Po trenutnih priporočilih za zdravljenje arterijske hipertenzije (AH) so dolgodelujoči dihidropiridinski CCB eden od petih razredov antihipertenzivov, katerih učinkovitost in varnost je bila dokazana v kliničnih preskušanjih v zadnjih letih. Dolgodelujoči dihidropiridinski CCB so zelo učinkovita zdravila za preprečevanje večjih srčno-žilnih zapletov in možganske kapi. Za zdravila iz tega razreda je značilna dobra toleranca in se lahko brez večjih omejitev uporabljajo kot monoterapija ali v kombinaciji z drugimi antihipertenzivi pri bolnikih z blago, zmerno in hudo hipertenzijo, ne glede na starost. Danes so dihidropiridinske CCB indicirane kot zdravila izbire pri starejših bolnikih z izolirano sistolično hipertenzijo, hipertrofijo miokarda levega prekata, periferno žilno boleznijo, med nosečnostjo ter aterosklerozo karotidnih in koronarnih arterij.
Uporaba CCB je indicirana pri zdravljenju koronarne srčne bolezni (CHD): stabilna angina pri naporu, vazospastična angina. Uporaba dihidropiridinskih CCB spremlja učinkovito zmanjšanje pogostosti, intenzivnosti in trajanja epizod angine ter epizod neboleče miokardne ishemije. Ta zdravila imajo pomemben koronarni dilatacijski učinek, kar pomaga povečati dotok krvi v miokard; povzročijo periferno vazodilatacijo, zmanjšajo skupni periferni žilni upor in zmanjšajo poobremenitev levega prekata, kar na koncu vodi do zmanjšanja porabe kisika v miokardu. Študija PREVENT je dokazala učinek CCB na zmanjšanje napredovanja ateroskleroze karotidnih arterij: amlodipin je imel neodvisen antiaterosklerotični učinek in je pomagal zmanjšati tveganje za koronarne zaplete pri bolnikih s koronarno arterijsko boleznijo. Razpravljajo o tem, da je antiaterogeni učinek CCB povezan z njihovimi antioksidativnimi in antiproliferativnimi lastnostmi, z zmanjšanjem odlaganja holesterolnih estrov v žilni steni. Zgovorno je, da so te lastnosti lastne izključno desnemu R (+) - izomeru. Metaanaliza J.G. Wang et al. (2005), so pokazali, da dihidropiridinski CCB v večji meri kot drugi antihipertenzivi zmanjšajo debelino intima-medijskega kompleksa karotidnih arterij.
Nedavne metaanalize so pokazale, da so CCB učinkovitejše pri preprečevanju možganske kapi kot zaviralci ACE, njihova učinkovitost pri zmanjševanju tveganja za možgansko kap pa presega zniževanje krvnega tlaka.
V študiji VALUE, ki je primerjala amlodipin z valsartanom pri visoko tveganih hipertenzivnih bolnikih, se je pokazalo zmanjšanje incidence možganske kapi s CCB, kar pa je delno pojasnjeno z boljšim nadzorom krvnega tlaka.
V obsežni klinični študiji ASCOT, posvečeni študiji učinkovitosti in varnosti dolgotrajnega antihipertenzivnega zdravljenja pri hipertenzivnih bolnikih z visokim tveganjem za srčno-žilne zaplete, se je pokazala pomembna prednost kombiniranega zdravljenja na osnovi CCB v smislu preprečevanja glavni srčno-žilni zapleti - miokardni infarkt in možganska kap.
V študiji CAMELOT pri 2000 bolnikih z normalnim krvnim tlakom je 2 leti dajanje CCB zmanjšalo incidenco možganske kapi ali prehodne cerebrovaskularne nesreče za 50,4 % v primerjavi z bolniki, ki so jemali zaviralec ACE. Učinkovitost CCB proti možganski kapi je lahko posledica njihovega anti-sklerotičnega delovanja. Verjame se, da se antiaterosklerotični učinek CCB uresničuje z obnovo okvarjenega žilnega tonusa in stanja žilne stene, kar je povezano s sposobnostjo CCB, da pozitivno vpliva na endotelijsko disfunkcijo, kar je začetek razvoja ateroskleroze in aterotromboza.
Dihidropiridinski CCB so presnovno nevtralni, ne spreminjajo plazemskih koncentracij glukoze, sečne kisline, kreatinina, bazičnih elektrolitov, ne vplivajo negativno na presnovo lipidov, tonus bronhialnih mišic, delovanje osrednjega živčevja, prebavnega sistema, spolne funkcije, kar kaže na možnost njihovega uporaba pri različnih sočasnih patologijah pri širokem razponu bolnikov s hipertenzijo. V nekaterih primerih lahko omejevanje vnosa dihidropiridinskih CCB povzroči neželene učinke v obliki perifernih edemov. Za rešitev tega problema so bili ustvarjeni novi sodobni predstavniki tretje generacije dihidropiridinskih CCB, lerkanidipin in manidipin.
V zadnjem času so se na ukrajinskem farmacevtskem trgu pojavila zdravila, ki so levorotacijski stereoizomeri (enantiomeri) S-amlodipina, v zvezi s katerimi se aktivno razpravlja o vprašanjih učinkovitosti in varnosti njihove uporabe, kliničnih prednostih in bazi dokazov.
Stereoizomeri so prvič postali znani sredi 19. stoletja, ko je L. Pasteur ločil in prikazal izomere vinske kisline. Stereoizomerija ali prostorska izomerija temelji na obstoju spojin z enakimi molekulskimi formulami in zaporedjem povezovanja atomov v molekuli, vendar z drugačno razporeditvijo atomov v prostoru. Lastnost molekul, da se ne združujejo s svojo zrcalno sliko, se imenuje kiralnost (molekule, ki obstajajo v takih oblikah, se imenujejo kiralne iz grškega χειρ - roka). Vsak od dveh stereoizomerov kiralne molekule se imenuje enantiomer in so razdeljeni na R- in S-vrste, odvisno od tega, ali je ravnina polariziranega žarka ukrivljena v desno (v smeri urinega kazalca) ali v levo (v nasprotni smeri urnega kazalca). Mešanica ekvimolekularnih količin enantiomerov se imenuje racemna (racemat). Optični izomeri (enantiomeri) racemnega zdravila imajo lahko različne farmakokinetične in farmakodinamične lastnosti, ki jih v veliki meri določa stereospecifičnost njegovega delovanja. Sodobne metode omogočajo pridobivanje specifičnih izomerov v čisti obliki in izbiranje med njimi tistih, ki imajo najbolj izrazite učinke in/ali najmanj toksičnosti. Dodatni izomeri v mešanici se zdaj štejejo za potencialne nečistoče in ne za tihe potnike.
Amlodipin je racemna spojina (1:1) svojih S- in R-enantiomerov, ki imajo različne farmakološke lastnosti. S (-) - amlodipin ima večjo farmakološko aktivnost, le ta izomer lahko blokira počasne kalcijeve kanale tipa L in ima vazodilatacijski učinek. Poleg tega je vezava na dihidropiridinske receptorje stereoselektivna in vez z S (-) izomerom je 1000-krat močnejša kot z R (+) izomerom, razpolovna doba amlodipina je povezana tudi z aktivnostjo S-izomera. Upanje na uporabo le terapevtsko aktivne oblike zdravila v nasprotju z mešanico njegovih aktivnih in neaktivnih oblik temelji na dejstvu, da lahko odstranitev sestavine, ki je neaktivna v smislu zniževanja krvnega tlaka, zmanjša pogostost neželenih učinkov. Uporaba čistega levorotacijskega farmakološko aktivnega S (-) - izomera amlodipina namesto racemne zmesi ima po mnenju nekaterih avtorjev določene prednosti: zlasti se lahko zmanjša zahtevani odmerek in sistemska toksičnost. To dokazujejo klinična preskušanja za preučevanje klinične učinkovitosti, varnosti in prenašanja zdravil S (-) - amlodipina, ki so bila izvedena v Indiji, Koreji, Rusiji in Ukrajini. Do zdaj v gospodarsko visoko razvitih državah (ZDA, Kanada, Japonska, napredne evropske države) S (-) - amlodipin še ni našel klinične uporabe, verjetno zato, ker za to zdravilo ni resne baze dokazov (študij s trdimi končnimi točkami).
Naključna, odprta, dvofazna, primerjalna, navzkrižna študija, izvedena v Koreji, v kateri je sodelovalo 18 zdravih prostovoljcev, starih od 21 do 26 let, da bi primerjali farmakokinetične in farmakodinamične značilnosti ter varnostni profil, je pokazala, da ima S-amlodipin farmakokinetiko, ki je primerljiva s farmakokinetiko amlodipina, ima komparmakodinamični profil. za amlodipin racemat sta obe zdravili enako prenašali.
Postmarketinška opazovanja pri 4089 bolnikih, opravljena v Indiji (SESA - 1859 in SESA II - 2230 udeležencev), so potrdila varnost in izboljšano prenašanje S-amlodipina 2,5/5,0 mg pri zdravljenju esencialne hipertenzije. V seriji majhnih randomiziranih študij, tudi v Rusiji in Ukrajini, so bili potrjeni antihipertenzivni in antianginalni učinki S-amlodipina: dokazano je, da se za doseganje optimalnega terapevtskega učinka S-amlodipina odmerki zdravila zahtevano 2-krat manj kot pri racemičnem amlodipinu, primerljivost farmakokinetičnih in farmakodinamičnih lastnosti ter varnostni profil 5 mg S-amlodipina in 10 mg amlodipin-racemata pri zdravih prostovoljcih.
Hkrati številni raziskovalci, ki niso dosegli zmanjšanja perifernega edema pri bolnikih, ki jemljejo S-amlodipin, menijo, da trenutno ni dovolj ustreznih podatkov o varnosti in učinkovitosti tega zdravila, podatki, pridobljeni pri drugih populacijah, pa ne morejo ekstrapolirati na vse kontingente, saj se rezultati lahko močno razlikujejo zaradi genetike, rase, življenjskega sloga, prehranjevalnih navad itd. Razpravljajo o tem, da je pojav perifernega edema pri jemanju amlodipina povezan z odzivom telesa na terapevtski učinek S-amlodipina, zato uporaba samega enantiomera verjetno ne bo zmanjšala pojavnosti edema. Mehanizem nastanka edema pri uporabi CCB je povečanje intrakapilarnega tlaka zaradi selektivne arteriolne vazodilatacije, za katero je odgovoren levorotacijski izomer.
V sodobni literaturi se o edinem možnem mehanizmu za zmanjšanje pogostosti perifernih edemov - zmanjšanju "čezmerne" proizvodnje dušikovega oksida (NO) z desno rotacijskim izomerom razpravlja s sklicevanjem na študijo American College of Cardiology. Ko smo se obrnili na primarni vir, se je izkazalo, da v tem delu ne govorimo o prekomernem sproščanju NO v ozadju uporabe te molekule, temveč o nepričakovani ugotovitvi raziskovalcev, ki jo avtorji razlagajo kot »potencialno pomembna lastnost, ki zagotavlja povečanje sproščanja dušikovega oksida z antagonisti Ca, kar prispeva k njihovi širši uporabi pri zdravljenju srčno-žilnih bolezni. R-amlodipin, ki deluje prek mehanizmov, odvisnih od kinina, spodbuja sintezo dušikovega oksida v endotelijskih celicah, ta učinek pa je odvisen od odmerka. Kot veste, zdravila, ki neposredno spodbujajo sintezo NO (nebivolol) ali darovalci NO, kot so nitrati, nimajo perifernega edema pri stranskih reakcijah. V trenutni literaturi ni opisanih znanstveno utemeljenih možnih mehanizmov, s katerimi bi se S-amlodipin lahko bolje prenašal kot racemat.
Glede na zgoraj navedeno danes R-enantiomer, kljub pomanjkanju lastnosti blokiranja kalcijevih kanalčkov, trenutno ni mogoče šteti za izomerni balast. Znano je, da imajo CCB lastnost, da zavirajo migracijo SMC. V eksperimentalnih modelih ateroskleroze je bilo dokazano, da je CCB izradipin sposoben zmanjšati migracijo in proliferacijo SMC in nastanek neointime zaradi poškodbe endotelijskih celic v žilni steni pri aterosklerozi po balonski angioplastiki, zato je bilo pričakovati, da bodo CCB uporabno pri zdravljenju stanj, povezanih z migracijo SMC, vključno z restenozo ateroskleroze po angioplastiki.
Zdaj je bilo ugotovljeno, da je R(+)-amlodipin kljub pomanjkanju blokiranja kalcijevih kanalčkov močan zaviralec migracije MMC, kot je navedeno v patentu ZDA 6,080,761 "Inhibicija migracije MMC z (R)-amlodipinom", njegova uporaba je upravičena za zdravljenje ateroskleroze in restenoze, njegova aktivnost je 2-krat večja kot pri racemičnem amlodipinu. Avtorji so izjavili, da uporaba R (+) - amlodipina služi kot sredstvo za zdravljenje in preprečevanje stanj, ki zahtevajo zaviranje migracije žil MMC. Ugotovljeno je bilo, da je za dosego rezultata učinkovit dnevni odmerek 2-20 mg. R (+) - izomera, ki je primerljiv s tistim pri obdelavi racemata AG. Tako je, kot kažejo rezultati številnih epidemioloških študij in njihovih metaanaliz, visok krvni tlak, tako diastolični kot sistolični, povezan s povečanim tveganjem za možgansko kap, vse oblike koronarne arterijske bolezni, CHF, kronično ledvično odpoved, disekcijo aorte. in druge lezije ekstrakardialnih arterij in je povezana s povečanjem srčno-žilne umrljivosti. Poleg tega je to razmerje linearno, začenši pri ravni krvnega tlaka 110/70 mm Hg. ... Zato je glavni cilj zdravljenja bolnika s hipertenzijo zmanjšati celotno tveganje za srčno-žilno obolevnost in umrljivost. Poleg doseganja ciljne ravni krvnega tlaka je danes glavna naloga zdravnika vplivati na vse dejavnike tveganja in zdraviti sočasne bolezni.
Zato zdravilo brez destrorotatornega izomera ne more imeti celotnega spektra organoprotektivnih lastnosti. Predstavljeni so rezultati raziskav, ki kažejo visoko stopnjo kardiovaskularne in splošne varnosti ter pozitiven učinek na srčno-žilno prognozo za tradicionalne amlodipinske in druge dihidropiridinske CCB, ki so racemična mešanica R- in S-izomerov. Veljavnost prenosa teh podatkov na S-amlodipin zahteva nadaljnje študije. V razredu dihidropiridinskih Ca antagonistov, eno najsodobnejših zdravil, lerkanidipin, pritegne pozornost v smislu dodatne (neodvisne od znižanja krvnega tlaka) organoprotekcije. Zlasti v retrospektivni avstralski študiji je bilo prvič dokazano, da je bilo od štirih predstavnikov tega razreda (amlodipin, felodipin, dolgodelujoči nifedipin, lerkanidipin) največje zmanjšanje celotne umrljivosti doseženo prav zaradi uporaba lerkanidipina. Kot delovno hipotezo, ki pojasnjuje ta rezultat, lahko upoštevamo neodvisne nevroprotektivne lastnosti zdravila, ki so bile večkrat obravnavane v literaturi, ki se v klinični praksi običajno izraža v zmanjšanju števila cerebrovaskularnih zapletov. Danes imamo glede nevroprotektivnih lastnosti lerkanidipina nove podatke japonskih znanstvenikov, ki so se pojavili že leta 2011. Ta študija prvič dokazuje, da lerkanidipin pomembno prepreči pozno (1 teden po ishemiji) smrt hipokampalnih nevronov z eksperimentalno 10-minutno obojestransko okluzijo karotidnih arterij. Hkrati pa kljub skoraj enakemu znižanju krvnega tlaka nevronske smrti ni bilo mogoče preprečiti z lizinoprilom, valsartanom in nikardipinom. Zanimiv klinični zaključek japonskih znanstvenikov je, da lahko lerkanidipin učinkovito zmanjša demenco, ki jo povzroča ishemična možganska kap pri bolnikih s hipertenzijo. Vse našteto nam omogoča sklepanje, da lahko kot zdravila prve izbire pri zdravljenju hipertenzije štejemo le zdravila, sestavljena iz dveh izomerov v razredu CCB.
Npr. Nesukay, profesor, doktor medicinskih znanosti, Kijev
Bibliografija
- Aleksejev V.V. Optična izomerija in farmakološka aktivnost zdravil // Sorosova izobraževalna revija "Kemija". - 1998. - Št. 1. - S. 49-55.
- Arsenjeva K.E. Uporaba amlodipina v kardiološki praksi // BC. - 2009. - Št. 17 (8). - S. 610-613.
- Voronkov L.G. Klinična uporaba kiralnih molekul kot nova smer v kardiovaskularni medicini // Zdravje Ukrajine. - 2007. - Št. 21/1 (dopolnilo). - S. 31-32.
- Galanova A.S., Osiya A.O., Shilov A.M. Patofiziološki vidiki zaviralcev kalcijevih kanalčkov pri zdravljenju srčno-žilnih bolezni // BC. - 2007. - Št. 20. - S. 1494-1497.
- Dyadyk A.I., Bagriy A.E., Shchukina E.V. in drugi Uporaba S-amlodipina pri zdravljenju bolnikov z arterijsko hipertenzijo in koronarno srčno boleznijo // Zdravje Ukrajine. - 2008. - Št. 23-24. - S. 54-55.
- Karpov Yu.A. Uporaba kalcijevih antagonistov pri bolnikih z arterijsko hipertenzijo in koronarno srčno boleznijo: trenutno stanje tehnike // Kardiologija. - 2000 .-- 10. - 52-55.
- Lutai M.I., Lysenko A.F. Lerkamen (Lerkanidipin) je nova III generacija dihidropiridinskega kalcijevega antagonista // Novice medicine in farmacije.
- Lutai M.I., Lysenko A.F., Moiseenko O.I. Uporaba optičnih izomerov znanih kardiovaskularnih zdravil - način za povečanje njihove učinkovitosti in tolerance // Ukr. kardiol. zhurn. - 2009. - št. 4. http://www.ukrcardio.org/journal.php/article/374
- Maksimova M.A., Lukina Yu.V., Tolpygina S.N. et al Primerjalna študija učinkovitosti in varnosti novega zdravila amlodipina - S-amlodipina pri bolnikih z arterijsko hipertenzijo I-II stopnje // Racionalna farmakoterapija v kardiologiji. - 2008. - Št. 2. - S. 34-37.
- Morozova T.E., Zakharova V.L. Mesto amlodipina v kardiološki praksi // Zdravnik. - 2008. - Št. 2. - S. 14-17.
- Sviščenko E.P., Matova E.A., Gulkevič O.V. Azomex N pri zdravljenju starejših bolnikov z arterijsko hipertenzijo // Zdravje Ukrajine. - 2010. - Št. 6.
- Sirenko Yu.N., Selyuk M.N. Strategija preprečevanja možganske kapi pri bolnikih z arterijsko hipertenzijo - vodilna vloga zaviralcev kalcijevih kanalčkov // Interna medicina. - 2008. - Št. 1. - S. 11-14.
- Farmacevtska enciklopedija / Ed. V.P. Chernikh. - K .: Morion, 2005 .-- 845 str.
- Abernethy D.R., Soldatov N.M. Strukturno-funkcionalna raznolikost človeškega Ca2 + kanala L-tipa: perspektive za nove farmakološke tarče // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2002. - letnik. 300. - P. 724-8.
- Angeli F., Verdecchia P., Reboldi G.P., Gattobigio R., Bentivoglio M., Staessen J.A., Porcellati C. Blokada kalcijevih kanalčkov za preprečevanje možganske kapi pri hipertenziji: metaanaliza 13 študij s 103.793 subjekti // Am. J. Hipertenzije. - 2004. - letnik. 7 (9). - str. 817-22.
- Birkett D.J. Racemati ali enantiomeri: regulativni pristopi // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. - 1989. - Zv. 16 (6). - str. 479-483.
- Burges R.A., Gardiner D.G., Gwilt M. et al Lastnosti amlodipina za blokiranje kalcijevih kanalčkov v gladkih mišicah žil in srčnih mišic in vitro: dokazi za modulacijo napetosti vaskularnih dihidropiridinskih receptorjev // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1987. - Zv. 9. - str. 110-9.
- 2007 Smernice za obvladovanje arterijske hipertenzije // J. of Hypertension. - 2007 .-- 25 .-- 1105-1187.
- Gurjar M. Prihodnost je v kiralni čistosti: perspektiva // J. Indian Med. Izr. - 2007. - letnik. 105. - str. 177-178.
- Julius S., Kjeldsen S. E., Weber M. et al. Rezultati pri hipertenzivnih bolnikih z visokim srčno-žilnim tveganjem, zdravljenih s shemami na osnovi valsartana ali amlodipina: VALUE, randomizirano preskušanje // Lancet. - 2004. - letnik. 363. - Str. 2022-31.
- Kim S. S. A., Park S., Chung N. et al. Profili učinkovitosti in varnosti nove formulacije S (-) - amlodipin nikotinata v primerjavi z racemnim amlodipin besilatom pri odraslih korejskih bolnikih z blago do zmerno hipertenzijo: 8-tedenska, multicentrična, randomizirana, dvojno slepa, dvojna lutka, vzporedna skupina, faza III, klinično preskušanje neinferiornosti // Clinical therapeutics. - 2008. - letnik. 30. - str. 845-57.
- Law M.R., Morris J.R., Wad N.J. Uporaba zdravil za zniževanje krvnega tlaka pri preprečevanju srčno-žilnih bolezni: metaanaliza 147 randomiziranih preskušanj v kontekstu pričakovanj iz prospektivnih epidemioloških študij // BMJ. - 2009. - letnik. 338 .-- str. 1665.
- Mcahon S., Peto R., Cutler J. et al. Krvni tlak, možganska kap in CHD. Del 1. Dolgotrajne razlike v krvnem tlaku: Prospektivne opazovalne študije, zbrane za pristranskost regresijskega redčenja // Lancet. - 1990. - Zv. 335. - P. 765-774.
- Nayler W.G. Farmakološki vidiki kalcijevega antagonizma. Kratkoročne in dolgoročne koristi // Droge. - 1993. - Zv. 46 (Supl. 2). - str. 40-47.
- Nissen S. E., Tuzcu E. M., Libby P. et al. Vpliv antihipertenzivov na srčno-žilne dogodke pri bolnikih s koronarno boleznijo in normalnim krvnim tlakom. Študija CAMELOT: randomizirano kontrolirano preskušanje // JAMA. - 2004. - letnik. 292. - P. 2217-2226.
- Ohmori M., Arakawa M., Harada K. et al. Stereoselektivna farmakokinetika amlodipina pri starejših hipertenzivnih bolnikih // Am. J. Ther. - 2203. - Zv. 10 (1). - str. 29-31.
- Ortiz M., Calcino G. Ugotovljene razlike v umrljivosti med dihidropiridinskimi antihipertenzivi // Hipertenzija. - 2009. - letnik. 53 .-- str. 1116.
- Park J.Y., Kim K.A., Park P.W. et al. Farmakokinetične in farmakodinamične značilnosti nove formulacije S-amlodipina pri zdravih korejskih moških: randomizirana, odprta, dvoobdobna, primerjalna, navzkrižna študija // Clin. Ther. - 2004. - letnik. 28 (11). - Str. 1837-1847.
- Pathak L., Hiremath, Kerkar P.G., Manade V.G. Multicentrično, klinično preskušanje S-Amlodipina 2,5 mg v primerjavi z Amlodipinom 5 mg pri zdravljenju blage do zmerne hipertenzije - randomizirano, dvojno slepo klinično preskušanje // J. Assoc. Zdravniki Indija. - 2004. - letnik. 52. - str. 197-202.
- Patil P.A., Kothekar M.A. Razvoj varnejših molekul s kiralnostjo // Indian J. Med. Sci. - 2006. - letnik. 60. - P. 427-437.
- Paudel R., Palaian S., Kishore P.V. et al. Periferni edem zaradi S-amlodipina - poročilo o treh primerih // J. Clin. Diag. Res. - 2007. - letnik. 6. - str. 533-516.
- Sakurai-Yamashita Y., Harada N. in Niwa M. Lerkanidipin rešuje hipokampusne piramidne nevrone od blage ishemije povzročene odložene nevronske smrti pri SHRSP // Cell Mol. Neurobiol. - 23. januar 2011 .-- str. 1-7. doi: 10.1007 / s10571-011-9649-6.
- Sever P.S., Dahlof B., Poulter N.R. et al., za raziskovalce ASCOT. Preprečevanje srčno-žilnih dogodkov z antihipertenzivnim režimom amlodipina z dodajanjem perindoprila po potrebi v primerjavi z atenololom z dodajanjem bendroflumetiazida po potrebi v anglo-skandinavskem preskušanju srčnih rezultatov (ASCOT-BPLA): večcentrično randomizirano kontrolirano preskušanje // Lancet. - 2005. - letnik. 366. - P. 895-906.
- Študijska skupina SESA - Varnost in učinkovitost S (-) amlodipina // JAMA India. - 2003. - letnik. 2 (8). - str. 87-92.
- Študijska skupina SESA-II, Indija. Varnost in učinkovitost S(-)amlodipina pri zdravljenju hipertenzije // Indijska med. vestnik. - 2005. - letnik. 529 .-- str. 33.
- Staessen J. A., Fagard R., Thijs L. et al. Randomizirana dvojno slepa primerjava placeba in aktivnega zdravljenja za starejše bolnike z izolirano sistolično hipertenzijo // Lancet. - 1997. - Zv. 350.
- Thacker H.P. S-amlodipin - Klinični pregled 2007 // J. Indian Med. Izr. - 2007. - letnik. 1005. - str. 180-190.
- Zhang X.P., Loke K.E., Mital S. et al. Paradoksalno sproščanje dušikovega oksida z antagonistom kalcijevih kanalčkov tipa L, R + enantiomerom amlodipina // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 2002. - letnik. 39 (2). - str. 208-214.
- Weber M.A., Julius S., Kjeldsen S.E. et al. Od krvnega tlaka odvisni in neodvisni učinki antihipertenzivnega zdravljenja na klinične dogodke v preskušanju VALUE // Lancet. - 2004. - letnik. 363. - P. 2049-2051.
Amlodipin je nepogrešljiv. Je eno najbolj znanih in najpogosteje uporabljenih zdravil v kardiologiji, nevrologiji, terapiji, pediatričnih klinikah, pa tudi na številnih sorodnih področjih medicinske prakse.
Amlodipin se uspešno uporablja pri zdravljenju bolnikov z esencialno in simptomatsko arterijsko hipertenzijo, aterosklerozo in njenimi zapleti (cerebrovaskularni in koronarni sindromi, periferna arterijska bolezen), arterijske bolezni pri sistemskih boleznih vezivnega tkiva ter pri izoliranem in komorbidnem metabolnem sindromu s sladkorno boleznijo. mellitus in bronhialna astma. , kritična glede na zdravila drugih skupin s podobnim mehanizmom delovanja.
Ker ima amlodipin pomemben terapevtski potencial, ima pozitiven učinek na bolnikovo zdravje na splošno, na kakovost in trajanje njegovega življenja.
Farmakokinetika in farmakodinamika amlodipinaAmlodipin? dihidropiridin antagonist (blokator) počasnih (L-tipa) kalcijevih kanalčkov. Upočasnjuje kinetiko znotrajceličnega kalcija, zavira kontraktilno aktivnost gladkih mišičnih celic žil in posledično znižuje krvni tlak v arterijah velikega kroga, ne da bi vplival na srčni utrip, prevodnost in kontraktilnost miokarda.
Pod vplivom amlodipina se zniža tako sistolični kot diastolični krvni tlak.
Zahvaljujoč enakemu delovanju amlodipin zavira vazospastične reakcije pri ishemični bolezni srca, cerebralni aterosklerozi in drugih žilah. Pri peroralni uporabi se amlodipin počasi in skoraj popolnoma absorbira iz prebavnega trakta, ne glede na vnos hrane. Njegova biološka uporabnost doseže 80 % z volumnom porazdelitve 20-21 l / kg telesne mase.
V krvi se 95-98% prejetega amlodipina veže na plazemske beljakovine, največja koncentracija v njej pa je dosežena 6-12 ur po dajanju.
Razpolovna doba amlodipina je 35-50 ur. Stabilna ravnotežna koncentracija (stanje dinamičnega ravnovesja) je dosežena 7-8 dni po začetku jemanja. Trajanje delovanja je posledica počasnega sproščanja iz povezave z receptorji.
Amlodipin ne vpliva na aktivnost simpatične povezave avtonomnega živčnega sistema, na ravni noradrenalina in renina v krvni plazmi.
Amlodipin se izloča skozi ledvice (do 10 % nespremenjen in 60 % v obliki neaktivnih presnovkov) in skozi prebavni trakt. Biotransformacija v neaktivne presnovke se pojavi v jetrih in, če je njihova funkcija okvarjena, se podaljša.
Farmakodinamični učinki amlodipinaZmanjšan tonus gladkih mišic arterij
- znižanje celotnega perifernega upora
- znižanje krvnega tlaka
- zmanjšanje naknadne obremenitve srca
- zmanjšanje agregacije trombocitov (zmanjšanje tveganja za nastanek trombov)
- nima negativnega vpliva na presnovo lipidov
- vzdrževanje ravnovesja elektrolitov
- nima negativnega vpliva na potek diabetesa mellitusa
- ohranjanje bronhialne prehodnosti
- ohranjanje zmogljivosti
- antiishemično delovanje
- antianginozno delovanje
- organoprotektivni učinek
- antiaterosklerotično delovanje.
Primeri organoprotektivnega učinka amlodipina? kardioprotektivna (povratni razvoj hipertrofije levega prekata), nefroprotektivna (zmanjšanje proteinurije, zmanjšanje ledvične hipertrofije, proliferacija mezangialnih celic, preprečevanje nefrokalcinoze z zmanjšanjem preobremenitve parenhimskih celic s kalcijevimi ioni z upočasnitvijo napredovanja odpovedi) kronične ledvične odpovedi .
Farmakodinamični učinki amlodipina pri bolnikih z zmerno arterijsko hipertenzijo eno leto po začetku zdravljenja (po študiji TOMHS)Debelina interventrikularnega septuma, mm -0,6
Debelina zadnje stene levega prekata, mm -1
Indeks mase levega prekata, g / m2 -11.2
Notranji volumen levega prekata, mm? -0,3
Notranji volumen desnega prekata, mm? -2.8
Izločanje natrija v urinu, mmol / uro -9,4
Zvišanje diastoličnega krvnega tlaka, mm Hg Umetnost. -12.9
Zvišanje sistoličnega krvnega tlaka, mm Hg Umetnost. -15.6
Povečanje srčnega utripa, utripov / min -1,8
Amlodipin vpliva na toleranco za glukozo in se lahko uporablja pri bolnikih s sladkorno boleznijo.
Uporablja se lahko pri bolnikih z bronhialno astmo in protinom.
Amlodipin se jemlje enkrat na dan v odmerku 2,5 mg do 10 mg.
Pri dopolnjevanju zdravljenja s tiazidnimi diuretiki, zaviralci adrenergičnih receptorjev beta, zaviralci angiotenzinske konvertaze in zaviralci angiotenzinskih receptorjev prilagajanje odmerka ni potrebno.
Amlodipin se dobro kombinira tudi s statini, srčnimi glikozidi, antagonisti aldosterona, nitrati, antiagregacijskimi sredstvi itd. Med stranskimi učinki amlodipina, ki omejujejo njegovo klinično uporabo, je možnost razvoja edema nog in hiperemije.
S (-), R (+) izomerija amlodipina ali "očistimo pšenico od plev"
Amlodipin je odlično zdravilo, če le brez stranskih učinkov, in izkazalo se je, da je ta problem mogoče rešiti.
Večina naravnih kemičnih spojin ima optično stereoizomerizem (kiralnost - od desničarstva ali levičarstva). Stereoizomeri, ki jih tvorijo, se imenujejo tudi enantiomeri. Glede na odstopanje ravnine polariziranega žarka (desno - v smeri urinega kazalca, levo - v nasprotni smeri urinega kazalca) jih delimo na S (-) in R (+) enantiomere. V živih objektih je običajno aktiven eden od enantiomerov.
Tradicionalne tehnologije v farmacevtski industriji vključujejo proizvodnjo zdravil iz mešanice neločenih levo- in desnorotacijskih (kiralnih) molekul enantiomerov v razmerju 1:1 (racemna zmes, racemat). Poleg tega je farmakološka aktivnost večine od njih povezana z delovanjem samo enega enantiomera. Drugi enantiomer ima manjšo aktivnost ali je sploh neaktiven ali pa kaže druge farmakodinamične učinke.
Ugotovitev dejstva, da je farmakodinamični učinek zdravil povezan z optično stereoizometrijo, je služila kot osnova, da je FDA že v zgodnjih osemdesetih letih prejšnjega stoletja razglasila izvedljivost razvoja enantiometrično čistih farmacevtskih zdravil (kiralno stikalo). Ti procesi so se pospešili na prelomu sedanjega tisočletja, ko so W. Noles, R. Noyori in B. Charpless predlagali inovativno tehnologijo za ločevanje optičnih stereoizomerov.
Običajni amlodipin, sestavljen iz dveh levo-S (-) in desnorotatornega R (+) enantiomera v enakih razmerjih, pri katerem je farmakodinamično aktiven le levorotacijski S (-) enantiomer, ni bil izjema pri razvoju enantiometrično čistih farmacevtskih zdravil. Prav on ima lastnost blokiranja počasnih kalcijevih kanalov žilnih gladkih mišičnih celic, saj ima 1000-krat večjo afiniteto za receptorje kalcijevih kanalov kot desnorotacijski R (+) enantiomer. Poleg tega se je izkazalo, da so stranski učinki običajnega amlodipina povezani s prisotnostjo desnorotatornega R (+) enantiomera v njem.
Pozitiven rezultat obvladovanja proizvodnje in uvedbe amlodipina v klinično prakso, ki ga predstavlja le en levorotacijski S (-) izomer, je dvakratno zmanjšanje odmerka zdravila in znatno zmanjšanje verjetnosti razvoja neželenih učinkov zdravila. njegovo uporabo.
Klinična učinkovitost amlodipinaUporaba amlodipina omogoča učinkovito uravnavanje ravni sistoličnega in diastoličnega krvnega tlaka pri mono- in kombiniranem zdravljenju.
Monoterapija blage in zmerne arterijske hipertenzije je učinkovita pri 60-70 % bolnikov in pogosto presega antihipertenzivna zdravila drugih farmakoterapevtskih skupin.
Po podatkih študije ASST (Amlodipine Cardiovascular Community Trial) je amlodipin enako učinkovit pri črnih in belih rasah z močnejšim antihipertenzivnim učinkom pri ženskah.
Zaradi dolge razpolovne dobe vam en sam vnos učinkovitega odmerka amlodipina omogoča uravnavanje krvnega tlaka skozi ves dan, za antihipertenzivni učinek samega zdravila pa je značilno linearno razmerje med odmerkom in koncentracijo v krvni plazmi, ki je primeren za izbiro učinkovitega terapevtskega odmerka.
Pri dolgotrajnem zdravljenju se antihipertenzivni učinek amlodipina postopoma povečuje in doseže največ 6 tednov po začetku zdravljenja. Zato je pri nepopolnem nadzoru krvnega tlaka zgodnje povečanje odmerka zdravila neprimerno.
Koronarni učinek amlodipina je močnejši, večji je krč koronarnih arterij. Pri stabilni angini pektoris amlodipin znatno zmanjša pogostost, trajanje in resnost napadov. Poleg koronarnega delovanja zmanjšuje preobremenitev kardiomiocitov s kalcijem kot enega od vzrokov za poškodbe kardiomiocitov. V zvezi s temi lastnostmi je našel uporabo pri bolnikih s stabilno in variantno angino pektoris, vključno s tistimi po miokardnem infarktu.
Podoben učinek ima pri cerebrovaskularnih sindromih in aterosklerotičnih lezijah drugih perifernih arterij. Klinična učinkovitost amlodipina je bila potrjena v številnih avtoritativnih mednarodnih randomiziranih kontroliranih preskušanjih (PRAISE-1 in 2, PREVENT, ALLHAT, VALUE, ASCOT-BPLA, ACCOMPLISH, SESA itd.).
Tako po študiji TOMHS (študija Zdravljenje blage hipertenzije) amlodipin učinkovito zmanjša maso miokarda levega prekata in zmanjša tveganje za srčno-žilne zaplete pri bolnikih z arterijsko hipertenzijo in hipertrofijo levega prekata. Kot kažejo podatki študije PREVENT (Prospective Randomized Evaluation of the Vascular Effects of Norvasc Trial), dolgotrajno zdravljenje z amlodipinom vodi do regresije intimo-medialne plasti karotidnih arterij, kar potrjuje njegov antiaterosklerotični učinek. . Hkrati se zmanjša število hospitalizacij bolnikov zaradi destabilizacije med angino pektoris in kroničnega srčnega popuščanja ter potreba po operacijah revaskularizacije miokarda.
Glede na študijo CAPE (Circadian Anti – ishemia Program in Europe) je amlodipin pomembno zmanjšal pogostost epizod depresije segmenta ST, skupni čas ishemije, pogostost bolečih ishemičnih epizod in pogostost dodatne uporabe kratkodelujočih nitratov. pri bolnikih s koronarno srčno boleznijo.
V študiji PRAISE I (Prospective Randimized Amlodipine Survival Evaluation Study) je bilo dokazano, da pri bolnikih s kroničnim srčnim popuščanjem ishemične in neishemične geneze in iztisnim deležem manj kot 30 % pod vplivom amlodipina pride do zmanjšanja v skupnem številu srčno-žilnih zapletov za 9 % in tveganje za nenadno smrt za 16 %.
Ali so rezultati še bolj impresivni pri bolnikih z neishemičnim srčnim popuščanjem? zmanjšanje skupnega števila srčno-žilnih zapletov za 31 % in tveganja nenadne smrti za 46 %.
Danes obstaja nešteto primerov, ki potrjujejo visoko klinično učinkovitost amlodipina z majhnim tveganjem za stranske, poleg tega nesmrtne izide.
Povejmo nekaj besed o levorotacijskem S (-) amlodipinu
Ena največjih je študija SESA (Safety and Efficacy of S-Amlodipine), ki kaže učinkovitost in prenašanje S (-) amlodipina v dnevnih odmerkih 2,5 mg in 5 mg pri zdravljenju 1859 bolnikov z arterijsko hipertenzijo za štiri tednov. V odmerku 2,5 mg S (-) amlodipin je omogočil znižanje sistoličnega krvnega tlaka s 161 mm Hg. do 129 mm Hg. Art., diastolični - od 100 mm Hg. Umetnost. do 84 mm Hg, pri odmerku 5 mg pa od 179 mm Hg. do 107 mm Hg in od 107 mm Hg. do 86 mm Hg
Pomembno je omeniti, da če je imelo 314 bolnikov, vključenih v študijo, edeme zaradi vnosa racemnega amlodipina, potem so po prehodu na S (-) amlodipin ostali le pri 4 bolnikih (zmanjšanje incidence edema za 99 %). ).
Skupno so neželene učinke opazili pri 30 od 1859 bolnikov (1,6 % primerov) in nobeden od njih ni zahteval prekinitve zdravljenja ali kakršnega koli posebnega zdravljenja.
Podštudija SESA-MICRO-SESA-1 je pokazala varnost in učinkovitost S(-)amlodipina pri zdravljenju izolirane sistolične hipertenzije, podštudija SESA-MICRO-SESA II pa pri starejših bolnikih.
Kateri amlodipin je boljši?Nobenega dvoma ni, da je amlodipin last sodobne klinične prakse.
In če se odločite, potem morda med običajnim (racemnim) in levorotacijskim S (-) amlodipinom.
Levorotacijski S (-) amlodipin je boljši od racemnega.
Je nova beseda v sodobni klinični farmakologiji, za njim je njena sedanjost in prihodnost.
Bruto formula
C20H25ClN2O5Farmakološka skupina snovi Levamlodipin
Koda CAS
103129-82-4Tipičen klinični in farmakološki članek 1
Farmacevtsko delovanje. BMCC, derivat dihidropiridina, S (-) izomer amlodipina; ima izrazitejši farmakološki učinek kot R (+) amlodipin. Blokira Ca 2+ kanale, zavira transmembranski prehod Ca 2+ v celico (v večji meri v gladkih mišičnih celicah žil kot v kardiomiocitih). Ima antianginalni učinek, pa tudi dolgoročno od odmerka odvisen hipotenzivni učinek. Enkratni odmerek zagotavlja klinično pomembno znižanje krvnega tlaka 2-4 ure po dajanju, ki traja 24 ur (v ležečem in stoječem položaju).
Farmakokinetika. Absorpcija levamlodipina v prebavilih se z zaužitjem hrane ne spremeni. Biološka uporabnost - 65%; ima učinek "prvega prehoda" skozi jetra. C max - 7,229-9,371 ng / ml, TC max - 1,85-3,61 ure TCss - 7 dni. Vezava na beljakovine - 93%. Volumen porazdelitve je 21 l / kg; večina se porazdeli v tkivih, manj v krvi. Prodre v BBB. Presnova se v 90 % izvaja v jetrih (počasna, a obsežna) s tvorbo neaktivnih presnovkov. Skupni očistek je 0,116 ml / s / kg (7 ml / min / kg, 0,42 l / h / kg). Po prvem zaužitju T 1/2 - 14,62-68,88 ur, s ponavljajočim se jemanjem T 1/2 - 45 ur Pri odpovedi jeter T 1/2 - 60 ur (dolgotrajna uporaba poveča kumulacijo zdravila) . Pri bolnikih, starejših od 65 let, je T 1/2 65 ur (kar nima kliničnega pomena). Izloča se skozi ledvice (60% - v obliki metabolitov, 10% - nespremenjeno), črevesje (20-25%), pa tudi z materinim mlekom. Med hemodializo se ne odstrani.
Indikacije. Arterijska hipertenzija Art. (v monoterapiji ali v kombinaciji z drugimi antihipertenzivi).
Kontraindikacije Preobčutljivost, Prinzmetalova angina, huda arterijska hipotenzija, kolaps, kardiogeni šok, starost do 18 let (učinkovitost in varnost nista bili ugotovljeni), nosečnost, obdobje dojenja.
Previdno. SSSU, CHF neishemične etiologije v fazi dekompenzacije, zmerna arterijska hipotenzija, aortna in mitralna stenoza, GOKMP, miokardni infarkt (in v roku 1 meseca po), diabetes mellitus, motnje presnove lipidov, odpoved jeter, starost.
Odmerjanje. V notranjosti je začetni odmerek 2,5 mg enkrat na dan, največji odmerek pa 5 mg enkrat na dan.
Stranski učinek. S strani CVS: palpitacije, kratka sapa, izrazito znižanje krvnega tlaka, omedlevica, vaskulitis, edem spodnjih okončin, "vroči navali" krvi v kožo obraza, redko - aritmija (bradikardija, ventrikularna tahikardija, atrijska fibrilacija), bolečine v prsnem košu, ortostatska hipotenzija, zelo redko - razvoj ali poslabšanje srčnega popuščanja, migrena.
Iz živčnega sistema: omotica, glavobol, utrujenost, zaspanost, čustvena labilnost; redko - konvulzije, izguba zavesti, hiperestezija, živčnost, parestezija, tremor, vrtoglavica, astenija, slabo počutje, nespečnost, depresija, nenavadne sanje; zelo redko - ataksija, apatija, vznemirjenost, amnezija.
Iz prebavnega sistema: slabost, bruhanje, bolečine v epigastriju; redko - povečana aktivnost "jetrnih" encimov in zlatenica (povzročena zaradi holestaze), pankreatitis, suha usta, napenjanje, hiperplazija sluznice dlesni, zaprtje ali driska; zelo redko - gastritis, povečan apetit.
Iz genitourinarnega sistema: redko - polakiurija, boleča želja po uriniranju, nokturija, zmanjšana moč; zelo redko - disurija, poliurija.
S strani kože: zelo redko - kseroderma, alopecija, dermatitis, purpura, razbarvanje kože.
Alergijske reakcije: makulopapulozni eritematozni izpuščaj, urtikarija, pruritus, angioedem.
S strani mišično-skeletnega sistema: redko - artralgija, artroza, mialgija (ob dolgotrajni uporabi); zelo redko - miastenija gravis.
S strani čutil: okvara vida, konjunktivitis, diplopija, bolečine v očeh, motena akomodacija, kseroftalmija; tinitus, oslabljen okus, rinitis, parosmija.
Drugo: redko - ginekomastija, hiperurikemija, povečanje / zmanjšanje telesne mase, trombocitopenija, levkopenija, hiperglikemija, bolečine v hrbtu, dispneja, epistaksa, hiperhidroza, žeja; zelo redko - hladen lepljiv znoj, kašelj.
Preveliko odmerjanje. Simptomi: izrazito znižanje krvnega tlaka, tahikardija, prekomerna periferna vazodilatacija.
Zdravljenje: izpiranje želodca, jemanje aktivnega oglja, nadzor funkcij CVS, dihalnega in izločalnega sistema, BCC. Pacientu je treba dati vodoravni položaj z dvignjenimi okončinami; vazokonstriktorska zdravila (če ni kontraindikacij); IV kalcijev glukonat (za odpravo blokade Ca 2+ kanalov).
Interakcija. Zaviralci mikrosomske oksidacije povečajo koncentracijo zdravila v krvni plazmi in povečajo tveganje za neželene učinke, induktorji mikrosomskih jetrnih encimov pa jo zmanjšajo.
Alfa-adrenostimulanti, estrogeni (zadrževanje Na+), simpatikomimetiki oslabijo hipotenzivni učinek.
Tiazidni in "zančni" diuretiki, zaviralci beta, verapamil, zaviralci ACE, nitrati povečajo antianginalne in hipotenzivne učinke.
Amiodaron, kinidin, zaviralci alfa, antipsihotiki, BMCC lahko povečajo hipotenzivni učinek.
Li + pripravki - tveganje za povečano nevrotoksičnost (slabost, bruhanje, driska, ataksija, tresenje, tinitus).
Pripravki Ca 2+ lahko zmanjšajo učinek BMCC.
Prokainamid, kinidin itd. Zdravila, ki povzročajo podaljšanje intervala QT, povečajo negativni inotropni učinek in povečajo tveganje za znatno podaljšanje intervala QT.
Posebna navodila. V času zdravljenja je treba nadzorovati telesno težo, porabo Na+ (ustrezna prehrana), upoštevati zobno higieno, obiskati zobozdravnika (za preprečevanje bolečin, krvavitev in hiperplazij dlesni).
Pri starejših bolnikih se T 1/2 in očistek zdravila podaljšata, zato je s povečanjem odmerka potrebno skrbno spremljanje.
Kljub odsotnosti "odtegnitvenega" sindroma pri BMCC je priporočljivo postopno zmanjšanje odmerka pred prekinitvijo zdravljenja.
Med zdravljenjem je treba paziti pri vožnji vozil in pri opravljanju potencialno nevarnih dejavnosti, ki zahtevajo povečano koncentracijo pozornosti in hitrost psihomotoričnih reakcij.
Državni register zdravil. Uradna izdaja: v 2 zvezkih - M .: Zdravniški svet, 2009. - V.2, 1. del - 568 str .; 2. del - 560 str.
za citiranje: Arsenjeva K.E. S (-) amlodipin: nove možnosti farmakoterapije arterijske hipertenzije // BC. 2008. št.21. S. 1466
Bolezni srca in ožilja so trenutno vzrok vsake tretje smrti na svetu, po napovedi WHO pa se bo ta številka do leta 2020 povečala na 37 %. Vodilno mesto med to patologijo pripada arterijski hipertenziji. Po epidemioloških študijah med svetovnim prebivalstvom hipertenzija prizadene od 450 do 900 milijonov ljudi in več kot 3 milijone letno umre zaradi zapletov hipertenzije, kar to patologijo preseže okvir zgolj kardiološkega problema in ji daje multidisciplinarno naravo. Po statističnih podatkih v Rusiji več kot 40 milijonov bolnikov trpi za hipertenzijo, več kot 39% moških in 41% žensk ima visok krvni tlak.
Kot kažejo rezultati številnih epidemioloških študij in njihovih metaanaliz, je visok krvni tlak, tako diastolični kot sistolični, povezan s povečanim tveganjem za možgansko kap, vse oblike koronarne arterijske bolezni, CHF, kronično ledvično odpoved, disekcijo aorte in druge. poškodbe ekstrakardialnih arterij in je povezana s povečanjem srčno-žilne umrljivosti. Poleg tega je to razmerje linearno, začenši pri ravni krvnega tlaka 110/70 mm Hg. ... Zato je glavni cilj zdravljenja bolnika s hipertenzijo zmanjšati celotno tveganje za srčno-žilno obolevnost in umrljivost. Poleg doseganja ciljne ravni krvnega tlaka je danes glavna naloga zdravnika vplivati na vse dejavnike tveganja in zdraviti sočasne bolezni.
Za zdravljenje hipertenzije se pogosto uporabljajo kalcijevi antagonisti. Ta zdravila so kemično in farmakološko raznolika skupina učinkovin, ki delujejo tako, da uravnavajo vstop Ca2+ ionov skozi celično membrano. Na celični ravni delujejo kalcijevi antagonisti predvsem tako, da zavirajo vstop kalcijevih ionov Ca2+ skozi potencialno občutljive kalcijeve kanale. Ta učinek je odgovoren za sposobnost kalcijevih antagonistov, da zmanjšajo SBP in DBP, prispeva k njihovim antiaterogenim in kardioprotektivnim lastnostim. Prednosti dolgotrajne uporabe kalcijevih antagonistov so zmanjšanje hipertrofije žilne stene in hipertrofije levega prekata zaradi hipertenzije, z izboljšanjem njegove diastolične funkcije. Tako so kardio- in vazoprotektivne lastnosti kalcijevih antagonistov posledica sposobnosti zmanjšanja koncentracije ionov Ca2 + v citoplazmi celic. Kalcijevi kanali tipa L so odgovorni za vstop ionov Ca2+ v številne celice, ki ga povzroča depolarizacija, in zato igrajo pomembno vlogo pri sprožanju krčenja srca in gladkih mišic. Zaradi te lastnosti so klinično pomembni razredi zaviralcev kalcijevih kanalčkov 1,4-dihidropiridin, fenilalkilamin in benzodiazepin postali močna zdravila za zdravljenje hipertenzije. Zaradi visoke koncentracije v lipidnih membranah, daljšega trajanja delovanja in počasnega začetka delovanja so dihidropiridinski zaviralci kalcijevih kanalčkov najbolj zaželeni pri zdravljenju hipertenzije.
Amlodipin spada v skupino dihidropiridinskih zaviralcev kalcijevih kanalčkov, ki se lahko uporabljajo za zdravljenje bolezni srca in ožilja. Amlodipin je eden najbolj sprejemljivih antagonistov kalcija za zdravljenje hipertenzije. Zdravilo ne spreminja srčnega utripa, ne vpliva na delovanje sinusnega vozla in atrioventrikularne prevodnosti, povečuje minutni volumen srca in koronarni pretok krvi, ima izrazito periferno vazodilatacijo, zmanjšuje potrebo miokarda po kisiku in izboljšuje diastolično delovanje miokarda. Amlodipin se je izkazal pri zdravljenju hipertenzije pri starejših, saj uspešno opravlja nalogo zniževanja sistoličnega krvnega tlaka in vzdrževanja DBP na ravni najmanj 70 mm Hg. Zaradi podaljšane razpolovne dobe amlodipina izpuščeni odmerek ni pomemben, kar velja za varnejše v primerjavi s kratkodelujočimi zdravili tega razreda. V razponu odmerkov 2,5-10 mg na dan amlodipin povzroči znatno znižanje krvnega tlaka. Ugotovljeno je bilo, da učinkovito zmanjšuje manifestacije tako simptomatskih kot asimptomatskih epizod ishemije pri bolnikih s stabilno angino pektoris, če jih jemljemo z drugimi antihipertenzivi. Zaradi postopnega začetka delovanja in dolge razpolovne dobe amlodipin ne povzroča refleksne tahikardije ali pa so njene manifestacije nepomembne. Ena od pomembnih prednosti je tudi odsotnost odtegnitvenega sindroma. Eden od možnih neželenih učinkov amlodipina je periferni edem.
Amlodipin je racemna spojina z enakim deležem obeh izomerov (S in R). S (-) amlo-dipin je odgovoren za vse farmakodinamične učinke, ki jih posreduje blokiranje kalcijevih tubulov, vključno z antianginalnim delovanjem. Optični izomeri (enantiomeri) racemnega zdravila imajo enako sestavo in zaporedje kemičnih vezi atomov, vendar imajo lahko tako različne farmakološke lastnosti kot različne farmakokinetične in farmakodinamične učinke. Študije so pokazale, da ima vazodilatacijski učinek le S (-) izomer. Študija amlodipina je pokazala, da je vezava na dihidropiridinske receptorje stereoselektivna in da je bila vez z izomerom S (-) 1000-krat močnejša kot z izomerom R (+). Stereoselektivnost receptorjev za izomere S (-) in R (+) pojasnjuje razlike v očistku, biološki uporabnosti in klinični aktivnosti zdravila. Uporaba čistega levorotacijskega farmakološko aktivnega S (-) izomera amlodipina namesto racemične zmesi ima pomembne prednosti, saj je mogoče zmanjšati zahtevani odmerek in sistemsko toksičnost. Ugotovljeno je bilo, da ima S (-) izomer amlodipina večjo farmakološko aktivnost. Ugotovljeno je bilo, da se peroralni očistek aktivne S-oblike med bolniki precej manj razlikuje kot pri neaktivni obliki R (+). R (+) am-lo-dipin je bil odstranjen iz krvne plazme veliko hitreje kot S (-) amlodipin, s povprečno končno razpolovno dobo 34,9 h (R) in 49,6 h (S). Domnevajo se, da je opažena enantioselektivnost peroralnega amlodipina posledica razlik v sistemskem čiščenju krvi iz enantiomerov.
Uporaba izoliranega S (-) amlodipina, farmakološko aktivnega izomera amlodipina, namesto racemične zmesi bi imela velike prednosti, saj bi se lahko zmanjšali zahtevani odmerek in sistemska toksičnost.
Za preučevanje klinične učinkovitosti, varnosti in prenašanja pripravkov S (-) amlodipina so bile izvedene številne klinične študije. Ena največjih študij trenutno je multicentrična študija SESA - Varnost in učinkovitost S (-) amlodipina. Namen študije je bil oceniti učinkovitost in prenašanje S(-)amlodipina pri zdravljenju esencialne arterijske hipertenzije. Študija je vključevala 1859 bolnikov z arterijsko hipertenzijo, bolnike so razdelili v 2 skupini, ki sta prejemali S (-) amlodipin 2,5 in 5 mg na dan 4 tedne. V skupini S (-) amlodipina 2,5 mg je prišlo do znižanja sistoličnega krvnega tlaka s 161 na 129 mm Hg, diastoličnega krvnega tlaka s 100 na 84 mm Hg; v skupini S (-) amlodipin 5 mg je prišlo do znižanja sistoličnega krvnega tlaka s 179 na 107 mm Hg, diastoličnega krvnega tlaka s 107 na 86 mm Hg. (slika 1). Ta študija je pokazala, da ima S (-) amlodipin izrazit hipotenzivni učinek in je učinkovit v vseh fazah hipertenzije.
Pri 314 bolnikih, vključenih v študijo, so opazili edem v povezavi z vnosom racemnega amlodipina. Po prenosu na S (-) amlodipin je edem ostal le pri 4 bolnikih - zmanjšanje razvoja edema za 98,7 % v primerjavi z racemnim amlodipinom. Samo 30 bolnikov (1,61 % primerov) od 1859 je poročalo o razvoju neželenih učinkov. Vsi neželeni učinki so bili blagi in niso zahtevali prekinitve zdravljenja. Tako je S(-)amlodipin v odmerkih 2,5 mg in 5 mg učinkovito zdravilo za zdravljenje hipertenzije z dodatno prednostjo bistveno manj neželenih učinkov (zlasti edemov spodnjih okončin). S (-) amlodipin so dobro prenašali pri zdravljenju hipertenzije pri starejših in senilnih bolnikih. Poleg tega prilagajanje odmerka S (-) amlodipina pri bolnikih, starejših od 65 let, ni bilo potrebno.
Analiza podskupine študije SESA - MICRO-SESA-1 - Študija varnosti in učinkovitosti S (-) amlodipina pri zdravljenju izolirane sistolične hipertenzije - je bila izvedena za določitev varnosti in učinkovitosti S (-) amlodipina pri zdravljenju izolirane stopnje I in II sistolična hipertenzija (ISG). V bazi podatkov SESA je bilo najdenih 90 bolnikov z ISH (46 moških, 44 žensk), njihova povprečna starost je bila 54,63 ± 12,5 let. ISH stopnje ISH je imelo 54 bolnikov, ISH stopnje II je imelo 36 bolnikov. Vsi bolniki so prejemali 2,5-5 mg S (-) amlodipina 4 tedne. Analiza izhodiščnih značilnosti bolnikov z ISH je pokazala pomembno korelacijo med starostjo in sistoličnim krvnim tlakom. S (-) amlodipin je pomembno znižal sistolični krvni tlak (SBP) v obeh stopnjah ISH. Povprečno znižanje SBP v primerjavi z izhodiščem je bilo 21,50 ± 13,85 mm Hg. s 95-odstotnim intervalom zaupanja 18,63 mm Hg. (spodnja meja) in 24,36 mm Hg. (zgornja meja) za celotno skupino ISG. 15,20 ± 7,28 mm Hg (95 % IZ 13,26 -17,14 mm Hg) in 30,94 ± 15,97 mm Hg. (95 % IZ 25,72-36,16) v podskupini ISH stopnje I in ISH stopnje II. Skupna stopnja odziva na zdravljenje je bila 73,33 % za celotno skupino ISH, 74,07 in 72,22 % v podskupini ISH stopnje I in ISH stopnje II. Ugotovljena je bila pomembna korelacija med povprečnim znižanjem SBP in starostjo, kar kaže na boljši odziv pri starejših bolnikih. Nobeden od bolnikov ni imel edema spodnjih okončin ali drugih neželenih učinkov. 82 bolnikov od 90 je prejelo S (-) amlodipin v odmerku 2,5 mg enkrat na dan, 8 bolnikov pa 5 mg enkrat na dan. Tako S(-)amlodipin velja za varno in učinkovito zdravilo za zdravljenje ISH stopnje I in II brez stranskih učinkov. V tej študiji so opazili znatno znižanje sistoličnega krvnega tlaka na vseh stopnjah ISH. Čeprav je bilo zmanjšanje v zgodnjih dneh zdravljenja v fazi I ISH manj pomembno, je bil splošni pomen enak za vse stopnje ISH. Obstaja pomembna korelacija med starostjo in povprečnim znižanjem SBP, pri starejših bolnikih pa se je znižanje SBP v primerjavi z izhodiščem izrazitejše. Podoben trend so opazili v prejšnjih študijah. Ti podatki so še posebej pomembni glede na to, da približno 65 % hipertenzije pri starejših pripišemo izolirani sistolični hipertenziji (ISH), razmerje hipertenzivnih bolnikov z ISH pa se do starosti 40 let poveča za 19 %, v petdesetih letih za 34 %, v šestem desetletju za 44 %, v sedmem desetletju za 51 % in pri bolnikih, starejših od 80 let, za 57 %, tveganje za srčno-žilne bolezni pa se povečuje s povečanjem pulznega tlaka.
Za ugotavljanje varnosti in učinkovitosti S (-) amlodipina pri zdravljenju hipertenzije pri starejših bolnikih je bila opravljena še ena analiza podskupin v študiji SESA - MICRO-SESA II. V bazi SESA je bilo identificiranih 339 (209 moških, 130 žensk) starejših bolnikov s hipertenzijo, njihova povprečna starost je bila 70,4 ± 5,37 let. Vsi bolniki so prejemali S (-) amlodipin 4 tedne. 260 bolnikov od 339 je prejelo S (-) amlodipin v odmerku 2,5 mg enkrat na dan, 79 bolnikov pa 5 mg enkrat na dan. Rezultati so pokazali, da je S (-) amlodipin pomembno znižal sistolični in diastolični krvni tlak pri starejših bolnikih s hipertenzijo. Povprečno znižanje SBP po 28 dneh je bilo 37,76 ± 19,57 mm Hg. z 95-odstotnim intervalom zaupanja (CI) 35,65 mm Hg. (spodnja meja) in 39,88 mm Hg. (Zgornja meja). Povprečno znižanje DBP po 28 dneh je bilo 17,79 ± 12,24 mm Hg. s 95 % intervalom zaupanja (CI) 16,47 mm Hg. (spodnja meja) in 19,10 mm Hg. (Zgornja meja). Celoten odziv na zdravljenje je bil 96,46 %. 33 bolnikov s sočasnim diabetesom mellitusom je imelo izrazitejše znižanje SBP (41,09 ± 21,43 mm Hg; p<0,0001) и ДАД (24,06±18,77 мм рт.ст.; p<0,0001) со 100% частотой реакции на лечение. В этом анализе обнаружено, что 100% пациентов с сопутствующим са-харным диабетом отреагировали на лечение S(-) амлодипином снижением артериального давления, в то время как пациенты, не страдающие сахарным диабетом, отреагировали в 96,46% случаев. Эти данные важны с той точки зрения, что примерно у 60% пациентов с сахарным диабетом в возрасте после 75 лет развивается гипертензия. Жесткий контроль над АД у пациентов с диабетом приносит выраженную клиническую пользу. Также в данном исследовании не было выявлено периферических отеков. Таким образом, S(-)амло-ди--пин расценен, как безопасный и эффективный препарат для лечения гипертензии у пациентов пожилого возраста.
Ruske izkušnje z uporabo S (-) amlodipina niso nič manj zanimive. Tako je v randomizirani primerjalni klinični študiji S (-) amlodipina 2,5 mg (S-Numlo) in originalnega zdravila, ki vsebuje racemni amlodipin v odmerku 5 mg, na podlagi Zvezne državne ustanove Državnega znanstvenoraziskovalnega centra za Preventivna medicina pod vodstvom akad. RAMS, profesor R.G. Oganov, je bila potrjena tudi prednost S (-) amlodipina. Študija je vključevala 36 bolnikov z zmerno in blago hipertenzijo, od tega 8 moških in 28 žensk. 8 tednov je ena skupina prejemala 2,5 mg S (-) amlodipina, kontrolna skupina pa 5 mg racemnega amlodipina. Po 4 tednih zdravljenja je bilo ugotovljeno, da je bil S (-) amlodipin 2,5 mg učinkovitejši pri zniževanju krvnega tlaka kot racemični amlodipin 5 mg (slika 2), po 8 tednih zdravljenja pa je hipotenzivni učinek S (-) amlodipin 2,5 mg in racemični amlodipin 5 mg je bila primerljiva. Ugotovljeno je bilo tudi, da je uporaba S (-) amlodipina varnejša.
V drugem randomiziranem kliničnem preskušanju so primerjali učinkovitost in varnost S (-) amlodipina-2,5 mg in originalnega racemnega amlodipina-5 mg pri zdravljenju arterijske hipertenzije 1. stopnje. Glavna skupina, ki je jemala S (-) amlodipin-2,5 mg, je vključevala 43 bolnikov z arterijsko hipertenzijo I. stopnje: 19 moških (44,2 %) in 24 žensk (55,8 %). Povprečna starost bolnikov je bila 51,90 ± 3,87 let. Kontrolna skupina, ki je jemala racemični amlodipin 5 mg, je vključevala 43 bolnikov z arterijsko hipertenzijo I. stopnje: 21 moških (48,8 %) in 22 žensk (51,2 %). Povprečna starost bolnikov je bila 52,88 ± 3,67 let. Rezultati te študije nam omogočajo sklepanje, da S(-)amlodipin pri bolnikih z blago in zmerno hipertenzijo zanesljivo nadzoruje raven krvnega tlaka čez dan, zanesljivo znižuje povprečni dnevni SBP in DBP ter s tem preprečuje tveganje za nastanek žilnih katastrof. Farmakokinetične raziskovalne metode so pokazale, da se pri jemanju zdravila S (-) amlodipin enkrat na dan v odmerku 2,5 mg v krvi ustvari največja ravnotežna koncentracija, ki je primerljiva z največjo ravnotežno koncentracijo, doseženo pri jemanju racemnega amlodipina v odmerku 5 mg enkrat.
Pri uporabi S (-) amlodipina pri zdravljenju arterijske hipertenzije bolniki zdravilo dobro prenašajo. Monoterapija s S (-) amlodipinom ne povzroča aktivacije simpatoadrenalnega sistema, ne vpliva na presnovo sladkorja in skupnega holesterola, ne poveča ravni kreatinina v krvi, kar omogoča predpisovanje tega zdravila pri zdravljenju hipertenzije pri bolnikih. z diabetesom mellitusom, aterogeno dislipidemijo, odpovedjo ledvic. V primerjavi z racemnim amlodipinom ima zdravilo izrazitejši antihipertenzivni učinek po 4 tednih uporabe, minimalno tveganje za razvoj perifernega edema, minimalno obremeni jetra, ima presnovno nevtralnost, klinično predvidljivost in visoko upoštevanje zdravljenja.
Zdravilo S (-) numlo je v Rusiji registriralo podjetje Actavis pod imenom EsCordi Cor. EsCordi Cor je prvi čisti levorotacijski izomer v Rusiji, odmerki 2,5 in 5 mg #30, se je izkazal za zelo učinkovito in varno zdravilo za zdravljenje arterijske hipertenzije.
Literatura
1. Mcahon S., Peto R., Cutler J. et al. Krvni tlak, možganska kap in CHD. Del 1. Dolgotrajne razlike v krvnem tlaku: Prospektivne opazovalne študije, zbrane za pristranskost regresijskega redčenja // Lancet. - 1990. - Zv. 335. - P. 765-774.
2. Staessen J. A., Fagard R., Thijs L. et al. Randomizirana dvojno slepa primerjava placeba in aktivnega zdravljenja za starejše bolnike z izolirano sistolično hipertenzijo // Lancet. - 1997. - Zv. 350. - P. 757-764.
3. Weber M.A., Julius S., Kjeldsen S.E. et al. Od krvnega tlaka odvisni in neodvisni učinki antihipertenzivnega zdravljenja na klinične dogodke v preskušanju VALUE // Lancet. - 2004. - letnik. 363. - P. 2049-2051.
4. Nayler WG. Farmakološki vidiki kalcijevega antagonizma. Kratkoročne in dolgoročne koristi. Droge 1993; 46 (Suppl) 2: 40-7.
5. Zidar RP, Zidar PE. Kritika biološkega mehanizma, ki povezuje kalcijeve antagoniste s povečanim tveganjem za srčno-žilne dogodke pri sladkorni bolezni. Am J Cardiol. 1998 12; 82 (9B): 29R (+) 31R.
6. Abernethy DR, Soldatov NM. Strukturno-funkcionalna raznolikost človeškega Ca2 + kanala L-tipa: perspektive za nove farmakološke tarče. J Pharmacol Exp Ther 2002; 300 (3): 724-8.
7. Laurence DR et al. Arterijska hipertenzija, angina pektoris miokardni podatki. Osma izdaja Clinical Pharmacology, Churchill Livingstone 1997: str. 425 - 457.
8. Webster J, Robb OJ, Jeffers TA, et al. Amlodipin enkrat na dan pri zdravljenju blage do zmerne hipertenzije. Br J Clin
9. Amlodipin zmanjša prehodno miokardno ishemijo pri bolnikih s koronarno arterijsko boleznijo: dvojno slepi program proti ishemiji v Evropi (preskušanje CAPE). J Am Coll Cardiol 1994; 15; 24 (6): 1460-7.
10. Pogl. Satoskar R.S. et al. Farmakološka terapija hipertenzije. V Farmakologiji in farmakoterapevtiki, Popular Prakashan. str. 386 - 417.
11. Ohmori M, Arakawa M, Harada K et al. Stereoselektivna farmakokinetika amlodipina pri starejših hipertenzivnih bolnikih. American Journal of Therapeutics 2003; 10: 29-31.
12. Burges RA, Gardiner DG, Gwilt M, et al Lastnosti blokiranja kalcijevih kanalčkov amlodipina v žilnih gladkih mišicah in srčnih mišicah in vitro: dokazi za modulacijo napetosti vaskularnih dihidropiridinskih receptorjev. J Cardiovasc Pharmacol 1987; 9 (1): 110-9
13. Študija SESA - Varnost in učinkovitost S (-) amlodipina. JAMA-Indija. 2 (8): 87-92, avgust 2003.
14. Rocha E. et al - Izolirana sistolična hipertenzija - epidemiologija in vpliv v klinični praksi. Rev Port Cardiol. 22 (l): 7-23, 2003 jan.
15. Alam M.G. - Sistolični krvni tlak je glavna etiologija za slabo nadzorovano hipertenzijo. Am J Hypertens. 16 (2): 140-143, 2003, feb.
16. Grimm R.H. Jr et al - Amlodipin proti klortalidonu v primerjavi s placebom pri zdravljenju izolirane sistolične hipertenzije stopnje I. Am J Hypertens. 15 (1 Pt 1): 31-36, januar 2002.
17. Kanal W.B. - Razširjenost in posledice nenadzorovane sistolične hipertenzije. Staranje drog 20 (4): 277-286, 2003.
18. Webster J. et al - primerjava amlodipina z enalaprilom pri zdravljenju izolirane sistolične hipertenzije. Br J Clin Pharmacol. 35 (5): 499-505, maj 1993.
19. Benetos A. et al - Učinkovitost, varnost in učinki na kakovost življenja bisoprolola/hidroklorotiazida v primerjavi z amlodipinom pri starejših bolnikih s sistolično hipertenzijo. Am Heart J. 14O (4): E11, oktober 2000.
20. Volpe M. et al - Primerjava učinkov na znižanje krvnega tlaka in prenašanja režimov, ki temeljijo na losartanu in amlodipinu, pri bolnikih z izolirano sistolično hipertenzijo. Clin Ther. 25 (5): 1469-1489, maj 2003.
21. Malacco E. et al - randomizirana, dvojno slepa, aktivno nadzorovana, vzporedna primerjava valsartana in amlodipina pri zdravljenju izolirane sistolične hipertenzije pri starejših bolnikih: študija Val-Syst. Clin Ther. 25 (ll): 2765-2780, november 2003.
22. Podružnica "Klinična farmakologija" GU NTs BMT RAMS Akademik RAMS Kukes V.G. Poročilo o rezultatih primerjalne klinične študije "S-NUMLO". Moskva 2006.
23. Poročilo o kliničnem preskušanju, FGU "GNITS PM Roszdrav" pod vodstvom akademika Ruske akademije medicinskih znanosti Oganova R.G., 2006
Zdaj podjetje "Actavis" ponuja zdravila, sintetizirana ob upoštevanju stereoizomerizma molekul, vključno z AZOMEX - prvi levorotacijski amlodipin (S (-) amlodipin besilat) in AZOPROL RETARD - prvi levorotacijski metoprolol (S (-) metoprolol s prolong sukcinatom) dejanje. Stereoizomerija (kiralnost) je lastnost predmeta, da je nezdružljiv s svojo podobo v idealnem ravnem ogledalu. Stereoizomeri imajo enako sestavo in zaporedje kemičnih vezi atomov, vendar so razporejeni v zrcalni podobi drug glede na drugega v prostoru, tako kot leva in desna roka. Dogaja se, da le eden od stereoizomerov kaže farmakološko aktivnost - od tod zanimanje farmakologov za stereoizomerijo. Le majhno število zdravil, sintetiziranih v evropskih državah, temelji na določenem stereoizomeru, ostalo, veliko večji del, je mešanica dveh izomerov.
Evgenija Sviščenko, predstojnik Oddelka za hipertenzijo Nacionalnega znanstvenega centra “Inštitut za kardiologijo im. N. D. Strazhesko "AMS Ukrajine, doktor medicinskih znanosti, profesor, je v poročilu o pomenu kalcijevih antagonistov v boju proti arterijski hipertenziji opozoril na njihovo visoko učinkovitost kot antihipertenzivnih zdravil, če so predpisana v ustreznih odmerkih. Kalcijevi antagonisti so skupaj z zaviralci angiotenzinske konvertaze, diuretiki in blokatorji b-adrenoreceptorjev učinkoviti pri preprečevanju umrljivosti zaradi kardiovaskularnih vzrokov, imajo antioksidativne, antianginalne, specifične antisklerotične učinke. Vendar imajo zdravila v tej skupini pomanjkljivost - pogosti stranski učinki, kot so glavobol, zardevanje obraza, periferni edem. Jemanje enega najboljših zdravil v tej skupini, amlodipina, manj pogosto spremlja pojav neželenih učinkov, vendar še vedno povzroči otekanje spodnjega dela noge, kar vodi v odpoved zdravila pri zdravljenju hipertenzije.
Zakaj se pri jemanju amlodipina pojavi edem in kako se znebiti tega pojava? To zdravilo vsebuje 2 izomera - levo in desno rotacijsko v enakih razmerjih. Izomer levogirata S (-) je biološko aktiven, medtem ko je desnorotacijski neaktiven, vendar zavzema polovico mase zdravila. Če se znebite desnorotacijskega izomera, lahko odmerek zmanjšate za 2-krat, saj bo uporabljen samo aktivni izomer. Zaradi nižjega odmerka in odsotnosti desnorotacijskega izomera se bo zmanjšala tudi verjetnost razvoja neželenih učinkov. Omembe vredne so farmakodinamične lastnosti S-amlodipina (AZOMEX): S (-) izomer ima 1000-krat večjo afiniteto za receptorje kalcijevih kanalčkov kot R (+) izomer. Samo S (-) izomer amlodipina ima sposobnost blokiranja počasnih kalcijevih kanalčkov. Tako je AZOMEX prvi čisti levorotacijski izomer amlodipina pri nas.
Prva fiksna kombinacija S-amlodipina in hidroklorotiazida, AZOMEX-N, se je pojavila v Ukrajini. To zdravilo se lahko uporablja pri bolnikih, starejših od 50 let, z izolirano sistolično arterijsko hipertenzijo (če je potrebno, kot del kombiniranega zdravljenja).
E. Svishchenko je poročal tudi o izkušnjah z uporabo AZOMEX-a in AZOMEX-N, pridobljenih na oddelku za hipertenzijo Nacionalnega znanstvenega centra "Inštitut za kardiologijo im. akad. M.D. Varuh". Izkazalo se je, da uporaba zdravil AZOMEX in AZOMEX-N spodbuja znatno znižanje krvnega tlaka, pa tudi kazalnike resnosti miokardne hipertrofije. Na podlagi podatkov Dopplerjeve študije je bila ugotovljena nagnjenost k upočasnitvi aterosklerotičnih procesov v žilah. Neželeni učinki pri predpisovanju zdravila AZOMEX, zlasti edem nog, so se v primerjavi z običajnim amlodipinom pojavljali veliko manj pogosto.
Doktor medicinskih znanosti, profesor Nacionalne medicinske univerze Vinnytsia je poudaril, da zdravila kažejo pozitiven terapevtski učinek v popolni skladnosti z biološkim receptorjem celice, to pomeni, da je treba prostorsko strukturo receptorja ponoviti v strukturi učinkovine. V poročilu V. Serkove so bili predstavljeni tudi podatki iz študije, izvedene na podlagi Državne medicinske univerze Vinnitsa, v kateri je sodelovalo 62 bolnikov, od katerih jih je 32 uporabljalo AZOMEX, preostalih 30 - amlodipin. Dinamika povprečnega sistoličnega in diastoličnega krvnega tlaka med študijo je bila enaka, vendar je bil odmerek zdravila AZOMEX 2-krat manjši. Ugotovljen je bil pozitiven učinek zdravila na dnevni profil krvnega tlaka. Po 12 tednih zdravljenja se je število bolnikov z nezadostnim znižanjem krvnega tlaka ponoči zmanjšalo. V skupini, ki je jemala AZOMEX, so bili neželeni učinki zabeleženi 3,1-krat manj pogosto. Antihipertenzivni učinek zdravila so opazili pri odmerkih, ki so 2-krat nižji od odmerkov običajnega amlodipina. To je verjetno posledica dejstva, da s-amlodipin vsebuje le aktivni izomer, ki najbolj ustreza receptorjem za kalcijeve kanale.
Med zaviralci β-adrenergičnih receptorjev je opažen AZOPROL RETARD, levogiratni izomer metoprolola. Poudariti je treba, da ima b 1 -blokirne lastnosti le levorotacijski izomer metoprolola, medtem ko destrorotacijski blokira b 2 -receptorje, kar omejuje njegovo uporabo pri bolnikih s pljučno patologijo.
Med študijo zdravila AZOPROL RETARD je bil potrjen njegov antihipertenzivni učinek, ki ni slabši od metoprolola, vendar v odmerkih (spet) 2-krat nižjih, učinkovitost in varnost zdravljenja z zaviralcem b-adrenergičnih receptorjev AZOPROL RETARD (metoprolol sukcinat retard) pri bolnikih s kronično srčno insuficienco in sistolično disfunkcijo levega prekata zaradi hipertenzivne in ishemične bolezni srca. Kontrola krvnega tlaka je bila uspešnejša pri bolnikih, ki so jemali AZOPROL RETARD, in, kar je pomembno, opazili so izrazit antiishemični učinek - zmanjšala se je pogostost napadov angine. Torej, AZOPROL RETARD znižuje krvni tlak, če ga jemljemo v odmerku, ki je za polovico manjši od racemičnega metoprolola s podaljšanim delovanjem, omogoča uspešno uravnavanje krvnega tlaka ponoči in zjutraj, pomaga zmanjšati pojavnost ishemičnih napadov, in poveča toleranco za vadbo.
Pojav levorotacijskih izomerov v arzenalu zdravil razširja možnosti uporabe predstavnikov takšnih skupin zdravil, kot so kalcijevi antagonisti in zaviralci β-adrenoreceptorjev v kardiologiji. o
Elena Prikhodko,
fotografija Lyubov Stolyar