Zaviralci ACE pri kronični ledvični bolezni. Uporaba zaviralca angiotenzinske konvertaze spirapril pri kronični ledvični odpovedi, hipertenziji in diabetični nefropatiji

Catad_tema Diabetes mellitus tipa II - članki

Catad_tema Patologija ledvic - članki

Uporaba zaviralca angiotenzinske konvertaze spirapril pri kronični ledvični odpovedi, hipertenziji in diabetični nefropatiji

G. L. Elliot
Fakulteta za medicino in terapijo, Univerza v Glasgowu, Škotska

Povzetek

Podatki sodobnih kliničnih študij o arterijski hipertenziji (AT) in priporočila nacionalnih in mednarodnih društev za njeno zdravljenje kažejo na pomen stroge regulacije krvnega tlaka (BP). To še posebej dobro ponazarja dejstvo, da se pri zdravljenju bolnikov s sladkorno boleznijo (DM) s strogo regulacijo krvnega tlaka klinični izidi izrazito izboljšajo z zmanjšanjem incidence srčno-žilnih zapletov s smrtnim izidom in brez smrtnega izida.

Klinična preskušanja pri zdravljenju hipertenzije so pokazala, da številna antihipertenzivna zdravila uspešno znižujejo krvni tlak, vendar obstaja veliko informacij, da bi moralo optimalno zdravljenje diabetične nefropatije in (mikro)albuminurije temeljiti na uporabi zaviralcev ACE. Kljub nenehni razpravi o tem, ali so koristi zdravljenja diabetikov in hipertenzivnih bolnikov povezane z znižanjem krvnega tlaka per se, je razširjeno prepričanje, da inhibicija intrarenalnega sistema renin-angiotenzin zagotavlja večji uspeh kot samo doseganje hemodinamskih sprememb. Tako lahko hipertenzijo in nefropatijo pri DM in drugih oblikah ledvične bolezni obvladujemo z zaviralci ACE.

Za izbiro specifičnega zaviralca ACE pri diabetični nefropatiji ni neposrednih primerjav med njimi. Obstajajo dokazi, da je spirapril vsaj tako učinkovit kot referenčni zaviralec ACE enalapril, vendar s trendom večjega znižanja diastoličnega krvnega tlaka.

Jasno je, da so bolniki z diabetično nefropatijo in/ali kronično ledvično odpovedjo izpostavljeni potencialnemu tveganju za kopičenje zdravila, če se očistek doseže izključno z glomerulno filtracijo. V zvezi s tem ima spirpril prednosti. Objavljeni so bili podatki, ki kažejo, da spirapril(at) ne povzroči pomembnih sprememb v končnih koncentracijah (24 ur po odmerku) zdravila, tudi pri napredovali odpovedi ledvic (GFR).< 20 мл/мин). Таким образом, не требуется модификации лечебного режима и можно не беспокоиться о кумуляции препарата, возможных избыточных действиях и неблагоприятных побочных эффектах его. Можно сказать, что ингибиторы АПФ являются интегральным компонентом лекарственной терапии для пациентов с диабетической нефропатией. При почечной недостаточности желательно назначать такие препараты, как спираприл, поскольку он обладает и внепочечным механизмом выведения, не кумулируется и не дает неблагоприятных побочных эффектов.

ključne besede: spirapril, kronična ledvična odpoved, diabetična nefropatija, arterijska hipertenzija, zaviralci angiotenzinske konvertaze

INHIBITOR ACE SPIRAPRIL PRI KRONIČNI LEDVIČNI ODDAJI, HIPERTENZIJI IN DIABETIČNI NEFROPATIJI

H. L. Elliott

Dokazi iz nedavnih kliničnih preskušanj pri arterijski hipertenziji (AH) in smernice za zdravljenje nacionalnih in mednarodnih organov so dali jasen poudarek na "tesen" nadzor krvnega tlaka (BP). To je bilo še posebej dobro ponazorjeno pri zdravljenju bolnikov s sladkorno boleznijo in AH, kjer "tesen" nadzor krvnega tlaka očitno izboljša izid z zmanjšanim številom smrtnih in nesmrtnih kardiovaskularnih dogodkov. Medtem ko so klinična preskušanja pri AH odkrila koristi zmanjšanja krvnega tlaka z vrsto antihipertenzivov, obstaja veliko dokazov, ki kažejo, da bi moralo optimalno zdravljenje diabetične nefropatije in mikroalbuminurije temeljiti na inhibiciji ACE. Splošno velja, da inhibicija intrarenalnih renin angiotenzinskih sistemov vodi do večje koristi, kot jo je mogoče doseči samo s hemodinamskimi spremembami. Tako se obvladovanje AH in nefropatije tako pri DM kot pri drugih oblikah ledvične bolezni vrti okoli znižanja krvnega tlaka s pomočjo režima zdravljenja, ki temelji na zaviralcih ACE.

Pri odpovedi ledvic je morda smiselno uporabiti zdravilo, kot je spirapril, ki ima neledvične mehanizme izločanja in za katerega se je izkazalo, da nima težav s kopičenjem ali povečanih neželenih učinkov.

ključne besede: spirapril, kronična ledvična odpoved, diabetična nefropatija, hipertenzija, zaviralci ACE

Arterijsko hipertenzijo (AH) najdemo v približno 50 % primerov s parenhimsko ledvično boleznijo, ne glede na osnovno diagnozo. Vendar pa je kvantitativno sladkorna bolezen (DM) najpogostejši vzrok za ledvično disfunkcijo, razširjenost tako diabetične nefropatije kot povišanega krvnega tlaka pa narašča s starostjo in trajanjem bolezni. Pri kateri koli ravni krvnega tlaka je bolnik s sladkorno boleznijo bistveno bolj ogrožen za srčno-žilne bolezni, kar je očitna indikacija za učinkovito antihipertenzivno terapijo.

Prednosti zniževanja krvnega tlaka pri hipertenzivnih bolnikih s sladkorno boleznijo potrjujejo rezultati številnih nedavnih kliničnih študij in obstaja veliko dokazov v prid uporabi antihipertenzivnih režimov zdravljenja, ki temeljijo na uporabi encima, ki pretvorbo angiotenzina. (ACE) zaviralci.

V pomembni študiji E. J. Lewisa et al. koristi zdravljenja bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 1, ki temeljijo na uporabi kaptoprila, so bile potrjene v smislu ne le zmanjšanja stopnje nadaljnjega poslabšanja delovanja ledvic, temveč tudi znatnega zmanjšanja umrljivosti in upočasnitve potrebe po nadomestnem ledvičnem zdravljenju z uporabo dializo ali presaditev (tabela 1). Captopril je bil uporabljen tudi v študiji o prospektivni sladkorni bolezni Združenega kraljestva (UK-PDS), ki je preučevala prednosti tesne in ohlapne regulacije krvnega tlaka pri zdravljenju bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2. Na podlagi podatkov, pridobljenih za kaptopril, in podobnih rezultatov študij o drugih zaviralcih ACE je večina nacionalnih in mednarodnih priporočil za zdravljenje hipertenzije opredelila zaviralce ACE kot zdravila izbire za bolnike z visokim tveganjem za srčno-žilno obolevnost in smrt zaradi kombinacije. hipertenzije in sladkorne bolezni.

Tabela 1
Rezultati zdravljenja z zaviralci ACE pri bolnikih z inzulinsko odvisno DM (tip 1) z diabetično nefropatijo

Bolezen ledvic, uravnavanje krvnega tlaka in izbira antihipertenzivne terapije

Že dolgo je znano, da lahko upad hitrosti glomerulne filtracije pri bolnikih z diabetično nefropatijo upočasnimo z učinkovito antihipertenzivno terapijo in znižanjem krvnega tlaka. Rezultat kliničnih študij o uporabi zaviralcev ACE je trenutno splošno spoznanje, da so zaviralci ACE glavno zdravljenje za bolnike s kombinacijo hipertenzije, sladkorne bolezni in diabetične nefropatije ali bolezni ledvic. Vendar pa se v rutinski klinični praksi pojavljajo številne dodatne naloge in vidiki: a) skladnost pacienta s predpisanim zdravljenjem; b) stroga regulacija krvnega tlaka; c) mehanizmi neledvične eliminacije; d) varnost in prenašanje.

Skladnost bolnika s predpisanim zdravljenjem. Ne glede na to, ali so bolniki sladkorni ali imajo druge bolezni, se enako slabo držijo predpisane terapije z zdravili. Iz tega razloga ima zaviralec ACE, ki ga jemljete enkrat na dan, očitno prednost. Glede na to in kljub dobrim rezultatom kliničnih študij kaptopril s potrebo po predpisovanju 2 ali 3-krat na dan verjetno ni zdravilo izbire.

Stroga regulacija krvnega tlaka. Očitno je, ne glede na pogostost dajanja zdravila, potrebno doseči zanesljivo 24-urno uravnavanje krvnega tlaka. Čeprav lahko to pogosto zahteva kombinacijo različnih zdravil, mora režim zdravljenja temeljiti na zaviralcu ACE, ki je sposoben zagotoviti dosleden in dolgotrajen antihipertenzivni učinek. Glede kakovosti uravnavanja krvnega tlaka rezultati nedavne študije kažejo, da je spirapril vsaj tako učinkovit kot enalapril, tako po velikosti kot po doslednosti antihipertenzivnega učinka.

Mehanizmi neledvičnega izločanja. Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic lahko zmanjšan ledvični očistek povzroči prekomerno kopičenje zdravila (ali aktivnega presnovka), kar lahko poveča tveganje za neželene učinke in možno toksičnost zdravila. Zato je najbolj zaželeno zdravilo, ki se popolnoma ali delno izloči po neledvični poti (tj. skozi jetra).

Varnost in prenosljivost. Očitno je potrebno zdravilo, ki samo po sebi ne povzroča poslabšanja delovanja ledvic. Poleg tega se pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic incidenca neželenih učinkov ali zmanjšana toleranca zdravila ne sme povečati.

Uporaba spiraprila pri bolnikih z ledvično insuficienco

Spirapril je zaviralec ACE z dvema načinoma izločanja, s približno 50 % presnovo v jetrih in 50 % izločanjem skozi ledvice. Pri bolnikih z očistkom kreatinina od 11 do 126 ml/min so podrobno raziskali vpliv različno resnosti okvare ledvic na farmakokinetiko spirprila. V tej študiji je bilo 34 bolnikov razdeljenih v 4 skupine glede na očistek kreatinina: v skupini I je bil povprečni očistek kreatinina 102 ml/min, v II, III in IV - 63, 32 in 17 ml/min. Čeprav je bilo statistično značilno povečanje največje koncentracije (C max) in površine pod krivuljo plazemske koncentracije-čas (AUC) dokazano v skladu z zmanjšanjem hitrosti glomerularne filtracije, ni bilo mogoče zaznati pomembnega povečanja minimalne plazemska koncentracija zdravila (C min ) tako po enkratnem odmerku spirprila (6 mg) kot pri stalnih plazemskih koncentracijah po 4 tednih zdravljenja s spiraprilom, če ga jemljemo enkrat na dan po 6 mg. Tako ni dokazov o pomembnem kopičenju zdravila niti pri bolnikih z očistkom kreatinina pod 20 ml/min.

Dodatna značilnost te klinične farmakološke študije je dokaz, da se je stopnja inhibicije ACE in znižanja krvnega tlaka ohranila v vseh območjih ledvične funkcije, tako z enkratnim odmerkom spiraprila kot z zdravljenjem z njim v konstantni koncentraciji v krvi. Na primer, v pogojih s konstantno koncentracijo je bila opažena bistveno višja stopnja zaviranja ACE tako med najvišjo kot najmanjšo koncentracijo zdravila pri bolnikih s hujšo okvaro ledvic (tabela 2). Vendar pa ni bilo ugotovljenih sprememb v delovanju ledvic; ni bilo povečanja pogostosti neželenih učinkov, pa tudi pomembnih razlik v doseženih ravneh krvnega tlaka (tabela 3).

Antihipertenzivna učinkovitost spirprila je bila dokumentirana v številnih kliničnih študijah. Posebej zanimiva je primerjalna študija z zaviralcem ACE enalaprila, ki je ocenila odziv na 6 tednov zdravljenja. Na splošno je bila stopnja znižanja krvnega tlaka skoraj enaka, in sicer za 13/7 mm Hg. Umetnost. (v primerjavi s placebom) za enalapril in 12/10 mm Hg. Umetnost. za spirpril. Večje znižanje diastoličnega krvnega tlaka med zdravljenjem s spirprilom je bilo statistično značilno (str< 0,01).

tabela 2
Zaviranje aktivnosti ACE pri največji in najmanjši koncentraciji zdravila po enkratnem odmerku spirprila in v pogojih konstantne koncentracije

* R< 0,01 по сравнению с исходными.

Tabela 3
BP v sedečem položaju bolnikov po 4 tednih zdravljenja s spiraprilom

* R< 0,01 по сравнению с исходными.

Značilnost te študije je bila določitev razmerja T/P (končni in najvišji hipotenzivni učinki) kot indikatorja trajanja delovanja zdravila (tabela 4). Za spirapril v odmerku 6 mg je bilo razmerje T / P 83%, za enalapril v odmerku do 10 mg - le 71%. Ko je bil odmerek enalaprila povečan na 20 mg, se je razmerje T/P povečalo na 82 %, ustrezna primerjalna vrednost za spirapril 6 mg pa je bila 84 %. Spirapril pri standardnem odmerku 6 mg daje zadovoljivo razmerje T/P, ki je dosledno nad tistim, doseženim z zdravljenjem z enalaprilom. Ta študija je odkrila še eno pomembno praktično prednost – za dosego optimalnega antihipertenzivnega učinka spirprila ni potrebna niti titracija niti dinamično prilagajanje odmerka.

Tabela 4
Primerjava delovanja spiraprila in enalaprila - končni učinek / največji učinek za diastolični krvni tlak

Študij o spiraprilu, ki bi vključevale veliko število bolnikov z diabetično nefropatijo, ni, vendar so razpoložljive informacije v celoti skladne z rezultati študij drugih zaviralcev ACE. Primerjalna študija spiraprila in izradipina pri majhnem številu bolnikov je na primer pokazala, da spirpril znatno zmanjša proteinurijo in ne vpliva na hitrost glomerulne filtracije (tabela 5). Nasprotno, uporaba isradipina je bila povezana s pomembnim povečanjem proteinurije in nagnjenostjo k poslabšanju glomerularne filtracije.

Tabela 5
Zdravljenje diabetične nefropatije: primerjalni rezultati spiraprila in isradipina po 6 mesecih zdravljenja

Kombinirano zdravljenje s spiraprilom.

Znano je, da je kombinirano zdravljenje z zdravili potrebno pri več kot 50 % bolnikov z esencialno hipertenzijo (hipertenzijo). Koristi kombiniranega zdravljenja so bile dokazane v študiji UKPD, v kateri so bolniki, ki so prejemali strog nadzor krvnega tlaka, doživeli znatno 24-odstotno zmanjšanje vsote končnih točk, povezanih s sladkorno boleznijo, v primerjavi s tistimi pri bolnikih, ki so prejemali manj strog nadzor krvnega tlaka (p< 0,005). Это включало достоверное снижение (на 44%) случаев инсульта, а также недостоверное снижение (на 21%) частоты возникновения инфаркта миокарда, уменьшение на 18% общей смертности . Чтобы достигнуть этих успехов более чем у 60% пациентов, требовалось применение двух лекарственных препаратов или более. Комбинации ингибиторов АПФ и диуретиков были широко использованы при лечении больных СД с АГ.

V zadnjem času so zaradi kombinacije njihovega antihipertenzivnega učinka in odsotnosti dolgotrajnih neželenih presnovnih učinkov vse bolj razširjene kombinacije zaviralcev ACE in zaviralcev kalcijevih kanalčkov.

Proučevali smo učinek zdravljenja s spiraprilom v kombinaciji z zaviralcem kalcijevih kanalčkov isradipinom na krvni tlak, hipertrofijo levega prekata in delovanje ledvic. Na podlagi ambulantnih meritev krvnega tlaka v eni od teh študij je ta kombinacija povzročila najnižje ravni krvnega tlaka, zlasti sistoličnega krvnega tlaka, ki je bil bistveno nižji kot katero koli zdravilo posamezno. Povprečne (približne) vrednosti krvnega tlaka, dosežene pri kombinaciji spirprila z izradipinom, so bile pri dnevnih meritvah 132/88 mm Hg. Umetnost. in ponoči meritve 130/80 mm Hg. Umetnost. Monoterapija z vsakim od teh zdravil ni omogočila doseganja ravni sistoličnega krvnega tlaka pod 140 mm Hg. Umetnost.

Zaključek.

Bolniki s kombinacijo hipertenzije in sladkorne bolezni imajo veliko tveganje za srčno-žilne bolezni. Obstajajo dokazi, da antihipertenzivna terapija ne zavira le nadaljnjega napredovanja okvare ledvic, ampak tudi izboljša rezultate z zmanjšanjem srčno-žilne obolevnosti in umrljivosti. To ni tako očitno za druge bolezni ledvic, vendar so razpoložljivi dokazi skladni s konceptom, da je dober nadzor krvnega tlaka osrednji del obravnave bolnikov s hipertenzijo in boleznijo ledvic.

Prednost spiraprila je možnost jemanja enkrat na dan, pa tudi dejstvo, da se ob okvarjenem delovanju ledvic ne kopiči v opazni meri. Zaradi tega je kot zdravilo izbire prednostno zdravilo z dvojnim mehanizmom izločanja, pri čemer se je izkazalo, da spirpril ne kaže pomembnega kopičenja zdravila niti pri bolnikih z zmerno do hudo ledvično insuficienco.

Tako je spirapril zdravilo prve izbire za bolnike s hipertenzijo in okvaro ledvic, vključno z bolniki z diabetično nefropatijo.

LITERATURA
1. Lewis E. J., Hunsicker L. G., Bain R. P, Rohde R. D. za skupino za sodelovanje. Učinek inhibicije angiotenzinske konvertaze na diabetično nefropatijo. N. Engl. J. Med., 1993; 329: 1456-1462.
2. Prospektivna študijska skupina za sladkorno bolezen Združenega kraljestva. Strog nadzor krvnega tlaka in tveganje za makrovaskularne zaplete pri sladkorni bolezni tipa 2: UKPDS 38 Br. med. J. 1998; 317:703-713.
3. Guitard C., Lohmann F. W., Alflero R. et al. Primerjava učinkovitosti spiraprila in enalaprila pri nadzoru blage do zmerne hipertenzije. Srčno-žilni Drags Ther. 1997; 11:449-457.
4. Grass P., Gerbeau C., Kutz K. Spirapril: farmakokinetične lastnosti in interakcije z zdravili. Krvni tlak 1994; 3 (dodatek 2): 7-13.
5. Meredith P. A., Grass P., Guitard C., Elliott H. L. Farmakokinetika spiraprila pri ledvični okvari. Ibid. 1993 (suppl. 2): 14-19.
6. Norgaard K., Jensen T., Christensen P., Feldt-Rasmusen B. Primerjava spiraprila in isradipina pri bolnikih z diabetično nefropatijo in hipertenzijo. Ibid. 1993; 2:301-308.
7. Maccariella E. R., Geneldu de Abreu Fagundes V., Francischetti E. A. Učinki isradipina in spiraprila kot monoterapije in kombinirane terapije na krvni tlak, ledvično hemodinamiko, natriurezo in urinski kalikrein pri hipertenzivni nefropatiji. Am. J. Hipertenzije. 1997; 10:541-545.
8. Manolis A. J., Beldekos D., Handanis S. et al. Primerjava spiraprila, isradipina ali kombinacije pri hipertenzivnih bolnikih s hipertrofijo levega prekata. Učinki na regresijo LVH in aritmogeno nagnjenost. Ibid. 1998; 11:640-648.

Leta 2005 je II. kongres nefrologov Ukrajine odobril izraza "kronična ledvična bolezen" (CKD) za odrasle bolnike in "kronična ledvična bolezen" za otroke. Ti izrazi so skupne narave in so podobni pojmoma koronarne srčne bolezni (CHD) in kronične nespecifične pljučne bolezni.

D.D. Ivanov, Oddelek za nefrologijo, Nacionalna akademija za podiplomsko izobraževanje po P.L. šupik

Primernost njihove uvedbe v nefrologijo je posledica potrebe po navedbi progresivnega poteka bolezni ledvic, ki traja več kot 3 mesece ali pa jo na začetku spremlja zmanjšanje delovanja ledvic.

Stopnje CKD glede na hitrost glomerulne filtracije (GFR), izračunane na podlagi določanja ravni kreatinina v krvi, so predstavljene v tabeli 1. Opozoriti je treba, da formule za izračun GFR (C-G, MDRD) izključujejo možnost odkrivanja hiperfiltracije, ki jo opazimo v zgodnjih fazah ledvične disfunkcije in se šteje za funkcionalno kompenzacijo. Na primer, hiperfiltracija je značilna za prvo stopnjo diabetične nefropatije in se diagnosticira s scintigrafijo ledvic ali s tradicionalnim testom Roberg-Tareev.

Letno povečanje števila bolnikov s kronično ledvično odpovedjo (CRF) na dializi - KBB 5. st. je približno 100 ljudi na 1 milijon prebivalcev (60-150). Hkrati je približno 100-krat več bolnikov z vsemi stopnjami kronične bolezni. Na primer, podatki o razširjenosti kronične bolezni ledvic v Združenem kraljestvu so na voljo iz študije NeoERICA (The New Opportunities for Early Renal Intervention by Computerized Assessment) (tabela 2).

Če sumite na CKD, smernice NKF KDOQI priporočajo:

določite raven kreatinina v krvi za nadaljnji izračun GFR;
analiza urina za prisotnost albuminurije.

Ta priporočila izhajajo iz dejstva, da CKD najpogosteje spremlja zmanjšanje GFR in prisotnost mikroalbuminurije. Glede na rezultate raziskave NHANES III (National Health and Nutrition Examination Survey) ima 20 % ljudi s sladkorno boleznijo in 43 % bolnikov s hipertenzijo ob odsotnosti proteinurije GFR manj kot 30 ml/min. 20 % bolnikov s sladkorno boleznijo in 14,2 % tistih s hipertenzijo brez sladkorne bolezni ima GFR manj kot 60 ml/min, število takšnih bolnikov pa se s starostjo povečuje. Rezultati študije kažejo, da je resnična razširjenost kronične ledvične bolezni veliko večja. V tem primeru je indikacija za napotitev bolnika k nefrologu raven kreatinina 133-177 mmol/l (ali GFR manj kot 60 ml/min).

Za določitev stopnje CKD je priporočljivo uporabiti derivat ravni kreatinina v krvi, in sicer ocenjeno GFR. Obstaja več razlogov za uporabo GFR namesto serumskega kreatinina. Razmerje med koncentracijo kreatinina in GFR je nelinearno, zato se lahko v zgodnjih fazah kronične ledvične bolezni, pri zelo blizu vrednosti serumskih vrednosti kreatinina, vrednosti GFR razlikujejo skoraj za dvakrat (slika). V zvezi s tem je treba GFR obravnavati kot veliko bolj občutljiv kazalnik funkcionalnega stanja ledvic.

V nefrologiji so bila oblikovana številna načela, ki jih upoštevamo pri zdravljenju bolnikov s kronično ledvično boleznijo:

Doseganje ciljne ravni krvnega tlaka<130/80 мм рт. ст. или САД<98 мм рт. ст. при протеинурии до 1 г/сут и АД<125/75 мм рт. ст. и САД<92 мм рт. ст. при протеинурии, превышающей 1 г/сут .
Za proteinurijo ni ciljne ravni, mora biti minimalna ali odsotna. Roki za zmanjšanje proteinurije za polovico ne smejo biti daljši od 6 mesecev (J. Redon, 2006).
Doseganje ciljne ravni krvnega tlaka in odprava proteinurije sta samostojni nalogi in vključujeta uporabo vseh možnih antihipertenzivov v določenem zaporedju.
Zdravila izbire (običajno v kombinaciji) v naslednjem zaporedju: zaviralci angiotenzinske konvertaze (zaviralci ACE), sartani, diuretiki/moksonidin, selektivni zaviralci kalcijevih kanalčkov, selektivni zaviralci β-blokatorjev. Med zaviralci kalcija imajo prednost diltasem (verapamil), felodipin, lerkandipin, med β-blokatorji - nevibolol, karvedilol, bisoprolol in metoprolol sukcinat.

Obstajajo trije možni izidi zdravljenja CKD:

povratni razvoj CKD (če je eGFR> 60 ml/min);
stabilizacija CKD s pomembnim podaljšanjem obdobja pred dializo;
nenehno napredovanje kronične srčne bolezni v dializno kronično ledvično boleznijo.

Bolniki s CKD 1-4. imajo 6-12-krat večje tveganje za smrt kot preživetje do terminalne faze. V petletnem spremljanju 27.998 bolnikov s kronično ledvično boleznijo 3. stopnje. smrt se je pojavila pri 24,3 % bolnikov. Hkrati je tveganje smrti zaradi srčno-žilnih dogodkov večje od možnosti napredovanja v terminalni CRF. Tveganje za nastanek srčno-žilnih dogodkov se poveča z znižanjem GFR pod 90 ml/min.

Kateri so glavni vzroki smrti bolnikov? Odgovor na to vprašanje smo dobili v študiji HOT (Hypertension Optimal Treatment Study) (preglednici 3, 4).

Smernice Evropskega kardiološkega združenja (ESC) iz leta 2006 sprva predlagajo uporabo neinvazivnih metod, kot so vadbeni EKG, stresni odmev ali perfuzijska scintigrafija miokarda za potrditev diagnoze CAD. Očitno je te metode mogoče uporabiti za bolnike s kronično ledvično boleznijo za oceno tveganja za srčno-žilne dogodke.

Pri izbiri zdravil za antihipertenzivno terapijo in odpravljanju proteinurije (tj. upočasnitev napredovanja kronične bolezni srca) je treba upoštevati potrebo po preprečevanju razvoja zapletov iz srčno-žilnega sistema. V zvezi s tem bodo zaviralci ACE kot glavna izbirna skupina verjetno razvrščeni ob upoštevanju ne le njihovega renoprotektivnega učinka v razredu, temveč tudi znotrajrazrednih razlik na podlagi baze dokazov o preprečevanju srčno-žilnih dogodkov. Zato je pri predpisovanju zaviralcev ACE z ohranjeno ledvično funkcijo očitno treba dati prednost zdravilom, ki imajo dokazno bazo za preprečevanje srčno-žilnih dogodkov, ob zmanjšanju delovanja ledvic pa zaviralcem ACE z nefroprotektivnimi lastnostmi.

Smernici NKF (2004) in ESC (2004) opredeljujeta zaviralce ACE kot zdravila izbire za zdravljenje hipertenzije pri sladkorni bolezni, diabetične nefropatije, disfunkcije levega prekata in vseh kroničnih ledvičnih bolezni. To dejansko priznava učinek razreda zaviralcev ACE pri zniževanju krvnega tlaka (ESC, 2004; NKF, 2004) in proteinurije (NKF, 2004).

Baza dokazov za zaviralce ACE pri kronični ledvični bolezni je predstavljena za ramipril (MICROHOPE, REIN, DIABHYCAR, TRENDY), lizinopril (ALLHAT, CALM, EUCLID, BRILLIANT), trandolapril (SODELOVANJE), benazepril (AIPRI), enalapril (DETAIL). Za te zaviralce ACE (razen benazeprila) smernice Evropskega kardiološkega združenja navajajo začetne in ciljne odmerke za zdravljenje srčnega popuščanja.

Pri bolnikih z začetno nefropatijo pri diabetes mellitusu tipa 1 imajo kaptopril, lizinopril, enalapril, perindopril in ramipril bazo dokazov (stopnja dokazov 1A). Pri pozni diabetes mellitus nefropatiji tipa 1 ima dokaze le kaptopril. Pri zgodnji diabetični nefropatiji tipa 2 ramipril in enalapril zmanjšata kombinirano končno točko miokardnega infarkta, možganske kapi ali srčno-žilne smrti.

Ramipril in perindopril se priporočata za sekundarno preprečevanje srčno-žilnih bolezni brez srčnega popuščanja ali disfunkcije levega prekata (ESC, 2004), pa tudi stabilne angine pektoris, asimptomatske ali suma na CAD (ACP, 2004; ESC, 2004). Slednji kaže dobro učinkovitost pri starejših (PREAMI). Vendar pa se je treba zavedati subklinične okvare delovanja ledvic, ki jo zaznamo z ocenjeno GFR pri tej kategoriji bolnikov. V zvezi s tem je za imenovanje perindoprila potrebno posvetovanje z nefrologom. Hkrati kombinacija zaviralcev ACE z zdravili, ki ne spadajo v nefroprotektivno skupino (amlodipin - ASCOT, atenolol/nitrendipin; GM London, 2001) vodi do zmanjšanja tveganja za razvoj nefatalnega miokardnega infarkta, smrtnega koronarni dogodki, poškodbe ledvic in smrtnost.

Tako je predpisovanje zaviralca ACE pri kronični ledvični bolezni posledica učinka zdravila na srčno-žilna tveganja, ki določajo preživetje bolnika. Praktična merila za učinkovitost zaviralcev ACE sta normalizacija krvnega tlaka in odprava proteinurije/albuminurije kot enega od manifestacij endotelijske disfunkcije. Zdravila, ki temeljijo na dokazih, vključujejo enalapril, ramipril in perindopril v Ukrajini. Vsi imajo pretežno ledvično pot izločanja, kar očitno določa njihovo visoko zaviralno aktivnost na tkivni angiotenzin II (analogija z neselektivnimi β-blokatorji) in je hkrati njihova šibkost v progresivnem zmanjševanju GFR, ki povzroča zmanjšanje odmerka pri kreatininu v krvi več kot 221 mmol/l (ESC, 2004) ali prehod na zaviralce ACE z ekstrarenalno izločanjem (monopril, kvadropril, moeksipril). Nadaljevanje zdravljenja z zaviralci ACE v terapevtskem odmerku s hudo ledvično okvaro prav tako zmanjša tveganje za srčno-žilne bolezni in proteinurijo, vendar ga spremlja zvišanje ravni kreatinina v krvi. V zvezi s tem, če obstaja sum na okvarjeno delovanje ledvic, je priporočljivo izračunati hitrost glomerularne filtracije. Zaviralce ACE je treba uporabiti zgodaj pri razvoju kronične bolezni srca in ožilja, zaradi česar je reverzibilna in zmanjša srčno-žilna umrljivost.

Če povzamemo zgoraj navedeno, lahko sklepamo, da je izbira zaviralcev ACE pri kronični ledvični bolezni odvisna od tveganj za srčno-žilne ali ledvične dogodke. Z ohranjenim delovanjem ledvic in prisotnostjo hipertenzije, srčnega popuščanja in koronarne arterijske bolezni, pa tudi pri bolnikih po infarktu, baza dokazov omogoča uporabo ramiprila in perindoprila za povečanje preživetja bolnikov. Pri kronični ledvični bolezni, povezani s tveganjem za ledvice (nižji GFR, sladkorna bolezen), je treba dati prednost zaviralcem ACE z dvojno potjo izločanja ledvic/jeter. Kljub zmanjšanju učinka so najbolj varna zdravila z neledvično potjo izločanja (moeksipril). Krepitev antihipertenzivnega in antiproteinuričnega delovanja dosežemo s kombinacijo zaviralcev ACE in sartana.

Literatura

Ivanov D.D. Ledvični kontinuum: ali je možen preobrat CKD? // Nefrologija. - 2006. - T. 10. - Št. 1. - S. 103-105.
Dratwa M., Sennesael J., Taillard F. et al. Dolgotrajna toleranca na perindopril pri hipertenzivnih bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic. J Cardiovasc Pharm 1991; 18 (Suppl 7): 40-44.
Guerin A.P., Blacher J., Pannier B. et al. Vpliv oslabitve togosti aorte na preživetje bolnikov v končni fazi ledvične odpovedi. Naklada 2001; 103:987-992.
Smernice za zdravljenje stabilne angine pektoris. Delovna skupina za obvladovanje stabilne angine pektoris Evropskega kardiološkega združenja // ESC, 2006. - 63 str.
Gnanasekaran I., Kim S., Dimitrov V., Soni A. SHAPE-UP – Program obvladovanja kronične ledvične bolezni // Dialysis @ Transplantation, maj, 2006. – P. 294-302.
De Zeeuw D., Remuzzi G., Parving H.H. et al. Proteinurija, tarča renoprotekcije pri bolnikih z diabetično nefropatijo tipa 2: lekcije iz RENAAL. Kidney Int 2004; 65:2309-2320.
Ruilope L., Segura J. Znižanje krvnega tlaka ali izbira antihipertenziva: kaj je pomembnejše? Nephrol Dial Transplant 2006; 21(4): 843-846.
Shlipak M. Diabetična nefropatija. Clinical Evidence Concise by BMJ Publishing Group. Am Fam Physician 2005; 72 (11): 2299-2302.
Snyder S., Pendergraph B. Odkrivanje in vrednotenje kronične ledvične bolezni. Am Fam Physician 2005; 72 (9): 1723-1732.
Van Biesen W., de Bacquer D., Verbeke F. et al. Stopnja glomerulne filtracije pri navidezno zdravi populaciji in njena povezava s srčno-žilno smrtnostjo v 10 letih. Eur Heart J 2007; 28 (4): 478-483.
www.aakp.org (Ameriško združenje ledvičnih bolnikov).
www.kidney.org/professionals/kdoqi/guidelines_bp/index.htm (Nacionalna fundacija za ledvice).
www.InfoPOEMs.com.
www.nephrology.kiev.ua (Prva ukrajinska nefrološka stran).
www.niddk.nih.gov (Nacionalni inštitut za sladkorno bolezen in prebavne in ledvične bolezni).

za citiranje: Kutyrina I.M. ZDRAVLJENJE ARTERIJSKE HIPERTENZIJE PRI KRONIČNIH LEDVIČNIH BOLEZENIH // RMJ. 1997. št.23. S. 7

Ta članek je posvečen sodobnim problemom nefrogene arterijske hipertenzije (AH) - širjenju hipertenzije pri kronični ledvični bolezni, mehanizmih njenega razvoja in napredovanja ter taktike zdravljenja. Pri obravnavi problemov zdravljenja hipertenzije je glavna pozornost namenjena zdravilom prve izbire – zaviralcem angiotenzinske konvertaze in zaviralcem kalcijevih kanalčkov. Podan je glavni nabor teh skupin zdravil, opisani so mehanizmi njihovega delovanja in mehanizem nefroprotektivnega učinka.

Pričujoči prispevek obravnava sodobno problematiko nefrogene arterijske hipertenzije (AH), razširjenost AH pri kroničnih ledvičnih boleznih, mehanizme njenega razvoja in napredovanja ter politiko zdravljenja. Ob razpravi o terapevtskih težavah pri AH je velika pozornost namenjena zdravilom prve izbire, zaviralcem angiotenzinske konvertaze in zaviralcem kalcijevih kanalčkov. Predstavljen je osnovni spekter teh skupin zdravil, opisani so mehanizmi njihovega nefroprotektivnega delovanja.

NJIM. Kutyrina - dr. med. znanosti, profesorica Oddelka za nefrologijo (vodja dopisnega člana Ruske akademije medicinskih znanosti prof. I. E. Tareeva) Fakultete za podiplomsko izobraževanje VMA po. NJIM. Sechenov
Profesor I.M.Kutyrina, dr.med., Oddelek za nefrologijo (vodja je I. Ye.Tareyeva, dop.Član Ruske akademije medicinskih znanosti), Fakulteta za podiplomsko izobraževanje, Moskovska medicinska akademija I.M. Sechenov

TO Razvrstitev arterijske hipertenzije (AH) v sedanji fazi poteka po treh vodilnih znakih: ravni arterijskega tlaka (BP), stopnji poškodbe ciljnih organov in etiologiji.
V zadnjih letih se pojavlja težnja po zaostrovanju meril za diagnosticiranje hipertenzije, trenutno pa pod hipertenzijo razumemo stanje, pri katerem krvni tlak presega 140/90 mm Hg. ali presegel to vsaj 3-krat pri merjenju krvnega tlaka 3 do 6 mesecev.
IN zavihek. 1 prikazuje sodobno klasifikacijo hipertenzije, ki so jo predstavili strokovnjaki Nacionalnega združenega odbora za odkrivanje, vrednotenje in zdravljenje visokega krvnega tlaka (ZDA, 1993). Za optimalno velja raven krvnega tlaka do 120/80 mm Hg. Krvni tlak velja za normalnega, če diastolični tlak med dvojnim merjenjem ne presega 90 mm Hg, sistolični tlak pa ne presega 140 mm Hg. Pri hipertenziji ločimo 4 stopnje, od katerih se vsaka od naslednje razlikuje po sistoličnem krvnem tlaku za 20 mm Hg, pri diastoličnem krvnem tlaku pa za 10 mm Hg.
Pri več kot 95 % bolnikov s hipertenzijo ni mogoče ugotoviti njenega vzroka. Takšna hipertenzija je označena kot primarna ali esencialna. Med hipertenzijo z znano etiologijo - sekundarno hipertenzijo - zavzema vodilno mesto ledvična bolezen.
Pogostost odkrivanja hipertenzije pri boleznih ledvic je odvisna od nozološke oblike ledvične patologije in stanja ledvične funkcije. V skoraj 100 % primerov sindrom hipertenzije spremlja tumorje ledvic - reninom (tumor ledvic, ki izločajo renin), hipernefroma in poškodbe ledvičnih glavnih žil - renovaskularna hipertenzija. Pri difuznih ledvičnih boleznih se sindrom AH najpogosteje odkrije pri boleznih ledvičnih glomerulov - primarnih in sekundarnih glomerulopatijah: primarni glomerulonefritis, nefritis pri sistemskih boleznih (nodularni periarteritis, sistemska skleroderma, sistemski eritematozni lupus), diabetična nefropatija. Incidenca hipertenzije pri teh boleznih z neokrnjenim delovanjem ledvic je različna znotraj 30 - 85%. Pri kroničnem nefritisu je pogostost hipertenzije v veliki meri odvisna od morfološke različice nefritisa. Torej, z najvišjo pogostostjo (85%) se AH odkrije z membranoproliferativnim nefritisom, s fokalno segmentno glomerulosklerozo pogostnost AH je 65 %, bistveno manj pogosto se AH pojavlja pri membranskem (51 %), mezangioproliferativnem (49 %), IgA-nefritisu (43 %) in nefritisu z minimalnimi spremembami (34 %). Visoka incidenca hipertenzije pri diabetični nefropatiji. Po mednarodnih statističnih podatkih se pri sladkorni bolezni hipertenzija pogosto razvije pri ženskah (50-64% primerov) in nekoliko redkeje pri moških (30-55%). Precej redkeje se AH odkrije pri boleznih ledvičnih tubulov in intersticija (z amiloidozo ledvic, intersticijskim, z zdravili povzročenim nefritisom, tubulopatijami), pri katerih incidenca AH redko presega 20%.
Ko se delovanje ledvic zmanjša, se pogostost AH močno poveča in doseže raven 85-70% v fazi ledvične odpovedi, ne glede na nozologijo ledvičnega procesa.
Razmerje med statusom ledvic in hipertenzijo je zapleteno in tvori začaran krog: ledvice so tako vzrok za hipertenzijo kot ciljni organ. Torej po eni strani poškodba ledvic in predvsem ledvičnih žil preko mehanizmov zadrževanja natrija in aktivacije presorskih sistemov vodi v razvoj hipertenzije. Po drugi strani pa je lahko sama hipertenzija vzrok za okvaro ledvic in razvoj nefroangioskleroze (primarne nagubane ledvice), hipertenzija, ki se je razvila v ozadju obstoječe ledvične patologije, poslabša okvaro ledvic in pospešuje razvoj ledvične odpovedi. To se zgodi zaradi kršitev intrarenalne hemodinamike - povečanja tlaka v ledvičnih kapilarah (intraglomerularna hipertenzija) in razvoja hiperfiltracije. Zadnja dva dejavnika (intraglomerularna hipertenzija in hiperfiltracija)trenutno veljajo za vodilne dejavnike pri neimunskem hemodinamskem napredovanju ledvične odpovedi.
Tabela 1. Razvrstitev hipertenzije pri ljudeh, starih 18 let in več

	BP, mmHg Umetnost.
KATEGORIJA	sistolični	diastolični
Optimalni krvni tlak
Normalen BP
Zvišan normalen krvni tlak
AG, faza:
jaz
II
III
IV

Predstavljeni podatki o razmerju med stanjem ledvic in hipertenzijo narekujejo potrebo po skrbnem spremljanju krvnega tlaka pri vseh bolnikih s kronično ledvično boleznijo.
Trenutno se veliko pozornosti posveča taktiki antihipertenzivne terapije - hitrosti znižanja krvnega tlaka in vzpostavitvi ravni krvnega tlaka, na katero je treba znižati prvotno povišan krvni tlak.
Šteje se, da je dokazano:
- znižanje krvnega tlaka mora biti postopno; hkratno maksimalno znižanje povišanega krvnega tlaka ne sme presegati 25 % začetne ravni;
- pri bolnikih z ledvično patologijo in sindromom AH mora biti antihipertenzivna terapija usmerjena v popolno normalizacijo krvnega tlaka, tudi kljub začasnemu zmanjšanju depurativne funkcije ledvic.
Ta taktika je zasnovana za odpravo sistemske hipertenzije, da se normalizira intrarenalna hemodinamika in upočasni napredovanje ledvične odpovedi.
Pri zdravljenju AD pri boleznih ledvic ostajajo pomembne splošne določbe, na katerih temelji zdravljenje hipertenzije na splošno. To je način dela in počitka; izguba teže; povečana telesna aktivnost; upoštevanje prehrane z omejevanjem soli in izdelkov, ki vsebujejo holesterol; zmanjšanje porabe alkohola; ukinitev zdravil, ki povzročajo hipertenzijo.
Za nefrološke bolnike je še posebej pomembna stroga omejitev vnosa natrija. Zadrževanje natrija v ledvicah in povečanje njegove vsebnosti v telesu je ena glavnih vrednosti v patogenezi hipertenzije. Pri boleznih ledvic zaradi okvarjenega transporta natrija v nefronu in zmanjšanja njegovega izločanja postane ta mehanizem odločilen. Glede na to je treba skupni dnevni vnos soli (vključno s soljo, ki jo vsebuje hrana) pri nefrogeni hipertenziji omejiti na 5-6 g, sol pa na 2-3 g na dan. Omejitev soli mora biti manj stroga pri bolnikih s policistično ledvično boleznijo, pielonefritisom, ki izgublja sol, pri nekaterih variantah poteka kronične ledvične odpovedi, ko je zaradi poškodb ledvičnih tubulov motena reabsorpcija natrija v njih in zadrževanje natrija. v telesu ni opaziti. V teh situacijah sta merila za določitev režima soli bolnika dnevno izločanje elektrolita in volumen krožeče krvi. V primeru hipovolemije in/ali povečanega izločanja natrija z urinom vnosa soli ne smemo omejiti.
Značilnost zdravljenja hipertenzije pri kronični ledvični bolezni je potreba po kombinaciji antihipertenzivne terapije in patogenetske terapije osnovne bolezni. Sredstva patogenetske terapije ledvičnih bolezni (glukokortikosteroidi, heparin, zvončki, nesteroidna protivnetna zdravila - NSAID, sandimmun) lahko sama po sebi drugače vplivajo na krvni tlak, njihova kombinacija z antihipertenzivi pa lahko izniči ali okrepi hipotenzivni učinek slednje.
Na podlagi dolgoletnih lastnih izkušenj pri zdravljenju nefrogene hipertenzije smo prišli do zaključka, da lahko pri bolnikih z ledvično boleznijo glukokortikosteroidi povečajo nefrogeno hipertenzijo, če ne razvijejo izrazitega diuretičnega in natriuretičnega učinka. Takšno reakcijo na steroide praviloma opazimo pri bolnikih z začetnim hudim zadrževanjem natrija in hipervolemijo. Zato je treba hudo hipertenzijo, zlasti diastolično, obravnavati kot relativno kontraindikacijo za predpisovanje velikih odmerkov glukokortikosteroidov.
Nesteroidna protivnetna zdravila – indometacin, ibuprofen itd. – so zaviralci sinteze prostaglandinov. Naše študije so pokazale, da lahko nesteroidna protivnetna zdravila zmanjšajo diurezo, natriurezo in zvišajo krvni tlak, kar omejuje njihovo uporabo pri zdravljenju bolnikov z nefrogeno hipertenzijo. Imenovanje nesteroidnih protivnetnih zdravil hkrati z antihipertenzivi lahko bodisi nevtralizira učinek slednjih ali znatno zmanjša njihovo učinkovitost.
V nasprotju s temi zdravili ima heparin diuretični, natriuretični in hipotenzivni učinek. Zdravilo poveča hipotenzivni učinek drugih zdravil. Naše izkušnje kažejo, da je pri sočasni uporabi heparina in antihipertenzivov potrebna previdnost, saj lahko povzroči močno znižanje krvnega tlaka. V teh primerih je priporočljivo začeti zdravljenje s heparinom z majhnim odmerkom (15.000 - 17.500 ie / dan) in ga postopoma povečevati pod nadzorom krvnega tlaka. V primeru hude ledvične odpovedi (hitrost glomerulne filtracije manj kot 35 ml / min) je treba heparin v kombinaciji z antihipertenzivi uporabljati zelo previdno.
Za antihipertenzivna zdravila, ki se uporabljajo za zdravljenje nefrogene hipertenzije, veljajo naslednje zahteve:
- sposobnost vplivanja na patogenetske mehanizme razvoja hipertenzije;
- brez poslabšanja oskrbe ledvic s krvjo in zaviranja delovanja ledvic;
- sposobnost popravljanja intraglomerularne hipertenzije;
- brez presnovnih motenj in minimalnih stranskih učinkov.

Tabela 2. Dnevni odmerki zaviralcev ACE

Droga	Odmerek, mg/dan	Število sestankov na dan
kaptopril (kapoten)
enalapril (renitec)
Ramipril (tritace)
Peridopril (prestarium)
lizinopril (sinopril)
Cilazapril (Inhibais)
trandolapril (hopten)

Antihipertenzivna (antihipertenzivna) zdravila

Trenutno se za zdravljenje bolnikov z nefrogeno hipertenzijo uporablja 5 razredov antihipertenzivov:
- zaviralci angiotenzinske konvertaze (zaviralci ACE);
- kalcijevi antagonisti;
- zaviralci beta;
- diuretiki;
- zaviralci alfa.
Zdravila s centralnim mehanizmom delovanja (zdravila rauwolfije, klonidin) so drugotnega pomena in se trenutno uporabljajo le za ozke indikacije.
Zdravila prve izbire vključujejo zaviralce ACE in zaviralce kalcijevih kanalčkov (kalcijeve antagoniste). Ti dve skupini zdravil izpolnjujeta vse zahteve za antihipertenzivna zdravila, namenjena zdravljenju nefrogene hipertenzije, in, kar je najpomembneje, hkrati imata nefroprotektivne lastnosti. V zvezi s tem se bo ta članek osredotočil na ti dve skupini zdravil.

IACF

Osnova farmakološkega delovanja vseh zaviralcev ACE je inhibicija ACE (kininaze II).
Fiziološko delovanje ACF je dvojno. Po eni strani pretvarja angiotenzin I v angiotenzin II, ki je eden najmočnejših vazokonstriktorjev. Po drugi strani pa kot kininaza II uničuje kinine, tkivne vazodilatacijske hormone. V skladu s tem farmakološka inhibicija tega encima blokira sistemsko in organsko sintezo angiotenzina II in vodi do kopičenja kininov v krvnem obtoku in tkivih. Klinično se to kaže v izrazitem hipotenzivnem učinku, ki temelji na zmanjšanju splošnega in lokalnega ledvičnega perifernega upora, in korekciji intraglomerularne hemodinamike, ki temelji na širjenju eferentnega ledvična arteriola - glavno mesto uporabe lokalnega ledvičnega angiotenzina II. V zadnjih letih se aktivno razpravlja o renoprotektivni vlogi IACF, ki je povezana z odpravo učinka angiotenzina, ki določa hitro sklerozo ledvic, t..e. z blokado proliferacije mezangialnih celic, njihove proizvodnje kolagena in epidermalnega rastnega faktorja ledvičnih tubulov.
Glede na čas izločanja iz telesa izoliramo IACF prve generacije (kaptopril z razpolovno dobo manj kot 2 uri in trajanje hemodinamskega učinka 4-5 ur) in IACF druge generacije z razpolovno dobo zdravila 11-14 ur in trajanjem hemodinamskega učinka več kot 24 ur. jemanje drugih IACF.
V tabeli. V tabeli 2 so navedeni najpogostejši zaviralci ACE z njihovimi odmerki.
Izločanje kaptoprila in enalaprila poteka samo preko ledvic, ramiprila - 60 % preko ledvic in 40 % po ekstrarenalni poti. V zvezi s tem je treba z razvojem kronične ledvične odpovedi odmerek zdravil zmanjšati, s hitrostjo glomerularne filtracije (GFR) manj kot 30 ml / min pa ga je treba prepoloviti.
Hipotenzivni učinek IACF se razvije hitro (v enem dnevu), vendar je za razvoj popolnega terapevtskega učinka potrebnih več tednov neprekinjene uporabe zdravil.

Učinek IACF na ledvice

Pri nefroloških bolnikih s hipertenzijo z začetno ohranjeno ledvično funkcijo IACF ob dolgotrajni uporabi (meseci, leta) poveča ledvični pretok krvi, ne spremeni ali rahlo zmanjša raven kreatinina v krvi, poveča GFR. V prvem tednu zdravljenja je možno rahlo zvišanje ravni kreatinina in K v krvi, ki se v naslednjih dneh brez prekinitve zdravljenja vrne v normalno stanje. Dejavnik tveganja za stabilno zmanjšanje ledvične funkcije in zvišanje koncentracije K v krvi je starostna in senilna starost bolnikov. Odmerek IACF v tej starostni skupini je treba zmanjšati.
Zdravljenje z IACF pri bolnikih z ledvično insuficienco zahteva posebno pozornost. Pri veliki večini bolnikov je dolgotrajno zdravljenje z zaviralci ACE, popravljeno glede na stopnjo ledvične odpovedi, ugodno vplivalo na delovanje ledvic: zmanjšala se je kreatininemija, povečala se je GFR, ravni K v serumu so ostale stabilne in razvoj končne ledvične neuspeh se je upočasnil. Vendar pa je zvišanje ravni kreatinina in K v krvi, ki traja 10-14 dni od začetka zdravljenja z IACF, indikacija za prekinitev zdravila.
Zaviralci ACE lahko popravijo intrarenalno hemodinamiko, zmanjšajo intrarenalno hipertenzijo in hiperfiltracijo. Po naših opažanjih je bila korekcija intrarenalne hemodinamike pod vplivom IACF (Capoten, Renitek, Tritace) dosežena pri 77 % bolnikov.
Velika večina zaviralcev ACE ima izrazite antiproteinične lastnosti. Največji antiproteinični učinek se razvije v ozadju diete z nizko vsebnostjo soli. Povečan vnos soli zavira proteinurično delovanje zaviralcev ACE.

Zapleti in neželeni učinki, opaženi pri jemanju zaviralcev ACE

Zaviralci ACE so relativno varna skupina zdravil z malo neželenimi učinki.
Najpogostejši zapleti so kašelj in hipotenzija. Kašelj se lahko pojavi v različnih obdobjih zdravljenja z zdravili – tako na začetku kot po 20-24 mesecih od začetka zdravljenja. Mehanizem nastanka kašlja je povezan z aktivacijo kininov in prostaglandinov. Razlog za ukinitev zdravil v primeru kašlja je znatno poslabšanje kakovosti življenja bolnika. Po prenehanju jemanja zdravil kašelj izgine v nekaj dneh.
Resnejši zaplet zdravljenja z IACF je razvoj hipotenzije. Tveganje za hipotenzijo je veliko pri bolnikih s kongestivnim srčnim popuščanjem, zlasti pri starejših, z maligno visoko reninsko hipertenzijo, z renovaskularno hipertenzijo. Za zdravnika je pomembna sposobnost napovedovanja razvoja hipotenzije med uporabo IACF. V ta namen se oceni hipotenzivni učinek prvega majhnega odmerka zdravila (12,5-25 mg kapotena, 2,5 mg reniteka, 1,25 mg tritacea). Izrazit hipotenzivni odziv na ta odmerek je lahko predhodnik razvoja hipotenzije med dolgotrajnim zdravljenjem z zdravili. Kdaj odsotnost izrazitega hipotenzivnega odziva se tveganje za razvoj hipotenzije z nadaljnjim zdravljenjem znatno zmanjša.
Precej pogosti zapleti zdravljenja z IACF so glavobol, omotica. Ti zapleti običajno ne zahtevajo prekinitve jemanja zdravil.
Alergijske reakcije - angioedem, urtikarija - niso tako pogoste. Pri uporabi velikih odmerkov kaptoprila pri bolnikih s sistemskimi boleznimi (sistemski eritematozni lupus, sistemska skleroderma itd.) se lahko razvije nevtropenija, agranulocitoza, ki zahtevajo prekinitev zdravljenja. Običajno se število levkocitov obnovi v enem mesecu po prenehanju jemanja zdravila.
V nefrološki praksi je uporaba IACF kontraindicirana pri:
- prisotnost stenoze ledvične arterije obeh ledvic;
- prisotnost stenoze ledvične arterije ene ledvice (vključno s presajeno);
- kombinacija ledvične patologije s hudim srčnim popuščanjem;
- kronična ledvična odpoved (CRF), dolgotrajno zdravljenje z diuretiki.
Imenovanje IACF v teh primerih je lahko zapleteno zaradi povečanja ravni kreatinina v krvi, zmanjšanja glomerularne filtracije, vse do razvoja akutne ledvične odpovedi.
IACF niso indicirani med nosečnostjo, saj lahko njihova uporaba v II in III trimesečju povzroči hipotenzijo in podhranjenost ploda.
Pri starejših in senilnih bolnikih je treba IACF uporabljati previdno zaradi tveganja za hipotenzijo in zmanjšano delovanje ledvic. Oslabljeno delovanje jeter povzroča zaplete pri zdravljenju zdravil zaradi poslabšanja presnove zaviralcev v jetrih.

kalcijevi antagonisti

Mehanizem hipotenzivnega delovanja kalcijevih antagonistov (AK) je povezan s širjenjem arteriol in zmanjšanjem povečanega celotnega perifernega žilnega upora (OPS) zaradi zaviranja vstopa Ca 2+ ionov v celico. Dokazana je tudi sposobnost zdravil, da blokirajo vazokonstriktorski hormon – endotelin.
Po sodobni klasifikaciji AK obstajajo tri skupine zdravil: derivati papaverina - verapamil, tiapamil; derivati dihidropiridina - nifedipin, nitrendipin, nisoldipin, nimodipin; derivati benzotiazepina - diltiazem. Imenujejo se prototipna zdravila ali AK prve generacije. Po antihipertenzivnem delovanju so vse tri skupine prototipnih zdravil enakovredne, t.j. učinek nifedipina v odmerku 30-60 mg/dan je primerljiv z učinkom verapamila pri odmerku 240-480 mg/dan in diltiazema v odmerku 240-360 mg/dan.
V 80. letih se je pojavila generacija AK II. Njihova glavna prednost je bila dolgotrajnost delovanja (12 h ali več), dobro prenašanje in specifičnost tkiva. Med AK generacije II sta najpogosteje uporabljena verapamil in nifedipin s počasnim sproščanjem, znana kot verapamil SR (Isoptin SR) in nifedipin GITS; derivati nifedipina - isradipin (Lomir), amlodipin (Norvasc), nitrendipin (Biotensin); derivati diltiazema - klentiazem.
V klinični praksi in zlasti v nefrologiji so kratkodelujoča zdravila manj zaželena, saj imajo neugodne farmakodinamične lastnosti. Nifedipin (Corinfar) ima kratko obdobje delovanja (4 - 6 ur), razpolovni čas se giblje od 1,5 do 5 ur. V kratkem času se koncentracija nifedipina v krvi spreminja v širokem razponu - od 65 - 100 do 5-10 ng/ml.Slab farmakokinetični profil z najvišjim porastom koncentracije zdravila v krvi, kar povzroči kratkotrajno znižanje krvnega tlaka in številne nevrohumoralne reakcije, kot so sproščanje kateholaminov, aktivacija RAS in drugih stresnih hormonov. , določa prisotnost glavnih neželenih učinkov pri jemanju zdravil - tahikardijo, aritmije, sindrom "krade" z poslabšanjem angine pektoris, zardevanjem obraza in drugimi simptomi hiperkateholaminemije, ki so neugodni za delovanje srca in ledvic. .
Nifedipini z dolgotrajnim delovanjem in neprekinjenim sproščanjem (oblika GITS) zagotavljajo dolgotrajno koncentracijo zdravila v krvi, zaradi česar nimajo zgoraj navedenih neželenih lastnosti in se lahko priporočajo za zdravljenje nefrogene hipertenzije.
Pripravki iz skupin verapamila in diltiazema nimajo pomanjkljivosti kratkodelujočih dihidropiridinov.
Glede na antihipertenzivno delovanje AK predstavljajo skupino visoko učinkovitih zdravil. Prednosti pred drugimi antihipertenzivi so njihove izrazite antilipidemične (zdravila ne vplivajo na spekter lipoproteinov v krvi) in antiagregacijske lastnosti. Zaradi teh lastnosti so zdravila izbire za zdravljenje starejših.

Delovanje AK na ledvice

AA ugodno vplivajo na delovanje ledvic: povečajo ledvični pretok krvi in povzročajo natriurezo. Manj jasen je učinek zdravil na GFR in intrarenalno hipertenzijo. Obstajajo dokazi, da verapamil in diltiazem zmanjšata intraglomerularno hipertenzijo, medtem ko nifedipin nanjo ne vpliva ali pa poveča intraglomerularni tlak. V zvezi s tem imata za zdravljenje nefrogene hipertenzije med zdravili skupine AK prednost verapamil in diltiazem ter njuni derivati.
Vsi AK imajo nefroprotektivne lastnosti, ki jih določa sposobnost zdravil, da zmanjšajo hipertrofijo ledvic, zavirajo presnovo in mezangialno proliferacijo ter na ta način upočasnijo hitrost napredovanja ledvične odpovedi.

Zapleti in neželeni učinki, opaženi pri jemanju AK

Neželeni učinki so običajno povezani z jemanjem kratkodelujočih dihidropiridinskih AK in vključujejo tahikardijo, glavobol, zardevanje obraza, otekanje gležnja in stopal. Otekanje nog in stopal se zmanjša z zmanjšanjem odmerka zdravil, z omejevanjem bolnikove telesne dejavnosti in imenovanjem diuretikov.
Zaradi kardiosupresivnega učinka lahko verapamil povzroči bradikardijo, atrioventrikularno blokado in v redkih primerih (pri uporabi velikih odmerkov) - atrioventrikularna disociacija. Pri jemanju verapamila se pogosto pojavi zaprtje.
Čeprav AK ne povzročajo škodljivih presnovnih učinkov, varnost njihove uporabe v zgodnji nosečnosti še ni ugotovljena.
Sprejem AC je kontraindiciran pri začetni hipotenziji, sindromu bolnega sinusa. Verapamil je kontraindiciran pri motnjah atrioventrikularne prevodnosti, sindromu bolnega sinusa, hudem srčnem popuščanju.

Zdravljenje hipertenzije v fazi kronične ledvične odpovedi

Razvoj hude kronične srčne bolezni (GFR 30 ml/min in manj) zahteva prilagoditve pri zdravljenju hipertenzije. Pri kronični ledvični odpovedi je praviloma potrebno kompleksno zdravljenje hipertenzije, vključno z omejevanjem soli v prehrani brez omejevanja tekočine, odstranjevanjem presežka natrija s pomočjo saluretikov in uporabo učinkovitih antihipertenzivnih zdravil in njihovih kombinacij.
Od diuretikov sta najučinkovitejša diuretika zanke furosemid in etakrinska kislina, katerih odmerek je mogoče povečati na 300 oziroma 150 mg na dan. Obe zdravili nekoliko povečata GFR in znatno povečata izločanje K. Običajno ju predpisujemo v tabletah, v nujnih stanjih (pljučni edem) pa dajemo intravensko. Pri uporabi velikih odmerkov se je treba zavedati možnosti ototoksičnih učinkov. Zaradi dejstva, da se hiperkalemija pogosto razvije hkrati z zadrževanjem natrija pri kronični ledvični odpovedi, se diuretiki, ki varčujejo s kalijem, uporabljajo redko in zelo previdno. Tiazidni diuretiki (hipotiazid, ciklometazid, oksodolin itd.) so kontraindicirani pri kronični odpovedi ledvic. AK je ena glavnih skupin antihipertenzivov, ki se uporabljajo pri kronični odpovedi ledvic. Zdravila ugodno vplivajo na pretok krvi v ledvicah, ne povzročajo zadrževanja natrija, ne aktivirajo RAS, ne vplivajo na presnovo lipidov. Pogosto se uporablja kombinacija zdravil z zaviralci beta, centralno delujočimi simpatolitiki (na primer: corinfar + anaprilin + dopegyt itd.).
Pri hudi, odporni na zdravljenje in maligni hipertenziji pri bolnikih s CRF je predpisan IACF (Capoten, Renitek, Tritace itd.) v kombinaciji s saluretiki in zaviralci beta, vendar je treba odmerek zdravila zmanjšati ob upoštevanju zmanjšanje njegovega sproščanja, ko CRF napreduje. Nenehno je treba spremljati GFR, raven azotemije in K v krvnem serumu, saj se lahko s prevlado renovaskularnega mehanizma hipertenzije filtracijski tlak v glomerulih in GFR močno zmanjša.
Z neučinkovitostjo zdravljenja z zdravili je indicirano ekstrakorporalno izločanje presežka natrija: izolirana ultrafiltracija, hemodializa (HD), hemofiltracija.
V terminalni fazi kronične ledvične odpovedi po prehodu na program HD je zdravljenje volumsko odvisne od natrija hipertenzije v vzdrževanju ustreznega režima HD in ultrafiltracije ter ustreznega vodno-solnega režima v meddializnem obdobju za vzdrževanje t.i. "suha teža". Če je potrebno dodatno antihipertenzivno zdravljenje, se uporabijo AK ali simpatolitiki. Pri hudem hiperkinetičnem sindromu je poleg zdravljenja anemije in kirurške korekcije arteriovenske fistule koristna uporaba zaviralcev beta v majhnih odmerkih. Hkrati pa, ker farmakokinetika zaviralcev beta pri kronični ledvični odpovedi ni motena in veliki odmerki le-teh zavirajo izločanje renina, se ta ista zdravila uporabljajo tudi pri zdravljenju od renina odvisne hipertenzije v kombinaciji z vazodilatatorji in simpatolitiki.
Kombinacije več antihipertenzivnih zdravil, na primer: zaviralec beta + zaviralec alfa + AK in zlasti IACF, so pogosto učinkovitejše pri hipertenziji, ki je ne nadzoruje HD, pri čemer je treba upoštevati, da se kaptopril med postopkom HD aktivno izloča ( do 40 % v 4-urnem GD). V odsotnosti učinka antihipertenzivne terapije pri pripravi bolnika na presaditev ledvice se uporablja dvostranska nefrektomija za pretvorbo od renina odvisne nenadzorovane hipertenzije v renoprivalno od volumna odvisno od natrija kontrolirano obliko.
Pri zdravljenju hipertenzije, ki se ponovno razvije pri bolnikih na HD in po presaditvi ledvice (KT), je pomembno ugotoviti in odpraviti vzroke: prilagoditev odmerka zdravil, ki prispevajo k hipertenziji (eritropoetin, kortikosteroidi, sandimune), kirurško zdravljenje presadka. stenoza arterij, resekcija obščitničnih žlez, tumorji itd. V farmakoterapiji hipertenzije po LT se uporabljajo predvsem AC in IACF, diuretike pa predpisujemo previdno, saj povečujejo motnje v presnovi lipidov in lahko prispevajo k nastanku ateroskleroze, ki je odgovorna za številne zaplete po LT.
Za zaključek lahko ugotovimo, da so v sedanji fazi velike možnosti za zdravljenje nefrogene hipertenzije v vseh njenih fazah: pri neokrnjenem delovanju ledvic, v fazi kronične in terminalne odpovedi ledvic, pri zdravljenju programske HD in po njej. LT. Izbira antihipertenzivnih zdravil mora temeljiti na jasnem razumevanju mehanizmov razvoja hipertenzije in razjasnitvi vodilnega mehanizma v vsakem posameznem primeru.

Literatura:

1. Ritz E., Rambausek M., Hasslacher C., Mann J. Patogeneza hipernapetost pri glomerularni bolezni. Amer J Nephrol 1989; 9 (suppl. A): 85-90.
2. Brenner B.M. Hemodinamsko posredovana glomerularna poškodba in progresivna narava ledvične bolezni. Kidney Int 1983; 23:647-55.
3. Tareeva I.E., Kutyrina I.M. Zdravljenje nefrogene hipertenzije Klinična medicina, 1985; N 6:20-7.
4. Ichikawa J., Brenner B.M. Glomerularno delovanje angiotenzina II. Amer J Med 1984; 76:43-9.
5. Sunderrajan S., Reams G., Bauer J. Dolgoročni učinki diltiazema na ledvice pri esencialni hipertenziji. Amer Heart J 198 7 ;114:383-8.
6. Ermolenko V.M. Kronična hemodializa. M: Medicina, 1982. str. 53-88.
7. Curtis J.J. Zdravljenje hipertenzije po presaditvi. Kidney Int 1993;44: (suppl. 43): S45-S49.

Kronična ledvična odpoved (CKD) pogosto vodi v razvoj hudih oblik pri bolnikih arterijska hipertenzija zahteva posebno obravnavo.

Za razliko od maligne esencialne hipertenzije vodi do nefroskleroze in CRF veliko redkeje, vendar je ledvična hipertenzija, katere pogostost narašča z zmanjšanjem delovanja ledvic, eden od dejavnikov, ki določajo ne le napredovanje CRF, ampak tudi umrljivost. Pri 90 % bolnikov s kronično ledvično odpovedjo je hipertenzija povezana s hiperhidracijo zaradi zamude pri sproščanju natrija in tekočine.

Diuretična zdravila za kronično ledvično odpoved

Odstranitev odvečnega natrija in tekočine iz telesa se doseže z imenovanjem saluretikov, med katerimi so najučinkovitejši furosemid (lasix), etakrinska kislina (uregit), bufenoks (domači analog bumetanida). Pri kronični odpovedi ledvic se odmerek furosemida poveča na 160-240 mg / dan, uregit ≈ do 100 mg / dan, bufenox ≈ do 4 mg / dan. Zdravila nekoliko povečajo CF in znatno povečajo izločanje kalija.

Diuretiki se običajno predpisujejo v tabletah, pri pljučnem edemu in drugih nujnih stanjih - intravensko. Ne smemo pozabiti, da lahko v velikih odmerkih furosemid in etakrinska kislina zmanjšata sluh, povečata toksični učinek ceporina, bufenox pa lahko povzroči bolečino in togost mišic.

Pri kronični odpovedi ledvic se previdno uporabljajo spironolakton (veroshpiron), triamteren, amilorid in druga zdravila, ki spodbujajo zadrževanje kalija. Minoksidil povzroča sekundarni hiperaldosteronizem z zadrževanjem vode in natrija, zato ga je priporočljivo kombinirati z ß-blokatorji in diuretiki.

Pri hudi kronični ledvični odpovedi, v pogojih povečane filtracijske obremenitve delujočih nefronov zaradi konkurenčnega transporta organskih kislin, je moten pretok diuretikov v luminalni prostor tubulov, kjer se ti z vezavo na ustrezne nosilce , zavirajo reabsorpcijo natrija.

S povečanjem luminalne koncentracije zdravil, kot so diuretiki zanke s povečanjem odmerka ali neprekinjenim intravenskim dajanjem slednjih, se lahko do določene mere okrepi diuretični učinek furosemida (Lasix), bufenoksa, toresemida in drugih zdravil tega razreda.

Tiazidi, katerih mesto delovanja so kortikalni distalni tubuli, z normalnim delovanjem ledvic imajo zmeren natrijev in diuretični učinek (samo 5 % filtriranega natrija se reabsorbira v nefron na mestu delovanja), pri CF manj kot 20 ml / min postanejo malo ali popolnoma neučinkoviti.

Pri hitrosti glomerulne filtracije 100 ml/min preide skozi ledvice 144 litrov krvi na dan in izloči se 200 meq Na (1%). Pri bolnikih s hitrostjo glomerularne filtracije 10 ml / min se skozi ledvice pretaka 14,4 l / dan krvi in za izločanje 200 meq Na mora biti izločena frakcija 10 %. Da bi se izločanje Na podvojilo, se mora njegovo frakcijsko izločanje pri zdravih ljudeh povečati za 1 %, pri bolnikih pa za ≈ 10 %. Tiazidi, tudi v velikih odmerkih, ne morejo zagotoviti tako izrazite inhibicije reabsorpcije Na.

Pri hudi hipertenziji, ki je odporna na zdravljenje, pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo, se aktivnost renina in plazemske ravni aldosterona povečata.

Zaviralci ß-adrenergičnih receptorjev pri kronični ledvični odpovedi

Zaviralci ß-adrenergičnih receptorjev - propranolol (anaprilin, obzidan, inderal), oksiprenolol (trazikor) itd. - so sposobni zmanjšati izločanje renina. Ker CKD ne vpliva na farmakokinetiko ß-blokatorjev, jih je mogoče uporabljati v velikih odmerkih (360-480 mg/dan). Zaviralec α- in ß-adrenergičnih receptorjev labetolol v odmerku 600-1000 mg / dan prav tako znatno zmanjša aktivnost renina v plazmi. Pri hipertenziji in srčnem popuščanju je treba ß-blokatorje predpisovati previdno in jih kombinirati s srčnimi glikozidi.

Zaviralci kalcijevih kanalčkov pri kronični ledvični odpovedi

Zaviralci kalcijevih kanalčkov (verapamil, nifedipin, diltiazem) se zdaj vse pogosteje uporabljajo za zdravljenje ledvične hipertenzije pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo. Praviloma nimajo negativnega vpliva na ledvično hemodinamiko, v nekaterih primerih pa lahko nekoliko povečajo CF z zmanjšanjem odpornosti preglomerulnih žil.

Pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo se izločanje nifedipina (Corinfar) upočasni sorazmerno z zmanjšanjem očistka kreatinina, hipotenzivni učinek pa se poveča. Farmakokinetika in hipotenzivni učinek verapamila pri bolnikih z različnimi stopnjami okvarjenega delovanja ledvic in zdravih posameznikih sta skoraj enaka in se med hemodializo ne spreminjata.

Pri uremiji se farmakokinetika mibefradila, ki je nov razred zaviralcev kalcijevih kanalčkov, ne spremeni. Ker je derivat tetralola, ima zdravilo 80-odstotno biološko uporabnost po peroralni uporabi in povprečno razpolovno dobo 22 ur, kar omogoča, da ga jemljemo enkrat na dan. Mibefradil se presnavlja predvsem v jetrih, v serumu pa je 99,5 % vezan na plazemske beljakovine (predvsem kisli α1-glikoprotein), zato je njegovo izločanje med hemodializo zanemarljivo.

Zaviralci angiotenzinske konvertaze

Večino zaviralcev ACE (kaptopril, enalapril, lizinopril, trandolapril) izločajo iz telesa ledvice, kar je treba upoštevati pri predpisovanju bolnikom s kronično ledvično odpovedjo. Fosinopril, ramipril, temokapril itd. se izločajo nespremenjeni in v obliki presnovkov ne le z urinom, ampak tudi z žolčem, pri kronični ledvični odpovedi pa se kompenzacijsko poveča njihova jetrna eliminacija. Pri takih zdravilih ni potrebno zmanjšati odmerka pri bolnikih, tudi s hudo okvarjenim delovanjem ledvic, čeprav se lahko pogostost neželenih učinkov nekoliko poveča. Najresnejši med njimi sta hiperkalemija (hiperreninemični hipoaldosteronizem) in poslabšanje delovanja ledvic, ki ogrožata predvsem bolnike z renovaskularno hipertenzijo (pogosto z obojestransko stenozo ledvične arterije) in prejemnike presajene ledvice z razvojem arterijske stenoze presajene ledvice.

Z.Wu in H.Vao (1998) sta ugotovila, da zaviralec ACE benazepril v odmerku 10-20 mg / dan, skupaj z znižanjem krvnega tlaka, zmanjša tudi insulinsko rezistenco in intoleranco za glukozo pri bolnikih s preterminalno uremijo.

Večina zaviralcev ACE z zmanjšanjem koncentracije AN II v obtoku ne more blokirati tvorbe AN II na tkivni ravni, saj v srcu brez sodelovanja ACE pod delovanjem serinskih proteinaz (kimaze) do Nastane 80 % AN II, v arterijski steni pa se 70 % AN II tvori pod vplivom kimazi podobnega encima CAGE (chymosin-sensitive angiotensin II - generating enzyme).

Neželeno aktivacijo sistema renin-angiotenzin, tudi na tkivni ravni, je mogoče oslabiti z blokiranjem specifičnih receptorjev (AT1), ki posredujejo delovanje AN II.

Prvi sintetizirani zaviralec peptidov AT1 je bil saralazin, ki je povzročil vztrajno znižanje krvnega tlaka pri podganah z eno zamašeno ledvično arterijo in pri ljudeh pri intravenski uporabi v odmerku 0,1 do 10 mg/kg.

Leta 1982 je bila razkrita sposobnost derivatov imidazola, da blokirajo nekatere učinke AN II, kar je služilo kot osnova za kasnejši razvoj in klinično uporabo nepeptidnih zaviralcev AT1. Eno prvih zdravil te skupine, ki ima antihipertenzivni učinek ob peroralni uporabi, je bil losartan. Kasneje so se on in podobna zdravila, pa tudi zaviralci ACE, začeli široko uporabljati ne le pri arterijski hipertenziji, ampak tudi pri srčnem popuščanju, da bi preprečili napredovanje kronične odpovedi ledvic in zmanjšali proteinurijo. V poskusu so zaviralci AT1 izboljšali delovanje miokarda v njegovi hipertrofiji, virusni poškodbi itd.

Bolnikom s kronično odpovedjo ledvic praktično ni treba zmanjšati odmerka zaviralcev AT1 in redko se pojavijo neželeni učinki (kašelj, angioedem itd.), značilni za zaviralce ACE.

Trenutno je zdravljenje z zdravili za arterijsko hipertenzijo tako učinkovito, da v kombinaciji z metodami brez zdravil (ultrafiltracija, hemodiafiltracija) omogoča opustitev pred kratkim izvajanih pri bolnikih, ki so bili sprejeti na hemodializo, binefrektomijo ali embolizacijo ledvičnih arterij.

Lajšanje hipertenzivne krize

Za lajšanje hipertenzivnih kriz pri hudi kronični ledvični odpovedi se poleg tradicionalnih ganglioblokatorjev, simpatolitikov ipd. parenteralno lahko uporablja kalcijev antagonist verapamil (izoptin) in periferne vazodilatatorje: diazoksid in natrijev nitroprusid. Hipotenzivni učinek teh zdravil se pojavi v nekaj minutah po dajanju, vendar ne traja dolgo. Isoptin se daje intravensko v bolusu v odmerku 5-10 mg, njegov učinek se lahko podaljša s kapljanjem do skupnega odmerka 30-40 mg. Najmočnejši vazodilatator natrijev nitroprusid se predpisuje samo intravensko (50 mg v 250 ml 5% raztopine glukoze) 6-9 ur ob stalnem spremljanju krvnega tlaka in regulaciji hitrosti dajanja. Diazoksid (hiperstat, odemin) 300 mg dajemo intravensko s curkom 15 sekund, hipotenzivni učinek traja do 6-12 ur Večkratna uporaba vazodilatatorjev je omejena zaradi tveganja neželenih učinkov (natrijev nitroprusid se lahko daje največ 3-krat zaradi kopičenja metabolita ≈ tiocianata, diazoksid pa lahko zmanjša, čeprav reverzibilno, ledvični pretok krvi in CF).

Pogosto opazimo hitro olajšanje hipertenzivne krize s sublingvalno uporabo 5-10 mg nifedipina ali 12,5-25 mg kaptoprila.

CKD in srčno popuščanje

Dolgotrajna hipertenzija v kombinaciji z uremično zastrupitvijo, hiperhidracijo, acidozo, anemijo, elektrolitskimi in drugimi premiki povzroča okvaro srčne mišice, kar vodi v srčno popuščanje, pri čemer so indicirani srčni glikozidi. Pri predpisovanju srčnih glikozidov je treba upoštevati načine in hitrost njihovega izločanja iz telesa ter vsebnost kalija v plazmi. Strofantin se izloča predvsem skozi ledvice, zato se pri hudi kronični odpovedi ledvic njegov razpolovni čas poveča za več kot 2-krat, odmerek pa je treba zmanjšati na 50-75% običajnega. Dnevni odmerek digoksina pri kronični ledvični odpovedi ne sme presegati 50-60 % normalnega, t.j. ne več kot 0,5 mg / dan, pogosteje 0,125 mg / dan. Digitoksin se v glavnem presnavlja v jetrih, njegov razpolovni čas pri kronični ledvični odpovedi se skoraj ne razlikuje od norme, vendar je zaradi spremembe občutljivosti miokarda na glikozide priporočljivo predpisati 60-80% zdravila. običajni odmerek (0,15 mg / dan).

Vendar pa se pri zmerno hudi kronični ledvični odpovedi redko opazi kršitev sistolične funkcije srca. Diastolično disfunkcijo popravimo z imenovanjem zaviralcev ACE, blokatorjev receptorjev AT1, nitratov.

Anabolični steroidi ≈ metandrostenolon (nerobol) 5 mg 1-2 krat na dan, retabolil, metilandrostenediol, nesteroidne anabolične snovi (kalijev orotat), vitamini B itd. lahko prinesejo nekaj koristi v smislu popravljanja kardiopatije.

acidoza pri CKD

Acidoza običajno ne povzroča hudih kliničnih simptomov. Glavni razlog za njegovo korekcijo je preprečevanje razvoja kostnih sprememb s stalnim zadrževanjem vodikovih ionov, pa tudi hiperkaliemija. Pri zmerni acidozi pomaga omejevanje beljakovin. Za odpravo hude acidoze priporočamo natrijev bikarbonat 3-9 g / dan, v akutnih situacijah - intravensko dajanje 4,2% raztopine natrijevega bikarbonata (injicirajte počasi). Njegova količina je odvisna od pomanjkanja puferskih baz (RBD).

Ob upoštevanju, da 1 ml 4,2 % raztopine natrijevega bikarbonata vsebuje 0,5 mmol bikarbonata, je mogoče izračunati količino raztopine, ki je potrebna za dopolnitev DBO, vendar je uporaba več kot 150 ml raztopine naenkrat nezaželena. zaradi nevarnosti zaviranja srčne aktivnosti in razvoja srčnega popuščanja. Kalcijev karbonat je nekoliko manj učinkovit (2 g 4-6 krat na dan). Jemanje velikih odmerkov kalcijevega karbonata lahko povzroči zaprtje.

Nujna korekcija acidoze je potrebna z naraščajočo hiperkalemijo, ki se razvije z oligurijo, ali imenovanjem diuretikov, ki varčujejo s kalijem (veroshpiron, triamteren). Povečanje serumskega kalija do 6 mmol / l običajno ne spremljajo klinični simptomi. Pri hudi hiperkalemiji se lahko razvije paraliza mišic in, kar je še posebej nevarno, srčne aritmije, vse do popolnega zastoja srca.

Hiperkalemija pri kronični odpovedi ledvic

Zdravljenje akutne, smrtno nevarne hiperkalemije se začne z infundiranjem fiziološkega kalijevega ≈ kalcijevega antagonista, ki ga dajemo intravensko v odmerku 2 g v obliki 10 % raztopine kalcijevega glukonata vsake 2-3 ure. kalija iz zunajcelične tekočine v celice dosežemo z intravenskim dajanjem bikarbonata (potrebno je povečati koncentracijo bikarbonata v serumu do 15 mmol/l) in kristalnega cink-inzulina (15-30 ie, vsake 3 ure z 2- 5 g glukoze na enoto insulina za preprečevanje hipoglikemije). Inzulin poveča aktivnost natrij-kalijeve celične črpalke in vnos kalija v celice.

Odstranitev kalija iz telesa se doseže z jemanjem ionske izmenjevalne smole v odmerku 40-80 mg / dan, kar zmanjša koncentracijo kalija v serumu za 0,5-1 mmol / l. To zdravilo se pogosto kombinira s sorbitolom, kar povzroča drisko. Namen smole je priporočljiv za preprečevanje hiperkalemije in akutne odpovedi ledvic. Pri neozdravljivi hiperkalemiji se izvaja hemodializa ali peritonealna dializa.

Uporaba antibiotikov pri kronični odpovedi ledvic

Zaradi potencialne nefrotoksičnosti številnih zdravil je pomembno pravilno zdravljenje uremije različnih infekcijskih zapletov. Pri lokalnih bakterijskih okužbah, kot je pljučnica, je priporočljivo predpisati peniciline in cefalosporine, ki imajo majhno toksičnost tudi ob znatnem kopičenju v plazmi. Aminoglikozidi, ki imajo "ozek varnostni koridor" - majhno vrzel med terapevtskim in toksičnim odmerkom, lahko povzročijo poslabšanje delovanja ledvic, živčno-mišični blok, nevritis slušnih živcev. Njihova uporaba je upravičena v hudih septičnih razmerah. Koncentracijo gentamicina, tobramicina in drugih zdravil te skupine v serumu je mogoče zmanjšati na subterapevtsko, če se uporablja skupaj s karbenicilinom ali heparinom. Izločanje tetraciklinov pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo je upočasnjeno, kar zahteva ustrezno zmanjšanje običajnega odmerka za približno 1/3. Ne smemo pozabiti, da lahko zdravila iz te skupine poslabšajo azotemijo in povečajo acidozo.

Podobno je treba zmanjšati odmerek fluorokinolonov, čeprav se delno presnavljajo v jetrih.

Pri okužbah sečil imajo prednost tudi penicilin in cefalosporini, ki jih izločajo tubuli. Zaradi tega je zagotovljena njihova zadostna koncentracija tudi ob zmanjšanju CF. To velja enako za sulfonamide, vključno s podaljšanim delovanjem. Nemogoče je doseči terapevtsko koncentracijo aminoglikozidov v sečilih s CF manj kot 10 ml / min.

za citiranje: Preobrazhensky D.V., Sidorenko B.A. INHIBITORJI ANGIOTENZIN- KONVERTIRANJA ENCIMA PRI ZDRAVLJENJU LEDVIČNIH LEZIJ RAZLIČNIH ETIOLOGIJ // BC. 1998. št.24. S. 3

Zaviralci ACE imajo renoprotektivni učinek, ki ni odvisen od njihovega antihipertenzivnega učinka in je najbolj izrazit pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa I in nefropatijo. Za določitev kliničnega pomena renoprotektivnih učinkov zaviralcev ACE pri bolnikih s kroničnim glomerulonefritisom in hipertenzivno angionefrosklerozo so potrebne nadaljnje študije.

Zaviralci angiotenzinske konvertaze (ACE) imajo zaščitni učinek na ledvice, ki ni povezan z njihovimi antihipertenzivnimi učinki in je najbolj izrazit pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 in nefropatijo. Za oceno klinične vrednosti zaščitnih učinkov zaviralcev ACE na ledvice pri bolnikih s kroničnim glomerulonefritisom in hipertenzivno angionefrosklerozo so potrebne nadaljnje študije.

D.V. Preobrazhensky, B.A. Sidorenko - Medicinski center uprave predsednika Ruske federacije, Moskva

D. V. Preobrazhensky, V. A. Sidorenko - Medicinski center, Uprava za zadeve predsednika Ruske federacije, Moskva

IN V razvitih državah sveta je bilo zaradi široke uporabe učinkovitih antihipertenzivov doseženo znatno zmanjšanje razširjenosti srčno-žilnih zapletov arterijske hipertenzije, kot sta možganska kap in koronarna srčna bolezen (CHD). Tako se je v Združenih državah Amerike za obdobje od 1970 do 1994, prilagojeno starosti, umrljivost zaradi možganske kapi zmanjšala za približno 60 %, umrljivost zaradi bolezni koronarnih arterij pa za 53 %. Hkrati se v zadnjih letih v ZDA nenehno povečuje število primerov končne ledvične bolezni - skoraj trikrat od leta 1982 do 1995.. Hipertenzija je eden glavnih vzrokov končne ledvične bolezni (skupaj s sladkorno boleznijo in difuznim glomerulonefritisom) v Združenih državah in zahodni Evropi. Zato obstaja domneva, da najpogosteje uporabljena antihipertenzivna zdravila (tiazidni diuretiki, b-blokatorji, kalcijevi antagonisti, metildopa, hidralazin itd.), ki lahko preprečijo razvoj možganske kapi in akutnega miokardnega infarkta, morda nimajo zadostnega renoprotektivnega učinka. pri bolnikih s hipertenzijo s prvotno normalnim delovanjem ledvic.
Številne eksperimentalne študije in klinična opažanja so dala razlog za domnevo, da je renoprotektivni učinek zaviralcev angiotenzinske konvertaze (ACE) bolj izrazit kot pri mnogih drugih antihipertenzivih.

Patofiziologija

Zaviralci ACE niso samo učinkoviti antihipertenzivi, ampak imajo tudi ugoden učinek na intrarenalno hemodinamiko. Oslabijo vazokonstriktorski učinek angiotenzina II na eferentne (eferentne) arteriole ledvičnih glomerulov, kar vodi do povečanja pretoka ledvične plazme in znižanja povišanega intraglomerulnega tlaka.
Hitrost glomerularne filtracije (GFR) se lahko na začetku zdravljenja z zaviralci ACE zmanjša, vendar se pri dolgotrajni uporabi ne spremeni ali rahlo poveča.
Zaviralci ACE zmanjšajo izločanje albumina z urinom, kar je razloženo ne le z znižanjem intraglomerulnega tlaka, temveč tudi s prepustnostjo glomerularne kapilarne stene.
Zmanjšajo reabsorpcijo natrija in vode v proksimalnih ledvičnih tubulih. Poleg tega zaviralci ACE z zmanjšanjem izločanja aldosterona posredno zmanjšajo reabsorpcijo natrija v zameno za kalijeve ione v distalnih ledvičnih tubulih.
Menijo, da ima pomembno vlogo pri napredovanju ledvične okvare do stopnje končne ledvične odpovedi aktivacija intrarenalnega sistema renin-angiotenzin, katerega glavni efektorski peptid je angiotenzin II.
Angiotenzin II med drugim deluje kot rastni faktor in profibrogeni peptid. Povečano tvorbo angiotenzina II spremlja hipertrofija ali proliferacija mezangialnih, tubularnih, intersticijskih in drugih celic ledvičnega parenhima, povečana migracija makrofagov/monocitov in povečana sinteza kolagena, fibronektina in drugih komponent zunajceličnega matriksa.
Zaviralci ACE z zmanjšanjem tvorbe angiotenzina II oslabijo ne le njegove intrarenalne hemodinamske učinke, temveč tudi proliferativne in profibrogene učinke tega efektorskega peptida sistema renin-angiotenzin.
Pri dolgotrajni uporabi zaviralci ACE ugodno vplivajo na dva glavna dejavnika pri napredovanju ledvične patologije v stopnjo končne ledvične odpovedi – intraglomerularno hipertenzijo in tubulointenzivno fibrozo. Z zniževanjem sistemskega krvnega tlaka in zmanjšanjem proteinurije delujejo zaviralci ACE na dva druga dejavnika pri napredovanju okvare ledvic.
Tako zaviralci ACE ugodno vplivajo na številne patogenetske mehanizme napredovanja okvare ledvic.

Zaviralci ACE in diabetična nefropatija

Učinki zaviralcev ACE na potek in izide nefropatije pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 so bili najbolje raziskani.
Diabetična nefropatija je eden najresnejših poznih zapletov diabetesa mellitusa. Končna ledvična odpoved zaradi diabetične nefropatije se razvije pri 30-35% bolnikov s sladkorno boleznijo tipa I in 5-8% bolnikov s sladkorno boleznijo tipa II.
Tabela 1. Vpliv različnih antihipertenzivov na sistemski krvni tlak in albuminurijo/proteinurijo pri bolnikih z diabetično nefropatijo (Metaanaliza P. Weidmanna et al.)

Priprave	Število bolnikov	Povprečne spremembe, %
Priprave	Število bolnikov	Povprečni sistemski krvni tlak	Izločanje albumina ali beljakovin v urinu
Diuretiki in/ali b - adrenoblokatorji
Zaviralci ACE
kalcijevi antagonisti
vključno z:
Nifedipin
Verapamil
ali diltiazem

Diabetično nefropatijo običajno razumemo kot klinični sindrom, ki se razvije pri bolnikih s sladkorno boleznijo 10–15 let po pojavu bolezni in je zanj značilna vztrajna proteinurija (> 300 mg/dan), povišan krvni tlak (tj. 140/90 mmHg čl.) in progresivna ledvična disfunkcija, ki se kaže z zmanjšanjem GFR in zvišanjem serumskega kreatinina.
V predklinični fazi se diabetična nefropatija kaže s povečano GFR (> 130-140 ml/min) in mikroalbuminurijo (30-300 mg/dan ali 20-200 µg/min), krvni tlak pa je lahko povišan ali normalen.
Morfološka osnova diabetične nefropatije pri 70 % bolnikov s sladkorno boleznijo tipa I je nodularna ali difuzna glomeruloskleroza, ki sta jo prvič opisala P. Kimmelstiel in C. Wilson leta 1936. Precej redkeje se pri sladkorni bolezni tipa II odkrijejo specifične ledvične lezije. Po mnenju A. Grenfilla et al. , pri 32 % bolnikov s sladkorno boleznijo tipa II je bila ESRD posledica nediabetične okvare ledvic, kot so pielonefritis, hipertenzivna angionefroskleroza, glomeruloskleroza in papilarna nekroza.
Tako lahko pri bolnikih s sladkorno boleznijo pride do patologije ledvic različnih etiologij in ne le do diabetične glomeruloskleroze tipa Kimmelstiel-Wilson.
Brez upoštevanja razlik v etiologiji ledvične patologije pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa I in tipa II je težko razumeti, zakaj lahko zaviralci ACE upočasnijo napredovanje diabetične nefropatije pri diabetes mellitusu tipa 1 in so precej neučinkoviti pri okvarah ledvic. pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2.
Študije o vplivu prvih zaviralcev ACE kaptoprila in enalaprila na klinične manifestacije diabetične nefropatije pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 se izvajajo že od zgodnjih 80. let prejšnjega stoletja.
Leta 1985 so se pojavila prva poročila, da zaviralci ACE skupaj z znižanjem sistemskega krvnega tlaka zmanjšajo mikroalbuminurijo pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1. GFR se je povečal ali se ni spremenil. Nadaljnje študije so potrdile domnevo, da imajo zaviralci ACE antiproteinuričen učinek, ki je neodvisen od njegovega sistemskega antihipertenzivnega učinka. Glede na resnost antiproteinuričnega delovanja pri diabetični nefropatiji so zaviralci ACE boljši od vseh drugih antihipertenzivnih zdravil (tabela 1).
Od sredine osemdesetih let prejšnjega stoletja so bile izvedene študije za preučevanje učinka dolgotrajnega zdravljenja z zaviralci ACE na nastanek in napredovanje diabetične nefropatije. Večina raziskav je narejenih na bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1, glede na to, da je potek diabetične nefropatije pri tej obliki sladkorne bolezni bolj predvidljiv. Na primer, pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 in očitno nefropatijo se GFR linearno znižuje s hitrostjo približno 1 ml/min v 1 mesecu.
E. Lewis et al. proučevali učinke kaptoprila (v primerjavi s placebom) pri 409 bolnikih s sladkorno boleznijo tipa I in očitno nefropatijo. 75 % bolnikov je imelo arterijsko hipertenzijo. Bolniki glavne skupine so prejemali kaptopril v odmerku 25 mg 3-krat na dan.
Bolniki v kontrolni skupini so prejemali placebo, vendar je bila za nadzor ravni sistemskega krvnega tlaka dovoljena uporaba drugih antihipertenzivnih zdravil, razen zaviralcev ACE in kalcijevih antagonistov. Študija je v povprečju trajala 3 leta.
Koncentracije kreatinina v serumu so se podvojile pri 25 (12 %) od 207 bolnikov, zdravljenih s kaptoprilom, v primerjavi s 43 (21 %) od 202 bolnikov, zdravljenih s placebom (p = 0,007). Proteinurija se je v prvih 3 mesecih zdravljenja s kaptoprilom zmanjšala za 0,3 g/dan in ostala nižja kot v kontrolni skupini.
V skupini, zdravljeni s kaptoprilom, je bilo manj smrti (8 proti 14 kontrolnim skupinam) in manj potreb po programski hemodializi ali presaditvi ledvice (20 proti 31 kontrolam). Na splošno so bili neželeni izidi (smrt, hemodializa, presaditev ledvice) bistveno manj pogosti (v povprečju za 50 %) v skupini bolnikov z izrazito diabetično nefropatijo, ki so prejemali zaviralec ACE kaptopril.
V to smer, dolgotrajna terapija z zaviralci ACE pomembno upočasni napredovanje okvare ledvic pri bolnikih s sladkorno boleznijo in očitno nefropatijo.
Pri študiji učinka zaviralcev ACE na potek latentne nefropatije pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa I so bili pridobljeni ne tako prepričljivi podatki.
Po mnenju G. Viberti et al. , pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa I in vztrajno mikroalbuminurijo, vendar brez arterijske hipertenzije, kaptopril preprečuje razvoj makroalbuminurije (> 200 mcg/min). Med bolniki, ki so prejemali placebo, se je izločanje albumina z urinom povečalo v povprečju za 18,3 % na leto, GFR pa se je zmanjševal. Med zdravljenjem s kaptoprilom se nista bistveno spremenila niti izločanje albumina z urinom niti GFR.
Tabela 2. Začetni odmerki zaviralcev angiotenzinske konvertaze pri bolnikih z normalnim in okvarjenim delovanjem ledvic

Droga	Začetni odmerki (mg) glede na GFR glede na endogeni očistek kreatinina (ml/min)
Droga
Benazepril
Captopril
Quinapril
lizinopril
Perindopril		2 (vsak drugi dan)
Ramipril
Trandolapril
enalapril
Opomba. V oklepaju je pogostost jemanja zdravila.

Študija EUCLID je proučevala učinke lizinoprila (v primerjavi s placebom) na napredovanje okvare ledvic pri 530 bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 z mikroalbuminurijo ali brez nje. Bolniki glavne skupine so prejemali lizinopril (10-20 mg/dan) za vzdrževanje diastoličnega krvnega tlaka na ravni, ki ne presega 75 mm Hg.
Po 2 letih zdravljenja je bila med bolniki z začetno mikrokalbuminurijo stopnja izločanja albumina z urinom nezanesljivo (povprečno 50 %) nižja v skupini bolnikov, zdravljenih z lizinoprilom, v primerjavi s kontrolno skupino. Med bolniki z normoalbuminurijo na koncu študije ni bilo razlik med skupinami v hitrosti izločanja albumina z urinom.
V to smer, uporaba zaviralcev ACE je lahko koristna pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1, ne le z očitno, temveč tudi z latentno nefropatijo.
Pomembni podatki iz študije EUCLID o učinku zaviralcev ACE na napredovanje diabetične retinopatije. Napredovanje diabetične retinopatije so opazili pri 23 % bolnikov, zdravljenih s placebom, vendar le pri 13 % bolnikov, zdravljenih z lizinoprilom 2 leti (p.<0,02).
Literaturnih podatkov o vplivu zaviralcev ACE na okvaro ledvic pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa II je malo.
Študija v Melbournu je primerjala učinke perindoprila in nifedipina retard na izločanje albumina z urinom pri 27 sladkornih bolnikih tipa 1 in 33 diabetikih tipa 2. Vsi bolniki so imeli mikroalbuminurijo, vendar je bil krvni tlak normalen. Bolniki so bili razdeljeni v tri skupine: nekateri so prejemali perindopril (2-8 mg/dan), drugi so prejemali nifedipinretard (10-40 mg/dan), tretji pa placebo.
Pri sladkorni bolezni tipa I je samo perindopril pomembno znižal diastolični krvni tlak, ne da bi vplival na raven sistoličnega krvnega tlaka. Nifedipin je znižal krvni tlak na začetku zdravljenja, vendar se ob koncu študije (povprečno 3-4 leta) povprečne ravni krvnega tlaka v skupinah bolnikov, zdravljenih z nifedipinom in placebom, niso razlikovale.
Makroalbuminurija se je razvila pri 3 (24 %) bolnikih, zdravljenih s placebom, pri 4 (44 %) bolnikih, zdravljenih z nifedipinom, in pri nobenem od bolnikov, zdravljenih s perindoprilom.
Pri sladkorni bolezni tipa II sta perindopril in nifedipin enako znižala krvni tlak. Stopnja izločanja albumina z urinom se pri zdravljenju s perindoprilom ni spremenila, vendar se je povečala pri nifedipinu (12 % na leto) in placebu (16 % na leto). GFR se je v povprečju zmanjšal za 3-5 ml/min na leto v vseh treh primerjanih skupinah.
M. Ravid et al. Več let smo spremljali 108 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa II in persistentno mikroalbuminurijo, vendar brez arterijske hipertenzije. Zaključil 6-letno študijo 49 bolnikov, zdravljenih z enalaprilom (10 mg/dan), in 45 bolnikov, zdravljenih s placebom.
Ko so bili vključeni v študijo, je bil serumski kreatinin pri vseh bolnikih v normalnih mejah. Do konca 5. leta spremljanja so se pri bolnikih, ki so prejemali placebo, serumski kreatinin v povprečju povečal za 15 µmol/l, izločanje albumina z urinom pa se je povečalo za več kot 2,5-krat. Nasprotno, v skupini bolnikov, zdravljenih z enalaprilom, so povprečne vrednosti serumskega kreatinina in dnevnega izločanja albumina z urinom ostale praktično nespremenjene.
V to smer, pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa II in vztrajno mikroalbuminurijo lahko dolgotrajna uporaba zaviralcev ACE upočasni napredovanje ledvične disfunkcije.

Zaviralci ACE in nediabetična ledvična bolezen

Med primarnimi parenhimskimi boleznimi ledvic ločimo dve glavni skupini: 1) bolezni s primarno lezijo ledvičnih glomerulov (postinfekcijski glomerulonefritis, žariščni segmentni glomerulonefritis, subakutni glomerulonefritis s polmeseci, Bergerjeva bolezen 2 itd.) bolezni s prevladujočo lezijo tubulov in intersticijskega tkiva (policistična bolezen).ledvice, kronični intersticijski nefritis itd.).
Zdi se, da so dejavniki tveganja za napredovanje primarne ledvične bolezni v končno ledvično bolezen enaki kot pri diabetični nefropatiji. Zato je zanimanje za preučevanje učinkov zaviralcev ACE pri bolnikih z nediabetično ledvično boleznijo razumljivo.
Številne kratkoročne študije so pokazale, da so zaviralci ACE boljši od drugih antihipertenzivov po svoji sposobnosti zmanjšanja proteinurije pri bolnikih z nediabetično ledvično boleznijo. Tri dolgotrajne študije so preučevale učinek zaviralcev ACE na napredovanje nediabetične nefropatije.
Po T. Hannedouche et al. , enalapril preprečuje razvoj končne ledvične bolezni pri bolnikih z zmerno ledvično odpovedjo zaradi difuznega glomerulonefritisa in policistične ledvične bolezni, vendar je neučinkovit pri intersticijskem nefritisu.
J. Maschio et al. poročali, da je benazepril (10 mg/dan) preprečil napredovanje ledvične odpovedi pri bolnikih z diabetično nefropatijo in glomerulonefritisom, vendar ni imel renoprotektivnega učinka pri bolnikih s policistično ledvično boleznijo, nefrosklerozo in intersticijskim nefritisom. Benazepril je bil najučinkovitejši pri bolnikih z izhodiščno proteinurijo, večjo od 3 g/dan, in GFR med 45 in 60 ml/min. Zato uporaba zaviralcev ACE ni upravičena v vseh primerih nediabetične nefropatije. Poleg tega je v študiji J. Maschio et al. med bolniki, zdravljenimi z benazeprilom, je bila umrljivost večja kot pri bolnikih, zdravljenih s placebom (8 smrti v primerjavi z 1 v kontrolni skupini).
Študija REIN (Ramipril Efficacy In Nephropathy) je pokazala renoprotektivni učinek ramiprila (2,5-5 mg/dan) pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo nediabetične etiologije in proteinurijo najmanj 3 g/dan. Pri bolnikih, zdravljenih z ramiprilom, se je proteinurija znatno zmanjšala, GFR pa veliko počasneje. Renoprotektivni učinek dolgotrajnega zdravljenja z ramiprilom je bil še posebej izrazit pri tistih bolnikih, pri katerih se je proteinurija v večji meri zmanjšala po 1 mesecu zdravljenja.
Zato je do neke mere mogoče napovedati učinkovitost dolgotrajnega zdravljenja z zaviralci ACE po stopnji zmanjšanja začetne proteinurije po kratkem poteku zdravljenja.
Incidenca smrti in razvoja srčno-žilnih zapletov brez smrti je bila enaka v glavni in kontrolni skupini.
Po združenih podatkih 10 dolgotrajnih randomiziranih preskušanj uporaba zaviralcev ACE zmanjša tveganje za razvoj končne ledvične bolezni pri bolnikih z nediabetično ledvično boleznijo za približno 30 % v primerjavi z drugimi antihipertenzivi.
Zato je treba pri odločanju o smotrnosti dolgotrajne uporabe zaviralcev ACE pri bolnikih z nediabetično okvaro ledvic upoštevati etiologijo ledvične patologije in resnost proteinurije. Zaviralci ACE so indicirani predvsem za bolnike z difuznim glomerulonefritisom in hudo proteinurijo. Očitno se zaviralcev ACE ne sme uporabljati za zdravljenje bolnikov s policistično ledvično boleznijo in intersticijskim nefritisom. Vprašanje o koristih zaviralcev ACE pri bolnikih z blago proteinurijo (manj kot 3 g/dan) ostaja odprto. Odgovor na to vprašanje bodo dali rezultati druge faze študije REIN, ki bodo predvidoma objavljeni kmalu.
Obravnava se vprašanje izbire antihipertenzivnega zdravila za zniževanje krvnega tlaka pri bolnikih z nediabetično ledvično boleznijo. Toda potreba po predpisovanju antihipertenzivnih zdravil pri takih bolnikih ni dvoma. Poleg tega, bolj kot je izražena proteinurija, nižji mora biti krvni tlak. Glede na multicentrično študijo je treba pri bolnikih s proteinurijo manj kot 0,25 g / dan vzdrževati sistemski krvni tlak na ravni, ki ne presega 130/85 mm Hg. Umetnost. Pri bolnikih s proteinurijo od 0,25 do 1 g / dan krvni tlak ne sme biti višji od 130/80 mm Hg. Art., in pri bolnikih s pomembnejšo proteinurijo - ne več kot 125/75 mm Hg. Umetnost. .

Zaviralci ACE in poškodbe ledvic pri hipertenziji

Trenutno ni nobenega dvoma, da lahko zaviralci ACE izboljšajo dolgoročno prognozo pri hipertenzivnih bolnikih z zmanjšanjem tveganja za srčno-žilne zaplete s smrtnim izidom in brez smrtnega izida. Vendar še vedno ni dokazov, da so zaviralci ACE učinkovitejši od drugih antihipertenzivov pri preprečevanju razvoja končne ledvične bolezni pri hipertenzivnih bolnikih. Dejstvo je, da pri bolnikih z blagimi in zmernimi oblikami hipertenzije ledvična disfunkcija napreduje precej počasi. Zato je za oceno učinka katerega koli antihipertenzivnega zdravila na napredovanje ledvične disfunkcije potrebno dolgo opazovati velike skupine bolnikov. Tako velika randomizirana preskušanja, kolikor nam je znano, niso bila izvedena.
Več majhnih študij je pokazalo, da se pri hipertenzivnih bolnikih GFR znižuje počasneje pri zdravljenju z zaviralci ACE kot pri zdravljenju z zaviralci b-blokatorjev. Med zdravljenjem s kaptoprilom in nifedipinom retard ni bilo razlik v stopnji zmanjšanja GFR.
Na podlagi rezultatov teh študij in kliničnih opazovanj je bilo ugotovljeno, da je renoprotektivni učinek zaviralcev ACE in kalcijevih antagonistov pri hipertenzivnih bolnikih enak in bolj izrazit kot učinek tiazidnih diuretikov in b. - adrenoblokatorji. Vendar pa ni neposrednih dokazov, ki bi podprli to domnevo. V nobenem primeru ne smemo opustiti uporabe tiazidnih diuretikov in b-blokatorji v korist zaviralcev ACE in kalcijevih antagonistov pri zdravljenju hipertenzije pri bolnikih brez sočasne sladkorne bolezni. Navsezadnje vzrok smrti velike večine bolnikov z blago in zmerno arterijsko hipertenzijo ni odpoved ledvic v končni fazi, temveč usodni srčno-žilni zapleti, kot sta možganska kap in akutni miokardni infarkt. Medtem pa brez dvoma tako tiazidni diuretiki kot b -blokatorji lahko bistveno preprečijo razvoj srčno-žilnih zapletov.
Dejavniki tveganja za hipertenzivno ledvico (v nasprotju z diabetično nefropatijo) niso dobro razumljeni. Literatura omenja dva indikatorja, ki kažeta na povečano tveganje za razvoj hipertenzivne angionefroskleroze – glomerularna hiperfiltracija in mikroalbuminurija.
Prognostična vrednost glomerularne hiperfiltracije pri hipertenziji je omenjena le v delu R. Schmieder et al. . V zadnjem času se postavlja pod vprašaj prognostična vrednost mikroalbuminurije pri hipertenzivnih bolnikih. Po mnenju S. Agewall et al. , pri moških s hipertenzijo, vendar brez diabetesa mellitusa, je makroalbuminurija, ne pa mikroalbuminurija, povezana s povečano umrljivostjo zaradi srčno-žilnih vzrokov.
Pri hipertenziji se zdi, da imajo izhodiščne ravni kreatinina v serumu prognostično vrednost. Po mnenju N. Shulman et al. 8-letna umrljivost pri hipertenzivnih bolnikih s koncentracijo kreatinina v serumu nad 1,7 mg/dl je bila trikrat višja kot pri bolnikih z nižjimi ravnmi kreatinina.
Pri hipertenzivnih bolnikih z makroalbuminurijo se zdi, da so zaviralci ACE učinkovitejši od kalcijevih antagonistov in drugih antihipertenzivnih zdravil pri zmanjševanju izločanja albumina z urinom. Pri bolnikih z mikroalbuminurijo so literaturni podatki o vplivu različnih antihipertenzivov na izločanje albumina z urinom precej protislovni. Velika večina majhnih študij je pokazala, da zaviralci ACE znatno zmanjšajo hitrost izločanja albumina z urinom pri hipertenzivnih bolnikih z mikroalbuminurijo. Po nekaterih opažanjih verapamil, diltiazem in indapamid po učinkovitosti niso bili slabši od zaviralcev ACE.
B. Agrawal et al. nedavno objavili rezultate študije učinka 3-mesečnega zdravljenja z različnimi antihipertenzivi na mikroalbuminurijo pri več kot 6000 hipertenzivnih bolnikih brez sladkorne bolezni. zaviralci ACE, kalcijevi antagonisti, tiazidni diuretiki in b -blokatorji so bili enako učinkoviti pri odpravljanju mikroalbuminurije pri bolnikih, mlajših od 65 let. Pri bolnikih, starih 65 let ali več B-blokatorji niso vplivali na mikroalbuminurijo, vendar so bili zaviralci ACE, kalcijevi antagonisti in tiazidni diuretiki enako učinkoviti.
Tako v Trenutno ni dovolj prepričljivih dokazov, da so pri hipertenzivnih bolnikih brez sočasne sladkorne bolezni zaviralci ACE učinkovitejši od drugih antihipertenzivnih zdravil pri preprečevanju razvoja ali upočasnitvi napredovanja okvare ledvic.

Taktika zdravljenja z zaviralci ACE pri poškodbah ledvic

Pred predpisovanjem zaviralcev ACE bolnikom z okvaro ledvic je treba opraviti temeljit klinični in instrumentalni pregled, da se razjasni etiologija ledvične patologije. Posebej pomembno je izključiti tako imenovano ishemično nefropatijo zaradi dvostranske stenoze ledvične arterije ali arterijske stenoze edine delujoče ledvice, ki sta kontraindikacija za uporabo zaviralcev ACE. Zdi se, da zaviralci ACE niso uporabni pri bolnikih s policistično ledvično boleznijo in intersticijskim nefritisom.
Pred predpisovanjem zaviralcev ACE je treba določiti vsebnost kreatinina in kalija v krvnem serumu. Ko se odkrije hiperkreatininemija, je pomembno določiti GFR, saj je odmerek zaviralcev ACE izbran ob upoštevanju GFR (tabela 2). Za določanje GFR se uporabljajo radioizotopske metode. V vsakdanji praksi lahko GFR iz endogenega očistka kreatinina izračunamo z uporabo Cockcroft-Gaultove formule:

Ta formula se uporablja pri moških. Za ženske je treba rezultat pomnožiti z 0,85.
Zaviralci ACE so kontraindicirani pri izraziti hiperkalemiji (večji od 5,5 mmol/l) in zahtevajo veliko previdnost pri zmerni hiperkalemiji.
Na začetku zdravljenja z zaviralci ACE je treba določiti vsebnost kreatinina in kalija v krvnem serumu vsakih 3-5 dni, v prihodnosti - z intervalom 3-6 mesecev.
Odmerke zaviralcev ACE na začetku zdravljenja je treba pri starejših bolnikih s sočasno disfunkcijo levega prekata in jemanju (ali nedavno zdravljenih) diuretikih prepoloviti. Odmerke zaviralcev ACE povečujemo pod nadzorom krvnega tlaka, kreatinina in kalija v krvnem serumu. Pri bolnikih z ledvično boleznijo je pomembno občasno merjenje izločanja albumina (ali beljakovin) z urinom. Opisani so primeri povečanja proteinurije po dajanju prvega odmerka zaviralca ACE; ob nadaljnjem zdravljenju zaviralci ACE običajno povzročijo zmanjšanje proteinurije, če njihov odmerek zadostuje za znižanje sistemskega krvnega tlaka.
Tako zgornji literaturni podatki kažejo, da imajo zaviralci ACE renoprotektivni učinek, ki ni odvisen od njihovega antihipertenzivnega učinka in je najbolj izrazit pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa I in nefropatijo. Za določitev kliničnega pomena renoprotektivnih učinkov zaviralcev ACE pri bolnikih s kroničnim glomerulonefritisom in hipertenzivno angionefrosklerozo so potrebne nadaljnje študije.

Literatura:

1. Šesto poročilo skupnega nacionalnega odbora za preprečevanje, odkrivanje, vrednotenje in zdravljenje visokega krvnega tlaka. Areh Intern Med 1997;157:2413-46.
2. Mimran A. Ledvični učinki antihipertenzivov pri parenhimski ledvični bolezni in renovaskularni hipertenziji. J Cardiovascul Pharmacol 1992; 19 (suppl. 6): S45-S50.
3. Omata K, Kanazawa M, Sato T, et al. Terapevtske prednosti zaviralcev angiotenzinske konvertaze pri kronični ledvični bolezni. Ledvica Int. 1996; 49 (suppl. 55): S57-S62.
4. Campanacci L, Fabris B, Fischetti F, et al. Zaviranje ACE pri ledvični bolezni: tveganja in koristi. Klinika Exp. Hypertens 1993; 15 (suppl. 1): 173-86.
5. Bakris GL, Williams B. Zaviralci angiotenzinske konvertaze in kalcijevi antagonisti sami ali skupaj: ali se napredovanje diabetične ledvične bolezni razlikuje? J Hypertens 1995; 13 (suppl. 2): S95-S101.
6. Grenfill A, Bewick M, Parsons V, et al. Od insulina neodvisna sladkorna bolezen in nadomestno zdravljenje ledvic. Diabetic Med 1988; 5:172-6.
7. Weidmann P, Boehlen LM, de Conrten M. Patogeneza in zdravljenje hipertenzije, povezane z diabetesom mellitusom. Amer Heart J 1993; 125: 1498-513.
8. Viberti G, Mogensen CE, Groop LC, et al. Učinek kaptoprila na napredovanje v klinično proteinurijo pri bolnikih z inzulinsko odvisnim diabetesom mellitusom in mikroalbuminurijo. JAMA 1994;271:275-9.
9. Študijska skupina ENCLID je randomizirano s placebom kontrolirano preskušanje lizinoprila pri normotenzivnih bolnikih z inzulinsko odvisno sladkorno boleznijo in normo-albuminurijo ali mikroalbuminurijo. Lancet 1997; 349: 1787-92.
10 študijska skupina za diabetično nefropatijo v Melbournu. Primerjava med perindoprilom in nifedipinom pri hipertenzivnih in normotenzivnih sladkornih bolnikih z mikroalbuminurijo. Brit Med J 1991; 302: 210-6.
11. Ravid M, Lang R, Rachmani R, Lishner M. Dolgotrajni renoprotektivni učinek inhibicije angiotenzin-konvertirnega encima pri diabetes mellitusu, ki ni odvisen od insulina. Arch Intern Med 1996;156;286-9.
12. Bennett PH, Haffner S, Kasiskie BL, et al. Presejanje in obvladovanje mikroalbuminurije pri bolnikih s sladkorno boleznijo: Priporočilo znanstvenemu svetovalnemu odboru Nacionalne fundacije za ledvice ad hoc odbora sveta za diabetes mellitus Nacionalne fundacije za ledvice. Amer J. Kidney Dis 1995; 25:107-12.
13 Hannedouche T, Landais P, Goldfarb B, et al. Naključno kontrolirano preskušanje enalaprila in zaviralcev beta pri nediabetični kronični ledvični odpovedi. Brit Med J 1994; 309:833-7.
14. Maschio G, Alberti D, Janin G, et al. Vpliv zaviralca angiotenzinske konvertaze benazeprila na napredovanje kronične ledvične insuficience. New Engl J Med 1996;334:939-45.
15. Skupina GISEN (Gruppo Italiano di Studi Epidemiologici in Nefrologia) je randomizirano s placebom kontrolirano preskušanje učinka remiprila na zmanjšanje hitrosti glomerulne filtracije in tveganje za terminalno odpoved ledvic pri proteinurični, nediabetični nefropatiji. Lancet 1997;349;1857-63.
16. Peterson JC, Adler S, Burkart J, et al. Nadzor krvnega tlaka, proteinurija in napredovanje ledvične bolezni. Ann Intern Med 1995; 123:754-62.
17. Zucchelli P, Zuccala A, Borghi M, et al. Dolgotrajna primerjava med kaptoprilom in nifedipinom pri napredovanju ledvične insuficience. Ledvica Int. 1992; 42:452-8.
18. Gall MA, Rossing P, Skott P, et al. S placebom nadzorovana primerjava zdravljenja s kaptoprilom, metoprololom in hidroklorotiazidom pri bolnikih s sladkorno boleznijo, ki niso odvisni od insulina, s primarno hipertenzijo. Amer J Hypertens 1992; 5: 257-65.
19. Schmieder RE, Veelken R, Gatzka CD, et al. Prediktorji za hipertenzivno nefropatijo: Rezultati 6-letne študije spremljanja esencialne hipertenzije. J Hypertension 1994; 13:357-65.
20. Agewall S, Wikstrand J, Linngmann S, et al. Uporabnost mikroalbuminurije pri napovedovanju srčno-žilne umrljivosti pri zdravljenih hipertenzivnih moških z in brez sladkorne bolezni. Amer J Cardiol 1997; 80: 164-9.
21. Shulman NB, Ford CE, Hall WD, et al. Prognostična vrednost serumskega kreatinina in učinek zdravljenja hipertenzije na delovanje ledvic. Hipertenzija 1989;13(suppl.1):I-80-I-83.
22. Ter Wee PM, Epstein M. Zaviralci angiotenzin-konvertirnega encima in napredovanje nediabetične kronične ledvične bolezni. Arch Intern Med 1993;153:1749-59.
23. Agrawal B, Wolf K, Berger A, Inft FC. Vpliv antihipertenzivnega zdravljenja na kvalitativne ocene mikroalbuminurije. J Hum Hypertens 1996; 10:550-5.