Nazaj na številko
Sodobni pogledi na problem odpornosti na antibiotike in njeno premagovanje v klinični pediatriji
Znano je, da je odpornost na antibiotike vedno obstajala. Do sedaj še ni bilo (in verjetno komaj kdaj ne bo) antibiotika, ki bi bil učinkovit proti vsem patogenim bakterijam.
Odpornost mikroorganizmov na antibiotike je lahko resnična in pridobljena. Za pravo (naravno) odpornost je značilna odsotnost antibiotičnega delovanja tarče v mikroorganizmih ali nedostopnost tarče zaradi primarne nizke prepustnosti ali encimske inaktivacije. Ko so bakterije naravno odporne, so antibiotiki klinično neučinkoviti.
Pridobljena odpornost se razume kot lastnost posameznih sevov bakterij, da ohranjajo sposobnost preživetja pri tistih koncentracijah antibiotikov, ki zavirajo večino mikrobne populacije. Pojav pridobljene odpornosti pri bakterijah ne spremlja nujno zmanjšanje klinične učinkovitosti antibiotika. Nastanek odpornosti je v vseh primerih posledica genetike – pridobivanja novih genetskih informacij ali spremembe stopnje izražanja lastnih genov.
Poznani so naslednji biokemični mehanizmi odpornosti bakterij na antibiotike: sprememba tarče delovanja, inaktivacija antibiotika, aktivna eliminacija antibiotika iz mikrobne celice (efluks), oslabljena prepustnost zunanjih struktur mikrobne celice, nastanek metabolični šant.
Razlogi za razvoj odpornosti mikroorganizmov na antibiotike so različni, med njimi pomembno mesto zasedata neracionalnost in včasih napačna uporaba zdravil.
1. Neupravičeno imenovanje antibakterijskih sredstev.
Indikacija za predpisovanje protibakterijskih zdravil je dokumentirana ali sumljiva bakterijska okužba. Najpogostejša napaka v ambulantni praksi, opažena v 30-70% primerov, je predpisovanje antibakterijskih zdravil za virusne okužbe.
2. Napake pri izbiri antibakterijskega zdravila.
Antibiotik je treba izbrati ob upoštevanju naslednjih glavnih meril: spekter protimikrobne aktivnosti zdravila in vitro, regionalna raven odpornosti patogenov na antibiotik, dokazana učinkovitost v kontroliranih kliničnih preskušanjih.
3. Napake pri izbiri režima odmerjanja protibakterijskega zdravila.
Napake pri izbiri optimalnega odmerka antibakterijskega sredstva so lahko tako v nezadostnem kot prevelikem odmerku predpisanega zdravila, kot tudi v napačni izbiri intervalov med injiciranjem. Če je odmerek antibiotika nezadosten in ne ustvarja koncentracij v krvi in tkivih dihalnih poti, ki presegajo minimalno supresivne koncentracije glavnih patogenov, kar je pogoj za izkoreninjenje ustreznega patogena, potem to ne postane samo eden od razlogov za neučinkovitost terapije, hkrati pa ustvarja resnične predpogoje za nastanek odpornosti mikroorganizmov ...
Napačna izbira intervalov med injiciranjem antibakterijskih zdravil običajno ne povzročajo toliko težav pri parenteralnem dajanju zdravil na ambulantni osnovi ali negativnega odnosa bolnikov, temveč pomanjkanje znanja zdravnikov o nekaterih farmakodinamičnih in farmakokinetičnih značilnosti zdravil, ki bi morale določiti njihov režim odmerjanja.
4. Napake kombiniranega predpisovanja antibiotikov.
Ena od napak pri antibiotičnem zdravljenju okužb dihal, pridobljenih v skupnosti, je nerazumno predpisovanje kombinacije antibiotikov. V sodobnih razmerah, ob prisotnosti širokega arzenala visoko učinkovitih antibakterijskih zdravil širokega spektra, so indikacije za kombinirano antibiotično terapijo znatno zožene in prednost pri zdravljenju številnih okužb ostaja monoterapija.
5. Napake, povezane s trajanjem antibiotične terapije.
Zlasti trenutno se v nekaterih primerih izvaja nerazumno dolgo antibiotično zdravljenje pri otrocih. Takšne zmotne taktike so predvsem posledica nezadostnega razumevanja namena samega antibakterijskega zdravljenja, ki se reducira predvsem na izkoreninjenje patogena oziroma zatiranje njegove nadaljnje rasti, t.j. je namenjen zatiranju mikrobne agresije.
Poleg teh napak pri predpisovanju antibakterijskih zdravil razvoj odpornosti na antibiotike spodbuja družbeni problem neustreznega dostopa do zdravil, ki vodi v pojav na trgu nizkokakovostnih, a poceni zdravil, hiter razvoj odpornosti. zanje in posledično podaljšanje časa bolezni.
Na splošno je razvoj odpornosti mikroorganizmov na antibiotike povezan z biokemičnimi mehanizmi, ki so se razvili med evolucijo. Obstajajo naslednji načini izvajanja odpornosti na antibiotike pri bakterijah: sprememba tarče antibiotičnega delovanja, inaktivacija samega antibiotika, zmanjšanje prepustnosti zunanjih struktur bakterijskih celic, tvorba novih presnovnih poti in aktivna eliminacija antibiotik iz bakterijske celice. Različne bakterije imajo svoje mehanizme za razvoj odpornosti.
Odpornost bakterij na beta-laktamske antibiotike se razvije, ko se spremenijo normalni proteini, ki vežejo penicilin (PBP); pridobivanje sposobnosti za proizvodnjo dodatnega PBP z nizko afiniteto za beta-laktame; prekomerna proizvodnja normalnega PBP (PBP-4 in -5) z nižjo afiniteto za beta-laktamske antibiotike kot PBP-1, -2, -3. Pri gram-pozitivnih mikroorganizmih je citoplazemska membrana razmeroma porozna in neposredno meji na matriks peptidoglikana, zato cefalosporini zlahka dosežejo PBP. Nasprotno pa ima zunanja membrana gram-negativnih mikroorganizmov veliko bolj zapleteno strukturo: sestavljena je iz lipidov, polisaharidov in beljakovin, kar je ovira za prodiranje cefalosporinov v periplazemski prostor mikrobne celice.
Zmanjšanje afinitete PBP za beta-laktamske antibiotike velja za vodilni mehanizem za nastanek odpornosti. Neisseria gonoreja in S treptococcus pneumoniae na penicilin. Sevi, odporni na meticilin zlati stafilokok(MRSA) proizvajajo PBP-2 (PBP-2a), za katere je značilno znatno zmanjšanje afinitete za penicilin odporne peniciline in cefalosporine. Sposobnost teh "novih" PBP-2a, da nadomestijo esencialni PBP (z večjo afiniteto za beta-laktame), na koncu vodi do tvorbe odpornosti MRSA na vse cefalosporine.
Seveda je objektivno najbolj klinično pomemben mehanizem za razvoj odpornosti gram-negativnih bakterij na cefalosporine. proizvodnja beta-laktamaze.
Beta-laktamaze so zelo razširjene med gram-negativnimi mikroorganizmi, proizvajajo pa jih tudi številne gram-pozitivne bakterije (stafilokoki). Do danes je znanih več kot 200 vrst encimov. V zadnjem času je do 90 % odpornih bakterijskih sevov, izoliranih v kliniki, sposobnih proizvajati beta-laktamaze, kar določa njihovo odpornost.
Ne tako dolgo nazaj so bile odkrite tudi tako imenovane beta-laktamaze razširjenega spektra (ESBL), ki jih kodirajo plazmidi. ESBL izhajajo iz TEM-1, TEM-2 ali SHV-1 zaradi točkovne mutacije na aktivnem mestu encimov in se proizvajajo pretežno Klebsiella pneumoniae... Izdelki ESBL so povezani z visoko stopnjo odpornosti na aztreonam in cefalosporine tretje generacije - ceftazidim in druge.
Proizvodnja beta-laktamaz je pod nadzorom kromosomskih ali plazmidnih genov, njihovo nastajanje pa lahko inducirajo antibiotiki ali pa posredujejo konstitucijski dejavniki pri rasti in porazdelitvi odpornosti bakterij, s katerimi plazmidi prenašajo genetski material. Geni, ki kodirajo odpornost na antibiotike, nastanejo zaradi mutacij ali pridejo v mikrobe od zunaj. Na primer, ko so konjugirane odporne in občutljive bakterije, se lahko geni odpornosti prenesejo s plazmidi. Plazmidi so majhni genetski elementi v obliki verig DNK, zaprtih v obroč, ki so sposobni prenesti z enega na več genov odpornosti ne samo med bakterijami iste vrste, temveč tudi med mikrobi različnih vrst.
Poleg plazmidov lahko geni odpornosti vstopijo v bakterije skozi bakteriofage ali jih ujamejo mikrobi iz okolja. V slednjem primeru so nosilci genov odpornosti prosti DNK mrtvih bakterij. Vendar pa uvedba genov odpornosti z uporabo bakteriofagov ali zajem proste DNK, ki vsebuje takšne gene, ne pomeni, da je njihov novi gostitelj postal odporen na antibiotike. Za pridobitev odpornosti je potrebno, da so geni, ki jo kodirajo, vgrajeni v plazmide ali v kromosome bakterij.
Inaktivacija beta-laktamskih antibiotikov z beta-laktamazo na molekularni ravni je naslednja. Beta-laktamaze vsebujejo stabilne kombinacije aminokislin. Te skupine aminokislin tvorijo votlino, v katero vstopa beta-laktam, tako da serin v središču prereže beta-laktamsko vez. Kot rezultat reakcije proste hidroksilne skupine aminokisline serina, ki je del aktivnega centra encima, z beta-laktamskim obročem nastane nestabilen acil eter kompleks, ki se hitro hidrolizira. Kot posledica hidrolize se sprostita aktivna molekula encima in uničena molekula antibiotika.
S praktičnega vidika je treba pri karakterizaciji beta-laktamaz upoštevati več parametrov: specifičnost substrata (zmožnost hidrolizacije posameznih beta-laktamskih antibiotikov), občutljivost na delovanje inhibitorjev in lokalizacijo gena.
Splošno sprejeta klasifikacija Richmonda in Sykesa deli beta-laktamaze v 5 razredov, odvisno od učinka na antibiotike (po Yu.B. Belousovu ločimo 6 vrst). Razred I vključuje encime, ki razgrajujejo cefalosporine, II - peniciline, III in IV - različne antibiotike širokega spektra delovanja. Razred V vključuje encime, ki razgrajujejo izoksazolilpeniciline. Beta-laktamaze, povezane s kromosomi (I, II, V), cepijo peniciline, cefalosporine in s plazmidom povezane (III in IV) - peniciline širokega spektra. Tabela 1 prikazuje klasifikacijo beta-laktamaz po K. Bushu.
Posamezni člani družine Enterobacteriaceae(Enterobacter spp., Citrobacter freundii, Morganella morganii, Serratia marcescens, Providencia spp.), kot tudi Pseudomonasaeruginosa dokazujejo sposobnost tvorbe inducibilnih kromosomskih cefalosporinaz, za katere je značilna visoka afiniteta za cefamicine in cefalosporine tretje generacije. Indukcija ali stabilna "derepresija" teh kromosomskih beta-laktamaz v obdobju "pritiska" (uporabe) cefamicinov ali cefalosporinov tretje generacije bo sčasoma povzročila nastanek odpornosti na vse razpoložljive cefalosporine. Širjenje te oblike odpornosti se poveča v primerih zdravljenja okužb, ki jih povzročajo predvsem Enterobacter cloaceae in Pseudomonas aeruginosa, cefalosporini širokega spektra.
Kromosomske beta-laktamaze, ki jih proizvajajo gram-negativne bakterije, so razdeljene v 4 skupine. V 1. skupini so kromosomske cefalosporinaze (I razred encimov po Richmond-Sykesu), 2. skupina encimov razgrajuje cefalosporine, zlasti cefuroksim (cefuroksimaze), 3. vključuje beta-laktamaze širokega spektra delovanja, 4. skupina - encimi, ki jih proizvajajo anaerobi.
Kromosomske cefalosporinaze delimo na dva podtipa. Prva vključuje beta-laktamaze, ki jih proizvaja E.coli, Shigella, P.mirabilis; v prisotnosti beta-laktamskih antibiotikov ne povečajo proizvodnje beta-laktamaz. Ob istem času P.aeruginosae, P.rettgeri, Morganella morganii, E.cloaceae, E.aerogenes, Citrobacter, Serratia spp. lahko proizvede veliko število encimov v prisotnosti beta-laktamskih antibiotikov (drugi podtip).
Za okužbo, ki jo povzroči P.aeruginosae, proizvodnja beta-laktamaze ni glavni mehanizem odpornosti, t.j. le 4-5 % rezistentnih oblik je posledica proizvodnje beta-laktamaz, povezanih s plazmidom in kromosomom. V bistvu je odpornost povezana s kršitvijo prepustnosti bakterijske stene in nenormalno strukturo PSP.
Kromosomske cefuroksimaze so spojine z nizko molekulsko maso, ki so in vitro aktivne proti cefuroksimu in so delno inaktivirane s klavulansko kislino. Proizvajajo se cefuroksimaze P.vulgaris, P.cepali, P.pseudomallei... Labilni cefalosporini prve generacije spodbujajo proizvodnjo te vrste beta-laktamaze. Možna je indukcija cefuroksimaz in stabilnih cefalosporinov. Klebsiella sintetizira kromosomsko določene beta-laktamaze razreda IV, ki uničijo penicilin, ampicilin, cefalosporine prve generacije (beta-laktamaze širokega spektra) in druge cefalosporine.
Kromosomske beta-laktamaze gram-negativnih bakterij ( Morganella, Enterobacter, Pseudomonas) se intenzivneje proizvajajo v prisotnosti ampicilina in cefoksitina. Vendar njihovo proizvodnjo in delovanje zavira klavulanska kislina in zlasti sulbaktam.
Beta-laktamaze, povezane s plazmidom, ki jih proizvajajo gram-negativne bakterije, predvsem Escherichia coli in P.aeruginosae, določajo ogromno število bolnišničnih sevov, odpornih na sodobne antibiotike. Številni encimi beta-laktamaze inaktivirajo ne le peniciline, ampak tudi peroralne cefalosporine in zdravila prve generacije, pa tudi cefomandol, cefazolin in cefoperazon. Encimi, kot so PSE-2, OXA-3, hidrolizirajo in določajo nizko aktivnost ceftriaksona in ceftazidima. Opisana je bila stabilnost cefoksitina, cefotetana in laktamocefa na encime, kot sta SHV-2 in CTX-1.
Ker imajo beta-laktamaze pomembno vlogo v ekologiji številnih mikroorganizmov, so v naravi zelo razširjene. Tako se v kromosomih številnih vrst gram-negativnih mikroorganizmov in vivo nahajajo geni beta-laktamaze. Očitno je, da je uvedba antibiotikov v medicinsko prakso korenito spremenila biologijo mikroorganizmov. Čeprav podrobnosti tega procesa niso znane, lahko domnevamo, da so bile nekatere kromosomske beta-laktamaze mobilizirane v sestavo mobilnih genetskih elementov (plazmidov in transpozonov). Selektivne prednosti, ki so mikroorganizmom omogočile posedovanje teh encimov, so privedle do hitrega širjenja slednjih med klinično pomembnimi patogeni.
Najpogostejši encimi s kromosomsko lokalizacijo genov so beta-laktamaze razreda C (Busheva skupina 1). Geni za te encime se nahajajo na kromosomih skoraj vseh gram-negativnih bakterij. Za beta-laktamaze razreda C s kromosomsko lokalizacijo gena so značilne nekatere ekspresijske značilnosti. Nekateri mikroorganizmi (npr. E.coli) kromosomske beta-laktamaze so nenehno izražene, vendar na zelo nizki ravni, nezadostne niti za hidrolizo ampicilina.
Za mikroorganizme skupine Enterobacter, Serratia, Morganella za druge pa je značilen inducibilen tip izražanja. V odsotnosti antibiotikov v mediju se encim praktično ne proizvaja, vendar se po stiku z nekaterimi beta-laktami hitrost sinteze močno poveča. V primeru kršitve regulativnih mehanizmov je možna stalna hiperprodukcija encima.
Kljub dejstvu, da je že opisanih več kot 20 beta-laktamaz razreda C, ki se nahajajo na plazmidih, ti encimi še niso postali razširjeni, v bližnji prihodnosti pa lahko predstavljajo pravi klinični problem.
Kromosomska beta-laktamaza K.pneumoniae, K.oxytoca, C.diversus in P.vulgaris spadajo v razred A, zanje so značilne tudi razlike v izraznosti. Vendar tudi v primeru prekomerne proizvodnje teh encimov ostanejo mikroorganizmi občutljivi na nekatere cefalosporine III generacije. Kromosomske beta-laktamaze Klebsiella spadajo v skupino Bush 2be, beta-laktamaze C.diversus in P.vulgaris- v skupino 2e.
Zaradi ne povsem jasnih razlogov je mobilizacija beta-laktamaz razreda A na mobilne genetske elemente učinkovitejša od encimov razreda C. Zato je vse razloge za domnevo, da so plazmidne beta-laktamaze SHV1 in njihovi derivati, ki so zelo razširjeni med gram- negativni mikroorganizmi, izvirajo iz kromosomskih beta-laktamaz K.pneumoniae.
V preteklosti so bile prve beta-laktamaze, ki so povzročale resne klinične težave, stafilokokne beta-laktamaze (Busheva skupina 2a). Ti encimi učinkovito hidrolizirajo naravne in polsintetične peniciline, možna je tudi delna hidroliza cefalosporinov 1. generacije, občutljivi so na delovanje zaviralcev (klavulanat, sulbaktam in tazobaktam).
Encimski geni so lokalizirani na plazmidih, kar zagotavlja njihovo hitro intra- in interspecifično razmnoževanje med gram-pozitivnimi mikroorganizmi. Do sredine petdesetih let prejšnjega stoletja je v številnih regijah več kot 50% sevov stafilokoka proizvajalo beta-laktamaze, kar je povzročilo močno zmanjšanje učinkovitosti penicilina. Do konca 90-ih let je pogostost proizvodnje beta-laktamaze med stafilokoki skoraj povsod presegla 70-80%.
Pri gram-negativnih bakterijah je bila prva plazmidna beta-laktamaza A (TEM-1) opisana v zgodnjih 60. letih, kmalu po uvedbi aminopenicilinov v medicinsko prakso. Zaradi plazmidne lokalizacije genov so se TEM-1 in še dve beta-laktamazi razreda A (TEM-2, SHV-1) v kratkem času razširili med člane družine. Enterobacteriaceae in drugi gram-negativni mikroorganizmi skoraj povsod.
Ti encimi se imenujejo beta-laktamaze širokega spektra. Po Bushevi klasifikaciji beta-laktamaze širokega spektra spadajo v skupino 2b. Praktično pomembne lastnosti beta-laktamaz širokega spektra so naslednje:
- cefalosporini III-IV generacije in karbapenemi so nanje odporni;
- sposobnost hidrolizacije naravnih in polsintetičnih penicilinov, cefalosporinov 1. generacije, delno cefoperazona in cefamandola;
Obdobje od poznih 60-ih do sredine 80-ih je zaznamoval intenziven razvoj beta-laktamskih antibiotikov, v prakso so bili uvedeni karboksi- in ureidopenicilini ter cefalosporini treh generacij. Glede na raven in spekter protimikrobnega delovanja ter farmakokinetične lastnosti so bila ta zdravila bistveno boljša od aminopenicilinov. Poleg tega se je izkazalo, da je večina cefalosporinov II in III generacije odporna na širok spekter beta-laktamaz.
Nekaj časa po uvedbi cefalosporinov II-III generacije v prakso, pridobljena odpornost nanje med enterobakterijami praktično ni bila opažena. Vendar so se že v zgodnjih osemdesetih letih prejšnjega stoletja pojavila prva poročila o sevih s plazmidno lokalizacijo determinant odpornosti na te antibiotike. Hitro je bilo ugotovljeno, da je ta odpornost povezana s proizvodnjo encimov s strani mikroorganizmov, ki so genetsko povezani z beta-laktamazami širokega spektra (TEM-1 in SHV-1), novi encimi se imenujejo beta-laktamaze razširjenega spektra (ESBL). .
Prvi identificiran encim razširjenega spektra je bila beta-laktamaza TEM-3. Do danes je znanih okoli 100 derivatov encima TEM-1. Najpogosteje najdemo beta-laktamaze tipa TEM med E.coli in K.pneumoniae, vendar je njihovo odkrivanje možno med skoraj vsemi predstavniki Enterobacteriaceae in številni drugi gram-negativni mikroorganizmi.
Po Bushevi klasifikaciji beta-laktamaze tipa TEM in SHV spadajo v skupino 2be. Praktično pomembne lastnosti ESBL so naslednje:
- sposobnost hidrolize cefalosporinov I-III in v manjši meri IV generacije;
- karbapenemi so odporni na hidrolizo;
- cefamicini (cefoksitin, cefotetan in cefmetazol) so odporni na hidrolizo;
- občutljivost na delovanje zaviralcev;
- plazmidna lokalizacija genov.
Med beta-laktamazami tipa TEM in SHV so opisani encimi s posebnim fenotipom. Niso občutljivi na delovanje zaviralcev (klavulanata in sulbaktama, ne pa tazobaktama), vendar je njihova hidrolitična aktivnost proti večini beta-laktamov nižja kot pri prekurzorskih encimih. Encimi, imenovani inhibitorji odporni TEM (IRT), so vključeni v skupino 2br po Bushevi klasifikaciji. V praksi mikroorganizmi, ki imajo te encime, kažejo visoko odpornost na zaščitene beta-laktame, vendar so le zmerno odporni na cefalosporine I-II generacije in so občutljivi na cefalosporine III-IV generacije. Vendar je treba opozoriti, da nekatere beta-laktamaze združujejo odpornost na zaviralce in razširjen spekter hidrolitične aktivnosti.
Encimi, katerih število v zadnjih letih hitro narašča, vključujejo beta-laktamaze tipa CTX (cefotaksimaze), ki so dobro opredeljena skupina, ki se razlikuje od drugih encimov razreda A. Prednostni substrat teh encimov je v nasprotju s tem TEM- in SHV - derivatov, ni ceftazidim ali cefpodoksim, ampak cefotaksim. Cefotaksimaze najdemo pri različnih predstavnikih Enterobacteriaceae(predvsem pri E.coli in Salmonella enterica) v geografsko oddaljenih predelih sveta. Hkrati je bilo opisano širjenje klonsko sorodnih sevov v Vzhodni Evropi Salmonella typhimurium proizvaja encim CTX-M4. Po Bushevi klasifikaciji beta-laktamaze tipa CTX spadajo v skupino 2be. Izvor encimov tipa CTX ni jasen. Znatno stopnjo homologije najdemo s kromosomskimi beta-laktamazami K.oxytoca, C.diversus, P.vulgaris, S.fonticola... Nedavno je bila ugotovljena visoka stopnja homologije s kromosomsko beta-laktamazo Kluyvera ascorbata.
Znani so tudi številni redki encimi, ki spadajo v razred A in imajo fenotip, značilen za ESBL (zmožnost hidroliziranja cefalosporinov tretje generacije in občutljivost na zaviralce). Ti encimi (BES-1, FEC-1, GES-1, CME-1, PER-1, PER-2, SFO-1, TLA-1 in VEB-1) so bili izolirani iz omejenega števila sevov različnih tipov. mikroorganizmov v različnih regijah sveta od Južne Amerike do Japonske. Našteti encimi se razlikujejo po svojih prednostnih substratih (nekateri predstavniki cefalosporinov III generacije). Večina teh encimov je bila opisana po objavi Busha et al., zato njihov položaj v klasifikaciji ni bil določen.
ESBL vključuje tudi encime razreda D. Njihovi predhodniki, beta-laktamaze širokega spektra, ki hidrolizirajo predvsem penicilin in oksacilin, so šibko občutljivi na zaviralce in so razširjeni predvsem v Turčiji in Franciji med P.aeruginosa... Geni za te encime se običajno nahajajo na plazmidih. Večina encimov, ki kažejo fenotip razširjenega spektra (prednostna hidroliza cefotaksima in ceftriaksona - OXA-11, -13, -14, -15, -16, -17, -8, -19, -28), izhaja iz beta -laktamaza OXA-10. Po Bushevi klasifikaciji beta-laktamaze tipa OXA spadajo v skupino 2d.
Bush identificira še več skupin encimov, ki se bistveno razlikujejo po lastnostih (vključno s spektrom delovanja), vendar se običajno ne štejejo za beta-laktamaze razširjenega spektra. Za encime iz skupine 2c prevladujoči substrati so penicilini in karbenicilini, najdemo jih med P.aeruginosa, Aeromonas hydrophilia, Vibrio cholerae, Acinetobacter calcoaceticus in nekaterih drugih gram-negativnih in gram-pozitivnih mikroorganizmov so geni pogosto lokalizirani na kromosomih.
Za encime skupine 2e so cefalosporini prevladujoči substrat; kromosomsko inducibilne cefalosporinaze veljajo za tipičen primer. P.vulgaris... Beta-laktamaze te skupine so opisane tudi v Bacteroides fragilis in redkeje pri drugih mikroorganizmih.
Skupina 2f vključuje redke encime razreda A, ki lahko hidrolizirajo večino beta-laktamov, vključno s karbapenemi. Livermore te encime uvršča med beta-laktamaze razširjenega spektra, drugi pa ne.
Poleg naštetih beta-laktamaz je treba omeniti še zadnji dve skupini encimov, vključenih v Bushevo klasifikacijo. Encimi skupine 3 vključujejo redke, a potencialno izjemno pomembne kovinske beta-laktamaze razreda B, ki jih naravno najdemo med Stenotrophomonas maltophilia in ga redko najdemo v drugih mikroorganizmih ( B.fragilis, A.hydrophila, P.aeruginosa in itd.). Posebnost teh encimov je sposobnost hidroliziranja karbapenemov. Skupina 4 vključuje slabo razumljene penicilinaze P.aeruginosa zavira klavulanska kislina.
Incidenca ESBL se med geografskimi regijami močno razlikuje. Tako je po podatkih multicentrične študije MYSTIC v Evropi največja incidenca širjenja ESBL dosledno opažena v Rusiji in na Poljskem (več kot 30 % med vsemi preučevanimi sevi enterobakterij). V nekaterih zdravstvenih ustanovah Ruske federacije je pogostost proizvodnje ESBL med Klebsiella spp. presega 90 %. Glede na specifičnost zdravstvene ustanove so v njej lahko najpogostejši mehanizmi rezistence (rezistentnost na meticilin, odpornost na fluorokinolone, hiperprodukcija kromosomskih beta-laktamaz itd.).
ESBL imajo, kot že omenjeno, širok spekter delovanja, v takšni ali drugačni meri hidrolizirajo skoraj vse beta-laktamske antibiotike, razen cefamicina in karbapenemov.
Vendar pa prisotnost determinante odpornosti na kateri koli antibiotik v mikroorganizmu ne pomeni vedno kliničnega neuspeha pri zdravljenju s tem zdravilom. Tako obstajajo poročila o visoki učinkovitosti cefalosporinov tretje generacije pri zdravljenju okužb, ki jih povzročajo sevi, ki proizvajajo ESBL.
Po vsem svetu se z namenom povečanja učinkovitosti in varnosti protibakterijskih in protivirusnih sredstev ter preprečevanja razvoja odpornosti na antibiotike ustvarjajo društva in združenja, sprejemajo deklaracije, razvijajo izobraževalni programi o racionalni antibiotični terapiji. Najpomembnejši med njimi so:
- "Akcijski načrt javnega zdravja za boj proti odpornosti proti antibiotikom", ki so ga predlagali American Society of Microbiology in več agencij ZDA, 2000;
- "Globalna strategija WHO za omejevanje odpornosti proti antibiotikom", 2001
Poleg tega je Kanada (2002) sprejela Svetovno deklaracijo o boju proti protimikrobni odpornosti, ki navaja, da je odpornost na antibiotike povezana z njihovo klinično neučinkovitostjo, ustvarjajo jo ljudje in samo ljudje lahko rešijo ta problem, in neupravičena uporaba antibiotikov s strani prebivalstva, Napačne predstave in podcenjevanje problema odpornosti s strani zdravnikov in farmacevtov, ki predpisujejo antibiotike, lahko povzročijo širjenje odpornosti.
V naši državi je bila leta 2002 v skladu z odredbo Ministrstva za zdravje Ukrajine št. 489/111 z dne 24. 12. 2002 ustanovljena komisija za spremljanje racionalne uporabe protibakterijskih in protivirusnih sredstev.
Glavne naloge pri preučevanju občutljivosti in odpornosti na antibiotike so naslednje:
- razvoj lokalnih in regionalnih standardov za preprečevanje in zdravljenje bolnišničnih in zunajbolnišničnih okužb;
- utemeljitev ukrepov za omejevanje širjenja odpornosti na antibiotike v bolnišničnih okoljih;
- prepoznavanje začetnih znakov oblikovanja novih mehanizmov stabilnosti;
- ugotavljanje vzorcev globalnega širjenja določenih determinant odpora in razvoj ukrepov za njegovo omejevanje.
- izvedba dolgoročne napovedi širjenja določenih rezistentnih mehanizmov in utemeljitev smeri razvoja novih antibakterijskih zdravil.
Odpornost na antibiotike in občutljivost na antibiotike raziskujemo tako s "točkovnimi" metodami (znotraj iste ustanove, regije, države) kot z dinamičnim opazovanjem širjenja odpornosti.
Težko je primerjati podatke, pridobljene z uporabo komercialnih sistemov ocenjevanja občutljivosti na antibiotike različnih proizvajalcev. Položaj je dodatno zapleten zaradi obstoja različnih nacionalnih meril občutljivosti. Torej, samo med evropskimi državami nacionalna merila občutljivosti obstajajo v Franciji, Veliki Britaniji, Nemčiji in številnih drugih. V posameznih ustanovah in laboratorijih se načini vzorčenja in ocenjevanja kliničnega pomena izolatov pogosto bistveno razlikujejo.
Vendar je treba opozoriti, da uporaba antibiotika ne vodi vedno do odpornosti na antibiotike (dokaz za to je občutljivost Enterococcus faecalis na ampicilin, ki se že desetletja ne spreminja) in poleg tega ni odvisen od trajanja uporabe (odpornost se lahko razvije v prvih dveh letih njegove uporabe ali celo v fazi kliničnih preskušanj).
Obstaja več načinov za premagovanje odpornosti bakterij na antibiotike. Ena izmed njih je zaščita znanih antibiotikov pred uničenjem z bakterijskimi encimi ali pred odstranitvijo iz celice s pomočjo membranskih črpalk. Tako so se pojavili "zaščiteni" penicilini - kombinacije polsintetičnih penicilinov z zaviralci bakterijskih beta-laktamaz. Obstajajo številne spojine, ki zavirajo nastajanje beta-laktamaz, od katerih so nekatere našle svojo uporabo v klinični praksi:
- klavulanska kislina;
- penicilanske kisline;
- sulbaktam (sulfon penicilanske kisline);
- 6-kloropenicilanska kislina;
- 6-jodopenicilanska kislina;
- 6-brompenicilanska kislina;
- 6-acetilpenicilanska kislina.
Obstajata dve vrsti zaviralcev beta-laktamaz. V prvo skupino spadajo antibiotiki, ki so odporni na delovanje encimov. Takšni antibiotiki imajo poleg antibakterijskega delovanja zaviralne lastnosti proti beta-laktamazam, ki se kažejo pri visoki koncentraciji antibiotikov. Ti vključujejo meticilin in izoksazolilpeniciline, monociklične beta-laktame, kot je karbapenem (tienamicin).
Drugo skupino sestavljajo zaviralci beta-laktamaze, ki kažejo zaviralno aktivnost pri nizkih koncentracijah in antibakterijske lastnosti pri visokih koncentracijah. Primer je klavulanska kislina, halogenirane penicilanske kisline, sulfon penicilanske kisline (sulbaktam). Klavulanska kislina in sulbaktam blokirata hidrolizo penicilina s stafilokoki.
Najpogosteje uporabljena zaviralca beta-laktamaz sta klavulanska kislina in sulbaktam, ki imata hidrolitično aktivnost. Sulbaktam blokira betalaktamaze razredov II, III, IV in V ter kromosomsko posredovane cefalosporinaze razreda I. Podobne lastnosti ima klavulanska kislina. Razlika med zdravili je v tem, da v veliko nižjih koncentracijah sulbaktam blokira tvorbo kromosomsko posredovanih beta-laktamaz, klavulanska kislina pa tvorbo s plazmidom povezanih encimov. Poleg tega ima sulbaktam nepopravljiv zaviralni učinek na številne laktamaze. Vključitev zaviralca beta-laktamaze klavulanske kisline v medij poveča občutljivost stafilokokov, odpornih na penicilin, s 4 na 0,12 μg / ml.
Tudi uporaba kombinacij antibiotikov se zdi obetaven pristop k premagovanju odpornosti bakterij na antibiotike; izvajanje ciljne in ozko usmerjene antibakterijske terapije; sinteza novih spojin, ki spadajo v znane razrede antibiotikov; iskanje bistveno novih razredov antibakterijskih zdravil.
Da bi preprečili razvoj odpornosti mikroorganizmov na zdravila, je treba upoštevati naslednja načela:
1. Izvajati terapijo z uporabo antibakterijskih zdravil v največjih odmerkih, dokler se bolezen popolnoma ne premaga (zlasti v hudih primerih); prednostna pot dajanja zdravil je parenteralna (ob upoštevanju lokalizacije procesa).
2. Občasno zamenjajte široko uporabljena zdravila z novo razvitimi ali redko predpisanimi (rezervnimi) zdravili.
3. Kombinirana uporaba številnih zdravil je teoretično upravičena.
4. Zdravila, na katera mikroorganizmi razvijejo odpornost tipa streptomicina, se ne smejo predpisovati kot monoterapija.
5. Ne nadomeščajte enega antibakterijskega zdravila z drugim, na katerega obstaja navzkrižna odpornost.
6. Odpornost proti antibakterijskim zdravilom, predpisana preventivno ali zunaj (predvsem v obliki aerosola), se razvije hitreje kot pri parenteralnem ali zaužitju. Lokalno uporabo antibakterijskih zdravil je treba čim bolj zmanjšati. V tem primeru se praviloma uporabljajo sredstva, ki se ne uporabljajo za sistemsko zdravljenje in z majhnim tveganjem za hiter razvoj odpornosti nanje.
7. Oceniti vrsto antibakterijskega zdravila (približno enkrat letno), ki se je najpogosteje uporabljalo v terapevtske namene, in analizirati rezultate zdravljenja. Razlikovati je treba med najpogosteje uporabljenimi antibakterijskimi zdravili in v hudih primerih med rezervo in globoko rezervo.
8. Sistematizirajte bolezen glede na lokalizacijo žarišča vnetja in resnost bolnikovega stanja; dodeliti antibakterijska zdravila za uporabo na ustreznem področju (organ ali tkivo) in za uporabo v izjemno hudih primerih, njihovo uporabo pa morajo odobriti pristojne osebe, ki se posebej ukvarjajo z antibiotično terapijo.
9. Občasno oceniti vrsto povzročitelja in odpornost sevov mikroorganizmov, ki krožijo v bolnišničnem okolju, začrtati nadzorne ukrepe za preprečevanje bolnišnične okužbe.
10. Z nenadzorovano uporabo antibakterijskih sredstev se poveča virulenca povzročiteljev okužb in pojavijo se oblike, odporne na zdravila.
11. Omejite uporabo v živilski industriji in veterini tistih zdravil, ki se uporabljajo za zdravljenje ljudi.
12. Kot način za zmanjšanje odpornosti mikroorganizmov je priporočljivo uporabljati zdravila z ozkim spektrom delovanja.
IZJAVA
za boj proti protimikrobni odpornosti, sprejet ob svetovnem dnevu odpornosti (16. september 2000, Toronto, Ontario, Kanada)
Našli smo sovražnika in sovražnik smo mi.
Priznano:
1. Protimikrobna zdravila (AP) so nenadomestljivi viri.
2. Odpornost je povezana s klinično neuspehom.
3. Odpor ustvari človek in samo človek lahko reši ta problem.
4. Antibiotiki so družbena zdravila.
5. Prekomerna uporaba AP s strani prebivalstva, napačne predstave in podcenjevanje problema odpornosti s strani zdravnikov in farmacevtov, ki predpisujejo AP, vodijo v širjenje odpornosti.
6. Uporaba AP v kmetijstvu in veterini prispeva k kopičenju odpornosti v okolju.
Dejanja:
1. Spremljanje odpornosti in epidemiološki nadzor naj postaneta rutina tako v polikliniki kot v bolnišnici.
2. Po vsem svetu je treba postopno opustiti uporabo antibiotikov kot spodbujevalcev rasti v živinoreji.
3. Racionalna uporaba AP je glavni ukrep za zmanjšanje odpornosti.
4. Oblikovanje izobraževalnih programov za zdravnike in farmacevte, ki predpisujejo AP.
5. Razvoj novega AP.
ponuja:
1. Ustanoviti je treba specializirane ustanove za uvajanje novih AP in spremljanje razvoja odpornosti.
2. Ustanoviti je treba odbore za nadzor AP tako v vseh zdravstvenih ustanovah, v katerih so imenovani AP, kot v državah in regijah za razvoj in izvajanje politik za njihovo uporabo.
3. Trajanje zdravljenja in režime odmerjanja AP je treba pregledati v skladu s strukturo odpornosti.
4. Priporočljivo je izvesti raziskavo za določitev najbolj aktivnega zdravila v skupinah antibiotikov za nadzor razvoja odpornosti.
5. Potrebno je revidirati pristope k uporabi AP v profilaktične in terapevtske namene v veterinarski medicini.
7. Razvoj antibiotikov, ki specifično delujejo na patogene ali tropne na različne organe in sisteme človeškega telesa.
9. Več pozornosti posvetite vzgojno-izobraževalnemu delu med prebivalstvom.
Globalna strategija WHO za omejevanje protimikrobne odpornosti
Svetovna zdravstvena organizacija je 11. septembra 2001 objavila Globalno strategijo za omejevanje protimikrobne odpornosti. Cilj tega programa je zagotoviti, da so bistvena zdravila, kot so antibiotiki, učinkovita ne le za sedanjo generacijo, ampak tudi za prihodnost. Brez usklajenega ukrepanja vseh držav lahko številna velika odkritja medicinskih znanstvenikov v zadnjih 50 letih izgubijo svoj pomen zaradi širjenja odpornosti na antibiotike.
Antibiotiki so eno najpomembnejših odkritij 20. stoletja. Zahvaljujoč njim je postalo mogoče zdraviti in ozdraviti tiste bolezni, ki so bile prej usodne (tuberkuloza, meningitis, škrlatinka, pljučnica). Če človeštvo ne more zaščititi tega največjega dosežka medicinske znanosti, bo vstopilo v post-antibiotično obdobje.
V zadnjih 5 letih je farmacevtska industrija porabila več kot 17 milijonov dolarjev za raziskave in razvoj zdravil za zdravljenje nalezljivih bolezni. Če se odpornost mikroorganizmov na zdravila hitro razvije, bi lahko večino te naložbe izgubili.
Strategija WHO za zajezitev protimikrobne odpornosti velja za vse, ki so na nek način vpleteni v uporabo ali predpisovanje antibiotikov, od bolnikov do zdravnikov, od upravnikov bolnišnic do ministrov za zdravje. Ta strategija je rezultat 3-letnega dela strokovnjakov SZO in sodelujočih organizacij. Njegov cilj je spodbujati preudarno uporabo antibiotikov, da se zmanjša odpornost in omogoči prihodnjim generacijam, da uporabljajo učinkovita protimikrobna zdravila.
Obveščeni bolniki ne bodo mogli pritiskati na zdravnike, naj predpišejo antibiotike. Izobraženi zdravniki bodo predpisali le zdravila, ki so res potrebna za zdravljenje bolnika. Upravljavci bolnišnice bodo lahko na kraju samem izvajali natančen nadzor učinkovitosti zdravil. Ministri za zdravje bodo lahko zagotovili, da bo večina zdravil, ki so resnično potrebna, na voljo za uporabo, medtem ko se neučinkovita zdravila ne uporabljajo.
K povečanju odpornosti na antibiotike prispeva tudi uporaba antibiotikov v živilski industriji. Danes se 50 % vseh proizvedenih antibiotikov uporablja v kmetijstvu ne le za zdravljenje bolnih živali, temveč tudi kot stimulanse rasti pri govedu in perutnini. Odporni mikroorganizmi se lahko prenašajo z živali na ljudi. Da bi to preprečila, WHO priporoča zaporedje ukrepov, vključno z obveznimi recepti za vse antibiotike, ki se uporabljajo za zdravljenje živali, in postopno opuščanjem antibiotikov, ki se uporabljajo kot spodbujevalci rasti.
Odpornost na antibiotike je naravni biološki proces. Zdaj živimo v svetu, kjer se odpornost na antibiotike hitro širi in vse več esencialnih zdravil postaja neučinkovitih. Trenutno je registrirana odpornost mikroorganizmov na antibiotike, ki se uporabljajo za zdravljenje meningitisa, spolno prenosljivih bolezni, bolnišničnih okužb in celo na nov razred protiretrovirusnih zdravil, ki se uporabljajo za zdravljenje okužbe s HIV. V mnogih državah je Mycobacterium tuberculosis odporna na vsaj dve najučinkovitejši zdravili, ki se uporabljajo za zdravljenje tuberkuloze.
Ta problem velja enako za visoko razvite in industrializirane države ter države v razvoju. Prekomerna uporaba antibiotikov v mnogih razvitih državah, nezadostno trajanje zdravljenja za revne - na koncu ustvarja enako grožnjo za človeštvo kot celoto.
Odpornost na antibiotike je globalni problem. Ni države, ki bi si lahko privoščila, da bi to ignorirala, in ni države, ki se nanjo ne more odzvati. Le sočasno izvedeni ukrepi za zajezitev rasti odpornosti na antibiotike v vsaki posamezni državi bodo lahko dali pozitivne rezultate po vsem svetu.
Bibliografija
1. Antibiotska terapija: Praktični vodnik / Ed. L.S. Strachunsky, Yu.B. Belousova, S.N. Kozlov. - M .: RC "Farmedinfo", 2000.
2. Belousov Y.B., Moiseev V.S., Lepakhin V.K. Klinična farmakologija in farmakoterapija: Vodnik za zdravnike. - M., 1997.
3. Bereznyakov I.G. Odpornost mikrobov na antibiotike // Klinična antibiotična terapija. - 1999. - Št. 1 (1).
4. Volosovets A.P., Krivopustov S.P. Cefalosporini v praksi sodobne pediatrije. - Harkov: Prapor, 2007 .-- 184 str.
5. Posokhova K.A., Viktorov O.P. Antibiotiki (moč, zasosuvannya, interakcija): Navch. možnost. - Ternopil: TDMU, 2005.
6. Praktični vodnik za protiinfekcijsko kemoterapijo / Ed. L.S. Strachunsky, Yu.B. Belousova, S.N. Kozlov. - M.: Borges, 2002.
7. Yakovlev S.V. Antimikrobna kemoterapija. - M .: JSC "Farmarus", 1997.
8. Bush, K., Karakterizacija beta-laktamaz, Antimicrob. Agenti Chemother. - 1989 .-- 33.
9. Fridkin S.K., Gaynes R.P. Antimikrobna rezistenca v enotah intenzivne nege // Klinike v prsni medicini. - 1999 .-- 20.
10. Vodnik po protimikrobni terapiji / J.A. Sanford et al. (Letna referenca).
11. Jacoby G.A., Medeiros A.A. Beta-laktamaze razširjenega spektra // Antimicrob. Agenti Chemother. - 1991 .-- 35.
12. Klugman K.P. Pnevmokokna odpornost na antibiotike // Clin. Microbiol. Rev. - 1990. - V. 3.
13. Livermore D.M. Mehanizmi odpornosti na beta-laktamske antibiotike // J. Infect. Dis. 1991. 78 (prilog).
14. McGowan J.E.J. Protimikrobna odpornost v bolnišničnih organizmih in njen odnos do uporabe antibiotikov // Rev. Okužiti. Dis. - 1983. - V. 5 (6).
15. Norrby S.R. Odpornost na antibiotike: problem, ki ga povzroči sam // J. Intern. med. - 1996. - V. 239.
16. Poole K. Bakterijska odpornost na več zdravil - poudarek na mehanizmih iztoka in Pseudomonas aeruginosa // J. Antimicrob. kemoterapijo. - 1994 .-- 34.
17. Rdeča knjiga. Poročilo odbora za nalezljive bolezni / American Academy of Pediatrics (letno).
18. Racionalna uporaba drog. Poročilo konference strokovnjakov. Nairobi, 25.-29. november. - Ženeva: WHO, 1987.
19. Prekucnik D.J. Način delovanja beta-laktamskih antibiotikov // Pharmacol. Ther. - 1985 .-- 27.
20. Svetovna zdravstvena organizacija. Vodenje otroka z resno okužbo ali hudo podhranjenostjo: smernice za oskrbo na ravni prve napotitve v državah v razvoju. - Ženeva, 2000.
19.12.2016
Na podlagi gradiva Državnega kongresa anesteziologov Ukrajine, 21.-24. septembra, Dnipro
Nenehno naraščanje odpornosti na antibiotike (ADB) je eden najbolj perečih svetovnih zdravstvenih in socialnih problemov. Posledica ADB je povečanje obolevnosti, bivanja v bolnišnici in umrljivosti. Danes se je človeštvo približalo točki, ko bo odpornost na antibiotike postala resna grožnja javnemu zdravju.
Razvoj novih antibiotikov (AB) je zapleten, dolgotrajen in izjemno drag proces. AB tako hitro izgubljajo svojo učinkovitost, da podjetjem postane nedonosno ustvarjati: stroški razvoja novih zdravil preprosto nimajo časa, da bi se izplačali. Gospodarski dejavniki so glavni razlog za upad zanimanja za oblikovanje novih AB. Številna farmacevtska podjetja se bolj zanimajo za razvoj dolgotrajnih zdravil kot za kratkoročna zdravila. V obdobju od tridesetih do sedemdesetih let prejšnjega stoletja so se aktivno pojavljali novi razredi AB, leta 2000 so v klinično prakso vstopili ciklični lipopeptidi oksazolidinoni. Od takrat se ni pojavil noben nov AB. Po besedah direktorja državne ustanove »Nacionalni inštitut za kardiovaskularno kirurgijo po NM Amosov z Nacionalne akademije medicinskih znanosti Ukrajine "(Kijev), dopisni član Nacionalne akademije medicinskih znanosti Ukrajine, doktor medicinskih znanosti, profesor Vasilij Vasiljevič Lazorishinets, znesek potrebnih sredstev za celovito študijo in iskanje rešitev problema ADB se razlikuje glede na stroške projekta velikega hadronskega trkalnika in mednarodne vesoljske postaje.
Razširjena uporaba AB v živinoreji je tudi ključni dejavnik za razvoj odpornosti, saj se lahko odporne bakterije na človeka prenesejo s hrano živalskega izvora. Domače živali lahko služijo kot rezervoar za antibiotike odporne bakterije Salmonella, Campylobacter, Escherichia coli, Clostridium difficile, Staphylococcus aureus (MRSA), odporni na meticilin/oksacilin, Enterococcus faecium (VRE), odporni na vankomicin. MRSA zoonotskega izvora se razlikuje od bolnišničnih in ambulantnih sevov MRSA, vendar sposobnost bakterij, da horizontalno prenašajo gene odpornosti, znatno poveča razširjenost sevov, odpornih na različne AB. Horizontalni prenos genov je bil opažen tudi med drugimi patogeni.
Po ocenah WHO se polovica vseh AB, proizvedenih na svetu, ne uporablja za zdravljenje ljudi. Ni presenetljivo, da število sevov patogenov, odpornih celo na rezervni AB, vztrajno narašča. Tako je bila razširjenost sevov S. aureus, odpornih na meticilin/oksacilin, do leta 2012 v Združenih državah 25–75 %, sevov Acinetobacter baumannii, odpornih na karbapeneme – do 80 % v nekaterih državah. V Evropi je stanje nekoliko boljše: razširjenost patogenov, odpornih na karbapeneme (proizvajalci karbapenemaze), je leta 2013 dosegla 25 %, v Italiji in Grčiji pa je presegla 52 %.
"Problematične" mikroorganizme, ki so že oblikovali mehanizme odpornosti na AB širokega spektra (tabela 1), so združeni v skupino ESKAPE:
Enterococcus faecium;
Zlati stafilokok;
Klebsiella pneumoniae;
Acinetobacter baumannii;
Pseudomonas aeruginosa;
Enterobacter spp.
V Državni ustanovi »Nacionalni inštitut za kardiovaskularno kirurgijo po N.M. Amosov "v obdobju od 1982 do 2016 je bilo opravljeno veliko dela za identifikacijo mikroorganizmov, odpornih na AB, pri 2992 bolnikih, med katerimi je bilo 2603 primerov infektivnega endokarditisa, 132 epizod sepse, 257 - bakteriemije. Poleg tega je bil v 1497 (50%) primerih ugotovljen patogen.
Bakteriološka preiskava je odkrila gram-pozitivne patogene pri 1001 (66,9%) bolnikih, gram-negativne - pri 359 (24,0%). Med gram-pozitivnimi patogeni so identificirali S. epidermidis (pri 71,8 % bolnikov), Enterococcus spp. (17,2 %), S. aureus (7 %) in Streptococcus spp. (4 %). Med gram-pozitivnimi povzročitelji infekcij so našli P. aeruginosa (20,6 % primerov), A. baumannii (22,3 %), Enterobacter spp. (18,7 %), E. coli (11,7 %), Klebsiella spp. (10,3 %), Moraxella (6,1 %).
Glivično mikrofloro, odkrito pri 137 (9,1 %) bolnikih, predstavljajo vrste Candida, Aspergillus, Histoplasma. Pred razvojem invazivnih mikoz so bili dejavniki tveganja, kot so dolgotrajno kombinirano zdravljenje z antibiotiki, zdravljenje s kortikosteroidi in / ali citostatiki, diabetes mellitus in sočasne onkološke bolezni. Najpogosteje so bile glive najdene v povezavi s patogenimi bakterijami.
Za obdobje od 2004 do 2015 je pogostost odkrivanja Enterococcus spp. v različnih obdobjih je znašala od 5,5 do 22,4 %. V letu 2015 je bil delež sevov Enterococcus spp., odpornih na vankomicin in linezolid. je bila 48,0 oziroma 34,2 %, stopnja odkrivanja S. aureus je bila 1,5-10 %. Odpornost tega patogena na vankomicin in linezolid je v letu 2015 dosegla 64,3 oziroma 14 %. Znatno se je povečala incidenca Klebsiella spp.: z 0 % primerov v letu 2004 na 36,7 % v letu 2015. Hkrati so se stopnje odpornosti Klebsiella spp. do AB so tudi visoki: 42,9 % sevov je odpornih na fosfomicin, 10,0 % - na kolomicin.
A. baumannii so odkrili v 5,9-44,2 % primerov, 15,4 % je bilo odpornih na kolomicin, 10,1 % sevov tega patogena pa je bilo odpornih na fosfomicin. Stopnja odkrivanja P. aeruginosa je bila v povprečju 11,8-36,6 %. V letu 2015 je bilo 65,3 % sevov Pseudomonas aeruginosa imunih na delovanje kolomicina, 44,0 % - na fosfomicin. Enterobacter spp. je bila odkrita v 5,9-61,9% primerov, odpornost sevov tega patogena na kolomicin in fosfomicin je bila 44,1 oziroma 4,2%.
Kar zadeva glivično floro, je bila odkrita pri 2,3-20,4% bolnikov. V zadnjih letih se je povečalo število hudih okužb z lezijami organov, ki jih povzročajo glivično-mikrobna združenja. Tako se na ozemlju Ukrajine stalno povečuje število AB odpornih sevov patogenov skupine ESKAPE (tabela 2).
Trenutno se po vsem svetu iščejo alternativni pristopi k zdravljenju nalezljivih bolezni. Tako se razvijajo protitelesa, ki bi lahko vezala in inaktivirala patogene. Tako zdravilo za boj proti C. difficile je v fazi III študij in se bo verjetno pojavilo že leta 2017.
Uporaba bakteriofagov in njihovih komponent je še ena obetavna smer v boju proti okužbam. Bakteriofagi naravnih sevov in umetno sintetizirani gensko spremenjeni fagi z novimi lastnostmi okužijo in naredijo neškodljive bakterijske celice. Fagolizini so encimi, ki jih uporabljajo bakteriofagi za uničenje celične stene bakterij. Pričakuje se, da bodo pripravki na osnovi bakteriofagov in fagolizinov omogočili premagovanje mikroorganizmov, odpornih na AB, vendar se bodo ta zdravila pojavila ne prej kot 2022-2023. Vzporedno s tem poteka razvoj zdravil na osnovi antibakterijskih peptidov in cepiv za preprečevanje okužb, ki jih povzročajo C. difficile, S. aureus, P. aeruginosa. Hkrati pa je zaskrbljujoče, da so sredstva, ki so v razvoju in testiranju, neaktivna proti drugim patogenom ESKAPE - E. faecium, K. pneumoniae, A. baumannii, Enterobacter spp. Verjetnost, da se bo v naslednjih 10 letih razvila učinkovita alternativa AB za te patogene, je zelo majhna.
V primeru izolacije odporne flore v kliniki Državnega zavoda "Nacionalni inštitut za srčno-žilno kirurgijo im. NM Amosov "za povečanje učinkovitosti terapije intraoperativno uporabljamo splošno nadzorovano hipertermično perfuzijo pri bolnikih z infekcijskim endokarditisom, pa tudi pasivno imunizacijo v kombinaciji s kombinirano antibiotično terapijo, zdravili s tako imenovanim antiquorum delovanjem. 
Po besedah predsednika Združenja anesteziologov Ukrajine, izrednega profesorja Oddelka za anesteziologijo in intenzivno nego Nacionalne medicinske univerze po. A. A. Bogomolets (Kijev), kandidat medicinskih znanosti Sergej Aleksandrovič Dubrov, visoka pogostost multirezistentnih sevov pomeni, da je zdravljenje hudih okužb, ki jih povzročajo ti patogeni, v večini primerov možno le z rezervnimi antibiotiki, zlasti karbapenemi. Ne smemo pozabiti, da je meropenem v primerjavi z imipenemom učinkovitejši proti gram-negativnim patogenom, vendar manj učinkovit v primeru gram-pozitivnih mikroorganizmov. Doripenem ima enak terapevtski učinek proti gram-pozitivnim in gram-negativnim povzročiteljem infekcij. Znano je tudi, da je pri sobni temperaturi (25 ° C) in pri 37 ° C stabilnost raztopine doripenema večja kot pri imipenemu in meropenemu. Visoka stabilnost doripenema omogoča, da se uporablja v režimih neprekinjenega infundiranja in dolgo časa vzdržuje zahtevano koncentracijo AB v krvni plazmi. Ena od alternativnih smeri zdravljenja ob prisotnosti poli- in panrezistentne flore je terapija s kombinacijo AB. Ne smemo pozabiti na pojav sinergije AB in ga uporabiti v primeru hudih okužb. Kombinirana uporaba karbapenema z aminoglikozidom ali fluorokinolonom velja za racionalno.
Bakteriološka študija z izdelavo antibiotikograma se zdi ključna pri obravnavi bolnika z nalezljivo boleznijo. Individualna izbira antibiotikov, na katere je povzročitelj okužbe občutljiv, ni le zagotovilo za uspešno zdravljenje, temveč tudi dejavnik, ki preprečuje nastanek ADB.
Pripravljen Maria Makovetskaya
Te informacije zagotavlja MSD kot strokovno podporo zdravstvenim delavcem. Informacije v zvezi s katerim koli izdelkom(-i) morda ne ustrezajo navodilom za uporabo zdravila. Pred predpisovanjem preberite celotna navodila za natančne informacije ali podatke o izdelkih iz te publikacije.
AINF - 1201819-0000
Reševanje problema odpornosti na antibiotike v bolnišnici zahteva razvoj strategije za njeno preprečevanje in zajezitev, ki bi vključevala več smeri. Ključni so: ukrepi za omejevanje uporabe antibiotikov, izvajanje ciljnega epidemiološkega nadzora, spoštovanje načel izolacije v primerih okužb, izobraževanje zdravstvenega osebja in izvajanje programov administrativnega nadzora.
Znana dejstva:
- Protimikrobna odpornost mikroorganizmov je globalni problem.
- Učinkovito spremljanje racionalne uporabe antibiotikov zahteva številne izzive.
- Strategije, ki strogo nadzorujejo uporabo antibiotikov v bolnišnicah, zmanjšujejo pojavnost neustrezne uporabe in omejujejo nastanek in širjenje odpornih sevov mikroorganizmov.
- Izolacija virov okužbe in odstranitev potencialnih rezervoarjev patogenov v bolnišnici sta kritična ukrepa. Ti viri vključujejo bolnike, kolonizirane ali okužene s patogeni, pa tudi kolonizirano/okuženo medicinsko osebje ter kontaminirano medicinsko opremo in zaloge. Bolniki, ki so dalj časa v bolnišnici, so stalen vir okužbe, še posebej, če imajo kronične bolezni, imajo različne patološke izločke ali imajo nameščene trajne katetre.
- Osnova epidemiološkega nadzora je stalno spremljanje z namenom ugotavljanja, potrditve in registracije okužb, njihovih značilnosti, trendov pogostosti razvoja in ugotavljanja občutljivosti njihovih povzročiteljev na protimikrobna zdravila. Za reševanje problema odpornosti na antibiotike je še posebej pomemben ciljno usmerjen nadzor, katerega namen je spremljanje in zbiranje informacij o predpisovanju antibiotikov v bolnišnici. ICU je ena najpomembnejših tarč za tako usmerjen nadzor. Informacije, pridobljene z njegovo izvedbo, lahko služijo kot osnova za razvoj politike o uporabi antibiotikov v bolnišnici s podporo uprave.
- Mikrobiološka diagnoza okužbe in hitro zagotavljanje njenih rezultatov (izoliran patogen in njegova občutljivost na antibiotike) sta glavna dejavnika, ki določata racionalno izbiro in predpisovanje ustrezne protimikrobne terapije.
Sporna vprašanja:
- Mnogi verjamejo, da je odpornost mikrobov izključno posledica neustrezne uporabe antibiotikov. Vendar se bo protimikrobna odpornost razvila tudi ob pravilni uporabi. Ker so v sodobni medicini antibiotiki nenadomestljiv razred zdravil in je njihova uporaba nujna, bo pojav odpornih mikroorganizmov neizogiben nezaželen pojav pri njihovi uporabi. Trenutno je nujna potreba po reviziji številnih režimov antibiotične terapije, ki verjetno neposredno vplivajo na nastanek sevov mikroorganizmov, odpornih na več zdravil, v bolnišničnem okolju.
- Znano je, da v večini primerov hude okužbe (bakteremija, pljučnica), ki jih povzročajo na antibiotike odporni sevi bakterij, spremlja višja stopnja umrljivosti kot enake okužbe, vendar jih povzročajo občutljivi sevi mikroorganizmov. Kljub temu je treba vprašanje, kaj povzroči višjo stopnjo umrljivosti, dodatno preučiti.
- Trenutno v mnogih državah, zlasti v državah v razvoju, primanjkuje ustrezne mikrobiološke diagnoze okužb in dvosmerne interakcije med mikrobiologi in kliniki. To v veliki meri ovira racionalno izbiro protimikrobnih zdravil in izvajanje ukrepov za obvladovanje okužb v bolnišnici.
- Uporaba antibiotikov in razvoj odpornosti mikroorganizmov nanje sta medsebojno povezana pojava. Mnogi menijo, da nacionalne smernice in različne strategije za omejevanje uporabe te skupine zdravil niso bile upravičene. Kljub temu je zdaj neizogibna potreba po oceni, reviziji in v praksi izvajanja priporočil za racionalno izbiro in uporabo antibiotikov, ki jih je treba prilagajati glede na obstoječo prakso in razmere v posamezni bolnišnici.
- Razviti in izvajati ukrepe upravnega nadzora:
- politika antibiotikov in bolnišnična kartoteka;
- protokole, ki jih je mogoče hitro upoštevati za prepoznavanje, izolacijo in zdravljenje bolnikov, koloniziranih ali okuženih s sevi bakterij, odpornimi na antibiotike, kar bo pomagalo preprečiti širjenje okužb v bolnišnici.
- Razviti sistem, ki omogoča spremljanje uporabe antibiotikov (izbira zdravila, odmerek, način uporabe, pogostost, število tečajev), vrednotenje njegovih rezultatov in na njihovi podlagi ustvariti ustrezna priporočila ter koncentrirati sredstva za te namene.
- Razvijati izobraževalne programe in izvajati usposabljanja za dvig znanja ustreznega zdravstvenega osebja o: posledicah neustrezne uporabe antibiotikov, pomenu strogega izvajanja ukrepov za obvladovanje okužb v primerih okužb, ki jih povzročajo multirezistentni sevi bakterij in adherenca. splošna načela nadzora okužb.
- Uporabite interdisciplinarni pristop za strateško obravnavo odpornosti na antibiotike.
Prilagojeno po Smernicah za nadzor bolnišničnih okužb. Per. iz angleščine / ur. R. Wenzel, T. Brevera, J.-P. Butzler - Smolensk: MAKMAKH, 2003 - 272 str.
Odpornost na antibiotike je odpornost mikrobov na protimikrobna zdravila za kemoterapijo. Bakterije je treba obravnavati kot odporne, če koncentracije zdravila, ki nastanejo v telesu, niso neškodljive.
V zadnjih letih sta se pri antibiotični terapiji pojavili dve veliki težavi: povečanje pogostosti izolacije sevov, odpornih na antibiotike, in nenehno uvajanje v medicinsko prakso novih antibiotikov in njihovih novih dozirnih oblik, ki delujejo proti takim povzročiteljem bolezni. Odpornost na antibiotike je prizadela vse vrste mikroorganizmov in je glavni razlog za zmanjšanje učinkovitosti antibiotične terapije. Še posebej pogosti so odporni sevi stafilokoka, Escherichia coli, Proteus, Pseudomonas aeruginosa.
Glede na klinične študije je pogostost izolacije odpornih sevov 50-90%. Odpornost mikroorganizmov na različne antibiotike se ne razvija enako. Torej, da penicilini, kloramfenikol, polimiksini, cikloserin, tetraciklini, cefalosporini, aminoglikozidi trajnost se razvija počasi vzporedno pa se zmanjša tudi terapevtski učinek teh zdravil. TO streptomicin, eritromicin, oleandomicin, rifampicin, linkomicin, fuzidin trajnost se razvija zelo hitro včasih celo med enim potekom zdravljenja.
Razlikovati naravna in pridobljena odpornost mikroorganizmi.
Naravna odpornost... Nekatere vrste mikrobov so naravno odporne na določene družine antibiotikov, bodisi zaradi odsotnosti ustrezne tarče (na primer mikoplazme nimajo celične stene, zato niso občutljive na vsa zdravila, ki delujejo na tej ravni) , ali kot posledica bakterijske neprepustnosti za dano zdravilo (na primer gram-negativni mikrobi, ki so manj prepustni za velike molekularne spojine kot gram-pozitivne bakterije, saj ima njihova zunanja membrana "majhne" pore).
Pridobljena odpornost... Od štiridesetih let prejšnjega stoletja, ko se je začela doba antibiotikov, so se bakterije začele izjemno hitro prilagajati, postopoma so razvijale odpornost na vsa nova zdravila.Pridobitev odpornosti je biološki zakon, povezan s prilagajanjem mikroorganizmov na okoljske razmere. Problem nastajanja in distribucije zdravilno mikrobna rezistenca je še posebej pomembna pri bolnišničnih okužbah, ki jih povzroča t.i. "bolnišnični sevi", ki imajo praviloma večkratno odpornost na antibiotike (t.i. polirezistence).
Genetska osnova pridobljene odpornosti. Odpornost na antibiotike je identificirana in vzdrževana geni odpornosti(r-geni) in pogoji, ki so ugodni za njihovo porazdelitev v mikrobnih populacijah.
Pridobljena odpornost na zdravila se lahko pojavijo in širijo v bakterijski populaciji zaradi:
mutacije v kromosomu bakterijske celice, čemur sledi selekcija mutantov. Izbira je še posebej enostavna v prisotnosti antibiotikov, saj v teh pogojih mutanti pridobijo prednost pred ostalimi celicami v populaciji, ki so občutljive na zdravilo. Mutacije se pojavljajo ne glede na uporabo antibiotika, t.j. samo zdravilo ne vpliva na pogostost mutacij in ni njihov vzrok, ampak služi kot izbirni dejavnik... Mutacije so lahko: 1) enojni - tako imenovani. streptomicinske vrste(če je v eni celici prišlo do mutacije, zaradi katere se v njej sintetizirajo spremenjene beljakovine); 2) množina - ti. vrsta penicilina(serija mutacij, zaradi katerih se ne spremeni ena, ampak cel sklop beljakovin;
prenos transmisivnih rezistentnih plazmidov (R-plazmidi). Odporni plazmidi (prenosni) običajno kodirajo navzkrižno odpornost na več družin antibiotikov (npr. večkratna odpornost na črevesne bakterije). Nekateri plazmidi se lahko prenašajo med bakterijami različnih vrst, zato lahko isti gen za odpornost najdemo v bakterijah, ki so taksonomsko oddaljene ena od druge;
prenos transpozonov, ki nosijo r-gene (ali selitvene genetske sekvence). Transpozoni (zaporedja DNK, ki nosijo enega ali več genov, na obeh straneh omejena z enakimi, a različnimi nukleotidnimi zaporedji) lahko migrirajo iz kromosoma v plazmid in obratno, pa tudi v drug plazmid. Tako se lahko geni odpornosti prenesejo naprej v hčerinske celice ali z rekombinacijo na druge prejemne bakterije.
Spremembe v genomu bakterij vodijo v dejstvo, da se nekatere lastnosti bakterijske celice spremenijo, zaradi česar postane odporna na antibakterijska zdravila. Običajno se protimikrobni učinek zdravila izvaja na naslednji način: sredstvo mora stopiti v stik z bakterijo in preiti skozi njeno membrano, nato pa ga je treba dostaviti na mesto delovanja, po katerem zdravilo komunicira z znotrajceličnimi tarčami. Uresničitev pridobljene odpornosti na zdravila je možna v vsaki od naslednjih stopenj:
sprememba cilja. Ciljni encim se lahko spremeni tako, da se njegove funkcije ne poslabšajo, temveč sposobnost vezave na zdravilo za kemoterapijo ( afiniteta) se močno zmanjša ali pa se lahko vklopi "obvodna pot" presnove, to pomeni, da se v celici aktivira drug encim, ki ni podvržen delovanju tega zdravila.
Ciljna »nedostopnost« zaradi prepustnost celična stena in celične membrane oz Iztok-mehanizem, ko celica "potisne" antibiotik iz sebe.
inaktivacija zdravila z bakterijskimi encimi. Nekatere bakterije so sposobne proizvajati posebne encime, zaradi katerih so zdravila neaktivna. Geni, ki kodirajo te encime, so zelo razširjeni med bakterijami in so lahko tako v kromosomu kot v plazmidu.
Kombinirana uporaba antibiotikov v večini primerov zavira razvoj odpornih oblik mikrobov. Na primer z uporabo penicilin z ekmolinom zavira nastajanje na penicilin odpornih oblik pnevmokokov in stafilokokov, kar opazimo pri uporabi samega penicilina.
Ko se kombinira oleandomicin s tetraciklinom je bilo pridobljeno zelo učinkovito zdravilo oletetrin, deluje protimikrobno na gram-pozitivne bakterije, odporne na druge antibiotike. Zelo učinkovita kombinacija penicilin s ftivazidom, cikloserinom ali PASK v boju proti tuberkulozi; streptomicina s kloramfenikolom pri zdravljenju črevesnih okužb itd. To je posledica dejstva, da antibiotiki in v teh primerih delujejo na različne sisteme mikrobne celice.
Vendar pa je treba pri kombinirani uporabi antibiotikov upoštevati, da lahko obe zdravili delujeta tudi kot antagonisti. V nekaterih primerih pri zaporedni uporabi najprej klortetraciklin in kloramfenikol , in potem penicilin izrazit antagonistični učinek. Penicilin in kloramfenikol, kloramfenikol in klortetraciklin medsebojno zmanjšajo aktivnost drug drugega v zvezi s številnimi mikrobi.
Razvoj odpornosti na antibiotike pri bakterijah je skoraj nemogoče preprečiti, vendar je treba protimikrobna zdravila uporabljati tako, da ne spodbujamo razvoja in širjenja odpornosti (predvsem antibiotike uporabljajte strogo po indikacijah, izogibajte se njihovi uporabi). za profilaktične namene zdravilo zamenjajte po 10-15 dneh, če je mogoče, uporabite zdravila z ozkim spektrom delovanja, jih ne uporabljajte kot rastni faktor).
Odpornost na antibiotike :: Strategija WHOGlobalna strategija WHO za omejevanje protimikrobne odpornosti
Svetovna zdravstvena organizacija je 11. septembra 2001 objavila Globalno strategijo za omejevanje protimikrobne odpornosti. Cilj tega programa je zagotoviti učinkovitost esencialnih zdravil, kot so antibiotiki, ne le za sedanjo generacijo ljudi, ampak tudi v prihodnosti. Brez usklajenega ukrepanja vseh držav lahko številna velika odkritja medicinskih znanstvenikov v zadnjih 50 letih izgubijo svoj pomen zaradi širjenja odpornosti na antibiotike.
Antibiotiki so eno najpomembnejših odkritij 20. stoletja. Zahvaljujoč njim je postalo mogoče zdraviti in ozdraviti tiste bolezni, ki so bile prej usodne (tuberkuloza, meningitis, škrlatinka, pljučnica). Če človeštvo ne more zaščititi tega največjega dosežka medicinske znanosti, bo vstopilo v post-antibiotično obdobje.
V zadnjih 5 letih je farmacevtska industrija porabila več kot 17 milijonov dolarjev za raziskave in razvoj zdravil za zdravljenje nalezljivih bolezni. Če se odpornost mikroorganizmov na zdravila hitro razvije, bi lahko večino te naložbe izgubili.
Strategija WHO za zajezitev protimikrobne odpornosti velja za vse, ki so na nek način vključeni v uporabo ali predpisovanje antibiotikov, od pacientov do zdravnikov, od upraviteljev bolnišnic do ministrov za zdravje. Ta strategija je rezultat 3-letnega dela strokovnjakov SZO in sodelujočih organizacij. Njegov cilj je spodbujati preudarno uporabo antibiotikov, da se zmanjša odpornost in omogoči prihodnjim generacijam, da uporabljajo učinkovita protimikrobna zdravila.
Obveščeni bolniki ne bodo mogli pritiskati na zdravnike, naj predpišejo antibiotike. Izobraženi zdravniki bodo predpisali le zdravila, ki so res potrebna za zdravljenje bolnika. Upravljavci bolnišnice bodo lahko na kraju samem izvajali natančen nadzor učinkovitosti zdravil. Ministri za zdravje bodo lahko zagotovili, da bo večina dejansko potrebnih zdravil na voljo za uporabo, medtem ko se neučinkovita zdravila ne uporabljajo.
K povečanju odpornosti na antibiotike prispeva tudi uporaba antibiotikov v živilski industriji. Danes se 50 % vseh proizvedenih antibiotikov uporablja v kmetijstvu ne le za zdravljenje bolnih živali, temveč tudi kot stimulanse rasti za govedo in perutnino. Odporni mikroorganizmi se lahko prenašajo z živali na ljudi. Da bi to preprečila, WHO priporoča zaporedje ukrepov, vključno z obveznim predpisovanjem vseh antibiotikov, ki se uporabljajo za zdravljenje živali, in postopnim opuščanjem antibiotikov, ki se uporabljajo kot spodbujevalci rasti.
Odpornost na antibiotike je naravni biološki proces. Zdaj živimo v svetu, kjer se odpornost na antibiotike hitro širi in vse več esencialnih zdravil postaja neučinkovitih. Trenutno je registrirana odpornost mikroorganizmov na antibiotike, ki se uporabljajo za zdravljenje meningitisa, spolno prenosljivih bolezni, bolnišničnih okužb in celo na nov razred protiretrovirusnih zdravil, ki se uporabljajo za zdravljenje okužbe s HIV. V mnogih državah je mikobakterija tuberkuloze odporna na vsaj dve najučinkovitejši zdravili, ki se uporabljajo za zdravljenje tuberkuloze.
Ta problem velja enako za visoko razvite in industrializirane države ter države v razvoju. Prekomerna uporaba antibiotikov v mnogih razvitih državah, nezadostno trajanje zdravljenja za revne - na koncu se ustvari enaka grožnja za človeštvo kot celoto.
Odpornost na antibiotike je globalni problem. Ni države, ki bi si lahko privoščila, da bi to ignorirala, in ni države, ki se nanjo ne more odzvati. Le sočasno izvedeni ukrepi za zajezitev rasti odpornosti na antibiotike v vsaki posamezni državi bodo lahko dali pozitivne rezultate po vsem svetu.
Strategija WHO za omejevanje protimikrobne odpornosti (PDF, 376 Kb)
Zadnja posodobitev: 11.02.2004