Ang mga pangunahing yugto ng mga pharmacokinetics. Ang mga parmakokinetiko ng mga nakapagpapagaling na sangkap

Ang gamot ay ipinakilala sa katawan upang makapagbigay ng anumang therapeutic effect. Gayunpaman, nakakaapekto rin ang katawan sa gamot, at bilang isang resulta nito, maaari o hindi makapasok sa ilang mga bahagi ng katawan, dumaan o hindi pumasa sa ilang mga hadlang, baguhin o panatilihin ang istrakturang kemikal nito, at iwanan ang katawan sa ilang mga paraan. Ang lahat ng mga yugto ng paggalaw ng droga sa pamamagitan ng katawan at ang mga proseso na nagaganap na may gamot sa katawan ay ang paksa ng pag-aaral sa isang espesyal na seksyon ng parmakolohiya, na tinatawag na parmakokinetiko.

Mayroong apat na pangunahing yugto parmakokinetiko gamot - pagsipsip, pamamahagi, metabolismo at paglabas.

Higop- ang proseso ng pag-inom ng gamot mula sa labas patungo sa daluyan ng dugo. Ang pagsipsip ng mga gamot ay maaaring mangyari mula sa lahat ng mga ibabaw ng katawan - balat, mauhog lamad, mula sa ibabaw ng baga; kapag kinuha nang pasalita, ang mga gamot mula sa gastrointestinal tract ay pumapasok sa daluyan ng dugo gamit ang mga mekanismo ng pagsipsip ng nutrient. Dapat sabihin na ang mga gamot ay pinakamahusay na hinihigop sa gastrointestinal tract, na may mahusay na matutunaw sa fats (mga lipophilic agent) at may mababang bigat na molekular. Ang mga matataas na molekular na ahente ng timbang at sangkap na hindi malulutas sa mga taba ay halos hindi hinihigop sa gastrointestinal tract, at samakatuwid dapat silang ibigay ng iba pang mga ruta, halimbawa, sa pamamagitan ng pag-iniksyon.

Matapos ang gamot ay pumasok sa daluyan ng dugo, magsisimula ang susunod na yugto - pamamahagi... Ito ang proseso ng pagtagos ng isang gamot mula sa dugo patungo sa mga organo at tisyu, kung saan kadalasang matatagpuan ang mga target ng cellular ng kanilang pagkilos. Ang pamamahagi ng isang sangkap ay mas mabilis at madali, mas natutunaw ito sa mga taba, pati na rin sa yugto ng pagsipsip, at mas mababa ang bigat ng molekula. Gayunpaman, sa karamihan ng mga kaso, ang pamamahagi ng gamot sa mga organo at tisyu ng katawan ay hindi pantay: mas maraming gamot ang nakakakuha sa ilang mga tisyu, at mas mababa sa iba. Mayroong maraming mga kadahilanan para dito, isa na rito ay ang pagkakaroon ng tinatawag na mga hadlang sa tisyu sa katawan. Ang mga hadlang sa tisyu ay nagpoprotekta laban sa pagpasok ng mga banyagang sangkap (kabilang ang mga gamot) sa ilang mga tisyu, na pumipigil sa mga ito mula sa mga nakakasamang tisyu. Ang pinakamahalaga ay ang hadlang sa dugo-utak, na pumipigil sa pagtagos ng mga gamot sa gitnang sistema ng nerbiyos (CNS), at ang hadlang ng hematoplacental, na pinoprotektahan ang fetus sa matris ng buntis. Ang mga hadlang sa tisyu, siyempre, ay hindi ganap na hindi mahahalata sa lahat ng mga gamot (kung hindi, wala tayong mga gamot na nakakaapekto sa gitnang sistema ng nerbiyos), ngunit malaki ang pagbabago ng pamamahagi ng maraming mga kemikal.

Ang susunod na yugto ng mga pharmacokinetics ay metabolismo, iyon ay, isang pagbabago ng istraktura ng kemikal ng gamot. Ang pangunahing organ kung saan nagaganap ang metabolismo ng gamot ay ang atay. Sa atay, bilang isang resulta ng metabolismo, ang sangkap ng gamot sa karamihan ng mga kaso ay nabago mula sa isang aktibong biologically sa isang biologically inactive compound. Samakatuwid, ang atay ay may mga katangian ng antitoxic laban sa lahat ng mga banyaga at nakakapinsalang sangkap, kabilang ang mga gamot. Gayunpaman, sa ilang mga kaso, nangyayari ang kabaligtaran na proseso: ang gamot ay nabago mula sa isang hindi aktibong "prodrug" sa isang aktibong gamot na biologically. Ang ilang mga gamot ay hindi na-metabolize ng lahat sa katawan at iniiwan itong hindi nagbabago.

Ang huling yugto ng mga pharmacokinetics - paglabas... Ang gamot at ang mga produktong metabolic ay maaaring mapalabas sa iba't ibang paraan: sa pamamagitan ng balat, mga mucous membrane, baga, bituka. Gayunpaman, ang pangunahing ruta ng pag-aalis ng karamihan ng mga gamot ay sa pamamagitan ng mga bato na may ihi. Mahalagang tandaan na sa karamihan ng mga kaso ang gamot ay handa para sa pagdumi sa ihi: sa panahon ng metabolismo sa atay, hindi lamang nawala ang kanyang biological na aktibidad, ngunit lumiliko din mula sa isang natutunaw na fat na sangkap sa isang natutunaw na tubig.

Kaya, ang gamot ay dumadaan sa buong katawan bago iwan ito sa anyo ng mga metabolite o hindi nagbago. Ang kasidhian ng mga yugto ng pharmacokinetic ay makikita sa konsentrasyon at tagal ng aktibong compound sa dugo, at ito naman ay tumutukoy sa lakas ng epekto ng gamot na gamot. Sa mga praktikal na termino, upang masuri ang pagiging epektibo at kaligtasan ng isang gamot, mahalagang matukoy ang isang bilang ng mga parameter ng pharmacokinetic: ang rate ng pagtaas sa dami ng gamot sa dugo, ang oras upang maabot ang maximum na konsentrasyon, ang tagal ng pagpapanatili ng therapeutic konsentrasyon sa dugo, ang konsentrasyon ng gamot at mga metabolite nito sa ihi, dumi, laway at iba pang mga pagtatago, atbp .d. Ginagawa ito ng mga espesyalista - mga klinikal na parmasyutiko na tinatawag na tulungan ang mga dumadating na manggagamot na pumili ng pinakamainam na taktika ng pharmacotherapy para sa isang partikular na pasyente.

Kit para sa pangunang lunas

Ang komposisyon ng mga first-aid kit ay magkakaiba para sa iba't ibang mga larangan ng aplikasyon, gayunpaman, may mga pangkalahatang prinsipyo para sa pagkumpleto. Karaniwang may kasamang komposisyon:

Isang hanay para sa paggamot ng mga sugat at pagtigil sa pagdurugo: bendahe, plaster, tourniquets;
Mga antiseptiko (mga solusyon sa alkohol ng yodo, makinang na berde, 3% na solusyon ng hydrogen overhydrate, potassium permanganate (kilala rin bilang potassium permanganate o "potassium permanganate"), chlorhexidine, atbp.)
Ang analgesics at iba pa tulad nila: Metamizole (aka analgin), citramone, acetylsalicylic acid o aspirin, papaverine.
Pangkalahatang mga antibiotics (ampicillin, streptocide).
Nitroglycerin at / o validol, ang kanilang mga analog o derivatives.
Mga gamot na antihistamines (antiallergic) (diphenhydramine (kilala rin bilang diphenhydramine) at / o suprastin).
Mga gamot na antispasmodic (halimbawa, Drotaverin (No-shpa)).
Ammonia
Boric acid at sodium bikarbonate (kilala rin bilang baking soda)
Instrumento: gunting, guwantes sa pag-opera, spatula o kutsara, pagsukat ng tasa, atbp.
Mga ahente ng detoxification: activated carbon o puting karbon, potassium permanganate.

Gayundin, ang mga indibidwal na first-aid kit ay maaaring may kasamang:

Ibig sabihin para sa pagsasagawa ng bentilasyon ng baga.
Mga anti-shock kit.
Ibig sabihin para sa pagdidisimpekta (chlorination) ng tubig.
Mga antidote at stimulant.

Pagmamarka

Palatandaan ng pangunang lunas

Ang kit ng pangunang lunas ay dapat na nakalagay sa isang hard-walled case upang maiwasan ang pinsala sa mga lalagyan ng gamot na salamin. Ang kit ng pangunang lunas ay dapat na minarkahan ng isang natatanging marka upang mas madaling makahanap ng bag kung kinakailangan. Ang isang pulang krus sa isang puting background, isang puting krus sa isang berdeng background at ang iba pa ay maaaring magamit bilang isang palatandaan.

43 TANONG Pamamaraan para sa pagsukat ng presyon ng dugo at rate ng puso.

Isinasagawa ang pagsukat ng presyon ng dugo gamit ang isang espesyal na aparato - isang sphygmomanometer, o, tulad ng tawag dito, isang tonometer. Ang aparato ay binubuo nang direkta ng isang sphygmomanometer, na nagsisilbi upang i-compress ang brachial artery at irehistro ang antas ng presyon, at isang phonendoscope, na nakikinig sa mga tono ng arterial pulsation. Upang masukat ang presyon ng dugo, kinakailangan upang ibalot ang tonometer cuff sa balikat ng pasyente (iyon ay, isang pares ng sentimetro sa itaas ng siko). Dagdag sa lugar ng cubital fossa, ang ulo ng phonendoscope ay bahagyang inilagay sa loob. Pagkatapos nito, isang peras ay pumped sa cuff. Pinapaliit nito ang brachial artery. Kadalasan ito ay sapat na upang dalhin ang presyon sa cuff hanggang sa 160 - 180 mm Hg, ngunit kung minsan kinakailangan upang itaas ang antas ng presyon at mas mataas kung ang presyon ay sinusukat sa isang pasyente na naghihirap mula sa hypertension. Naabot ang isang tiyak na antas ng presyon ng dugo, ang hangin mula sa cuff ay unti-unting inilabas sa tulong ng isang balbula. Sa parehong oras, ang mga tono ng pulso ng brachial artery ay pinapakinggan. Sa sandaling lumitaw ang mga arterial pulsation sa phonendoscope, ang antas ng presyon ng dugo na ito ay itinuturing na pinakamataas (systolic blood pressure). Dagdag dito, ang hangin ay patuloy na ibinababa, at ang mga tono ay unti-unting humina. Sa sandaling tumigil na ang pandinig ay marinig, ang antas ng presyon ng dugo na ito ay itinuturing na mas mababa (diastolic).

Bilang karagdagan, posible na masukat ang presyon ng dugo nang walang isang phonendoscope. Sa halip, ang BP ay sinusukat ng hitsura at pagkawala ng isang pulso sa pulso. Ngayon, may mga elektronikong aparato para sa pagsukat ng presyon ng dugo.

Minsan kailangan mong sukatin ang presyon ng dugo sa magkabilang kamay, dahil maaari itong maging iba. Ang pagsukat ng presyon ay dapat na isagawa sa isang kalmado na kapaligiran, habang ang pasyente ay dapat na tahimik na umupo.

Ang rate ng puso ay karaniwang sinusukat sa pulso (carpal artery), leeg (carotid artery), templo (temporal artery), o sa kaliwang bahagi ng dibdib. Upang makalkula ang rate ng puso gamit ang pamamaraang ito, kailangang maramdaman ng isang tao ang pulso sa alinman sa mga ipinahiwatig na puntos at direktang buksan ang stopwatch sa panahon ng tibok ng puso. Pagkatapos ay simulan namin ang pagbibilang ng kasunod na mga beats at sa 15 beat ihinto ang stopwatch. Ipagpalagay natin na 20.3 segundo ay lumipas sa loob ng 15 welga. Pagkatapos ang bilang ng mga beats bawat minuto ay magiging: (15 / 20.3) x 60 = 44 beats / min.

1) Ang pagpapakilala ng gamot sa katawan;
2) Paglabas ng isang nakapagpapagaling na sangkap mula sa isang form na dosis;
3) Ang pagkilos at pagtagos ng nakapagpapagaling na sangkap sa pamamagitan ng mga biological membrane sa vaskular na kama at mga tisyu;
4) Pamamahagi ng nakapagpapagaling na sangkap sa biological fluid ng mga organo at tisyu;
5) Bioavailability;
6) Biotransformation;
7) Pagkalabas ng gamot at mga metabolite.

Ang pagsipsip ay ang proseso ng pagkuha ng gamot mula sa lugar ng pag-iiniksyon patungo sa daluyan ng dugo. Anuman ang ruta ng pangangasiwa, ang rate ng pagsipsip ng gamot ay natutukoy ng tatlong mga kadahilanan:

a) form ng dosis (tablet, supositoryo, aerosol);
b) solubility ng tisyu;
c) daloy ng dugo sa lugar ng pag-iiniksyon.

Mayroong isang bilang ng mga sunud-sunod na yugto ng pagsipsip ng gamot sa mga biological hadlang:

1) Passive diffusion. Sa ganitong paraan, ang mga gamot na madaling malulusaw sa lipoids ay tumagos. Ang rate ng pagsipsip ay natutukoy ng pagkakaiba sa konsentrasyon nito mula sa panlabas at panloob na panig ng lamad;
2) Aktibong transportasyon. Sa kasong ito, ang paggalaw ng mga sangkap sa pamamagitan ng mga lamad ay nangyayari sa tulong ng mga sistema ng transportasyon na nilalaman sa mga lamad mismo;
3) Pagsala. Dahil sa pagsasala, ang mga gamot ay tumagos sa mga pores sa mga lamad (tubig, ilang mga ions at maliit na hydrophilic Molekyul ng mga gamot). Ang intensity ng pagsala ay nakasalalay sa hydrostatic at osmotic pressure;
4) Pinocytosis. Isinasagawa ang proseso ng transportasyon sa pamamagitan ng pagbuo ng mga espesyal na bula mula sa mga istraktura ng mga lamad ng cell, kung saan ang mga maliit na butil ng isang nakapagpapagaling na sangkap ay nakapaloob. Ang mga bula ay lumipat sa kabaligtaran ng lamad at pinakawalan ang kanilang nilalaman.

Pamamahagi. Matapos ipakilala sa daluyan ng dugo, ang gamot ay ipinamamahagi sa lahat ng tisyu ng katawan. Ang pamamahagi ng isang gamot na gamot ay natutukoy ng natutunaw nito sa lipid, ang kalidad ng komunikasyon sa mga protina ng plasma ng dugo, ang tindi ng daloy ng dugo sa rehiyon, at iba pang mga kadahilanan.

Ang isang makabuluhang bahagi ng gamot sa unang pagkakataon pagkatapos ng pagsipsip ay pumapasok sa mga organo at tisyu na pinaka-aktibong ibinibigay ng dugo (puso, atay, baga, bato).

Maraming mga likas na sangkap ang nagpapalipat-lipat sa plasma nang bahagya sa libreng form, at bahagyang sa isang nakagapos na estado na may mga protina ng plasma. Ang mga gamot ay nagpapalipat-lipat din sa parehong nakagapos at libre. Mahalaga na ang libre, walang talot na maliit na bahagi ng gamot ay aktibo sa parmasyutiko, habang ang protein na nakatali ay isang biologically inactive compound. Ang kumbinasyon at pagkakawatak-watak ng gamot na may plasma protein ay kadalasang mabilis.

Ang metabolismo (biotransformation) ay isang kumplikadong mga pagbabagong physicochemical at biochemical na sumailalim sa mga sangkap ng gamot sa katawan. Bilang isang resulta, nabuo ang mga metabolite (mga natutunaw na tubig na sangkap) na madaling maipalabas mula sa katawan.

Bilang isang resulta ng biotransformation, ang mga sangkap ay nakakakuha ng isang malaking singil (nagiging mas polar) at, bilang isang resulta, isang mas malaking hydrophilicity, ibig sabihin, solubility sa tubig. Ang nasabing pagbabago sa istrakturang kemikal ay nangangailangan ng pagbabago sa mga katangian ng parmasyutiko (bilang panuntunan, pagbaba ng aktibidad), ang rate ng paglabas mula sa katawan.

Nangyayari ito sa dalawang pangunahing paraan:

a) isang pagbawas sa solubility ng mga gamot sa fats at
b) isang pagbawas sa kanilang biological na aktibidad.

Mga yugto ng metaboliko:

1. Hydroxylation.
2. Dimethylation.
3. oksihenasyon.
4. Pagbuo ng suloxides.

Mayroong dalawang uri ng metabolismo ng gamot sa katawan:

Hindi gawa ng tao reaksyon ng metabolismo ng gamot na isinasagawa ng mga enzyme. Kasama sa mga reaksyong hindi gawa ng tao ang oksihenasyon, pagbawas, at hydrolysis. Ang mga ito ay nahahati sa enzyme-catalyzed cell lysosome (microsomal) at na-catalyze ng mga enzyme ng iba pang localization (non-microsomal).

Gawa ng tao reaksyon na natanto sa tulong ng endogenous substrates. Ang mga reaksyong ito ay batay sa conjugation ng mga gamot na may endogenous substrates (glucuronic acid, glycine, sulfates, tubig, atbp.).

Ang biotransformation ng mga gamot ay nangyayari higit sa lahat sa atay, ngunit din ito ay isinasagawa sa plasma ng dugo at iba pang mga tisyu. Ang matindi at maraming mga reaksyon ng metabolic ay nagaganap na sa dingding ng bituka.

Ang biotransformation ay naiimpluwensyahan ng sakit sa atay, diyeta, mga katangian sa kasarian, edad at maraming iba pang mga kadahilanan. Sa pinsala sa atay, ang nakakalason na epekto ng maraming mga nakapagpapagaling na sangkap sa gitnang sistema ng nerbiyos ay tumataas at ang dalas ng pag-unlad ng encephalopathy ay mahigpit na tumataas. Nakasalalay sa kalubhaan ng sakit sa atay, ang ilang mga gamot ay ginagamit nang pag-iingat o ganap na kontraindikado (barbiturates, narcotic analgesics, phenothiazine, androgenic steroid, atbp.).

Ipinakita ng mga obserbasyong pangklinikal na ang pagiging epektibo at pagpapaubaya ng parehong mga gamot sa iba't ibang mga hayop ay hindi pareho. Ang mga pagkakaiba na ito ay natutukoy ng mga kadahilanan ng genetiko na tumutukoy sa mga proseso ng metabolismo, pagtanggap, pagtugon sa immune, atbp. Ang pag-aaral ng batayan ng genetiko ng pagiging sensitibo ng isang organismo sa mga sangkap na gamot ay ang paksa ng mga pharmacogenetics. Ito ay madalas na ipinakita sa pamamagitan ng kakulangan ng mga enzyme na catalyze ng biotransformation ng mga gamot. Ang mga reaksyong hindi tipiko ay maaari ding mangyari sa mga namamana na metabolic disorder.

Ang synthesis ng enzim ay nasa ilalim ng mahigpit na kontrol sa genetiko. Kapag ang kaukulang mga gen ay na-mutate, ang mga namamana na karamdaman ng istraktura at mga katangian ng mga enzyme ay nangyayari - fermentopathy. Nakasalalay sa likas na katangian ng pagbago ng gene, ang rate ng mga pagbabago sa pagbubuo ng enzyme o isang hindi tipikal na enzyme ay na-synthesize.

Pag-aalis Mayroong maraming mga paraan ng paglabas (paglabas) ng mga nakapagpapagaling na sangkap at ang kanilang mga metabolite mula sa katawan: may mga dumi, ihi, hininga na hangin, laway, pawis, lacrimal at mammary glands.

Pag-aalis ng mga bato. Ang paglabas ng mga gamot at kanilang mga metabolite ng mga bato ay nangyayari sa paglahok ng maraming mga proseso ng pisyolohikal:

Pagsala ng glomerular. Ang rate kung saan pumasa ang sangkap sa glomerular filtrate ay depende sa konsentrasyon nito sa plasma, HMM at singil. Ang mga sangkap na may isang GMM na higit sa 50,000 ay hindi pumasok sa glomerular filtrate, at sa isang GMM na mas mababa sa 10,000 (iyon ay, halos ang karamihan ng mga sangkap na nakapagpapagaling) ay nasala sa glomeruli ng bato.

Pagkalabas sa mga tubule ng bato. Ang isang mahalagang mekanismo ng pagpapaandar ng renal excretory ay ang kakayahan ng mga cell ng proximal renal tubules na aktibong ilipat ang mga sisingilin (mga cation at anion) na mga molekula mula sa plasma patungo sa tubular fluid.

Rabs tubular reabsorption. Sa glomerular filtrate, ang konsentrasyon ng mga nakapagpapagaling na sangkap ay pareho sa plasma, ngunit habang gumagalaw ito kasama ang nephron, ito ay nai-concentrate ng pagtaas ng gradient ng konsentrasyon, samakatuwid, ang konsentrasyon ng gamot sa filtrate ay lumampas sa konsentrasyon nito sa ang dugo na dumadaan sa nephron.

Pag-aalis sa pamamagitan ng bituka.

Matapos kunin ang gamot sa loob para sa sistematikong pagkilos, ang bahagi nito, na hindi hinihigop, ay maaaring palabasin ng mga dumi. Minsan ang mga gamot ay kinukuha ng bibig na hindi partikular na inilaan para sa pagsipsip sa bituka (halimbawa, neomycin). Sa ilalim ng impluwensya ng mga enzyme at microflora ng bakterya ng gastrointestinal tract, ang mga gamot ay maaaring i-convert sa iba pang mga compound, na maaaring maihatid muli sa atay, kung saan nagaganap ang isang bagong ikot.

Ang pinakamahalagang mekanismo na nag-aambag sa aktibong pagdadala ng gamot sa bituka ay kasama ang pagbuga ng biliary (ng atay). Mula sa atay, sa tulong ng mga aktibong sistema ng transportasyon, mga nakapagpapagaling na sangkap sa anyo ng mga metabolite o, nang hindi nagbabago, ipasok ang apdo, pagkatapos ay sa mga bituka, kung saan sila ay naipalabas sa mga dumi.

Ang antas ng paglabas ng mga nakapagpapagaling na sangkap ng atay ay dapat isaalang-alang kapag tinatrato ang mga pasyente na nagdurusa sa mga sakit sa atay at nagpapaalab na sakit ng biliary tract.

Pag-aalis sa pamamagitan ng baga. Ang baga ay ang pangunahing ruta ng pangangasiwa at pag-aalis ng pabagu-bago na anesthetics. Sa ibang mga kaso ng drug therapy, maliit ang kanilang papel sa pag-aalis.

Pag-aalis ng mga nakapagpapagaling na sangkap na may gatas. Ang mga nakapagpapagaling na sangkap na nilalaman ng plasma ng mga hayop na lactating ay excreted sa gatas; ang kanilang dami dito ay napakaliit upang makabuluhang makakaapekto sa kanilang pag-aalis. Gayunpaman, kung minsan ang mga gamot na pumapasok sa katawan ng sanggol ay maaaring magkaroon ng isang makabuluhang epekto dito (hypnotics, analgesics, atbp.).

Pinapayagan ka ng clearance na matukoy ang pag-aalis ng isang gamot mula sa katawan. Ang terminong "renal creatinine clearance" ay tumutukoy sa paglabas ng endogenous creatinine mula sa plasma. Karamihan sa mga gamot ay tinanggal alinman sa pamamagitan ng mga bato o atay. Kaugnay nito, ang kabuuang clearance ng katawan ay ang kabuuan ng hepatic at renal clearance, at ang hepatic clearance ay kinakalkula sa pamamagitan ng pagbawas ng halaga ng clearance ng bato mula sa kabuuang clearance ng katawan (hypnotics, analgesics, atbp.).

Ang pagpapakita ng mga epekto ng gamot na gamot ay ang resulta ng mga kumplikadong proseso ng kanilang pakikipag-ugnay sa mga system ng katawan. Mula sa sandali na ang gamot ay pumapasok sa katawan at hanggang sa pag-unlad ng kaukulang mga epekto sa pharmacological, tatlong kasunod na mga yugto o yugto ay nakikilala.

1. Parmasyutiko- nauugnay sa paglikha ng mga form ng dosis, ang pinakamahusay mula sa pananaw ng maximum at mas mabilis na paggamit ng aktibong sangkap sa panloob na kapaligiran ng katawan.

2. Pharmacokinetic- nauugnay sa paggalaw ng mga gamot sa katawan, kanilang metabolismo at paglabas.

3. Pharmacodynamic- aktwal na nauugnay na sa pakikipag-ugnay ng isang nakapagpapagaling na sangkap na may mga biological na istraktura na nagbibigay ng isang tukoy na epekto sa parmasyolohiko.

Pharmacokinetics- Ito ay isang seksyon ng parmasyolohiya na nag-aaral ng paggalaw (kinetika) ng mga nakapagpapagaling na sangkap sa panloob na media ng katawan.

Ang mga pangunahing yugto ng pharmacokinetics:

Pagsipsip ng mga nakapagpapagaling na sangkap mula sa lugar ng kanilang pagpapakilala sa katawan.

Pamamahagi ng mga nakapagpapagaling na sangkap at ang kanilang konsentrasyon sa mga tisyu at organo, ang kanilang pagbubuklod sa mga protina ng dugo at tisyu.

Biotransformation ng mga nakapagpapagaling na sangkap sa katawan o kanilang metabolismo.

Ang pag-aalis at paglabas ng mga nakapagpapagaling na sangkap mula sa katawan, ibig sabihin, ang kanilang pag-neutralize at paglabas.

8.1. Pagsipsip ng mga nakapagpapagaling na sangkap

Ang terminong "pagsipsip" ay tumutukoy sa proseso ng sangkap ng gamot na pumapasok mula sa lugar ng pagpapakilala nito sa dugo. Ang pagsipsip o pagsipsip ng mga gamot ay nakasalalay sa maraming mga kadahilanan. Ito ang, una sa lahat, ang ruta ng pangangasiwa, ang solubility ng gamot, ang likas na anyo ng dosis, ang tindi ng daloy ng dugo sa lugar ng pag-iiniksyon, atbp. Dugo. Gayunpaman, sa anumang ruta ng pangangasiwa, ang gamot ay dapat na dumaan sa isang bilang ng mga biological membrane upang maabot ang lugar ng pagkilos nito. Ang mga biological membrane sa katawan ay magkakaiba-iba. Gayunpaman, ayon kay A. Albert (1989), ang lahat ng mga lamad ay maaaring nahahati sa apat na uri.

Membranes ng unang uri ang pinakakaraniwan. Kinakatawan nila ang isang dobleng layer ng phospholipids, sa magkabilang panig na mayroong isang layer ng mga molekula ng protina. Ang kapal ng tulad ng isang lamad ay tungkol sa 5 nm. Ang pagdadala ng mga sangkap sa pamamagitan ng lamad ng unang uri ay isinasagawa ng simpleng pagsasabog. Ang transportasyon ay nagaganap nang walang pagkonsumo ng enerhiya, dahil sa pagkakaiba ng mga konsentrasyon sa magkabilang panig ng lamad. Ang mga sangkap na madaling malulusaw sa mga taba ay nagkakalat sa mga naturang lamad nang mas madali. Ang pagdadala ng mga sangkap sa pamamagitan ng lamad ng ganitong uri ay lubos na naiimpluwensyahan ng antas ng ionization ng sangkap: mas mataas ang antas ng ionization, mas masahol ang transportasyon. Ang antas ng dissociation ng isang sangkap ay natutukoy ng kanyang dissociation pare-pareho pKa. Ito ay katumbas ng halaga ng PH ng daluyan kung saan 50% ng mga molekula ay pinaghiwalay.

Membranes ng pangalawang uri naiiba mula sa mga lamad ng una sa pamamagitan ng pagkakaroon ng mga espesyal na carrier sa kanila, na nagbibigay ng pinabilis na pagsasabog. Ang mga vector ay lubos na tiyak. Ang pinadali na pagsasabog ay nagaganap nang walang pagkonsumo ng enerhiya. Sa ganitong paraan, ang choline, maraming mga amino acid, purine at pyramidine base at ilang iba pang mga compound ay tumagos.

Ang mga membranes ng pangatlong uri, ang pinaka-kumplikado sa lahat, may kakayahang maglipat ng mga sangkap laban sa isang gradient ng konsentrasyon. Ang sistema ng transportasyon na ito ay nangangailangan ng enerhiya. Ang mga lamad na ito ay nagdadala ng mga K + at Na + ions sa mga mammalian cell. Ang nasabing mga lamad ay isinasagawa ang pagsipsip at paglabas ng mga ionized at di-ionized na sangkap sa mga tubules ng bato, sa tulong ng naturang mga lamad, ang yodo ay naipon sa thyroid gland. Kadalasan ang mga lamad na ito ay naka-embed sa uri ng 1 lamad.

Membranes ng pang-apat na uri naiiba mula sa mga unang uri ng pagkakaroon ng mga pores kung saan maaaring masala ang ilang mga sangkap. Ang mga nasabing lamad ay matatagpuan, halimbawa, sa glomeruli sa bato. Ang laki ng mga pores na ito ay tungkol sa 3 nm. Ang proseso ng pagsala ay nagaganap nang walang pagkonsumo ng enerhiya.

Pinocytosis. Ang isang espesyal na mode ng transportasyon sa mga lamad ay pinocytosis. Sa kasong ito, ang invagination (pagbawi) ng lamad sa cell ay nangyayari, na sinusundan ng pagbuo ng isang vesicle (vesicle). Ang vesicle na ito ay puno ng intercellular fluid na may mga molekula dito; sangkap, kabilang ang malalaki. Ang vesicle ay lumilipat sa pamamagitan ng cytoplasm sa kabaligtaran ng dingding ng cell at, sa pamamagitan ng isang katulad na mekanismo, ang mga nilalaman ng cuticle ay pinalabas sa intercellular space. Minsan ang isang vesicle ay nasisira sa ilalim ng impluwensya ng mga lysosomal enzyme, at malalaking mga molekula ay nasisira sa kanilang mga subunit (monosaccharides, amino acid, fatty acid) at ginagamit ng cell bilang mapagkukunan ng enerhiya. Ang Pinocytosis ay nangyayari sa paggasta ng enerhiya.

Kaya, ang lahat ng uri ng pagdadala ng mga sangkap, kabilang ang mga nakapagpapagaling, sa pamamagitan ng mga biyolohikal na lamad ay maaaring nahahati sa dalawang uri:

passive transport;

aktibong transportasyon.

Ang mga passive mode ng pagdadala ng mga sangkap sa pamamagitan ng biological membranes ay kinabibilangan ng:

pagsasabog;

pinadali ang pagsasabog;

pagsala

Ang mga uri ng transportasyon na ito ay nailalarawan sa pamamagitan ng:

paggalaw ng mga molekula ng isang sangkap mula sa isang lugar na may isang mataas na konsentrasyon nito sa isang lugar na may isang mababang mababang konsentrasyon;

ang rate ng transportasyon ay proporsyonal sa gradient ng konsentrasyon sa magkabilang panig ng lamad;

humihinto ang transportasyon kapag ang mga konsentrasyon sa magkabilang panig ng lamad ay pantay;

isinasagawa ang passive transport nang walang pagkonsumo ng enerhiya.

Kasama sa mga aktibong mode ng transportasyon ang:

aktibong transportasyon na may paglahok ng mga protina ng carrier;

pinocytosis.

Nagbibigay ang aktibong transportasyon, una sa lahat, ang paglipat ng hydrophilic polar molekula (glucose, amino acid) at isang bilang ng mga ions (sodium, potassium, magnesium, calcium) sa mga lamad. Para sa pagiging maikli, ang mga naturang sistema ay madalas na tinutukoy bilang mga bomba, tulad ng isang sodium potassium pump.

Ang mga aktibong uri ng transportasyon ng mga sangkap sa pamamagitan ng lamad ay nailalarawan sa pamamagitan ng:

ang posibilidad ng paglilipat ng mga sangkap laban sa isang gradient ng konsentrasyon;

ang mga aktibong mode ng transportasyon ay mayroong paggasta ng enerhiya, na nakuha dahil sa metabolismo ng cell.

Ang pangunahing lugar ng pagsipsip ng mga gamot kapag kinuha nang pasalita ay ang mauhog lamad ng maliit na bituka. Ang pangunahing mekanismo ng pagsipsip sa maliit na bituka ay pagsasabog. Ang pagsala ay praktikal na walang kaugnayan, at ang aktibong transportasyon ay may gampanan na menor de edad.

Ang lahat ng mga nakapagpapagaling na sangkap na kinuha ng bibig ay na-metabolize sa gastrointestinal tract at pagkatapos ay sa atay. Ang ganitong uri ng metabolismo ay tinatawag na presystemic metabolism, ibig sabihin, metabolismo bago pumasok ang mga sangkap sa sistematikong sirkulasyon.

Ang tagapagpahiwatig na naglalarawan sa proseso ng pagsipsip ay ang rate na pare-pareho ng pagsipsip K VS o ang pare-pareho ng pagsipsip K a. Ang halagang ito ay pare-pareho para sa isang naibigay na gamot para sa isang naibigay na ruta ng pangangasiwa at ipinapakita kung anong bahagi o maliit na bahagi ng isang sangkap ang hinihigop bawat yunit ng oras: Ang halagang ito ay may sukat na baligtad sa oras, at ipinapakita sa oras o minuto na binawasan ang unang degree .

Ang mga kinetika ng isang gamot sa dugo ay isa sa mga pangunahing tanong ng mga pharmacokinetics, dahil ang epekto ng gamot sa maraming mga kaso ay nakasalalay sa konsentrasyon ng gamot sa dugo. Nalalapat ito, halimbawa, sa mga gamot na chemotherapy. Sa kasong ito, posible ring maitaguyod ang pinakamaliit na therapeutic na konsentrasyon ng gamot sa dugo.

Ang mga pangunahing konsepto na naglalarawan sa konsentrasyon ng isang nakapagpapagaling na sangkap sa dugo ay:

Ang maximum na konsentrasyon ng gamot sa dugo ay C max at ipinahiwatig sa μg / ml o mg / l.

Ang oras upang maabot ang maximum na konsentrasyon ng gamot sa dugo T max - naipahiwatig sa oras o minuto.

Oras (panahon) ng kalahating buhay ng gamot mula sa dugo. Ang halagang ito ay itinalaga bilang T 50% o T 1/2.

Ang tagapagpahiwatig na ito ay nagpapahiwatig ng pagbawas sa maximum na konsentrasyon ng gamot sa dugo ng 50%. Ang kalahating buhay ng iba't ibang mga gamot ay maaaring maging ibang-iba. Halimbawa: ang kalahating buhay ng novocaine = 0.1 na oras, norsulfazole = 4 na oras, carbamazepine = 12 - 20 oras, sulodimethoxine = 20 - 48 na oras. Matapos makuha ang dugo, ang nakapagpapagaling na sangkap ay bahagyang nasa isang libreng estado, at bahagyang nagbubuklod sa mga protina, pangunahin sa albumin ng dugo. Ang bahagi ng gamot na nakasalalay sa mga protina ng dugo, bilang panuntunan, ay nawawala ang biological na aktibidad nito. Samakatuwid, ang epekto ng mga gamot na madalas na nag-uugnay hindi sa kabuuang halaga ng gamot sa dugo, ngunit sa dami ng libreng gamot. Lalo na maliwanag ito para sa mga gamot na nakakaugnay nang maayos sa mga protina ng dugo. Halimbawa, ang quinidine ay nagbubuklod sa mga protina ng dugo ng 70-80% at para dito mayroong isang malinaw na ugnayan sa pagitan ng antas ng libreng paghahanda ng dugo at ang epekto nito sa electrocardiogram. Gayunpaman, para sa mga gamot na mahina na nagbubuklod sa mga protina (halimbawa, novocaine, na nagbubuklod ng 15% o digoxin - ng 10%), ang kasidhian ng epekto ay tumutugma nang kasiya-siya sa kabuuang halaga ng gamot. Ang pagbigkis ng mga gamot sa mga protina ng dugo ay isang proseso na nababaligtad, at kapag ang malayang bahagi ng gamot ay napapalabas, na-metabolize o nakuha ng mga tisyu, pagkatapos ay ang protina-gamot na kumplikadong dissociates at ang konsentrasyon ng libreng gamot sa dugo ay tumataas. Kadalasan, ang mga konsentrasyon ng gamot na nagaganap sa dugo sa mga therapeutic na dosis ay hindi nababad sa mga protina ng dugo. Gayunpaman, ang sitwasyong ito ay maaaring lumitaw kapag ang napakalaking dosis ay ginagamit, halimbawa, kapag ang penicillin ay ibinibigay sa sampu-sampung milyong mga yunit. Para sa ilang mga gamot, ang limitasyon ng saturation ng mga protina ng dugo ay maaaring maging medyo mababa, halimbawa, ang valproic acid ay maaaring magbigay ng saturation ng mga protina ng dugo sa therapeutic dosis. Ang saturation ng mga protina ng dugo ay isang seryosong panganib, dahil kapag nangyari ang saturation ng protina ng dugo, ang susunod na dosis ng gamot ay magdudulot ng matalim na pagtaas sa konsentrasyon ng libreng gamot sa dugo, na maaaring maging sanhi ng mga epekto at nakakalason na epekto.

Mayroong ilang mga pagkakaiba sa pagbubuklod ng mga gamot sa mga protina ng dugo dahil sa mga pagkakaiba-iba ng species, indibidwal at edad.

Ang pagbigkis ng mga gamot sa mga protina ng dugo ay may malaking kahalagahan para sa pharmacotherapy:

1. Ang protina-gamot na kumplikado ay isang depot mula sa kung saan ang antas ng libreng gamot sa dugo ay replenished.

2. Protina ng protina - ang gamot ay hindi napapalabas ng mga bato sa pamamagitan ng pagsala. Ang mga nakapagpapagaling na sangkap na mahusay na nagbubuklod sa mga protina ay nasa dugo nang mas mahabang panahon.

3. Ang pagbubuklod ng mga gamot sa mga protina ay dapat isaalang-alang sa kumbinasyon na therapy. Lalo na mahalaga ito kapag ang pinagsamang mga gamot ay may parehong mga umiiral na mga site sa mga protein Molekyul. Sa kasong ito, posible ang pag-aalis ng isang gamot ng isa pa. Halimbawa, ang butadione, kapag ginamit kasama ng hindi direktang mga anticoagulant, ay nakakapagpalit ng mga anticoagulant mula sa koneksyon sa mga protina, na humahantong sa isang matalim na pagtaas ng libreng bahagi ng mga gamot na ito sa dugo, na maaaring maging sanhi ng isang matalim na pagbawas sa pamumuo ng dugo. Ang mga anticoagulant, sa turn, ay maaaring makapagpalit ng sulfonamides mula sa koneksyon sa mga protina ng dugo, habang pinapataas ang kanilang antimicrobial na epekto at pagkalason. Ang sabay na appointment ng antimicrobial at antidiabetic sulfonamides ay maaaring humantong sa pag-aalis ng antidiabetic sulfonamides mula sa koneksyon sa mga protina at maging sanhi ng hypoglycemia.

Kabanata 4. CLINICAL PHARMACOKINETICS

Imposibleng sagutin ang tanong kung paano kikilos ang gamot sa katawan ng tao nang walang impormasyon tungkol sa kung paano ang gamot na ito ay hinihigop ng katawan, ipinamamahagi sa mga organo at tisyu, at kasunod na nawasak at pinalabas. Ang kalubhaan at tagal ng epekto ng gamot ay nakasalalay sa bawat isa sa mga prosesong ito, bilang karagdagan, ang labis na akumulasyon na ito ay maaaring maging sanhi ng ADR.

Mayroong isang malinaw na ugnayan sa pagitan ng konsentrasyon ng gamot sa dugo, iba pang mga tisyu ng katawan at ang epekto nito. Para sa karamihan ng mga gamot, ang tinatawag na therapeutic konsentrasyon, kung saan ang gamot ay may pinakamainam na therapeutic effect. Sa kalagitnaan ng ikadalawampu siglo. naging posible upang masukat ang konsentrasyon ng mga gamot sa dugo ng pasyente. Pinapayagan kang pumili ng pinakamainam na indibidwal na dosis at maiwasan ang mga hindi ginustong (nakakalason) na mga epekto na nauugnay sa labis na akumulasyon ng gamot sa katawan.

Ang pag-aaral ng mga proseso na nagaganap sa gamot sa katawan ng pasyente ay mga klinikal na parmakokinetiko(mula sa Greek. pharmakon- nakapagpapagaling na sangkap at kinein- kilusan) - isang seksyon ng klinikal na parmasyolohiya na nag-aaral ng mga ruta ng paggamit, biotransformation, komunikasyon sa mga protina ng plasma at iba pang mga tisyu ng katawan, pamamahagi at pag-excretion ng mga gamot.

4.1. BASIC PHARMACOKINETIC PARAMETERS

Kadalasan imposibleng sukatin ang konsentrasyon ng mga gamot nang direkta sa tisyu ng organ (halimbawa, isang antiarrhythmic na gamot sa kalamnan sa puso o isang diuretiko sa tisyu ng bato) sa mga tao. Gayunpaman, alam ang konsentrasyon ng gamot sa dugo, posible na mahulaan nang may mataas na kawastuhan ang konsentrasyon nito nang direkta sa rehiyon ng mga receptor. Iyon ang dahilan kung bakit pinag-aaralan ng mga klinikal na pharmacokinetics ang konsentrasyon ng mga gamot sa plasma ng dugo, kahit na kung minsan ay natutukoy din ang konsentrasyon ng mga gamot sa iba pang mga likido sa organ.

nizma, halimbawa, sa ihi o plema. Posibleng matukoy ang konsentrasyon ng mga gamot sa plasma ng dugo gamit ang likido o gas-likidong chromatography, pagsusuri sa radioimmunological, enzymatic o spectrophotometric. Pagkatapos ng isang serye ng mga sukat ng konsentrasyon ng mga gamot sa plasma ng dugo sa mga regular na agwat, maaari kang bumuo ng isang graph na "konsentrasyon - oras", na tinatawag na curve ng pharmacokinetic.

Tumambad ang mga gamot na pumapasok sa katawan ng tao pagsipsip(tumagos mula sa lumen ng gastrointestinal tract sa dugo), pagkatapos ay ipinamamahagi sa buong katawan, na pumapasok sa iba't ibang mga organo at tisyu, ay nawasak sa ilalim ng impluwensya ng mga dalubhasang enzyme (metabolismo) at pinalabas na hindi nabago o bilang mga metabolite (paglabas). Sa batayan na ito, ang mga yugto ng pagsipsip, pamamahagi at paglabas ay nakikilala, kahit na kadalasan ang tatlong proseso na ito ay nangyayari halos sabay-sabay: sa sandaling pumasok ito sa katawan, ang bahagi ng gamot ay kaagad na binabago at pinapalabas.

Sa karamihan ng mga kaso, ang bilis ng lahat ng mga proseso na ito ay proporsyonal sa konsentrasyon ng gamot, halimbawa, mas mataas ang dosis ng gamot na nakuha, mas mabilis ang pagtaas ng konsentrasyon nito sa plasma ng dugo (Larawan 4-1). Ang rate ng metabolismo at paglabas ay nakasalalay din sa konsentrasyon ng gamot. Ang mga proseso ng pagsipsip, pamamahagi at pagpapalabas ay sumusunod ang batas ng kumikilos na masa, alinsunod sa kung saan ang rate ng isang reaksyon o proseso ng kemikal ay proporsyonal sa dami ng mga tumutugong sangkap.

Bigas 4-1. Mga paraan ng curve ng pharmacokinetic kapag kumukuha ng gamot sa loob

CLINICAL PHARMACOKINETICS

Ang mga proseso, ang bilis na proporsyonal sa konsentrasyon, ay tinawag mga proseso ng unang pagkakasunud-sunod. Sa kasong ito, ang rate ng pag-aalis ng droga ay proporsyonal sa konsentrasyon nito at tumutugma sa kinetika ng unang pagkakasunud-sunod. Karamihan sa mga gamot ay sumusunod sa mga batas ng first-order kinetics. Ang rate ng proseso (metabolismo o pag-aalis) ay hindi pare-pareho sa paglipas ng panahon, ngunit proporsyonal sa konsentrasyon ng gamot, at ang grap na "konsentrasyon - oras" ay isang kurba: mas mataas ang konsentrasyon ng gamot, mas mabilis ang metabolismo at pagpapalabas nito mula sa katawan (Larawan 4-2).

Bigas 4-2. Pharmacokinetic Curve (Unang Order Kinetics)

Kung ang isang gamot ay sumunod sa mga batas ng first-order kinetics, na may pagtaas ng dosis nito (halimbawa, sa isang factor ng 2), isang proporsyonal na pagtaas ng konsentrasyon ng gamot sa plasma ang nangyayari, at ang tagal ng panahon kung saan ang konsentrasyon ng gamot bumababa ng kalahati (kalahating buhay) ay isang pare-pareho na halaga.

Kung ang rate ng pag-aalis ay hindi nakasalalay sa konsentrasyon ng gamot (halimbawa, ang rate ng metabolic ng gamot ay limitado ng dami ng enzyme na kasangkot sa prosesong ito), pagkatapos ay ang pag-aalis ay nangyayari alinsunod sa zero order kinetika(saturation kinetics). Sa kasong ito, ang rate ng pag-aalis ng gamot ay pare-pareho, at ang grap na "konsentrasyon - oras" ay isang tuwid na linya. Ang mga zero-order kinetics ay katangian ng alkohol, phenytoin, at mga di-steroidal na anti-namumula na gamot (NSAIDs) na may mataas na dosis. Kaya't etanol

(alkohol) sa katawan ng tao ay nabago sa acetaldehyde na may paglahok ng dehydrogenases. Ang prosesong ito ay nagaganap alinsunod sa mga first-order kinetics. Gayunpaman, kung ang konsentrasyon ng ethanol sa dugo ay lumampas sa 100 mg / L, nangyayari ang saturation ng enzyme at ang metabolic rate nito ay hindi na nagbabago habang tumataas ang konsentrasyon sa dugo. Kaya, sa mataas na konsentrasyon ng alkohol, napapailalim ang pag-aalis nito kinetika ng zero order.

Ang kinetic order ay ang ugnayan sa pagitan ng rate ng pag-aalis at konsentrasyon ng gamot. Sa mga kinetiko na zero-order, ang parehong halaga ng gamot ay inilabas mula sa katawan sa pantay na agwat (halimbawa, 20 mg bawat oras), at sa mga kinetiko ng first-order, ang parehong proporsyon ng gamot (halimbawa, 20% bawat oras).

Pagkatapos ng isang solong intravenous injection ng gamot, ang konsentrasyon nito sa dugo ay mabilis (sa loob ng ilang segundo) ay tumataas. Pagkatapos ang konsentrasyon ay mabilis na bumababa sa pamamagitan ng muling pamamahagi ng mga gamot sa mga tisyu at likido sa katawan (phase ng pamamahagi), na pinalitan ng isang mabagal na pagbawas ng konsentrasyon sa panahon ng pag-aalis ng gamot (yugto ng pag-aalis) (Larawan 4-3).

Bigas 4-3. Ang dynamics ng konsentrasyon ng gamot sa dugo pagkatapos ng intravenous na pangangasiwa

Upang pag-aralan ang mga tampok ng pharmacokinetics, isang kondisyong modelo ang ginagamit, kung saan ang organismo ay kinakatawan bilang isang silid. Ang gamot ay pumapasok sa silid na ito (pantay na ipinamamahagi sa buong dami nito) at pagkatapos ay unti-unting binabawi alinsunod sa mga batas ng kinetika

unang order. Ang konsepto ng isang kamera ay may kondisyon, dahil walang anatomically limitadong puwang sa likuran nito. Sa ilang mga kaso, ang mga modelo ng multi-kamara ay ginagamit para sa mga kalkulasyon ng pharmacokinetic. Sa parehong oras, ang plasma ng dugo at mga organo na may mahusay na supply ng dugo (puso, baga, atay, bato, endocrine glandula) ay dadalhin para sa gitnang (karaniwang mas maliit) na silid, at mga organo at tisyu (kalamnan, balat, tisyu ng adipose) na may ang mababang rate ng daloy ng dugo ay kinukuha para sa silid ng paligid.

Sa isang modelo ng solong kamara, pagkatapos ng pagpapakilala ng isang gamot, ang pag-aalis nito ay nagsisimula alinsunod sa mga batas ng first-order kinetics. Ang pagbawas sa konsentrasyon ng gamot ng 50% ay nangyayari sa pantay na tagal ng panahon, na tinawag kalahating buhay ng mga gamot sa plasma(T 1/2) (fig 4-4). Ang kalahating buhay ng gamot ay ang pinakamahalaga sa mga parameter ng matematika na ginamit upang ilarawan ang mga pharmacokinetics at kalkulahin ang konsentrasyon ng gamot.

Bigas 4-4. Kalahating buhay

Ang isang bahagyang naiibang larawan ay na-obserbahan na may matagal na intravenous infusion o pagkatapos ng paulit-ulit na mga reseta ng gamot (parehong intravenous at loob). Sa kasong ito, ang konsentrasyon ng gamot ay nagdaragdag ng tuwid na may matagal na pagbubuhos (Larawan 4-5) o bigla na may paulit-ulit na pangangasiwa (Larawan 4-6). Ang konsentrasyon ng mga gamot ay tumataas hanggang sa maabot ang isang balanse sa pagitan ng pag-inom ng gamot at ang rate ng pag-aalis nito. Ang estado na ito (ang pagpasok ng gamot sa katawan ay katumbas ng pag-aalis nito) ay tinatawag na balanse. Kapag inireseta ang gamot sa anyo ng magkahiwalay

Ang mga pagbabagu-bago ng konsentrasyon ng dosis ay nagpapatuloy sa balanse, ngunit ang average na konsentrasyon ay mananatiling hindi nagbabago.

Bigas 4-5. Ang konsentrasyon ng gamot sa plasma sa panahon ng pangmatagalang pagbubuhos

Bigas 4-6. Pagkamit ng isang balanse ng timbang na konsentrasyon ng mga gamot na may paulit-ulit na pangangasiwa

Tumatagal ng halos limang beses na pag-aalis upang maabot ang konsentrasyon ng balanse. Ang oras upang maabot ang konsentrasyon ng balanse ay nakasalalay lamang sa halaga ng T 1/2 at hindi nakasalalay sa alinman sa dosis ng gamot o dalas ng pangangasiwa nito. Kapag gumagamit ng iba't ibang mga dosis ng parehong gamot, ang balanse

nangyayari nang sabay, bagaman magkakaiba ang mga konsentrasyon ng balanse.

Ang konsentrasyon ng balanse ng mga gamot ay may malaking praktikal na kahalagahan, tinitiyak nito ang pagpapanatili ng parmasyutiko na epekto ng mga gamot. Alam ang halaga ng T 1/2, posible hindi lamang upang makalkula ang oras ng pagsisimula ng isang estado ng balanse, ngunit upang mahulaan din ang pagbawas ng konsentrasyon ng gamot sa plasma pagkatapos ng pagwawakas ng pangangasiwa nito. Ang mga gamot na may mababang T 1/2 (maraming minuto) ay may mataas na kakayahang kontrolin: 10 minuto na matapos ang pagpapahinto ng dobutamine o lidocaine, ang kanilang konsentrasyon ng plasma ay naging bale-wala, at ang epekto ay tumitigil. Malinaw na, ang mga gamot na ito ay maaaring inireseta lamang sa anyo ng tuluy-tuloy na intravenous infusions. Ang mga gamot na may mahabang kalahating buhay (phenobarbital - 85 oras, digitoxin - 150 oras, amiodarone - 700 na oras) ay nagpapanatili ng kanilang mga epekto kahit na ilang araw pagkatapos ihinto ang pangangasiwa, na dapat isaalang-alang kapag inireseta ang mga ito. Sa partikular, pagkatapos ng pagkansela ng mga barbiturates o benzodiazepines, ang pagbawas ng atensyon at pag-aantok ay magpapatuloy ng maraming araw, ayon sa pagkakabanggit, sa panahong ito, ang mga pasyente ay dapat tumanggi na magmaneho at magsagawa ng trabaho na nangangailangan ng mas mataas na pansin.

Kung, matapos maabot ang isang estado ng balanse, kinakailangan na dagdagan o bawasan ang dosis ng mga gamot, ang balanse ay nabalisa. Ang konsentrasyon ng gamot sa plasma ay nagbabago (bumababa o tumataas) hanggang sa maabot muli ang balanse, ngunit sa ibang antas ng konsentrasyon. Ang pagkakamit ng isang bagong balanse ay nangangailangan din ng oras na katumbas ng limang kalahating buhay na gamot. Naturally, ang isang mabilis na reaksyon ng katawan ng pasyente sa isang pagtaas o pagbawas sa dosis ay posible lamang sa isang maikling kalahating-buhay na mga gamot (mga kontroladong gamot).

Minsan ang konsentrasyon ng balanse ay maaaring magbago, kahit na ang dosis ng pamumuhay ng gamot ay hindi nabago. Sa partikular, sa paggamit ng aminoglycoside na mga antibacterial na gamot, posible ang pagpapaunlad ng kabiguan sa bato (isang epekto ng mga gamot ng pangkat na ito), habang bumababa ang rate ng pag-aalis ng droga, at tumataas ang kanilang konsentrasyon sa plasma (pati na rin ang nakakalason na epekto) . Ang mga gamot ay kilala na sanhi ng induction (nadagdagan na aktibidad) o pagsugpo (pagsugpo ng aktibidad) ng mga enzyme ng microsomal oxidation sa atay. Halimbawa, laban sa background ng paggamit ng cimetidine o erythromycin (mga inhibitor ng cytochrome P-450), ang konsentrasyon ng theophylline sa plasma ay maaaring tumaas nang malaki.

Ang tagapagpahiwatig ng T 1/2 ay isa sa pinakamahalagang mga parameter ng pharmacokinetic. Batay sa halagang T 1/2, posible na kalkulahin ang oras ng pagsisimula ng isang estado ng balanse, ang oras ng kumpletong pag-aalis ng gamot, o hulaan ang konsentrasyon ng gamot sa anumang sandali (kung ang gamot ay may mga first-order kinetics ).

Gayunpaman, may iba pang mga parameter ng pharmacokinetic, na tatalakayin sa ibaba.

Pinakamataas na konsentrasyon (C max). Ang paggamit ng gamot ay ligtas lamang kapag ang halaga ng C max ay nasa loob ng therapeutic range ng ibinigay na gamot.

Ang oras ng pagsisimula ng maximum na konsentrasyon (T max) madalas (ngunit hindi palaging) ay kasabay ng maximum na pagkilos ng gamot na gamot na may isang solong appointment.

Ang lugar sa ilalim ng curve ng pharmacokinetic (AUC) ay isang halaga na proporsyonal sa kabuuang halaga ng gamot sa sistematikong sirkulasyon.

Average na oras ng pagpapanatili ng gamot sa katawan (MRT).

Ang Bioavailability (F) ay ang maliit na bahagi ng gamot (porsyento ng kabuuang dosis) na umabot sa sistematikong sirkulasyon.

Kapag pinangangasiwaan ng intravenously, ang buong gamot ay umabot sa systemic sirkulasyon, sinabi lamang ang bioavailability kapag ang gamot ay inireseta sa ibang paraan (sa loob, intramuscularly, direkta). Ang halagang ito ay tinukoy bilang ang ratio ng AUC pagkatapos ng labis na impeksyon sa AUC pagkatapos ng intravenous na administrasyon: F = (AUC sa loob / AUC intravenously)? 100%, kung saan ang F ay bioavailability, ang AUC ay ang lugar sa ilalim ng curve ng pharmacokinetic.

Ang kabuuang clearance (C1) ay ang dami ng plasma o dugo na ganap na nabura ng gamot bawat yunit ng oras. Ang parameter na ito ay sumasalamin sa pag-aalis ng gamot mula sa katawan at ipinahiwatig sa mga mililitro bawat minuto o litro bawat oras.

Ang clearance ay maaaring ipahayag tulad ng sumusunod: C1 = D / AUC, kung saan ang D ay dosis, ang AUC ay ang lugar sa ilalim ng curve ng pharmacokinetic.

Ang mga bawal na gamot ay naipalabas pangunahin ng mga bato at atay, at ang kabuuang clearance ay pangunahin ang kabuuan ng bato at hepatic clearance (hepatic clearance ay nangangahulugang metabolic clearance sa atay at paglabas ng gamot sa apdo). Kaya, ang clearance sa bato ng cimetidine ay humigit-kumulang na 600 ML / min, metabolic - 200 ml / min, apdo - 10 ML / min, samakatuwid, ang kabuuang clearance ay 810 ML / min. Iba pang mga ruta ng excretion o extrahepatic metabolism

Ang mga ito ay hindi makabuluhang praktikal na kahalagahan at karaniwang hindi isinasaalang-alang kapag kinakalkula ang kabuuang clearance.

Ang dami ng clearance ay higit na natutukoy ng pagganap na estado ng mga mahahalagang sistema ng katawan, pati na rin ang dami at bilis ng daloy ng dugo sa organ. Halimbawa, ang clearance ng lidocaine, na sumasailalim ng isang matinding pagkilos ng mga enzyme sa atay, pangunahing nakasalalay sa bilis ng paghahatid nito sa atay (sa dami ng dugo na dumadaloy sa atay). Sa pagbawas ng daloy ng dugo sa hepatic laban sa background ng pagkabigo sa puso, bumababa ang clearance ng lidocaine. Sa parehong oras, ang clearance ng iba pang mga gamot ay maaaring nakasalalay higit sa lahat sa pagganap na estado ng mga metabolizing enzyme. Sa pinsala sa atay, ang clearance ng maraming mga gamot ay mahigpit na nabawasan, at tumataas ang konsentrasyon sa dugo.

Ang dami ng pamamahagi (Vd) ay isang hypothetical dami ng likido sa katawan na kinakailangan upang pantay na ipamahagi ang buong ibinibigay na dosis ng gamot sa isang konsentrasyong katulad ng sa plasma ng dugo.

Ganito:

kung saan ang D ay dosis, ang tungkol sa C ay ang paunang konsentrasyon.

Ang mga mataas na halaga ng dami ng pamamahagi ay nagpapahiwatig na ang gamot ay tumagos hangga't maaari sa mga biological fluid at tisyu. Kung ang isang gamot ay aktibong nakatali (halimbawa, sa pamamagitan ng taba ng adipose), ang konsentrasyon nito sa dugo ay maaaring maging napakababa, at ang dami ng pamamahagi ay aabot sa ilang daang litro, higit na lumalagpas sa tunay na dami ng katawan ng tao. Dahil dito, ang Vd ay tinatawag ding maliwanag na dami ng pamamahagi. Batay sa dami ng pamamahagi, posible na kalkulahin ang dosis ng paglo-load na kinakailangan upang lumikha ng isang mabisang konsentrasyon ng gamot sa dugo (mas mataas ang Vd, mas malaki dapat ang dosis ng paglo-load: D = Vd-C).

Ang dami ng pamamahagi ay nakasalalay sa maraming mga kadahilanan (bigat ng molekula ng gamot, ang ionization at polarity, solubility sa tubig at fats). Ang edad, kasarian, pagbubuntis ng mga pasyente, at ang kabuuang halaga ng taba sa katawan ay nakakaapekto rin sa dami ng pamamahagi. Ang dami ng pamamahagi ay nagbabago sa ilang mga kundisyon sa pathological, lalo na sa mga sakit sa atay, bato at cardiovascular system.

Mayroong isang ugnayan sa pagitan ng pag-aalis ng kalahating buhay, ang dami ng pamamahagi at ang kabuuang clearance, na kung saan ay ipinahayag ng pormula:

Antas ng konsentrasyon ng balanse(Css) ay maaari ring kalkulahin sa matematika. Ang halagang ito ay direktang proporsyonal sa dosis ng gamot [o sa halip, sa produkto ng dosis sa pamamagitan ng bioavailability (F) - ang aktwal na halaga ng nainom na gamot], ang halaga ng T 1/2 -Css at baligtad na proporsyonal sa dami ng pamamahagi:

kung saan ang agwat ng oras.

4.2. CONTROL NG CONCENTRATION NG DROGA SA KLINIKAL NA KASANAYAN

Ang ideya ng mga parameter ng parmakokinetiko ng mga gamot ay nagpapahintulot sa amin na hulaan ang konsentrasyon ng mga gamot sa plasma anumang oras, ngunit sa ilang mga kaso, ang mga kalkulasyong nakuha ay maaaring maging wasto. Halimbawa mga parameter ng pharmacokinetic). Dahil dito, madalas na kinakailangan na gumamit ng isang pang-eksperimentong pag-aaral ng konsentrasyon ng mga gamot sa dugo.

Ang pangangailangan para sa pang-eksperimentong pagsasaliksik ay lilitaw din kapag ang mga bagong gamot o kanilang mga form ay ipinakilala sa klinikal na kasanayan, pati na rin kapag pinag-aaralan ang bioequivalence ng mga gamot mula sa iba't ibang mga tagagawa.

Sa klinikal na kasanayan, ang konsentrasyon ng gamot ay sinusukat lamang sa ilang mga kaso.

Kapag ang konsentrasyon ng plasma ay malinaw na nauugnay sa klinikal na epekto ng isang gamot, ngunit ang pagiging epektibo nito ay mahirap suriin ang klinikal. Halimbawa, kung ang gamot ay inireseta para sa pag-iwas sa mga bihirang pagpapakita ng sakit (epileptic seizure o arrhythmia paroxysm). Sa kasong ito, mas kapaki-pakinabang upang masuri ang antas ng konsentrasyon ng gamot nang isang beses, kaysa asahan ang isang klinikal na epekto o pagkabigo sa paggamot nang walang katiyakan

matagal na panahon. Minsan ang pagtatasa ng klinikal na epekto ay maaaring maging mahirap dahil sa hindi sapat na pakikipag-ugnay sa pasyente.

Kapag mahirap makilala ang pagitan ng mga klinikal at hindi kanais-nais na mga epekto ng parehong gamot. Halimbawa, ang digoxin, na inireseta para sa pag-iwas sa arrhythmias, kapag lumagpas sa konsentrasyon ng therapeutic, ay maaaring maging sanhi ng arrhythmia sa pasyente. Sa kasong ito, ang mga taktika ng karagdagang paggamot (pag-atras ng digoxin o pagtaas ng dosis nito upang makamit ang isang mas malaking epekto ng antiarrhythmic) ay ganap na nakasalalay sa konsentrasyon ng gamot sa dugo.

Kung ang gamot ay may potensyal na mapanganib na mga epekto (aminoglycosides, cytostatics).

Sa kaso ng pagkalason at labis na dosis ng gamot (upang masuri ang kalubhaan at pagpili ng mga taktika sa paggamot).

Sa kaso ng mga karamdaman na nauugnay sa metabolismo o pag-aalis ng mga gamot [hepatic o talamak na kabiguan sa bato

(CRF)].

Hindi kailangang pag-aralan ang konsentrasyon ng mga gamot sa mga sumusunod na sitwasyon:

Sa mga kaso kung saan ang gamot ay tila ligtas at mayroong isang malaking therapeutic range;

Kung ang epekto ng gamot ay madaling malugod sa klinikal na pagtatasa;

Kung ang epekto ng gamot ay maliit na nakasalalay sa konsentrasyon at / o tumatagal ng mahabang panahon matapos na ang gamot ay tuluyang matanggal mula sa plasma [mga hormonal na gamot, ilang gamot na ginagamit upang gamutin ang cancer, monoamine oxidase (MAO) at acetylcholinesterase inhibitors];

Kung ang pagkilos ng mga gamot ay nangyayari sa pamamagitan ng pagbuo ng mga aktibong metabolite;

Sa mga gamot para sa pagkilos kung saan ang kanilang konsentrasyon ng tisyu ay mas mahalaga (ilang mga gamot na antibacterial).

Sa kasalukuyan, posible na suriin ang pagiging epektibo ng paggamot batay sa konsentrasyon ng mga gamot sa ihi (mga gamot na antibacterial para sa impeksyon sa ihi), plema, at upang matukoy din ang konsentrasyon ng mga gamot nang direkta sa mga tisyu at organo ng tao sa pamamagitan ng mga pamamaraang radionuclide. Gayunpaman, ang mga pamamaraang ito ng pag-aaral ng mga pharmacokinetics ay ginagamit lamang sa siyentipikong pagsasaliksik at hindi pa ipinakikilala sa klinikal na kasanayan.

4.3. Mga KATOTOHANAN NA nakaaapekto sa SUCTION

PAGPAPAHAYAG AT PAGPAPAHAYAG NG GAMOT

Ng pondo

Ang kabuuang rate ng pagsipsip ay nakasalalay sa istrukturang morphological ng organ kung saan ang gamot ay na-injected, at pangunahin sa laki ng ibabaw ng pagsipsip. Ang gastrointestinal tract ay may pinakamalaking sumisipsip na ibabaw dahil sa villi (mga 120 m 2), bahagyang mas maliit - ang baga (70-100 m 2). Ang balat ay may isang maliit na sumisipsip na ibabaw (sa average na 1.73 m 2), bilang karagdagan, ang pagsipsip ng mga gamot sa pamamagitan ng balat ay mahirap dahil sa mga kakaibang katangian ng anatomical na istraktura nito.

Para sa karamihan ng mga gamot, ang pagtagos sa rehiyon ng receptor ay nauugnay sa pagdaan ng maraming mga hadlang:

Intestinal mucosa (o oral cavity na may sublingual administration), skin epithelium (na may panlabas na paggamit ng gamot), bronchial epithelium (na may paglanghap);

Capillary wall 1;

Tukoy na mga hadlang sa capillary 2:

Sa pagitan ng sistematikong sirkulasyon at suplay ng dugo sa utak (hadlang sa dugo-utak);

Sa pagitan ng ina at ng sanggol (inunan 3).

Ang ilang mga gamot ay nakikipag-ugnay sa kanilang mga receptor sa ibabaw ng cell, habang ang iba ay dapat tumawid sa lamad ng cell (glucocorticoids), ang lamad nukleyar (fluoroquinolones), o ang mga lamad ng mga cell organelles (macrolides).

Ang estado ng cardiovascular system ay isang tumutukoy na kadahilanan sa pamamahagi ng mga gamot. Kaya, na may pagkabigla o pagkabigo sa puso, ang supply ng dugo sa karamihan ng mga organo ay nababawasan, na humahantong

Ang 1 capillaries ay ang pinakamaliit na daluyan ng dugo kung saan ang metabolismo at ang daloy ng mga gamot sa mga tisyu at organo ng tao ay pangunahing nangyayari. Ang mga gamot ay pumapasok sa systemic sirkulasyon sa pamamagitan ng capillary network ng bituka, bronchi (ruta ng paglanghap ng pangangasiwa), oral cavity (para sa sublingual administration), balat (transdermal ruta ng pangangasiwa) at subcutaneous adipose tissue (intramuscular ruta ng pangangasiwa). Upang maabot ang target na organ, dapat muling pagtagumpayan ng gamot ang dingding ng capillary.

2 Ang mga hadlang na ito ay nabuo ng isang dobleng sistema ng capillary, halimbawa, ang dugo na pumapasok sa utak ay ipinamamahagi sa pamamagitan ng mga capillary, na kung saan ang oxygen at mga nutrisyon ay hindi direktang pupunta sa mga cell, ngunit na-adsorbed sa isa pang (panloob) na capillary system.

3 Sa kakayahan ng mga gamot na tumagos sa inunan, bilang panuntunan, nauugnay ang hindi kanais-nais na epekto ng mga gamot sa sanggol.

sa isang pagbawas sa clearance ng bato at hepatic na gamot. Bilang isang resulta, ang konsentrasyon ng mga gamot sa plasma ng dugo, lalo na pagkatapos ng intravenous na pangangasiwa, ay tataas.

Ang mga gamot ay maaaring mapagtagumpayan ang mga lamad ng cell nang hindi lumalabag sa kanilang integridad gamit ang isang bilang ng mga mekanismo.

Ang diffusion ay ang passive transport ng mga gamot sa tisyu sa ilalim ng impluwensya ng isang gradient ng konsentrasyon. Ang rate ng pagsasabog ay palaging proporsyonal sa pagkakaiba sa pagitan ng konsentrasyon ng gamot sa labas at loob ng cell at sinusunod ang mga batas ng mga first-order kinetics. Ang proseso ng pagsasabog ay hindi nangangailangan ng pagkonsumo ng enerhiya. Gayunpaman, ang mga gamot na natutunaw lamang sa taba ang magagawang mapagtagumpayan ang mga lamad ng cell na binubuo ng hydrophobic lipids.

Pinapayagan ng pagsala ang mga gamot na makapasok sa katawan sa pamamagitan ng mga espesyal na channel ng tubig sa mga epithelial membrane. Ang ilan lamang sa mga gamot na nalulusaw sa tubig ang pumapasok sa katawan sa pamamagitan ng pagsala.

Ang aktibong transportasyon ay ang paggalaw ng ilang mga gamot sa katawan, hindi alintana ang gradient ng konsentrasyon (sa kasong ito, ginagamit ang enerhiya ng ATP). Ang aktibong transportasyon ay maaaring maganap nang mas mabilis kaysa sa pagsasabog, ngunit ito ay isang potensyal na puspos na mekanismo: ang mga molekula ng katulad na istrakturang kemikal ay nakikipagkumpitensya sa bawat isa para sa isang limitadong bilang ng mga molekula ng carrier. Gamit ang mekanismong ito, ang mga gamot lamang na malapit sa kimikal sa mga likas na sangkap (paghahanda ng iron, fluorouracil) ang pumapasok sa katawan.

Para sa pagsipsip at pagdadala ng mga gamot sa katawan, ang solubility, istraktura ng kemikal at bigat ng bigat ng mga gamot ay mahalaga. Ang paglipat ng gamot sa pamamagitan ng lamad ng cell ay natutukoy pangunahin sa pamamagitan ng solubility nito sa lipids. Ang solubility sa fats ay pag-aari ng buong molekula bilang isang buo, bagaman ang ionization ng drug Molekyul ay maaaring mabawasan ang lipophilicity nito. Ang paglulusaw sa tubig ay nagdaragdag kapag ang gamot ay naglalaman ng isang alkohol na grupo (-OH), isang pangkat ng amide (-CO-NH 2), isang grupo ng carboxyl (-COOH), na pinagsama sa isang glucuron radical at conjugates na may sulfate radical. Ang solubility sa lipids ay nagdaragdag sa pagkakaroon ng isang benzene ring, isang steroid nucleus, at mga halogen group (-Br, -C1, -F) sa Molekyul na gamot. Ang kakayahan ng isang molekula na mag-ionize ay nailalarawan sa pamamagitan ng pare-pareho ng ionization (Ka), na kung saan ay ipinahiwatig bilang isang negatibong logarithm (pKa). Sa isang solusyon na PH na katumbas ng pKa, 50% ng sangkap ay nasa isang ionized na estado.

Ang mga kakaibang uri ng pagpapalabas ng gamot ay maaari ding maiugnay sa antas ng pag-ionize: ang ihi pH ay maaaring magkakaiba-iba

(mula 4.6 hanggang 8.2), ang reabsorption ng mga gamot mula sa pangunahing ihi 1 ay higit na nakasalalay sa pH nito. Sa partikular, ang acetylsalicylic acid ay nagiging mas ionized sa isang alkalina ihi pH, at sa kasong ito ay halos hindi sumailalim sa reabsorption. Ang pangyayaring ito ay ginagamit sa paggamot ng labis na dosis na may salicylates: sa kasong ito, inireseta ang mga gamot na nagdaragdag ng pH ng ihi, na nag-aambag sa isang mas mabilis na paglabas ng salicylates.

Ang ilang mga gamot (halimbawa, digoxin at chloramphenicol) ay walang mga ionizable na grupo, at ang kanilang transportasyon ay hindi nakasalalay sa pH ng daluyan, ang iba (sodium heparin) ay may istrakturang kemikal na may tulad na binibigkas na ionization na mananatili silang ionized ng halos anumang halaga ng pH. Ang ilang mga kondisyon na pathological ay maaaring baguhin ang panloob na kapaligiran ng katawan, halimbawa, ang kapaligiran sa mga abscess cavities ay acidic, na maaaring makaapekto sa pagiging epektibo ng mga gamot na antibacterial na may mataas na hydrophilicity.

4.4. ROUTES NG ADMINISTRATION NG Droga

Ang pagnanais na maimpluwensyahan ang mga parameter ng kinetika ng mga gamot ay makikita sa iba't ibang mga paraan ng pangangasiwa ng gamot. Gamit ang iba't ibang mga ruta ng pangangasiwa, maaari kang:

Magbigay ng ibang rate ng pag-unlad ng epekto at iba't ibang tagal para sa parehong gamot;

Makabuluhang taasan ang konsentrasyon ng mga gamot sa target na organ (halimbawa, kapag gumagamit ng mga gamot na bronchodilator sa paglanghap);

Taasan ang sistematikong konsentrasyon ng mga gamot na may intravenous o rektang pang-tumbong kumpara sa pangangasiwa sa bibig (para sa mga gamot na may epekto ng unang daanan sa atay);

Bawasan ang kalubhaan ng ADR (panlabas na paggamit ng glucocorticoids, pangangalaga ng parenteral ng mga gamot na inisin ang gastric mucosa).

1 Sa istrukturang yunit ng mga bato - ang nephron - isang malaking halaga ng tinaguriang pangunahing ihi (hanggang sa 150 l / araw) ay paunang nabuo, ang komposisyon nito (maliban sa mga protina) ay malapit sa komposisyon ng plasma ng dugo. Karamihan sa likido na ito na may mga sangkap na natunaw dito ay sumasailalim sa reabsorption (reabsorption) sa tubules ng nephron.

Pangangasiwa ng pagpasok ng mga gamot. Ang ruta sa pagpasok ng pangangasiwa ng droga ay may kasamang oral administration, buccal at rectal administration. Sa parehong oras, ang dami at rate ng pagsipsip ng mga gamot mula sa gastrointestinal tract ay nakasalalay, sa isang banda, sa mga katangian ng physicochemical ng mga gamot (tubig at solubility ng tubig, pare-pareho ang dissociation, molekular bigat), ang mga katangian ng form ng dosis (mga gamot na may mabagal na paglabas), at sa kabilang banda, sa paggana ng estado ng gastrointestinal tract (pH at pagkakaroon ng mga digestive enzyme sa bituka lumen, ang bilis ng paggalaw ng pagkain, daloy ng dugo sa dingding ng bituka). Bilang karagdagan, ang ilang mga gamot ay nailalarawan sa pamamagitan ng metabolismo sa dingding ng bituka o sa ilalim ng impluwensya ng bituka microflora. Ang ilang mga gamot, kapag pinamamahalaan nang sabay-sabay, ay maaaring makipag-ugnay sa gastrointestinal tract sa bawat isa (hindi aktibo ng isang gamot ng isa pa o kumpetisyon para sa pagsipsip).

Pagkuha ng mga gamot sa loob. Ang mga pakinabang ng rutang ito ng administrasyon ay ang pagiging simple at kaginhawaan para sa pasyente. Kadalasan, inirerekumenda ang mga gamot na antibacterial na inumin bago kumain (ang pagsipsip ng marami sa kanila ay nakasalalay sa pagkain), ang mga ahente ng hypoglycemic ay inireseta bago kumain o sa panahon ng pagkain, ang mga gamot na nanggagalit sa gastric mucosa (NSAIDs) ay inireseta pagkatapos kumain.

Mga kawalan ng pagkuha ng mga gamot sa loob:

Ang pagsipsip ng maraming mga gamot ay nakasalalay sa paggamit ng pagkain, ang estado ng pag-andar ng gastrointestinal tract at maraming iba pang mga kadahilanan na mahirap isaalang-alang sa pagsasagawa;

Hindi lahat ng mga gamot ay mahusay na hinihigop sa gastrointestinal tract;

Ang ilang mga gamot (paghahanda ng insulin, mga gamot na antibacterial ng serye ng penicillin) ay nawasak sa tiyan;

Ang ilan sa mga gamot ay may hindi kanais-nais na epekto sa gastrointestinal tract - sanhi ito ng ulserasyon (NSAIDs, doxycycline, potassium chloride) o negatibong nakakaapekto sa paggalaw ng tiyan at bituka (ilang mga antacid);

Sa wakas, ang mga gamot ay hindi dapat ibibigay nang pasalita sa mga walang malay na pasyente at pasyente na may mga karamdaman sa paglunok.

Sa pagsipsip (pagsipsip) ng mga gamot kapag kinuha nang pasalita, nakakaapekto ang mga sumusunod na salik.

Gastrointestinal motility, kung saan nakasalalay ang tagal ng pananatili ng gamot sa iba't ibang mga kagawaran. Kaya, sa mga pasyente na may sobrang sakit ng ulo, ang paggalaw ng gastric ay pinabagal, ang pag-alis ng laman nito ay nangyayari nang mas luma kaysa sa normal. Bilang isang resulta, kapag kumukuha ng NSAIDs sa mga pasyenteng ito, ang pagbawas ng pagsipsip, at naantala ang mga epekto ng NSAIDs.

Ang problemang ito ay maaaring mapagtagumpayan sa pamamagitan ng pagreseta ng gamot na nagdaragdag ng paggalaw sa gastric, metoclopramide, kasabay ng mga NSAID.

Acidity sa tiyan ay may kakayahang baguhin sa isang malawak na saklaw, nakakaapekto sa pagsipsip ng mga gamot. Halimbawa, ang mga mahina na baseng organikong (erythromycin, quinidine, theophylline) sa isang acidic na kapaligiran ay sumasailalim sa ionization, na pumipigil sa kanilang pagsipsip. Ang mga nasabing gamot ay pinakamahusay na inumin sa walang laman na tiyan at / o hugasan ng bahagyang mga solusyon sa alkalina.

Sa mga pasyente na may mataas na kaasiman ng gastric juice, bumabagal ang pag-alis ng gastric, na nakakaapekto rin sa pagsipsip ng mga gamot. Sa kasong ito, bago kumuha ng mga gamot, maaari kang magreseta ng mga sangkap na nagtatanggal ng labis na kaasiman (gatas, mineral na tubig). Sa isang estado ng antacid (nabawasang acidity), ang pag-alis ng gastric ay nangyayari nang mabilis at mas mabilis na pumasok ang mga gamot sa maliit na bituka.

Mga enzim sa bituka lumen. Naglalaman ang bituka ng isang malaking bilang ng mga enzyme na may mataas na aktibidad ng lipolytic at proteolytic. Ang isang bilang ng mga gamot ng protina at likas na polypeptide, mga hormonal na gamot (desmopressin, corticotropin, insulins, progesterone, testosterone) ay halos ganap na na-deactivate sa ilalim ng mga kondisyong ito. Ang mga sangkap ng apdo ay nag-aambag sa paglusaw ng mga gamot na lipophilic, at natutunaw din ang mga shell ng mga tablet at capsule na may isang enteric coating.

Pagkain. Sa sabay na paggamit ng pagkain at gamot, ang adsorption ng mga gamot ay maaaring mabagal o mapabilis. Halimbawa, ang mga itlog ay nagbabawas ng pagsipsip ng bakal; gatas, mayaman sa mga calcium ions, hindi nagpapagana ng tetracycline at fluoroquinolones, na bumubuo ng mga chelate complex sa kanilang mga molekula. Ang pagsipsip ng isoniazid, levodopa at erythromycin ay bumababa anuman ang kalikasan ng pagkain. Kapag ang mga synthetic penicillin ay kinukuha pagkatapos kumain, ang kanilang pagsipsip ay bumagal, habang ang pagsipsip ng propranolol, metoprolol at hydralazine, sa kabaligtaran, ay pinabilis (ngunit ang pagsipsip at bioavailability ay mananatiling pareho). Ang pagsipsip ng griseofulvin ay nagdaragdag ng maraming beses kapag kinuha ang mga mataba na pagkain.

Ang ilang mga gamot, lalo na sa matagal na paggamit, ay maaaring makagambala sa pagsipsip ng isang bilang ng mga sangkap ng pagkain at, bilang isang resulta, maging sanhi ng iba't ibang mga kalagayang pathological. Kaya, ang mga hormonal oral contraceptive ay nakakagambala sa pagsipsip ng folic at ascorbic acid, riboflavin, hindi direktang anticoagulants na pinipigilan

pagsipsip ng bitamina K, laxatives - pagsipsip ng mga bitamina na natutunaw sa taba, atbp.

Form ng dosis. Ang bilis at pagkakumpleto ng pagsipsip ng mga gamot sa gastrointestinal tract ay nakasalalay din sa form ng dosis. Ang mga solusyon ay pinakamahusay na hinihigop, na sinusundan ng mga suspensyon, kapsula, payak na tablet, pinahiran na tablet at sa wakas ay napapanatili ang mga form ng dosis ng paglabas. Ang mga gamot ng anumang anyo ay mas mahusay na hinihigop kung sila ay kinuha 2-3 oras pagkatapos ng pagkain at hugasan ng 200-250 ML ng tubig.

Minsan ang mga gamot ay inireseta sa loob, na halos hindi hinihigop sa gastrointestinal tract (aminoglycoside antibiotics, anthelmintic na gamot). Ginagawa nitong posible na gamutin ang ilang mga sakit sa bituka habang iniiwasan ang mga hindi ginustong systemic na epekto ng mga gamot.

Buccal application ng mga gamot. Ang mauhog lamad ng bibig ay aktibong pumped ng dugo, at kapag ang mga gamot ay ginagamit buccally (o sublingually), ang pagkilos ng gamot ay mabilis na nagsisimula. Sa rutang ito ng pangangasiwa, ang gamot ay hindi nakikipag-ugnay sa gastric juice, ang rate ng pagsipsip ay hindi nakasalalay sa paggamit ng pagkain o ng sabay na pagbibigay ng iba pang mga gamot, bilang karagdagan, ang mga gamot na hinihigop sa bibig na lukab ay hindi napapailalim sa presystemic metabolismo 1.

Ang hanay ng mga gamot na ginamit ng buccally ay maliit at may kasamang nitroglycerin at isosorbide dinitrate (para sa angina pectoris), nifedipine, captopril at clonidine (para sa hypertensive crisis) at ergotamine (para sa migraine). Ang pagkilos ng gamot ay maaaring magambala sa anumang oras.

Pangangasiwa ng droga sa reklamo. Ang dugo mula sa ibabang tumbong ay pumapasok din sa sistematikong sirkulasyon, bypassing ang atay. Ang rutang ito ng pangangasiwa ay ginagamit para sa mga gamot na may mataas na unang pass metabolismo. Bilang karagdagan, ang ilang mga gamot na inisin ang gastric mucosa (NSAIDs) ay inireseta nang diretso. Ang rectal administration ng mga gamot ay ginagamit para sa pagsusuka, pagkahilo sa dagat, sa mga sanggol. Ang mga dosis ng gamot para sa pangangasiwa ng tumbong, bilang isang patakaran, ay katumbas ng (o bahagyang lumagpas) na dosis para sa pang-oral na pangangasiwa. Rectally, ang mga gamot ay inireseta din para sa lokal na paggamot (para sa mga sakit ng tumbong).

1 Dugo na dumadaloy mula sa tiyan at bituka (hindi kasama ang tumbong) ay nakolekta sa ugat ng portal, bilang isang resulta kung saan ang buong dami ng mga gamot na kinuha ng bibig ay una na dumadaan sa atay, kung saan maaari itong sumailalim sa presystemic (bago pumasok sa sistematikong sirkulasyon. ) metabolismo. Dahil dito, ang mga gamot na may nangingibabaw na metabolismo sa atay ay hindi dapat ibigay nang pasalita. Mula sa mauhog lamad ng bibig, ang dugo, na dumadaan sa atay, ay pumasok agad sa sistematikong sirkulasyon (sa pamamagitan ng nakahihigit na vena cava).

Ang mga kawalan ng rutang ito ng pamamahala ay hindi kasiya-siyang sikolohikal na sandali para sa pasyente, bilang karagdagan, ang pagsipsip ay maaaring mabagal kung ang tumbong ay naglalaman ng mga dumi.

Pangangasiwa ng gamot ng magulang. Ang rutang parenteral ng pangangasiwa ng droga ay may kasamang intravaskular, intramuscular, pang-ilalim ng balat na pangangasiwa ng mga gamot, bilang karagdagan, paglanghap, pangangasiwa ng endotracheal, pangkasalukuyan na pangangasiwa ng mga gamot at mga transdermal system.

Intravaskular(karaniwang intravenous) pagpapakilala ng gamot nagbibigay ng mabilis na pagpasok ng mga gamot sa dugo, ang mabilis na paglikha ng isang mataas na systemic na konsentrasyon at ang kakayahang pamahalaan ito. Sa ganitong paraan, maaari kang magreseta ng mga gamot na nawasak sa gastrointestinal tract (penicillins, insulins), nanggagalit sa gastrointestinal tract o hindi hinihigop dito (aminoglycoside antibiotics). Karamihan sa mga gamot ay ibinibigay para sa paggamot ng mga kondisyong pang-emergency. Ang mga kawalan ng rutang ito ng pamamahala ay kasama ang mga teknikal na paghihirap ng pag-access sa vaskular, ang peligro ng impeksyon sa lugar ng pag-iiniksyon, isang mabilis na pagtaas ng konsentrasyon ng gamot, trombosis ng ugat sa lugar ng pag-iiniksyon (erythromycin) at sakit (potassium chloride).

Ang mga gamot na may mahabang panahon ng pag-aalis ay na-injected sa isang jet (bolus), na may isang maikling panahon ng kalahating pag-aalis (tutupocaine, oxytocin) - sa anyo ng mga pangmatagalang infusions. Ang ilang mga gamot ay maaaring ma-adors sa mga pader ng mga system ng pagsasalin ng dugo (insulin).

Intramuscular injection. Kapag pinangangasiwaan nang intramuscularly, ang pagsipsip ng gamot sa daluyan ng dugo ay tumatagal ng halos 10-30 minuto. Ang rutang ito ng pangangasiwa ng droga ay walang pangunahing mga pakinabang. Dapat itong alalahanin tungkol sa panganib na magkaroon ng mga lokal na komplikasyon (abscesses), lalo na kapag gumagamit ng mga puro solusyon ng mga gamot.

Sa ilalim ng balat ang paghahanda ng insulin at sodium heparin ay ibinibigay. Pagkatapos ng naaangkop na pagsasanay, ang pasyente ay maaaring mag-iniksyon nang nakapag-iisa. Ang mga paulit-ulit na injection ng insulin ay sanhi ng pagkasayang ng adipose tissue sa lugar ng pag-iniksyon, na nakakaapekto sa rate ng pagsipsip ng gamot.

Paglanghap nagreseta ng mga gamot para sa paggamot ng mga sakit ng baga at bronchi. Ang ruta sa paglanghap ay nagbibigay ng isang mabilis na pagsisimula ng pagkilos ng mga gamot na ito at ang kanilang mataas na konsentrasyon sa rehiyon ng receptor. Ang bioavailability ng karamihan sa mga gamot na may ganitong pamamaraan ng pangangasiwa ay hindi hihigit sa 15-40% (dahil sa pagsipsip ng mga gamot sa oral cavity at mula sa mauhog lamad ng malaking bronchi). Ang pangyayaring ito ay ginagawang posible upang mapahina ang hindi kanais-nais na systemic na mga epekto ng mga bronchodilator at glucocorticoids.

Endotracheal Ang mga gamot ay inireseta sa kasanayan sa resuscitation. Ang isang bilang ng mga gamot (epinephrine, atropine, naloxone) ay maaaring ibigay sa isang pasyente na nasa kritikal na kondisyon sa pamamagitan ng isang endotracheal tube nang hindi naghihintay para sa isang intravascular access. Ang mga gamot na ito ay mabuti at napakabilis na hinihigop sa trachea, at ang pangangasiwa ng endotracheal ay hindi mas mababa sa mga tuntunin ng rate ng pag-unlad ng epekto sa intravenous na pangangasiwa.

Bilang karagdagan sa nabanggit na mga pamamaraan ng pangangasiwa, kung minsan ang mga gamot ay inireseta sa lokal(sa paggamot ng mga sakit sa balat, mata, ginekologiko). Ang ilang mga gamot (nitrates, gamot para sa paggamot ng karamdaman ng dagat, mga sex hormone) ay inilabas sa anyo ng mga patch na may mabagal transdermal paglabas ng aktibong sangkap.

4.5. PAGPAPAHAYAG NG MGA GAMOT

SA ORGANISM

Ang mga gamot ay nagpapalipat-lipat sa plasma ng dugo na bahagyang sa libreng form, at bahagyang nakagapos sa mga protina ng transportasyon 1. Sa kasong ito, ang maliit na bahagi lamang na hindi nauugnay sa mga protina ay aktibo sa parmasyutiko. Ang mga libre at nakatali na mga praksiyon ay nasa estado ng balanse: ang mga molekula ng gamot ay mabilis (T 1/2 ng link ng gamot na may albumin na molekula ay halos 20 ms) na dumaan mula sa isang maliit na bahagi patungo sa isa pa.

Ang pangunahing protina ng plasma na nagbubuklod sa mga gamot (pangunahin sa mga pag-aari ng mga acid) ay albumen. Mayroon itong negatibong singil. Mayroong napakaraming albumin sa plasma na kumpleto ang saturation ng lahat ng mga molekulang albumin na may anumang gamot ay napakabihirang. Halimbawa, upang mababad ang lahat ng mga bono ng protina na may phenoxymethylpenicillin, ang gamot na ito ay dapat ibigay sa napakataas na dosis - 50-100 milyong U / araw 2. Ang saturation ng bond na may albumin ay maaaring may kaugnayan kapag gumagamit ng clofibrate® at disopyramide®.

Bilang karagdagan sa albumin, responsable sila para sa koneksyon sa mga gamot. lipoproteins at isang 1-acid glycoprotein(ang mga gamot na may mga pangunahing katangian ay nakagapos sa mga vector na ito). Ang konsentrasyon ng glycoprotein ay nagdaragdag sa stress, MI at ilang iba pang mga sakit. Ang ilang mga gamot ay nakatali sa ibabaw ng mga pulang selula ng dugo at iba pang mga selula ng dugo (quinidine, chlorpromazine).

1 Ang mga protina ng transportasyon ng plasma ay nagdadala ng cortisone, digoxin, iron, tanso at maraming iba pang mga sangkap.

2 Ang karaniwang dosis ng phenoxymethylpenicillin sa paggamot ng matinding impeksyon ay hindi hihigit sa 12 milyong mga yunit.

Ang pag-andar ng mga umiiral na sangkap ay maaaring isagawa ng halos lahat ng mga protina, pati na rin ang mga corpuscle ng dugo. Ang hanay ng mga umiiral na mga sangkap sa mga tisyu ay mas malaki pa. Ang mga gamot ay maaaring magbigkis sa isa o higit pang mga protina. Halimbawa, ang tetracycline ay nagbubuklod ng 14% sa albumin, 38% sa iba't ibang mga lipoprotein, at 8% sa iba pang mga protina ng suwero. Karaniwan, pagdating sa pagbubuklod ng mga gamot sa mga protina ng plasma, nangangahulugan kami ng kabuuang bono ng isang naibigay na sangkap na may mga protina at iba pang mga praksyon ng suwero.

Ang isang bilang ng mga istraktura ng tisyu ay aktibong nagbubuklod din sa ilang mga kemikal. Halimbawa, ang tisyu ng thyroid gland ay naipon ng mga compound ng yodo at tanso, tisyu ng buto - tetracyclines, atbp.

Kadalasan, ang protina ay nagsisilbing isang depot at kasangkot sa regulasyon ng balanse sa pagitan ng nakagapos na gamot at ng aktibong form nito. Ang bawat Molekyul ng aktibong gamot na inalis mula sa sirkulasyon (koneksyon sa receptor, paglabas mula sa katawan) ay binabayaran ng paghiwalay ng susunod na protina na kumplikado. Gayunpaman, kung ang kadahilanan ng gamot para sa mga protina at taba ng tisyu ay mas mataas kaysa sa mga protina ng plasma, kung gayon ang konsentrasyon nito sa plasma ay mababa, at sa mga tisyu ay mataas. Sa partikular, ang ilang mga gamot na antibacterial ay naipon sa mga tisyu sa isang mas mataas (5-10 beses o higit pa) na konsentrasyon kaysa sa plasma (macrolides, fluoroquinolones). Maraming mga NSAID (diclofenac, phenylbutazone) ay may mataas na pagkakaugnay sa mga protina ng synovial fluid, at 12 oras na matapos ang pangangasiwa, halos wala sila sa plasma ng dugo, at ang kanilang konsentrasyon sa magkasanib na tisyu ay nananatili sa isang mataas na antas.

Ang pagbubuklod ng mga gamot sa mga protina ng dugo ay maaaring magbago nang may kapansanan sa paggana ng bato, pagkabigo sa atay, ilang mga anyo ng anemia, at may pagbawas sa konsentrasyon ng albumin ng plasma.

4.6. MEDICINAL METABOLISM

Ang mga droga, tulad ng ibang mga banyagang sangkap, hindi alintana ang kanilang istraktura, ay maaaring mailantad biotransformation. Ang biological na layunin ng prosesong ito ay upang lumikha ng isang substrate na angkop para sa kasunod na paggamit (bilang isang enerhiya o materyal na plastik), o upang mapabilis ang pag-aalis ng mga sangkap na ito mula sa katawan.

Ang biotransformation ay nangyayari sa ilalim ng impluwensya ng maraming mga system ng enzyme na naisalokal pareho sa intercellular space at sa loob ng mga cells. Ang mga prosesong ito ay pinaka-aktibo

sa atay, dingding ng bituka, plasma ng dugo at sa rehiyon ng mga receptor (halimbawa, pag-aalis ng labis na neurotransmitter mula sa synaptic cleft).

Ang lahat ng mga proseso ng metabolic sa katawan ng tao ay nahahati sa dalawang yugto. Ang mga reaksyon ng phase I ng biotransformation ng gamot ay karaniwang hindi gawa ng tao, phase II - gawa ng tao.

Phase I metabolismo nagsasama ng pagbabago sa istraktura ng gamot sa pamamagitan ng oksihenasyon, pagbawas o hydrolysis. Ang metabolismo ng Phase I ay napapailalim sa ethanol (na-oxidized sa acetaldehyde), lidocaine (hydrolyzed sa monoethylglycylxylidide at glycylxylidide) at karamihan sa iba pang mga gamot. Ang mga reaksyon ng oksihenasyon sa panahon ng metabolismo ng phase I ay nahahati sa mga reaksyon na napalitan ng mga enzyme ng endoplasmic retikulum (microsomal enzymes), at mga reaksyon na napalitan ng mga enzyme na matatagpuan sa ibang lugar (non-microsomal).

Phase II na metabolismo kasama ang pagbubuklod ng mga molekula ng gamot - sulpation, glucuronidation, methylation o acetylation. Ang bahagi ng gamot ay sumasailalim sa phase II metabolism nang sabay-sabay, ang iba pang mga gamot ay paunang dumaan sa mga reaksyon ng phase I. Ang mga natapos na produkto ng mga reaksyon ng phase II ay mas mahusay na natutunaw sa tubig at, samakatuwid, mas madaling alisin mula sa katawan.

Ang mga produkto ng reaksyon ng phase I ay may iba't ibang mga aktibidad: madalas, ang mga metabolite ng gamot ay walang aktibidad na pang-pharmacological o ang kanilang aktibidad ay nabawasan kumpara sa panimulang sangkap. Gayunpaman, sa ilang mga kaso, ang metabolites ay maaaring mapanatili ang aktibidad o kahit na lumampas sa aktibidad ng orihinal na gamot: halimbawa, ang codeine sa katawan ng tao ay nabago sa morphine. Ang mga proseso ng biotransformation ay maaaring humantong sa pagbuo ng mga nakakalason na sangkap (metabolites ng isoniazid, lidocaine, metronidazole at nitrofurans) o metabolite na may kabaligtaran na mga epekto sa pharmacological, halimbawa, ang mga metabolite ng nonselective P 2 -adrenomimetics ay may mga katangian ng mga blocker ng parehong mga receptor. Sa kaibahan, ang phenacetin® metabolite paracetamol ay walang likas na nakakalason na epekto ng phenacetin® sa mga bato at unti-unting pinalitan ito sa klinikal na pagsasanay.

Kung ang isang gamot ay may mas aktibong mga metabolite, unti-unti nilang pinalitan ang dating mga gamot mula sa paggamit. Ang mga halimbawa ng mga gamot na orihinal na kilala bilang metabolites ng iba pang mga gamot ay oxazepam, paracetamol, ambroxol. Mayroon ding mga pro-gamot na sa una ay hindi nagbibigay ng kapaki-pakinabang na mga epekto sa gamot, ngunit sa proseso ng biotransformation ay naging aktibo sila

ny metabolites. Halimbawa, ang levodopa, na tumagos sa hadlang ng dugo-utak, ay nabago sa utak ng tao sa aktibong metabolite dopamine. Salamat dito, posible na maiwasan ang mga hindi kanais-nais na epekto ng dopamine, na sinusunod sa paggamit ng systemic na ito. Ang ilang mga prodrug ay mas mahusay na hinihigop sa gastrointestinal tract (talampicillin * 3).

Ang biotransformation ng mga gamot sa katawan ay naiimpluwensyahan ng edad, kasarian, diyeta, magkakasamang sakit, mga kadahilanan sa kapaligiran. Dahil ang metabolismo ng mga gamot ay nangyayari pangunahin sa atay, ang anumang paglabag sa estado ng pagganap nito ay nakakaapekto sa mga gamot na gamot. Sa mga sakit sa atay, kadalasang bumababa ang clearance ng gamot, at tumataas ang kalahating buhay.

Pre-systemic metabolism (o first-pass na metabolismo). Ang terminong ito ay nauunawaan bilang mga proseso ng biotransformation bago pumasok ang gamot sa systemic sirkulasyon. Ang mga reaksyon ng presystemic metabolism ay nagaganap sa bituka lumen. Ang ilang mga gamot ay nahantad sa pagkilos ng mga di-tukoy na mga enzyme ng bituka juice (phenoxymethylpenicillin, chlorpromazine). Ang biotransformation ng methotrexate, levodopa, dopamine sa bituka ay sanhi ng mga enzyme na itinago ng flora ng bituka. Sa dingding ng bituka, ang mga monoamines (tyramine ®) ay bahagyang metabolised ng monoamine oxidase, habang ang chloropromazine ay sulpate sa bituka ng dingding. Ang mga reaksyong ito ay nagaganap din sa baga (kapag pinangangasiwaan ng paglanghap) at sa atay (kapag kinuha nang pasalita).

Ang atay ay may mababang kapasidad para sa pagkuha (metabolismo + pagpapalabas na may apdo) ng diazepam, digitoxin, isoniazid, paracetamol, phenobarbital, phenytoin, procainamide, theophylline, tolbutamide, warfarin, intermediate - acetylsalicylic acid, codeine, quinrandol, high - morphine lidic labetalol®, nitroglycerin, ergotamine. Kung, bilang isang resulta ng aktibong first-pass na metabolismo, ang mga sangkap na may mas mababang aktibidad na pharmacological kaysa sa orihinal na gamot ay nabuo, mas mabuti ang pangangasiwa ng naturang gamot. Ang isang halimbawa ng gamot na may mataas na metabolismo ng first-pass ay ang nitroglycerin, na kung saan ay lubos na aktibo kapag kinuha nang sublingally o intravenously, ngunit kapag ininom nang pasalita ay tuluyang nawala ang epekto nito. Ang Propranolol ay may parehong epekto sa pharmacological kapag pinangangasiwaan ng intravenously sa isang dosis na 5 mg o kapag kinuha nang pasalita sa isang dosis na halos 100 mg. Ang mataas na first-pass na metabolismo ay ganap na nagbubukod ng paglunok ng sodium heparin o mga paghahanda ng insulin.

Oxidation ng microsomal. Ang dalawang mga microsomal na enzyme ay may malaking kahalagahan sa mga reaksyon ng biotransformation ng phase I: NADPH-cytochrome C-reductase at cytochrome P-450. Mayroong higit sa 50 isozymes ng cytochrome P-450, na magkatulad sa mga katangiang physicochemical at catalytic. Karamihan sa cytochrome P-450 sa katawan ng tao ay matatagpuan sa mga cell ng atay. Ang iba't ibang mga gamot ay sumasailalim sa biotransformation na may paglahok ng iba't ibang isoenzymes ng cytochrome P-450 (tingnan ang mga detalye sa CD sa Talahanayan 4-1).

Ang aktibidad ng mga enzyme ng microsomal oxidation ay maaaring magbago sa ilalim ng impluwensya ng ilang mga gamot - inducers at inhibitors ng microsomal oxidation(tingnan ang CD para sa mga detalye). Ang pangyayaring ito ay dapat isaalang-alang kapag nagreseta ng maraming mga gamot nang sabay. Minsan mayroong isang kumpletong saturation ng isang tiyak na cytochrome P-450 isoenzyme, na nakakaapekto sa mga pharmacokinetics ng gamot.

Ang Cytochrome P-450 ay magagawang biotransform halos lahat ng mga compound ng kemikal na kilala ng tao at nagbubuklod ng molekular oxygen. Bilang isang resulta ng mga reaksyon ng biotransformation, bilang isang panuntunan, nabuo ang mga hindi aktibo o hindi aktibo na mga metabolite, na mabilis na pinalabas mula sa katawan.

Itinataguyod ng paninigarilyo ang induction ng mga enzyme ng cytochrome P-450 system, bilang isang resulta kung saan ang metabolismo ng mga gamot na sumailalim sa oksihenasyon sa paglahok ng CYP1A2 isoenzyme ay pinabilis (para sa karagdagang detalye, tingnan ang CD). Ang epekto ng usok ng tabako sa aktibidad ng mga hepatocytes ay tumatagal ng hanggang sa 12 buwan pagkatapos ng pagtigil sa paninigarilyo. Sa mga vegetarians, ang biotransformation ng mga gamot ay pinabagal. Sa mga matatanda at bata na wala pang 6 na buwan, ang aktibidad ng microsomal enzymes ay maaari ding mabawasan.

Na may mataas na nilalaman ng protina sa pagkain at matinding pisikal na aktibidad, bumibilis ang metabolismo.

4.7. PAGBABAWAL SA MGA GAMOT

MULA SA KATAWAN

Ang mga droga ay inilabas mula sa katawan na kapwa hindi nabago at sa anyo ng mga metabolite. Karamihan sa mga gamot ay pinapalabas mula sa katawan ng mga bato, sa isang mas kaunting lawak ng baga, pati na rin sa gatas ng suso, sa pamamagitan ng mga glandula ng pawis, ang atay (chloramphenicol, morphine, rifampicin, tetracycline ay naipalabas sa apdo) at mga glandula ng laway. .

Ang pagdumi ng mga gamot ng mga bato ay nangyayari sa pamamagitan ng mga sumusunod na mekanismo.

Ang pagsasala ng glomerular (sa glomeruli ng nephrons 1 bawat minuto tungkol sa 120 ML ng likido na naglalaman ng mga ion, metabolic na produkto at gamot ay nasala mula sa dugo). Pangunahin sa pamamagitan ng pagsasala ng glomerular, digoxin, gentamicin, procainamide, methotrexate ay aalisin sa katawan. Ang rate ng pagsasala ng glomerular (GFR) ay natutukoy ng dami ng clearance ng creatinine. Ang clearance ng mga gamot na nakapagpalabas mula sa katawan sa pamamagitan lamang ng glomerular filtration ay katumbas ng produkto ng GFR ng maliit na bahagi ng gamot na nasa plasma sa hindi pa nabubuo na form (f): C 1 = f-GFR.

Passive tubular reabsorption. Mula sa glomeruli, ang pangunahing ihi ay pumapasok sa mga tubule ng nephron, kung saan ang bahagi ng likido at mga sangkap na natunaw dito ay maaaring masipsip pabalik sa dugo. Sa kasong ito, ang clearance ng gamot ay mas mababa kaysa sa GFR: С 1< f-СКФ. Процесс реабсорбции зависит от рН первичной мочи и ионизации ЛС. Например, при рН первичной мочи более 7 слабые кислоты (ацетилсалициловая кислота) будут реабсорбироваться хуже, так как в этом случае увеличивается их ионизация. При этих же условиях увеличится реабсорбция слабых оснований (амфетамин).

Aktibong pagtatago sa mga tubule ng bato (halimbawa, phenoxymethylpenicillin). Sa kasong ito, ang clearance ng mga gamot ay laging mas malaki kaysa sa GFR: С 1> f? SCF.

Ang nephron ay ang yunit ng istruktura ng bato, kung saan ang ihi ay ginawa.

Clinical pharmacology at pharmacotherapy: aklat-aralin. - Ika-3 ed., Rev. at idagdag. / ed. V.G. Kukes, A.K. Starodubtseva. - 2012 .-- 840 p.: May sakit.

Mga yugto ng edad ng mga pagbabago sa mga pagpapaandar ng sensory, motor at visceral system. Sensory tampok ng katawan

Pumili mula sa nakalistang mga yugto ng pagsasaliksik sa istatistika.

Kabanata 1. Ang mga pangunahing yugto ng pagbuo at pag-unlad ng neurology sa Medico-Surgical (Militar Medikal) Academy.

Kabanata 13 Rational na paggamit ng mga gamot. Mga yugto ng nakapangangatwiran na pharmacotherapy

I. Pagsipsip (pagsipsip)- ang proseso ng paghahatid ng gamot mula sa lugar ng pangangasiwa nito sa sistematikong sirkulasyon sa panahon ng pangangasiwa ng intravaskular.

Ang rate ng pagsipsip ay nakasalalay sa:

1. Ang form na dosis ng gamot.

2. Sa antas ng solubility sa fats o tubig.

3. Mula sa dosis o konsentrasyon.

4. Mula sa ruta ng pangangasiwa.

5. Sa tindi ng suplay ng dugo sa mga organo at tisyu.

Ang rate ng pagsipsip para sa bawat aplikasyon ng os ay nakasalalay sa:

1. Ang pH ng kapaligiran sa iba't ibang bahagi ng gastrointestinal tract.

2. Ang likas na katangian at dami ng nilalaman ng tiyan.

3. Mula sa kontaminasyon ng microbial.

4. Mga gawain ng mga pagkain na enzyme.

5. Ang estado ng paggalaw ng gastrointestinal.

6. Ang agwat sa pagitan ng gamot at paggamit ng pagkain.

Ang proseso ng pagsipsip ay nailalarawan sa pamamagitan ng mga sumusunod na parameter ng pharmacokinetic:

1. Kakayahang magamit sa bioavail(f) - ang kamag-anak na halaga ng gamot na pumapasok sa dugo mula sa lugar ng pag-iiniksyon (%).

2. Pare-pareho ang rate ng pagsipsip ( Ang K 01) ay isang parameter na naglalarawan sa rate ng paggamit ng gamot mula sa lugar ng pag-iiniksyon patungo sa dugo (h -1, min -1).

3. Panahon ng kalahating pagsipsip(t ½ α) - ang oras na kinakailangan para sa pagsipsip mula sa lugar ng pag-iniksyon sa dugo ng ½ ng ibinibigay na dosis (h, min).

4. Oras upang maabot ang maximum na konsentrasyon ( Ang t max) ay ang oras kung saan naabot ang maximum na konsentrasyon sa dugo (h, min).

Ang mga proseso ng pagsipsip sa mga bata ay naabot ang estado ng pagsipsip ng antas ng nakapagpapagaling ng mga may sapat na gulang sa edad na tatlong taon lamang. Hanggang sa tatlong taon, ang pagsipsip ng mga gamot ay nabawasan, pangunahin dahil sa isang kakulangan ng kontaminasyon sa bituka, pati na rin dahil sa isang kakulangan ng pagbuo ng apdo. Ang kapasidad ng pagsipsip ay nabawasan din sa mga taong higit sa 55 taong gulang. Kailangan nilang mag-dosis ng mga gamot na isinasaalang-alang ang mga katangian ng edad.

II. Biotransport - pagkatapos ng pagsipsip ng mga gamot sa dugo, pumapasok sila sa pabalik na pakikipag-ugnayan sa tinatawag na. transport protina, na kasama ang mga protina ng suwero.

Ang napakalaki ng karamihan ng gamot (90%) ay pumapasok sa nababaligtad na mga pakikipag-ugnayan sa albumum ng serum ng tao. At nakikipag-ugnay din sa mga globulin, lipoprotein, glycoproteins. Ang konsentrasyon ng prinsipe na nakagapos sa protina ay tumutugma sa libre, ibig sabihin: [C bond] = [libre C].

Ang aktibidad na parmasyolohikal ay pinagmamay-arian lamang ng libre, hindi protina na maliit na prutas, at ang nakagapos na maliit na bahagi ay isang uri ng reserbang gamot sa dugo.

Tinutukoy ng nakagapos na bahagi ng gamot ng protina ng transportasyon:

1. Ang lakas ng pagkilos ng gamot na gamot.

2. Ang tagal ng pagkilos nito.

Ang mga site na nagbubuklod ng protina ay karaniwan sa maraming mga sangkap.

Ang proseso ng nababaligtad na pakikipag-ugnayan ng gamot sa mga protina ng transportasyon ay nailalarawan sa pamamagitan ng mga sumusunod na parameter ng pharmacokinetic:

1. K ass (LS + protein) - nailalarawan ang antas ng pagkakaugnay o ang lakas ng nababaligtad na pakikipag-ugnayan ng gamot sa serum protein (mol -1).

2. Ang N ay isang tagapagpahiwatig na nagpapahiwatig ng bilang ng mga site ng pag-aayos sa isang Molekyul na protina para sa isang Molekyul ng isang tukoy na gamot.

III. Pamamahagi ng mga gamot sa katawan.

Bilang isang patakaran, ang mga gamot sa katawan ay ipinamamahagi nang hindi pantay sa mga organo at tisyu, isinasaalang-alang ang kanilang tropismo (affinity).

Ang mga sumusunod na kadahilanan ay nakakaapekto sa pamamahagi ng mga gamot sa katawan:

1. Degree ng solubility ng lipid.

2. Lakas ng pang-rehiyon o lokal na suplay ng dugo.

3. Degree of affinity para sa mga protina ng transportasyon.

4. Estado ng mga hadlang sa biological (dingding ng mga capillary, biomembranes, utak ng dugo at inunan).

Ang mga pangunahing lugar ng pamamahagi ng mga gamot sa katawan ay:

1. Extracellular fluid.

2. Intracellular fluid.

3. Adipose tissue.

Mga Pagpipilian:

1. Dami ng pamamahagi (Vd) - ang antas ng pagkuha ng gamot ng mga tisyu mula sa dugo (l, ml).

IV ... Biotransformation.

Isa sa gitnang yugto ng mga pharmacokinetics at ang pangunahing paraan ng detoxification (neutralisasyon) ng mga gamot sa katawan.

Ang biotransformation ay dinaluhan ng:

5. Placenta

Isinasagawa ang biotransformation sa 2 phase.

Mga reaksyon sa phase 1:

Hydroxylation, redox reaksyon, deamination, dealkylation, atbp. Sa panahon ng mga reaksyon ng yugtong ito, nagbabago ang istraktura ng Molekyul ng gamot upang maging mas hydrophilic. Pinapayagan nito ang mas madaling pagdumi mula sa katawan sa ihi.

Ang mga reaksyon ng Phase I ay isinasagawa gamit ang mga enzyme ng endoplasmic retikulum (microsomal o mga enzyme ng monooxygenase system, ang pangunahing kung saan ay cytochrome P450). Ang mga gamot ay maaaring dagdagan o bawasan ang aktibidad ng enzyme na ito. Ang mga gamot na naipasa ang unang yugto ay istrukturang inihanda para sa mga reaksyon ng pangalawang yugto.

Sa kurso ng mga reaksyon sa phase II, nabuo ang mga conjugate o ipinares na compound ng gamot na may isa sa mga endogenous na sangkap (halimbawa, na may glucuronic acid, glutathione, glycine). Ang pagbuo ng mga conjugates ay nangyayari sa panahon ng aktibidad na catalytic ng isa sa mga enzyme ng parehong pangalan, halimbawa (gamot + glucuronic acid - nabuo ng glucuronide transferase). Ang mga nagresultang conjugates ay mga hindi aktibong sangkap ng parmasyutiko at madaling mailabas mula sa katawan na may isa sa mga dumi. Gayunpaman, hindi lahat ng ibinibigay na dosis ng gamot ay sumasailalim sa biotransformation, ang ilan sa mga ito ay naipalabas na hindi nabago.

| | | 4 |