Серотонинергические рецепторы. Селективные агонисты рецепторов серотонина

Синдро́м раздражённого кише́чника (СРК) - функциональное заболевание кишечника, характеризуемое хронической абдоминальной болью, дискомфортом, вздутием живота и нарушениями в поведении кишечника в отсутствие каких-либо органических причин. При синдроме раздражённого кишечника гистологическая картина соответствует скорее дистрофическим изменениям, нежели воспалительным. По Римской классификации функциональных расстройств органов пищеварения (2006) СРК относится к классу C1. СРК входит в группу наиболее распространённых заболеваний. Примерно 15-20 % взрослого населения Земли (около 840 млн) страдают от СРК, две трети из них - женщины. Средний возраст заболевших составляет 30-40 лет. Около 2/3 больных СРК не обращаются за медицинской помощью.

  • 1 Причины СРК
  • 2 Классификация
  • 3 Клиническая картина
  • 4 Диагностика
  • 5 Лечение
    • 5.1 Немедикаментозное лечение
      • 5.1.1
      • 5.1.2 Диетотерапия детей с СРК
      • 5.1.3 Уроки заболевания
      • 5.1.4
      • 5.1.5 Психотерапия СРК
    • 5.2 Медикаментозное лечение
  • 6 История
  • 7 Примечания
  • 8 См. также
  • 9 Ссылки

Причины СРК

Органическая причина возникновения СРК не установлена. Принято считать, что основным фактором является стресс. Многие пациенты отмечают, что их симптомы нарастают во время эмоционального напряжения или после употребления определённой пищи. К возможным причинам развития СРК также относятся избыточный бактериальный рост, некачественное питание, употребление большого количества газообразующих продуктов, жирная пища, избыток кофеина, злоупотребление алкоголем, недостаток в рационе продуктов с пищевыми волокнами, переедание. Жир в любом виде (животного или растительного происхождения) является сильным биологическим стимулятором двигательной активности кишечника.

Симптомы СРК у женщин ярче выражены в период менструаций, что связано с повышением в крови уровня половых гормонов.

Классификация

В зависимости от ведущего симптома выделяются три варианта течения СРК:

  • с преобладающими болями в животе и метеоризмом;
  • с преобладающей диареей;
  • с преобладающими запорами.

Клиническая картина

К характерным симптомам СРК относят боль или дискомфорт в животе, а также редкий или частый стул (менее 3 раз в неделю либо более 3 раз в день), изменения консистенции стула («овечий»/твёрдый либо неоформленный/водянистый стул), натуживание при дефекации, императивные позывы, чувство неполного опорожнения кишечника, слизь в стуле и вздутие живота. У больных СРК чаще присутствует гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, синдром хронической усталости, фибромиалгии, головная боль, боли в спине. Некоторые исследования показывают, что до 60% больных СРК обладают расстройствами психической сферы: обычно тревожностью или депрессией .

Внекишечные симптомы:

  1. Симптомы вегетативных расстройств у 50% больных: мигрень, ком в горле, зябкость рук, неудовлетворённость вдохом.
  2. Признаки психопатологических расстройств у 15-30% больных: депрессии, фобии, тревога, панические атаки, ипохондрия, истерия.
  3. Частое сочетание с проявлением неязвенной диспепсией 25%, синдром раздражённого мочевого пузыря 30%, сексуальные нарушения.

Диагностика

Диагностика хронического синдрома раздражённой кишки включает рентгенологическое исследование кишечника, контрастную клизму, аноректальную манометрию.

Экспертами Rome Foundation предложены диагностические критерии СРК: рецидивирующая боль или дискомфорт в животе (появились не менее, чем 6 месяцев назад) не менее 3 дней в месяц в последние 3 месяца, связанные с 2 или более из следующих симптомов:

  • Боль и неприятные ощущения ослабевают после дефекации;
  • Появление боли и дискомфорта совпало по времени с изменением частоты стула;
  • Появление боли и дискомфорта совпало по времени с изменением формы (внешнего вида) стула.

Под дискомфортом подразумеваются любые неприятные ощущения, кроме боли.

Лечение

Лечение синдрома раздраженного кишечника принято разделять на немедикаментозное и медикаментозное.

Немедикаментозное лечение

Диета и питание пациента с синдромом раздраженного кишечника

Диета позволяет исключить состояния, имитирующие СРК (непереносимость лактозы, фруктозы). Уменьшить газообразование и вздутие живота, а также неприятные ощущения, связанные с этим. Но сегодня не существует доказательств того, что больным СРК следует полностью исключать какие-либо продукты из рациона.

Прием растительных волокон имеет одинаковую эффективность с плацебо, и не доказана их эффективность при приёме пациентами с жалобами на боль в животе и запор. Британские ученые рекомендуют приём волокон в количестве 12 граммов в день, так как большее количество может сопутствовать появлению клинической симптоматики СРК.

Диетотерапия детей с СРК

Диета у пациентов с синдромом раздраженного кишечника подбирается исходя из преобладающих симптомов. Не показаны продукты, вызывающие боль, диспепсические проявления и стимулирующие газообразование, такие как капуста, горох, фасоль, картофель, виноград, молоко, квас, а также жирная пища и газированные напитки. Уменьшается потребление свежих фруктов и овощей. Детям до года, находящимся на искусственном вскармливании, рекомендуются смеси, обогащённые пребиотиками и пробиотиками.

При СРК с диареей показаны фруктово-ягодные кисели и желе, отвары из черники, крепкий чай, сухари из белого хлеба, манная или рисовая каша на воде или, при переносимости молока, на молоке, котлеты из нежирного мяса или рыбы, суп на бульоне небольшой концентрации.

При СРК с запором показаны: увеличенный приём жидкости, в том числе соки осветлённые или с мякотью и пюре из фруктов и овощей, из чернослива. Из каш рекомендуются гречневая и овсяная. Полезна пища, обладающая лёгким послабляющим эффектом: растительное масло, некислые кисломолочные напитки, хорошо разваренные овощи и другие.

Уроки заболевания

Такая составляющая немедикаментозного лечения позволяет пациентам понять суть своего заболевания, его лечение и дальнейших перспектив. Особое внимание врачам следует уделять тому факту, что СРК не имеет тенденции к возникновению других осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта. При 29-летнем исследовании пациентов с СРК уровень возникновения осложнений желудочно-кишечного тракта был практически одинаковым с абсолютно здоровыми людьми .

Взаимодействие между врачом и пациентом

Чем лучше установлен контакт между врачом и пациентом, доверительнее их отношения, тем реже пациенты обращаются с повторными визитами и обострениями клинической картины СРК.

Психотерапия СРК

Психотерапия, гипноз, метод обратной биологической связи позволяют уменьшить уровень тревоги, снизить напряженность пациента и более активно вовлекать его в лечебный процесс. При этом пациент учится по-другому реагировать на стрессовый фактор и повышает толерантность к болевым ощущениям.

Медикаментозное лечение

Медикаментозное лечение при СРК направлено на симптомы, которые заставляют пациентов обращаться к врачу или вызывают у них наибольший дискомфорт. Поэтому лечение СРК симптоматическое и при нём используются многие группы фармацевтических препаратов.

Антиспазматические средства показывают кратковременную эффективность и не показывают достаточной эффективности при длительных курсах приёма. Рекомендуются для приёма у пациентов с метеоризмом и императивными позывами к дефекации. Анализ показал, что антиспазматические средства обладают большей эффективностью, чем плацебо. Оптимальным считается их употребление для уменьшения боли в животе при СРК коротким курсом. Среди препаратов этой группы чаще всего используются дицикломин (англ. dicyclomine) и гиосциамин (англ. hyoscyamine).

Антидепрессанты назначаются пациентам с невропатической болью. Трициклические антидепрессанты позволяют замедлить время транзита содержимого кишечника, что является благоприятным фактором при диарейной форме СРК.

Метаанализ эффективности антидепрессантов показал наличие уменьшения клинической симптоматики при их приёме, и большую их эффективность по сравнению с плацебо. Приём амитриптилина является самым эффективным у подростков, страдающих СРК. Дозы антидепрессантов при лечении СРК меньше, чем при лечении депрессии. С особой осторожностью назначают антидепрессанты пациентам, которые имеют тенденцию к запорам. Опубликованные результаты эффективности других групп антидепрессантов противоречивы.

Антидиарейные препараты. Анализ применения лоперамида для лечения диареи при СРК по стандартизированным критериям не проводился. Но имеющиеся данные показали его большую эффективность, чем плацебо. Противопоказанием к применению лоперамида являются запоры при СРК, а также перемежающие запоры и диарея у пациентов с СРК.

Бензодиазепины ограниченно используются при СРК из-за ряда побочных эффектов. Их приём может быть эффективным короткими курсами, для уменьшения психических реакций у пациентов, которые приводят к обострению СРК.

Блокаторы серотониновых рецепторов 3-го типа позволяют уменьшать болевые ощущения в животе и чувство дискомфорта.

Активаторы серотониновых рецепторов 4-го типа - применяются при СРК с запорами. Эффективность любипростона (препарата этой группы) подтверждена двумя плацебо контролированными исследованиями.

Активаторы гуанилатциклазы у больных СРК применимы при запорах. Предварительные исследования показывают их эффективность в отношении увеличения частоты стула у больных СРК с запорами.

Антибиотики позволяют уменьшить вздутие живота, предположительно за счёт угнетения газообразующей флоры кишечника. При этом нет подтверждения того, что антибиотики уменьшают боль в животе или другие симптомы СРК. Также не существует подтверждения того, что повышенный бактериальный рост приводит к появлению СРК.

Альтернативная терапия СРК включает в себя приём фитотерапевтических средств, пробиотиков, акупунктуры и добавления ферментов. Роль и эффективность альтернативных методов лечения СРК остаётся неопределённой.

История

История изучения СРК относится ещё к XIX веку, когда В. Гамминг (W. Gumming, 1849) описал типичную клиническую картину больного с этим синдромом, а затем Уильям Ослер (1892) обозначил данное состояние как слизистый колит. В последующем терминология этого заболевания была представлена такими определениями, как спастический колит, невроз кишечника и др. Термин «синдром раздражённого кишечника» был введён Де-лором (De-Lor) в 1967 году.

Придавая важность вопросам диагностики и лечения СРК Всемирная организация гастроэнтерологов объявила 2009 год «годом синдрома раздражённого кишечника».

Хотя метерголин, например, действует преимущественно на 5-НТ2-рецепторы. В настоящее время существуют несколько избирательных блокаторов 5-НТ3-рецепторов, а также 5-НТ2A-и 5-НТ2С-рецепторов. Химические формулы всех этих препаратов самые разные, и никаких структурных особенностей, соответствующих их сродству к тем или иным рецепторам, не выявлено.

Типичный 5-НТ2А-блокатор - это кетансерин. Испытываются несколько 5-НТ3-блокаторов для лечения желудочно-кишечных нарушений. В частности, высокоэффективными при вызванной противоопухолевыми средствами рвоте оказались ондансетрон, доласетрон и гранисетрон (Grunberg and Hesketh, 1993-см.).

Клинические эффекты средств, влияющих на передачу, часто бывают отставленными во времени. Особенно это касается , используемых при аффективных расстройствах - и . Эта особенность привлекла внимание к изменениям плотности и чувствительности серотониновых рецепторов, развивающимся на фоне длительного приема соответствующих препаратов. В эксперименте было показано снижение плотности и чувствительности серотониновых рецепторов, вызванное их стимуляторами. Это типичная для многих медиаторных систем компенсаторная реакция. В то же время у крыс и мышей снижение плотности и чувствительности 5-НТ2С-рецепторов вызывается длительным приемом блокаторов этих рецепторов (Sanders-Bush, 1990). Этот парадоксальный эффект вызвал большой интерес, в том числе потому, что он характерен для многих используемых в клинике препаратов, в частности клозапина, кетансерина и амитриптилина. Все эти препараты и некоторые другие блокаторы 5-НТ2А- и 5-НТ2С-рецепторов снижают конститутивную (не обусловленную связыванием с лигандами) активацию рецепторов в линии клеток, экспрессирующих кДНК 5-НТ2С-рецепторов (Barker et al., 1994). Это не укладывается в классические представления о действии блокаторов, согласно которым эти средства лишь препятствуют влиянию стимуляторов, но сами по себе эффектов не оказывают. Некоторые же блокаторы 5-НТ2A-и 5-НТ2С-рецепторов действуют в соответствии с классической схемой. Пока не известно, имеют ли эти различия какое-либо клиническое значение.

Кетансерин

Структурная формула кетансерина.

Открытие кетансерина (структурная формула приведена ниже) ознаменовало новую эру в фармакологии серотонинергических средств. Этот препарат является мощным 5-НТ2A-блокатором; в отношении 5-НТ2С-рецепторов он менее активен, а на 5-НТ1-, 5-НТ3- и 5-НТ4-рецепторы почти не действует. Важно отметить, что кетансерин обладает также высоким сродством к α-адренорецепторам и к Н1-рецепторам (Janssen, 1983).

У больных с артериальной гипертонией кетансерин примерно в такой же степени снижает АД, как и . Видимо, он уменьшает тонус как емкостных, так и резистивных сосудов. Эффект этот, очевидно, обусловлен блокадой не 5-НТ2А-рецепторов, а α1-адренорецепторов. Кетансерин подавляет вызванную серотонином агрегацию тромбоцитов, но не оказывает выраженного влияния на действие других стимуляторов агрегации. В США кетансерин пока не выпускается, однако он производится в Италии, Нидерландах, Швейцарии и некоторых других странах. Тяжелых побочных эффектов не описано. Биодоступность при приеме внутрь составляет около 50%, T1/2- 12-25 ч. Главный путь элиминации - печеночный метаболизм.

Некоторые близкие к кетансерину вещества, например ритансерин, более избирательны, так как обладают низким сродством к α-адренорецепторам. В то же время ритансерин, как и большинство других 5-НТ2А-блокаторов, довольно активен и в отношении 5-НТ2с_рецепторов. Физиологические последствия блокады 5-НТ2С-рецепторов пока не ясны. Экспериментальный препарат MDL-100,907 - это первый из нового ряда 5.НТм-блокаторов с высокой избирательностью по отношению именно к этим рецепторам (по сравнению с 5-НТ2С-рецепторами). Первые испытания MDL-100,907 при шизофрении убедительных результатов пока не принесли.

Атипичные нейролептики

Блокатор 5-НТ2А- и 5-НТ2С-рецепторов клозапин - это представитель нового класса нейролептиков. По сравнению с классическими нейролептиками он реже вызывает экстрапирамидные расстройства и более эффективен в отношении негативных симптомов. Кроме того, клозапин обладает высоким сродством к некоторым типам рецепторов.

Один из современных подходов к разработке новых нейролептиков - это получение препаратов, сочетающих свойства 5-НТ2А-блокатора, 5-НТ2С-блокатора и D2-блокатора (Leysen et al., 1993). Так, рисперидон эффективно блокирует и 5-НТм- и D2-рецепторы. Есть данные о том, что в малых дозах рисперидон облегчает негативные симптомы шизофрении и при этом редко вызывает экстрапирамидные расстройства. Впрочем, эти расстройства довольно часто возникают при употреблении доз выше 6мг/сут. Другие атипичные нейролептики - кветиапин и оланзапин - действуют на многие рецепторы, но их нейролептический эффект, видимо, обусловлен блокадой дофаминовых и серотониновых рецепторов.

Метисергид

Метисергид (бутаноламид 1-метиллизергиновой кислоты) по химическому строению близок к метилэргометрину.

Метисергид - это блокатор 5-НТ2A- и 5-НТ2С-рецепторов (в некоторых экспериментальных моделях он, по-видимому, действует как частичный агонист). Он подавляет сосудосуживающее действие серотонина, а также влияния серотонина на другие гладкомышечные органы. Центральные эффекты серотонина могут как блокироваться, так и воспроизводиться метисергидом. Этот препарат не обладает избирательностью, так как действует и на 5-НТрецепторы; в то же время его клинические эффекты обусловлены, видимо, прежде всего блокадой 5-НТ2-рецепторов. Несмотря на то что метисергид - это производное алкалоидов спорыньи, его сосудосуживающее действие и стимулирующий эффект на мускулатуру матки выражены слабо.

Метисергид применяют для профилактики приступов мигрени и других видов головной боли сосудистого происхождения (включая хортоновскую головную боль). При уже развившемся приступе он не эффективен. Защитное действие метисергида длится 1-2 сут. После прекращения лечения это действие сохраняется еще довольно долго-возможно, из-за накопления метаболита метисергида метилэргометрина, более активного, чем исходное вещество. Метисергид используют при поносе и нарушенном всасывании у больных с карциноидным синдромом, а также постгастрорезекционном демпинг-синдроме - в патогенезе обоих состояний играет важную роль серотонин. В то же время на эффекты других биологически активных веществ, секретируемых карциноидами (например, кининов), метисергид не влияет. Поэтому при нарушенном всасывании у больных с карциноидным синдромом предпочитают назначать октреотид, блокирующий выделение карциноидами всех биологически активных веществ.

Побочные эффекты метисергида обычно умеренные и временные, хотя иногда требуют отмены препарата. Чаще всего наблюдаются желудочно-кишечные нарушения (изжога, понос, схваткообразные боли в животе, тошнота и рвота) и ишемические нарушения, связанные со спазмом сосудов (онемение, покалывание и боли в конечностях, боль в пояснице и животе; реже наблюдаются более тяжелые состояния, например обострение ИБС). К центральным побочным эффектам относятся нарушения равновесия, сонливость, слабость, дурнота, нервозность, бессонница, спутанность сознания, возбуждение, галлюцинации и даже развернутый психоз. Серьезное осложнение, наблюдающееся при длительном приеме, - это воспалительный фиброз (забрюшинного пространства, плевропульмональный, коронарных сосудов и эндокарда). Обычно после отмены препарата фиброз проходит, но известны случаи постоянного поражения клапанов сердца. В связи с этим для профилактики приступов мигрени лучше использовать другие препараты - (например, пропранолол), амитриптилин и НПВС. Если же необходим длительный прием метисергида, то его прерывают на 3 нед или больше каждые 6 мес.

Структурная формула ципрогептадина.

Этот препарат сходен с фенотиазиновыми Н1-блокаторами как по химической структуре, так и по выраженному Неблокирующему действию. Кроме того, ципрогептадин подавляет серотонинергическую передачу в гладкомышечных органах, блокируя 5-НТ2А-рецепторы, а также обладает слабым М-холиноблокирующим и антидепрессантным действием.

Свойства и клиническое применение ципрогептадина во многом такие же, как других Н1-блокаторов. Он эффективен при кожных аллергических реакциях (особенно сопровождающихся зудом) и, видимо, при Холодовой крапивнице. Блокирующее действие ципрогептадина на 5-НТ2А-рецепторы при таких состояниях роли не играет - эти рецепторы не участвуют в развитии аллергических реакций у человека. Некоторые специалисты рекомендуют использовать ципрогептадин для устранения побочных влияний на половую функцию ингибиторов обратного захвата серотонина ( , сертралинаидр). Благодаря 5-НТ2А-блокирующему действию ципрогептадин можно применять при постгастрорезекционном демпинг-синдроме, повышенной перистальтике кишечника у бальных с карциноидным синдромом, для профилактики приступов митрени. Впрочем, при всех этих состояниях ципрогептадин не является препаратом выбора.

Побочные эффекты ципрогептадина во многом такие же, как других Н1-блокаторов (например, сонливость). У детей наблюдаются ускорение роста и повышение веса - очевидно, из-за влияния ципрогептадина на регуляцию секреции СТГ.

Перспективы

Разработка новых избирательных серотонинергических средств облегчается благодаря молекулярно-генетическим методам - клонированию кДНК разных подтипов серотониновых рецепторов и избирательных переносчиков серотонина, выведению мышей с инактивированным генами и т. д. Сегодня известно, что для серотониновых рецепторов характерна конститутивная (не обусловленная связыванием с лигандами) активация. Одни блокаторы этих рецепторов просто препятствуют связыванию с ними стимуляторов, а другие - обратные агонисты - кроме этого еще и подавляют конститутивную активацию (то есть стабилизируют рецептор в неактивированной конформации). Данные о возможности такой активации in vivo пока скудны, но тем не менее разрабатываются и изучаются препараты, устраняющие не только последствия чрезмерной секреции серотонина, но и конститутивную активацию серотониновых рецепторов. Появление экспериментальных моделей таких сложных психических расстройств, как тревожность, депрессия, агрессия, навязчивости и т. д., позволило предсказать терапевтические эффекты одновременной блокады нескольких подтипов серотониновых рецепторов. Дальнейшее усовершенствование подобных моделей даст возможность выяснить роль серотониновых рецепторов в механизмах сна, полового и пищевого поведения, эмоций, восприятия, болевой чувствительности, управления движениями, пищеварения и других физиологических процессов. Это позволит более прицельно влиять на серотонинергическую передачу, а следовательно, и более эффективно лечить многие психические и соматические расстройства.

Серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-НТ ) образуется из аминокислоты триптофана и является важным биологически активным веществом, выполняющим множество функций в организме. Например, серотонин является нейромедиатором в центральной нервной системе, т.е. служит веществом, с помощью которого нервные импульсы передаются между нейронами (нервными клетками). Например, антидепрессанты из класса селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (флуоксетин, сертралин и др.) увеличивают время нахождения серотонина в синапсе (место контакта двух клеток, в котором передается нервный импульс). Достаточно сказать, что запрещенное психоактивное вещество ЛСД (диэтиламид d-лизергиновой кислоты) активирует те же рецепторы, что и серотонин. Недостаток воздействия серотонина приводит к депрессии и развитию тяжелых форм мигрени (поэтому серотонин иногда называют «гормоном счастья»), а избыток — к галлюцинациям (ЛСД) и, возможно, шизофрении.

Серотонин выполняет и другие функции в организме:

  • усиливает агрегацию тромбоцитов (кровь сворачивается быстрее),
  • участвует в воспалительной реакции (повышает проницаемость сосудов, усиливает миграцию лейкоцитов в очаг воспаления, усиливает выделение других медиаторов аллергии и воспаления),
  • усиливает секрецию и перистальтику в желудочно-кишечном тракте,
  • является стимулятором роста для некоторых бактерий кишечной флоры (при дисбактериозе образуется меньше серотонина),
  • является причиной тошноты, рвоты и диареи при химиотерапии злокачественных опухолей (из-за массивного выхода серотонина из гибнущих клеток слизистой желудка и кишечника),
  • участвует в регуляции сократимости матки и маточных труб и в координации родов.

Существуют несколько типов и подтипов серотониновых рецепторов , которые обозначаются как 5-HT1-, 5-HT2-рецепторы и т.д. (от химического названия серотонина — 5-гидрокситриптамин, 5-НТ).

Помимо упомянутых антидепрессантов, в медицине используются:

  1. селективные стимуляторы серотониновых 5-HT1-рецепторов в кровеносных сосудах головного мозга, что приводит к их сокращению и уменьшению головной боли . Препараты: суматриптан, ризатриптан, элетриптан, золмитриптан .
  2. селективные блокаторы серотониновых 5-HT3-рецепторов в головном мозге, которые применяются для подавления тошноты и рвоты при лечении злокачественных опухолей и после хирургических операций. Препараты: гранисетрон, ондансетрон, трописетрон .

В кардиологии в качестве гипотензивных (антигипертензивных) применяются 2 препарата, относящихся к блокаторам серотониновых рецепторов: кетансерин (сульфрексал) и урапидил (эбрантил). Кетансерин отсутствует в поиске по аптекам Москвы и Беларуси, а вот урапидил (эбрантил) можно приобрести, хотя цена «кусается».

Урапидил (эбрантил)

Действие урапидила включает центральный и периферический компонент. Периферическое действие обусловлено блокированием альфа1-адренорецепторов кровеносных сосудов с их расширением и снижением АД (артериального давления), а центральное действие — стимуляцией серотониновых 5-НТ1А-рецепторов сосудодвигательного центра (в продолговатом мозге). Блокирование серотониновых рецепторов снижает симпатическую иннервацию и увеличивает парасимпатический тонус.

Урапидил расширяет мелкие кровеносные сосуды (артериолы) и снижает АД, не приводя к рефлекторному увеличению ЧСС. Антигипертензивный эффект наступает постепенно, максимальное снижение диастолического (нижнего) АД наступает через 3-5 часов после приема урапидила. При длительном приеме не влияет на уровень сахара и липидов крови.

Среди побочных эффектов чаще бывают:

  • головокружение (4-5%),
  • тошнота (2-3%),
  • головная боль (2.5%),
  • усталость (1%),
  • нарушения сна,
  • депрессия,
  • сухость во рту.

Принимается 2 раза в сутки .

Кетансерин (сульфрексал)

На данный момент в аптеках отсутствует. Блокирует серотониновые 5-НТ2-рецепторы и в меньшей степени α1-адренорецепторы. Умеренно снижает АД и ЧСС. Принимается 1-2 раза в сутки . Не влияет на уровень липидов к крови, но при клинических исследованиях достоверно повышал уровень сахара крови через 2 часа после сахарной нагрузки (глюкозотолерантный тест) и массу тела после 1 месяца лечения.

Применение кетансерина вместе с мочегонными, вызывающими потерю калия с мочой, чревато удлинением интервала Q-T на ЭКГ и повышенным риском внезапной смерти .

Другие побочные эффекты нерезко выражены , отмена препарата потребовалась лишь у 4% (по данным многоцентрового исследования КИППАГ-4). Чаще беспокоили сонливость, вялость, сухость во рту, головокружение, удлинение интервала Q—T (в случае применения с мочегонными, вызывающими потерю калия с мочой, повышалась частота желудочковых аритмий и внезапной смерти). С калийсберегающими диуретиками кетансерин назначать можно.

Источник: http://www.happydoctor.ru/info/1258 Блог врача скорой помощи

  • 6. Пушистое белое покрывало...

    Пушистое белое покрывало щедро укутало поля и леса. Всё чаще можно было видеть жителей с лопатами в руках, прокладывающих тропинки к домам через снежные сугробы. А детишки, радостно повизгивая от

    11.09.2013

  • Кусочек селедки

    Эта пожилая дама была изкатегории восторженных. Она с восторгом рассказывала, какой у неё был замечательный муж и какие у неё необыкновенные дети. В свои 80 лет она практически ничем не болела: не

Большая депрессия – распространенное психическое расстройство, которое является одной из наиболее частых причин нарушения трудоспособности . Это заболевание наблюдается во всех возрастных группах и поражает людей обоих полов в любом регионе мира. Опыт последних десятилетий показал, что перспективы изучения де-прессии связаны с ее нейробиологией.

О.А. Левада, Запорожская медицинская академия последипломного образования

Для объяснения патогенетических механизмов депрессии широко используется молекулярная гипотеза. Согласно последней, неблагоприятные факторы окружающей среды, такие как стресс, воздействуют на генетическую уязвимость, что вызывает дезадаптивные изменения в цепи нейротрансмиттеров, среди которых основную роль играют моноамины. В большинстве имеющихся достижений в лечении заболевания также реализованы воздействия на расшифрованные медиаторные механизмы патогенеза .

Одной из важнейших систем церебральной нейромедиации, задействованных в патогенезе депрессии, является серотониновая система. Данная нейротрансмиттерная система имеет длительную эволюционную историю и участвует в целом ряде поведенческих актов и эмоциональных проявлений . Она является объектом изучения значительного количества исследований, обзор которых представлен в настоящей публикации.

Для лучшего понимания интеграции серотониновой системы в мозговые процессы регуляции настроения следует в первую очередь рассмотреть имеющиеся данные о влиянии различных церебральных регионов на аффективные проявления. Так, исполнительные функции, включающие модулирование эмоционального поведения, которые могут иметь отношение к формированию когнитивных симптомов депрессии (депрессивное видение будущего), ассоциируются с гипоактивацией левой фронтальной коры .

Система эмоциональной памяти, включающая миндалину и гиппокамп, также вовлечена в реализацию проявлений депрессии. Депрессивные пациенты демонстрируют преимущественную сосредоточенность на негативных событиях прошлого . Дисфункцией стриатных кругов, осуществляющих психомоторные функции, можно объяснить моторные симптомы депрессии. Расстройства пищевого поведения и нарушения ряда других соматических функций свидетельствуют о вовлечении в процесс гипоталамуса и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси.

Названные мозговые образования анатомически и функционально связаны между собой с помощью нейрональных кругов .

Во многочисленной экспериментальной литературе указывается значение путей, объединяющих в единую сеть фронтальный, паралимбический (вентральные отделы лобной коры, цингулярная извилина, островок, передний височный полюс), стриатный и стволовый регионы в осуществлении аффективных и мотивационных процессов . В свою очередь, с помощью методов функциональной нейровизуализации были обнаружены нарушения активности указанных выше мозговых областей у депрессивных больных . Развитию нейроанатомической модели депрессии способствовали данные о возникновении депрессивных нарушений при органических поражениях различных мозговых структур. Примером могут служить ишемические поражения левой лобной доли при постинсультной депрессии , а также поражение фронто-стриатных путей у пациентов с сосудистой депрессией и болезнью Паркинсона .

Серотониновая система головного мозга является составной частью описанных нейрональных сетей регуляции настроения. Серотонинергические нейроны сгруппированы в 9 ядрах ствола мозга. Большинство из них совпадает с медиально расположенным ядром шва . Серотонин (5-гидрокситриптамин ) синтезируется в указанных ядрах из триптофана.

В регулировании аффективных процессов принимают участие восходящие терминали серотонинергических ядер, которые заканчиваются в большом количестве мозговых структур: подкорковых образованиях (хвостатое ядро, скорлупа, переднее и медиальное ядра таламуса), промежуточном, обонятельном мозге и ряде образований, связанных с ретикулярной формацией, коре больших полушарий, миндалевидном теле и гипоталамусе. При этом в коре лимбической системы серотонина значительно больше, чем в неокортикальных регионах .

Важность нарушения звена синтеза серотонина для возникновения депрессии показана в работах, исследовавших эффекты ограничения приема триптофана с пищевыми продуктами. Гипотриптофановая диета приводила к появлению депрессивных симптомов у здоровых лиц и у пациентов с депрессией в стадии ремиссии. По данным позитронной эмиссионной томографии, у обследованных пациентов обнаруживали снижение активности пре- и орбитофронтальной коры, а также таламуса . Имеются убедительные доказательства генетической детерминированности синтеза серотонина в головном мозге. Известно, что в геноме человека имеется ген 5-НТТ, активность которого регулирует уровень вырабатываемого мозгом серотонина .

Серотонин выполняет свою физиологическую роль посредством воздействия на 5-НТ-рецепторы.

В настоящее время известно более 15 видов серотониновых рецепторов , однако не все они идентифицированы в головном мозге человека.

В центральной нервной системе (ЦНС) млекопитаю-щих обнаружены серотониновые 5-НТ 1 -рецепторы и пять их подтипов – A, B, D, E, F, представляющие собой протеины, содержащие 365-422 аминокислотных остатка. Посредством ингибиторных G-протеинов данные рецепторы сопряжены с аденилатциклазой, активность которой при их активации подавляется.

5-НТ 1А -рецепторы преимущественно локализованы в гиппокампе, миндалинах, прозрачной перегородке – структурах, принимающих участие в формировании настроения. Данные рецепторы ЦНС располагаются на пре- и постсинаптической мембране . Пресинаптические 5-НТ 1А -рецепторы по принципу обратной связи регулируют интенсивность высвобождения серотонина из пресинаптических нейрональных терминалей. Посредством стимуляции постсинаптических 5-НТ 1А -рецепторов реализуется ряд важных физиологических функций серотонина: регуляция настроения, обсессивно-компульсивные реакции, сексуальное поведение, контроль аппетита, терморегуляция, кардиоваскулярное регулирование. Именно этот вид рецепторов вовлечен в реализацию антиде-прессивного эффекта селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, антидепрессивного и противотревожного эффекта буспирона.

Подтип 5-НТ 1D -рецепторов человека (функциональный аналог 5-НТ 1В -рецепторов крысы) локализован во фронтальных отделах коры, стриатуме, базальных ганглиях . Пресинаптические 5-НТ 1D -рецепторы играют роль ауторецепторов, через которые осуществляется отрицательная обратная связь между уровнем экстра- и интранейронального серотонина. Возможно, они играют также роль гетерорецепторов, посредством которых происходит управление выделением других нейротрансмиттеров, таких как дофамин, ацетилхолин, глутамат. Стимуляция же постсинаптических рецепторов данного подтипа в экспериментальных моделях вызывала длительную гиперактивность, антидепрессивное действие, снижение болевой чувствительности и аппетита, гипотермию.

Недавно было показано, что работа 5-НТ 1В/D -рецептора зависит от пептида Р11, принадлежащего к группе белков S100. Концентрация пептида Р11 в головном мозге у больных с депрессией оказалась низкой. Длительное антидепрессивное лечение увеличивает уровень данного пептида в мозговой ткани . Функция других подтипов 5-НТ 1 -рецепторов пока не установлена.

В ЦНС человека обнаружены 5-НТ 2 -рецепторы. Их семейство состоит из трех подтипов: 5-НТ 2А, 5-НТ 2В, 5-НТ 2С . В большей степени такие рецепторы представлены в пирамидных нейронах лобной коры, скорлупе, в меньшей – в гиппокампе и хвостатом ядре. Они являются звеном системы подкрепления мозга, низкая активность которой обусловливает возникновение ангедонии – одного из ключевых симптомов депрессии . 5-НТ 2А -рецепторы опосредуют анксиогенный эффект, учавствуют в формировании полового поведения, вовлечены в регуляцию сна. Уменьшение их количества отмечено при посмертных исследованиях у лиц, страдавших депрессией и покончивших жизнь самоубийством. Активация 5-НТ 2А -рецепторов вызывает увеличение концентрации дофамина в стриатуме. Современные атипичные антипсихотики обладают большой активностью в отношении данного подтипа, с чем связывают анти-депрессивный эффект этих препаратов . Антагонисты 5-НТ 2А -рецепторов увеличивают продолжительность медленноволнового сна, улучшая его качество, а агонисты сокращают фазу быстроволнового.

5-НТ 2С -рецепторы ЦНС в наибольшем количестве находятся в гиппокампе, коре головного мозга, полосатом теле, черной субстанции. Агонисты данных рецепторов вызывают анксиогенный и панический эффекты, нарушают сон. Блокада 5-НТ 2С -рецепторов является одним из механизмов лечения депрессии.

С этим связана эффективность антидепрессантов, являющихся антагонистами данных рецепторов (миансерин, имипрамин, мапротилин, амитриптилин, дезипрамин, агомелатин) . Антагонисты 5-НТ 2С -рецепторов улучшают сон и обладают анксиолитическим свойством. Последним частично объясняется противотревожное действие селективных ингибиторов обратного захвата серотонина.

5-НТ 3 -рецепторы располагаются в солитарном тракте, желатинозной субстанции, ядрах тройничного и блуждающего нервов, гиппокампе. Их центральные антагонисты оказывают анксиолитическое действие, повышают когнитивные способности, меняют чувствительность ноцицептивных нейронов, обладают противорвотным действием.

5-НТ 4 -рецепторы максимально представлены в областях, насыщенных дофаминергическими нейронами (базальные ядра, аккумбенс). Они локализуются на ГАМК-ергических и холинергических интернейронах и ГАМК-ергических проекциях в черную субстанцию. Агонисты этих рецепторов могут повышать активность дофаминергических систем, антагонисты – блокировать данный эффект. Есть данные об анксиолитическом эффекте антагонистов 5-НТ 4 -рецепторов .

5-НТ 6 -рецепторы располагаются в стриатуме, амигдале, гиппокампе, коре, обонятельной луковице. Различные антидепрессанты (кломипрамин, амитриптилин, нортриптилин, доксепин) имеют к ним высокое сродство и являются их антагонистами.

5-НТ 7 -рецепторы представлены в гипоталамусе, таламусе, стволе головного мозга. Они могут участвовать в организации циркадных ритмов посредством воздействия на супрахиазматические ядра. В будущем 5-НТ 6 - и 5-НТ 7 -рецепторы могут стать мишенью для моделирования депрессии .

Следующим уровнем нарушений серотониновой системы при депрессии является обратный захват 5-НТ из синаптической щели в пресинаптический нейрон, который осуществляется белком-переносчиком серотонина. Плотность данного белка в мозге депрессивных пациентов уменьшалась, что выявлялось с помощью методов функциональной нейровизуализации, а у умерших вследствие суицида – по данным посмертных гистохимических исследований .

Индивидуальные особенности оборота серотонина в ЦНС в числе прочих наследственных факторов зависят от эффектов гена-переносчика серотонина (5-НТТ). Данный ген расположен на 17-й хромосоме. В нем описано несколько полиморфных участков, в том числе инсерционно-делеционный полиморфизм (5-HTTLPR), обнаруженный в области промотора и представленный двумя аллельными вариантами – l (длинный) и s (короткий – с делецией). Этот полиморфизм является функциональным .

Ряд авторов обнаружили ассоциацию между полиморфизмом 5-HTTLPR и развитием депрессивных состояний в ответ на различные стрессоры . Лица, в генотипе которых имелся хотя бы один короткий аллель, демонстрировали более выраженные депрессивные симптомы, чаще имели диагноз депрессивного эпизода по классификации DSM-IV и сообщали о большем по сравнению с гомозиготами по длинному аллелю количестве суицидальных мыслей и попыток во время депрессивных эпизодов. Роль гена-переносчика серотонина в опосредовании связи между стрессовыми событиями жизни и последующим развитием депрессивных симптомов и физического дистресса была позднее подтверждена другими авторами . Кроме того, обнаружено, что здоровым людям – носителям короткого аллеля – в большей степени присущи повышенная эмоциональная реактивность и тревожность, то есть личностные особенности, которые рассматривают как предиспозиционные по отношению к аффективным расстройствам .

Описанные выше факты свидетельствуют о большом значении серотониновой системы для функционирования областей головного мозга, имеющих прямое отношение к регуляции аффективных процессов: фронтальных регионов, модулирующих эмоциональное поведение; лимбического региона, имеющего отношение к эмоциональным и когнитивным нарушениям при депрессии; фронто-стриатных структур, определяющих возникновение ангедонии; психомоторных расстройств. Отдельно следует выделить роль серотониновой системы в функционировании гипоталамического региона – важнейшего звена нейро-эндокринной, вегетативной, циркадной регуляции.

Серотониновая дисфункция непосредственно влияет на лимбико-гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую регуляцию у пациентов с депрессией . Депрессия ассоциируется с повышением суточной продукции адренокортикотропного гормона. Его гиперпродукция может объясняться повышением выработки кортикотропин-релизинг-фактора, синтез которого в норме лимитируется по механизму обратной связи уровнем кортизола в плазме крови.

Нарушение тормозных влияний кортизола на выработку кортикотропин-релизинг-фактора при депрессии связано с нарушением функции глюкокортикоидных и 5-НТ 1А -рецепторов. Результатом гиперактивности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси у больных с депрессией является повышение уровня плазменного кортизола. Гиперкортизолемия, в свою очередь, ведет к снижению активности постсинаптических 5-НТ 1А -рецепторов, одного из главных проявлений серотониновой дисфункции. Таким образом, замыкается порочный круг.

Кортизол также потенцирует увеличение продукции адреналина. С этим связывают усиление активности симпатического звена сегментарного отдела вегетативной нервной системы. Данными механизмами обусловлены многие вегетативные симптомы депрессии.

Серотонинергическая система учавствует в регуляции цикла сон-бодрствование. Неудивительно, что одним из наиболее частых симптомов депрессии является нарушение сна. Считают, что главный генератор циркадных ритмов, локализующийся в супрахиазмальном ядре переднего гипоталамуса , получает информацию об уровне активности организма из ядер шва наряду со стимулами от межколенчатых ядер латерального коленчатого тела . Блокада 5-НТ 2С -рецепторов гипоталамического региона, которые становятся сверхчувствительными при депрессии, по данным Krauchi et al. (1997) и Leproult et al. (2005), может ресинхронизировать циркадный ритм и вызывать противодепрессивные эффекты .

Воздействия на серотониновую нейротрансмиссию реализованы в механизмах действия многих современных антидепрессантов и других психотропных препаратов. Для одних препаратов эти механизмы являются основным фармакодинамическим эффектом, для других – имеют дополнительное значение.

Ингибирование обратного захвата серотонина лежит в основе фармакодинамики большого количества антидепрессантов: селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН), трициклических антидепрессантов (ТЦА).

СИОЗС (циталопрам, сертралин, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин) воздействуют на основной сайт белка-переносчика серотонина. Эсциталопрам блокирует как основной, так и аллостерический сайты данного протеина. Блокада белка-переносчика серотонина вызывает инициальное возрастание концентрации 5-НТ в соматодендритной зоне (но не в зоне аксональной терминали). Это, в свою очередь, вызывает снижение активности 5-НТ 1А -ауторецепторов. Поскольку их роль заключается в подавлении импульсов, приходящих к серотонинергическим нейронам, а также в подавлении синтеза и высвобождении серотонина, блокада рецепторов вызывает освобождение нейронов от подавляющих влияний и усиливает выделение серотонина из аксонального окончания в синаптическую щель. Возрастание концентрации серотонина в синаптической щели позволяет ему осуществлять свои влияния на постсинаптические рецепторы, в чем и состоит антидепрессивный эффект данной группы препаратов. Время, необходимое для снижения активности соматодендритных ауторецепторов 5-НТ 1А и результирующего высвобождения серотонина из аксональной терминали, объясняет 2-3-недельную задержку в наступлении эффекта СИОЗС . К главным преимуществам данной группы препаратов следует отнести их избирательное влияние на серотониновую систему, и отсутствие или минимальное воздействие на другие медиаторные системы головного мозга, что позволяет минимизировать побочные эффекты . Селективность препаратов в группе СИОЗС не является одинаковой. По мере снижения селективности СИОЗС можно расположить следующим образом: эсциталопрам, циталопрам, сертралин, флуоксетин, пароксетин.

ИОЗСН (венлафаксин, милнаципран, дулоксетин) подавляют обратный захват серотонина наряду с ингибированием реаптейка норадреналина. О значении норадреналиновых нарушений при депрессии речь пойдет в дальнейших публикациях. Блокада реаптейка серотонина – один из основных механизмов действия большинства ТЦА (кломипрамин, амитриптилин, доксепин, имипрамин, протриптилин).

К сожалению, взаимодействие данных препаратов с другими рецепторными системами (особенно с холин-ергическими и гистаминовыми), приводит к появлению большого количества побочных эффектов и отказу от использования ТЦА как антидепрессантов первой линии .

Активными в отношении 5-НТ 1А -рецепторов являются несколько препаратов. Пиндолол блокирует пресинаптические 5-НТ 1А -рецепторы и, следовательно, должен предотвращать нежелательный эффект обратной связи, выражающийся в повышении концентрации соматодендритного серотонина. Он показал возможность ускорения начала действия антидепрессантов . Буспирон, гепирон, азаперон, частичные антагонисты пресинаптических 5-НТ 1А -рецепторов и активаторы постсинаптических обладают антидепрессивным действием .

Блокирующим эффектом в отношении 5-НТ 2С -рецепторов обладают антидепрессанты различных химических групп: тетрациклические (миансерин), норадренергические и специфические серотонинергические (миртазапин), модуляторы серотонина (нефазодон, тразодон), агонист М 1 - и М 2 -рецепторов мелатонина и антагонист 5-НТ 2С -рецепторов (агомелатин). Антидепрессивная активность современных атипичных антипсихотиков также связана с блокадой 5-НТ 2С - и 5-НТ 2А -рецепторов . Кроме антидепрессивного действия, указанные антагонисты 5-НТ 2 -рецепторов синхронизируют нарушенные при депрессии биологические ритмы. В дополнение к ингибиции 5-НТ 2С -рецепторов, миртазапин, блокируя a2-рецепторы, стимулирует синтез серотонина .

Потенциально интересные возможности в терапии депрессии могут быть связаны с воздействием на 5-НТ 1В/D -, 5-НТ 6 - и 5-НТ 7 -рецепторы. Возникшие экспериментальные данные о фармакологической эффективности воздействия на эти мишени нуждаются в клинической валидизации .

Резюмируя представленные данные, мы полностью отдаем себе отчет, что была предпринята лишь попытка интегрировать современные сведения о нейробиологии серотониновой системы головного мозга и фармакотерапии депрессии, основанной на коррекции нарушений обмена серотонина. Результаты многих исследований остались за рамками настоящего обзора. Призмой, через которую проводился отбор данных для включения в работу, была возможность практического преломления полученных знаний. Ведь «нет ничего более практичного, чем хорошая теория». Выделение изолированной серотониновой дисфункции при депрессии также весьма условно. Очевидно, что деятельность данной нейромедиаторной системы необходимо рассматривать в структуре комплекса взаимосвязей расстройств норадрен-, дофамин-, ГАМК-, пептидергической и других медиаторных систем. Представленные сведения, являющиеся частью современной молекулярной гипотезы депрессии, необходимо дополнить данными о других биологических нарушениях, имеющих место при этом заболевании. Свое отражение они найдут в наших последующих публикациях. Очень надеемся, что предложенная информация о нейробиологических механизмах депрессивных расстройств будет полезной практикующим врачам.

Литература

  1. Kessler R.S. et al. Lifetime and 12-month prevalence of DSM-III-R psychiatric disorders in the United States: results from the National Comorbidity Survey // Arch Gen Psychiatry. – 1994. – Vol. 51. – P. 8-19.
  2. Murray C.J.L., Lopez A.D. Global burden of disease: a comprehensive assessment of mortality and morbidity from diseases, injuries and risk factors in 1990 and projects to 2020, Vol. I. – Harvard: World Health Organization, 1996.
  3. Обоснованное применение антидепрессантов: технический обзор данных, подготовленный Рабочей Группой CINP / Под ред. Т. Багай, Х. Грунце, Н. Сарториус: пер. с англ. – С-Пб., 2006. – 174 с.
  4. Stein D.J. Serotonergic neurocircuitry in mood and anxiety disorders // Martin Dunitz Ltd. – 2003. – 82 p.
  5. Mineka S., Watson D., Clark L.A. Comorbidity of anxiety and unipolar mood disorders // Annu Rev Psychol. – 1998. – Vol. 49. – P. 377-412.
  6. MacLeod A.K., Byrne A. Anxiety, depression, and the anticipation of future positive and negative experience // J Abnorm Psychol. – 1993. – Vol. 102. – P. 238-247.
  7. Damasio A.R. The somatic marker hypothesis and the possible function of the prefrontal cortex // Philos Trans R Sos. – 1996. – Vol. 54S. – P. 1413-1420.
  8. MacLean P.D. Psychosomatic disease and the visceral brain: recent developments bearing on the Papez theory of emotion // Psychosom Med. – 1949. – Vol. 11. – P. 338-353.
  9. Rolls E.T. A theory of emotion, and its application to understanding the neural basis of emotions // Cognition Emotion. – 1990. – Vol. 4. – P.161-190.
  10. Videbach P. PET measurements of brain glucose metabolism and blood flow in major depression: a critical review // Acta Psychiatr Scand. – 2000. – Vol. 101. – P. 11-20.
  11. Narushima K., Kosier J.T., Robinson R.G. A reappraisal of poststroke depression, intra- and inter-hemispheric lesion location using meta-analysis // J Neuropsychiatry Clin Neurosci. – 2003. – Vol. 15. – P. 422-430.
  12. Shimoda K., Robinson R.G. The relationship between poststroke depression and lesion location in long-term follow-up // Biol Psychiatry. – 1999. – Vol. 45. – P. 187-192.
  13. Camus V., Kraehenbuhl H., Preisig M. et al. Geriatric depression and vascular diseases: what are the links? // J Affect Disord. – 2004. – Vol. 81, N 1. – P. 1-16.
  14. Firbank M.J., Lloyd A.J., Ferrier N., O"Brien J.T. A volumetric study of MRI signal hyperintensities in late-life depression // Am J Geriatr Psychiatry. – 2004. – Vol. 12, N 6. – P. 606-612.
  15. Seki T., Awata S., Koizumi Y. et al. Association between depressive symptoms and cerebrovascular lesions on MRI in community-dwelling elderly individuals // Nippon Ronen Igakkai Zasshi. – 2006. – Vol. 43, N 1. – P. 102-107.
  16. Dahlstrom A., Fuxe K. Evidence for the existence of monoamine neurons in the central nervous system // Acta Physiol Scand. – 1965. – Vol. 64. – P. 1-85.
  17. Бархатова В.П. Нейротрансмиттеры и экстрапирамидная патология. – М.: Медицина, 1988.
  18. Громова Е.А. Серотонин и его роль в организме. – М.: Медицина, 1966.
  19. Луценко Н.Г., Суворов Н.Н. Регуляция биосинтеза серотонина в центральной нервной системе // Успехи соврем. биол. – 1982. – Т. 94. – С. 243-251.
  20. Bremmer J.D., Innis R.B., Salomon R.M. et al. Positron emission tomography measurement of cerebral metabolic correlates of tryptophan depletion-induced depressive relapse // Arch Gen Psychiatry. – 1997. – Vol. 54. – P. 364-374.
  21. Конысова А.Ж. Серотониновый обмен при рассеянном склерозе и ретробульбарном неврите (клинико-биохимическое исследование): Дисс. …канд. мед. наук. М., 1995.
  22. Сергеев П.В. Рецепторы. – Волгоград, 1999.
  23. Cox C., Cohen J. 5-HT2B receptor signaling in the rat stomach fundus: dependence on calcium influx, calcium release and protein kinase C // Behav. Brain Res. – 1996. – Vol. 73. – P. 289.
  24. Fox S.H., Brotchie J.M. Anti-parkinsonian action of 5-HT2C receptor antagonism in the substantia nigra pars reticulata // Mov. Disord. - 1997. - Vol. 12, Suppl. 1. – P. 116.
  25. Hanssen E., Nilsson A., Ericsson P. Heterogeneity among astrocytes evaluated biochemical parameters // Adv. Biosci. – 1986. – Vol. 61. – P. 235-241.
  26. Holstege J.S., Knypers H.G. Brainstem projections to spinal motoneurons: an update commentary // Neuro. Sci. – 1987. – Vol. 23. – P. 809-821.
  27. Blier P., Ward N.M. Is the a role for 5HT-1A-agonists in the treatment of depression // Biol. Psychiat. – 2003. – Vol. 53. – P. 193-203.
  28. Connor J.D. et al. Use of GR 55562, a selective 5-HT1D antagonist, to investigate 5-HT1D receptor subtypes mediating cerebral vasoconstriction // Cephalgia. – 1995. – Vol. 15, Suppl. 14. – P. 99.
  29. Choi C, Maroteaux J. Immunohistochemical localization of the serotonin 5-HT2B receptor in mouse gut, cardiovascular system, and brain // FEBS Lett. – 1996. – Vol. 391. – P. 45.
  30. Martin G.R. et al. 5-HT2C receptor agonists and antagonists in animal models of anxiety // Eur. Neuropharmacol. – 1995. – Vol. 5. – P. 209.
  31. Мисюк Н.С. и соавт. Материалы к обмену серотонина при тормозных состояниях головного мозга. – Минск, 1965.
  32. Willner P. Validity, reliability and utility of chronic mild stress model of depression: a 10 years review and evaluation // Psychopharmacology. – 1997. – Vol. 134. – P. 319-329.
  33. Papp M., Cruca P., Boyer P.-A., Mocaer E. Effect of agomelatine in the chronic mild stress model of depression in the rat // Neuropsychopharmacology. – 2003. – Vol. 28. – P. 694-703.
  34. Голубев В.Л., Левин Я.И., Вейн А.М. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма. – М.: МЕДпресс, 1999.
Полный список литературы, включающий 51 пункт, находится в редакции.

Рецепторы разных типов - S 1 , S 2 , S 3 (см. Рецепторы ). Блокада серотониновых рецепторов в тканях устраняет спазмогенное действие эндогенного или экзогенного серотонина на гладкую мускулатуру сосудов, бронхов, кишечника, его влияние на агрегацию тромбоцитов, проницаемость сосудов и др. Антагонистическим действием в отношении вызванных серотонином реакций обладает также ипразохром.

По показаниям к применению выделяют А. с. преимущественно с антимигренозной активностью (метисегрид, суматриптан, лизурид, пизотифен, ципрогептадин), с антимигренозной и антигеморрагической активностью (ипразохром), с антигеморрагической активностью (кетансерин), с противорвотным действием (гранисетрон, ондансетрон, трописетрон). Спектр физиологических эффектов ряда А. с. расширен за счет присущего им влияния на другие медиаторные процессы. Так, лизурид обладает дофаминергическим действием, пизотифен - антихолинергическим и антигистаминным, кетансерин имеет свойства a -адреноблокатора, выраженное антигистаминное действие оказывает ципрогептадин (см. Блокаторы гистаминовых рецепторов ).

А. с. с антимигренозной активностью используют в основном для лечения и предупреждения приступов вазопаралитической формы мигрени. При применении большинства этих препаратов возможны побочные действия в виде диспептических расстройств, сонливости, слабости, утомляемости, головной боли, артериальной гипотензии. Препараты с противорвотной активностью (селективные антагонисты S 3 -рецепторов) применяются для профилактики и лечения тошноты и рвоты, в частности, на фоне терапии цитостатиками и лучевой терапии; при их применении возможны головная боль, повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови, . Общими противопоказаниями для всех А. с. являются беременность и период кормления ребенка грудью.

Форма выпуска и применение основных А. с. приводятся ниже.

Гранисетрон (китрил) - таблетки по 1 мг ; 1% раствор для внутривенного введения в ампулах по 3 мл . Для профилактики рвоты взрослым внутрь назначают по 1 мг 2 раза в день (максимальная суточная доза 9 мг ); для купирования рвоты внутривенно вводят 3 мл 1% р-ра, разведенных в 20-50 мл изотонического раствора натрия хлорида.

Ипразохром (диваскан) - таблетки по 0,25 мг . Применяют для профилактики мигрени с вегетативными нарушениями, а также для лечения геморрагического диатеза в связи с воздействием васкулярных и тромбоцитарных повреждающих факторов, лечения плазматических нарушений свертывания крови гемофильного типа и фибринолитических кровотечений. Препарат применяется также для лечения ической ретинопатии.

Назначают взрослым по 1-3 таблетки 3 раза в день.

Кетансерин (суфрокзал) - таблетки по 20 и 40 мг ; 0,5% р-р в ампулах по 2 и 10 мл . оказывает блокирующее действие на S 2 и a -адренорецепторы. Препарат вызывает расширение кровеносных сосудов и оказывает антигипертензивное действие. Больным гипертонической болезнью и при спазмах периферических сосудов назначают внутрь по 20-40 мг 2 раза в день. Для купирования гипертензивных ов вводят 2-6 мл 0,5% р-ра внутривенно или внутримышечно.

Лизурид (лизенил) - таблетки 0,025 и 0,2 мг (лизенил форте). Применяют для профилактики мигрени и других вазомоторных цефалгий, начиная с 0,0125 мг в день, при хорошей переносимости дозу увеличивают до 0,025 мг 2-3 раза в день; при аргентаффиноме начинают с 0,0125 мг 2 раза в день, доводя дозу до 0,05 мг 3 раза в день; при демпинг-синдроме 0,025 мг 3 раза в день при необходимости доводят до 0,05 мг 4 раза в сутки. В связи с дофаминергическим действием и способностью подавлять секрецию гормона роста и пролактина применяется при е, акромегалии и для прекращения лактации. В последнем случае используют лизенил форте по 0,2 мг 3 раза в день, при пролактиномах - до 4 мг в день. При акромегалии начинают с дозы 0,1 мг в сутки, повышая ее ежедневно по специальной схеме с достижением через 24 дня суточной дозы 2-2,

4 мг (по 0,6 мг 4 раза в день). При паркинсонизме терапевтическая доза составляет 2,6-2,8 мг в день (в 4 приема). Для лечения депрессий применяют в суточной дозе 0,6-3 мг . Могут наблюдаться побочные эффекты в виде ортостатической гипотензии, психических расстройств. Противопоказаниями являются желудочно-кишечные кровотечения, язвенная болезнь в анамнезе, ы.

Метисегрид (дезерил) - таблетки по 2 мг . Для профилактики приступов мигрени назначают по 2 мг 2-4 раза в день. Побочные эффекты: , эйфория, воспалительный в разных органах.

Ондансетрон (зофран) - таблетки по 4 и 8 мг ; 1% и 0,5% р-ры в ампулах по 2 и 4 мл . Применяют для предупреждения рвоты при проведении эметогенной химио- и лучевой терапии. Взрослым за 2 ч аса до терапевтического сеанса вводят 8 мг препарата внутривенно, в последующем назначают внутрь в дозе 8 мг каждые 12 часов; детям однократно внутривенно вводят в дозе 5 мг/м 2 непосредственно перед проведением химиотерапии, затем назначают внутрь по 4 мг 2 раза в сутки. Курс лечения в течение 5 дней.

Пизотифен (сандомигран) - таблетки по 0,5 мг . Дополнительно обладает антигистаминными свойствами и слабым антихолинергическим действием; может стимулировать аппетит и вызывать прибавку в весе, усиливает действие транквилизаторов,

седативных средств, антидепрессантов, алкоголя. Для профилактики приступов мигрени назначают 0,5 мг 3 раза в день. Противопоказан при закрытоугольной глаукоме, затрудненном мочеиспускании, а также лицам, выполняющим работу, требующую концентрации внимания и быстрых психофизических реакций.

Суматриптан (имигран, менатриптон) - таблетки по 100 мг ; 1,2% раствор для подкожного введения в ампулах по 1 мл . Для купирования приступа мигрени и мигрени Хортона подкожно вводят 6 мг препарата (0,5 мл 1,2% р-ра) либо применяют внутрь в дозе 100 мг ; повторное применение препарата возможно не ранее, чем через 2 ч . Максимальная суточная доза парентерально 12 мг , внутрь - 300 мг . Возможны кратковременная артериальная


© 2024 toreents.ru Грибок. Покраснения и красные пятна. Угри и прыщи. Растяжки. Шрамы.