Pojavi so posredovani z aktivacijo parasimpatičnega živčnega sistema. Parasimpatični živčni sistem

R. R. Wentzel, Yu. V. Furmenkova

Državna medicinska akademija, Nižni Novgorod;
Univerzitetna bolnišnica, Essen (Nemčija)

Antihipertenzivi in simpatični živčni sistem

Simpatični živčni sistem (SNS) je pomemben regulator srčno-žilne aktivnosti. Njegovo delovanje določajo psihološki, živčni in humoralni dejavniki. Aktivacija nevrohumoralnih sistemov, pa tudi kršitev lokalnih regulativnih mehanizmov, igra pomembno vlogo pri razvoju in prognozi srčno-žilnih bolezni.

Aktivnost SNS se s starostjo povečuje, ne glede na prisotnost patoloških stanj 2. Pri kongestivnem srčnem popuščanju je znatno povečanje simpatične aktivnosti povezano s stopnjami umrljivosti 3. Hipersimpatikotonija spodbuja razvoj miokardne ishemije zaradi refleksne tahikardije in zoženja koronarnih žil v kombinaciji s prisotnostjo arterijske hipertenzije (AH), odpornosti proti insulinu in velikim tveganjem za srčno-žilne zaplete 4, 5. Čeprav je prispevek SNS k razvoju hipertenzije sporen, je vloga hipersimpatikotonije v zgodnjih fazah bolezni nesporna 6-8. Menijo, da je esencialna hipertenzija povezana s povečano simpatično aktivnostjo na ravni centralnega živčnega sistema 2, 7, 9. Vendar pa je možno, da se zaradi interakcije nevronskih pleksusov in poti, ki sodelujejo pri uravnavanju simpatične aktivnosti na centralni ravni, znižata krvni tlak (BP) in tveganje za žilne zaplete. Farmakoterapija hipertenzije in njen vpliv na aktivnost SNS sta bila tema tega članka.

Regulacija simpatičnega živčnega sistema

Eferentna vlakna podolgovate medule jo povezujejo z vazomotornim centrom. Inervacijo notranjih organov izvajata dva nevrona, združena v ganglijo. Mielinizirani aksoni preganglionskih nevronov torakalne in ledvene hrbtenjače se približajo postganglionskim nevronom simpatičnega debla in prevertebralnim ganglijem. Acetilholin, ki se veže na receptorje, občutljive na nikotin, služi kot posrednik živčnega impulza od presinaptičnega do postsinaptičnega nevrona. Posrednik adrenergičnih receptorjev norepinefrin sodeluje pri prenosu impulzov na efektorske organe.

Kateholamini epinefrin, norepinefrin in dopamin nastajajo v nadledvičnih žlezah, ki so filogenetsko ganglij. V perifernih žilah simpatična aktivacija povzroči vazokonstrikcijo, posredovano z delovanjem b1-adrenergičnih receptorjev na gladke mišične celice in b-adrenergičnih receptorjev na srcu. Eksperimentalni in prvi klinični podatki so pokazali, da so α2-adrenergični receptorji drugotnega pomena pri simpatični regulaciji srčno-žilnega sistema, α2-adrenergični receptorji endotelija pa so neposredno vključeni v adrenergično vazokonstrikciju 10, 11.

SNS sodeluje s sistemom renin-angiotenzin (RAS) in žilnim endotelijem. Angiotenzin (AT) II vpliva na sproščanje in ponovni privzem noradrenalina s presinaptičnimi receptorji 12 in aktivira SNS preko osrednjih mehanizmov 13, 14. Poleg tega stimulacija β1-adrenergičnih receptorjev jukstaglomerularnega aparata vodi do aktivacije RAS s povečanjem koncentracije renina 15; ta mehanizem, pa tudi zadrževanje natrija in vode, prispeva k zvišanju krvnega tlaka.

Nastajanje noradrenalina v presinaptičnih receptorjih poleg histamina, dopamina in prostaglandinov zavira tudi sam norepinefrin z mehanizmom reverzne regulacije, medtem ko presinaptično sproščanje noradrenalina spodbujata epinefrin in AT II.

Metode za preučevanje aktivnosti simpatičnega živčnega sistema

Obstajajo različni načini za preučevanje dejavnosti SNS. Dobro znane posredne metode vključujejo merjenje krvnega tlaka, hitrosti krvnega pretoka in srčnega utripa (HR). Vendar je interpretacija teh podatkov težka, saj je reakcija efektorskih organov na spremembe simpatične aktivnosti upočasnjena in odvisna tudi od lokalnih kemičnih, mehanskih in hormonskih vplivov. V klinični praksi je aktivnost SNS določena s koncentracijo noradrenalina v krvni plazmi. Toda raven noradrenalina kot adrenergičnega nevrotransmiterja, sproščenega iz sinaptičnih končičev, je tudi posreden pokazatelj. Poleg tega plazemska koncentracija noradrenalina odraža aktivnost ne le adrenergičnih nevronov, temveč tudi nadledvične žleze. Metode za merjenje plazemskih kateholaminov imajo različne stopnje natančnosti 16, zato si zaslužijo pozornost druge metode, kot so študija variabilnosti srčnega utripa in krvnega tlaka 17, 18.

Mikronevrografija omogoča neposredno določanje kožne ali mišične simpatične aktivnosti perifernega živca 19, 20. Živčni impulzi se zabeležijo v času njihovega pojava in je mogoče ne le opazovati njihove spremembe kot odziv na stimulacijo, ampak tudi spremljati 19-23. To je neposredna metoda za merjenje aktivnosti SNS podolgovate medule. Novi napredek v mikronevrografiji omogoča karakterizacijo sprememb v aktivnosti simpatičnih živcev kot odziv na vnos srčno-žilnih zdravil in analizo farmakokinetičnih sposobnosti slednjih 24.

Poleg tega se informacije o učinku SNS na efektorske organe zagotovijo z merjenjem sistoličnih intervalov, kardioimpedansografijo, pletizmografijo in lasersko doplerografijo 16, 25-28.

Učinek zdravil na simpatični živčni sistem

Beta-blokatorji

Antagonisti b-adrenergičnih receptorjev zmanjšajo pozitivno inotropno in kronotropno delovanje kateholaminov, posredovano preko b1-adrenergičnih receptorjev in b2-adrenergične relaksacije gladkih mišičnih celic žil 29-32. Poleg tega blokada b-adrenergičnih receptorjev zavira takšne presnovne učinke kateholaminov, kot sta lipoliza ali glikogenoliza 31.

Pri zdravljenju srčno-žilnih bolezni selektivna blokada b1-receptorjev ščiti srce pred prekomerno simpatično stimulacijo, zmanjšuje pogostost in moč srčnih kontrakcij in posledično porabo kisika miokarda 31.

Zaviralci adrenergičnih receptorjev beta so zdravila izbire pri zdravljenju hipertenzije in koronarne srčne bolezni (CHD), ker zmanjšujejo umrljivost, pogostost ishemičnih epizod, tveganje za primarni in ponavljajoči se miokardni infarkt ter nenadno koronarno smrt 33-36.

V zadnjih letih se pri zdravljenju kongestivnega srčnega popuščanja uporabljajo antagonisti β-adrenergičnih receptorjev 37-39. Pozitiven učinek blokade b-adrenergičnih receptorjev pri srčnem popuščanju, ki očitno vodi do boljšega delovanja SNS, je opažen pri bisoprololu 40, metoprololu 41 in karvedilolu 42. Dokazano je, da ta zdravila ne izboljšajo le hemodinamike in kliničnih simptomov, ampak tudi zmanjšajo umrljivost 42, 43, čeprav se lahko na začetku zdravljenja, med izbiro ustreznega odmerka v primerih hudega srčnega popuščanja, umrljivost poveča. Tako antagonisti β-adrenergičnih receptorjev izboljšajo občutljivost slednjih na njihove agoniste 44. Na osrednji člen simpatičnega živčnega sistema ima b-blokada nasproten učinek, ki ni dovolj raziskan 45, 46. Čeprav se je aktivnost simpatičnih živcev povečala z intravenskim dajanjem β1-selektivnega β-blokatorja metoprolola pri bolnikih z nezdravljeno hipertenzijo 45, se je zmanjšala z dolgotrajnim dajanjem tega zdravila 46. Zanimivo je, da se učinek selektivnih b1– in neselektivnih b-blokatorjev na aktivnost SNS razlikuje, vsaj po prvem odmerku pri zdravih prostovoljcih. Hkrati se raven kateholaminov v plazmi znatno poveča po dajanju b1-selektivnega b-blokatorja bisoprolola, medtem ko uporaba neselektivnega b-blokatorja propranolola ne vpliva na plazemsko koncentracijo noradrenalina 29, 31.

Diuretiki

Diuretiki zavirajo reabsorpcijo soli in vode v tubulih, kar zmanjša pred- in naknadno obremenitev. Povečano sproščanje ionov soli in vode pod delovanjem diuretikov ne aktivira samo vazopresin, renin-angiotenzin-aldosteronski sistem, ampak tudi SNS, ki kompenzira motnje v vodno-solnem ravnovesju 47.

Nitrati

Nitrati kot periferni vazodilatatorji povzročajo od endotelija odvisno sprostitev gladkih mišičnih celic žil. Neželeni učinki nekaterih zdravil iz te skupine vključujejo refleksno tahikardijo. V dvojno slepi, s placebom kontrolirani študiji je izosorbid dinitrat znatno povečal tako srčni utrip kot, glede na mikronevrografijo, aktivnost SNS 24. To potrjuje rezultate preučevanja delovanja drugih vazodilatatorjev pri intravenski uporabi 48-50. Ta učinek je mogoče razložiti z dejstvom, da se ob morebitnem znižanju centralnega venskega tlaka pulzni tlak zmanjša in aktivirajo se baroreceptorji 24.

Drugi vazodilatatorji, vključno z a1-blokatorji

Vazodilatatorja minoksidil in hidrolazin učinkovito znižujeta krvni tlak z zmanjšanjem pred- in po obremenitvi. Vendar stimulirajo SNS, zato pri dolgotrajnem zdravljenju prevladuje kompenzacijska aktivacija simpatičnega in renin-angiotenzinskega sistema 51.

Selektivni antagonisti a1-adrenergičnih receptorjev, kot je prazosin, prav tako zmanjšajo pre- in naknadno obremenitev z zaviranjem periferne simpatične vazokonstrikcije, vendar ne vplivajo na simpatično aktivnost miokarda, saj vsebuje predvsem b-adrenergične receptorje 52. To pojasnjuje, zakaj študija VACS (Veterans Administration Cooperative Study), ki je uporabljala prazosin, ni pokazala izboljšane prognoze pri bolnikih s srčnim popuščanjem 53. Treba je opozoriti, da antagonist a1-adrenergičnega receptorja doksazosin v primerjavi s placebom pomembno aktivira SNS, tako v mirovanju kot med vadbo 29, 54.

Antagonisti kalcijevih ionov

Kalcijevi antagonisti (AA) povzročajo periferno vazodilatacijo in zavirajo učinek vazokonstriktorjev na gladke mišice zaradi blokade počasnih kalcijevih kanalčkov tipa L in zmanjšanja transporta kalcijevih ionov. Zmanjšanje znotrajcelične koncentracije slednjega zavira elektromehanske procese, kar vodi do vazodilatacije in znižanja krvnega tlaka. Predstavniki treh skupin kalcijevih antagonistov - dihidropiridin (nifedipin), fenilalkilamin (verapamil) in benzodiazipin (diltiazem) vežejo različne dele a1-podenote kalcijevega kanala. Če so zdravila iz skupine dihidropiridina pretežno periferni vazodilatatorji, potem lahko snovi, kot je verapamil, neposredno vplivajo na sinoatrijsko vozlišče in verjetno zmanjšajo aktivnost SNS.

AK ima pozitivne antihipertenzivne in antiishemične učinke 55. Poleg tega imajo vazoprotektivne sposobnosti, izboljšajo delovanje endotelija pri aterosklerozi in hipertenziji, tako v poskusu kot pri zdravljenju bolnikov s hipertenzijo 56, 57. AK zavirajo proliferacijo gladkih mišičnih celic človeških koronarnih arterij 58 in do neke mere napredovanje ateroskleroze 59-67.

Kljub vazoprotektivnemu učinku klinične študije AK pri bolnikih z ishemično boleznijo srca, okvarjenim delovanjem levega prekata, sladkorno boleznijo niso dale pozitivnega rezultata 60-67.

Aktivacija SNS ni odvisna samo od skupine uporabljenih AA, temveč tudi od njihove farmakokinetike. Na primer, AK iz skupine dihidropiridina (tj. nifedipin, felodipin, amlodipin) povečajo aktivnost SNS in povzročijo refleksno tahikardijo 68, 69. Nasprotno pa verapamil zmanjša srčni utrip in, kot kažejo študije plazemskega norepinefrina, aktivnost SNS 70. Enkratni odmerek nifedipina pri zdravih prostovoljcih je po mikronevrografiji povečal tonus SNS, kar je bilo značilno za kratkotrajna in dolgodelujoča zdravila. Vendar pa nifedipin na različne načine vpliva na simpatične živce, ki gredo do srca in krvnih žil. Tako srčni utrip ni bil natančen pokazatelj stanja SNS, nepomembno povečanje srčnega utripa pa ni kazalo na zmanjšanje simpatične aktivnosti 68.

Amlodipin, nova dolgodelujoča AA, očitno stimulira SNS v manjši meri kot druga zdravila iz serije dihidropiridina. Čeprav sta se srčni utrip in plazemske koncentracije norepinefrina pri hipertenzivnih bolnikih med akutnim testom zdravil z amlodipinom znatno povečale, pri dolgotrajnem dajanju niso opazili vpliva na srčni utrip 69.

Zaviralci angiotenzinske konvertaze

Z blokiranjem encima zaviralci angiotenzinske konvertaze (ACE) motijo sintezo AT II, močnega vazokonstriktorja, ki poveča sproščanje noradrenalina s stimulacijo perifernih presinaptičnih receptorjev 71. Poleg tega AT II spodbuja aktivnost osrednjega dela SNS 72. Menijo, da zaviralci ACE preprečujejo tudi zaviranje sinteze bradikinina in s tem spodbujajo vazodilatacijo. Bradikinin spodbuja sproščanje dušikovega oksida in prostaciklina iz endotelija, kar poveča hemodinamski odziv na blokado ACE. Vendar ima lahko bradikinin tudi neželene učinke - zlasti kašelj in žilni edem 73-77.

Za razliko od vazodilatatorjev (nitratov ali kalcijevih antagonistov), ki aktivirajo SNS, zaviralci ACE ne povzročajo refleksne tahikardije in zvišanja ravni noradrenalina v plazmi 78. V dvojno slepi, s placebom kontrolirani študiji je zaviralec ACE kaptopril po intravenskem dajanju zdravim prostovoljcem zmanjšal aktivnost simpatičnih živcev, kljub znižanju krvnega tlaka ni spremenil odziva na duševni ali fizični stres, medtem ko nitrati povzročilo izrazito aktivacijo SNS 3, 24. Tako zmanjšanje plazemske koncentracije AT II, ki stimulira aktivnost SNS, znižuje ton SNS 72. To je edina možna razlaga za ugoden učinek zaviralcev ACE na preživetje pri bolnikih z disfunkcijo levega prekata, pri katerih je bil povečan tonus SNS povezan z visoko smrtnostjo 79. Pozitiven učinek zaviralcev ACE na obolevnost in umrljivost bolnikov s srčnim popuščanjem in okvarjenim delovanjem levega prekata ter bolnikov z miokardnim infarktom je bil zabeležen v številnih kliničnih študijah 79-83.

Vendar pa obstajajo številni mehanizmi, ki delno izravnajo ugodne učinke zaviralcev ACE, opažene pri akutnem intravenskem dajanju. Prvič, AT II je mogoče sintetizirati na alternativni način, neodvisno od ACE, s pomočjo kimaz; hkrati pa je SNS 84-86 v manjši meri inhibiran. Po drugi strani pa je bilo ugotovljeno, da stalna inhibicija ACE ne spremeni biosinteze, kopičenja in sproščanja kateholaminov 87. Ker bradikinin od odmerka odvisno stimulira sproščanje noradrenalina, tudi med blokado konvertirnega encima, se lahko šteje, da kompenzira pomanjkanje učinka zaviralcev ACE s spodbujanjem sproščanja kateholaminov 87. Pri srčnem popuščanju stalno zdravljenje z zaviralci ACE spremlja opazno zmanjšanje centralne simpatične aktivnosti, verjetno zaradi učinka na SNS nenehno obremenjenih barorefleksnih mehanizmov 88. Zdi se, da se aktivnost parasimpatičnega živčnega sistema med akutnim in stalnim dajanjem zaviralcev ACE ne spreminja, saj ta zdravila ne vplivajo na osnovne srčno-žilne reflekse 89.

Antagonisti angiotenzinskih receptorjev tipa I

Blokada receptorjev AT II je najbolj neposredna pot za zaviranje RAS. Za razliko od zaviralcev ACE, ki ne vplivajo na sproščanje noradrenalina zaradi zaviranja njegovega ponovnega privzema in presnove, aktivacije kompenzacijskih mehanizmov, antagonisti receptorjev angiotenzina I (AT I) in vitro zavirajo z angiotenzinom povzročene napade norepinefrina in s tem njegovo proliferativni učinek 90, 91.

Učinek antagonistov receptorjev AT I na človeško telo in vivo še ni dovolj raziskan. Študija o učinkovitosti losartana pri starejših je pokazala, da je antagonist receptorjev AT I losartan v večji meri kot zaviralec ACE kaptopril vplival na obolevnost in umrljivost bolnikov s simptomatskim srčnim popuščanjem 92. Med skupinama bolnikov, ki so prejemali losartan in kaptopril, ni bilo razlik v koncentraciji norepinefrina v plazmi.

Eksperimentalni podatki so pokazali, da antagonisti receptorjev AT I zavirajo sintezo kateholaminov v večji meri kot zaviralci ACE 93. Ugotovljeno je bilo, da nov nepeptidni antagonist receptorjev AT I, eprosartan, zavira presorski odziv na draženje hrbtenjače pri podganah, medtem ko losartan, valsartan in irbesartan ne vplivajo na SNS. To dejstvo lahko štejemo za bolj izrazito inhibicijo receptorjev AT II 94.

Ni znano, ali bodo ti učinki na SNS pomembni in vivo. Vendar pa so zgodnji klinični rezultati dvojno slepe, s placebom kontrolirane študije pokazali, da vsaj losartan ni zmanjšal aktivnosti SNS niti v mirovanju niti po vadbi v primerjavi s placebom ali enalaprilom 54.

Centralni simpatolitiki

Klonidin, guafacin, guanabenz in a-metil-DOPA so dobro znana antihipertenzivna zdravila, ki delujejo na centralne a2-adrenergične receptorje 95 in vodijo do zaviranja SNS in znižanja krvnega tlaka, predvsem zaradi vazodilatacije in kasnejše zmanjšanje perifernega žilnega upora. Kljub dobremu hipotenzivnemu učinku se te snovi zaradi neželenih stranskih učinkov, kot so slabost, suha usta in zaspanost, ne uporabljajo več kot zdravila prve izbire pri zdravljenju hipertenzije. Odtegnitveni sindrom je možen tudi pri klonidinu 96. Ti neželeni učinki so povezani predvsem z delovanjem na a2-adrenergične receptorje 97.

Začela se je klinična uporaba nove generacije centralno delujočih antihipertenzivov (npr. moksonidina in rilmenidina) z manj stranskimi učinki. Ugotovljeno je bilo, da imajo večji učinek na centralne imidazolinske receptorje 1 kot na a2 adrenergične receptorje 97-99. Nasprotno pa druga centralno delujoča antihipertenzivna zdravila (a-metil-DOPA, gvanfacin, gvanabenz) medsebojno delujejo predvsem s centralnimi a2-receptorji95. Pri laboratorijskih živalih je moksonidin zaviral simpatično inervacijo uporovnih žil, srca in ledvic 97, 100. Dvojno slepa, s placebom kontrolirana študija in vivo z neposrednim merjenjem aktivnosti SNS z mikronevrografijo je prvič pokazala, da agonist imidazolinskega receptorja 1 moksonidin znižuje sistolični in diastolični krvni tlak zaradi zmanjšanja centralnega tonusa SNS tako pri zdravih. prostovoljci in pri nezdravljenih bolnikih s hipertenzijo 68. Moksonidin zmanjša simpatično aktivnost in koncentracijo norepinefrina v plazmi v obeh preučevanih skupinah, medtem ko se koncentracije epinefrina in renina niso spremenile 68. Srčni utrip po jemanju moksonidina se je zmanjšal pri zdravih osebah; pri hipertenzivnih bolnikih so nagnjenost k bradikardiji opazili le ponoči 68.

Po sposobnosti uravnavanja krvnega tlaka je moksonidin primerljiv z drugimi antihipertenzivi, kot so a- in b-blokatorji, kalcijevi antagonisti ali zaviralci ACE; neželeni učinki (slabost, suha usta) so manj izraziti kot pri klonidinu in drugih centralno delujočih zdravilih prejšnje generacije 30, 101.

Rilmenidin je še en agonist receptorjev imidazolina 1 s še večjo afiniteto za slednje 102. Njegova uporaba pri bolnikih je pokazala učinkovito znižanje krvnega tlaka z manj stranskimi učinki kot klonidin 103-105. Rilmenidin je povzročil enako ‚kot antagonist b-adrenergičnih receptorjev atenolol‚ znižanje krvnega tlaka, vendar so ga bolniki v primerjavi z njim bolje prenašali. Vendar za razliko od atenolola ni vplival na kazalnike delovanja avtonomnega živčnega sistema, kot sta srčni utrip med vadbo in Valsalva test 106. Učinek rilmenidina na centralni SNS še ni raziskan.

Interakcija simpatičnega živčnega sistema in žilnega endotelija

Žilni endotelij ima pomembno vlogo pri uravnavanju njihovega tonusa. Oslabljeno endotelijsko izločanje mediatorjev je lahko ena od povezav v patogenezi in napredovanju hipertenzije in ateroskleroze. Eksperimentalni podatki so pokazali prisotnost različnih interakcij med SNS in žilnim endotelijem. Endotelin-1, ki ga proizvajajo endotelijske celice, je najmočnejši vazokonstriktor; njegova plazemska koncentracija je povezana s stopnjo umrljivosti zaradi hudih srčno-žilnih bolezni 107, 108. Endotelin povzroča periferno vazokonstrikcijo in povišan krvni tlak; pri podganah uporaba endotelina stimulira simpatično aktivnost 109. Poleg tega se ta snov šteje za komitogen proliferacije žilnih gladkih mišičnih celic 108.

Endotelinski receptorji so povezani s kalcijevimi kanalčki preko G-proteinov 110. To dejstvo lahko pojasni, kako antagonisti kalcijevih ionov zmanjšujejo endotelij odvisno vazokonstitucijo. Študije krvnega pretoka podlakti so pokazale, da intraarterijski verapamil ali nifedipin preprečita konstriktorski odziv na intravenski endotelin 28. Po drugi strani pa zdravila, ki aktivirajo SNS (na primer nitrati in nifedipin), povečajo koncentracijo endotelina v plazmi pri ljudeh, medtem ko zaviralci ACE in moksonidin zavirajo aktivnost SNS in ne vplivajo na ravni endotelina 24, 111.

Dolgotrajna terapija s kalcijevimi antagonisti v poskusu in pri bolnikih s hipertenzijo izboljša endotelijsko odvisno sprostitev kot odziv na acetilholin 112. Zaviralci ACE spodbujajo tudi endotelij odvisno sprostitev, tako da zavirajo inaktivacijo bradikinina, kar vodi do tvorbe dušikovega oksida in prostaciklina. Pri preučevanju pretoka krvi v upornih žilah pri podganah s spontano hipertenzijo je bilo ugotovljeno, da dolgotrajna blokada RAS z nepeptidnim antagonistom receptorjev AT II CGP 48369, zaviralcem ACE benazeprilom ali kalcijevim antagonistom nifedipinom znižuje krvni tlak in izboljša delovanje endotelija. 56. Klinične študije so pokazale, da lahko zaviralec ACE kvinapril obrne diastolično disfunkcijo in zmanjša pojavnost koronarne ishemije 113-115. Dajanje zaviralca ACE lizinoprila pri bolnikih z esencialno hipertenzijo selektivno poveča vazodilatacijo kot odziv na dajanje bradikinina 116.

Različni zaviralci ACE, kot sta kinapril in enalapril, izboljšajo endotelijsko odvisno vazodilatacijo v različni meri, očitno imajo različne afinitete za ACE. To dokazuje dejstvo, da kinapril v nasprotju z enalaprilom zaradi povečanja količine dušikovega oksida spodbuja žilno dilatacijo pri bolnikih s kroničnim srčnim popuščanjem 117.

Eksperimentalne in prve klinične študije kožne mikrocirkulacije pri ljudeh kažejo, da agonisti adrenergičnih receptorjev stimulirajo endotelijske a-receptorje, kar vodi do sproščanja dušikovega oksida 10, 118. Dejansko je zoženje gladkih mišičnih celic žil, posredovano z α1, okrepljeno z inhibicijo dušikovega oksida, tako in vitro kot in vivo 10, 118. Ta mehanizem ima lahko patofiziološki pomen pri razvoju ateroskleroze in hipertenzije, kadar je endotelna funkcija okvarjena. Učinek drugih zdravil na endotelij še ni pojasnjen.

Zaključek

Učinek srčno-žilnih zdravil na SNS je pomemben. Vendar pa so v večini primerov aktivnost SNS proučevali posredno, kot je analiza variabilnosti srčnega utripa ali plazemskih kateholaminov. Nasprotno pa mikronevrografija omogoča neposredno oceno prevodnosti živčnega impulza vzdolž osrednjih simpatičnih vlaken.

Kompleksno delovanje antihipertenzivov na presorske sisteme (SNS, RAS in endotelin) je klinično pomembno, zlasti pri zdravljenju bolnikov z boleznimi srčno-žilnega sistema. Aktivacija SNS je možen vzrok za neželene učinke številnih zdravil. Dejstvo, da je raven norepinefrina v plazmi napovedovalec smrti pri bolnikih s srčnim popuščanjem 3, 119, 120, ‚nakazuje, da imajo povečano aktivnost SNS‚ to je možno tudi pri drugih bolnikih, zlasti pri AH 121. Poleg tega lahko hiperaktivnost SNS odkrijemo pri bolnikih s sladkorno boleznijo in koronarno arterijsko boleznijo, vključno z akutnim koronarnim sindromom 122.

Odgovor na vprašanje, ali pozitiven učinek antihipertenzivnih zdravil na simpatični živčni sistem prispeva k zmanjšanju srčno-žilne in splošne umrljivosti, je mogoče dobiti z invazivnimi študijami.

Literatura

Converse R.J., Jacobsen T.N., Toto R.D. et al. Simpatična prekomerna aktivnost pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo. N Engl J Med 1992; 327: 1908-1912.

Yamada Y., Miyajima E., Tochikubo O., Matsukawa T. et al. Starostne spremembe v aktivnosti mišičnega simpatičnega živca pri esencialni hipertenziji. Hypertens 1989; 13: 870-877.

Cohn J.N., Levine T.B., Olivari M.T. et al. Plazemski norepinefrin kot vodilo za prognozo pri bolnikih s kroničnim kongestivnim srčnim popuščanjem. N Engl J Med 1984; 311: 819-823.

Neri Serneri G. G., Boddi M., Arata L. et al. Tiha ishemija pri nestabilni angini pektoris je povezana s spremenjenim ravnanjem z norepinefrinom v srcu. Naklada 1993; 87: 1928-1937.

Julius S., Gudbrandsson T. Zgodnja povezava simpatične prekomerne aktivnosti, hipertenzije, odpornosti proti insulinu in koronarnega tveganja. J Cardiovask Pharmacol 1992; 20 (Suppl 8): 40-48.

Noll G., Wenzel R. R., Schneider M. et al. Povečana aktivacija simpatičnega živčnega sistema in endotelina zaradi duševnega stresa pri normotenzivnih potomcih hipertenzivnih staršev. Naklada 1996; 93: 866-869.

Anderson E.A., Sinkey C.A., Lawton W.J., Mark A.L. Povišana aktivnost simpatičnega živca pri mejnih hipertenzivnih ljudeh. Dokazi iz neposrednih intranevralnih posnetkov. Hypertens 1989; 14: 177-183.

Philipp T., Distler A., Cordes U. Simpatični živčni sistem in nadzor krvnega tlaka pri esencialni hipertenziji. Lancet 1978; 11: 959-963.

Wallin B.G., Morlin C., Hjemdahl P. Mišična simpatična aktivnost in koncentracija noradrenalina v venski plazmi med statično vadbo pri normotenzivnih in hipertenzivnih osebah. Acta Physiol Scand 1987; 129: 489-497.

Wenzel R.R., Bruck H., Schaefers R.F., Michel M.C. Zaviralec dušikovega oksida L-NMMA okrepi vazokonstrikcijo, ki jo povzroča norepinefrin: učinki zaviralca alfa2 johimbina. Kidney Blood Press Res 1998; 21: 336-398.

Chen H.I., Li H.A.T., Chen C.C. Fizična pripravljenost zmanjša vazokonstrikcijo, ki jo povzroča norepinefrin, pri kuncih. Možne vloge sproščujočega faktorja endotelija, ki ga povzroča norepinefrin. Naklada 1994; 90: 970-975.

Hilgers K.F., Veelken R., Rupprecht G., Reeh P.W. et al. Angiotenzin II olajša simpatični prenos v cirkulaciji zadnjih okončin podgan. Hypertens 1993; 21: 322-328.

Kannan H., Nakamura T., Jin X. J., Hayashida Y. et al. Učinki centralno danega angiotenzina na aktivnost simpatičnega živca in pretok krvi v ledvice pri zavestnih podganah. J Auton Nerv Syst 1991; 34: 201-210.

Davis J.O., Freeman R.H. Mehanizmi, ki uravnavajo sproščanje renina. Physiol Rev 1976; 56: 1-56.

Weber F., Brodde O.E., Anlauf M., Bock K.D. Podklasifikacija človeških beta-adrenergičnih receptorjev, ki posredujejo sproščanje renina. Clin Exp Hypertens 1983; 5: 225-238.

Schaefers R.F., Nuernberger J., Wenzel R.R., Philipp T. Karakterizacija adrenoreceptorjev, ki posredujejo kardiovaskularne in in vivo učinke a-metilnoradrenalina (AMN) pri ljudeh. Naunun-Schmiedelberg's Arch Pharmacol 1997; 356: 52.

Pagani M., Lombardi F., Guzzetti S. et al. Spektralna analiza variabilnosti srčnega utripa in arterijskega tlaka kot markerja simpatovagalne interakcije pri človeku in pri zavestnih psih. Circ Res 1986; 59: 178-193.

Esler M., Jennings G., Korner P., Blombery P. et al. Merjenje skupne in organsko specifične kinetike noradrenalina pri ljudeh. Am J Physiol 1984; 247: 21-28.

Delius W., Hagbarth K.E., Hongell A., Wallin B.G. Manevri, ki vplivajo na simpatični odtok v človeških kožnih živcih. Acta Physiol Scand 1972; 84: 177-186.

Delius W., Hagbarth K.E., Hongell A., Wallin B.G. Splošne značilnosti simpatične aktivnosti v človeških mišičnih živcih. Acta Physiol Scand 1972; 84: 65-81.

Wallin B.G. Intranevralni posnetki normalne in nenormalne simpatične aktivnosti pri človeku. V: S.R. Bannister, ed. Avtonimna odpoved. Oxford University Press; 1988; 177-195.

Victor R.G., Leimbach W.J., Seals D.R., Wallin B.G. et al. Učinki testa hladnega pritiska na aktivnost mišičnih simpatičnih živcev pri ljudeh. Hypertens 1987; 9: 429-436.

Mark A.L., Victor R.G., Nerhed C., Wallin B.G. Mikronevrografske študije mehanizmov odzivov simpatičnega živca na statično vadbo pri ljudeh. Circ Res 1985; 57: 461-469.

Noll G., Wenzel R. R., de Marchi S., Shaw S. et al. Diferencialni učinki kaptoprila in nitratov na aktivnost mišičnih simpatičnih živcev pri zdravih prostovoljcih. Naklada 1997; 95: 2286-2292.

Li Q., Belz G.G. Sistolični časovni intervali v klinični farmakologiji. Eur J Clin Pharmacol 1993; 44: 415-421.

Wenzel R. R., Duthiers N., Noll G., Bucher J. et al. Endotelin in kalcijevi antagonisti v mikrocirkulaciji kože bolnikov s koronarno arterijsko boleznijo. Naklada 1996; 94: 316-322.

Creager M.A., Cooke J.P., Mendelsohn M.E. et al. Oslabljena vazodilatacija rezistentnih žil podlakti pri hiperholesterolemičnih ljudeh. J Clin Invest 1990; 86: 228-234.

Kiowski W., Luescher T.F., Linder L., Buehler F.R. Vazokonstrikcija pri ljudeh, ki jo povzroča endotelin-1. Odprava z blokado kalcijevih kanalčkov, ne pa z nitrovazodilatatorji ali sproščujočim faktorjem, ki izhaja iz endotelija. Naklada 1991; 83: 469-475.

Schaefers R.F., Poller U., Ponicke K. et al. Vpliv blokade adrenoceptorjev in muskarinskih receptorjev na srčno-žilne učinke eksogenega noradrenalina in endogenega noradrenalina, ki se sprošča z infundiranjem tiramina. Arch Pharmacol Naunyn Schmiedeberg 1997; 355: 239-249.

Schaefers R. F., Loew-Kroeger A., Philipp T. Wirksamkeit und vertraeglichkeit des neuen zentralwirksamen antihypertensivums moxonidin im vergleich zu enalapril. Nieren Hochdruck 1994; 23: 221-224.

Schaefers R. F., Nuernberger J., Herrmann B., Wenzel R. R. et al. Adrenoceptorji, ki posredujejo srčno-žilne in presnovne učinke alfa-metilnoradrenalina pri človeku. J Pharmacol Exp Ther 1999; 289: 918-925.

Schaefers R.F., Adler S., Dail A. et al. Pozitivni inotropni učinki zdravljenja z antagonisti beta-2-adrenoceptorja. J Am Coll Cardiol 1994; 23: 1224-1233.

ISIS-1. Naključno preskušanje intravenskega atenolola med 16027 primeri suma na akutni miokardni infarkt: ISIS-1. First International Study of Infarct Survival Collaborative Group. Lancet 1986; 17: 57-66.

Wikstrand J., Warnold I., Olsson G., Tuomilehto J. et al. Primarna preventiva z metoprololom pri bolnikih s hipertenzijo. Rezultati umrljivosti iz študije MAPHY; JAMA 1988; 259: 1976-1982.

IPPSH Collaborative Group I. Srčno-žilno tveganje in dejavniki tveganja v randomiziranem preskušanju zdravljenja na podlagi zaviralca beta oksprenolola: Mednarodna prospektivna študija primarne preventive pri hipertenziji (IPPSH). Skupina IPPSH Collaborative Group. J Hypertens 1985; 3: 379-392.

Erne P., Zuber M., Schuepfer G. Betablocker und koronare Herzkrankheit. V: T.F. Luescher, ur. To. Preventivna kardiologija v Klinik und Praxis. Bern: Verlag Hans Huber; 1993: 231-234.

Waagstein F., Hjalmarson A., Varnauskas E., Wallentin I. Učinek kronične blokade beta-adrenergičnih receptorjev pri kongestivni kardiomiopatiji. Br Heart J 1975; 37: 1022-1036.

Engelmeier R.S., O, Connel J.B., Wals R., Rad N. et al. Izboljšanje simptomov in tolerance na vadbo z metoprololom pri bolnikih z razširjeno kardiomiopatijo. Dvojno slepo, randomizirano, s placebom kontrolirano preskušanje. Naklada 1985; 72: 536-546.

Gilbert E.M., Anderson J.L., Deitchman D. et al. Dolgotrajna vazodilatatorna terapija z zaviralci beta izboljša delovanje srca pri idiopatski razširjeni kardiomiopatiji. Dvojno slepa, randomizirana študija bucindolola v primerjavi s placebom. Am J Med 1990; 88: 223-229.

Preiskovalci in odbori CIBIS. Naključno preskušanje beta-blokade pri srčnem popuščanju. Študija bisoprolola srčne insuficience (CIBIS). Naklada 1994; 90: 2153-2156.

Waagstein F., Bristow M.R., Swedberg K. et al. za študijsko skupino za metoprolol pri razširjeni kardiomiopatiji (MDC). Ugodni učinki metoprolola pri idiopatski razširjeni kardiomiopatiji. Lancet 1993; 342: 1441-1446.

Packer M., Bristow M.R., Cohn J.N. et al. za ZDA Študijska skupina za srčno popuščanje karvedilol. Učinek karvedilola na obolevnost in umrljivost pri bolnikih s kroničnim srčnim popuščanjem. N Engl J Med 1993; 334: 1349-1355.

Lechat P., Escolano S., Goldmard J.L. et al. Prognostična vrednost hemodinamskih učinkov, ki jih povzroča bisoprolol, pri srčnem popuščanju med študijo srčne insuficience-bisoprolol (CIBIS). Obklada1997; 96: 2197-2205.

Heilbrunn S.M., Shah P., Bristow M.R., Valantine H.A. et al. Povečana gostota beta-receptorjev in izboljšan hemodinamski odziv na kateholaminsko stimulacijo med dolgotrajnim zdravljenjem z metoprololom pri srčnem popuščanju zaradi razširjene kardiomiopatije. Naklada 1989; 79: 483-490.

Sundlof G., Wallin B.G., Stromgren E., Nerhed C. Akutni učinki metoprolola na mišično simpatično aktivnost pri hipertenzivnih ljudeh. Hypertens 1983; 5: 749-756.

Wallin B.G., Sundlof G., Stromgren E., Aberg H. Simpatični odtok v mišice med zdravljenjem hipertenzije z metoprololom. Hypertens 1984; 6: 557-562.

Burnier M., Brunner H.R. Nevrohormonske posledice diuretikov pri različnih srčno-žilnih sindromih. Eur Heart J 1992; 13 (Suppl G): 28-33.

Sanders J.S., Ferguson D.W. Diastolični tlak določa avtonomni odziv na motnje tlaka pri ljudeh. J Appl Physiol 1989; 66: 800-807.

Ferguson D.W., Hayes D.W. Nifedipin okrepi kardiopulmonalni barorefleksni nadzor aktivnosti simpatičnega živca pri zdravih ljudeh. Naklada 1989; 80; 285-298.

Hoffman R.P., Sinkey C.A., Kienzle M.G., Anderson E.A. Aktivnost mišičnega simpatičnega živca se zmanjša pri IDDM pred očitno avtonomno nevropatijo. Diabetes 1993; 42; 375-380.

Packer M. Vazodilatator in inotropna zdravila za zdravljenje kroničnega kongestivnega srčnega popuščanja – ločiti hype od upanja. J Am Coll Cardiol 1988; 12: 1299-1317.

Mettauer B., Rouleau J. L., Bichet D. et al. Različni dolgoročni intrarenalni in nevrohumoralni učinki kaptoprila in prazozina pri bolnikih s kroničnim kongestivnim srčnim popuščanjem - pomen začetne aktivnosti renina v plazmi. Naklada 1986; 73: 492-502.

Cohn J.N., Archibald D.G., Ziesche S. et al. Vpliv vazodilatatorske terapije na umrljivost pri kroničnem kongestivnem srčnem popuščanju. Rezultati študije zadruge uprave veteranov. N Engl J Med 1986; 314: 1547-1552.

Wenzel R.R., Wambach C., Schaefers R.F. et al. Doksasosin, ne pa losartan ali enalapril, poveča aktivacijo simpatikov, ki jo povzroči vadba. Kidney Blood Press Res 1998; 21: 336-398.

Nayler W.G., Szeto J. Vpliv verapamila na kontraktilnost, izrabo kisika in izmenjavo kalcija v srčni mišici sesalcev. Cardiovasc Res 1972; 6: 120-128.

Dohi Y., Criscione L., Pfeiffer K., Luescher T.F. Blokada angiotenzina ali kalcijevi antagonisti izboljšajo endotelijsko disfunkcijo pri hipertenziji: študije perfuziranih mezenteričnih rezistentnih arterij. J Cardiovasc Pharmacol 1994; 24: 372-379.

Taddei S., Virdis A., Ghiadoni L., Salvetti A. Endotelna disfunkcija pri hipertenziji: dejstvo ali domišljija?

J Cardiovasc Pharmacol 1998; 32 (dodatek 3): 41-47.

Yang Z., Noll G., Luescher T.F. Kalcijevi antagonisti zavirajo proliferacijo človeških koronarnih gladkih mišičnih celic kot odziv na pulzirajoče raztezanje in rastni faktor, ki izvira iz trombocitov. Naklada 1993; 88: 832-836.

Lichten P. R., Hugenholtz P. C., Rafflenbeul W., Hecker H. et al. Zaviranje angiografskega napredovanja koronarne arterijske bolezni z nifedipinom. Rezultati mednarodnega preskušanja nifedipina o antiaterosklerotični terapiji (INTACT). Preiskovalci skupine INTACT. Lancet 1990; 335: 1109-1113.

NAMIG. Zgodnje zdravljenje nestabilne angine v koronarni enoti: randomizirana, dvojno slepa, s placebom kontrolirana primerjava ponavljajoče se ishemije pri bolnikih, zdravljenih z nifedipinom ali metoprololom ali obojim. Poročilo raziskovalne skupine The Holland Interuniversity Nifedipine / Metoprolol Trial (HINT). Br Heart J 1986; 56: 400-413.

Behar S., Rabinowitz B., Zion M. et al. Takojšen in dolgoročni prognostični pomen prvega akutnega miokardnega infarkta s sprednjim in prvim spodnjim zidom Q. Sekundarna preventiva ponovnega infarkta izraelska študijska skupina nifedipina (SPRINT). Am J Cardiol 1993; 72; 1366-1370.

Estacio R.O., Schrier R.W. Antihipertenzivna terapija pri sladkorni bolezni tipa 2: posledice preskušanja ustreznega nadzora krvnega tlaka pri sladkorni bolezni (ABCD). Am J Cardiol 1998; 82: 9-14.

SPRINT. Izraelsko preskušanje nifedipina za sekundarno preprečevanje reinfarkta (SPRINT). Randomizirano intervencijsko preskušanje nifedipina pri bolnikih z akutnim miokardnim infarktom. Izraelska študijska skupina Sprint. Eur Heart J 1988; 9: 354-364.

Tatti P., Pahor M., Byington R. P. et al. Rezultati randomiziranega preskušanja srčno-žilnih dogodkov fozinoprila proti amlodipinu (FACET) pri bolnikih s hipertenzijo in NIDDM. Diabetes Care 1998; 21: 597-603.

Psaty B.M., Heckbert S.R., Koepsell T.D. et al. Tveganje za miokardni infarkt, povezano z antihipertenzivnimi zdravili. JAMA 1995; 274: 620-625.

Borhani N.O., Mercuri M., Birhani P.A. et al. Končni rezultati študije multicentrične isradipinske diuretične ateroskleroze (MIDAS). Naključno kontrolirano preskušanje. JAMA 1996; 276: 785-791.

Multicentrična raziskovalna skupina za postinfarktno preskušanje diltiazema. Učinek diltiazema na umrljivost in ponovni infarkt po miokardnem infarktu. Multicentrična raziskovalna skupina za postinfarktno preskušanje diltiazema. N Engl J Med 1988; 319: 385-392.

Wenzel R. R., Allegranza G., Binggeli C. et al. Diferencialna aktivacija srčnega in perifernega simpatičnega živčnega sistema z nifedipinom: vloga farmakokinetike. J Am Coll Cardiol 1997; 29: 1607-1614.

Lopez L.M., Thorman A.D., Mehta J.L. Učinki amlodipina na krvni tlak, srčni utrip, kateholamine, lipide in odziv na adrenergične dražljaje. Am J Cardiol 1990; 66: 1269-1271.

Kailasam M.T., Parmer R.J., Cervenka J.H. et al. Različni učinki razredov antagonistov kalcijevih kanalčkov dihidropiridina in fenilalkilamina na avtonomno funkcijo pri človeški hipertenziji. Hypertens 1995; 26: 143-150.

Saxena P.R. Interakcija med renin-angiotenzin-aldosteronom in simpatičnim živčnim sistemom. J Cardiovasc Pharmacol 1992; 19: 580-588.

Matsukawa T., Goteh E., Minamisawa K. et al. Učinki intravenskih infuzij angiotenzina II na aktivnost mišičnega simpatičnega živca pri ljudeh. Am J Physiol 1991; 261: 690-696.

Pitt B., Chang P., Timmermans P. Antagonisti receptorjev angiotenzina II pri srčnem popuščanju: utemeljitev in zasnova študije ocenjevanja losartana pri starejših (ELITE). Cardiovasc Drugs Ther 1995; 9: 693-700.

Gavras I. Bradikinin-posredovani učinki zaviranja ACE. Kidney Int 1992; 42: 1020-1029.

Izraelec Z.H., Hall W.D. Kašelj in angionevrotični edem, povezan z zdravljenjem z zaviralci angiotenzinske konvertaze: pregled literature in patofiziologije. Ann Intern Med 1992; 117: 234-242.

Chalmers D., Dombey S.L., Lawson I.H. Postmarketinški nadzor kaptoprila (za hipertenzijo): predhodno poročilo. Br J Clin Pharmacol 1987; 24: 343-349.

Lacourciere Y., Brunne H, Irwin R et al. Skupina pri LcS. Učinki modulacije sistema renin-angiotenzin-aldosteron na kašelj. J Hypertens 1994; 12: 1387-1393.

Swedberg K., Eneroth P., Kjekshus J., Snapinn S. Učinki enalaprila in nevroendokrine aktivacije na prognozo pri hudem kongestivnem srčnem popuščanju (nadaljevanje preskušanja Consensus). Skupina Consensus Trial Study. Am J Cardiol 1990; 66: 40-44.

Kober L., Torp-Pederson C., Carlsen J.E. et al. Klinično preskušanje zaviralca angiotenzinske konvertaze trandolaprila pri bolnikih z disfunkcijo levega prekata po miokardnem infarktu. Študijska skupina Trandolapril Cardiac Evaluation (TRACE). N Engl J Med 1995; 333: 1670-1676.

Cohn J. N., Johnson G., Ziesche S. et al. Primerjava enalaprila s hidralazin-izosorbid dinitratom pri zdravljenju kroničnega kongestivnega srčnega popuščanja. N Engl J Med 1991; 325; 303-310.

Pfeffer M.A., Braunwald E., Moye L.A. et al. Vpliv kaptoprila na umrljivost in obolevnost pri bolnikih z disfunkcijo levega prekata po miokardnem infarktu: rezultati preskušanja Survival and Ventrikular Enlargement Trial. N Engl J Med 1992; 327: 669-677.

Preiskovalci SOLVD. Učinki enalaprila na umrljivost in razvoj srčnega popuščanja pri asimptomatskih bolnikih z zmanjšanim iztisnim deležem levega prekata. N Engl J Med 1992; 327: 685-691.

AIRE TAIREASI. Vpliv ramiprila na umrljivost in obolevnost preživelih po akutnem miokardnem infarktu s kliničnimi znaki srčnega popuščanja. Lancet 1993; 342: 812-818.

Urata H., Kinoshita A., Misono K.S., Bumpus F.M. et al. Identifikacija visoko specifične kimaze kot glavnega encima, ki tvori angiotenzin II v človeškem srcu. J Biol Chem 1990; 265: 2348-2357.

Miura S., Ideishi M., Sakai T. et al. Tvorba angiotenzina II po alternativni poti med vadbo pri ljudeh. J Hypertens 1994; 12: 1177-1181.

Urata H., Strobel F., Ganten D. Široko razširjena tkivna porazdelitev človeške kimaze. J Hypertens 1994; 12 (dodatek 1): 17-22.

Dominiak P. Modulacija simpatičnega nadzora z zaviralci ACE. Eur Heart J 1994; 14 (dodatek 1): 169-172.

Grassi G., Cattaneo B.M., Seravalle G. et al. Učinki kronične inhibicije ACE na promet simpatičnega živca in barorefleksni nadzor cirkulacije pri srčnem popuščanju. Naklada 1997; 96: 1173-1179.

Veerman D.P., Douma C.E., Jacobs M.C., Thien T. et al. Učinki akutne in kronične inhibicije angiotenzinske konvertaze s spiraprilom na kardiovaskularno regulacijo pri esencialnih hipertenzivnih bolnikih. Br J Clin Pharmacol 1996; 41: 49-56.

Timmermans P., Wong P.C., Chin A.T. et al. Receptorji angiotenzina II in antagonisti receptorjev angiotenzina II. Pharmacol Rev 1993; 45: 205-251.

Brasch H., Sieroslawski L., Dominiak P. Angiotenzin II poveča sproščanje noradrenalina iz atrija z delovanjem na receptorje podtipa angiotenzina I. Hypertens 1993; 22: 699-704.

Pitt B., Segal R., Martinez F.A. et al. Naključno preskušanje losartana v primerjavi s kaptoprilom pri bolnikih, starejših od 65 let s srčnim popuščanjem (ocena losartana v študiji starejših). Lancet 1997; 349: 747-752.

Rump L.C., Oberhauser V., Schwertfeger E., Schollmeyer P. Eksperimentalni dokazi v podporo ELITE. Lancet 1998; 351: 644-645.

Ohlstein E.H., Brooks D.P., Feuerstein G.Z., Ruffolo R.R. Inhibicija simpatičnega odtoka z antagonistom receptorjev angiotenzina II, eprosartanom, ne pa z losartanom, valsartanom ali irbesartanom: povezava z razlikami v prejunkcijski blokadi receptorjev angiotenzina II. Pharmacol 1997; 55: 244-251.

Van Zwieten P.A. Centralni imidazolinski (I1) receptorji kot tarče centralno delujočih antihipertenzivov: moksonidina in rilmenidina. J Hypertens 1997; 15: 117-125.

Rupp H., Maisch B., Brill C.G. Odtegnitev zdravila in povratna hipertenzija: diferencialno delovanje osrednjih antihipertenzivov moksonidina in klonidina. Cardiovasc Drugs Ther 1996; 10 (Suppl 1): 251-262.

Ernsberger P., Damon T.H., Graff L.M., Schaefer S.G. et al. Moksonidin, centralno delujoče antihipertenzivno sredstvo, je selektivni ligand za mesta I1-imidazolina. J Pharmacol Exp Ther 1993; 264: 172-182.

Bohmann C., Schollmeyer P., Rump L.C. Učinki imidazolinov na sproščanje noradrenalina v izolirani ledvici podgan. Arch Pharmacol Naunyn Schmiedeberg 1994; 349: 118-124.

Michel M.C., Brodde O.E., Schnepel B. et al. Hidazoksan in nekatera druga alfa 2-adrenergična zdravila se prav tako z visoko afiniteto vežejo na neadrenergično mesto. Mol Pharmacol 1989; 35: 324-330.

Ernsberger P., Haxhiu M.A., Graff L.M. et al. Nov mehanizem delovanja za nadzor hipertenzije: moksonidin kot selektivni agonist I1-imidazolina. Cardiovasc Drugs Ther 1994; 8 (Suppl 1): 27-41.

Kuppers H.E., Jaeger B.A., Luszick J.H., Grave M.A. et al. S placebom kontrolirana primerjava učinkovitosti in prenašanja moksonidina in enalaprila enkrat na dan pri blagi do zmerni esencialni hipertenziji. J Hypertens 1997; 15: 93-97.

Bricca G., Dontenwill M., Molines A., Feldman J. et al. Receptor, ki daje prednost imidazolinu: študije vezave v govejem, podganskem in človeškem možganskem deblu. Eur J Pharmacol 1989; 162: 1-9.

McKaigue J.P., Harron D.W. Učinki rilmenidina na teste avtonomne funkcije pri ljudeh. Clin Pharmacol Ther 1992; 52: 511-517.

Dollery C. T., Davies D. S., Duchier J., Pannier B. et al. Odmerjanje in razmerje med koncentracijo in učinkom za rilmenidin. Am J Cardiol 1988; 61: 60-66.

Weerssuriya K., Shaw E., Turner P. Preliminarne klinične farmakološke študije S3341, novega hipotenzivnega sredstva, in primerjava s klonidinom pri normalnih moških. Eur J Clin Pharmacol 1984; 27: 281-286.

Reid J.L., Panfilov V., MacPhee G., Elliot H.L. Klinična farmakologija zdravil, ki delujejo na imidazolin in adrenergične receptorje. Študije s klonidinom, moksonidinom, rilmenidinom in atenololom. Ann NY Acad Sci 1995; 763: 673-678.

Omland T., Terje Lie R., Aakvaag A., Aarsland T. et al. Določanje plazemskega endotelina kot prognostični indikator enoletne umrljivosti po akutnem miokardnem infarktu. Naklada 1994; 89: 1573-1579.

Wenzel R.R., Czyborra P., Luescher T.F., Philipp T. Endotelin pri nadzoru srca in ožilja: vloga antagonistov endotelina. Curr Hypertens Rep 1999; 1: 79-87.

Mosqueda-Garcia R., Inagami T., Appalsamy M., Sugiura M. et al. Endotelin kot nevropeptid. Srčno-žilni učinki v možganskem deblu normotenzivnih podgan. Circ Res 1993; 72: 20-35.

Goto K., Kasuya Y., Matsuki N. et al. Endotelin aktivira na dihidropiridin občutljiv, od napetosti odvisen Ca (2+) kanal v gladkih mišicah žil. Proc Natl Acad Sci ZDA 1989; 86: 3915-3918.

Wenzel R. R., Spieker L., Qui S., Shaw S. et al.

Agonist I1-imidazolina moksonidin zmanjša aktivnost simpatičnega živca in krvni tlak pri hipertonikih. Hypertens 1998; 32: 1022-1027.

Tschudi M. R., Criscione L., Novosel D., Pfeiffer K. et al. Antihipertenzivna terapija poveča od endotelija odvisne sprostitve v koronarnih arterijah spontano hipertenzivnih podgan. Naklada 1994; 89: 2212-2218.

Mancini G.B., Henry G.C., Macaya C. et al. Zaviranje angiotenzinske konvertaze s kinaprilom izboljša endotelno vazomotorno disfunkcijo pri bolnikih s koronarno arterijsko boleznijo. Študija TREND (preskušanje obrnitve endotelijske disfunkcije). Naklada 1996; 94: 258-265.

Schlaifer J.D., Wargovich T.J., O, Neill B.J. et al. Učinki kinaprila na koronarni pretok krvi pri bolnikih s koronarno arterijsko boleznijo z endotelno disfunkcijo. Raziskovalci TREND. Preskušanje za odpravo endotelijske disfunkcije. Am J Cardiol 1997; 80: 1594-1597.

Drexler H., Kurz S., Jeserich M., Munzel T. et al. Vpliv kroničnega encima, ki konvertira angiotenzin na endotelijsko funkcijo pri bolnikih s kroničnim srčnim popuščanjem. Am J Cardiol 1995; 76: 13-18.

Taddei S., Virdis A., Ghiadoni L., Mattei P. et al. Učinki inhibicije angiotenzinske konvertaze na vazodilatacijo, odvisno od endotelija pri bolnikih z esencialnimi hipertenzijo. J Hypertens 1998; 16: 447-456.

Hornig B., Arakawa N., Haussmann D., Drexler H. Diferencialni učinki kvinaprilata in enalaprilata na endotelijsko funkcijo arterij prevodnikov pri bolnikih s kroničnim srčnim popuščanjem. Naklada 1998; 98: 2842-2848.

Cocks T.M., Angus J.A. Endotelija odvisna sprostitev koronarnih arterij z noradrenalinom in serotoninom. Narava 1983; 305: 627-630.

Leimbach W.N. Jr, Wallin B.G., Victor R.G., Ayward P.E. et al. Neposredni dokazi iz intranevralnih posnetkov za povečan centralni simpatični odtok pri bolnikih s srčnim popuščanjem. Naklada 1986; 73: 913-919.

Swedberg K., Eneroth P., Kjekshus J., Wilhelmsen L. Hormoni, ki uravnavajo delovanje srca in ožilja pri bolnikih s hudim kongestivnim srčnim popuščanjem in njihov odnos do umrljivosti. CONSENSUS Poskusna študijska skupina. Naklada 1990; 82: 1730-1736.

Held P.H., Yusuf S., Furberg C.D. Zaviralci kalcijevih kanalčkov pri akutnem miokardnem infarktu in nestabilni angini pektoris: pregled. BMJ 1989; 299: 1187-1192.

McCance A.J., Forfar J.C. Kinetika noradrenalina srca in celega telesa pri ishemični srčni bolezni: kontrast med nestabilnimi anginozni sindromi in ishemijo, ki jo povzroča srčni utrip. Br Heart J 1989; 61: 238-247.

rostralna ventrolateralna medula: odnos do aktivnosti simpatičnega živca in skupine Cl adrenergičnih celic J Neurosci 1988; 8 (4): 1286-301. 34 ■ Reis DJ, Golanov EV, Ruggiero DA, Sun MK. Simpato-ekscitatorni nevroni rostralne ventrolateralne medule so senzorji kisika in bistveni elementi v toničnem in refleksnem nadzoru sistemskih ami cerebralnih cirkulacij.] Hypertens Suppl 1994; 12 (10): Si59-80.

35 ■ Spyer KM. Centralna živčna organizacija refleksnega cirkulacijskega nadzora Jn: Centralna regulacija avtonomne funkcije, ur. Loewy AD, Spyer KM. Oxford University Press, NY. 1990; 126-44.

36. Spyer KM. Mehanizmi centralnega živčnega sistema, ki prispevajo k nadzoru srca in ožilja.) Physiol 1994, 474 (1): 1-19.

37 Jones BE, Friedman L. Atlas kateholaminske perikarije, krčne žile in poti v možganskem deblu mačke. J Comp Neurol 1983; 215: 382-96. 38. Loewy AD, Wallach JH, McKellar S. Eferentne povezave ventralne medulle oblongata pri podganah. Brain Res Rev 1981; 3: 63-80. 39 ■ Kralj GW. Topologija naraščajočih projekcij možganskega debla na nucleus parabrachialis pri mački J Comp Neurol 1980; 191: 615-38. 40 SakaiK, TouretM, SalvertD, LegerLJouvetM. Aferentne projekcije na mačji locus coeruleus, kot jih vizualiziramo s tehniko peroksidaze iz hrena. Brain Res 1977; 119: 21-41.

41 ■ Saper CB, Loewy AD, Swanson LW, Cowan WH. Neposredne hipotalamo-avtonomne povezave. Brain Res 1976; 117: 305-12.

42. Ruggiero DA, Ross CA, Anwar M etal. Rostralna ventrolateralna medula: imunocitokemija intrinzičnih nevronov in aferentnih povezav. Soc Neurosci Abstr 1984; 10:299."

43. Schlaefke ME. Centralna kemosenzitivnost dihalni pogon. Rev Physiol Biochem Pharmacol 1981; 90:171-244.

44 ■ Feldberg W, Guertzenstein PG. Vazodepresivni učinek natrijevega pentobarbitona.] Physiol 1972; 224: 83-103.

45. Guertzenstein PG, Silver A Padec krvnega tlaka, ki ga povzročajo glicin in lezije iz ločenih predelov ventralne površine medule J Physiol 1974; 242: 489-503.

46. WUlette RN, Barcas PP, Krieger AJ, Sapni NH. Endogeni GABAergični mehanizmi v VIM in uravnavanje krvnega tlaka. Soc Neurosci Abstr 1983; 9: 550.

47. Edery H. Ciljna mesta za antiholinesterazo, cbolinolitike in oksime na ventralni podolgovata medula. V: Central Neurone Environment, edSehlaefME, Koepchen YP: Berlin: Springer, 1983; 238-50.

48. Punnen S, Willette RN, Krieger AJ, Sapru HN. Srčno-žilni odziv na injekcije enkefalina v stiskalno območje ventrolateralne medule. Brain Res 1984; 23: 939-46.

49. Krasyukov AB, Lebedev VL ^ Nikitin CA Odzivi v belih povezovalnih vejah različnih segmentov hrbtenjače ob stimulaciji ventralne površine podolgovate medule. fiziologija. ZSSR. 1982; 68 (8): 1057-65.

50. Barman SM, Geber GL Vzorci aksonskih projekcij ventrolateralne medul-

lospinalni simpatoekscitatorni nevroni.] Neurophysiol 1985; 53 (6): 1551-66.

51. Yoshimura M, Polosa C, Nishi S. Noradrenalin modificira konico in afierpotencial simpatičnega preganglionskega nevrona. Brain Res 1986: 362 (2): 3 ~ 0-4-

52. Inokuchi H, Yoshimura M, Polosa C, Nishi S. Adrenergični receptorji (alfa 1 in alfa 2) modulirajo različne kalijeve prevodnosti v simpatičnih preganglionskih nevronih. Can J Physiol Pharmacol 1992; 70 (suppL): S92-".

53-Yoshimura M, Polosa C, Nishi S. Elektrofiziološke lastnosti simpatičnih preganglionskih nevronov v hrbtenjači mačke in vitro. PflugersArcb 1986c 406 (2): 91-8.

54-Inokuchi H, Yoshimura M, Polosa C, Nishi S. Heterogenost afleibyperpolarizacije simpatičnih preganglionskih nevronov. Kurume MedJ1995: 40 (4X ~ 177-81.

55. Inokuchi H, Yoshimura M, Yamada S, Polosa C, Sisbi S. Lastnosti membran in dendritična arborizacija nevronov intermediolateralnega jedra v hrbtenjači ¿ye guinea-pigyhoraci hrbtenjače in vitro.] Auton Nerv Syst 1993: 93 " -106.

56. Deuchars ¿Y, Morrison SF, Gilbey MP. Medularno-etvked EPSP v sumpatičnih preganglionskih nevronih novorojenčkov podgan in vitro J Physiol 1995: 487 (pt 2): 453-63.

57. Aicher SA, Reis DJ, Nicolae R, Milner TA Monosinaptične projekcije od medularne gigantocelularne retikularne formacije do simpatičnih preganglionskih nevronov v torakalni hrbtenjači J Comp Neurol 1995; 363 (4): 563-80.

58. McAllen RM, Habler HJ, Michaelis M, Peters O, Janig W. Monosinaptična ekscitacija preganglionskih vazomotornih nevronov s subretrofacialnimi nevroni rostralne ventrolateralne medule. Brain Res 1994; 634: 227-34-

59-ZagonA, Smith AD. Monosinaptične projekcije iz rostralne ventrolateralne podolgovate medule do identificiranih simpatičnih preganglionskih nevronov. Nevroznanost 1993; 54 (3): 729-43 ■

60. Prodajalec H, lUertM. Lokalizacija prve sinapse v refleksnih poteh baroreceptorja karotidnega sinusa in njena sprememba aferentnega vhoda. Pflugers Arch 1969: 306: 1-19.

61. Brooks PA Izzo PN, Spyer KM. GABA poti možganskega debla in uravnavanje aktivnosti barorefleksa. V: Centralni nevronski mehanizmi v kardiovaskularni regulaciji, ur. Kunos G, CirieUo J. 1993; 2: 321 -37.

62. Bousquet P, Feldman J, Bloch R, Schwartz J. Dokazi za nevromodulatorno vlogo GABA na prvi sinapsi refleksne poti baroreceptorja. Učinki derivatov GABA, vbrizganih v NTS. N-S. Arch Pharmacol 1982; 319: 168-71.

63- Lewis DI, Coote JH. Baroreceptor inducira inhibicijo simpatičnih nevronov z gabo, ki deluje na mestu hrbtenice. APStracts 1995; 2:0515H. 64. Lebedev VP ^ Bakpavadzhan OG ^ HimonidiRK. Stopnja realizacije simpatično-inhibicijskega učinka barreflexa. fizično. f ^ "ph-ZSSR. 1980; 66 C): 1015-23-

65Jeske I, Morrison SF, Cravo SL, Reis DJ. Identifikacija baroreceptorskih refleksnih internevronov v mačji ventrolateralni meduli Am J Physiol 1993; 264: 169-78. 66. Willette RN, Barcas PP, Krieger AJ, Sapru HN. Neutx> farmakoigija. 1983; 22:

[Vzroki in posledice aktivacije simpatičnega živčnega sistema pri hipertenziji]

E. V. Shlyakto, A. O. ^ onradi

Raziskovalni inštitut za kardiologijo Ministrstva za zdravje Ruske federacije, Sankt Peterburg

Povzetek. Pregled je posvečen metodam za ocenjevanje simpatične aktivnosti pri človeku in vlogi simpatičnega živčevja pri nastanku in napredovanju arterijske hipertenzije. Obravnavajo se vprašanja o razlogih za povečanje aktivnosti simpatičnega živčevja pri hipertenziji in o posledicah te aktivacije v povezavi s poškodbami ciljnih organov, presnovnimi motnjami in dolgoročno prognozo.

Vzroki in posledice simpatične prekomerne aktivnosti pri hipertenziji E.V. Šljahto, L.O. Conrady

Povzetek. Članek je posvečen metodam za oceno simpatične aktivnosti pri človeku in vlogi simpatičnega živčevja pri razvoju in napredovanju arterijske hipertenzije. Vpliv prekomerne aktivnosti simpatikusa na zvišanje krvnega tlaka je obravnavan kot posledice simpatične prekomerne aktivnosti zaradi poškodb ciljnih organov, presnovnih motenj in dolgoročne prognoze.

Uvod

Simpatični živčni sistem (SNS) je dolgo časa veljal za najpomembnejšo patogenetsko povezavo v razvoju arterijske hipertenzije (AH). Znano je, da je zvišanje tonusa SNS lahko sprožilec za zvišanje krvnega tlaka (BP) tako pri ljudeh kot pri poskusnih živalih. Poleg tega se je danes izkazalo, da hiperaktivnost tega sistema prispeva k nastanku številnih zapletov hipertenzije, vključno s strukturnim preoblikovanjem srčno-žilnega sistema, in je odločilnega pomena pri razvoju sočasnih presnovnih motenj, kot je odpornost proti insulinu. in hiperlipidemija. V zvezi s tem se v zadnjih letih povečuje zanimanje za farmakološka zdravila, ki zmanjšujejo aktivacijo SNS pri zdravljenju hipertenzije, zlasti na agoniste imidazolinskih receptorjev.

Metode za ocenjevanje aktivnosti SNS pri ljudeh

Preden govorimo o razmerju med povečanim SNS in hipertenzijo, je treba opisati trenutno razpoložljive metode za preučevanje aktivnosti SNS pri ljudeh. Na žalost večina uporabljenih metod omogoča le posredno oceno tega sistema in ne upošteva razlik v njegovi aktivnosti v organih in tkivih, kar bistveno otežuje interpretacijo pridobljenih podatkov.

Vse metode za ocenjevanje aktivnosti SNS pri ljudeh lahko razdelimo v več skupin, odvisno od načela metodološkega pristopa k analizi, stopnje invazivnosti tehnike in njene specifičnosti.

1. Metode za oceno celotne aktivnosti SNS.

Določanje izločanja katehstaminov v urinu ali koncentracije kateholaminov v krvni plazmi. Ker je koncentracija noradenalina v krvni plazmi bolj odvisna od hitrosti njegovega izločanja iz plazme kot

od izdaje te metode danes veljajo za neinformativne in se uporabljajo predvsem v študijah z velikim številom subjektov, saj so tehnično enostavne za izvedbo in so relativno široko dostopne.

2. Metode za ocenjevanje regionalnega tona SNS.

Mikronevrografija simpatičnih živcev omogoča oceno simpatičnih impulzov na kožo in skeletne mišice, ne pa tudi na notranje organe.

Regionalni statover norepinefrina omogoča oceno hitrosti sproščanja oddajnika v različnih organih (srce, ledvice).

Spektralna analiza variabilnosti srčnega utripa omogoča, čeprav posredno, vendar po kvantitativnih kriterijih oceno selektivnih impulzov v srce.

Scintigrafija miokarda z metajodobenzilgvanidinom, analogom noradrenalina. Metoda vam omogoča, da ocenite simpatično inervacijo srca, vključno z aktivnostjo, gostoto in enakomernostjo inervacije, pa tudi posredno presodite gostoto (3-adrenergični receptorji.

Do določene mere lahko vse metode, ki temeljijo na določanju občutljivosti komponent barore-flex, pripišemo metodam, ki omogočajo presojo vloge motenj nevrogenega nadzora v patogenezi hipertenzije. Slednje vključujejo številne metode, ki vključujejo ocenjevanje velikosti barorefleksa kot odziva na določene eksogene vplive, ter nekatere metode za oceno spontanih nihanj, ki jih povzročajo barorefleksni mehanizmi.

Metode za ocenjevanje občutljivosti barorefleksa

Obstaja več metod za določanje občutljivosti barorefleksa v znanstvenem laboratoriju. Vsi zahtevajo uporabo neke vrste zunanjega dražljaja in zagotavljajo oceno barorefleksne funkcije v standardiziranih pogojih. Pionirske metode v tem pogledu so bile masaža karotidnega sinusa, eklektična stimulacija karotidnih živcev, anestezija karotidnih živcev in vagusa ter okluzija skupne karotidne arterije. Danes se te tehnologije ne uporabljajo več in so se umaknile drugim, manj invazivnim.

Valsalvin manever

Valsalvin manever je široko uporabljena metoda kvantifikacije povečanja in zmanjšanja ritma kot odgovor na zaporedno znižanje in zvišanje krvnega tlaka med izdihom za 15-20 sekund proti tlaku 400 mm Hg. Umetnost. Prednosti metode so očitne - preprostost in neinvazivnost. Pomanjkljivost manevra pa je, da v proces vključuje tako kemoreceptorje kot kardiopulmonalne receptorje, zaradi česar je srčni odziv manj specifičen. Specifičnost se izgubi tudi zaradi sočasne aktivacije receptorjev skeletnih mišic kot odgovora na povečanje tonusa dihalnih mišic.

Ortostatski testi in ustvarjanje negativnega tlaka na spodnji polovici telesa

Preučevanje reakcije parametrov srčno-žilnega sistema na test nagiba je odlična metoda za oceno sposobnosti refleksnih mehanizmov za vzdrževanje stabilne ravni krvnega tlaka. Očitna prednost te metode je, da omogoča oceno barorefleksa z naravno stimulacijo, ki je blizu fiziološkim pogojem. Barorefleks v tej situaciji ocenjujemo z refleksnimi reakcijami srčnega utripa (HR) in perifernega žilnega upora, saj je sama reakcija namenjena vzdrževanju stabilne ravni krvnega tlaka, njene spremembe pa morajo biti minimalne. Vendar pa tudi ortostatske reakcije niso zelo specifične, saj pride do deaktivacije kardiopulmonalnih baroreceptorjev zaradi zmanjšanja

venski povratek (VV) in centralni volumen krvi ter draženje vestibularnega aparata, ki prav tako sodeluje pri uravnavanju krvnega tlaka. Slednjemu se lahko izognemo z uporabo metode ustvarjanja negativnega pritiska na spodnjo polovico telesa. To omogoča dolgo časa s kvantitativno določeno, kontrolirano IV za oceno refleksnih odzivov srčnega utripa, vazomotornega tonusa in številnih humoralnih parametrov. Da pa bi tak dražljaj povzročil znižanje krvnega tlaka in s tem spremembo aktivnosti barorefleksa, je potrebno znatno zmanjšanje venske vrnitve, saj se arterijski baroreflek vklopi le s predhodno aktivacijo kardiopulmonalnega komponento. Zato je ta metoda tudi malo informativna za oceno sistemskega barorefleksa.

Intravensko dajanje majhnih odmerkov vazoaktivnih zdravil

Naslednjo metodo je predlagal Smith leta 1969. Temelji na analizi sprememb krvnega tlaka po intravenskem dajanju presorskega sredstva, ki nima izrazitega neposrednega učinka na srce. V izvirnem avtorjevem delu je bil uporabljen angiotenzin II, ki je bil kasneje zamenjan z bolj vazoselektivnim sredstvom, mezatonom. To zdravilo, če ga dajemo intravensko, mora zvišati krvni tlak in refleksno upočasniti srčni utrip. Prečkanje črte dinamike krvnega tlaka in zmanjšanje pulza (običajno z zamudo ene kontrakcije) je merilo občutljivosti barorefleksa (izraženo v ms / mm Hg). Podoben pristop je bil pozneje uporabljen za oceno učinka zdravil, ki znižujejo krvni tlak in s tem povišajo srčni utrip, kot sta nitroglicerin ali natrijev nitroprusid. Tako te metode uporabljajo odstopanje parametra bolj ali manj od obstoječega tona baroreceptorske aktivnosti. Pomanjkljivost teh pristopov je, da se kvantificirajo le refleksne spremembe srčnega utripa, kronotropna komponenta barorefleksa. Prednosti metode so relativno preprostost v primerjavi s testom nagiba in komore za spodnjo polovico telesa ter visoka specifičnost, saj refleks med denervacijo baroreceptorjev pri živalih praktično izgine. Večina informacij o barorefleksu prihaja iz te posebne tehnike. Najnovejša različica te metode uporablja dolgotrajno uporabo bodisi presorskega sredstva (mezaton) bodisi depresorskega sredstva (natrijev nitroprid) z namenom doslednega in dolgotrajnega zvišanja ali znižanja krvnega tlaka s spremembami srčnega utripa. Občutljivost barorefleksa je ocenjena kot razmerje med spremembami povprečnega krvnega tlaka med dajanjem zdravila in ustreznimi spremembami srednjega srčnega utripa (srčni utrip v 1 min/mm Hg) ali s trajanjem QC intervalov (ms/mm Hg). Ta metoda omogoča tudi oceno simpatičnega prispevka k spremembi srčnega utripa. Slaba stran je, da lahko dolgotrajno dajanje zdravil povzroči spremembo mehanike krčenja MMC v steni karotidnih arterij, sprememba impulzov pa je lahko povezana ne le z refleksom, temveč tudi s strukturnimi spremembami. Druga pomanjkljivost metode kot celote je, da dajanje vazoaktivnih učinkovin modulira druge refleksne sisteme, zlasti kardiopulmonalne receptorje, in ima lahko tudi neposreden stimulativni učinek na sinusno tkivo. Hkrati dolgotrajna uporaba zdravila v nasprotju z bolusom omogoča hkratno registracijo neposredne simpatične aktivnosti perifernih živcev in oceno refleksa simpatičnega baroreceptorja.

Cervikalna komora

Ta tehnika je zaprta komora, ki je nameščena na vratu subjekta in v kateri je mogoče ustvariti dano, kvantitativno

pozitivni ali negativni tlak, kar vodi do ustrezne spremembe pritiska na karotidni sinus. Ključna prednost te metode je, da pri njeni uporabi omogoča oceno ne le sprememb srčnega utripa, temveč tudi krvnega tlaka. Toda tehnika ni brez pomanjkljivosti, saj ocenjuje le karotidne receptorje, katerih učinek protiregulirajo aortni receptorji. Druga pomanjkljivost je, da se tlak v komori ne prenese v celoti na karotidne receptorje, ampak le za 80 % s povečanjem tlaka in 60 % z zmanjšanjem. To težavo je mogoče le delno odpraviti z uporabo korekcijskega faktorja. Končno, uporaba cervikalne komore zahteva usposabljanje pacientov, da se izognemo očitnim čustvenim odzivom. Kljub temu smo z uporabo te metode pridobili veliko pomembnih informacij o občutljivosti barorefleksa pri zdravju in bolezni ter dokazali razlike v odzivu srčnega utripa in krvnega tlaka. Poleg tega je sočasna uporaba te metode in vazoaktivnih učinkovin edina metoda za ločeno oceno vloge aortnih receptorjev v sistemskem barorefleksu.

Prednosti in slabosti metod za ocenjevanje občutljivosti barorefleksa na podlagi provokativnih testov so naslednje:

Prednosti

Ocena delovanja barorefleksa v standardno nadzorovanih pogojih

Zagotavljanje informacij z dokazanim fiziološkim in kliničnim pomenom

slabosti

Podatki se pridobivajo v umetnem in pogosto vznemirljivem okolju

Ni podatkov o vsakodnevnem delovanju

Večina dražljajev je nespecifičnih

Nefiziološka narava zunanjih dražljajev (spremembe krvnega tlaka pod zunanjimi dražljaji so veliko višje od njegovih fizioloških nihanj)

Zaprti krog se analizira z odprto metodo (tj. domneva se, da učinek krvnega tlaka na srčni utrip ne spremlja hkrati učinek srčnega utripa na krvni tlak)

Omejitve obnovljivosti večine testov.

Metode za ocenjevanje spontane barorefleksne funkcije

Bistvena faza pri ocenjevanju barorefleksne regulacije je bila uvedba metod za ocenjevanje občutljivosti spontane barorefleksne regulacije srčnega utripa. Te metode ne zahtevajo zunanjega dražljaja, lahko se uporabljajo izven laboratorija in temeljijo na hkratni računalniški analizi spontanih nihanj krvnega tlaka in srčnega utripa. Pri uporabi teh metod se presoja spontana barorefleksna funkcija.

Analiza zaporedij (zaporedja srčnih kontrakcij, pri katerih se spontana nihanja krvnega tlaka kombinirajo s spremembo v. ^ - intervalih)

AK-interval - sistolični krvni tlak (SBP) - navzkrižne korelacije

Modul ^ -intervalov - funkcija pretvorbe SAD pri 0,1 Hz

Kvadrat razmerja t-interval / spektralna gostota moči SBP pri 0,1 Hz in 0,3 Hz je koeficient a

Funkcija pretvorbe zaprte zanke RR-interval - SAD (autoregresivna tehnika povprečenja)

Statistična odvisnost L-intervala od nihanja SBP.

Te tehnike, zlasti metoda zaporedja in določanje koeficienta a, se trenutno aktivno razvijajo. Treba je opozoriti, da vse predstavljene tehnike zahtevajo nenehne zmožnosti spremljanja "beat-to beat".

SAD in precej zapleten matematični aparat za obdelavo podatkov, zato je njihova uporaba danes omejena na raziskovalne namene.

Po opredelitvi metod za ocenjevanje simpatične aktivnosti za ugotavljanje njene vloge pri nastanku in napredovanju hipertenzije je treba odgovoriti na naslednja vprašanja: ali je aktivnost SNS res povečana pri bolnikih s hipertenzijo, kakšni so razlogi za to povečanje in njegove posledice.

Aktivnost SNS in zvišan krvni tlak

Povezava med aktivacijo SNS in hipertenzijo v zgodnjih fazah je znana že dolgo. Mlade poskusne živali imajo aktivacijo SNS med razvojem genetske AH, medtem ko je večina kliničnih študij pokazala tudi povečanje aktivnosti SNS pri mladih bolnikih. Hkrati v literaturi ni podatkov o neposredni povezavi med stopnjo aktivacije SNS in nivojem krvnega tlaka.

V zgodnjih fazah razvoja hipertenzije pri bolnikih je bilo dokazano povečanje prelivanja noradrenalina v srce in ledvice. Hkrati obstaja nekaj selektivnosti v reakciji različnih delov SNS, na primer med duševnim stresom. Torej tak dražljaj spremlja povečanje sinteze noradrenalina in povečanje impulzov na kožo in mezenterične žile, ne pa na skeletne mišice.

Ena največjih študij v zvezi z ocenjevanjem vloge SNS pri razvoju hipertenzije je bila Tecumsehova študija krvnega tlaka (Michigan, CUIA), ki je pokazala, da je aktivacija SNS pomembna ne le v zgodnjih fazah nastanka hipertenzije, ampak prispeva tudi k nastanku srčno-žilnega tveganja v prihodnosti. Eden od dokazov v prid aktivaciji SNS pri hipertenzivni bolezni je lahko odsotnost takšne aktivacije pri sekundarnih oblikah hipertenzije. kar je lahko ena od razlag za odsotnost sekundarnih presnovnih motenj pri simptomatski hipertenziji [19].

Razlogi za povečano aktivnost SNS

Danes se interakcija SNS in krvnega tlaka obravnava s stališča splošnih predstav o etiologiji in patogenezi hipertenzije kot poligene bolezni, ki se uresničuje glede na vpliv zunanjih dejavnikov. Še vedno ni znano, ali je aktivacija SNS težava, ki se pojavi v adolescenci ali mladosti, ali pa postane odraz daljših procesov, ki se pojavljajo že v maternici ali v prvih letih človekovega življenja, kar vodi v aktivacijo SNS in povečanje krvni tlak v otroštvu in adolescenci. Vsekakor pa kljub dejstvu, da je hipertenzija pri otrocih in mladostnikih relativno redka, obstaja razlog za domnevo, da se nagnjenost k hipertenziji oblikuje v otroštvu.

Genetska predispozicija

Vse več je dokazov, da ima razvijajoče se neravnovesje avtonomnega živčnega sistema pri hipertenziji genetsko predispozicijo. Vendar se danes to vprašanje šele začenja posebej preučevati, študije o povezavi kakršnih koli specifičnih genov s povečanim tonusom SNS pa so bile doslej neuspešne. Kljub temu pri monozigotnih dvojčkih opazimo skoraj identičen vzorec simpatičnih impulzov na skeletne mišice po mikronevrografiji, kar je praktično nemogoče.

Razširjenost hipertenzije (v %) med borci Leningrada

spredaj (1942- -1943)

Voerast, leta Udeleženci v boju

akcija v rezervi

36-40 19,08 13,10

>40 26,54 26,10

prisoten v podobni primerjavi nepovezanih oseb. Študije dvojčkov so pokazale, da je 50 % plazemskih kateholaminov genetskih. Že pri normotenzivnih osebah z dednostjo, obremenjeno s hipertenzijo, opažamo višje stopnje prelivanja noradrenalina v primerjavi s tistimi, ki imajo praktično zdrave starše. Pri preučevanju parametrov variabilnosti srčnega utripa pri normotenzivnih posameznikih je bilo ugotovljeno, da se pri tistih mladostnikih, katerih starši trpijo za hipertenzijo, opazi relativno zmanjšanje parasimpatične komponente. Poleg tega nevrogene reakcije, zlasti odziv krvnega tlaka na stresne dražljaje, napovedujejo razvoj vztrajne hipertenzije pri mladostnikih. Na splošno kljub pomanjkanju podatkov o specifičnih genetskih determinantah povečane aktivnosti SNS. zdi se, da so številne nevrogene motnje genetsko vnaprej določene.

Življenjski slog

Kljub tako dolgi zgodovini študij še vedno ni enotnega stališča glede vloge stresa v patogenezi hipertenzije in možne aktivacije simpatikov. Eksperimentalne študije sicer kažejo, da lahko kronični stres povzroči razvoj hipertenzije, vendar povezava med psihosocialnimi dejavniki in hipertenzijo pri ljudeh ni tako očitna. Pri poskusnih živalih z genetsko nagnjenostjo k hipertenziji opazimo razvoj hipertenzije med dolgotrajnim psihoemotionalnim stresom, skupaj s preureditvijo baroreceptorskega refleksa, hipertrofijo miokarda in strukturnimi spremembami v žilah.

Številna domača in tuja dela kažejo na povečanje incidence hipertenzije pri populacijah, ki so izpostavljene stresni preobremenitvi. Ti vključujejo najprej študijo skupine Leningradskih znanstvenikov o razširjenosti hipertenzije med vojaki Leningradske fronte med veliko domovinsko vojno (glej tabelo).

Selitev prebivalstva spremlja povečanje števila bolnikov s hipertenzijo, medtem ko prebivalci izoliranih etničnih skupin ne opažajo takšnega povečanja hipertenzije s starostjo kot pri drugih populacijah. Mehanizem, ki je odgovoren za zvišanje krvnega tlaka pri kroničnem stresu, danes ne velja toliko za nevrogeno zvišanje žilnega tonusa kot za dolgoročne učinke aktivacije SNS na raven uravnavanja delovanja ledvic.

Po Folkowovi teoriji lahko pri posameznikih z genetsko predispozicijo ponavljajoče se epizode zvišanja krvnega tlaka povzročijo strukturne spremembe v srčno-žilnem sistemu in povzročijo vztrajno hipertenzijo.

Dolgotrajni psiho-čustveni stres mnogi znanstveniki razlagajo razmerje med socialno-ekonomskim statusom in dejavniki, kot so socialna depresija, materialne težave, poklicna psihološka preobremenjenost in pogostost hipertenzije, medtem ko neposredna vzročna zveza med psihosocialnim statusom in hipertenzijo ni. dokazano. Kot posredni dokaz vloge socialne zaščite kot metode preprečevanja hipertenzije se pogosto navajajo podatki opazovanja 144 italijanskih redovnic, katerih krvni tlak je bil 20 let bistveno nižji kot v kontrolni skupini žensk. V številnih študijah je opaziti povečanje incidence hipertenzije pri osebah s povečano odgovornostjo pri delu s pomanjkanjem svobode pri odločanju, kar je privedlo do oblikovanja priljubljenega koncepta "model obremenitve službe" - a. model poklicnega stresa "stres-control".

Sedeči način življenja se lahko šteje za dodaten dejavnik, ki prispeva k aktivaciji SNS z zmanjšanjem tonusa vagusa. Antihipertenzivni učinek redne telesne dejavnosti danes v veliki meri pojasnjujemo z zmanjšanjem simpatičnega impulza, predvsem na ledvice.

Debelost in odpornost proti insulinu

Čeprav je povezava med debelostjo in hipertenzijo jasna, specifični mehanizmi, ki so odgovorni za zvišanje krvnega tlaka pri bolnikih s prekomerno telesno težo, niso jasni. Ena izmed najbolj dokazanih hipotez je vpletenost SNS v nastanek hipertenzije pri debelih bolnikih. Izvirni koncept, ki pojasnjuje razmerje med insulinom in krvnim tlakom, je bil predlagan leta 1986. V osnovi domneva, da debelost spremlja insulinska rezistenca, ki je posledica tako preprostega prenajedanja kot že obstoječih značilnosti telesa, ki se izraža v zmanjšanju sposobnosti termogeneze in na splošno nizki hitrosti presnove. Razvoj insulinske rezistence je usmerjen v ohranjanje telesne teže, po eni strani z omejevanjem odlaganja maščobe, po drugi strani pa s povečanjem aktivnosti simpatičnega živčnega sistema, kar vodi do povečanja termogeneze. Z drugimi besedami, inzulinska rezistenca je mehanizem, katerega cilj je omejevanje nadaljnje rasti telesne teže, medtem ko, kot pri vsakem kompenzacijskem mehanizmu, obstaja tudi obratna stran kovanca. V tem primeru gre za aktivacijo SNS, ki zaradi negativnih učinkov na žilno steno, srce in ledvice vodi do zvišanja krvnega tlaka, predvsem pri osebah z genetsko predispozicijo. Po tem stališču je hipertenzija, povezana z debelostjo, nezaželena posledica aktiviranja mehanizmov za obnovo normalne energijske homeostaze pri debelosti.

Ta hipoteza je temeljila na številnih znanstvenih ugotovitvah. Prvič, v nasprotju s pričakovanji se je izkazalo, da stradanje pri poskusnih živalih spremlja zmanjšanje aktivnosti SNS. Kasneje se je pokazalo, da omejitev vnosa kalorij v prehrani podgan SHR vodi do znižanja krvnega tlaka, nasprotno, prekomerno prehrano spremlja zvišanje krvnega tlaka do 10%. Poleg tega je znano, da omejevanje vnosa kalorij zmanjša aktivnost SNS in krvni tlak pri ljudeh. Kasneje se je pokazala neposredna vloga insulina pri uravnavanju tovrstnih reakcij, saj se sladkorna bolezen (DM), ki jo povzroča streptozotocin pri podganah, zmanjša, vnos inzulina pa poveča simpatično aktivnost. Menijo, da so osrednja povezava pri regulaciji teh procesov nevroni ventromedularnega hipotalamusa. Danes se je dejstvo povečanja simpatične aktivnosti kot odziva na dajanje insulina pokazalo pri ljudeh z uporabo evlikemične testne tehnike.

Očitno je aktivacija SNS kot odgovor na zvišanje ravni insulina osnova tako imenovanega fenomena termogeneze hrane. Hkrati, ko opazimo dieto z omejenimi beljakovinami, opazimo izrazito stimulacijo SNS in s tem se poveča termogeneza in praktično ni odlaganja maščob.

Posledica te hipoteze je ideja, da ne samo debelost lahko pred hipertenzijo in jo poveča, ampak je lahko hipertenzija tudi pred razvojem debelosti. To dejstvo je bilo dokumentirano v Framinghamski študiji. Podoben mehanizem povečane simpatične aktivnosti se lahko pojavi pri bolnikih z normalno telesno težo, medtem ko simpatična stimulacija zadostuje za boj proti prekomernemu odlaganju maščobe. V prihodnosti kompenzacija postane nezadostna in pojavi se debelost. Z drugimi besedami, s starostjo se sposobnost SNS, da zadostno inducira termogenezo in prepreči debelost s presežnim vnosom kalorij, izgubi. Leptin, ki ga proizvajajo adipociti, prispeva tudi k antihipertenzivnemu učinku debelosti. Ravni leptina so pri debelosti povišane, kar lahko vodi do povečane aktivnosti SNS in zvišanja krvnega tlaka. Ta pogled na splošno nam omogoča, da hipertenzijo pri debelosti obravnavamo kot posledico presnovnih značilnosti pri bolnikih s prekomerno telesno težo (slika 1).

Vendar pa aktivacije SNS pri izolirani debelosti ne opazimo v vseh organih in tkivih. Pri uporabi

riž. 1. Hipotetične interakcije med insulinom, leptinom, SNS in krvnim tlakom.

riž. 2. Začarani krog insulinske rezistence in hiperin-sulinemije.

Z uporabo metod selektivne ocene tonusa SNS je bilo ugotovljeno, da se pri debelosti znatno poveča izločanje norepinefrina v ledvicah in aktivirajo se impulzi v kožo in skeletne mišice. V tem primeru se prelivanje noradrenalina v srce celo zmanjša in poveča le pri bolnikih s hipertenzijo. Osrednja povezava ledvične regulacije krvnega tlaka v mehanizmu zvišanja krvnega tlaka ob aktivaciji SNS se je ponovno potrdila pri delu na psih, ko so jim opravili ledvično denervacijo in s pomočjo povečane prehrane poskušali povzročiti zvišanje pri krvnem tlaku. V skupini živali z ledvično denervacijo v nasprotju s kontrolo niso opazili hipertenzivne reakcije.

Seveda pa debelost ne more biti edini in zadosten razlog za zvišanje krvnega tlaka in tonusa SNS. To okoliščino potrjuje predvsem dejstvo, da imajo bolniki z normalno telesno težo tudi aktivacijo SNS, ki je pogosto pomembnejša.

Kajenje je povezano z akutnim in dolgotrajnim dvigom krvnega tlaka. Trdi kadilci brez hipertenzije imajo povišan povprečni dnevni krvni tlak v primerjavi z nekadilci. Ta odziv, pa tudi tahikardija v kombinaciji s sistemsko vazokonstrikcijo, je povezan s stimulacijo simpatikov, ki jo je mogoče odpraviti z uporabo zaviralcev beta.

Osrednji mehanizmi aktivacije simpatičnega tonusa

Dejansko specifični mehanizmi, ki so odgovorni za povečanje simpatičnega tonusa med stresom, debelostjo in zmanjšano telesno aktivnostjo, niso znani, vendar je eden najverjetnejših vzrokov kršitev aminergičnih mehanizmov v centralnem živčnem sistemu (CNS). Kateholamski nevroni so široko zastopani v osrednjem živčnem sistemu, predvsem v podolgovate meduli, od koder gredo signali v hipotatamus in limbični sistem. Eksperimentalne anatomske in elektrofiziološke študije so pokazale povezavo med aktivacijo teh struktur in povečanjem perifernega tonusa SNS.

Pridobivanje takšnih informacij od osebe je iz očitnih razlogov težko. Vendar pa so prve študije na zdravih prostovoljcih pokazale, da je možgansko prelivanje noradrenalina in njegovih lipofilnih presnovkov (preko vratnih ven) neposredno sorazmerno z aktivnostjo SNS, glede na mikronevrografijo mišičnega živca. Pri hipertenzivnih bolnikih se poveča možgansko prelivanje noradenalina iz subkortikalnih struktur, kar spremlja aktivacija perifernega SNS. Žal je treba opozoriti, da specifične strukture, ki so odgovorne za povečanje simpatičnih impulzov, kot tudi nevrofiziološki mehanizmi stimulacije SNS, še danes ostajajo neznani.

Posledice aktivacije SNS

Trofični učinki

Aktivacijo SNS z neposrednimi trofičnimi učinki, pa tudi s sočasno aktivacijo renin-angiotenzinskega sistema, insulina in drugih rastnih faktorjev spremljajo številne strukturne spremembe, predvsem v žilni steni in miokardu. Spremembe žilne stene med hipertenzijo vključujejo strukturno preoblikovanje (odebelitev stene in relativno zmanjšanje notranjega premera žile), pa tudi oslabljen odziv vazodilatatorja na endogene in eksogene dražljaje ter nagnjenost k vazokonstriktorskim reakcijam. Vse to spremlja endotelna disfunkcija. Pri velikih žilah so strukturne spremembe sestavljene predvsem iz povečanja togosti žile, kar je odraz povečanja vsebnosti kolagena v njeni steni. SNS je neposredno vključen v izvajanje procesov preoblikovanja velikih in malih žil, kar prispeva k utrditvi stabilne hipertenzije. Strukturne spremembe v žilah so vpletene v nastanek miokardne ishemije, možganske kapi in poškodb drugih ciljnih organov, zlasti pri razvoju nefroangioskleroze. Trofični žilni odziv, povezan s stimulacijo alfa-adrenergičnih receptorjev, je bil dokazan v številnih eksperimentalnih študijah.

Učinki povečanega simpatičnega tonusa na srce so dobro znani. Mednje sodijo predvsem aritmogeni učinki, ki so lahko eden od mehanizmov za nastanek motenj ritma pri hipertenziji. Kljub temu je glavni učinek kateholaminov na srce trofičen. Neravnovesje v avtonomnem živčnem sistemu je lahko samo vzrok za razvoj hipertrofije levega prekata. Tako se kateholamini običajno imenujejo "hormoni hipertrofije miokarda". Znano je, da je noradrenalin sposoben povzročiti hipertrofijo miokardnih celic in vitro.

Na splošno SNS in z njim tesno povezan renin-angiotenzinski sistem aktivno sodelujeta pri nastajanju preoblikovanja srčno-žilnega sistema, ki ga dodatno spremlja ne le stabilizacija hipertenzije, temveč tudi povečanje tveganja za zapleti.

Učinki na ledvice

SNS ima številne učinke na ravni ledvic, vključno z modulacijo sproščanja renina in povečanjem ledvične žilne odpornosti. Njegova aktivacija lahko prispeva k zadrževanju natrija in tekočine, kar dodatno prispeva k nastanku hipertenzije. Pri nadaljnji poškodbi ledvic ima pomembno vlogo žilno preoblikovanje, ki je v veliki meri posredovano tudi s sodelovanjem SNS.

Metabolni učinki

V zadnjih 15 letih je odnos med hipertenzijo in presnovnimi motnjami postal eden ključnih problemov kardiologije in endokrinologije. Odkar je Raeven leta 1988 opisal metabolični srčno-žilni sindrom, so se raziskovalci osredotočili na razlago razmerja med insulinsko rezistenco, dislipidemijo, debelostjo in hipertenzijo. Danes je postalo očitno, da je aktiviranje SNS, če ne celo glavno

glavni razlog za razvoj tega sindroma, potem vsaj vodilni patogenetski člen v verigi dogodkov: prenajedanje - hiperinzulinemija - insulinska rezistenca - povečana proizvodnja maščobnih kislin itd. SNS je eden glavnih dejavnikov, ki vodijo do periferne insulinske rezistence. , medtem ko hiperinzulinemija postane najpomembnejši dražljaj nadaljnje aktivacije SNS in s tem zapre začarani krog razvoja metaboličnega sindroma (slika 2). Mehanizmi, s katerimi aktivacija SNS vodi do odpornosti proti insulinu, so lahko različni. Receptorski učinek adrenalina lahko zmanjša pretok glukoze v celice, dolgotrajna simpatična stimulacija vodi do povečanja vsebnosti inzulinsko odpornih mišičnih vlaken v mišicah, poleg tega pa pri hipertenziji opazimo zmanjšanje gostote žilne postelje. . Danes postaja vse bolj priljubljena hemodinamska hipoteza inzulinske rezistence, ki povezuje glavni vzrok njenega razvoja z vazokonstrikcijo, ki jo povzroča stimulacija alfa-adrenergičnih receptorjev žil.

Medtem ko je povezava med hipertenzijo, inzulinsko rezistenco in hiperinzulinemijo dobro dokazana, je le ena prospektivna študija pokazala resnično preobrazbo povečane aktivnosti SNS pri mladih z normalnim krvnim tlakom v hipertenzijo in insulinsko rezistenco.

SNS je bistvenega pomena tudi pri razvoju motenj presnove lipidov. V tem primeru je dislipidemija, za katero je značilna predvsem hipertrigliceridemija in znižanje ravni HDL, tudi posledica insulinske rezistence. Hiperinzulinemija vodi v povečanje proizvodnje VLDL, bogatega s trigliceridi, v jetrih, kar je nedvomno glavni vzrok za nastajajoče motnje lipidov. Avtonomno neravnovesje pa je lahko razlog za zmanjšanje katabolizma teh delcev v mišicah, kar lahko opazimo pri normalni telesni teži in ob odsotnosti insulinske rezistence. Povečanje tonusa SNS vodi v zaviranje aktivnosti lipoprotein lipaze skeletnih mišic, kar je, tako kot odpornost proti insulinu, mogoče razložiti z nevrogeno vazokonstrikcijo, ki ji sledi vaskularno preoblikovanje.

Spremembe reologije in tromboze

Znano je, da imajo bolniki s hipertenzijo zvišan hematokrit. To okoliščino tradicionalno razlagamo z zmanjšanjem volumna krožeče plazme, kar je povezano z alfa-vazokonstrikcijami in znojenjem dela plazme iz žilnega korita v intersticijski prostor. Razmerje med krvnim tlakom in povečano viskoznostjo krvi je bilo dokazano tudi v številnih študijah. Nastale reološke motnje lahko povzročijo spremembe v delovanju endotelija, pa tudi travmatizacijo aterosklerotičnih plakov, kar ustvarja pogoje za povečano nagnjenost k trombozi. Povečanje hematokrita in viskoznosti krvi, povezano z aktivacijo SNS, se še poslabša zaradi učinka kateholaminov na agregacijo trombocitov. Pri hipertenzivnih bolnikih se poveča raven trombomodulina, kar je povezano s koncentracijo adrenalina. Stanje hiperkoagulabilnosti poslabša dislipidemija, ki je tudi tesno povezana s povečano aktivnostjo SNS. Tako neravnovesje avtonomnega živčnega sistema pri hipertenziji nima

povprečen odnos do povečanega tveganja za nastanek kromboze.

SNS in žilni endotelij

Aktivnost endotelija, skupaj z gladkimi mišicami žilne stene, je odločilna pri uravnavanju žilnega tonusa. Funkcionalne spremembe v izločanju mediatorjev, ki se sproščajo iz endotelija, so lahko vpletene v patogenezo in mehanizme napredovanja številnih srčno-žilnih bolezni, vključno s hipertenzijo. Številni eksperimentalni podatki kažejo, da SNS tesno sodeluje z žilnim endotelijem. Tako uvedba endotelina poskusnim živalim stimulira simpatično aktivnost. Uporaba antagonistov endotelina zmanjša vazokonstrikcijo, ki jo povzročajo kateholamini. Na tesno interakcijo SNS z endotelinskim sistemom kaže tudi dejstvo, da zdravila, ki povečajo aktivnost SNS (nitrati, dihidropiridin kalcijevi antagonisti), povečajo raven endotelina, medtem ko centralni simpatolitiki in zaviralci ACE ne spremenijo njegove koncentracije -

Eksperimentalne in prve klinične študije z analizo kožne mikrocirkulacije kažejo, da so adrenergični sistemi tesno povezani s sproščanjem vazodilatatorjev iz endotelijskih celic, predvsem dušikovega oksida. Tako agonisti adrenergičnih receptorjev spodbujajo sproščanje dušikovega oksida in drugih vazodilatatorjev iz endotelija, aj-vazokonstrikcija pa se lahko okrepi z zaviranjem proizvodnje dušikovega oksida.

Srčni utrip kot merilo aktivnosti SNS: prognostična vrednost

Populacijske študije kažejo, da sta srčni utrip in krvni tlak v korelaciji z medom v vseh starostnih skupinah enako pri moških in ženskah. Poleg tega in kar je najpomembneje, je srčni utrip neodvisen negativni napovedovalec, povezan s srčno-žilno smrtnostjo. Razlog za povečanje srčnega utripa pri bolnikih s hipertenzijo je neravnovesje avtonomnega živčnega sistema. Mehanizmi, s katerimi povečanje srčnega utripa vodi do povečanja srčno-žilnega tveganja, vključujejo nagnjenost k aritmijam, povečano potrebo miokarda po kisiku in nagnjenost k ishemiji. Zanimivo je, da srčni utrip korelira s številnimi kardiovaskularnimi dejavniki tveganja (slika 3), kar še enkrat potrjuje možnost obravnavanja tega pojava kot odraza povečane aktivnosti SNS. Zato je razmerje med srčnim utripom in prognozo v veliki meri posledica tesne interakcije drugih dejavnikov tveganja, katerih sodelovanje pri oblikovanju SNS je bilo obravnavano zgoraj. Poleg tega obstajajo dokazi o neposrednem učinku tahikardije na pospeševanje procesov koronarne ateroskleroze. To je mogoče razložiti z negativnimi učinki tahikardije na endotelijsko funkcijo in njeno dodatno travmo.

Tako povečan simpatični tonus pri hipertenziji vodi do številnih negativnih presnovnih, trofičnih, hemodinamskih in reoloških sprememb, kar na koncu spremlja povečanje tveganja za srčno-žilne katastrofe. Vse to določa potrebo po uporabi zdravil, ki lahko povzročijo neposredno centralno inhibicijo simpatičnega tonusa in izboljšajo presnovni profil bolnikov s hipertenzijo, zlasti ob prisotnosti insulinske rezistence. Uporaba zdravil, ki uravnavajo aktivnost SNS, lahko postane ne le patogenetsko, ampak v določeni meri tudi etiotropno zdravljenje hipertenzije in metaboličnega kardiovaskularnega sindroma.

Literatura

1. Esler М Simpatična aktivnost pri eksperimentalni in humani hipertenziji. V Man-da G edc. Priročnik o hipertenziji, Voll". Amsterdam, Elsevier 1997; 628-73.

2. fulius S. Spreminjanje vloge avtononomnega nen-oils sistema pri humani hipertenziji.]. Hypertens 1990; 8: S59-S65-

3. Saab PG, Llabre MM, Ma M et al. Odgovornost srca in ožilja do stresa pri mladostnikih

lescenci z in brez vztrajno povišanega krvnega tlaka J Nupertens 2001; 19: 21-7.

4- Grassi G, Esler M. Kako oceniti simpatično aktivnost pri ljudeh, j Hypertens 1999; 17: 719-34.

5. Sakata K, Shirotani M, Yoshida H, Kurata C. Srčni simpatični živčni sistem pri zgodnji esencialni hipertenziji, ocenjeni bv 1231-MIBG. J Nuklearna medicina 1999; 40 (1): 6-11.

6. Fagret D, WolfJE, Vanzetto G, BorrelE. Miokardni vnos metaiodbemsyl-gvanidina pri bolnikih s hipertrofijo levega prekata, ki je posledica valvularne aotrtske stenoze J Nucl Med 1993; 34: 57-60.

7.1mamura Y, Ando H, Mitsuoka Wet al. Slike joda-123 metajodbensylguanidina odražajo intenzivno miokardno adrenergično živčno aktivnost pri kongestivnem srčnem popuščanju. Am J Coll Cardiol 1995; 26: 1594-9.

8. Parati G, Rienzo M, Mancia G. Kako oceniti občutljivost barorefleksa: od kardiovaskularnega laboratorija do vsakdanjega življenja J Hypertens 2000; 187-20.

9. Komer PI, TomkinAM, UtherJB. Refleksni in mehanski cirkulacijski učinki razvrščenih Valsalvinih manevrov pri normalnem človeku JApplPhysiol 1976; 40: 434-40.

10. Samueloff SL, Browse NL, Shepherd TJ. Odziv nosilne posode v človeških okončinah na nagibanje glave navzgor in sesanje spodnjega dela telesa., JAppl Physiol 1996; 21: 47-54.

11. Smyth HS, Sleight P, Pickering GW. Refleksna regulacija arterijskega tlaka med spanjem pri človeku: kvantitativna metoda ocenjevanja občutljivosti barorefleksa. Circ Res 1969; 24: 109-21.

12. Pickering TG, Gribbin B, Sleight P. Primerjava refleksnih odzivov srčnega utripa na dvig in padec arterijskega tlaka pri človeku. Cardiovasc Res 1972; 6: 2 77-83.

15. Parati G, Mancia G. Tehnika vratne komore. G itai Cardiol 1992; 22 -. 511-6.

14 ■ Yamada Y, Miyajima E, Tochicubo O et al. Starostne spremembe v aktivnosti mišičnega simpatičnega živca pri esencialni hipertenziji. Hipertenzija 1989; 13: 870-7-1 $. Anderson EA, Sinkey CA, Lawton U, MarkAL. Povišana aktivnost simpatičnega živca pri mejni hipertenziji: dokazi iz neposrednih intranevralnih posnetkov. Hipertenzija 1989; 14: 177-83.

16. Callister R, Suwarno NO, Seals DR. Na simpatično aktivnost vplivata težavnost naloge in zaznavanje stresa med duševnim izzivom pri ljudeh, f physiology 1992; 454: 373-87.

17 Julius S, Krause L, Schork N et al. Hiperkinetična mejna hipertenzija v Tecumsenu, Michigan. J Hypertens 1991; 9: 77-84.

18 Jennings GL, Prelivanje noradrenalina in mikronevrografija pri bolnikih s primarno hipertenzijo J Hypertens 1998; 16 (dodatek 3): 35-8.

19- Elser M. Simpatični sistem in hipertenzija. AMf Hypertens 2000; 13,99S-105S.

20. Kotchen fM, Kotchen TA, Guthrie GP et al. Korelati mladostniškega krvnega tlaka pri petletnem spremljanju. Hypertens 1980; 2: 124-9-

21. Bao W, Threefoot SA, Srinivasan SR, Berenson GS. Esencialna hipertenzija, predvidena s sledenjem povišanega krvnega tlaka od otroštva do odraslosti: študija Bogalusa Heart. Amf Hypertens 1995; 8: 657-65-

22. Wallin BG, Kunimoto MM, Sellgren f. Možen genetski vpliv na moč aktivnosti človeškega mišičnega simpatičnega živca v mirovanju. Hipertenzija 1993; 22: 282-92.

23. Williams PD, Puddey IB, Beilin Lf. Genetski vpliv na plazemske kateholamine pri človeških dvojčkih J Clin Endocrinol metabolizem 1993; 84: 225-30.

24- Ferrier C, Cox H, Elser M. Povišano prelivanje noradrenalina v celotnem telesu pri nor-motenzivnih članih hipertenzivnih družin. Clin Sci 1993; 84: 225-30.

25- Piccirilo G, Viola E, Nocco M et al. Avtonomna modulacija srčnega utripa in variabilnosti krvnega tlaka pri normotenzivnih potomcih hipertenzivnih oseb J Lab Clin Med 2000; 135: 145-52.

26. Elser M, Lambert G Jennings G. Povečana regionalna simpatična živčna aktivnost pri humani hipertenziji: vzroki in posledicej Hypertension 1990; (dodatek 7): S53-S57.

2 7- LawlerfE, Barker GF, Hubbard, JW, Schaub RG. Učinki stresa na krvni tlak in srčno patologijo pri podganah z mejno hipertenzijo. Hipertenzija 1981; 3: 496-05.

28. Koepke fP Jones S, DiBona GP. Stres poveča aktivnost ledvičnega živca in zmanjša izločanje natrija pri podganah Dabl. Hipertenzija 188; 11: 334-8.

29. Grotel'DM. Na vprašanje o etiopatogenezi hipertenzije v Leningradu v letih 1942-1943. Dela leningrajskih zdravnikov med domovinsko vojno. L: Medgiz. 1946; 8: 24-48.

30. Poulter NR, Khaw KG, Hopivood BEC et al. Kenijska študija migracij Luo: opažanja o začetku dviga krvnega tlaka. Br Medf 1990; 300: 967-72.

31. Oznaka AL. Simpatični živčni sistem pri hipertenziji: potencialni dolgoročni regulator krvnega tlaka J Hypertens 1996; 14 (dodatek 5): 159-65-

32. Folkow B Integracija raziskav hipertenzije v dobi molekularne biologije, f Hypertens 1995; 5: 18-27-

33- Tyroler HA Socioekonomski status v epidemiologiji in zdravljenju hipertenzije. Hipertenzija 1989; 13 (dodatek): 194- l

34- Kaplan GA, KeilfE. Socialnoekonomski dejavniki in bolezni srca in ožilja: pregled literature. Naklada 1993; 88: 1973-98.

35- SteptoeA, Cropley MJoekesJob sev, krvni tlak in odziv na nenadzorovan stres J Hypertens 1999; 17: 193-200.

36. Timio M, Verdecchia P, Rononi M et al.. Starost in spremembe krvnega tlaka: 20-letna nadaljnja študija redovnic izbranega reda. Hipertenzija 1988; 12: 457-61. 37-KarasekRA Zahteve za delo, širina odločanja o zaposlitvi in duševna obremenitev: posledice preoblikovanja delovnega mesta Admin SciQ 1979; 24: 285-307. 38. Schnall PL, Pieper C, SchwartzfE et al. Razmerje med delovno obremenitvijo, delovnim mestom, diastoličnim krvnim tlakom in indeksom mase levega prekata J Am Med Assoc 263: 1929-35.

39-Schnall PL, SchwartzfE, Landsbergis PA et al. Povezava med obremenitvijo pri delu, alkoholom in ambulantnim krvnim tlakom. Hipertenzija 1992; 19: 488-94-40. Meredith IT, Frieberg P. Jennings G et al. Vadba zmanjša ledvično aktivnost v mirovanju, ne pa tudi srčne simpatične aktivnosti. Hipertenzija 1991; 18: 575-82. 41 Jennings G, Nelson L, Nestel P et al. Učinki sprememb v telesni aktivnosti na glavne kardiovaskularne dejavnike tveganja, hemodinamiko, simpatično funkcijo in izrabo glukoze pri človeku: kontrolirana študija štirih stopenj aktivnosti. Naklada 1986; 73: 30-40.

42. Landsberg L. Prehrana, debelost in hipertenzija: hipoteza, ki vključuje insulin, simpatični živčni sistem in prilagodljivo termogenezo. Qf Med 1986; 236: 1081-90.

43. YoungJB, Landsberg L Zatiranje simpatičnega živčnega sistema med postom Znanost 1977; 196: 1473-5.

44 Jung RT, Shetty PS, Barand M et al. Vloga kateholaminov pri hipotenzivnem odzivu na dieto. Br MedJ1979; T- 12 -3-

45-Julius S, Gundbradsson T, Jamerson K et al. Povezava med simpatiko, mikrocirkulacijo in insulinsko rezistenco pri hipertenziji Blood Pressure 1992; 1: 9-19-

perindopril 2 mg + indapamid 0,625 mr

PRVA KOMBINACIJA ZDRAVLJENJA Z NIZKIMI ODMERKI

AG KOT PRVA IZBIRA

VISOKA UČINKOVITOST

zaradi dvojnega farmakološkega delovanja

IZBOLJŠANJE

zaradi nizkih odmerkov sestavin je primerljiva s placebom

DRŽEVANJE ZDRAVLJENJA

preprost režim odmerjanja - 1 tableta na dan

88 ____ pregledov

46. Kanal WB, Sortie P. Hipertenzija v Framingbamu. V Epidemiologiji in nadzoru hipertenzije. New York: Stratton; 1975; 553-92.

47 ■ Llaynes WG, Sivitz WI, Morgan DA et al. Simpatično in kardiorenalno delovanje leptina Hipertenzija 1997; 30: 619-23.

48. VazM Jenings G, Turner A et al. Regionalna simpatična živčna aktivnost in poraba kisika pri debelih normotenzivnih ljudeh. Naklada 1997; 96: 3423-9.

49- Kassab S, Kato T, Wilkins FC et al. Ledvična denervacija zmanjša zadrževanje natrija in hipertenzijo, povezano z debelostjo. Hipertenzija 1995; 25: 893-7.

50. Grossi G, SeravaUe G. Mehanizmi, odgovorni za simpatično aktivacijo s kajenjem sigarete pri hmanih. Cikulacija 1994; 90: 248-53.

51. GropelliA, GiorgiD, Ombomi S et al. Vztrajno zvišanje krvnega tlaka zaradi močnega kajenja. J Hypertens 1992; 10: 495-9.

52. Gropelli A, Ombomi S, Parati G et al. Odziv krvnega tlaka in srčnega utripa na ponavljajoče se kajenje pred in po blokadi beta in selektivni inbibiciji alfa. J Hypertens 1990; 8: S35-S40.

53. Ferrier C, Jennings G, Eisenhofer G et al. Dokazi o povečanem sproščanju noradenalina iz subkortikalnih možganskih regij pri esencialni hipertenziji.] Hypertens 1993; 11: 1217-27.

54 ■ RumantirMS, Vaz M, Jennings GL et al. Nevronski mehanizmi pri človeški hipertenziji, povezani z debelostjo. J hipertenzija 1999; 17: 1125-33. 55 ■ Squire IB, Reid JL. Interakcije med renin angiotenzinskim sistemom in avtonomnim živčnim sistemom. V Robertson JLS. Renin angiotenzinski sistem. London: Goiver: 1993.

56. Martgoni AA, Mircoli L, Gianatassio C et al Vpliv simpatektomije na mehanske lastnosti skupnih karotidnih in femoralnih arterij. Hipertenzija 199 "; 30: 1095-88.

5 Hart M Heistad D, Brody M. Vpliv kronične hipertenzije in simpatične denervacije na razmerje stena/lumen možganskih žil. Hipertenzija 1980; 2: 419-28.

58. Baumbach GL, Heistad DD. Adaptivne spremembe možganskih krvnih žil med kronično hipertenzijo J Hypertnsion 1991; 9: 987-91.

59-Meredith IT, Brougton A, Jennings G, Elser MD. Dokazi o selektivnem povečanju simpatične aktivnosti cardùzc pri bolnikih s trajnimi ventrikularnimi aritmijami. N Eng J Med 1991; 325: 618-24.

60. ManolisA Ali vazopresin moti hipertrofijo levega prekata? Clin & Exp Hypertens 1993; 15: 539-55-

61. Mann DL, Kent RL, Pearson B et al. Adrenergični učinki na biologijo kardiocita odraslega sesalca. Naklada 1992; 85: 790-804.

62. Simpson P. Hipertrofija kultiviranih miokardnih celic podgan, stimulirana z norepinefrinom, je adrenergični odziv. J Clin Invest 1983; 72: 732-8.

63 ■ Simpson PS, Kariya K, Kams LR et al. Adrenergični hormoni in nadzor rasti srčnih miocitov. Mol Cell Biochem 1991; 104: 35-43.

64. ManciaAL. Predavanje o nagradi Bjoma Folkova. Simpatični živčni sistem pri hipertenziji. J Hypertension 1997; 15: 1553-65.

65. Elser M, Julius S. Zweifler A et al. Blaga esencialna hipertenzija z visoko vsebnostjo renina: nevrološka človeška hipertenzija? NEngJMed1977; 296: 405-11.

66. Reaven G. Banting predavanje 1988. Vloga insulinske rezistence pri bolezni pri ljudeh. Diabetes 1988; 37: 1595-607.

67. Diebert DC, Defronzo RA. Inzulinska rezistenca pri človeku, ki jo povzroča adrenalin, J Clin Invest 1980; 65: 717-21.

68. Zeman RJ, Ludenmann R, Easton TG. Počasne do hitre spremembe v skeletnih mišičnih vlaknih, ki jih povzroča klebuterol, agonist receptorjev beta-2. Am J Physiol 1968; 254: E726-E732.

69. Julius S. Gudbrensson T. Jetnerson KA Hemodinamska povezava med insulinsko rezistenco in hipertenzijo (hipoteza). J Hypertension 1991; 9: 983-6.

70. FacchiniF, Chen Y, Clinkinbeard C. Inzulinska rezistenca, hiperinzulinemija in distipidemija pri osebah brez debelosti z družinsko anamnezo hipertenzije. Am J Hypertens 1992; 5: 694-9-

71. Sacks FM, Dzau Vf. Adrenergični učinki na presnovo lipoproteinov v plazmi Am J Med 1986; 80 (dodatek 2A): 71 -81.

72. Tibblin G, Bergents S, Bjure J et al. Hematokrit, plazemski proteini, volumen in viskoznost plazme pri eratty hipertenzivni bolezni. Am J HeartJ1966; 72: 165-76.

73- Cirrillo S, Laurensi M, Trevisan M et al. Hematokrit, krvni tlak in hipertenzija. Populacijska študija Gubbio. Hipertenzija 1992; 20: 319-26.

74-, Julius 5", PascuallAV, Abercht et al. Učinek adreergične blokade bea na volumen plazme pri ljudeh. Proc Sic Exp Biol Med 1972; 140: 982-5-

75- Kjeldon SE, GjesdalK, Eide A et al. Povišan beta-tromboglibin pri esencialni hipertenziji: interakcije med arterijskim plazemskim adrenalinom, trombocitnim stikom in krvnimi lipidi. Acta Med Scand 1983; 213: 369-73.

76. Cocks TM, AngusJA Endotelijsko odvisna sprostitev koronarnih arterij z noradrenalinom in serotoninom. Narava 1983; 305: 62 7-30.

77. Bruck. il, GosslM, Spitthover R et al. Zaviralec sintaze dušikovega oksida L-NMMA okrepi vazokonstrikcijo, ki jo povzroča noradrenalin: učinki antagonistiohimbina alfa2 receptorjev J Hypertens 2001; 19: 907-11.

78. Mosqueda-Carcia R, Inagami T, Applsami M et al. Endotfelin kot nevropeptid. Srčno-žilni učinki možganskega debla normotenzivnih podgan. CircRes 1993; 72: 20-35.

79. Wenzel RR, Rutherman J, Bruck II et al. Antagonist receptorja endotelina-1 pri človeku zavira angiotenzin II in noradrenalin. Br J Pharmacol 2001; 52: 151-7.

80. Wenzel RR, Spicker L, Qui S et al. Agonist il-imodazolina moksonidin zmanjša aktivnost simpatičnega živca in krvni tlak pri hipertonikih. Hipertenzija 1998, -32: 1022-7.

81. Kim JR, Kiefe CL, Lui K Srčni utrip in kasnejši krvni tlak pri mladih odraslih: študija CARDIA. Hipertenzija 1999; 33: 640-6.

82. Palatini P, Julius S. Srčni utrip in srčno-žilno tveganje. J Hypertension 1997; 15: 3-17.

83- Kanal WB, Kanal C, Paffenbarger RS, Cupples LA. Srčni utrip in srčno-žilna umrljivost: Framinghamska študija. Am Heart J1987; 113: 1489-94-

84-Julius S. Vpliv prekomerne aktivnosti simpatikov na kardiovaskularno prognozo pri hipertenziji. Eur Heart J1998; 19 (dodatek F): 14-8.

85-Levy RL, White PD, Sroud WD, HiUman CC. Prehodna tahikardija: prognostični pomen sam in v povezavi s prehodno hipertenzijo. JAMA 1945; 129: 585-8.

86. Schroll M, Hagerup LM. Dejavniki tveganja za miokardni infarkt in smrt pri moških, starih 50 let ob vstopu. Desetletna prospektivna študija iz populacijskih študij Glostrupa. Dan Med Bull 1977; 24: 252-5-

Ali je mogoče preprečiti razvoj sladkorne bolezni tipa 2 (rezultati študije Stop - NDDMjj

I. E. Chazova

LShisarshdogii jih. A. L. Myasnikova PK NPK Ministrstvo za zdravje Ruske federacije, Moskva

° Povzetek. Na svetu je okoli 150 milijonov ljudi s sladkorno boleznijo (DM) in pričakujejo, da se bo do leta 2025 število »bolnih« podvojilo.

Pred razvojem popolne klinične slike sladkorne bolezni tipa 2 nastopi obdobje oslabljene tolerance za glukozo (IGT). S povečanjem občutljivosti za inzulin in s tem vplivom na IGT lahko preprečite razvoj sladkorne bolezni tipa 2 in zmanjšate tveganje za srčno-žilne zaplete. Eno od zdravil, ki vplivajo na odpornost proti insulinu, je akarboza (glukobaj). V študiji Stop-NDDM, ki je vključevala bolnike z IGT in prekomerno telesno težo v 3 letih zdravljenja z akarbozo, se je relativno tveganje za razvoj sladkorne bolezni tipa 2 zmanjšalo za 25 % v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo. Aktivna terapija je privedla do zmanjšanja relativnega tveganja za miokardni infarkt za 91 %, revaskularizacijskih posegov za 39 %, cerebrovaskularnih motenj in možganske kapi za 44 % ter srčno-žilne smrti za 45 %.

Ali je mogoče preprečiti razvoj diabetesa mellitusa tipa 2: Rezultati študije Stop-NDDM I.Ye. Chazova

Povzetek. Na svetu je približno 150 milijonov bolnikov s sladkorno boleznijo (DM) in njihovo število se bo do leta 2025 podvojilo. Pojav popolne klinične slike tipa DM sledi obdobju intolerance za glukozo (GI). Povečanje občutljivosti za inzulin in s tem vplivanje na GI lahko prepreči razvoj DM tipa 2 in zmanjša tveganje za srčno-žilne dogodke. Akarboza (glukobaj) je eno od zdravil, ki vplivajo na odpornost proti insulinu. V študiji Stop-NDDM, v kateri so bili vključeni bolniki z N1 in debelostjo, zdravljeni z akarbozo 3 leta, se je relativno tveganje za DM tipa 2 zmanjšalo za 25 % v primerjavi s tistim v skupini, ki je prejemala placebo. Aktivno zdravljenje je povzročilo zmanjšanje relativnega tveganja za miokardni infarkt za 91 %, posege revaskularizacije miokarda za 39 %, cerebrovaskularne motnje in možgansko kap za 44 % ter srčno-žilno smrt za 45 %.

Človeštvo je na robu globalne "epidemije" sladkorne bolezni (DM). Po podatkih Svetovne zdravstvene organizacije (WHO) je zdaj na svetu približno 150 milijonov bolnikov s to boleznijo. Do leta 2025 se načrtuje podvojitev števila ljudi s sladkorno boleznijo. V Rusiji je bila DM diagnosticirana pri 10 milijonih ljudi, do leta 2025 pa bo število primerov po ocenah

nym, 12 milijonov. Poleg tega je ogromno število bolnikov s sladkorno boleznijo tistih, ki imajo sladkorno bolezen tipa 2.

Pred razvojem popolne klinične slike sladkorne bolezni tipa 2 nastopi obdobje oslabljene tolerance za glukozo (IGT). Njegov razvoj temelji na kršitvah učinkovitosti delovanja in izločanja insulina. Inzulinska rezistenca (IR) narašča s prehodom iz stanja

Med filogeneza nastal je učinkovit nadzorni sistem, ki nadzoruje delovanje posameznih organov v vse bolj zapletenih življenjskih razmerah in jim omogoča hitro prilagajanje spremembam v okolju. Ta nadzorni sistem je sestavljen iz centralnega živčnega sistema (CNS) (možgani + hrbtenjača) in dveh ločenih mehanizmov za dvosmerno komunikacijo s perifernimi organi, imenovanih somatski in avtonomni živčni sistem.

Somatski živčni sistem vključuje ekstra- in intraceptivno aferentno inervacijo, posebne občutljive strukture in motorično eferentno inervacijo, nevrone, ki so potrebni za pridobivanje informacij o položaju v prostoru in koordinacijo natančnih gibov telesa (zaznavanje občutka: grožnja => odziv: beg ali napad). Avtonomni živčni sistem (ANS) skupaj z endokrinim sistemom nadzoruje notranje okolje telesa. Notranje funkcije telesa prilagaja spreminjajočim se potrebam.

Živčni sistem omogoča telesu, da zelo hitro prilagoditi, medtem ko endokrini sistem izvaja dolgoročno regulacijo telesnih funkcij. ( VNS) deluje predvsem z brezbrižnostjo zavesti: deluje avtonomno. Njegove osrednje strukture najdemo v hipotalamusu, možganskem deblu in hrbtenjači. ANS sodeluje tudi pri uravnavanju endokrinih funkcij.

Avtonomni živčni sistem (VNS) ima simpatični in parasimpatični del. Oba sta sestavljena iz centrifugalnih (eferentnih) in centripetalnih (aferentnih) živcev. V mnogih organih, ki jih inervirata obe veji, aktivacija simpatičnega in parasimpatičnega sistema povzroči nasprotne reakcije.

S številko bolezni(organske disfunkcije) zdravila se uporabljajo za normalizacijo delovanja teh organov. Da bi razumeli biološke učinke snovi, ki zavirajo ali vzbujajo simpatične ali parasimpatične živce, je treba najprej razmisliti o funkcijah, ki jih nadzirajo simpatični in parasimpatični deli.

Izraženo preprost jezik, se lahko aktivacija simpatičnega oddelka šteje za sredstvo, s katerim telo doseže stanje največje zmogljivosti, potrebno v situacijah napada ali bega.

V obeh primerih ogromna količina delo skeletnih mišic... Za zagotovitev zadostne oskrbe s kisikom in hranili se poveča pretok krvi v skeletnih mišicah, srčni utrip in kontraktilnost miokarda, kar povzroči povečanje volumna krvi, ki vstopa v splošni krvni obtok. Zoženje krvnih žil v notranjih organih usmerja kri v mišične žile.

V kolikor prebava hrane v prebavnem traktu lahko začasno ustavi in dejansko ovira prilagajanje na stres, gibanje bolusa hrane v črevesju se upočasni do te mere, da postane peristaltika minimalna in zapiralke zožijo. Poleg tega je treba za povečanje oskrbe srca in mišic s hranili v kri sprostiti glukozo iz jeter in proste maščobne kisline iz maščobnega tkiva. Bronhi se razširijo, povečajo dihalni volumen in privzem kisika z alveoli.

Žleze znojnice inervirajo ga tudi simpatična vlakna (mokre dlani od vznemirjenja); vendar so konci simpatičnih vlaken v znojnih žlezah holinergični, saj proizvajajo izključno nevrotransmiter acetilholin (ACh).

Slika življenje sodobnega človeka razlikuje od življenjskega sloga naših prednikov (velikih opic), vendar biološke funkcije ostajajo enake: stresno povzročeno stanje maksimalne zmogljivosti, vendar brez dela mišic s porabo energije. Različne biološke funkcije simpatičnega živčnega sistema se izvajajo prek različnih receptorjev v plazemski membrani znotraj ciljnih celic. Ti receptorji so podrobno opisani spodaj. Za lažje razumevanje naslednjega gradiva so podtipi receptorjev, ki sodelujejo pri simpatičnih odzivih, navedeni na spodnji sliki (α1, α2, β1, β2, β3).

Sprostitev

Sprostitev aktivira PNS in ga tako krepi. Poleg tega sprostitev pomirja simpatični živčni sistem "beži ali se bori", ker se mišice sprostijo in pošljejo signal nazaj možganskim alarmnim centrom, da je vse v redu. Ko je človek sproščen, je manj podvržen stresu in razburjenju ( Benson, 2000). Pravzaprav lahko sprostitev vpliva celo na genetsko povzročene reakcije in tako zmanjša škodo zaradi kroničnega stresa na celični ravni ( Dušek idr., 2008).

Sprostitev vam lahko koristi ne le v posebnih, stresnih situacijah. Na splošno je koristno trenirati svoje telo, da se lahko samodejno sprosti. Spodaj opisane metode delujejo v obeh primerih. Začnite s štirimi hitrimi potezami.

Sprostite mišice jezika, oči, čeljusti.

Občutite, kako napetost prehaja s telesa na tla.

Ogrejte roke s toplo vodo.

Prisluhnite sebi, poiščite napete predele v telesu in jih sprostite.

Diafragmatično dihanje

Uporaba tehnike diafragmatičnega dihanja bo trajala minuto ali dve. Diafragma je mišica, ki se nahaja pod pljuči in pomaga pri dihanju. Aktivno delo z njim je še posebej koristno pri lajšanju tesnobe.

Položite roko na trebuh, približno 5 cm pod obrnjeno črko V na sredini prsnega koša. Poglejte navzdol, dihajte normalno in opazujte svojo roko. Najverjetneje boste prepričani, da se premika zelo šibko in tako rekoč gor in dol.

Ne da bi odmaknili roke od prsnega koša, poskusite dihati tako, da se vaša roka premakne pravokotno na prsni koš - kot na sredino telesa in nato ven. Poskusite čim močneje dihati v roko, tako da se roka opazno premika v tej ravnini na vsaki stopnji dihanja.

Potrebno je nekaj vaje, vendar nadaljujte z vadbo in uspelo vam bo. Nato poskusite dihati z diafragmo, ne da bi položili roko na območje diafragme. Zdaj lahko po potrebi uporabite to metodo hitre sprostitve na javnih mestih.

Stalna sprostitev

Če imate na voljo 3 do 10 minut, poskusite z zaporedno sproščujočo vajo. Pri tem se osredotočite na različne dele telesa in jih popolnoma sprostite, od stopal do glave in nazaj. Glede na to, koliko časa imate na voljo, lahko s svojo pozornostjo pokrijete velike predele telesa (leva noga, desna noga itd.) ali pa se premikate bolj podrobno (desno stopalo, leva noga, desni gleženj itd.). To vajo lahko izvajate z odprtimi ali zaprtimi očmi, če pa se jo naučite izvajati brez zapiranja oči, se lahko globlje sprostite v prisotnosti drugih ljudi.

Če želite sprostiti napetost v določenem delu telesa, se preprosto osredotočite nanj. Na primer, takoj se zavedajte občutkov v desni nogi. Ali pa se osredotočite na določen del telesa, ji miselno povejte, naj se sprosti, ji dajte mir. Ali poskusite miselno lokalizirati določeno točko ali prostor na nekem delu telesa. (Izberite, kaj vam najbolj ustreza.)

Mnogi ljudje uporabljajo tudi zaporedne tehnike sproščanja pred spanjem, da lažje zaspijo.

Globok izdih

Vdihnite čim globlje, zadržite dih za nekaj sekund, nato pa počasi izdihnite in se z izdihom sprostite. Z globokim vdihom se pljuča močno razširijo in so pripravljena na globok izdih. Globok izdih "vklopi" PNS, ki je odgovoren za ta del dihalnega procesa.

Dotikanje ustnic

V živčnih končičih na ustnicah osebe je veliko parasimpatičnih vlaken, zato z dotikom ustnic stimulirate PNS. Poleg tega je dotik ustnic sam po sebi povezan s pomirjevalnimi učinki – z vnosom hrane in celo z absorpcijo materinega mleka v otroštvu.

Osredotočanje na svoje telo

Glavna naloga PNS je ohranjanje notranjega ravnovesja v telesu, zato, ko usmerite svojo pozornost navznoter, aktivirate parasimpatično živčno mrežo (če seveda niste zaskrbljeni za svoje zdravje). Morda ste se že ukvarjali z osredotočanjem na svoje telo (na primer z jogo ali tečaji za zmanjševanje stresa). Usmeriti žarišče pozornosti na svoje telo pomeni popolnoma se zavedati, čutiti, kaj se v danem trenutku dogaja v njem, vendar ne soditi o dogajanju in se temu ne upirati. Samo skrbno in mirno razmišljajte o svojih fizičnih občutkih. Nič drugega se od vas ne zahteva.

Upoštevajte na primer, kako se počutite, ko dihate. Občutite, kako hladen zrak prihaja noter in izstopa topel zrak; kako se prsni koš in trebuh dvigata in spuščata. Ali pa opazujte, kako se počutite, ko hodite, posežete po nečem, pogoltnete. Izsledite en sam vdih od začetka do konca ali pa bodite pozorni na vsak korak na poti v službo. Te dejavnosti so presenetljivo pomirjujoče.

Domišljija

Mentalna dejavnost je običajno povezana z verbalnim mišljenjem, vendar večina možganov ne dela z besedami, temveč obdeluje miselne podobe. Domišljija aktivira desno hemisfero možganov in pomiri notranji besedni monolog, ki običajno povzroča stres.

Domišljijo, tako kot sprostitev, je enostavno uporabiti za spodbujanje PNS v katerem koli okolju. In če imate dolg časovni okvir, si lahko zamislite nekaj dovolj dolgo, da razvijete domišljijo, ki je močno orodje za doseganje dobrega počutja. Če ste na primer v službi živčni, si za nekaj sekund predstavljajte mirno gorsko jezero. In potem si doma, ko imate dovolj časa, predstavljajte, da se sprehajate ob tem jezeru, in svoj miselni film okrasite z vonjem borovih iglic, jokom ptic ali zvokom otroškega smeha.

Uravnotežite svoj srčni utrip

Običajno se čas med dvema zaporednima srčnima utripoma nekoliko razlikuje, čeprav zelo malo. Se imenuje variabilnost srčnega utripa(V SREDO). Na primer, če vaše srce utripa 60 na minuto, je povprečni čas med dvema zaporednima utripoma ena sekunda. Toda srce ni metronom: intervali med utripi se nenehno spreminjajo. In to je v redu! Zaporedje intervalov bi lahko izgledalo takole: 1 sekunda, 1,1 sekunde, 1,15 sekunde, 1 sekunda, 0,95 sekunde, 0,9 sekunde, 0,85 sekunde, 0,9 sekunde, 0,95 sekunde, 2 sekundi itd.

Spremenljivost srčnega utripa (HRV) odraža aktivnost avtonomnega živčnega sistema. Naše srce bije nekoliko hitreje, ko vdihnemo (aktivira se SNS) in nekoliko počasneje, ko izdihnemo (aktivira se PNS). Stres, negativna čustva, staranje zmanjšujejo normalno HRV. Dokazano je, da ljudje z relativno nizko variabilnostjo srčnega utripa okrevajo počasneje po srčnem napadu ( Kristal ‑ Boneh, et al., 1995).

Zanimivo vprašanje: ali je spremenljivost srčnega utripa preprosto posledica povečanje in zmanjševanje stresa in drugih dejavnikov ali pa same njegove spremembe lahko izboljšati duševno in fizično zdravje? Zaenkrat imamo le predhodne informacije, študije pa kažejo, da je sposobnost povečanja variabilnosti in doslednosti HRV povezana z zmanjšanjem stresa, izboljšanjem srčno-žilnega sistema, krepitvijo imunskega sistema in izboljšanjem splošnega stanja ( Luskin, et al., 2002; McCraty, Atkinson in Thomasino, 2003).

Avtonomni (avtonomni) živčni sistem, ki je odgovoren za človeško rast, normalizacijo krvnega obtoka in porabo energije, ki nastane v pljučih in črevesju, sodeluje pri uravnavanju nezavednih dejanj v telesu. Prav tako je mogoče zaslediti njegovo neposredno povezavo s stanjem srčnega ritma. Razdeljen je na dve komponenti, odgovorni za polarna delovanja, ena deluje z aktivacijskimi procesi, druga z njihovo inhibicijo.

Opredelitev

Parasimpatični živčni sistem, ki je eden od sestavnih delov avtonomnega sistema, zagotavlja delovanje dihanja, uravnavanje srčnega utripa, širjenje krvnih žil, nadzor prebavnih procesov, pa tudi aktiviranje drugih enako pomembnih mehanizmov.

Ta sistem deluje tako, da sprosti telo, obnavlja ravnovesje po fizičnem ali čustvenem stresu.

Na nezavedni ravni se z njeno udeležbo zmanjša mišični tonus, normalizira se pulz, žilne stene se zožijo. Acetilholin deluje kot mediator parasimpatičnega sistema, v nasprotju z adrenalinom.

Parasimpatični centri zasedajo prostor možganov in hrbtenjače, kar prispeva k najhitrejšemu prenosu impulzov, ki služijo za uravnavanje delovanja notranjih organov in sistemov. Vsak živčni impulz je odgovoren za določen del telesa, ki se odzove na njegovo vznemirjenje.

Parasimpatični živci se imenujejo perimotorični, obrazni, vagusni, glosofaringealni in medenični visceralni živci. Živčna vlakna opravljajo lokalne funkcije, ki se med seboj združujejo, kot so na primer pleksusi intramuralnega živčnega sistema, ki so del parasimpatičnega sistema, lokalizirani predvsem v delih prebavnega trakta. Ti vključujejo pleksuse:

mišično-črevesni, ki se nahaja med vzdolžnimi in obročastimi mišicami prebavne cevi;
submukozni, raste v mrežo žlez in resic.

Lokacija parasimpatičnih živčnih pleksusov določa področje odgovornosti sistemskega oddelka. Na primer, pleksusi v medeničnem predelu se ukvarjajo s telesno dejavnostjo. Nahajajo se v prebavnem traktu - odgovorni so za izločanje želodčnega soka in delovanje črevesne gibljivosti.

Poleg hipotalamusa in epifize so parasimpatični centri lokalizirani v živčnih jedrih okcipitalne cone, ledvenih, celiakalnih in torakalnih pleksusov. Centri, ki se nahajajo v pleksusu srca, so odgovorni za tremor miokarda. Parasimpatična vlakna, ki se začnejo v srednjih možganih, so sestavni del okulomotoričnega živca. Njihov učinek na gladke mišice očesa vodi do zoženja zenice in vpliva na ciliarno (akomodacijsko) mišico.

Petrosalni, glosofaringealni živci in živec, imenovan bobnič, temeljijo na parasimpatičnih vlaknih in vplivajo na solzne, slinaste, parotidne ter nosne in nebne žleze.

Vlakna, ki predstavljajo glavnino vagusnega živca, so tudi parasimpatična. Sodelujejo pri uravnavanju dela vseh notranjih organov prsnega koša in trebušne votline, razen medeničnega predela.

V sakralni hrbtenici so tudi parasimpatikusi. Parni medenični živec, na primer, aktivno sodeluje pri tvorbi hipogastričnega pleksusa in sodeluje pri inervaciji mehurja, notranjih spolnih organov in spodnjega debelega črevesa.

Funkcije

Za nalogo tega sistema se šteje delovanje vseh delov telesa v mirovanju. Najprej to pomeni, da pride do aktivne sprostitve in okrevanja telesa po vsakem stresu, bodisi fizičnem ali čustvenem. Za to vpliva na tonus gladkih mišic in vpliva na cirkulacijski sistem in delo srca, zlasti na:

normalizacija krvnega tlaka in krvnega obtoka;
prepustnost in vazodilatacija;
krčenje miokarda;
počasen srčni utrip;
obnova optimalne ravni glukoze v krvi.

Opravljanje pomembne naloge čiščenja telesa vključuje uravnavanje procesov kihanja, kašljanja in bruhanja ter uravnavanje praznjenja žolčnika in mehurja ter iztrebljanja s sproščanjem sfinkterjev.

Prizadeti so tudi:

notranje izločanje posameznih žlez, vključno s slinjenje, solzenje;
spodbujanje prebave hrane;
spolno vzburjenje;
zoženje zenic, lajšanje napetosti iz vidnega živca;
obnovitev mirnega dihanja zaradi zožitve bronhijev;
zmanjšanje hitrosti prenosa živčnih impulzov.

Z drugimi besedami, delovna fronta parasimpatičnega sistema pokriva veliko delov telesa, vendar ne vseh. Seznam izključitev vključuje na primer gladke mišične membrane krvnih žil, sečevodov, gladke mišice vranice.

Parasimpatični oddelek je odgovoren za neprekinjeno delovanje sistemov, kot so: srčno-žilni, genitourinarni in prebavni.

Poleg tega so prizadeta jetra, ščitnica, ledvice in trebušna slinavka. Parasimpatični sistem ima veliko različnih funkcij, katerih delovanje zagotavlja kompleksen učinek na telo.

Interakcija oddelkov VNS

Proces delovanja avtonomnega sistema je neposredno povezan s sprejemanjem odzivnih impulzov iz možganskih centrov, kar vodi do uravnavanja tonusa žil, ki se uporabljajo za premikanje krvi in limfe po telesu. Tesna povezava parasimpatičnih oddelkov je posledica dejstva, da eden deluje z napetostjo telesa kot celote in zlasti njegovih organov, drugi pa z njihovo sprostitvijo. To pomeni, da je delovanje oddelkov odvisno od nemotenega delovanja drug drugega.

Primerjava obeh oddelkov kaže očitno razliko med njima, povezano z nasprotno smerjo njunega vpliva. Simpatični oddelek se ukvarja s prebujanjem telesa, odzivom na stres in čustvenim odzivom, torej aktivacijo notranjih organov, medtem ko je faza parasimpatičnega živčnega sistema povezana z zaviranjem teh pojavov, vključno s sprostitvijo po fizičnem in čustvenega stresa, da bi obnovili normalno stanje telesa. V zvezi s tem je tudi razlika v mediatorjih, ki izvajajo gibanje živčnih impulzov vzdolž sinaps.

Simpatični sistem uporablja norepinefrin, parasimpatični sistem uporablja acetilholin.

Razlika je tudi v oddaljenosti ganglijev: simpatiki temeljijo na oddaljenosti, lokalizacija parasimpatikov pa so pretežno intramuralni vozlički v stenah nadzorovanih organov. Številna kratka postganglijska vlakna so usmerjena iz celic teh vozlišč globoko v organ.

Skupno delo komponent vegetativnega sistema je osnova za jasno delo organov, ki se odzivajo na vse spremembe, ki se zgodijo v telesu, in prilagajajo svoje dejavnosti novim razmeram. Če ravnotežje v skupnem delu teh sistemov ne uspe, je potrebno zdravljenje.

Pojavi so posredovani z aktivacijo parasimpatičnega živčnega sistema. Parasimpatični živčni sistem

Antihipertenzivi in ​​simpatični živčni sistem

Regulacija simpatičnega živčnega sistema

Metode za preučevanje aktivnosti simpatičnega živčnega sistema

Učinek zdravil na simpatični živčni sistem

Zaključek

Literatura

Opredelitev

Funkcije

Interakcija oddelkov VNS

Antihipertenzivi in simpatični živčni sistem