Ang mekanismo ng pagkilos ng parmasyutiko ng mga di-steroidal na anti-namumula na gamot. Ang klinikal na parmasyutiko ng mga di-steroidal na anti-namumula na gamot

Para sa pagsipi: E.L. Nasonov Mga gamot na hindi pang-steroidal na anti-namumula // BC. 1999. Hindi. 8. P. 9

Ang mga non-steroidal anti-namumula na gamot (NSAIDs) ay isang klase ng mga ahente ng gamot na ang therapeutic na aktibidad ay nauugnay sa pagpigil sa pag-unlad o pagbawas ng tindi ng pamamaga. Sa kasalukuyan, mayroong higit sa 50 mga form ng dosis na magkakaiba sa istrakturang kemikal, na inuri bilang NSAIDs, na kung saan ay nahahati sa maraming pangunahing mga subclass (Talahanayan 1).

H Ang mga steroid na anti-namumula na steroid (NSAIDs) ay isang klase ng mga ahente ng gamot na ang therapeutic na aktibidad ay nauugnay sa pagpigil sa pag-unlad o pagbawas ng tindi ng pamamaga. Sa kasalukuyan, mayroong higit sa 50 mga form ng dosis na magkakaiba sa istrakturang kemikal, na inuri bilang NSAIDs, na kung saan ay nahahati sa maraming pangunahing mga subclass ( ).
Talahanayan 1. Pag-uuri ng NSAIDs

Ang mga NSAID ay kabilang sa mga pinaka-karaniwang ginagamit na gamot sa klinikal na pagsasanay. Inireseta sila ng humigit-kumulang 20% ​​ng mga inpatient na naghihirap mula sa iba't ibang mga sakit ng mga panloob na organo.

Mekanismo ng pagkilos

Maliban sa nabumetone (isang pro-drug na base form), ang mga NSAID ay mga organikong acid na may medyo mababang pH. Dahil dito, aktibo silang nagbubuklod sa mga protina ng plasma at naipon sa pokus ng pamamaga, kung saan, sa kaibahan sa hindi namamagang tisyu, isang pagtaas sa permeability ng vaskular at isang medyo mababang pH ang sinusunod. Ang mga NSAID ay pareho sa mga katangian ng parmasyolohikal, biological na aktibidad at mekanismo ng pagkilos.
Noong 1971 unang natuklasan ni J. Vane na ang acetylsalicylic acid at indomethacin sa mababang konsentrasyon ay nagsasagawa ng kanilang anti-namumula analgesic at antipyretic effects dahil sa pinipigilan ang aktibidad ng enzyme COX paglahok sa biosynthesis ng PG. Simula noon, ang pananaw ayon sa kung saan ang anti-namumula at iba pang mga epekto ng NSAIDs ay pangunahing nauugnay pagsugpo ng GHG synthesis, sa pangkalahatan ay tinatanggap. Sa katunayan, halos lahat ng kasalukuyang synthesized NSAIDs in vitro block COX bilang bahagi ng PG-endoperoxide synthetase complex, sa isang mas mababang lawak nang hindi nakakaapekto sa aktibidad ng iba pang mga enzyme na kasangkot sa metabolismo ng arachidonic acid (phospholipase A 2 , lipoxygenase, isomerase). Ipinagpalagay din na ang pagpigil sa synthesis ng PG, sa turn, ay maaaring humantong sa iba't ibang mga pangalawang epekto ng pharmacological na napansin sa mga pasyente na ginagamot sa NSAID, kabilang ang mga nauugnay sa mga pagbabago sa pagpapaandar ng neutrophil, T- at B-lymphocytes, LT synthesis, atbp ang aktibidad ng NSAIDs ay nagpapaliwanag ng ilan sa kanilang mga vascular effects (isang pagbawas sa tindi ng edema at erythema na sapilitan ng PG), ang analgesic na epekto at mga sanhi ng pagbuo ng pangunahing mga salungat na reaksyon (peptic ulcer, pinahina ang pagpapaandar ng platelet, bronchospasm , hypertension, glomerular filtration disorder).
Mga posibleng punto ng aplikasyon ng aktibidad ng parmasyutiko ng NVP
.G syntesis
.LT syntesis
.Superoxide Radiakl Formation
.Paglabas ng mga lysosomal enzyme
.Pagganyak ng mga lamad ng cell:
-enzymes
-NAPDH oksihenasyon
-phospholipase
-transmembrane transport ng mga anion
-Ang pagkuha sa mga hinalinhan ng GHG
.Agregasyon at pagdirikit ng mga neutrophil
.Function ng lymphocytes
.RF synthesis
.Chetokine synthesis
. Metabolismo ng kartilago

Gayunpaman, sa mga nagdaang taon, ang mga ideya tungkol sa mga punto ng aplikasyon ng NSAIDs sa regulasyon ng pagbubuo ng PG ay makabuluhang lumawak at pinong. Dati, pinaniniwalaan na ang COX ay ang tanging enzyme, ang pagsugpo na kung saan ay binabawasan ang pagbubuo ng mga PG na kasangkot sa pagpapaunlad ng pamamaga, at "normal" na mga PG, na kinokontrol ang pagpapaandar ng tiyan, bato at iba pang mga organo. Ngunit kamakailan lamang, natuklasan ang dalawang mga COX isoform (COX-1 at COX-2) na may iba't ibang mga tungkulin sa regulasyon ng pagbubuo ng PG. Tulad ng nabanggit na, ito ay COX-2 na kumokontrol sa pagbubuo ng mga PG na sapilitan ng iba't ibang mga pro-namumula na stimuli, habang ang aktibidad ng COX-1 ay tumutukoy sa paggawa ng mga PG na kasangkot sa normal na mga reaksyon ng physiological cellular na hindi nauugnay sa pag-unlad ng pamamaga. Paunang mga resulta, nakuha hanggang ngayon lamang sa mga eksperimento sa in vitro, ay ipinakita na ang ilang mga NSAID ay pantay na nagbabawal sa COX-1 at COX-2, habang ang iba ay pinigilan ang COX-1 10-30 beses na higit pa sa COX-2.
Bagaman paunang ang mga resulta, napakahalaga nito, dahil pinapayagan nilang ipaliwanag ang mga tampok ng aktibidad na pang-pharmacological ng NSAIDs at ang mga dahilan para sa pag-unlad ng ilan sa mga epekto na higit na likas sa malakas na COX inhibitors. Sa katunayan, alam na alam na ang PGE 2 at PGI 2 ay may proteksiyon na epekto sa gastric mucosa, na nauugnay sa kanilang kakayahang bawasan ang gastric na pagtatago ng hydrochloric acid at dagdagan ang pagbubuo ng mga cytoprotective na sangkap. Ipinapalagay na ang mga gastrointestinal na komplikasyon ng NSAID ay nauugnay sa pagsugpo ng COX-1. Ang isa pang produkto ng cyclooxygenase ay thromboxane A 2 , pagsugpo sa pagbubuo ng kung saan ang mga NSAID ay nakakagambala sa pagsasama-sama ng platelet at nagtataguyod ng pagdurugo. Bilang karagdagan, ang mga PG ay may mahalagang papel sa regulasyon ng pagsasala ng glomerular, pagtatago ng renin at pagpapanatili ng balanse ng tubig at electrolyte. Malinaw na, ang pagsugpo ng PG ay maaaring humantong sa iba't ibang mga bato na hindi paggana, lalo na sa mga pasyente na may kasabay na patolohiya ng bato. Ito ay pinaniniwalaan na ito ay ang kakayahan ng HA na pili na pigilan ang COX-2 na sanhi ng isang makabuluhang mas mababang insidente ng mga gastric ulser habang paggamot sa mga gamot na ito kumpara sa mga NSAID, walang epekto sa pamumuo ng dugo at paggana ng bato. Sa wakas, ang pagpigil sa aktibidad ng cyclooxygenase ay maaaring potensyal na magsulong ng isang paglipat sa metabolismo ng arachidonic mga acid sa daanan ng lipoxygenase, na nagdudulot ng sobrang produksyon ng LT. Ipinapaliwanag nito ang pag-unlad sa ilang mga pasyente na tumatanggap ng NSAIDs, bronchospasm at iba pang mga reaksyon ng agarang hypersensitivity. Ito ay pinaniniwalaan na ang labis na produksyon ng LTV4 sa tiyan ay maaaring maging isa sa mga kadahilanan para sa pag-unlad ng vascular namumula bahagi ng ulcerative lesyon ng gastrointestinal tract. Ang LTB4 ay kilala upang mahimok ang pag-aktibo at hypersecretion ng leukocyte adhesion Molekyul CD11b / CD18. Sa parehong oras, ang mga antibodies sa CD11b / CD18 ay maiiwasan ang pag-unlad ng gastric ulceration na sapilitan ng NSAID. Mula sa mga posisyon na ito, maipapaliwanag nating mabuti ang malakas na epekto ng pag-iingat ng mga gawa ng tao na PG ng serye ng E1 sa mga gastropathies na sapilitan ng NSAID. Nabatid na ang PGE1 ay may kakayahang supilin ang pag-aktibo ng mga neutrophil, maiwasan ang pagdirikit ng mga neutrophil sa EC, na pinasigla ng NSAIDs, at pinipigilan ang synthesis ng LTV4 ng mga neutrophil.
Sa pangkalahatan, ang lahat ng mga resulta na ito ay lumilikha ng isang teoretikal na batayan para sa naka-target na pag-unlad ng mga bagong compound ng kemikal na may kakayahang pumipigil sa COX-2, na magpapahintulot sa amin na lapitan ang paglikha ng mga gamot na may mas mataas na aktibidad na laban sa pamamaga at mababang lason.
Talahanayan 2. Inirekumenda na dosis ng NSAIDs para sa mga sakit na rayuma

Ang isa sa mga unang NSAID na may mas mataas na selectivity para sa COX-2 ay nimesulide (mesulide). Halos lahat ng mga bagong pili na COX-2 na inhibitor na kasalukuyang binuo (NS-398, CGP-28238 o flusulide, FK-3311, L-745337, MK-966 at T-614) ay mga kemikal na analogue ng nimesulide. Ang Nimesulide ay may humigit-kumulang na 1.3-2.512 beses na mas mataas ang aktibidad laban sa COX-2 kaysa sa COX-1. Ang gamot na ito ay may kakayahang pagbawalan ang aktibidad ng COX-2 sa isang umaasa sa oras na paraan sa pagbuo ng pangalawang seksyon na dahan-dahang dissociating stable ("pangalawang") enzyme-inhibitor complex, habang laban sa COX-1 ipinapakita nito ang aktibidad ng isang mapagkumpitensya nababaligtad na COX inhibitor. Ang natatanging tampok na ito ng nimesulide ay huli isang mahalagang kadahilanan na tumutukoy sa mas mataas na selectivity ng gamot para sa COX-2 kaysa sa COX-1.
Ang pinakamainam na dosis ng gamot sa mga pasyente na may osteoarthritis, pati na rin ang pinsala sa malambot na tisyu ay 100 mg 2 beses sa isang araw, kasing epektibo ng piroxicam (20 mg / araw), naproxen (500-10 00 mg / araw), diclofenac (150 mg / araw), etodolac (600 mg / araw).
Ang saklaw ng mga epekto ng nimesulide ay 8.87%, habang sa mga pasyente na tumatanggap ng iba pang mga NSAID, umabot ito sa 16.7%.
Kaya, kapag pinag-aaralan ang 22,939 mga pasyente na may osteoarthritis na ginagamot sa nimesulide sa dosis na 100-400 mg / araw sa loob ng 5-21 araw (sa average na 12 araw), ang kabuuang dalas ng mga epekto, pangunahin mula sa gastrointestinal tract, ay sinusunod lamang sa 8.2% ng mga kaso. Sa parehong oras, ang pag-unlad ng mga epekto ay ang batayan para makagambala ang paggamot sa 0.2% lamang, at walang mga seryosong reaksiyong anaphylactic o komplikasyon mula sa gastrointestinal tract (ulser, dumudugo). Kapansin-pansin na ang saklaw ng mga epekto sa mga pasyente na higit sa 60 taong gulang ay hindi naiiba mula sa pangkalahatang populasyon ng mga pasyente. Kapag pinag-aaralan ang mga resulta ng 151 mga klinikal na pagsubok ng nimesulide, ang saklaw ng mga epekto ay 7.1% at hindi naiiba mula sa placebo group. Ang gamot ay bihirang sanhi ng pagtaas ng bronchospasm sa mga pasyente na tumatanggap ng mga antiasmatic na gamot. Sa pangkalahatan, ang nimesulide ay napakahusay na tiniis ng mga pasyente na may bronchial hika at sobrang pagkasensitibo sa aspirin o iba pang NSAIDs.
Talahanayan 3. Karaniwang kalahating-buhay ng iba't ibang mga NSAID

Sa mga nagdaang taon, naging malinaw na ang hipotesis ng prostaglandin ay kasiya-siyang umaangkop sa mga therapeutic na epekto ng mababang dosis lamang ng NSAIDs, ngunit hindi nito ganap na maipaliwanag ang mga mekanismo ng pagkilos ng mataas na dosis ng mga gamot. Ito ay naka-out na ang aktibidad na anti-namumula at analgesic ng NSAIDs ay madalas na hindi naiugnay sa kanilang kakayahang supilin ang pagbubuo ng PG. Halimbawa, ang "anti-namumula" na dosis ng aspirin ay makabuluhang mas mataas kaysa sa kinakailangan upang sugpuin ang synthesis ng GHG, at salicylic sodium at iba pang di-acetylated salicylates, na napakahina na pinigilan ang aktibidad ng COX, ay hindi mas mababa sa aktibidad na laban sa pamamaga sa NSAIDs , na kung saan ay mga makapangyarihang inhibitor ng GHG synthesis (Multicencer salicilateaspirin na pag-aaral ng pangkat, 1989). Ito ay pinaniniwalaan na ang mga tampok na ito na tumutukoy sa mas mababang nakakalason ng mga di-acetylated salicylates na may kaugnayan sa gastrointestinal tract, ang kawalan ng epekto sa mga platelet at mabuting pagpapaubaya ng mga gamot na ito kahit na sa mga pasyente na may hypersensitivity sa aspirin. Ang ilang mga nakakalason na reaksyon, tulad ng hepatitis, neurological disorders (ingay sa tainga, depression, meningitis, disorientation), interstitial nephritis, ay maaaring hindi rin nauugnay sa mga mekanismo ng pagkilos na umaasa sa PG ng mga NSAID.
Ang mga epekto ng NSAIDs, na hindi pinaniniwalaan na direktang nauugnay sa kanilang aktibidad na antiprostaglandin, isama ang mga sumusunod:
1) pagsugpo ng synthesis ng prostateoglycan ng mga cell ng articular cartilage;
2) pagsugpo ng paligid pamamaga dahil sa gitnang mekanismo;
3) pagpapahusay ng paglaganap ng T-cell at pagbubuo ng IL-2 ng mga lymphocytes;
4) pagsugpo ng pag-activate ng neutrophil;
5) pagkasira ng malagkit na mga katangian ng neutrophil na pinamagitan ng CD11b / CD 18.
Sa partikular, ipinakita na ang acetylsalicylic acid at salicylic sodium (ngunit hindi indomethacin) ay pinipigilan ang pagbuo ng nagpapaalab na edema ng mga paa't kamay kapag ang mga gamot ay na-injected sa lateral ventricle ng utak. Hindi ito naiugnay sa systemic antiprostaglandin effects, dahil ang mga katulad na dosis ng salicylates at indomethacin sa daluyan ng dugo ay walang anti-namumula na epekto. Ipinapahiwatig ng data na ito na maaari ang mga salicylates pigilan ang mga neurogeniko (gitnang) mekanismo ng pag-unlad ng pamamaga ng paligid... Ayon kay K.K. Wu et al. (1991), pinipigilan ng mga salicylates ang ekspresyon ng COX gene ng IL-1 na sapilitan sa kultura ng EC. Bilang karagdagan, sa ilalim ng ilang mga kundisyong pang-eksperimento, ang ilang mga NSAID ay may kakayahang mapahusay ang dumaraming aktibidad ng T-lymphocytes at ang synthesis ng IL-2, na pinagsama sa isang pagtaas sa antas ng intracellular calcium, at pinipigilan din ang chemotaxis at pagsasama-sama ng neutrophil, ang pagbuo ng hypochloric acid at superoxide radicals ng leukocytes, pinipigilan ang aktibidad na phospholipase C at ang pagbubuo ng IL-1 ng mga monocytes. Sa parehong oras, ang matatag na analogue ng PGE1 misoprostol ay pinahuhusay ang nagbabawal na epekto ng NSAIDs sa pag-aktibo ng mga neutrophil.
Ang mga mekanismo ng molekula sa likod ng mga ito ng mga epekto sa parmasyutiko ng NSAID ay hindi lubos na nauunawaan. Ipinapalagay na, pagiging anionic lipophilic Molekyul, NSAIDs maaaring tumagos sa phospholipid bilayer at baguhin ang lapot ng biomembranes. Ito naman ay humahantong sa pagkagambala ng normal na pakikipag-ugnayan sa pagitan ng mga protina ng lamad at phospolipids at pinipigilan ang pag-aktibo ng cellular ng leukosit. sa mga unang yugto ng pamamaga. Ang epektong ito ay maaaring maisakatuparan dahil sa pagkagambala ng paghahatid ng mga signal ng pagsasaaktibo sa antas ng guanosine triphosphate-binding protein(G-protina). Nabatid na ang G-protein ay may mahalagang papel sa pagsasaayos ng proseso ng pag-activate ng leukosit sa ilalim ng impluwensya ng anaphylotoxin (C5a) at chemotactic peptide formyl-methionine-leucine-phenylalanine (FMLF). Ang pagbubuklod ng mga ligands na ito sa tukoy na mga receptor ng lamad ng leukosit ay humahantong sa isang pagbabago sa kanilang pagsunod. Ang pagkakasunod-sunod na pagsasaayos ay inilipat sa buong lamad sa G-protein, bilang isang resulta kung saan nakakakuha ito ng kakayahang magbigkis ng intracellular guanosine trifosfat. Ito ay humahantong sa mga naturang pagbabago sa pagsang-ayon ng G-protein, na nagbubunsod ng pag-aktibo ng phospholipase A 2 at C at ang pagbuo ng pangalawang messenger (diacylglycerol, arachidonic acid, inositol triphosphate) na kinakailangan para sa pagpapatupad ng pagganap na aktibidad ng leukocytes. Ipinakita ng mga pang-eksperimentong pag-aaral na ang NSAIDs ay maaaring hadlangan ang pagbubuklod ng guanosine triphosphate sa G-protein, na hahantong sa pagkansela ng mga chemotactic effects ng C5a at FMLF at pagsugpo ng cellular activation. Kaugnay nito, ang arachidonic acid, na pinakawalan mula sa lamad na phospholipids habang isinasagawa ang cellular, ay pinahuhusay ang pagbubuklod ng guanosine trifosfat sa G-protina, iyon ay, nagbibigay ito ng isang epekto kabaligtaran ng mga NSAID.
Samakatuwid, isinasaalang-alang ang datos na ipinakita sa itaas, maaari itong ipagpalagay na ang anti-namumula epekto ng NSAIDs ay pamamagitan ng dalawang independiyenteng mekanismo: mababang konsentrasyon ng NSAIDs, nakikipag-ugnay sa arachidonate - COX complex, pigilan ang pagbuo ng matatag na PG, at sa mataas na (anti-namumula) na konsentrasyon - harangan ang pagsasama ng arachidonate ng G-protein at, sa gayon, pigilan ang cellular activation.
Kamakailan-lamang, natuklasan nina E. Kopp at S. Ghosh (1994) ang isang bagong mekanismo ng pag-aksyon ng mga NSAID, marahil ang pinakamahalaga sa pagpapatupad ng aktibidad na kontra-pamamaga at resistensya ng mga gamot na ito. Ito ay naging salicylic acid at aspirin sa therapeutic concentrations pigilan ang pagsasaaktibo ng kadahilanan ng transcription(NF-kB) sa T-lymphocytes. Nabatid na ang NF-kB ay isang hindi maiimpluwensyang kadahilanan ng transcription na naroroon sa cytoplasm ng eukaryotic cells, na pinapagana sa ilalim ng impluwensya ng iba't ibang mga pro-namumulaklang stimulus (bacterial lipopolysaccharide, IL-1, TNF, atbp.). Ang mga senyas ng pag-aktibo ay humantong sa paglipat ng NF-kB mula sa cytoplasm patungo sa nucleus, kung saan ang NF-kB ay nagbubuklod sa DNA at kinokontrol ang paglilipat ng maraming mga gen, na ang karamihan ay naka-encode ng synthesis ng mga molekula na kasangkot sa pag-unlad ng pamamaga at immune tugon ; mga cytokine (IL-1, IL-6, IL-8, IF-b, TNF-a) at mga molekulang adhesion ng cell (mga intercellular adhesion na molekula 1 (ICAM-1), endothelial leukocyte adhesion na molekula-1, molekular na adhesion na molekula-1 ( VCAM-1) Kapansin-pansin na ang HA at CsA ay may magkatulad na mekanismo ng pagkilos, na nagpapahintulot sa amin na suriin muli ang mga therapeutic na posibilidad ng paggamit ng NSAIDs.
Halos lahat ng NSAID ay may kakayahang mabawasan ang sakit sa mga konsentrasyon na mas mababa sa kinakailangan upang sugpuin ang pamamaga. Dating naniniwala,na, dahil pinahusay ng mga PH ang tugon sa sakit na sapilitan ng bradykinin, ang pagsugpo sa kanilang pagbubuo ay isa sa mga pangunahing mekanismo ng mga analgesic na epekto ng NSAIDs. Sa kabilang banda, mayroong katibayan ng epekto ng NSAIDs sa mga mekanismo ng gitnang sakit na hindi nauugnay na may pagsugpo sa pagbubuo ng GHG. Halimbawa, ang acetomenophen ay may napakataas na aktibidad ng analgesic sa kabila ng kawalan nito ng kakayahang pigilan ang aktibidad ng COX.
Ang mga NSAID ay mabisang supilin ang lagnat sa mga tao at mga pang-eksperimentong hayop. Alam na maraming mga cytokine, kabilang ang IL-1 a / b, TNF- a / b , IL-6, macrophage inflammatory protein 1 at IF- Ang isang may endogenous na aktibidad ng pyrogen, at ang IL-2 at IF-g ay maaaring magbuod ng lagnat sa pamamagitan ng pagdaragdag ng pagbubuo ng isa o higit pa sa mga cytokine sa itaas. Dahil ang pag-unlad ng lagnat ay nauugnay sa proinflamlamong cytokine na sapilitan na synthesis ng PG, ipinapalagay na Ang antipyretic na epekto ng NSAIDs ay dahil sa kanilang aktibidad na anticytokine at antiprostaglandin.
Sa ilalim ng impluwensya ng aspirin at, sa isang mas kaunting sukat, iba pang mga NSAIDs, ang pagsasama-sama na tugon ng mga platelet sa iba't ibang mga thrombogenic stimuli, kabilang ang collagen, norepinephrine, ADP, at arachidonate, ay humina. Ito ay dahil sa ang katunayan na sa mga platelet ang aspirin ay humahadlang sa pagbubuo ng thromboxane A 2 , na mayroong aktibidad ng vasoconstrictor at nagtataguyod ng pagsasama-sama ng platelet. Ang mekanismo ng pagkilos ng aspirin sa pagbubuo ng thromboxane A 2 natutukoy ng hindi maibabalik na acetylasyon ng mga residu ng serine (Ser 529) at pagsugpo sa aktibidad ng COX at hydroperoxide na kinakailangan para sa pagbubuo ng thromboxane A 2 ... Pinaniniwalaan na, bilang karagdagan sa antiaggregatory effect, ang aspirin ay maaaring may iba pang mga punto ng aplikasyon sa mga mekanismo ng pamumuo ng dugo: pagsugpo ng synthesis ng bitamina K-dependant na mga kadahilanan ng coagulation, pagpapasigla ng fibrinolysis, at pagsugpo sa lipoxygenase pathway ng arachidonic metabolismo sa mga platelet at leukosit. Napag-alaman na ang mga platelet ay lalong sensitibo sa aspirin: ang isang solong dosis na 100 mg ng aspirin ay humahantong sa pagbaba ng konsentrasyon ng suwero ng thromboxane B2 (ang produktong hydrolysis ng thromboxane A 2)sa pamamagitan ng 98% sa loob ng 1 oras, at 30 mg bawat araw lamang ang mabisang pumipigil sa synthesis ng thromboxane. Sa parehong oras, ang epekto ng antithrombogenic ng aspirin ay limitado ng kakayahang sugpuin ang paggawa ng prostacyclin (PGI2), na may epekto sa vaskular tone at platelet state, kabaligtaran ng thromboxane A 2 ... Gayunpaman, hindi katulad ng mga platelet, ang pagbubuo ng prostacyclin EC pagkatapos kumuha ng aspirin ay napakabilis na naibalik. Ang lahat ng ito na pinagsama ay lumikha ng mga precondition para sa paggamit ng aspirin para sa pag-iwas sa mga thrombotic disorder sa iba't ibang mga sakit.

Klinikal na aplikasyon

Sa rheumatology, ang mga NSAID ay karaniwang ginagamit para sa mga sumusunod patotoo:

Bilang karagdagan, ang mga NSAID ay madalas na ginagamit upang mabawasan ang kalubhaan ng spasticity ng panregla; nag-aambag sila sa isang mas mabilis na pagsasara ng ductus arteriosus; NSAIDs ay natagpuan ang application sa nagpapaalab na mga sakit na ophthalmic, pagkabigla, periodontitis, pinsala sa palakasan at paggamot ng mga komplikasyon ng chemotherapy para sa malignant neoplasms. Mayroong mga ulat ng antiproliferative na epekto ng aspirin at NSAIDs sa bituka mucosa, na naging posible upang pag-usapan ang potensyal ng kanilang paggamit sa mga pasyente na may malignant neoplasms ng colon. Ayon kay F.M. Giardello et al. (1993), pinipigilan ng sulindac ang pagbuo ng adenomatous usus na polyposis. Ang klinikal na pagiging epektibo ng indomethacin sa sakit na Alzheimer ay kamakailang natuklasan. Ang mga NSAID ay lalo na malawak na ginagamit sa paggamot ng migraines. Pinaniniwalaan na ito ang paggamot ng pagpipilian sa mga pasyente na may katamtaman hanggang sa matinding pag-atake ng sobrang sakit ng ulo. Halimbawa, sa isang double-blind, kinokontrol na pag-aaral, naproxen ay ipinakita upang makabuluhang bawasan ang kalubhaan at tagal ng pananakit ng ulo at photophobia, at na ito ay mas epektibo kaysa sa ergotamine tungkol dito. Ang aspirin at iba pang mga NSAID ay may katulad na epekto. Upang makamit ang isang mas malinaw na epekto sa pagduwal at pagsusuka, inirerekumenda na pagsamahin ang NSAIDs sa metoclopramide, na nagpapabilis sa pagsipsip ng mga gamot. Para sa mabilis na kaluwagan ng mga pag-atake ng sobrang sakit ng ulo, inirerekumenda na gumamit ng ketorolac, na maaaring ibigay nang magulang. Ipinapalagay na ang pagiging epektibo ng mga NSAIDs sa sobrang sakit ng ulo ay nauugnay sa kanilang kakayahan, sa pamamagitan ng pagpigil sa pagbubuo ng PG, upang mabawasan ang tindi ng pamamaga ng neurogenic, o, sa pamamagitan ng panghihimasok sa serotonin, upang mabawasan ang kalubhaan ng vaskular spasm.
Sa kabila ng pagkakapareho ng mga katangian ng kemikal at pangunahing mga epekto sa pharmacological ng iba't ibang mga NSAID, sa ilang mga pasyente na may parehong sakit (halimbawa, RA) o may iba't ibang mga sakit na rayuma, may mga makabuluhang pagbabago-bago sa "tugon" sa isa o ibang gamot. Sa katunayan, sa antas ng populasyon, walang makabuluhang pagkakaiba sa pagitan ng aspirin at iba pang mga NSAID sa RA, ngunit sila naging maliwanag kapag pinag-aaralan ang pagiging epektibo ng iba't ibang mga NSAID sa mga indibidwal na pasyente. Ito ang nagdidikta ng pangangailangan indibidwal na pagpipilian Mga NSAID para sa bawat pasyente.
Ang pagpili ng NSAIDs ay karaniwang empirical at higit sa lahat ay batay sa personal na karanasan ng manggagamot at ang dating karanasan ng pasyente. Mayroong isang pananaw na ipinapayong gamitin ang hindi bababa sa nakakalason na gamot sa simula ng paggamot, na pangunahing may kasamang propionic acid derivatives. Ito ay kinakailangan nang paunti-unti titrate na dosis Ang mga NSAID ay epektibo, ngunit hindi lalampas sa maximum na pinapayagan, sa loob ng 1 - 2 linggo at sa kawalan ng epekto, subukang gumamit ng isa pa o ibang mga gamot. Ang pagreseta ng simpleng analgesics (paracetamol) ay maaaring mabawasan ang pangangailangan para sa NSAIDs. Ang mga inirekumendang dosis ng pinaka-malawak na ginagamit na NSAIDs sa klinikal na kasanayan ay ipinakita sa .
Ang mga pagkakaiba sa pagitan ng NSAIDs ay lalong malinaw kung ihinahambing ang kanilang klinikal na espiritu sa mga pasyente na may iba't ibang mga sakit sa rayuma. Halimbawa, sa gout, ang lahat ng NSAIDs ay mas epektibo kaysa sa tolmetin, at sa ankylosing spondyloarthritis, indomethacin at iba pang NSAIDs ay mas epektibo kaysa sa aspriin.
Ang mga posibleng kadahilanan para sa magkakaibang pagiging epektibo ng klinikal ng mga NSAID at ang spectrum ng mga nakakalason na reaksyon sa mga indibidwal na pasyente na may iba't ibang mga sakit sa rayuma, pati na rin ang mga praktikal na rekomendasyon para sa paggamit ng NSAIDs, kamakailan ay na-buod sa mga pagsusuri ng D.E. Furst (1994) at P.M. Brooks (1993).
Ang isang mahalagang katangian ng NSAIDs ay kalahating buhay ng plasma ( ).
Nakasalalay sa kalahating buhay, ang mga NSAID ay nahahati sa dalawang pangunahing kategorya: panandaliang buhay, na may kalahating buhay na hindi hihigit sa 4 na oras, at pangmatagalang buhay, kung saan ang tagapagpahiwatig na ito ay 12 oras o higit pa. Gayunpaman, dapat tandaan na ang mga parameter ng kinetic ng NSAIDs sa synovial fluid at tissue ay maaaring magkakaiba-iba mula sa suwero, at sa kasong ito, ang mga pagkakaiba-iba sa pagitan ng NSAIDs sa kalahating buhay sa synovium ay naging hindi gaanong makabuluhan kaysa sa daluyan ng dugo. Sa parehong oras, ang synovial na konsentrasyon ng mga pangmatagalang gamot ay nauugnay sa antas ng suwero, at kapag kinuha ang mga maiikling gamot, una itong mababa, ngunit pagkatapos ay malaki ang pagtaas at maaaring lumampas sa konsentrasyon ng suwero. Ipinapaliwanag nito ang pangmatagalang klinikal na espiritu ng mga maiikling gamot. Halimbawa, mayroong katibayan na sa RA, ang pagkuha ng ibuprofen ng 2 beses sa isang araw ay kasing epektibo ng pagkuha nito ng 4 na beses, sa kabila ng napakaliit na kalahating buhay ng ibuprofen sa plasma.
Natanggap ang data noong iba't ibang mga katangian ng pharmacological ng levorotatory (S) at dextrorotatory (R) isomer ng NSAIDs... Halimbawa, ang ibuprofen ay isang recemic na pinaghalong mga leomotatoryo at dextrorotatory isomer, na may R isomer pangunahin na tinutukoy ang potensyal na analgesic ng gamot. Ang S-form ng flurbiprofen ay nagpapakita ng malakas na aktibidad ng analgesic, ngunit mahina na pinipigilan ang pagbubuo ng PG, habang ang R-isomer, sa kabaligtaran, ay may mas mataas na aktibidad na laban sa pamamaga. Ang mga datos na ito sa hinaharap ay maaaring maging isang pampasigla para sa paglikha ng mas malakas at pumipili na mga NSAID, gayunpaman, sa kasalukuyan, ang klinikal na kahalagahan ng pagkakaroon ng iba't ibang mga enantiomeric form ng NSAIDs ay hindi malinaw.
Mas mahalaga ay kapasidad na umiiral sa protina Mga NSAID. Alam na ang lahat ng mga NSAID (maliban sa piroxicam at salicylates) ay nagbubuklod sa albumin ng higit sa 98%. Ang klinikal na kahalagahan ng pag-aari na ito ng NSAIDs ay ang pagbuo ng hypoalbuminemia, hepatic o kabiguan sa bato ay nagdidikta ng pangangailangan na magreseta ng mas maliit na dosis ng mga gamot.
Sa proseso ng paggamot, kinakailangang isaalang-alang pang-araw-araw na pagbabago-bago kalubhaan ng mga klinikal na sintomas at nagpapaalab na aktibidad ng sakit. Halimbawa, sa RA, ang maximum na kasidhian ng kawalang-kilos, magkasamang sakit at pagbawas ng puwersa ng paghawak ng kamay ay sinusunod sa mga oras ng umaga, habang sa osteoarthritis ang mga sintomas ay tumindi sa gabi. May katibayan na sa RA, ang pagkuha ng flurbiprofen sa gabi ay nagbibigay ng mas malakas na analgesic effect kaysa sa umaga, hapon o hapon at gabi. Ang mga pasyente na may osteoarthritis, kung kanino ang kalubhaan ng sakit ay pinakamataas sa gabi at madaling araw, mas mabuti na magreseta ng matagal na indomethacin bago ang oras ng pagtulog. Kapansin-pansin na ang ritmo ng pamamahala na ito ay humantong sa isang makabuluhang pagbaba sa dalas ng mga epekto. Sa gayon, ang pagsabay ng reseta ng NSAID na may ritmo ng aktibidad ng klinikal na ginagawang posible upang madagdagan ang pagiging epektibo ng paggamot, lalo na sa mga gamot na may isang maikling kalahating buhay.

Walang alinlangan, ang pinakamahalagang mekanismo ng pagkilos ng NSAIDs ay ang kakayahang hadlangan ang COX, isang enzyme na nagpapalit ng pagbabago ng mga libreng polyunsaturated fatty acid (halimbawa, arachidonic) sa mga prostaglandins (PG), pati na rin sa iba pang mga eicosanoids - thromboxanes (TrA2) at prostacyclin (PG-I2) (Larawan 1). Napatunayan na ang mga prostaglandin ay may maraming nalalaman na biological na aktibidad:

a) ay nagpapaalab na mga tagapamagitan: naipon sila sa pokus ng pamamaga at sanhi ng lokal na vasodilation, edema, exudation, paglipat ng leukosit at iba pang mga epekto (higit sa lahat ang PG-E2 at PG-I2);

b) magbigay ng sensitibo sa mga receptor sa mga tagapamagitan ng sakit (histamine, bradykinin) at impluwensyang mekanikal, pagbaba ng threshold ng pagiging sensitibo;

v) dagdagan ang pagiging sensitibo ng mga hypothalamic center ng thermoregulation sa pagkilos ng endogenous pyrogens (interleukin-1, atbp.), Nabuo sa katawan sa ilalim ng impluwensya ng mga microbes, virus, lason (higit sa lahat ang PG-E2);

G) gampanan ang isang mahalagang papel na pisyolohikal sa pagprotekta sa mauhog lamad ng gastrointestinal tract(nadagdagan ang pagtatago ng uhog at alkali; pangangalaga ng integridad ng mga endothelial cell sa loob ng mga microvessel ng mauhog lamad, na nag-aambag sa pagpapanatili ng daloy ng dugo sa mauhog lamad; pangangalaga ng integridad ng mga granulosit at, sa gayon, pangangalaga ng integridad ng istruktura ng mauhog lamad);

e) nakakaapekto sa pagpapaandar ng bato: maging sanhi ng vasedelation, panatilihin ang daloy ng dugo sa renal at rate ng pagsasala ng glomerular, dagdagan ang paglabas ng renin, sodium at paglabas ng tubig, lumahok sa potassium homeostasis.

Larawan 1. "Cascade" ng mga produktong metabolic ng arachidonic acid at ang mga pangunahing epekto.

Tandaan: * - Ang LT-C 4, D 4, E 4 ang pangunahing biyolohikal na mga sangkap ng mabagal na reaksyon na sangkap ng anaphylaxis MRS-A (SRS-A).

Sa mga nagdaang taon, natagpuan na mayroong hindi bababa sa dalawang cyclooxygenase isoenzymes na pinipigilan ng NSAIDs. Ang unang isoenzyme, COX-1, ay kumokontrol sa paggawa ng GHGs, na kinokontrol ang integridad ng gastrointestinal mucosa, pag-andar ng platelet at daloy ng dugo sa bato, at ang pangalawang isoenzyme, COX-2, ay lumahok sa pagbubuo ng mga GHGs sa pamamaga. Bukod dito, ang COX-2 ay wala sa ilalim ng normal na mga kondisyon, ngunit nabuo sa ilalim ng impluwensya ng ilang mga kadahilanan ng tisyu na nagpasimula ng isang nagpapaalab na reaksyon (cytokines at iba pa). Kaugnay nito, ipinapalagay na ang anti-namumula na epekto ng NSAIDs ay dahil sa pagsugpo ng COX-2, at ang kanilang mga hindi kanais-nais na reaksyon ay dahil sa pagsugpo ng COX-1. Ang ratio ng aktibidad ng mga NSAID sa mga tuntunin ng pag-block sa COX-1 / COX-2 ay ginagawang posible upang hatulan ang kanilang potensyal na pagkalason. Mas mababa ang halagang ito, mas mapili ang gamot na nauugnay sa COX-2 at, sa gayon, hindi gaanong nakakalason. Halimbawa, para sa meloxicam ito ay 0.33, diclofenac - 2.2, tenoxicam - 15, piroxicam - 33, indomethacin - 107.

Ipinapahiwatig ng pinakabagong data na ang mga NSAID ay hindi lamang nagbabawal sa cyclooxygenase metabolismo, ngunit aktibong nakakaapekto rin sa pagbubuo ng mga PG na nauugnay sa pagpapakilos ng Ca sa makinis na kalamnan. Kaya, pinipigilan ng butadione ang pagbabago ng cyclic endoperoxides sa prostaglandins E2 at F2, at ang mga phenamates, bilang karagdagan, ay maaaring hadlangan ang pagtanggap ng mga sangkap na ito sa mga tisyu.

Ang isang mahalagang papel sa anti-namumula aksyon ng NSAIDs ay nilalaro ng kanilang impluwensya sa metabolismo at bioeffects ng kinins. Sa mga therapeutic na dosis, ang indomethacin, ortofen, naproxen, ibuprofen, acetylsalicylic acid (ASA) ay nagbabawas sa pagbuo ng bradykinin ng 70-80%. Ang epektong ito ay batay sa kakayahan ng mga NSAID na magbigay ng hindi tiyak na pagsugpo sa pakikipag-ugnayan ng kallikrein na may mataas na molekular kininogen na timbang. Ang mga NSAID ay sanhi ng pagbabago ng kemikal ng mga bahagi ng reaksyon ng kininogenesis, bilang isang resulta kung saan, dahil sa mga steric hindrance, ang komplementaryong pakikipag-ugnay ng mga molekulang protina ay nagambala at ang mabisang hydrolysis ng mataas na molekular na timbang na kininogen ng kallikrein ay hindi nangyari. Ang isang pagbawas sa pagbuo ng bradykinin ay humahantong sa pagsugpo ng pag-aktibo ng β-phosphorylase, na humahantong sa isang pagbawas sa pagbubuo ng arachidonic acid at, bilang isang resulta, ang pagpapakita ng mga epekto ng mga produktong metabolic nito, na ipinakita sa Fig. 1.

Ang pantay na kahalagahan ay ang kakayahan ng mga NSAID na hadlangan ang pakikipag-ugnayan ng bradykinin sa mga receptor ng tisyu, na humahantong sa pagpapanumbalik ng kapansanan sa microcirculation, isang pagbaba sa sobrang dami ng capillary, isang pagbawas sa ani ng likidong bahagi ng plasma, mga protina nito, pro- nagpapaalab na mga kadahilanan at mga corpuscle, na hindi direktang nakakaapekto sa pag-unlad ng iba pang mga phase ng proseso ng pamamaga. Dahil ang kallikrein-kinin system ay gumaganap ng pinakamahalagang papel sa pag-unlad ng talamak na mga reaksyon ng pamamaga, ang pinakadakilang pagiging epektibo ng NSAIDs ay nabanggit sa mga unang yugto ng pamamaga sa pagkakaroon ng isang binibigkas na sangkap na exudative.

Ang pagsugpo sa paglabas ng histamine at serotonin, pagharang ng mga reaksyon ng tisyu sa mga biogenic amin na ito, na may mahalagang papel sa pamamaga, ay may tiyak na kahalagahan sa mekanismo ng pagkilos na laban sa pamamaga ng NSAIDs. Ang intramolecular distansya sa pagitan ng mga sentro ng reaksyon sa antiphlogistic Molekyul (mga compound ng uri ng butadione) ay papalapit sa mga nasa Molekyul ng nagpapaalab na mga tagapamagitan (histamine, serotonin). Ipinapahiwatig nito ang posibilidad ng mapagkumpitensyang pakikipag-ugnayan ng mga nabanggit na NSAID na may mga receptor o mga sistema ng enzyme na kasangkot sa mga proseso ng pagbubuo, paglabas at pag-convert ng mga sangkap na ito.

Tulad ng nabanggit sa itaas, ang mga NSAID ay may isang epekto ng pagpapapanatag ng lamad. Sa pamamagitan ng pagbubuklod sa G-protein sa lamad ng cell, nakakaapekto ang antiflogistics sa paghahatid ng mga signal ng lamad sa pamamagitan nito, pinipigilan ang pagdala ng mga anion, at nakakaapekto sa mga proseso ng biyolohikal na nakasalalay sa kabuuang kadaliang kumilos ng mga lamad na lipid. Napagtanto nila ang kanilang lamad na nagpapatatag na epekto sa pamamagitan ng pagtaas ng microviscosity ng mga lamad. Ang pagtagos sa pamamagitan ng cytoplasmic membrane sa cell, ang NSAIDs ay nakakaapekto rin sa pagganap na estado ng mga lamad ng mga cellular na istraktura, sa mga partikular na lysosome, at maiwasan ang maka-nagpapaalab na epekto ng hydrolases. Ang data ay nakuha sa mga tampok na dami at husay ng pagkakaugnay ng mga indibidwal na gamot sa mga sangkap ng protina at lipid ng mga biological membrane, na maaaring ipaliwanag ang epekto ng lamad.

Ang libreng radical oxidation ay isa sa mga mekanismo ng pinsala sa mga lamad ng cell. Ang mga libreng radical mula sa lipid peroxidation ay may mahalagang papel sa pag-unlad ng pamamaga. Samakatuwid, ang pagsugpo ng NSAIDs ng peroxidation sa lamad ay maaaring isaalang-alang bilang isang pagpapakita ng kanilang anti-namumula epekto. Dapat tandaan na ang isa sa mga pangunahing mapagkukunan ng libreng radikal na henerasyon ay ang mga metabolic reaksyon ng arachidonic acid. Ang ilang mga metabolite ng kaskad nito ay sanhi ng akumulasyon ng polymorphonuclear neutrophil at macrophages sa focus ng pamamaga, ang pagsasaaktibo ay sinamahan din ng pagbuo ng mga libreng radical. Ang mga NSAID, na kumikilos bilang mga bitag para sa mga compound na ito, ay nagbubukas ng posibilidad ng isang bagong diskarte sa pag-iwas at paggamot ng pinsala sa tisyu na dulot ng mga free radical.

Sa mga nagdaang taon, ang mga pag-aaral ng epekto ng NSAIDs sa mga mekanismo ng cellular ng nagpapaalab na tugon ay nakatanggap ng makabuluhang pag-unlad. Ang mga NSAID ay nagbabawas ng paglipat ng cell sa nagpapaalab na pokus at binawasan ang kanilang aktibidad na phlogogenic, at ang epekto sa polymorphonuclear neutrophils ay tumutugma sa pagsugpo ng lipoxygenase pathway ng arachidonic acid oxidation. Ang kahaliling landas na ito para sa pag-convert ng arachidonic acid ay humahantong sa pagbuo ng leukotrienes (LT) (Larawan 1), na nakakatugon sa lahat ng pamantayan para sa nagpapaalab na mga tagapamagitan. Ang Benoxaprofen ay may kakayahang impluwensyahan ang 5-LOG at harangan ang sintesis ng LT.

Hindi gaanong pinag-aralan ang epekto ng NSAIDs sa mga elemento ng cellular ng huli na yugto ng pamamaga - mga mononuclear cells. Ang ilang mga NSAID ay binabawasan ang paglipat ng mga monocytes, na gumagawa ng mga libreng radical at sanhi ng pagkasira ng tisyu. Bagaman ang mahalagang papel na ginagampanan ng mga elemento ng cellular sa pagpapaunlad ng nagpapaalab na tugon at ang therapeutic na epekto ng mga anti-namumula na gamot ay hindi maikakaila, ang mekanismo ng pagkilos ng NSAIDs sa paglipat at pag-andar ng mga cell na ito ay naghihintay ng paglilinaw.

Mayroong palagay tungkol sa paglabas ng NSAIDs ng natural na mga anti-namumula na sangkap mula sa complex na may mga protina ng plasma, na nagmula sa kakayahan ng mga gamot na ito na alisin ang lysine mula sa bono sa albumin.

Kagawaran ng Clinical Pharmacology, Volgograd Medical Academy

Ang mga non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAIDs) ay kumakatawan sa isang malaki at magkakaibang pangkat ng mga gamot sa istrakturang kemikal na malawakang ginagamit sa klinikal na kasanayan. Sa kasaysayan, ito ang pinakalumang pangkat ng mga gamot na kontra-namumula (antiphlogistic). Ang pag-aaral nito ay nagsimula sa unang kalahati ng huling siglo. Noong 1827, ang glycoside salicin ay ihiwalay mula sa balat ng wilow, ang antipyretic na epekto na matagal nang nakilala. Noong 1838, ang salicylic acid ay nakuha mula rito, at noong 1860 ang kumpletong pagbubuo ng acid na ito at ang sodium salt nito ay natupad. Noong 1869, na-synthesize ang acetylsalicylic acid. Sa kasalukuyan, mayroong isang malaking arsenal ng mga NSAID (higit sa 25 mga pangalan), at sa praktikal na gamot ginagamit ito upang gamutin ang higit sa 1000 mga gamot na nilikha sa kanilang batayan. Ang mahusay na "kasikatan" ng NSAIDs ay ipinaliwanag sa pamamagitan ng ang katunayan na mayroon silang mga anti-namumula, analgesic at antipyretic effects at nagdala ng kaluwagan sa mga pasyente na may kaukulang sintomas (pamamaga, sakit, lagnat), na nabanggit sa maraming mga sakit. Ang isang tampok ng mga modernong NSAID ay isang iba't ibang mga form ng dosis, kabilang ang mga para sa pangkasalukuyan na paggamit sa anyo ng mga pamahid, gel, spray, pati na rin mga supositoryo at paghahanda para sa pangangasiwa ng magulang. Karamihan sa mga gamot ng grupo ng NSAID ay nabibilang, ayon sa modernong terminolohiya, sa mga "acidic" na anti-namumula na gamot, napangalanan dahil sila ay nagmula sa mga organikong acid at ang kanilang mga sarili ay mahina na mga asido na may pH = 4.0. Ang ilang mga may-akda ay nagbibigay ng labis na kahalagahan sa halagang ito ng PH, naniniwalang nag-aambag ito sa akumulasyon ng mga compound na ito sa pokus ng pamamaga.

Sa nakaraang 30 taon, ang bilang ng mga NSAID ay tumaas nang malaki, at sa kasalukuyan ang pangkat na ito ay nagsasama ng isang malaking bilang ng mga gamot na naiiba sa istrakturang kemikal, mga tampok ng pagkilos at aplikasyon (Talahanayan 1).

Talahanayan 1.

Pag-uuri ng NPVS (sa pamamagitan ng istraktura ng aktibidad at aktibidad).

Ako grupo - NSAIDs na may binibigkas na anti-namumula na aktibidad .

Ang mga non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAIDs) ay isang malaki at magkakaibang pangkat ng mga gamot sa istrakturang kemikal na malawakang ginagamit sa klinikal na kasanayan. Sa kasaysayan, ito ang pinakalumang pangkat ng mga gamot na kontra-namumula (antiphlogistic). Ang pag-aaral nito ay nagsimula sa unang kalahati ng huling siglo. Noong 1827, ang glycoside salicin ay ihiwalay mula sa balat ng wilow, ang antipyretic na epekto na matagal nang nakilala. Noong 1838, ang salicylic acid ay nakuha mula rito, at noong 1860 ang kumpletong pagbubuo ng acid na ito at ang sodium salt nito ay natupad. Noong 1869, na-synthesize ang acetylsalicylic acid. Sa kasalukuyan, mayroong isang malaking arsenal ng mga NSAID (higit sa 25 mga pangalan), at sa praktikal na gamot ginagamit ito upang gamutin ang higit sa 1000 mga gamot na nilikha sa kanilang batayan. Ang mahusay na "kasikatan" ng NSAIDs ay ipinaliwanag sa pamamagitan ng ang katunayan na mayroon silang mga anti-namumula, analgesic at antipyretic effects at nagdala ng kaluwagan sa mga pasyente na may kaukulang sintomas (pamamaga, sakit, lagnat), na nabanggit sa maraming mga sakit. Ang isang tampok ng mga modernong NSAID ay isang iba't ibang mga form ng dosis, kabilang ang mga para sa pangkasalukuyan na paggamit sa anyo ng mga pamahid, gel, spray, pati na rin mga supositoryo at paghahanda para sa pangangasiwa ng magulang. Karamihan sa mga gamot ng grupo ng NSAID ay nabibilang, ayon sa modernong terminolohiya, sa mga "acidic" na anti-namumula na gamot, napangalanan dahil sila ay nagmula sa mga organikong acid at ang kanilang mga sarili ay mahina na mga asido na may pH = 4.0. Ang ilang mga may-akda ay nagbibigay ng labis na kahalagahan sa halagang ito ng PH, naniniwalang nag-aambag ito sa akumulasyon ng mga compound na ito sa pokus ng pamamaga.

Sa nakaraang 30 taon, ang bilang ng mga NSAID ay tumaas nang malaki at ngayon ang pangkat na ito ay nagsasama ng isang malaking bilang ng mga gamot na naiiba sa istrakturang kemikal, mga tampok ng pagkilos at aplikasyon.

^ CLASSIFICATION NSAIDs (sa istraktura at aktibidad ng kemikal).

Ako grupo - NSAIDs na may binibigkas na anti-namumula na aktibidad .

Pangkat II - NSAIDs na may mahinang aktibidad na anti-namumula.

^ CLASSIFICATION NSAIDs

(ayon sa tagal)

1. Maikling pagkilos (T1 / 2 = 2-8 na oras):

Ibuprofen; - ketoprofen; - indomethacin; - phenoprofen;

Voltaren; - fenamates. - tolmetin;

2. Average na tagal ng pagkilos (T1 / 2 = 10-20 na oras):

Naproxen; - sulindak; - diflunizal.

3. Pangmatagalang aksyon (T1 / 2 = 24 o higit pang mga oras):

Oxycams; - phenylbutazone.
^ Pag-uuri ng selectivity

Pumipili ng COX-1 mababang dosis ng acetylsalicylic acid

Hindi mapili ang COX-2 karamihan sa mga NSAID

Pumipili ng COX-2 coxibs (rofecoxib, celecoxib, valdecoxib, etoricoxib, lumiracoxib), nimesulide, meloxicam, etodolac

Pumipili ng COX-3 paracetamol
^ PHARMACODYNAMICS NSAIDs

Mula sa isang klinikal na pananaw, ang lahat ng mga NSAID ay nagbabahagi ng isang bilang ng mga karaniwang tampok:

1. Kawalan ng kahulugan ng anti-namumula na epekto, i. E. pumipigil na epekto sa anumang proseso ng pamamaga, hindi alintana ang mga etiological at nosological na katangian nito.

2. Kumbinasyon ng mga anti-namumula, analgesic at antipyretic effects.

3. Medyo mahusay na pagpapaubaya, na maliwanag na nauugnay sa mabilis na paglabas mula sa katawan.

4. Pinipigilan na epekto sa pagsasama-sama ng platelet.

5. Pagbubuklod sa serum albumin, at mayroong kumpetisyon sa pagitan ng iba't ibang mga gamot para sa mga site na umiiral. Mahalaga ito, yamang, sa isang banda, ang mga walang gamot na gamot ay mabilis na tinanggal mula sa katawan at walang karagdagang epekto, at sa kabilang banda, ang mga gamot na inilabas mula sa bono na may albumin ay maaaring lumikha ng hindi pangkaraniwang mataas na konsentrasyon at maging sanhi ng mga epekto.

Ang pangunahing mekanismo ng nodal ay pandaigdigan para sa karamihan ng mga gamot, bagaman ang kanilang magkakaibang istrakturang kemikal ay nagpapahiwatig ng isang nangingibabaw na epekto sa ilang mga tiyak na proseso. Bilang karagdagan, ang karamihan sa mga mekanismo na nakalista sa ibaba ay maraming multicomponent, ibig sabihin sa loob ng bawat isa sa kanila, ang magkatulad na uri ng impluwensya ng iba't ibang mga pangkat ng mga gamot ay maaaring maisakatuparan sa iba't ibang paraan.

^ Sa pagkilos ng NSAIDs, ang mga sumusunod na link ng nodal ay nakikilala:

1. Pag-iwas sa pinsala sa mga istraktura ng cellular, isang pagbawas sa permeability ng capillary, na kung saan ay malinaw na nililimitahan ang exudative manifestations ng nagpapaalab na proseso (pagsugpo ng lipid peroxidation, pagpapapanatag ng mga lysosomal membranes, pinipigilan ang paglabas ng lysosomal hydrolases sa cytoplasm at sa extracellular puwang, may kakayahang sirain ang mga proteoglycan, collagen, cartilage tissue).

2. Ang pagbaba ng tindi ng biological oxidation, phosphorylation at glycolysis, na humahantong sa pagsugpo ng paggawa ng mga macroergs na kinakailangan para sa biosynthesis ng mga sangkap, ang pagdadala ng mga likido at metal na ions sa pamamagitan ng cell membrane, at para sa maraming iba pang mga proseso na tumutugtog isang mahalagang papel sa pathogenesis ng pamamaga (pagbawas sa supply ng enerhiya ng nagpapaalab na reaksyon) ... Bilang karagdagan, ang epekto sa paghinga ng tisyu at glycolysis ay nagbabago ng plastic metabolismo, dahil mga intermediate na produkto ng oksihenasyon at glycolytic transformations ng substrates ay nagsisilbing isang materyal na gusali para sa iba't ibang mga sintetikong reaksyon (halimbawa, biosynthesis ng kinins, mucopolysaccharides, immunoglobulins).

3. Pagpipigil sa pagbubuo o hindi pagpapagana ng nagpapaalab na mga tagapamagitan (histamine, serotonin, bradykinin, lymphokines, prostaglandins, mga kadagdagan na kadahilanan at iba pang di-tiyak na endogenous na nakakapinsalang mga kadahilanan).

4. Pagbabago ng substrate ng pamamaga, i E. ilang pagbabago sa pag-configure ng molekula ng mga bahagi ng tisyu, pinipigilan ang mga ito mula sa pagpasok sa isang reaksyon na may mga nakakapinsalang kadahilanan.

5. Ang pagkilos na Cytostatic na humahantong sa pagsugpo ng dumaraming yugto ng pamamaga at pagbawas sa yugto ng pamamaga pagkatapos ng pamamaga ng proseso ng sclerotic.

6. Pagpipigil sa paggawa ng rheumatoid factor sa mga pasyente na may rheumatoid arthritis.

7. Paglabag sa pagsasagawa ng mga sakit na salpok ng sakit sa gulugod (metamizole).

8. Ang nagbabawal na epekto sa hemocoagulation (pangunahin sa pagbabawal ng pagsasama-sama ng platelet) ay isang karagdagang, pangalawang kadahilanan ng anti-namumula na epekto: isang pagbawas sa kasidhian ng coagulation sa mga capillary ng inflamed area ay pumipigil sa kaguluhan ng microcirculation.
^ MECHANISMS NG ACTION NG NSAIDs

Walang alinlangan, ang pinakamahalagang mekanismo ng pagkilos ng NSAIDs ay ang kakayahang hadlangan ang COX, isang enzyme na nagpapalit ng pagbabago ng mga libreng polyunsaturated fatty acid (halimbawa, arachidonic) sa mga prostaglandins (PG), pati na rin sa iba pang mga eicosanoids - thromboxanes (TrA2) at prostacyclin (PG-I2) (Larawan 1). Napatunayan na ang mga prostaglandin ay may maraming nalalaman na biological na aktibidad:

a) ay nagpapaalab na mga tagapamagitan: naipon sila sa pokus ng pamamaga at sanhi ng lokal na vasodilation, edema, exudation, paglipat ng leukosit at iba pang mga epekto (higit sa lahat ang PG-E2 at PG-I2);

b) magbigay ng sensitibo sa mga receptor sa mga tagapamagitan ng sakit (histamine, bradykinin) at impluwensyang mekanikal, pagbaba ng threshold ng pagiging sensitibo;

v) dagdagan ang pagiging sensitibo ng mga hypothalamic center ng thermoregulation sa pagkilos ng endogenous pyrogens (interleukin-1, atbp.), Nabuo sa katawan sa ilalim ng impluwensya ng mga microbes, virus, lason (higit sa lahat ang PG-E2);

G) gampanan ang isang mahalagang papel na pisyolohikal sa pagprotekta sa mauhog lamad ng gastrointestinal tract(nadagdagan ang pagtatago ng uhog at alkali; pangangalaga ng integridad ng mga endothelial cell sa loob ng mga microvessel ng mauhog lamad, na nag-aambag sa pagpapanatili ng daloy ng dugo sa mauhog lamad; pangangalaga ng integridad ng mga granulosit at, sa gayon, pangangalaga ng integridad ng istruktura ng mauhog lamad);

e) nakakaapekto sa pagpapaandar ng bato: maging sanhi ng vasedelation, panatilihin ang daloy ng dugo sa renal at rate ng pagsasala ng glomerular, dagdagan ang paglabas ng renin, sodium at paglabas ng tubig, lumahok sa potassium homeostasis.

Sa mga nagdaang taon, natagpuan na mayroong hindi bababa sa dalawang cyclooxygenase isoenzymes na pinipigilan ng NSAIDs. Ang unang isoenzyme, COX-1, ay kumokontrol sa paggawa ng GHGs, na kinokontrol ang integridad ng gastrointestinal mucosa, pag-andar ng platelet at daloy ng dugo sa bato, at ang pangalawang isoenzyme, COX-2, ay lumahok sa pagbubuo ng mga GHGs sa pamamaga. Bukod dito, ang COX-2 ay wala sa ilalim ng normal na mga kondisyon, ngunit nabuo sa ilalim ng impluwensya ng ilang mga kadahilanan ng tisyu na nagpasimula ng isang nagpapaalab na reaksyon (cytokines at iba pa). Kaugnay nito, ipinapalagay na ang anti-namumula na epekto ng NSAIDs ay dahil sa pagsugpo ng COX-2, at ang kanilang mga hindi kanais-nais na reaksyon ay dahil sa pagsugpo ng COX-1. Ang ratio ng aktibidad ng mga NSAID sa mga tuntunin ng pag-block sa COX-1 / COX-2 ay ginagawang posible upang hatulan ang kanilang potensyal na pagkalason. Mas mababa ang halagang ito, mas mapili ang gamot na nauugnay sa COX-2 at, sa gayon, hindi gaanong nakakalason. Halimbawa, para sa meloxicam ito ay 0.33, diclofenac - 2.2, tenoxicam - 15, piroxicam - 33, indomethacin - 107.

Ipinapahiwatig ng pinakabagong data na ang mga NSAID ay hindi lamang nagbabawal sa cyclooxygenase metabolismo, ngunit aktibong nakakaapekto rin sa pagbubuo ng mga PG na nauugnay sa pagpapakilos ng Ca sa makinis na kalamnan. Kaya, pinipigilan ng butadione ang pagbabago ng cyclic endoperoxides sa prostaglandins E2 at F2, at ang mga phenamates, bilang karagdagan, ay maaaring hadlangan ang pagtanggap ng mga sangkap na ito sa mga tisyu.

Ang isang mahalagang papel sa anti-namumula aksyon ng NSAIDs ay nilalaro ng kanilang impluwensya sa metabolismo at bioeffects ng kinins. Sa mga therapeutic na dosis, ang indomethacin, ortofen, naproxen, ibuprofen, acetylsalicylic acid (ASA) ay nagbabawas sa pagbuo ng bradykinin ng 70-80%. Ang epektong ito ay batay sa kakayahan ng mga NSAID na magbigay ng hindi tiyak na pagsugpo sa pakikipag-ugnayan ng kallikrein na may mataas na molekular kininogen na timbang. Ang mga NSAID ay sanhi ng pagbabago ng kemikal ng mga bahagi ng reaksyon ng kininogenesis, bilang isang resulta kung saan, dahil sa mga steric hindrance, ang komplementaryong pakikipag-ugnay ng mga molekulang protina ay nagambala at ang mabisang hydrolysis ng mataas na molekular na timbang na kininogen ng kallikrein ay hindi nangyari. Ang isang pagbawas sa pagbuo ng bradykinin ay humahantong sa pagsugpo ng pag-aktibo ng β-phosphorylase, na humahantong sa isang pagbawas sa pagbubuo ng arachidonic acid at, bilang isang resulta, ang pagpapakita ng mga epekto ng mga produktong metabolic nito, na ipinakita sa Fig. 1.

Ang pantay na kahalagahan ay ang kakayahan ng mga NSAID na hadlangan ang pakikipag-ugnayan ng bradykinin sa mga receptor ng tisyu, na humahantong sa pagpapanumbalik ng kapansanan sa microcirculation, isang pagbaba sa sobrang dami ng capillary, isang pagbawas sa ani ng likidong bahagi ng plasma, mga protina nito, pro- nagpapaalab na mga kadahilanan at mga corpuscle, na hindi direktang nakakaapekto sa pag-unlad ng iba pang mga phase ng proseso ng pamamaga. Dahil ang kallikrein-kinin system ay gumaganap ng pinakamahalagang papel sa pag-unlad ng talamak na mga reaksyon ng pamamaga, ang pinakadakilang pagiging epektibo ng NSAIDs ay nabanggit sa mga unang yugto ng pamamaga sa pagkakaroon ng isang binibigkas na sangkap na exudative.

Ang pagsugpo sa paglabas ng histamine at serotonin, pagharang ng mga reaksyon ng tisyu sa mga biogenic amin na ito, na may mahalagang papel sa pamamaga, ay may tiyak na kahalagahan sa mekanismo ng pagkilos na laban sa pamamaga ng NSAIDs. Ang intramolecular distansya sa pagitan ng mga sentro ng reaksyon sa antiphlogistic Molekyul (mga compound ng uri ng butadione) ay papalapit sa mga nasa Molekyul ng nagpapaalab na mga tagapamagitan (histamine, serotonin). Ipinapahiwatig nito ang posibilidad ng mapagkumpitensyang pakikipag-ugnayan ng mga nabanggit na NSAID na may mga receptor o mga sistema ng enzyme na kasangkot sa mga proseso ng pagbubuo, paglabas at pag-convert ng mga sangkap na ito.

Tulad ng nabanggit sa itaas, ang mga NSAID ay may isang epekto ng pagpapapanatag ng lamad. Sa pamamagitan ng pagbubuklod sa G-protein sa lamad ng cell, nakakaapekto ang antiflogistics sa paghahatid ng mga signal ng lamad sa pamamagitan nito, pinipigilan ang pagdala ng mga anion, at nakakaapekto sa mga proseso ng biyolohikal na nakasalalay sa kabuuang kadaliang kumilos ng mga lamad na lipid. Napagtanto nila ang kanilang lamad na nagpapatatag na epekto sa pamamagitan ng pagtaas ng microviscosity ng mga lamad. Ang pagtagos sa pamamagitan ng cytoplasmic membrane sa cell, ang NSAIDs ay nakakaapekto rin sa pagganap na estado ng mga lamad ng mga cellular na istraktura, sa mga partikular na lysosome, at maiwasan ang maka-nagpapaalab na epekto ng hydrolases. Ang data ay nakuha sa mga tampok na dami at husay ng pagkakaugnay ng mga indibidwal na gamot sa mga sangkap ng protina at lipid ng mga biological membrane, na maaaring ipaliwanag ang epekto ng lamad.

Ang libreng radical oxidation ay isa sa mga mekanismo ng pinsala sa mga lamad ng cell. Ang mga libreng radical mula sa lipid peroxidation ay may mahalagang papel sa pag-unlad ng pamamaga. Samakatuwid, ang pagsugpo ng NSAIDs ng peroxidation sa lamad ay maaaring isaalang-alang bilang isang pagpapakita ng kanilang anti-namumula epekto. Dapat tandaan na ang isa sa mga pangunahing mapagkukunan ng libreng radikal na henerasyon ay ang mga metabolic reaksyon ng arachidonic acid. Ang ilang mga metabolite ng kaskad nito ay sanhi ng akumulasyon ng polymorphonuclear neutrophil at macrophages sa focus ng pamamaga, ang pagsasaaktibo ay sinamahan din ng pagbuo ng mga libreng radical. Ang mga NSAID, na kumikilos bilang mga bitag para sa mga compound na ito, ay nagbubukas ng posibilidad ng isang bagong diskarte sa pag-iwas at paggamot ng pinsala sa tisyu na dulot ng mga free radical.

Sa mga nagdaang taon, ang mga pag-aaral ng epekto ng NSAIDs sa mga mekanismo ng cellular ng nagpapaalab na tugon ay nakatanggap ng makabuluhang pag-unlad. Ang mga NSAID ay nagbabawas ng paglipat ng cell sa nagpapaalab na pokus at binawasan ang kanilang aktibidad na phlogogenic, at ang epekto sa polymorphonuclear neutrophils ay tumutugma sa pagsugpo ng lipoxygenase pathway ng arachidonic acid oxidation. Ang kahaliling landas na ito para sa pag-convert ng arachidonic acid ay humahantong sa pagbuo ng leukotrienes (LT) (Larawan 1), na nakakatugon sa lahat ng pamantayan para sa nagpapaalab na mga tagapamagitan. Ang Benoxaprofen ay may kakayahang impluwensyahan ang 5-LOG at harangan ang sintesis ng LT.

Hindi gaanong pinag-aralan ang epekto ng NSAIDs sa mga elemento ng cellular ng huli na yugto ng pamamaga - mga mononuclear cells. Ang ilang mga NSAID ay binabawasan ang paglipat ng mga monocytes, na gumagawa ng mga libreng radical at sanhi ng pagkasira ng tisyu. Bagaman ang mahalagang papel na ginagampanan ng mga elemento ng cellular sa pagpapaunlad ng nagpapaalab na tugon at ang therapeutic na epekto ng mga anti-namumula na gamot ay hindi maikakaila, ang mekanismo ng pagkilos ng NSAIDs sa paglipat at pag-andar ng mga cell na ito ay naghihintay ng paglilinaw.

Mayroong palagay tungkol sa paglabas ng NSAIDs ng natural na mga anti-namumula na sangkap mula sa complex na may mga protina ng plasma, na nagmula sa kakayahan ng mga gamot na ito na alisin ang lysine mula sa bono sa albumin.

Walang alinlangan, ang pinakamahalagang mekanismo ng pagkilos ng NSAIDs ay ang kakayahang hadlangan ang COX, isang enzyme na nagpapalit ng pagbabago ng mga libreng polyunsaturated fatty acid (halimbawa, arachidonic) sa mga prostaglandins (PG), pati na rin sa iba pang mga eicosanoids - thromboxanes (TrA2) at prostacyclin (PG-I2) (Larawan 1). Napatunayan na ang mga prostaglandin ay may maraming nalalaman na biological na aktibidad:

a) ay nagpapaalab na mga tagapamagitan: naipon sila sa pokus ng pamamaga at sanhi ng lokal na vasodilation, edema, exudation, paglipat ng leukosit at iba pang mga epekto (higit sa lahat ang PG-E2 at PG-I2);

b) magbigay ng sensitibo sa mga receptor sa mga tagapamagitan ng sakit (histamine, bradykinin) at impluwensyang mekanikal, pagbaba ng threshold ng pagiging sensitibo;

v) dagdagan ang pagiging sensitibo ng mga hypothalamic center ng thermoregulation sa pagkilos ng endogenous pyrogens (interleukin-1, atbp.), Nabuo sa katawan sa ilalim ng impluwensya ng mga microbes, virus, lason (higit sa lahat ang PG-E2);

G) gampanan ang isang mahalagang papel na pisyolohikal sa pagprotekta sa mauhog lamad ng gastrointestinal tract(nadagdagan ang pagtatago ng uhog at alkali; pangangalaga ng integridad ng mga endothelial cell sa loob ng mga microvessel ng mauhog lamad, na nag-aambag sa pagpapanatili ng daloy ng dugo sa mauhog lamad; pangangalaga ng integridad ng mga granulosit at, sa gayon, pangangalaga ng integridad ng istruktura ng mauhog lamad);

e) nakakaapekto sa pagpapaandar ng bato: maging sanhi ng vasedelation, panatilihin ang daloy ng dugo sa renal at rate ng pagsasala ng glomerular, dagdagan ang paglabas ng renin, sodium at paglabas ng tubig, lumahok sa potassium homeostasis.

Larawan 1. "Cascade" ng mga produktong metabolic ng arachidonic acid at ang mga pangunahing epekto.

Tandaan: * - Ang LT-C 4, D 4, E 4 ang pangunahing biyolohikal na mga sangkap ng mabagal na reaksyon na sangkap ng anaphylaxis MRS-A (SRS-A).

Sa mga nagdaang taon, natagpuan na mayroong hindi bababa sa dalawang cyclooxygenase isoenzymes na pinipigilan ng NSAIDs. Ang unang isoenzyme, COX-1, ay kumokontrol sa paggawa ng GHGs, na kinokontrol ang integridad ng gastrointestinal mucosa, pag-andar ng platelet at daloy ng dugo sa bato, at ang pangalawang isoenzyme, COX-2, ay lumahok sa pagbubuo ng mga GHGs sa pamamaga. Bukod dito, ang COX-2 ay wala sa ilalim ng normal na mga kondisyon, ngunit nabuo sa ilalim ng impluwensya ng ilang mga kadahilanan ng tisyu na nagpasimula ng isang nagpapaalab na reaksyon (cytokines at iba pa). Kaugnay nito, ipinapalagay na ang anti-namumula na epekto ng NSAIDs ay dahil sa pagsugpo ng COX-2, at ang kanilang mga hindi kanais-nais na reaksyon ay dahil sa pagsugpo ng COX-1. Ang ratio ng aktibidad ng mga NSAID sa mga tuntunin ng pag-block sa COX-1 / COX-2 ay ginagawang posible upang hatulan ang kanilang potensyal na pagkalason. Mas mababa ang halagang ito, mas mapili ang gamot na nauugnay sa COX-2 at, sa gayon, hindi gaanong nakakalason. Halimbawa, para sa meloxicam ito ay 0.33, diclofenac - 2.2, tenoxicam - 15, piroxicam - 33, indomethacin - 107.

Ipinapahiwatig ng pinakabagong data na ang mga NSAID ay hindi lamang nagbabawal sa cyclooxygenase metabolismo, ngunit aktibong nakakaapekto rin sa pagbubuo ng mga PG na nauugnay sa pagpapakilos ng Ca sa makinis na kalamnan. Kaya, pinipigilan ng butadione ang pagbabago ng cyclic endoperoxides sa prostaglandins E2 at F2, at ang mga phenamates, bilang karagdagan, ay maaaring hadlangan ang pagtanggap ng mga sangkap na ito sa mga tisyu.

Ang isang mahalagang papel sa anti-namumula aksyon ng NSAIDs ay nilalaro ng kanilang impluwensya sa metabolismo at bioeffects ng kinins. Sa mga therapeutic na dosis, ang indomethacin, ortofen, naproxen, ibuprofen, acetylsalicylic acid (ASA) ay nagbabawas sa pagbuo ng bradykinin ng 70-80%. Ang epektong ito ay batay sa kakayahan ng mga NSAID na magbigay ng hindi tiyak na pagsugpo sa pakikipag-ugnayan ng kallikrein na may mataas na molekular kininogen na timbang. Ang mga NSAID ay sanhi ng pagbabago ng kemikal ng mga bahagi ng reaksyon ng kininogenesis, bilang isang resulta kung saan, dahil sa mga steric hindrance, ang komplementaryong pakikipag-ugnay ng mga molekulang protina ay nagambala at ang mabisang hydrolysis ng mataas na molekular na timbang na kininogen ng kallikrein ay hindi nangyari. Ang isang pagbawas sa pagbuo ng bradykinin ay humahantong sa pagsugpo ng pag-aktibo ng β-phosphorylase, na humahantong sa isang pagbawas sa pagbubuo ng arachidonic acid at, bilang isang resulta, ang pagpapakita ng mga epekto ng mga produktong metabolic nito, na ipinakita sa Fig. 1.

Ang pantay na kahalagahan ay ang kakayahan ng mga NSAID na hadlangan ang pakikipag-ugnayan ng bradykinin sa mga receptor ng tisyu, na humahantong sa pagpapanumbalik ng kapansanan sa microcirculation, isang pagbaba sa sobrang dami ng capillary, isang pagbawas sa ani ng likidong bahagi ng plasma, mga protina nito, pro- nagpapaalab na mga kadahilanan at mga corpuscle, na hindi direktang nakakaapekto sa pag-unlad ng iba pang mga phase ng proseso ng pamamaga. Dahil ang kallikrein-kinin system ay gumaganap ng pinakamahalagang papel sa pag-unlad ng talamak na mga reaksyon ng pamamaga, ang pinakadakilang pagiging epektibo ng NSAIDs ay nabanggit sa mga unang yugto ng pamamaga sa pagkakaroon ng isang binibigkas na sangkap na exudative.

Ang pagsugpo sa paglabas ng histamine at serotonin, pagharang ng mga reaksyon ng tisyu sa mga biogenic amin na ito, na may mahalagang papel sa pamamaga, ay may tiyak na kahalagahan sa mekanismo ng pagkilos na laban sa pamamaga ng NSAIDs. Ang intramolecular distansya sa pagitan ng mga sentro ng reaksyon sa antiphlogistic Molekyul (mga compound ng uri ng butadione) ay papalapit sa mga nasa Molekyul ng nagpapaalab na mga tagapamagitan (histamine, serotonin). Ipinapahiwatig nito ang posibilidad ng mapagkumpitensyang pakikipag-ugnayan ng mga nabanggit na NSAID na may mga receptor o mga sistema ng enzyme na kasangkot sa mga proseso ng pagbubuo, paglabas at pag-convert ng mga sangkap na ito.

Tulad ng nabanggit sa itaas, ang mga NSAID ay may isang epekto ng pagpapapanatag ng lamad. Sa pamamagitan ng pagbubuklod sa G-protein sa lamad ng cell, nakakaapekto ang antiflogistics sa paghahatid ng mga signal ng lamad sa pamamagitan nito, pinipigilan ang pagdala ng mga anion, at nakakaapekto sa mga proseso ng biyolohikal na nakasalalay sa kabuuang kadaliang kumilos ng mga lamad na lipid. Napagtanto nila ang kanilang lamad na nagpapatatag na epekto sa pamamagitan ng pagtaas ng microviscosity ng mga lamad. Ang pagtagos sa pamamagitan ng cytoplasmic membrane sa cell, ang NSAIDs ay nakakaapekto rin sa pagganap na estado ng mga lamad ng mga cellular na istraktura, sa mga partikular na lysosome, at maiwasan ang maka-nagpapaalab na epekto ng hydrolases. Ang data ay nakuha sa mga tampok na dami at husay ng pagkakaugnay ng mga indibidwal na gamot sa mga sangkap ng protina at lipid ng mga biological membrane, na maaaring ipaliwanag ang epekto ng lamad.

Ang libreng radical oxidation ay isa sa mga mekanismo ng pinsala sa mga lamad ng cell. Ang mga libreng radical mula sa lipid peroxidation ay may mahalagang papel sa pag-unlad ng pamamaga. Samakatuwid, ang pagsugpo ng NSAIDs ng peroxidation sa lamad ay maaaring isaalang-alang bilang isang pagpapakita ng kanilang anti-namumula epekto. Dapat tandaan na ang isa sa mga pangunahing mapagkukunan ng libreng radikal na henerasyon ay ang mga metabolic reaksyon ng arachidonic acid. Ang ilang mga metabolite ng kaskad nito ay sanhi ng akumulasyon ng polymorphonuclear neutrophil at macrophages sa focus ng pamamaga, ang pagsasaaktibo ay sinamahan din ng pagbuo ng mga libreng radical. Ang mga NSAID, na kumikilos bilang mga bitag para sa mga compound na ito, ay nagbubukas ng posibilidad ng isang bagong diskarte sa pag-iwas at paggamot ng pinsala sa tisyu na dulot ng mga free radical.

Sa mga nagdaang taon, ang mga pag-aaral ng epekto ng NSAIDs sa mga mekanismo ng cellular ng nagpapaalab na tugon ay nakatanggap ng makabuluhang pag-unlad. Ang mga NSAID ay nagbabawas ng paglipat ng cell sa nagpapaalab na pokus at binawasan ang kanilang aktibidad na phlogogenic, at ang epekto sa polymorphonuclear neutrophils ay tumutugma sa pagsugpo ng lipoxygenase pathway ng arachidonic acid oxidation. Ang kahaliling landas na ito para sa pag-convert ng arachidonic acid ay humahantong sa pagbuo ng leukotrienes (LT) (Larawan 1), na nakakatugon sa lahat ng pamantayan para sa nagpapaalab na mga tagapamagitan. Ang Benoxaprofen ay may kakayahang impluwensyahan ang 5-LOG at harangan ang sintesis ng LT.

Hindi gaanong pinag-aralan ang epekto ng NSAIDs sa mga elemento ng cellular ng huli na yugto ng pamamaga - mga mononuclear cells. Ang ilang mga NSAID ay binabawasan ang paglipat ng mga monocytes, na gumagawa ng mga libreng radical at sanhi ng pagkasira ng tisyu. Bagaman ang mahalagang papel na ginagampanan ng mga elemento ng cellular sa pagpapaunlad ng nagpapaalab na tugon at ang therapeutic na epekto ng mga anti-namumula na gamot ay hindi maikakaila, ang mekanismo ng pagkilos ng NSAIDs sa paglipat at pag-andar ng mga cell na ito ay naghihintay ng paglilinaw.

Mayroong palagay tungkol sa paglabas ng NSAIDs ng natural na mga anti-namumula na sangkap mula sa complex na may mga protina ng plasma, na nagmula sa kakayahan ng mga gamot na ito na alisin ang lysine mula sa bono sa albumin.