeliranja je matematično modeliranje. Uporaba te metode omogoča napovedovanje učinkovitosti uporabe zdravil v resnični klinični praksi v okviru farmakoepidemioloških študij.

Sledijo matematični modeli, ki povezujejo eno od možnih značilnosti učinkovitosti zdravil z naslednjimi kazalniki: razširjenost bolezni, odnos bolnikov do zdravil in zdravljenja, tveganje kliničnega izida, ki zanima raziskovalca.

Za oceno potencialne učinkovitosti zdravila, ki se redko uporablja (pri bolnikih z indikacijami obstaja rezerva za uporabo), se izračuna število preprečenih kliničnih izidov v populaciji - NEPP (število preprečenih dogodkov v vaši populaciji):

NEPP = n P r P RRR P

Za oceno potencialne učinkovitosti novega, prej neuporabljenega zdravila, se uporablja indikator osebna zaščitna oprema (število preprečenih ali preloženih dogodkov) je število preprečenih ali zapoznelih kliničnih izidov:

OZO=nP P r RRRP

Formule (15) in (16) uporabljajo naslednji zapis:

n (številko) je velikost populacije;

P (razširjenost bolezni) je pojavnost ali razširjenost bolezni v populaciji;

P (inkrementalno) je delež bolnikov z indikacijami za zdravljenje ( upravičeni), pri katerem je mogoče doseči povečanje učinkovitosti pri predpisovanju zdravil. Ta kazalnik se izračuna kot razlika med deležem bolnikov, ki so upravičeni do zdravljenja P (upravičeni) in delež bolnikov, ki že prejemajo zdravila P (zdravljena) in imajo kontraindikacije P (kontraindikacija) in nestrpnost P (nestrpnost) droga:

P = [P - (P+ P + P )];

r (neobdelano) – tveganje za slab klinični izid med bolniki z interesno boleznijo, ki ne jemljejo zdravila:

r = ,

kjer (1- P) je delež bolnikov, ki ne jemljejo zdravila

(P(1-RRR)) - delež bolnikov, ki jemljejo zdravila, vendar brez učinka

tveganje– pomen kliničnih izidov, ki jih zanimajo bolniki z boleznijo v realni klinični praksi;

P - delež bolnikov z indikacijami za zdravljenje, ki pa se ne zdravijo. Izračuna se kot razlika med deležem bolnikov, ki so upravičeni do zdravljenja ( P), in delež bolnikov s kontraindikacijami ( P ) in nestrpnost ( P ):

P = P– (P + P )

r ( verjetnost od dogodek / pomeni številko od dogodkov per bolnik per upravičeni ampak neobdelano bolnik) je verjetnost dogodka ali povprečno število dogodkov za bolnike, ki so upravičeni do zdravljenja, vendar ne prejemajo zdravljenja. vrednost r kadar se uporablja pri izračunu možnega učinka za prej neuporabljena zdravila, ne zahteva korekcije in povprečno število dogodkov pri bolniku z določeno boleznijo se lahko uporabi brez upoštevanja zdravljenja, ki ga izvaja bolnik;

P (spoštovanje) - upoštevanje zdravljenja (skladnost bolnika s predpisanim zdravljenjem). Če ni podatkov o spoštovanju zdravljenja, je kazalnik enak eni in se domneva, da vsi bolniki jemljejo zdravila v skladu z navodili (kar je pravzaprav zelo redko);

RRR (relativno tveganje zmanjšanje) je relativno zmanjšanje tveganja, povezano z intervencijo zdravljenja. Relativno zmanjšanje tveganja odraža zmanjšanje izhodiščnega tveganja v študijski intervencijski skupini za klinični izid, ki nas zanima.

Številne vrednosti za izračune so pridobljene iz podatkov lokalne revizije zdravljenja z zdravili ali lokalne farmakoepidemiološke študije: P, P, tveganje. Podatki o deležu bolnikov s kontraindikacijami ( P ), nestrpnost ( P ) in predanost ( P ) bolnike vzamemo iz RCT ali pa jih dobimo tudi med FI.

Razmislite o primerih simulacije. V primerih so izračunane stopnje preprečenih kliničnih izidov (PPE in NEPP) za zdravila, predpisana za KOPB (tiotropijev bromid in ipratropijev bromid) in v obdobju po infarktu (simvastatin), da bi preprečili neželene učinke. Oba kazalnika sta izračunana za prebivalstvo Republike Belorusije.

Podatki so bili pridobljeni iz farmakoepidemioloških študij, opravljenih leta 2004 v Minsku pri 186 bolnikih s KOPB in 405 bolnikih s srčnim infarktom. Narejeni so naslednji sklepi:

pri predpisovanju zdravila »A« (tiotropijev bromid) bolnikom s KOPB po indikacijah, ki ustrezajo kliničnim priporočilom, bi se lahko v enem letu izognili 37.987 poslabšanjem pri vseh bolnikih z diagnosticirano boleznijo in jo zdravstveni sistem upošteva. Pri 186 bolnikih s KOPB bi lahko z uporabo zdravila "A" v enem letu preprečili 46,5 poslabšanj (primer 9).

pri predpisovanju zdravila "B" (ipratropijev bromid) bolnikom s KOPB po indikacijah, ki ustrezajo kliničnim priporočilom, pri bolnikih z diagnosticirano in s strani zdravstvenega sistema upoštevano boleznijo, se je bilo mogoče izogniti 8292 poslabšanjem v enem letu. Pri 186 bolnikih s KOPB bi bilo z uporabo zdravila "B" mogoče preprečiti 10 poslabšanj v enem letu (primer 10).

pri predpisovanju zdravila "B" (simvastatin) bolnikom z miokardnim infarktom bi bilo po indikacijah, ki ustrezajo kliničnim priporočilom, mogoče v treh letih preprečiti 16 primerov srčno-žilne smrti (primer 11).

rešitev: Uporabimo formulo (16), v katero nadomestimo naslednje številčne vrednosti:

Kot rezultat dobimo, da je PPE = 37987 poslabšanj:

OZO=nP P r RRRP =

9600000
(0,98 – 0,09) 1,17 0,24 = 37987

Tako se je pri predpisovanju zdravil "A" po indikacijah, ki ustrezajo kliničnim priporočilom, pri vseh bolnikih z diagnosticirano in s strani zdravstvenega sistema upoštevano boleznijo v enem letu izognili 37.987 poslabšanjem. Podobni izračuni so bili narejeni za 186 bolnikov, vključenih v FI:

osebna zaščitna oprema = nP P r RRRP =

186 (0,98 – 0,09) 1,17 0,24 1 = 46,5.

Pri 186 bolnikih je bilo z uporabo zdravila "A" mogoče v enem letu preprečiti 46,5 poslabšanj..

Primer 10: Izračunajte število poslabšanj, ki bi jih bilo mogoče preprečiti v enem letu pri bolnikih z uporabo zdravil "B". Zdravilo "B" se uporablja redko ali ne v skladu s priporočenimi režimi. RCT, najdena med iskanjem v elektronskih in drugih virih, ni trajala več kot tri mesece.

rešitev: Uporabimo formulo (15), v katero nadomestimo naslednje številčne vrednosti:

Kot rezultat dobimo, da bi se NEPP = 1803 ljudi ali 1,2 % celotne populacije izognilo vsaj enemu poslabšanju v treh mesecih:

NEPP = n P r P RRR P =

= 9600000
(0,98 – 0,095 – 0,096) 0,167 0,09 1 = 1803

Če dobljeno število bolnikov (1803) pomnožimo z 1,15 (povprečno število poslabšanj na bolnika, ki je imel poslabšanje v treh mesecih), dobimo število poslabšanj, ki bi se jim lahko v treh mesecih izognili vsi bolniki – 2073 poslabšanj, kar bo naj bo 2073 4 = 8292 poslabšanj na leto. Tako bi se pri predpisovanju zdravila "B" po indikacijah, ki ustrezajo kliničnim priporočilom, lahko izognili 8292 poslabšanjem pri bolnikih z diagnosticirano boleznijo in jo zdravstveni sistem upošteva v enem letu.

Po podobnih izračunih za 186 bolnikov, ki so jih preučevali med farmakoepidemiološko študijo, dobimo naslednji rezultat: pri 186 bolnikih z uporabo zdravila "B" bi bilo mogoče preprečiti 10 poslabšanj v enem letu.

Opomba: v obeh primerih se je navezanost bolnikov na zdravljenje štela za enako eni, t.j. Vsi bolniki so jemali zdravila v skladu s priporočili.

Primer 11. Glede na retrospektivno analizo zdravstvene dokumentacije za triletno spremljanje v kardiološki ambulanti 405 bolnikov z akutnim miokardnim infarktom (MI) je bila ugotovljena visoka pogostnost predpisovanja zaviralcev ACE, ATLS in β-blokatorjev, vendar le 9,6 % bolnikov je prejemalo zaviralce reduktaze CoA (statine). Za tri leta opazovanja bolnikov je bilo tveganje za razvoj neželenega izida (srčno-žilna smrt) 17,8 %. Na podlagi pridobljenih podatkov izračunajte število neželenih kliničnih izidov (smrti), ki so jih preprečili pri 405 bolnikih z akutnim miokardnim infarktom, če so v shemo zdravljenja vključeni statini.

Rešitev. Rezultati randomiziranega kliničnega preskušanja 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) so bili uporabljeni za izračun zmanjšanja relativnega tveganja smrti zaradi RRR pri jemanju statina. V treh letih študije je bila incidenca smrti v skupini s placebom 5,4 %, v skupini s simvastatinom pa 4,0 %. Po formulah (12) in (13) najdemo vrednost RRR:

RRR = 5, 4 - 4, 0 / 5, 4 = 0, 26.

S pomočjo podatkov FI po formuli (15) izračunamo število preprečenih neželenih kliničnih izidov pri 405 bolnikih, ki so imeli akutni MI, pod pogojem, da so v shemo zdravljenja vključeni statini. Zavezanost bolnikov k zdravljenju s simvastatinom je bila ocenjena kot 80 %.

Za to najprej izračunamo tveganje za neželene klinične rezultate pri bolnikih, ki zdravila ne jemljejo, glede na to

P = 9,6 % ali 0,1 ; tveganje = 17,8 % oz 0, 18:

r= tveganje / (1-str ) + (P (1-RRR),

r= 0, 18 / (1-0, 1) + (0, 1(1-0, 26)) = 0, 2

Nato določimo indeks PRRRprin P= 405; r= 0,2

PRRR = (str -P ) PRRR,

PRRR = (1 – 0, 1) 0, 80, 26= 0, 19

kje P= 100 % ali 1 ; P= 80 % ali 0,8

Nato ob upoštevanju formule (12)

NEPP = n P r P RRR,

NEPP = 4050, 20, 19 = 16

Tako bi pri 405 bolnikih po miokardnem infarktu vključitev simvastatina v režim zdravljenja preprečila 16 smrti v treh letih.