Je bolje domače ali uvoženo? Primerjava zdravila Amlodipin različnih proizvajalcev. Indikacije za uporabo

Levamlodipin INN

Mednarodno ime: Levamlodipine

Dozirna oblika: tablete

Farmakološki učinek:

BMKK, derivat dihidropiridina, S (-) izomer amlodipina; ima izrazitejši farmakološki učinek kot R (+) amlodipin. Blokira Ca2+ kanale, zavira transmembranski prehod Ca2+ v celico (v večji meri v gladke mišične celice žil kot v kardiomiocite). Ima antianginalni učinek, pa tudi dolgoročno od odmerka odvisen hipotenzivni učinek. Enkratni odmerek zagotavlja klinično pomembno znižanje krvnega tlaka po 2-4 urah po dajanju, ki traja 24 ur (v ležečem in stoječem položaju).

Farmakokinetika:

Absorpcija levamlodipina v prebavilih se z zaužitjem hrane ne spremeni. Biološka uporabnost - 65%; vpliva na jetra. Cmax - 7,229-9,371 ng / ml, TCmax - 1,85-3,61 h. TCss - 7 dni. Komunikacija z beljakovinami - 93%. Prostornina porazdelitve - 21 l/kg; večina se porazdeli v tkivih, manjša - v krvi. Prodre skozi BBB. Presnova se v 90 % izvaja v jetrih (počasna, a obsežna) s tvorbo neaktivnih presnovkov. Skupni očistek je 0,116 ml / s / kg (7 ml / min / kg, 0,42 l / h / kg). Po prvem odmerku T1 / 2 - 14,62-68,88 ur, pri ponavljajoči se uporabi T1 / 2 - 45 ur Pri odpovedi jeter T1 / 2 - 60 ur (dolgotrajna uporaba poveča kumulacijo zdravila). Pri bolnikih, starejših od 65 let, je T1/2 65 ur (kar nima kliničnega pomena). Izloča se skozi ledvice (60% - v obliki metabolitov, 10% - nespremenjeno), črevesje (20-25%) in tudi z materinim mlekom. S hemodializo se ne odstrani.

Indikacije:

Arterijska hipertenzija I st. (v monoterapiji ali v kombinaciji z drugimi antihipertenzivi).

Kontraindikacije:

Preobčutljivost, Prinzmetalova angina, huda arterijska hipotenzija, kolaps, kardiogeni šok, starost do 18 let (učinkovitost in varnost nista ugotovljeni), nosečnost, dojenje Previdno. SSSU, kronično srčno popuščanje neishemične etiologije v fazi dekompenzacije, zmerna arterijska hipotenzija, aortna in mitralna stenoza, HOCM, miokardni infarkt (in v roku 1 meseca po), sladkorna bolezen, motnje presnove lipidov, odpoved jeter, starost.

Režim odmerjanja:

V notranjosti je začetni odmerek 2,5 mg 1-krat na dan, največji odmerek pa 5 mg 1-krat na dan.

Stranski učinki:

S strani srčno-žilnega sistema: palpitacije, kratka sapa, izrazito znižanje krvnega tlaka, omedlevica, vaskulitis, edem spodnjih okončin, kri v kožo obraza, redko - aritmija (bradikardija, ventrikularna tahikardija, atrijska fibrilacija ), bolečine v prsnem košu, ortostatska hipotenzija, zelo redko - razvoj ali poslabšanje srčnega popuščanja, migrena. Iz živčnega sistema: omotica, glavobol, utrujenost, zaspanost, čustvena labilnost; redko - konvulzije, izguba zavesti, hiperestezija, živčnost, parestezija, tremor, vrtoglavica, astenija, slabo počutje, nespečnost, depresija, nenavadne sanje; zelo redko - ataksija, apatija, vznemirjenost, amnezija. Iz prebavnega sistema: slabost, bruhanje, epigastrična bolečina; redko - povečana aktivnost encimov in zlatenica (zaradi holestaze), pankreatitis, suha usta, napenjanje, hiperplazija sluznice dlesni, zaprtje ali driska; zelo redko - gastritis, povečan apetit. Iz genitourinarnega sistema: redko - polakiurija, boleča želja po uriniranju, nokturija, zmanjšana moč; zelo redko - disurija, poliurija. S strani kože: zelo redko - kseroderma, alopecija, dermatitis, purpura, obarvanje kože. Alergijske reakcije: makulopapulozni eritematozni izpuščaj, urtikarija, pruritus, angioedem. Iz mišično-skeletnega sistema: redko - artralgija, artroza, mialgija (ob dolgotrajni uporabi); zelo redko - miastenija gravis. S strani čutnih organov: okvara vida, konjunktivitis, diplopija, bolečine v očeh, motnje akomodacije, kseroftalmija; tinitus, motnje okusa, rinitis, parosmija. Drugo: redko - ginekomastija, hiperurikemija, povečanje/zmanjšanje telesne mase, trombocitopenija, levkopenija, hiperglikemija, bolečine v hrbtu, dispneja, epistaksa, hiperhidroza, žeja; zelo redko - hladen lepljiv znoj, kašelj Preveliko odmerjanje. Simptomi: izrazito znižanje krvnega tlaka, tahikardija, prekomerna periferna vazodilatacija. Zdravljenje: izpiranje želodca, aktivno oglje, nadzor funkcij srčno-žilnega sistema, dihalnega in izločalnega sistema, BCC. Pacientu je treba dati vodoravni položaj z dvignjenimi okončinami; vazokonstriktorska zdravila (če ni kontraindikacij); in/in kalcijev glukonat (za odpravo blokade Ca2 + kanalov).

Posebna navodila:

V času zdravljenja je treba nadzorovati telesno težo, vnos Na+ (ustrezna prehrana), upoštevati zobno higieno, obiskati zobozdravnika (za preprečevanje bolečin, krvavitev in hiperplazij sluznice dlesni). Pri starejših bolnikih se T1/2 in očistek zdravila podaljšata, zato je pri povečanju odmerka potrebno skrbno spremljanje. Kljub odsotnosti sindroma BMCC je priporočljivo postopno zmanjševanje odmerkov pred prenehanjem zdravljenja. V obdobju zdravljenja je treba paziti pri vožnji vozil in pri potencialno nevarnih dejavnostih, ki zahtevajo povečano koncentracijo pozornosti in hitrost psihomotoričnih reakcij.

interakcija:

Zaviralci mikrosomske oksidacije povečajo koncentracijo zdravila v krvni plazmi, kar poveča tveganje za neželene učinke, induktorji mikrosomskih jetrnih encimov pa zmanjšajo. Alfa-agonisti, estrogeni (zadrževanje Na+), simpatikomimetiki oslabijo hipotenzivni učinek. Tiazidni in diuretiki, zaviralci beta, verapamil, zaviralci ACE, nitrati povečajo antianginalne in hipotenzivne učinke. Amiodaron, kinidin, zaviralci alfa, antipsihotiki, BMCC lahko povečajo hipotenzivni učinek. Li + pripravki - tveganje povečane nevrotoksičnosti (slabost, bruhanje, driska, ataksija, tremor, tinitus). Pripravki Ca2+ lahko zmanjšajo učinek BMCC. Prokainamid, kinidin in druga zdravila, ki podaljšujejo interval QT, povečajo negativni inotropni učinek in povečajo tveganje za znatno podaljšanje intervala QT.

Vključeno v zdravila

ATH:

C.08.C.A Derivati ​​dihidropiridina

C.08.C.A.01 Amlodipin

Farmakodinamika:

S(-) (levorotacijski) izomer amplodipina, selektivni blokator kalcijevih kanalčkov II razredu. Ima antianginalno in hipertenzivno delovanje. Preprečuje vstop zunajceličnega kalcija v mišične celice koronarnih in perifernih arterij. V velikih odmerkih zavira sproščanje kalcijevih ionov iz znotrajceličnih depojev. Ne vpliva na ton žil.

Izboljša koronarni pretok krvi, izboljša oskrbo s krvjo v ishemičnih predelih miokarda, ne povzroča "sindroma kraje". Razširi periferne arterije, zmanjša skupni periferni upor, naknadno obremenitev in potrebo miokarda po kisiku. Ne vpliva na srčni spodbujevalnik: sinoatrijska in atrioventrikularna vozlišča. Ima šibek antiaritmični učinek.

Izboljša ledvični pretok krvi, povzroči zmerno natriurezo.

Klinični učinek je opazen 2-4 ure po dajanju in traja 1 dan.

 Farmakokinetika:

Po peroralni uporabi se absorbira v prebavilih. Največja koncentracija v krvni plazmi je dosežena po 2-2,5 urah, na plazemske beljakovine se veže za 65 %. Prodre skozi krvno-možgansko pregrado. Presnova v jetrih.

Razpolovna doba je 14-19 ur, pri večkratni uporabi - do 45 ur.

Odprava kot neaktivni presnovki: 70 % - z blatom, 30 % - z urinom. Ne odstrani se s hemodializo.

 Indikacije: Uporablja se za zdravljenje arterijske hipertenzije kot monoterapija ali v kombinaciji z drugimi antihipertenzivi.

IX.I10-I15.I15 Sekundarna hipertenzija

IX.I10-I15.I10 Esencialna [primarna] hipertenzija

Kontraindikacije:
  • Akutni miokardni infarkt.
  • aortna stenoza.
  • aortna hipotenzija.
  • Individualna nestrpnost.
 Previdno:
  • Stenoza mitralne zaklopke.
  • Akutne motnje cerebralne cirkulacije.
  • Odpoved ledvic in jeter.
 Nosečnost in dojenje: Odmerjanje in uporaba:

Znotraj zjutraj ob istem času, ne glede na obrok 2,5 mg enkrat na dan. Po potrebi se odmerek postopoma poveča na 5 mg na dan. Zdravilo se lahko nadaljuje za nedoločen čas.

Najvišji dnevni odmerek: 5 mg.

Največji enkratni odmerek: 2,5 mg.

 Stranski učinki:

Centralni in periferni živčni sistem: omotica, glavobol, pri dolgotrajni uporabi - parestezija okončin, depresija.

Srčno-žilni sistem: možno poslabšanje angine pektoris v prvih dneh jemanja zdravila, izpiranje krvi v kožo obraza, tahikardija.

Mišično-skeletni sistem: mialgija, krči zgornjih in spodnjih okončin.

Prebavni sistem: slabost, hiperplazija dlesni.

Urinarni sistem: redko - poliurija.

Alergijske reakcije.

Preveliko odmerjanje:

Simptomi: glavobol, aritmija; v hudih primerih - izguba zavesti, koma.

Zdravljenje: simptomatsko. Antidoti so pripravki kalcija. Hemodializa je neučinkovita, priporočljiva je plazmafereza.

 interakcija:

Nezdružljivo z alkoholom.

Jemanje grenivkinega soka upočasni absorpcijo zdravila.

Sočasna uporaba zdravila z antihipertenzivi, pa tudi inhalacijskimi anestetiki, tricikličnimi antidepresivi, nitrati, cimetidinom, diuretiki vodi do povečanja hipotenzivnega učinka.

Ni združljiv z rifampicinom, saj pospešuje presnovo počasnih zaviralcev kalcijevih kanalčkov.

Levamlodipin poveča koncentracijo posrednih antikoagulantov v plazmi.

 Posebna navodila:

Prenehanje jemanja zdravila mora biti postopno.

Pred operacijo je treba anesteziologa obvestiti o bolniku, ki jemlje zdravilo.

 Navodila

Zdaj podjetje Actavis ponuja zdravila, sintetizirana ob upoštevanju stereoizomerizma molekul, vključno z AZOMEX - prvim levorotacijskim amlodipinom (S (-) amlodipin besilat) in AZOPROL RETARD - prvim levorotacijskim metoprololom (S (-) metoprolol sukcinatom) s podaljšanim delovanjem. Stereoizomerija (kiralnost) je lastnost predmeta, da je nezdružljiv z njegovim odsevim v idealnem ravnem ogledalu. Stereoizomeri imajo enako sestavo in zaporedje kemičnih vezi atomov, vendar so zrcaljeni drug glede na drugega v prostoru, kot leva in desna roka. Dogaja se, da le eden od stereoizomerov kaže farmakološko aktivnost - od tod zanimanje farmakologov za stereoizomerijo. Le majhno število zdravil, sintetiziranih v evropskih državah, je ustvarjeno na podlagi določenega stereoizomera, ostalo, veliko večji del, je mešanica dveh izomerov.

Evgenia Svishchenko, predstojnik oddelka za hipertenzijo Nacionalnega znanstvenega centra "Inštitut za kardiologijo po A. I. N.D. Strazhesko" Akademije medicinskih znanosti Ukrajine, doktor medicinskih znanosti, profesor, je v poročilu o pomenu kalcijevih antagonistov v boju proti arterijski hipertenziji opozoril na njihovo visoko učinkovitost kot antihipertenzivnih zdravil, če so predpisana v ustreznih odmerki. Kalcijevi antagonisti so skupaj z zaviralci angiotenzinske konvertaze, diuretiki in zaviralci b-adrenergikov učinkoviti pri preprečevanju umrljivosti zaradi srčno-žilnih vzrokov, imajo antioksidativne, antianginalne in specifične anti-sklerotične učinke. Vendar ima ta skupina zdravil pomanjkljivost - pogosti stranski učinki, kot so glavobol, zardevanje obraza, periferni edem. Jemanje enega najboljših zdravil v tej skupini - amlodipina - redkeje spremlja pojav neželenih učinkov, vendar še vedno povzroči otekanje spodnjega dela noge, kar vodi v odtegnitev zdravila pri zdravljenju hipertenzije.

Zakaj se pri jemanju amlodipina pojavi oteklina in kako se znebiti tega pojava? Sestava tega zdravila vključuje 2 izomera - levi in ​​desni v enakih razmerjih. Levorotacijski S(-) izomer je biološko aktiven, medtem ko desnorotacijski ni aktiven, ampak zavzema polovico mase zdravila. Če se znebite desnorotacijskega izomera, lahko odmerek zmanjšate za 2-krat, saj bo uporabljen samo aktivni izomer. Zaradi zmanjšanja odmerka in odsotnosti desnorotacijskega izomera se bo zmanjšala tudi verjetnost neželenih učinkov. Opozoriti je treba na farmakodinamične značilnosti S-amlodipina (AZOMEXA): S(-) izomer ima 1000-krat večjo afiniteto za receptorje kalcijevih kanalčkov kot R(+) izomer. Samo S (-) izomer amlodipina ima sposobnost blokiranja počasnih kalcijevih kanalčkov. Tako je AZOMEX prvi čisti levorotacijski izomer amlodipina pri nas.

Prva fiksna kombinacija S-amlodipina in hidroklorotiazida, AZOMEX-N, se je pojavila v Ukrajini. To zdravilo se lahko uporablja pri bolnikih, starejših od 50 let, z izolirano sistolično arterijsko hipertenzijo (če je potrebno, kot del kombiniranega zdravljenja).

E. Svishchenko je poročal tudi o izkušnjah z uporabo AZOMEXA in AZOMEXA-N, pridobljenih na Oddelku za hipertenzijo Nacionalnega znanstvenega centra »Inštitut za kardiologijo po. akad. M.D. Strazhesko. Izkazalo se je, da uporaba zdravil AZOMEX in AZOMEX-N prispeva k znatnemu znižanju krvnega tlaka, pa tudi kazalcem resnosti miokardne hipertrofije. Na podlagi podatkov Dopplerjeve študije je bila težnja po upočasnitvi aterosklerotičnih procesov v žilah. Neželeni učinki pri jemanju zdravila AZOMEX, zlasti otekanje nog, so se v primerjavi z običajnim amlodipinom pojavili veliko manj pogosto.

Doktor medicinskih znanosti, profesor Nacionalne medicinske univerze Vinnitsa, je poudaril, da zdravila kažejo pozitiven terapevtski učinek v popolni skladnosti z biološkim receptorjem celice, to pomeni, da je treba prostorsko strukturo receptorja ponoviti v strukturi učinkovine. V poročilu V. Serkove so bili predstavljeni tudi podatki iz študije, ki je bila izvedena na podlagi Vinnitsa State Medical University, v kateri je sodelovalo 62 bolnikov, od katerih jih je 32 uporabljalo AZOMEX, preostalih 30 - amlodipin. Dinamika povprečnega sistoličnega in diastoličnega krvnega tlaka med študijo je bila enaka, vendar je bil odmerek zdravila AZOMEX 2-krat manjši. Ugotovljen je bil pozitiven učinek zdravila na dnevni profil krvnega tlaka. Po 12 tednih zdravljenja se je število bolnikov z nezadostnim znižanjem krvnega tlaka ponoči zmanjšalo. V skupini AZOMEX so bili neželeni učinki zabeleženi 3,1-krat manj pogosto. Antihipertenzivni učinek zdravila so opazili pri odmerkih, ki so 2-krat nižji od odmerkov običajnega amlodipina. To je lahko posledica dejstva, da s-amlodipin vsebuje samo aktivni izomer, ki se najbolj ujema z receptorji kalcijevih kanalčkov.

Med zaviralci b-adrenergičnih receptorjev so opazili AZOPROL RETARD, levorotacijski izomer metoprolola. Poudariti je treba, da ima le levorotacijski izomer metoprolola b 1 -blokirne lastnosti, desnorotacijski pa blokira b 2 -receptorje, kar omejuje njegovo uporabo pri bolnikih s pljučno patologijo.

Med študijo zdravila AZOPROL RETARD je bil potrjen njegov antihipertenzivni učinek, ki ni slabši od metoprolola, vendar v odmerkih (spet) 2-krat nižjih, učinkovitost in varnost zdravljenja z zaviralcem b-adrenergičnih receptorjev AZOPROL RETARD (metoprolol-sukcinat retard) pri bolnikih s kronično srčno insuficienco in sistolično disfunkcijo levega prekata zaradi hipertenzivne in koronarne bolezni srca. Nadzor krvnega tlaka je bil uspešnejši pri bolnikih, ki so jemali zdravilo AZOPROL RETARD, in, kar je pomembno, je bil opažen izrazit antiishemični učinek - zmanjšala se je pogostost napadov angine. Torej, AZOPROL RETARD znižuje krvni tlak, če ga jemljete v odmerku, ki je za polovico manjši od dolgodelujočega racemičnega metoprolola, omogoča uspešno uravnavanje krvnega tlaka ponoči in zjutraj, pomaga zmanjšati pojavnost ishemičnih napadov in poveča vadbo. toleranca.

Pojav levorotacijskih izomerov v arzenalu zdravil razširja možnosti uporabe predstavnikov takšnih skupin zdravil, kot so kalcijevi antagonisti in b-adrenergični blokatorji v kardiologiji. o

Elena Prikhodko,
fotografija Lyubov Stolyar

Po trenutnih priporočilih za zdravljenje arterijske hipertenzije (AH) so dolgodelujoči dihidropiridinski CCB eden od petih razredov antihipertenzivov, katerih učinkovitost in varnost sta bili dokazani v kliničnih preskušanjih v zadnjih letih. Dolgo delujoči dihidropiridinski CCB so zelo učinkoviti pri preprečevanju večjih srčno-žilnih zapletov in možganske kapi. Zdravila tega razreda dobro prenašajo in se lahko uporabljajo brez večjih omejitev kot monoterapija ali v kombinaciji z drugimi antihipertenzivi pri bolnikih z blago, zmerno in hudo hipertenzijo, ne glede na starost. Danes so dihidropiridinske CCB indicirane kot zdravila izbire pri starejših bolnikih z izolirano sistolično hipertenzijo, hipertrofijo miokarda levega prekata, periferno žilno boleznijo, med nosečnostjo ter aterosklerozo karotidnih in koronarnih arterij.

Imenovanje CCB je indicirano pri zdravljenju koronarne bolezni srca (CHD): stabilna angina pri naporu, vazospastična angina. Uporaba dihidropiridinskih CCB spremlja učinkovito zmanjšanje pogostosti, intenzivnosti in trajanja epizod angine ter epizod neboleče miokardne ishemije. Ta zdravila imajo pomemben koronarni dilatacijski učinek, kar poveča dovod krvi v miokard; povzročijo periferno vazodilatacijo, zmanjšajo celoten periferni žilni upor in zmanjšajo poobremenitev levega prekata, kar na koncu vodi do zmanjšanja porabe kisika v miokardu. Študija PREVENT je dokazala učinek CCB na zmanjševanje napredovanja karotidne ateroskleroze: amlodipin je imel neodvisen antiaterosklerotični učinek in je prispeval k zmanjšanju tveganja koronarnih zapletov pri bolnikih s koronarno arterijsko boleznijo. Razpravljajo o tem, da je antiaterogeni učinek CCB povezan z njihovimi antioksidativnimi in antiproliferativnimi lastnostmi, z zmanjšanjem odlaganja holesterolnih estrov v žilni steni. Znano je, da so te lastnosti edinstvene za desnorotacijski R(+) izomer. Metaanaliza J.G. Wang et al. (2005), so pokazali, da dihidropiridinski CCB v večji meri kot drugi antihipertenzivi zmanjšajo debelino intima-medijskega kompleksa karotidnih arterij.

Nedavne metaanalize so pokazale, da so CCB učinkovitejši od zaviralcev ACE pri preprečevanju možganske kapi, njihova učinkovitost pri zmanjševanju tveganja za možgansko kap pa presega zniževanje krvnega tlaka.

V preskušanju VALUE je primerjava amlodipina z valsartanom pri hipertenzivnih bolnikih z visokim tveganjem pokazala zmanjšanje incidence možganske kapi s CCB, kar pa je deloma posledica boljšega nadzora krvnega tlaka.

V obsežnem kliničnem preskušanju ASCOT, posvečenem študiji učinkovitosti in varnosti dolgotrajnega antihipertenzivnega zdravljenja pri hipertenzivnih bolnikih z visokim tveganjem za srčno-žilne zaplete, je pokazal pomembno prednost kombiniranega zdravljenja na osnovi CCB pri preprečevanju glavnih srčno-žilnih zapletov. - miokardni infarkt in možganska kap.

V študiji CAMELOT pri 2000 bolnikih z normalnim krvnim tlakom je 2 leti dajanje CCB zmanjšalo incidenco možganske kapi ali prehodne cerebrovaskularne nesreče za 50,4 % v primerjavi z bolniki, ki so jemali zaviralec ACE. Učinkovitost CCB proti možganski kapi je lahko posledica njihovega anti-sklerotičnega učinka. Verjame se, da se antiaterosklerotični učinek CCB uresničuje z obnavljanjem okvarjenega žilnega tonusa in stanja žilne stene, kar je povezano s sposobnostjo CCB, da pozitivno vpliva na endotelijsko disfunkcijo, kar je začetek razvoja ateroskleroze in aterotromboza.

Dihidropiridinski CCB so presnovno nevtralni, ne spreminjajo plazemskih koncentracij glukoze, sečne kisline, kreatinina, bazičnih elektrolitov, ne vplivajo negativno na presnovo lipidov, tonus bronhialnih mišic, delovanje osrednjega živčevja, prebavnega sistema, spolne funkcije, kar kaže na možnost njihove uporabe. pri različnih komorbidnostih pri širokem spektru bolnikov s hipertenzijo. V nekaterih primerih lahko omejevanje vnosa dihidropiridinskih CCB povzroči neželene učinke v obliki perifernih edemov. Za rešitev tega problema sta bila ustvarjena nova moderna predstavnika tretje generacije dihidropiridinskih CCB lerkanidipin in manidipin.

V zadnjem času so se na ukrajinskem farmacevtskem trgu pojavila zdravila, ki so levičarski stereoizomeri (enantiomeri) S-amlodipina, v zvezi s katerimi se aktivno razpravlja o vprašanjih učinkovitosti in varnosti njihove uporabe, kliničnih koristih in bazi dokazov.

Stereoizomeri so prvič postali znani sredi 19. stoletja, ko je L. Pasteur ločil in prikazal izomere vinske kisline. Stereoizomerija ali prostorska izomerija temelji na obstoju spojin z enakimi molekulskimi formulami in zaporedjem povezovalnih atomov v molekuli, vendar z drugačno razporeditvijo atomov v prostoru. Lastnost molekul, da se ne združijo s svojo zrcalno sliko, se imenuje kiralnost (molekule, ki obstajajo v takih oblikah, se imenujejo kiralne iz grškega χειρ - roka). Vsak od dveh stereoizomerov kiralne molekule se imenuje enantiomer, razdeljeni so na R- in S-vrste, odvisno od tega, ali je ravnina polariziranega žarka ukrivljena v desno (v smeri urnega kazalca) ali v levo (v nasprotni smeri urnega kazalca). Mešanica ekvimolekularnega števila enantiomerov se imenuje racemna (racemat). Optični izomeri (enantiomeri) racemnega zdravila imajo lahko različne farmakokinetične in farmakodinamične lastnosti, ki jih v veliki meri določa stereospecifičnost njegovega delovanja. Sodobne metode omogočajo pridobivanje specifičnih izomer v čisti obliki in med njimi izbrati tiste, ki imajo najbolj izrazite učinke in/ali najmanj toksičnosti. Dodatni izomeri v zmesi se ne štejejo več za "tihe potnike", temveč za potencialne nečistoče.

Amlodipin je racemna spojina (1:1) svojih S- in R-enantiomerov, ki imajo različne farmakološke lastnosti. S (-)-amlodipin ima večjo farmakološko aktivnost, le ta izomer je sposoben blokirati počasne kalcijeve kanale L-tipa in ima vazodilatacijski učinek. Hkrati je vezava na dihidropiridinske receptorje stereoselektivna in povezava z S (-) izomerom je 1000-krat močnejša kot z R (+) izomerom, trajanje razpolovne dobe amlodipina je povezano tudi z aktivnostjo S-izomer. Upanje na uporabo le terapevtsko aktivne oblike zdravila v nasprotju z mešanico njegovih aktivnih in neaktivnih oblik temelji na dejstvu, da lahko odstranitev neaktivne sestavine v smislu znižanja krvnega tlaka zmanjša pojavnost neželenih učinkov. . Uporaba čistega levorotacijskega farmakološko aktivnega S(-)-izomera amlodipina namesto racemne zmesi ima po mnenju nekaterih avtorjev določene prednosti: zlasti se lahko zmanjša zahtevani odmerek in sistemska toksičnost. Dokaz za to so klinična preskušanja za preučevanje klinične učinkovitosti, varnosti in prenašanja zdravil S (-)-amlodipina, izvedena v Indiji, Koreji, Rusiji, Ukrajini. Zaenkrat S(-)-amlodipin še ni našel klinične uporabe v gospodarsko razvitih državah (ZDA, Kanada, Japonska, napredne evropske države), verjetno zato, ker za to zdravilo ni resne baze dokazov (študij s trdimi končnimi točkami).

Randomizirana, odprta dvofazna primerjalna navzkrižna študija, izvedena v Koreji pri 18 zdravih prostovoljcih, starih 21-26 let za primerjavo farmakokinetičnih in farmakodinamičnih značilnosti ter varnostnega profila, je pokazala, da ima S-amlodipin farmakokinetiko, primerljivo z amlodimakodinamiko, profil, primerljiv z amlodipinijevim racematom, sta obe zdravili enako prenašali.

Postmarketinški nadzor 4089 bolnikov v Indiji (udeleženci SESA 1859 in SESA II 2230) je potrdil varnost in izboljšano prenašanje S-amlodipina 2,5/5,0 mg pri zdravljenju esencialne hipertenzije. V seriji majhnih randomiziranih preskušanj, vključno v Rusiji in Ukrajini, so bili potrjeni antihipertenzivni in antianginalni učinki S-amlodipina: pokazalo se je, da so za doseganje optimalnega terapevtskega učinka S-amlodipina potrebni odmerki zdravila 2 krat manj kot pri racemičnem amlodipinu, je prikazana primerljivost farmakokinetičnih in farmakodinamičnih učinkov lastnosti in varnostni profil 5 mg S-amlodipina in 10 mg racemata amlodipina pri zdravih prostovoljcih.

Hkrati številni raziskovalci, ki niso prejeli zmanjšanja perifernega edema pri bolnikih, ki jemljejo S-amlodipin, menijo, da trenutno ni dovolj ustreznih podatkov o varnosti in učinkovitosti tega zdravila ter podatkov, pridobljenih o drugih populacijah. ni mogoče ekstrapolirati na vse kontingente, saj se rezultati lahko močno razlikujejo zaradi genetskih, rasnih značilnosti, načina življenja, prehranjevalnih navad itd. Razpravljajo o tem, da je pojav perifernega edema pri jemanju amlodipina povezan z odzivom telesa na terapevtski učinek S-amlodipina, zato uporaba samega enantiomera verjetno ne bo zmanjšala pojavnosti edema. Mehanizem nastanka edema pri uporabi BCC je zvišanje intrakapilarnega tlaka zaradi selektivne arteriolne vazodilatacije, za katero je odgovoren levorotacijski izomer.

Trenutna literatura obravnava edini možni mehanizem za zmanjšanje incidence perifernih edemov - zmanjšanje "čezmerne" proizvodnje dušikovega oksida (NO) z desno rotacijskim izomerom, s sklicevanjem na študijo American College of Cardiology. Ko smo se obrnili na prvotni vir, se je izkazalo, da v tem delu ne govorimo o prekomernem sproščanju NO v ozadju uporabe te molekule, temveč o nepričakovani ugotovitvi raziskovalcev, ki jo avtorji razlagajo kot » potencialno pomembna lastnost, ki zagotavlja povečanje sproščanja dušikovega oksida z antagonisti Ca, kar prispeva k njihovi širši uporabi pri zdravljenju srčno-žilnih bolezni. R-amlodipin, ki deluje prek mehanizmov, odvisnih od kinina, spodbuja sintezo dušikovega oksida v endotelijskih celicah, ta učinek pa je odvisen od odmerka. Kot je znano, zdravila, ki neposredno stimulirajo sintezo NO (nebivolol), ali donatorjev NO, kot so nitrati, pri neželenih učinkih nimajo perifernega edema. Potencialni mehanizmi, ki bi lahko bolje prenašali S-amlodipin kot racemat, podprti z dokazi, v trenutni literaturi niso opisani.

Glede na zgoraj navedeno, danes R-enantiomer, kljub pomanjkanju lastnosti blokiranja kalcijevih kanalov, trenutno ni mogoče obravnavati kot izomerni balast. Znano je, da imajo CCB sposobnost zaviranja migracije SMC. V eksperimentalnih modelih ateroskleroze se je pokazalo, da so CCB izradipina sposobne zmanjšati migracijo in proliferacijo SMC ter tvorbo neointime zaradi poškodbe endotelijskih celic v žilni steni pri aterosklerozi po balonski angioplastiki, zato se je pričakovalo, da bodo CCB uporabne pri zdravljenju povezanih stanj. z migracijo SMC, vključno z aterosklerozo in restenozo po angioplastiki.

Zdaj je bilo ugotovljeno, da je R(+)-amlodipin kljub pomanjkanju aktivnosti blokiranja kalcijevih kanalčkov močan zaviralec migracije MMC, kot je navedeno v patentu ZDA 6080761 "Zaviranje migracije MMC z (R)-amlodipinom", njegova uporaba je upravičena za zdravljenje ateroskleroze in restenoze, njegova aktivnost je 2-krat večja kot pri racemičnem amlodipinu. Avtorji so izjavili, da je uporaba R(+)-amlodipina sredstvo za zdravljenje in preprečevanje stanj, ki zahtevajo inhibicijo vaskularne migracije MMC racemata AG. Tako, kot kažejo rezultati številnih epidemioloških študij in njihovih metaanaliz, je povišan krvni tlak, tako diastolični kot sistolični, povezan s povečanim tveganjem za možgansko kap, vse oblike koronarne bolezni, kronično srčno popuščanje, kronično ledvično odpoved, disekcija aorte in druge lezije ekstrakardialnih arterij in je povezana s povečanjem srčno-žilne umrljivosti. Poleg tega je to razmerje linearno, začenši pri ravni krvnega tlaka 110/70 mm Hg. . Zato je glavni cilj zdravljenja bolnika s hipertenzijo zmanjšati celotno tveganje za srčno-žilno obolevnost in umrljivost. Poleg doseganja ciljnih ravni krvnega tlaka je danes glavna naloga zdravnika vplivati ​​na vse dejavnike tveganja in zdraviti sočasne bolezni.

Zato zdravilo brez desnorotacijskega izomera ne more imeti celotne palete organoprotektivnih lastnosti. Predstavljeni so rezultati študij, ki kažejo na visoko stopnjo kardiovaskularne in splošne varnosti ter pozitiven učinek na srčno-žilno prognozo za tradicionalne amlodipin in druge dihidropiridinske CCB, ki so racemna mešanica R- in S-izomerov. Veljavnost prenosa teh podatkov na S-amlodipin zahteva nadaljnje študije. V razredu dihidropiridinskih Ca antagonistov v smislu dodatne (neodvisne od zniževanja krvnega tlaka) zaščite organov vzbuja pozornost eno najsodobnejših zdravil, lerkanidipin. Zlasti v retrospektivni avstralski študiji je bilo prvič dokazano, da je bilo od štirih predstavnikov tega razreda (amlodipin, felodipin, dolgodelujoči nifedipin, lerkanidipin) največje zmanjšanje celotne umrljivosti doseženo prav zaradi uporaba lerkanidipina. Kot delovno hipotezo, ki pojasnjuje ta rezultat, lahko upoštevamo neodvisne nevroprotektivne lastnosti zdravila, ki so bile večkrat obravnavane v literaturi, ki se v klinični praksi običajno izraža v zmanjšanju števila cerebrovaskularnih zapletov. Danes imamo o nevroprotektivnih lastnostih lerkanidipina nove podatke japonskih znanstvenikov, ki so se pojavili že leta 2011. Ta študija je prvič pokazala, da je lerkanidipin pomembno preprečil pozno (1 teden po ishemiji) smrt hipokampalnih nevronov med eksperimentalno 10-minutno obojestransko okluzijo karotidnih arterij. Hkrati pa kljub skoraj enakemu znižanju krvnega tlaka smrti nevronov ni bilo mogoče preprečiti z uporabo lizinoprila, valsartana in nikardipina. Zanimiv klinični zaključek japonskih znanstvenikov je, da lahko lerkanidipin učinkovito zmanjša demenco, ki jo povzročajo ishemične mikromožganske kapi pri bolnikih s hipertenzijo. Vse našteto nam omogoča sklepanje, da lahko kot zdravila prve izbire pri zdravljenju hipertenzije štejemo le zdravila, sestavljena iz dveh izomerov v razredu CCB.

Nesukai E.G., profesor, dr.med., Kijev

Bibliografija

  1. Aleksejev V.V. Optična izomerija in farmakološka aktivnost zdravil // Sorosov izobraževalni časopis "Kemija". - 1998. - Št. 1. - S. 49-55.
  2. Arsenjeva K.E. Uporaba amlodipina v kardiološki praksi // BC. - 2009. - Št. 17(8). — S. 610-613.
  3. Voronkov L.G. Klinična uporaba kiralnih molekul kot nova smer v kardiovaskularni medicini // Zdravje Ukrajine. - 2007. - Št. 21/1 (dodatna). - S. 31-32.
  4. Galanova A.S., Osiya A.O., Shilov A.M. Patofiziološki vidiki zaviralcev kalcijevih kanalčkov pri zdravljenju srčno-žilnih bolezni // BC. - 2007. - Št. 20. - S. 1494-1497.
  5. Dyadyk A.I., Bagriy A.E., Shchukina E.V. et al.. Uporaba S-amlodipina pri zdravljenju bolnikov z arterijsko hipertenzijo in koronarno srčno boleznijo // Zdravje Ukrajine. - 2008. - Št. 23-24. - S. 54-55.
  6. Karpov Yu.A. Uporaba kalcijevih antagonistov pri bolnikih z arterijsko hipertenzijo in koronarno srčno boleznijo: trenutno stanje problematike. Kardiologija. - 2000. - 10. - 52-55.
  7. Lutai M.I., Lysenko A.F. Lerkamen (Lerkanidipin) - nova tretja generacija dihidropiridinskega kalcijevega antagonista // Novice medicine in farmacije.
  8. Lutai M.I., Lysenko A.F., Moiseenko O.I. Uporaba optičnih izomerov znanih kardiovaskularnih zdravil je način za povečanje njihove učinkovitosti in prenašanja // Ukr. kardiol. revijo - 2009. - št. 4. http://www.ukrcardio.org/journal.php/article/374
  9. Maksimova M.A., Lukina Yu.V., Tolpygina S.N. Primerjalna študija učinkovitosti in varnosti novega zdravila amlodipin - S-amlodipin pri bolnikih z arterijsko hipertenzijo I-II stopnje // Racionalna farmakoterapija v kardiologiji. - 2008. - Št. 2. - S. 34-37.
  10. Morozova T.E., Zakharova V.L. Mesto amlodipina v kardiološki praksi // Zdravnik. - 2008. - Št. 2. - S. 14-17.
  11. Sviščenko E.P., Matova E.A., Gulkevič O.V. Asomex N pri zdravljenju starejših bolnikov z arterijsko hipertenzijo // Zdravje Ukrajine. - 2010. - Št. 6.
  12. Sirenko Yu.N., Selyuk M.N. Strategija preprečevanja možganske kapi pri bolnikih z arterijsko hipertenzijo - vodilna vloga zaviralcev kalcijevih kanalčkov // Interna medicina. - 2008. - Št. 1. - S. 11-14.
  13. Farmacevtska enciklopedija / Ed. V.P. Chernikh. - K .: Morion, 2005. - 845 str.
  14. Abernethy D.R., Soldatov N.M. Strukturno-funkcionalna raznolikost človeškega Ca2+ kanala L-tipa: perspektive za nove farmakološke tarče // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2002. - letnik. 300. - P. 724-8.
  15. Angeli F., Verdecchia P., Reboldi G.P., Gattobigio R., Bentivoglio M., Staessen J.A., Porcellati C. Blokada kalcijevih kanalčkov za preprečevanje možganske kapi pri hipertenziji: metaanaliza 13 študij s 103.793 subjekti // Am. J. Hipertenzije. - 2004. - letnik. 7(9). - str. 817-22.
  16. Birkett D.J. Racemati ali enantiomeri: regulativni pristopi // Clin. Exp. Pharmacol. fiziol. - 1989. - Zv. 16(6). - str. 479-483.
  17. Burges R.A., Gardiner D.G., Gwilt M. et al Lastnosti blokiranja kalcijevih kanalov amlodipina v gladkih mišicah žil in srčnih mišic in vitro: dokazi za modulacijo napetosti vaskularnih dihidropiridinskih receptorjev // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1987. - Zv. 9. - str. 110-9.
  18. 2007 Smernice za obvladovanje arterijske hipertenzije // J. of Hypertension. - 2007. - 25. - 1105-1187.
  19. Gurjar M. Prihodnost je v kiralni čistosti: perspektiva // J. Indian Med. Izr. - 2007. - letnik. 105. - str. 177-178.
  20. Julius S., Kjeldsen S.E., Weber M. et al. Rezultati pri hipertenzivnih bolnikih z visokim srčno-žilnim tveganjem, zdravljenih s shemami na osnovi valsartana ali amlodipina: VALUE, randomizirano preskušanje // Lancet. - 2004. - letnik. 363. - Str. 2022-31.
  21. Kim S.S.A., Park S., Chung N. et al. Profili učinkovitosti in varnosti nove formulacije S(-)-amlodipin nikotinata v primerjavi z racemnim amlodipin besilatom pri odraslih korejskih bolnikih z blago do zmerno hipertenzijo: 8-tedenska, multicentrična, randomizirana, dvojno slepa, dvojna lutka, vzporedna skupina, faza III, klinično preskušanje neinferiornosti // Clinical therapeutics. - 2008. - letnik. 30. - str. 845-57.
  22. Law M.R., Morris J.R., Wad N.J. Uporaba zdravil za zniževanje krvnega tlaka pri preprečevanju srčno-žilnih bolezni: metaanaliza 147 randomiziranih preskušanj v kontekstu pričakovanj iz prospektivnih epidemioloških študij // BMJ. - 2009. - letnik. 338. - str. 1665.
  23. Mcahon S., Peto R., Cutler J. et al. Krvni tlak, možganska kap in CHD. 1. del. Dolgotrajne razlike v krvnem tlaku: prospektivne opazovalne študije, zbrane za pristranskost regresijskega redčenja // Lancet. - 1990. - Zv. 335. - P. 765-774.
  24. Nayler W.G. Farmakološki vidiki kalcijevega antagonizma. Kratkoročne in dolgoročne koristi // Droge. - 1993. - Zv. 46 (Suppl. 2). - str. 40-47.
  25. Nissen S.E., Tuzcu E.M., Libby P. et al. Vpliv antihipertenzivov na srčno-žilne dogodke pri bolnikih s koronarno boleznijo in normalnim krvnim tlakom. Študija CAMELOT: randomizirano kontrolirano preskušanje // JAMA. - 2004. - letnik. 292. - P. 2217-2226.
  26. Ohmori M., Arakawa M., Harada K. et al. Stereoselektivna farmakokinetika amlodipina pri starejših hipertenzivnih bolnikih // Am. J. Ther. - 2203. - Zv. 10(1). - str. 29-31.
  27. Ortiz M., Calcino G. Ugotovljene razlike v umrljivosti med dihidropiridinskimi antihipertenzivi // Hipertenzija. - 2009. - letnik. 53. - str. 1116.
  28. Park J.Y., Kim K.A., Park P.W. et al. Farmakokinetične in farmakodinamične značilnosti nove formulacije S-amlodipina pri zdravih korejskih moških: randomizirana, odprta, dvoobdobna, primerjalna, navzkrižna študija // Clin. Ther. - 2004. - letnik. 28(11). - Str. 1837-1847.
  29. Pathak L., Hiremath, Kerkar P.G., Manade V.G. Multicentrično, klinično preskušanje S-amlodipina 2,5 mg v primerjavi z amlodipinom 5 mg pri zdravljenju blage do zmerne hipertenzije – randomizirano, dvojno slepo klinično preskušanje // J. Assoc. Zdravniki Indija. - 2004. - letnik. 52. - str. 197-202.
  30. Patil P.A., Kothekar M.A. Razvoj varnejših molekul s kiralnostjo // Indian J. Med. sci. - 2006. - letnik. 60. - P. 427-437.
  31. Paudel R., Palaian S., Kishore P.V. et al. Periferni edem zaradi S-amlodipina - poročilo o treh primerih // J. Clin. Diag. Res. - 2007. - letnik. 6. - str. 533-516.
  32. Sakurai-Yamashita Y., Harada N. in Niwa M. Lerkanidipin rešuje hipokampusne piramidne nevrone od blage ishemije povzročene odložene nevronske smrti pri SHRSP // Cell Mol. nevrobiol. - 2011 23. jan. - R. 1-7. doi: 10.1007/s10571-011-9649-6.
  33. Sever P.S., Dahlof B., Poulter N.R. et al., za raziskovalce ASCOT. Preprečevanje srčno-žilnih dogodkov z antihipertenzivnim režimom amlodipina z dodajanjem perindoprila po potrebi v primerjavi z atenololom z dodajanjem bendroflumetiazida po potrebi v anglo-skandinavskem preskušanju srčnih rezultatov (ASCOT-BPLA): večcentrično randomizirano kontrolirano preskušanje // Lancet. - 2005. - letnik. 366. - P. 895-906.
  34. Študijska skupina SESA - Varnost in učinkovitost S(-)amlodipina // JAMA India. - 2003. - letnik. 2(8). - str. 87-92.
  35. Študijska skupina SESA-II, Indija. Varnost in učinkovitost S(-) amlodipina pri zdravljenju hipertenzije // Indijska med. vestnik. - 2005. - letnik. 529. - str. 33.
  36. Staessen J.A., Fagard R., Thijs L. et al. Randomizirana dvojno slepa primerjava placeba in aktivnega zdravljenja za starejše bolnike z izolirano sistolično hipertenzijo // Lancet. - 1997. - Zv. 350.
  37. Thacker H.P. S-amlodipin - Klinični pregled 2007 // J. Indian Med. Izr. - 2007. - letnik. 1005. - str. 180-190.
  38. Zhang X.P., Loke K.E., Mital S. et al. Paradoksalno sproščanje dušikovega oksida z antagonistom kalcijevih kanalčkov tipa L, enantiomerom R+ amlodipina // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 2002. - letnik. 39(2). - str. 208-214.
  39. Weber M.A., Julius S., Kjeldsen S.E. et al. Od krvnega tlaka odvisni in neodvisni učinki antihipertenzivnega zdravljenja na klinične dogodke v preskušanju VALUE // Lancet. - 2004. - letnik. 363. - P. 2049-2051.

© 2022 toreents.ru Gliva. Rdečica in rdeče lise. Akne in mozolji. Strije. Brazgotine.