Блокаторы ангиотензиновых рецепторов (блокаторы АТ 1 -рецепторов)

Как действуют блокаторы АТ 1 -рецепторов?

По механизму действия блокаторы ангиотензиновых рецепторов (БАР), как и ингибиторы АПФ, влияют на ренинангиотензиновую систему. Однако этот класс работает «более прицельно», так как убирает избыточные эффекты ангиотензина и альдостерона путем блокады АТ-рецепторов, на которые эти прессорные (повышающие АД) агенты воздействуют. БАР препятствуют образованию ангиотензина – вещества, вызывающего сужение сосудов, и сосуды расширяются. В результате снижается артериальное давление.

Какие существуют блокаторы АТ 1 -рецепторов?

В настоящее время в арсенале врачей имеется целый ряд представителей этой группы. Наиболее широкое применение получил первый представитель этой группы – лозартан. Действие всех препаратов этой группы сравнимо по эффективности и продолжительности (до 24 часов). Телмисартан обладает наиболее продолжительным действием (до 36 часов), позволяя длительно контролировать АД. У этого препарата есть еще ряд особенностей, так как он положительно влияет на углеводный обмен, и предпочтение ему следует отдавать при сахарном диабете. Он показан пациентам с заболеваниями почек.

Принимали ли Вы блокаторы АТ1-рецепторов, ингибиторы АПФ раньше, как Вы на них реагировали, беспокоил ли Вас при этом сухой кашель.

Выявляли ли у вас изменения почек, печени.

Вы беременны или хотите в ближайшее время иметь ребенка, какие средства контрацепции вы используете.

Для цитирования: Подзолков В.И., Осадчий К.К. Блокаторы АТ1–ангиотензиновых рецепторов в лечении артериальной гипертензии: фокус на валсартан // РМЖ. 2009. №8. С. 552

Выбор препарата для лечения артериальной гипертензии (АГ) остается непростой задачей. В настоящее время в распоряжении врачей имеется не менее 7 групп антигипертензивных препаратов, 5 из которых являются, согласно современным международным и отечественным рекомендациям , препаратами первого ряда. С одной стороны, наличие множества препаратов обеспечивает врачу широкие возможности индивидуального подбора необходимого лечения в каждом отдельном случае, а с другой стороны, порождает проблему выбора конкретного лекарства. Этот выбор необходимо осуществлять с учетом множества факторов, среди которых как особенности пациента и течения его болезни, так и свойства лекарственного препарата.
За последние годы требования, предъявляемые к лекарственным препаратам для лечения АГ, существенно изменились. Хотя снижение артериального давления (АД) само по себе остается важнейшей задачей антигипертензивной терапии , наличие у лекарства лишь антигипертензивного эффекта сегодня нельзя считать достаточным. Современный препарат для лечения АГ должен отвечать комплексу требований. Во-первых, это антигипертензивная эффективность. Под ней сегодня понимается не только снижение АД как таковое, но и способность препарата оказывать стойкий антигипертензивный эффект, то есть возможность длительного удержания целевых значений АД на фоне лечения. При этом желательно, чтобы препарат благоприятно влиял на суточный профиль АД и был эффективен в особых группах пациентов: у пожилых, у больных сахарным диабетом (СД), при изолированной систолической АГ (ИСАГ) и др. Во-вторых, это способность препарата ока-зывать положительное влияние на состояние органов-мишеней (сердце, почки, сосуды), то есть органопротективные свойства. Эти свойства оцениваются в основном по способности лекарств влиять на такие мар-керы, как масса миокарда левого желудочка (ММЛЖ), микроальбуминурия (МАУ), толщина комплекса интима/медиа и др. В-третьих, современный антигипертензивный препарат должен продемонстрировать влияние на конечные точки в ходе рандомизированных клинических испытаний (РКИ). Желательно, чтобы это были «жесткие» конечные точки, такие как сердечно-сосудистая, а в идеале - общая смертность. В-четвертых, современный антигипертензивный препарат должен быть безопасен. Под этим понимается не только благоприятный профиль нежелательных побочных явлений и общая переносимость лечения, но и отсутствие отрицательного влияния на различные органы и системы организма в долгосрочной перспективе. Сегодня особенно важно, чтобы антигипертензивный препарат не способствовал развитию СД de novo, то есть не обладал так называемым «продиабетогенным» действием, был метаболически нейтрален, не способствовал прогрессированию атеросклероза, не ухудшал сексуальную функцию. И, наконец, современный антигипертензивный препарат должен быть удобен в применении, предпочтительно 1 раз в сутки, что способствует повышению приверженности пациентов к лечению.
Из имеющихся 5 основных классов антигипертензивных препаратов блокаторы АТ1-рецепторов ангиотензина II (БРА) являются наиболее новыми. Но при этом за свою короткую историю они доказали соответствие всем предъявляемым требованиям в отличие от некоторых классов, по поводу которых продолжаются дебаты.
Фармакодинамические эффекты БРА связаны с их способностью блокировать ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС) на уровне ангиотензиновых рецепторов 1 типа (АТ1). Именно через активацию этих рецепторов по современным представлениям реализуется патологическое влияние высоких концентраций основного эффектора РААС ангиотензина II при сердечно-сосудистых заболеваниях (рис. 1).
Первым классом препаратов, блокирующих РААС, внедренным в клиническую практику, стал класс ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ). Эти препараты прекрасно зарекомендовали себя в лечении АГ, ишемической болезни сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточности (ХСН) и хронических заболеваний почек. Однако, как известно, помимо классических АПФ-зависимых путей образования ангиотензина II, существуют и альтернативные, связанные с воздействием на ангиотензиноген и ангиотензин I химаз, катепсина G и калликреин-подобных ферментов. По-это-му ингибирование АПФ не может полностью блокировать образование ангиотензина II, особенно в тканях, где альтернативные пути его образования наиболее активны. Это имеет большое значение, т.к. именно ак-тив-ности тканевых РААС отводится ведущая роль в развитии поражения органов-мишеней при АГ. С другой сто-роны, уменьшение образования ангиотензина II под действием иАПФ приводит к снижению стимуляции АТ2-рецепторов, вероятно, оказывающих определенное контррегуляторное влияние в отношении эффектов АТ1-рецепторов (рис. 1). Напротив, прямая блокада АТ1-ре--цепторов с помощью БРА обеспечивает стимуляцию АТ2-рецепторов неизменной концентрацией ангиотензина II и, кроме того, не воздействует на процессы деградации брадикинина. В результате резко снижается частота развития кашля - основного побочного действия иАПФ.
Первым синтетическим БРА, созданным еще в 1971 году (кстати, раньше, чем первый ингибитор АПФ), был пептид саралазин . Однако он обладал свойствами частичного агониста и мог использоваться только для парентерального введения. Впервые непептидные БРА были синтезированы на основе имидазолиновых производных в середине 80-х годов XX века и явились прототипами для современного поколения этих лекарственных препаратов. Эти субстанции имели преимущества в виде достаточной абсорбции из желудочно-кишечного тракта, биодоступности, отсутствия частичной активности агониста и селективности в блокаде ангиотензиновых рецепторов 1 типа . В клиническую практику БРА были внедрены в 1994 г., когда для лечения АГ был зарегистрирован первый препарат этой группы - лозартан. Позднее были созданы валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан и эпросартан. Основные фармакокинетические свойства современных БРА представлены в таблице 1.
В современных рекомендациях по лечению АГ БРА рассматриваются как препараты первого ряда, подходящие для стартовой терапии неосложненной АГ . Кроме того, выявленные в ходе клинических испытаний, дополнительные эффекты БРА позволили сформировать ряд дополнительных показаний для использования этих препаратов у больных АГ с поражением органов-мишеней, при различных клинических ситуациях и при наличии сопутствующих состояний (табл. 2), что нашло свое отражение в национальных рекомендациях по лечению АГ.
Важнейшей особенностью БРА является их уникальный профиль переносимости. Результаты множества РКИ неизменно показывают, что частота побочных эффектов при использовании препаратов этой группы даже в высоких дозировках крайне низка и сопоставима с плацебо. Долгое время это служило основанием считать БРА своеобразной заменой иАПФ при непереносимости последних. Однако за последние годы накоплена большая доказательная база, свидетельствующая о том, что и по основным фармакодинамическим эффектам, и по воздействию на конечные точки БРА не уступают другим классам антигипертензивных препаратов.
В 2008 г. опубликован крупный мета-анализ , в котором сравнивалась эффективность БРА и иАПФ при АГ. Были проанализированы результаты 61 исследования с прямым сравнением БРА и иАПФ, в том числе 47 РКИ. В результате была показана практически одинаковая способность БРА и иАПФ снижать АД у больных АГ. В 37 РКИ различий в антигипертензивной эффективности БРА и иАПФ выявлено не было, в 8 РКИ отмечена более высокая эффективность БРА, а в 2 исследованиях - иАПФ. При этом было отмечено, что частота отмены терапии гораздо выше на фоне использования иАПФ, тогда как БРА лучше переносились пациентами и поэтому обеспечивали большую приверженность к лечению. По частоте таких побочных эффектов, как головная боль и головокружение, БРА и иАПФ существенно не различались, но кашель при применении БРА отмечался в 3 раза реже, причем в когортных исследованиях его суммарная частота не превышала 0,6%. В этом ме-та-ана-лизе не было выявлено существенных различий между иАПФ и БРА по влиянию на основные конечные точки (инфаркт миокарда, инсульт, ХСН), а также на качество жизни, уровни липидов, ГЛЖ и пр.
В другом недавнем мета-анализе 46 РКИ, включавших 13 451 пациента с АГ, была оценена антигипертензивная эффективность 9 различных БРА . Было показано, что все БРА обладают сходной способностью снижать АД, не уступающей таковой иАПФ. При этом от 60 до 70% максимального антигипертензивного эффекта достигалось при использовании 1/8-1/4 от максимально рекомендованной дозы БРА, а применение 1/2 от максимальной дозы обеспечивало 80% эффекта.
Одним из широко применяемых БРА является валсартан. Он быстро всасывается из желудочно-ки-шеч-ного тракта, максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2-4 ч после приема внутрь; в эти же сроки проявляется антигипертензивный эффект препарата. Длительный период полувыведения (около 9 ч), а также прочная связь с АТ1-рецепторами обеспечивает 24-часовое поддержание эффекта, что позволяет принимать препарат 1 раз в сутки. В этом году на Российском фармацевтическом рынке появился препарат Вальсакор (фармацевтическая компания «КРКА»), таблетки 40 мг, 80 мг и 160 мг валсартана.
Антигипер-тен-зив-ная эффективность валсартана подтверждена в ряде РКИ, в том числе в сравнении с другими антигипертензивными препаратами. В частности, в двух исследованиях валсартан в дозе 80 мг/сут. не уступил по эффективности 20 мг эналаприла При этом частота наступления кашля на фоне валсартана бы-ла ниже, чем на фоне эналаприла практически в 6 раз.
Более масштабные данные получены в ходе открытого многоцентрового рандомизированного испытания Val-MARC по оценке влияния снижения АД на концентрацию С-реактивного белка у 1668 больных АГ 2 ст. . Применение валсартана в дозе 160-320 мг обеспечило снижение систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД) на 18 и 9 мм рт.ст. соответственно. Интересно, что антигипертензивный эффект валсартана проявляется, начиная с очень низких дозировок (20-40 мг/сут.), и возрастает по мере наращивания дозы. При этом снижение АД на фоне приема валсартана в дозировке 80-320 мг происходит с сохранением нормального суточного ритма . Позднее эти данные получили подтверждение при объединенном анализе результатов 9 исследований, включивших 803 пациента с АГ 1 ст., где было показано как нарастание антигипертензивного эффекта, так и частоты достижения целевого АД при повышении дозы валсартана с 80 до 160 мг/сут. . Показанная эффективность в широком диапазоне доз делает валсартан удобным для применения у больных АГ с различной степенью повышения АД и в комбинированной терапии, когда могут быть полезны невысокие дозировки препарата.
Интересные данные получены в небольшом испытании валсартана с использованием амбулаторного су-точного мониторирования АД. У 90 больных АГ 1-2 ст. было отмечено равное снижение среднесуточных значений САД и ДАД как при утреннем, так и при вечернем однократном приеме 160 мг препарата . Таким образом, время приема валсартана не влияет на стабильность его антигипертензивного действия. Эти данные имеют существенное значение, так как позволяют врачу более гибко использовать препарат, учитывать индивидуальные особенности пациента в условиях полиморбидности и неизбежной полипрагмазии. В конечном итоге это может повысить приверженность к терапии, которая является непременным условием эффективного лечения АГ.
При сопоставлении антигипертензивной эффективности валсартана и эналаприла у пациентов пожилого возраста степень снижения АД оказалась одинаковой . Эффективность валсартана при ИСАГ изучалась в исследовании Val-Syst в сравнении с амлодипином . Было показано, что оба препарата эффективно снижали САД, однако на фоне валсартана частота нежелательных явлений была в полтора раза ниже . Таким образом, прием валсартана в ряде случаев может быть альтернативой обычному лечению АГ у пожилых больных.
Важно отметить, что БРА обладают выраженными органопротективными свойствами. Так, мета-анализ , включавший 3767 пациентов из 146 групп лечения и 346 пациентов из 17 групп плацебо, стандартизованных по длительности лечения и величине ДАД, показал, что БРА обеспечивают наибольшее уменьшение индекса массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ) (-13%), превосходя антагонисты кальция (-11%), иАПФ (-10%), диуретики (-8%) и β -адрено-блокаторы (-6%).
Способность валсартана уменьшать выраженность ГЛЖ у пациентов с АГ продемонстрирована в нескольких исследованиях . В частности, в сравнительном исследовании с амлодипином было отмечено, что при одинаковом снижении АД индекс ММЛЖ в группе валсартана достоверно уменьшился на 16%, а в группе амлодипина - лишь на 1,2%, причем недостоверно .
Важные результаты получены в исследованиях Val-PREST и VALVACE. Показано, что терапия валсартаном уменьшает риск развития рестенозов и повторных вмешательств у пациентов, перенесших транслюминальную баллонную ангиопластику коронарных артерий . О кардиопротективных свойствах свидетельствует также доказанная в исследованиях VALUE и Val-HeFT способность валсартана уменьшать риск развития новых случаев фибрилляции предсердий у пациентов с АГ и ХСН.
К преимуществам БРА относится и их доказанный нефропротективный эффект, важнейшим компонентом которого является антипротеинурическое действие. В недавно опубликованном мета-анализе оценивали влияние БРА в сравнении с плацебо или другими антигипертензивными препаратами, а также комбинации БРА и иАПФ на протеинурию при хронической болезни почек . Проанализировали данные 49 исследований (всего 6181 пациент), включавших 72 сравнения с длительностью наблюдения от 1 до 4 мес. и 38 сравнений с длительностью наблюдения от 5 до 12 мес. Результаты мета-анализа показали, что БРА эффективнее плацебо и антагонистов кальция уменьшают протеинурию как на протяжении 1-4 мес., так и 5-12 мес. Интересно, что комбинация БРА и иАПФ оказалась более эффективной в уменьшении протеинурии, чем каждая из групп препаратов в отдельности.
Нефропротективные свойства валсартана у больных с АГ на фоне СД 2 типа изучались в многоцентровом рандомизированном сравнительном исследовании MARVAL . В результате при одинаковом снижении АД в обеих группах уровень экскреции альбумина (УЭА) в группе валсартана снизился на 44%, а в группе амлодипина - лишь на 8%, разница между группами была достоверной. Доля больных, достигших уровня нормоальбуминурии, на фоне приема валсартана (29,9%) была достоверно выше таковой на фоне приема амлодипина (14,5%). При этом снижение УЭА в группе валсартана начиналось уже с первых недель лечения и на низких дозах (80 мг/сут.). Напротив, в группе амлодипина в первые 8 недель УЭА увеличивался, а снижение его началось лишь после увеличения дозы препарата вдвое (до 10 мг/сут.), то есть на фоне усиления антигипертензивного эффекта. Кроме того, валсартан оказал влияние на УЭА не только у больных АГ, но и у пациентов с исходно нормальным АД. Эти данные позволили предположить, что валсартан способен уменьшать степень альбуминурии независимо от способности снижать АД.
Позднее антипротеинурическая эффективность валсартана при АГ и СД 2 типа получила подтверждение в японском открытом одноцентровом сравнительном исследовании SMART . Было показано, что при одинаковой антигипертензивной эффективности отношение альбумин/креатинин (ОАК) в моче в группе лечения валсартаном достоверно снизилось на 32%, а в группе лечения амлодипином - увеличилось на 18%. Доля пациентов, у которых отмечена ремиссия или регрессия МАУ, была достоверно больше в группе валсартана в сравнении с амлодипином. И в этом исследовании на фоне приема валсартана отмечалось непрерывное прогрессивное уменьшение ОАК. В группе приема амлодипина уменьшение ОАК выявлено лишь у больных, достигших целевых значений АД. При недостижении целевого АД в группе амлодипина ОАК увеличивалось на 40%. Таким образом, вновь подтвердилось предположение о том, что валсартан уменьшает МАУ независимо от снижения АД.
Интересные данные о влиянии различных дозировок валсартана на уровень протеинурии у пациентов с АГ и СД 2 типа получены в исследовании DROP . Пациентов рандомизировали в 3 группы, в которых валсартан назначался в одной из дозировок - 160, 320 или 640 мг в сут. В результате было отмечено достоверное уменьшение УЭА при применении препарата в дозе 160 мг на 36%, а в дозах 320 и 640 мг - на 44 и 48% соответственно. Доля пациентов, достигших нормальных значений УЭА (<20 мкг/мин.), составила 12,4% в группе, получавшей 160 мг валсартана, 19,2% - на дозе 320 мг и 24,3% - на дозе 640 мг. При оценке влияния разных доз валсартана на уровень АД выявилась аналогичная картина: снижение САД/ДАД на дозах 160 и 320 мг достигало 13,7/8 мм рт.ст. и 14,7/8 мм рт.ст. соответственно, а на дозе 640 мг - 17,4/10 мм рт.ст., что достоверно превзошло эффект меньших доз по влиянию на ДАД и эффект 160 мг по влиянию на САД. Важно, что доля пациентов, достигших целевых значений АД (<130 и 80 мм рт.ст.) составила для доз 160, 320 и 640 мг - 30, 32 и 47% соответственно. Таким образом, в исследовании DROP не только подтверждена антигипертензивная эффективность валсартана и его способность существенно уменьшать протеинурию у больных АГ и СД 2 типа, но и была показана эффективность и безопасность применения препарата в высокой дозе - 640 мг/сут. Этот факт имеет большое значение, учитывая трудности достижения целевых значений АД и обеспечения нефропротекции у больных АГ на фоне СД 2 типа.
Влияние валсартана на конечные точки было убедительно продемонстрировано в исследования Jikei Heart Study, выполненном по инициативе исследователей . В это РКИ включили 3081 больного АГ и/или ИБС, и/или ХСН. Рандомизированные в 2 группы они в дополнение к стандартной терапии получали валсартан (40-160 мг/сут.) или обычное лечение (не включавшее БРА). Исследование было досрочно прекращено по этическим соображениям, поскольку через 3,1 года наблюдения отмечены достоверные преимущества валсартана. На фоне терапии валсартаном было отмечено достоверное снижение риска сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости на 39%. Кроме того, наблюдалось снижение риска первичного или повторного инсульта на 40%, снижение риска госпитализации по причине стенокардии на 65%, снижение риска госпитализации по причине сердечной недостаточности на 47% и снижение риска развития расслаивающей аневризмы аорты на 81%.
Важным положительным свойством БРА является их способность уменьшать риск развития новых случаев СД у больных АГ, превосходя в этом отношении другие классы антигипертензивных препаратов. Этот эффект был продемонстрирован в отдельных РКИ, в частности, для валсартана в исследовании VALUE и в рамках клинической практики . Крупный мета-анализ 22 РКИ, включавших 143 153 пациента с АГ, не имевших на момент включения в исследования СД, показал, что БРА снижают риск СД de novo почти в 2 раза, превосходя в этом все другие классы антигипертензивных препаратов, включая иАПФ. Это свойство БРА представляется весьма значимым, поскольку неуклонный рост числа больных СД 2 типа во всем мире представляет собой важнейшую медико-социальную проблему.
БРА отличаются благоприятным метаболическим профилем. Показано, например, что валсартан улучшает чувствительность периферических тканей к глюкозе у пациентов с АГ . Поэтому БРА рекомендованы для использования у пациентов с АГ на фоне метаболического синдрома .
Среди преимуществ БРА необходимо отметить и позитивное влияние на такой важнейший аспект качества жизни, как сексуальная функция у мужчин и женщин с АГ. Это было убедительно продемонстрировано для валсартана . Возможно, это является одним из наиболее значимых факторов, объясняющих максимально длительное сохранение пациентами приверженности к назначенному лечению БРА .
Таким образом, блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов обладают выраженным антигипертензивным действием, комплексом органопротективных свойств и доказанным влиянием на важнейшие конечные точки. Великолепный профиль переносимости и безопасности у больных метаболическим синдромом и сахарным диабетом, а также высокие показатели приверженности к лечению БРА позволяют рекомендовать более широкое использование препаратов этой группы, в частности, валсартана, в лечении артериальной ги-пер-тензии.

Литература
1. 2003 European Society of Hypertension -European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. Guidelines Committee. J Hypertens 2003;21(6):1011-53.
2. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A et al. Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 2007; 25: 1105-87.
3. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии. Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов. 2008 г.
4. Pals D.T., Massucci F.D., Sipos F., Dennig Jr G.S.A specific compepitive antagonist of the vascular action of angiotensin II. Cirs Res. 1971; 29: 664-12.
5. Kang P.M., Landau A.J., Eberhardt R.T., Frishman W.H. Angiotensin II receptor antagonists: A new approach to blockade of the renin-angiotensin system. Am heart J. 1994; 127:1388-401.
6. Matchar DB, McCrory DC, Orlando LA, et al. Systematic review: comparative effectiveness of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor blockers for treating essential hypertension. Ann Intern Med. 2008 Jan 1;148(1):16-29.
7. Heran BS, Wong MM, Heran IK, Wright JM.Blood pressure lowering efficacy of angiotensin receptor blockers for primary hypertension. Cochrane Database Syst Rev. 2008 Oct 8;(4):CD003822.
8. Holwerda et al. J Hypertens 1996;14(9):1147-1151.
9. Mallion et al. Blood Press Monit 1997;2(4):179-184.
10. Ridker et al. Hypertension 2006;48(1):73-79.
11. Neutel et al. Clin Ther 1997;19(3):447-458.
12. Weir et al. J Clin Hypertens 2006;8(5;suppl A):A102 (P-232).
13. Hermida et al. Hypertension 2003;42:283-290.
14. Fogari et al. Eur J Clin Pharmacol 2004 Feb;59(12):863-8.
15. Malacco et al. Clin Ther 2003;25:2765-2780.
16. Malacco E et al. Am J Hypertens. 2003;16:126A.
17. Klingbeil AU, Schneider M, Martus P, Messerli FH, Schmieder RE.A meta-analysis of the effects of treatment on left ventricular mass in essential hypertension. Am J Med. 2003 Jul;115(1):41-6.
18. Mutlu H, Ozhan H, Okcun B et al. The Efficacy of Valsartan in Essential Hypertension and its Effects on Left Ventricular Hypertrophy. Blood Pressure 2002; 11: 53-5.
19. Thurmann PA, Kenedi P, Schmidt A et al. Influence of the angiotensin II antagonist valsartan on left ventricular hypertrophy in patients with essential hypertension. Circulation 1998; 98: 2037-42.
20. Yasunari et al. JACC 2004;43:2116-212.
21. Peters S, Gotting B, Trummel M et al. Valsartan for prevention of restenosis after stenting of type B2/C lesions: the VAL-PREST trial. J Invasive Cardiol 2001; 13: 93-7.
22. Peters S, Trummel M, Meyners W et al. Valsartan versus ACE inhibition after bare metal stent implantation-results of the VALVACE trial. Int J Cardiol 2005; 98: 331-5.
23. Schmieder R, Hua T. Reduced Incidence of New Onset Atrial Fibrillation with Angiotensin II Receptor Blockade: The VALUE-Trial. J Hypertens 2006; 24 (Suppl.): S3.
24. Maggioni AP, Latini R, Carson PE et al. Valsartan reduces the incidence of atrial fibrillation in patients with heart failure: results from the Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT). Am Heart J 2005; 149: 548-57.
25. Kunz R, Friedrich C, Wolbers M, Mann JF.Meta-analysis: effect of monotherapy and combination therapy with inhibitors of the renin angiotensin system on proteinuria in renal disease. Ann Intern Med. 2008 Jan 1;148(1):30-48.
26. Viberti G et al. Circulation. 2002;106:672-678.
27. The Shiga Microalbuminuria Reduction Trial (SMART) Group. Reduction of Microalbuminuria in Patients with Type 2 Diabetes. Diabetes Care; 2007:30,6:1581-1583.
28. Hollenberg et al. American Heart Association 2006 (abstract).
29. Mochizuki S, Dahlof B, Shimizu M et al. Valsartan in a Japanese population with hypertension and other cardiovascular disease (Jikei Heart Study): a randomised, open-label, blinded endpoint morbidity-mortality study. Lancet 2007; 369: 1431-9.
30. Kjeldsen SE, Julius S, Mancia G et al. Effects of valsartan compared to amlodipine on preventing type 2 diabetes in high-risk hypertensive patients: the VALUE trial. J Hypertens 2006; 24: 1405-12.
31. Weycker D, Edelsberg J, Vincze G et al. Risk of diabetes in a real-world setting among patients initiating antihypertensive therapy with valsartan or amlodipine. J Hum Hypertens 2007; 21: 374-80.
32. WJ Elliott, PM Meyer. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta-analysis. Lancet 2007;369:201 -07.
33. Top C, Cingozbay BY, Terekeci H et al. The effects of valsartan on insulin sensitivity in patients with primary hypertension. J Int Med Res 2002; 30: 15-20.
34. Диагностика и лечение метаболического синдрома. Российские рекомендации. Москва, 2007. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2007; приложение 2: 3-26.
35. Fogari R, Preti P, Derosa G et al. Effect of antihypertensive treatment with valsartan or atenolol on sexual activity and plasma testosterone in hypertensive men. Eur J Clin Pharmacol 2002; 58: 177-80.
36. Fogari R, Zoppi A, Poletti L et al. Sexual activity in hypertensive men treated with valsartan or carvedilol: a crossover study. Am J Hypertens 2001; 14: 27-31.
37. Fogari R, Preti P, Zoppi A et al. Effect of valsartan and atenolol on sexual behavior in hypertensive postmenopausal women. Am J Hypertens 2004; 17: 77-81.
38. Bloom BS. Continuation of initial antihypertensive medication after 1 year of therapy. Clin Ther 1998; 20: 671-81.

В 1982 г. японские исследователи Furukawa и соавт. показали, что производные имидазола могут действовать в качестве антагонистов прессорного действия ангиотензина II. В конце 80-х начале 90-х годов прошлого века были синтезированы лекарственные препараты, которые оказывают более селективное и более специфическое влияние на эффекты активации РАС. Это блокаторы АТ 1 -ангиотензиновых рецепторов, которые действуют как антагонисты II в отношении АТ 1 -рецепторов, опосредующих основные сердечно-сосудистые и почечные эффекты активации РАС.

Известно, что при длительном применении ИАПФ (как, впрочем, и иных антигипертензивных ЛС) возникает эффект «ускользания», выражающийся в снижении его действия на нейрогормоны (восстановление синтеза альдостерона и ангиотензина), так как постепенно начинает активизироваться не АПФ–путь образования АТ II .

Другой путь снижения действия АТ II – селективная блокада рецепторов АТ I , что также стимулирует АТ 2 -рецепторы, при этом отсутствует действие на калликреин-кининовую систему, (потенцирование действия которой определяет часть положительных эффектов иАПФ. Таким образом, если иАПФ осуществляют неселективную блокаду негативного действия АТ II, то блокаторы рецепторов АТ II осуществляют селективную (полную) блокаду действия АТ II на АТ 1 – рецепторы.

В настоящее время наиболее хорошо изучены два типа рецепторов к АТ II , выполняющих разные функции АТ 1 и АТ 2 .

· вазоконстрикция;

· стимуляция синтеза и секреция альдостерона;

· канальцевая реабсорбция Na + ;

· снижение почечного кровотока;

· пролиферация гладких мышечных клеток;

· гипертрофия сердечной мышцы;

· усиление высвобождение норадреналина;

· стимуляция высвобождения вазопрессина;

· торможение образования ренина;

· стимуляция жажды.

· вазодилатация;

· натрийуретическое действие;

· высвобождение NO и простациклина;

· антипролиферативное действие;

· стимуляция апоптоза;

· дифференцировка и развитие эмбриональных тканей.

Рецепторы АТ 1 локализованы в сосудистой стенке, надпочечниках, печени. Через рецепторы АТ 1 реализуются нежелательные эффекты АТ II. Рецепторы АТ 2 также широко представлены в организме: ЦНС, эндотелий сосудов, надпочечники, органы репродукции.

Ингибиторы АПФ, блокируя образование АТ II, ингибируют эффекты стимуляции как рецепторов АТ 1 так и АТ 2 . При этом блокируются не только нежелательные, но и физиологические эффекты АТ II, опосредуемые через рецепторы АТ 2 , в частности, репарация, регенерация, антипролиферативное действие и дополнительная вазодилатация. Блокаторы рецепторов АТ II обладают селективностью действия только по отношению к рецепторам АТ 1 , тем самым блокируют вредные эффекты АТ II .

В основе антигипертензивного действия и других фармакологических эффектов блокаторов АТ 1 -ангиотензиновых рецепторов лежат несколько механизмов – один прямой и по меньшей мере два косвенных (опосредованных).

Прямой механизм фармакологических эффектов блокаторов АТ 1 -ангиотензиновых рецепторов связан с ослаблением эффектов ангиотензина II (и ангиотензина III), которые опосредуются АТ 1 -ангиотензиновыми рецепторами.

Косвенные механизмы фармакологических эффектов блокаторов АТ 1 -ангиотензиновых рецепторов связаны с реактивной гиперактивацией РАС в условиях блокады АТ 1 -рецепторов, которая ведет к образованию ангиотензина II, а также ангиотензина III и ангиотензина IV. Все эффекторные пептиды РААС в условиях блокады АТ 1 -рецепторов вызывают дополнительную стимуляцию АТ 2 - АТ 3 - АТ 4 и АТ х -рецепторов (табл. 1)

Таблица 1

Фармакологические эффекты АТ 1 -блокаторов, связанные с блокадой

АТ 1 -рецепторов и косвенной стимуляцией АТ 2 -рецепторов

Препараты подгрупп исключены . Включить

Описание

Антагонисты рецепторов ангиотензина II, или блокаторы АТ 1 -рецепторов — одна из новых групп антигипертензивных средств. Она объединяет лекарственные средства, модулирующие функционирование ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС ) посредством взаимодействия с ангиотензиновыми рецепторами.

РААС играет важную роль в регуляции АД , патогенезе артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности (ХСН ) , а также ряда других заболеваний. Ангиотензины (от angio — сосудистый и tensio — напряжение) — пептиды, образующиеся в организме из ангиотензиногена, представляющего собой гликопротеид (альфа 2 -глобулин) плазмы крови, синтезирующийся в печени. Под воздействием ренина (фермент, образующийся в юкстагломерулярном аппарате почек) полипептид ангиотензиноген, не обладающий прессорной активностью, гидролизуется, образуя ангиотензин I — биологически неактивный декапептид, легко подвергающийся дальнейшим преобразованиям. Под действием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ ) , образующегося в легких, ангиотензин I превращается в октапептид — ангиотензин II, являющийся высокоактивным эндогенным прессорным соединением.

Ангиотензин II — основной эффекторный пептид РААС . Он оказывает сильное сосудосуживающее действие, повышает ОПСС , вызывает быстрое повышение АД . Кроме того, он стимулирует секрецию альдостерона, а в больших концентрациях — увеличивает секрецию антидиуретического гормона (повышение реабсорбции натрия и воды, гиперволемия) и вызывает симпатическую активацию. Все эти эффекты способствуют развитию гипертензии.

Ангиотензин II быстро метаболизируется (период полураспада — 12 мин) при участии аминопептидазы А с образованием ангиотензина III и далее под влиянием аминопептидазы N — ангиотензина IV, обладающих биологической активностью. Ангиотензин III стимулирует выработку альдостерона надпочечниками, обладает положительной инотропной активностью. Ангиотензин IV, предположительно, участвует в регуляции гемостаза.

Известно, что помимо РААС системного кровотока, активация которой приводит к краткосрочным эффектам (в т.ч. таким как вазоконстрикция, повышение АД , секреция альдостерона), имеются локальные (тканевые) РААС в различных органах и тканях, в т.ч. в сердце, почках, мозге, кровеносных сосудах. Повышенная активность тканевых РААС обусловливает долговременные эффекты ангиотензина II, которые проявляются структурно-функциональными изменениями в органах-мишенях и приводят к развитию таких патологических процессов, как гипертрофия миокарда, миофиброз, атеросклеротическое поражение сосудов мозга, поражение почек и др.

В настоящее время показано, что у человека, помимо АПФ-зависимого пути преобразования ангиотензина I в ангиотензин II, существуют альтернативные пути — с участием химаз, катепсина G, тонина и др. сериновых протеаз. Химазы, или химотрипсиноподобные протеазы, представляют собой гликопротеины с молекулярной массой около 30000. Химазы имеют высокую специфичность по отношению к ангиотензину I. В разных органах и тканях преобладает либо АПФ-зависимый, либо альтернативные пути образования ангиотензина II. Так, в ткани миокарда человека обнаружена кардиальная серинпротеаза, ее ДНК и мРНК. При этом наибольшее количество этого фермента содержится в миокарде левого желудочка, где на долю химазного пути приходится более 80%. Химазозависимое образование ангиотензина II превалирует в миокардиальном интерстиции, адвентиции и медии сосудов, тогда как АПФ-зависимое — в плазме крови.

Ангиотензин II может формироваться и непосредственно из ангиотензиногена путем реакций, катализируемых тканевым активатором плазминогена, тонином, катепсином G и др.

Полагают, что активация альтернативных путей образования ангиотензина II играет большую роль в процессах сердечно-сосудистого ремоделирования.

Физиологические эффекты ангиотензина II, как и других биологически активных ангиотензинов, реализуются на клеточном уровне через специфические ангиотензиновые рецепторы.

К настоящему времени установлено существование нескольких подтипов ангиотензиновых рецепторов: АТ 1 , АТ 2 , АТ 3 и АТ 4 и др.

У человека идентифицированы и наиболее полно изучены два подтипа мембраносвязанных, сопряженных с G-белком рецепторов ангиотензина II — подтипы АТ 1 и АТ 2 .

АТ 1 -рецепторы локализуются в различных органах и тканях, преимущественно в гладкой мускулатуре сосудов, сердце, печени, коре надпочечников, почках, легких, в некоторых областях мозга.

Большинство физиологических эффектов ангиотензина II, включая и неблагоприятные, опосредуется АТ 1 -рецепторами:

Артериальная вазоконстрикция, в т.ч. вазоконстрикция артериол почечных клубочков (особенно выносящих), повышение гидравлического давления в почечных клубочках,

Усиление реабсорбции натрия в проксимальных почечных канальцах,

Секреция альдостерона корой надпочечников,

Секреция вазопрессина, эндотелина−1,

Высвобождение ренина,

Усиление высвобождения норадреналина из симпатических нервных окончаний, активация симпатико-адреналовой системы,

Пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, гиперплазия интимы, гипертрофия кардиомиоцитов, стимуляция процессов ремоделирования сосудов и сердца.

При артериальной гипертензии на фоне чрезмерной активации РААС опосредуемые АТ 1 -рецепторами эффекты ангиотензина II прямо или косвенно способствуют повышению АД . Кроме того, стимуляция этих рецепторов сопровождается повреждающим действием ангиотензина II на сердечно-сосудистую систему, включая развитие гипертрофии миокарда, утолщение стенок артерий и др.

Эффекты ангиотензина II, опосредуемые АТ 2 -рецепторами, были обнаружены лишь в последние годы.

Большое количество АТ 2 -рецепторов обнаружено в тканях плода (в т.ч. и в мозге). В постнатальном периоде количество АТ 2 -рецепторов в тканях человека уменьшается. Экспериментальные исследования, в частности у мышей, у которых был разрушен ген, кодирующий АТ 2 -рецепторы, позволяют предположить их участие в процессах роста и созревания, включая пролиферацию и дифференцировку клеток, развитие эмбриональных тканей, а также формирование исследовательского поведения.

АТ 2 -рецепторы найдены в сердце, сосудах, надпочечниках, почках, некоторых областях мозга, репродуктивных органах, в т.ч. в матке, атрезированных фолликулах яичников, а также в ранах кожи. Показано, что количество АТ 2 -рецепторов может увеличиваться при повреждении тканей (в т.ч. сосудов), инфаркте миокарда, сердечной недостаточности. Предполагают, что эти рецепторы могут быть вовлечены в процессы регенерации тканей и программированной гибели клеток (апоптоз).

Исследования последних лет показывают, что кардиоваскулярные эффекты ангиотензина II, опосредованные АТ 2 -рецепторами, противоположны эффектам, обусловленным возбуждением АТ 1 -рецепторов, и являются относительно слабо выраженными. Стимуляция АТ 2 -рецепторов сопровождается вазодилатацией, ингибированием клеточного роста, в т.ч. подавлением пролиферации клеток (эндотелиальных и гладкомышечных клеток сосудистой стенки, фибробластов и др.), торможением гипертрофии кардиомиоцитов.

Физиологическая роль рецепторов ангиотензина II второго типа (АТ 2) у человека и их связь с кардиоваскулярным гомеостазом в настоящее время до конца не выяснены.

Синтезированы высокоселективные антагонисты АТ 2 -рецепторов (CGP 42112А, PD 123177, PD 123319), которые используются в экспериментальных исследованиях РААС .

Другие ангиотензиновые рецепторы и их роль в организме человека и животных мало изучены.

Из клеточной культуры мезангия крыс выделены подтипы АТ 1 -рецепторов — АТ 1а и АТ 1b , различающиеся аффинностью к пептидным агонистам ангиотензина II (у человека эти подтипы не обнаружены). Из плаценты крыс выделен АТ 1с -подтип рецепторов, физиологическая роль которого пока не ясна.

АТ 3 -рецепторы, обладающие сродством к ангиотензину II, обнаружены на мембранах нейронов, функция их неизвестна. АТ 4 -рецепторы найдены на эндотелиальных клетках. Взаимодействуя с этими рецепторами, ангиотензин IV стимулирует высвобождение из эндотелия ингибитора активатора плазминогена 1-го типа. АТ 4 -рецепторы обнаружены также на мембранах нейронов, в т.ч. в гипоталамусе, предположительно, в мозге они опосредуют познавательные функции. Тропностью к АТ 4 -рецепторам обладает, кроме ангиотензина IV, также ангиотензин III.

Многолетние исследования РААС не только выявили важное значение этой системы в регуляции гомеостаза, в развитии сердечно-сосудистой патологии, влиянии на функции органов-мишеней, среди которых наиболее важными являются сердце, кровеносные сосуды, почки и мозг, но и привели к созданию лекарственных средств, целенаправленно действующих на отдельные звенья РААС .

Научной основой создания лекарственных средств, действующих путем блокады ангиотензиновых рецепторов, явилось изучение ингибиторов ангиотензина II. Экспериментальные исследования показывают, что антагонистами ангиотензина II, способными блокировать его образование или действие и понизить таким образом активность РААС , являются ингибиторы образования ангиотензиногена, ингибиторы синтеза ренина, ингибиторы образования или активности АПФ , антитела, антагонисты ангиотензиновых рецепторов, в том числе синтетические непептидные соединения, специфически блокирующие АТ 1 -рецепторы, и др.

Первым блокатором рецепторов ангиотензина II, внедренным в терапевтическую практику в 1971 г., был саралазин — пептидное соединение, близкое по структуре к ангиотензину II. Саралазин блокировал прессорное действие ангиотензина II и понижал тонус периферических сосудов, уменьшал содержание альдостерона в плазме, понижал АД . Однако к середине 70-х годов опыт применения саралазина показал, что он обладает свойствами частичного агониста и в ряде случаев дает плохо прогнозируемый эффект (в виде чрезмерной гипотензии или гипертензии). При этом хороший гипотензивный эффект проявлялся при состояниях, сопряженных с высоким уровнем ренина, тогда как на фоне низкого уровня ангиотензина II или при быстрой инъекции АД повышалось. В связи с наличием агонистических свойств, а также ввиду сложности синтеза и необходимости парентерального введения широкого практического применения саралазин не получил.

В начале 90-х годов был синтезирован первый непептидный селективный антагонист АТ 1 -рецепторов, эффективный при приеме внутрь — лозартан, получивший практическое применение в качестве антигипертензивного средства.

В настоящее время в мировой лечебной практике применяются или проходят клинические испытания несколько синтетических непептидных селективных АТ 1 -блокаторов — валсартан, ирбесартан, кандесартан, лозартан, телмисартан, эпросартан, олмесартана медоксомил, азилсартана медоксомил, золарсартан, тазосартан (золарсартан и тазосартан пока не зарегистрированы в России).

Существует несколько классификаций антагонистов рецепторов ангиотензина II: по химической структуре, фармакокинетическим особенностям, механизму связывания с рецепторами и др.

По химической структуре непептидные блокаторы АТ 1 -рецепторов можно разделить на 3 основные группы:

Бифениловые производные тетразола: лозартан, ирбесартан, кандесартан, валсартан, тазосартан;

Бифениловые нететразоловые соединения — телмисартан;

Небифениловые нететразоловые соединения — эпросартан.

По наличию фармакологической активности блокаторы АТ 1 -рецепторов делят на активные лекарственные формы и пролекарства. Так, валсартан, ирбесартан, телмисартан, эпросартан сами обладают фармакологической активностью, тогда как кандесартана цилексетил становится активным лишь после метаболических превращений в печени.

Кроме того, АТ 1 -блокаторы различаются в зависимости от наличия или отсутствия у них активных метаболитов. Активные метаболиты имеются у лозартана и тазосартана. Например, активный метаболит лозартана — EXP−3174 оказывает более сильное и длительное действие, чем лозартан (по фармакологической активности EXP−3174 превосходит лозартан в 10-40 раз).

По механизму связывания с рецепторами блокаторы АТ 1 -рецепторов (а также их активные метаболиты) делят на конкурентные и неконкурентные антагонисты ангиотензина II. Так, лозартан и эпросартан обратимо связываются с АТ 1 -рецепторами и являются конкурентыми антагонистами (т.е. при определенных условиях, например, при повышении уровня ангиотензина II в ответ на уменьшение ОЦК , могут вытесняться из мест связывания), тогда как валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан, а также активный метаболит лозартана EXP−3174 действуют как неконкурентные антагонисты и связываются с рецепторами необратимо.

Фармакологическое действие средств этой группы обусловлено устранением сердечно-сосудистых эффектов ангиотензина II, в т.ч. вазопрессорного.

Полагают, что антигипертензивное действие и другие фармакологические эффекты антагонистов рецепторов ангиотензина II реализуются несколькими путями (один прямой и несколько опосредованных).

Основной механизм действия лекарственных средств этой группы связан с блокадой АТ 1 -рецепторов. Все они являются высокоселективными антагонистами АТ 1 -рецепторов. Показано, что их аффинность к АТ 1 - превышает таковую к АТ 2 -рецепторам в тысячи раз: для лозартана и эпросартана более чем в 1 тыс. раз, телмисартана — более 3 тыс., ирбесартана — 8,5 тыс., активного метаболита лозартана EXP−3174 и кандесартана — 10 тыс., олмесартана - в 12,5 тыс., валсартана — в 20 тыс. раз.

Блокада АТ 1 -рецепторов препятствует развитию эффектов ангиотензина II, опосредуемых этими рецепторами, что предотвращает неблагоприятное влияние ангиотензина II на сосудистый тонус и сопровождается снижением повышенного АД . Длительный прием этих лекарственных средств приводит к ослаблению пролиферативных эффектов ангиотензина II в отношении гладкомышечных клеток сосудов, мезангиальных клеток, фибробластов, уменьшению гипертрофии кардиомиоцитов и др.

Известно, что АТ 1 -рецепторы клеток юкстагломерулярного аппарата почек вовлечены в процесс регуляции высвобождения ренина (по принципу отрицательной обратной связи). Блокада АТ 1 -рецепторов вызывает компенсаторное увеличение активности ренина, повышение продукции ангиотензина I, ангиотензина II и др.

В условиях повышенного содержания ангиотензина II на фоне блокады АТ 1 -рецепторов проявляются защитные свойства этого пептида, реализующиеся посредством стимуляции АТ 2 -рецепторов и выражающиеся в вазодилатации, замедлении пролиферативных процессов и др.

Кроме того, на фоне повышенного уровня ангиотензинов I и II происходит образование ангиотензина-(1-7). Ангиотензин-(1-7) образуется из ангиотензина I под действием нейтральной эндопептидазы и из ангиотензина II под действием пролиловой эндопептидазы и является еще одним эффекторным пептидом РААС , оказывающим вазодилатирующее и натрийуретическое действие. Эффекты ангиотензина-(1-7) опосредованы через так называемые, не идентифицированные пока, АТ x рецепторы.

Недавние исследования дисфункции эндотелия при артериальной гипертензии позволяют предположить, что кардиоваскулярные эффекты блокаторов ангиотензиновых рецепторов могут быть также связаны с модуляцией эндотелия и влиянием на продукцию оксида азота (NO). Полученные экспериментальные данные и результаты отдельных клинических исследований достаточно противоречивы. Возможно, на фоне блокады АТ 1 -рецепторов, увеличивается эндотелийзависимый синтез и высвобождение оксида азота, что способствует вазодилатации, уменьшению агрегации тромбоцитов и снижению пролиферации клеток.

Таким образом, специфическая блокада АТ 1 -рецепторов позволяет обеспечить выраженный антигипертензивный и органопротективный эффект. На фоне блокады АТ 1 -рецепторов тормозится неблагоприятное воздействие ангиотензина II (и ангиотензина III, обладающего сродством к рецепторам ангиотензина II) на сердечно-сосудистую систему и, предположительно, проявляется его защитное действие (путем стимуляции АТ 2 -рецепторов), а также развивается действие ангиотензина-(1-7) путем стимуляции АТ x -рецепторов. Все эти эффекты способствуют вазодилатации и ослаблению пролиферативного действия ангиотензина II в отношении клеток сосудов и сердца.

Антагонисты АТ 1 -рецепторов могут проникать через гематоэнцефалический барьер и тормозить активность медиаторных процессов в симпатической нервной системе. Блокируя пресинаптические АТ 1 -рецепторы симпатических нейронов в ЦНС , они угнетают высвобождение норадреналина и уменьшают стимуляцию адренорецепторов гладкой мускулатуры сосудов, что приводит к вазодилатации. Экспериментальные исследования показывают, что этот дополнительный механизм вазодилатирующего действия более характерен для эпросартана. Данные о действии лозартана, ирбесартана, валсартана и др. на симпатическую нервную систему (которое проявлялось при дозах, превышающих терапевтические) весьма противоречивы.

Все блокаторы рецепторов АТ 1 действуют постепенно, антигипертензивный эффект развивается плавно, в течение нескольких часов после приема однократной дозы, и продолжается до 24 ч. При регулярном применении выраженный терапевтический эффект обычно достигается через 2-4 нед (до 6 нед) лечения.

Особенности фармакокинетики средств этой группы делают удобным их применение пациентами. Эти лекарственные средства можно принимать вне зависимости от приема пищи. Однократного приема достаточно, чтобы обеспечить хороший гипотензивный эффект в течение суток. Они одинаково эффективны у больных разного пола и возраста, включая пациентов старше 65 лет.

Клинические исследования показывают, что все блокаторы ангиотензиновых рецепторов обладают высоким антигипертензивным и выраженным органопротективным эффектом, хорошей переносимостью. Это позволяет использовать их, наряду с другими гипотензивными средствами, для лечения больных с сердечно-сосудистой патологией.

Основным показанием для клинического применения блокаторов рецепторов ангиотензина II является лечение артериальной гипертензии различной степени выраженности. Возможна монотерапия (при мягкой артериальной гипертензии) или в комбинации с другими гипотензивными средствами (при умеренной и тяжелой формах).

В настоящее время по рекомендациям ВОЗ/МОГ (Международного общества по гипертензии) предпочтение отдается комбинированной терапии. Наиболее рациональной для антагонистов рецепторов ангиотензина II является их комбинация с тиазидными диуретиками. Добавление диуретика в низких дозах (например, 12,5 мг гидрохлоротиазида) позволяет повысить эффективность терапии, что подтверждается результатами рандомизированных мультицентровых исследований. Созданы препараты, в состав которых входит эта комбинация — Гизаар (лозартан + гидрохлоротиазид), Ко-диован (валсартан + гидрохлоротиазид), Коапровель (ирбесартан + гидрохлоротиазид), Атаканд Плюс (кандесартан + гидрохлоротиазид), Микардис Плюс (телмисартан + гидрохлоротиазид) и др.

В ряде многоцентровых исследований (ELITE, ELITE II, Val-HeFT и др.) показана эффективность применения некоторых антагонистов АТ 1 -рецепторов при ХСН . Результаты этих исследований неоднозначны, но в целом они свидетельствуют о высокой эффективности и лучшей (по сравнению с ингибиторами АПФ) переносимости.

Результаты экспериментальных, а также клинических исследований свидетельствуют, что блокаторы рецепторов АТ 1 -подтипа не только предотвращают процессы сердечно-сосудистого ремоделирования, но и вызывают обратное развитие гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ). В частности показано, что при длительной терапии лозартаном у больных отмечалась тенденция к уменьшению размеров левого желудочка в систолу и диастолу, повышение сократимости миокарда. Регрессия ГЛЖ была отмечена при длительном применении валсартана и эпросартана у больных артериальной гипертензией. У некоторых блокаторов рецепторов подтипа АТ 1 обнаружена способность улучшать почечную функцию, в т.ч. при диабетической нефропатии, а также показатели центральной гемодинамики при ХСН . Пока клинические наблюдения, касающиеся влияния этих средств на органы-мишени немногочисленны, но исследования в этой области активно продолжаются.

Противопоказаниями к применению блокаторов ангиотензиновых АТ 1 -рецепторов являются индивидуальная гиперчувствительность, беременность, кормление грудью.

Данные, полученные в экспериментах на животных, свидетельствуют, что средства, оказывающие прямое действие на РААС , могут вызывать повреждения у плода, смерть плода и новорожденного. Особенно опасно воздействие на плод во II и III триместрах беременности, т.к. возможно развитие гипотензии, гипоплазии черепа, анурии, почечной недостаточности и летального исхода у плода. Прямые указания на развитие подобных дефектов при приеме блокаторов АТ 1 -рецепторов отсутствуют, однако средства этой группы не следует применять в период беременности, а при выявлении беременности в период лечения их прием необходимо прекратить.

Отсутствуют сведения о способности блокаторов АТ 1 -рецепторов проникать в грудное молоко женщин. Однако в экспериментах на животных установлено, что они проникают в молоко лактирующих крыс (в молоке крыс обнаруживаются значительные концентрации не только самих веществ, но и их активных метаболитов). В связи с этим блокаторы АТ 1 -рецепторов не применяют у кормящих женщин, а в случае необходимости терапии для матери прекращают кормление грудью.

Следует воздерживаться от использования этих лекарственных средств в педиатрической практике, поскольку безопасность и эффективность их применения у детей не определены.

Для терапии антагонистами АТ 1 ангиотензиновых рецепторов существует ряд ограничений. Осторожность следует проявлять у больных с пониженным ОЦК и/или гипонатриемией (при лечении диуретиками, ограничении поступления соли с диетой, диарее, рвоте), а также у пациентов, находящихся на гемодиализе, т.к. возможно развитие симптоматической гипотензии. Оценка соотношения риск/польза необходима у больных с реноваскулярной гипертензией, обусловленной двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом почечной артерии единственной почки, т.к. чрезмерное угнетение РААС в этих случаях повышает риск развития тяжелой гипотензии и почечной недостаточности. С осторожностью следует применять при аортальном или митральном стенозе, обструктивной гипертрофической кардиомиопатии. На фоне нарушения функции почек необходим мониторинг уровней калия и креатинина сыворотки. Не рекомендуется применять пациентам с первичным гиперальдостеронизмом, т.к. в этом случае лекарственные средства, угнетающие РААС , неэффективны. Отсутствуют достаточные данные о применении у больных с тяжелыми заболеваниями печени (например, при циррозе).

Побочные эффекты при приеме антагонистов рецепторов ангиотензина II, о которых до сих пор сообщалось, обычно мало выражены, носят преходящий характер и редко являются основанием для отмены терапии. Суммарная частота побочных эффектов сравнима с плацебо, что подтверждается результатами плацебо-контролируемых исследований. Наиболее частыми неблагоприятными эффектами являются головная боль, головокружение, общая слабость и др. Антагонисты ангиотензиновых рецепторов не оказывают прямого влияния на метаболизм брадикинина, субстанции Р, других пептидов и вследствие этого не вызывают сухого кашля, нередко появляющегося при лечении ингибиторами АПФ .

При приеме лекарственных средств этой группы отсутствует эффект гипотензии первой дозы, встречающийся при приеме ингибиторов АПФ , а внезапная отмена не сопровождается развитием рикошетной гипертензии.

Результаты мультицентровых плацебо-контролируемых исследований показывают высокую эффективность и хорошую переносимость антагонистов АТ 1 -рецепторов ангиотензина II. Однако пока их использование ограничивается отсутствием данных об отдаленных последствиях применения. По мнению экспертов ВОЗ/МОГ, их применение для лечения артериальной гипертензии целесообразно при непереносимости ингибиторов АПФ , в частности, в случае указания на кашель в анамнезе, вызываемый ингибиторами АПФ .

В настоящее время продолжаются многочисленные клинические исследования, в т.ч. и мультицентровые, посвященные изучению эффективности и безопасности применения антагонистов рецепторов ангиотензина II, их влияния на смертность, продолжительность и качество жизни больных и сравнению с гипотензивными и др. средствами при лечении артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности, атеросклероза и др.

Препараты

Препаратов - 4133 ; Торговых названий - 84 ; Действующих веществ - 9

Действующее вещество	Торговые названия
Информация отсутствует

Catad_tema Сердечная недостаточность - статьи

Достижения медикаментозной терапии хронической сердечной недостаточности. Часть II

»» № 1 "2000

ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В.
Медицинский центр Управления делами Президента Российской Федерации, Москва

Стремление повысить эффективность медикаментозной терапии хронической сердечной недостаточности (ХСН) заставляет использовать другие лекарственные препараты в комбинации с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), диуретиками, сердечными гликозидами и бета-адреноблокаторами. В 80-е годы проводились рандомизированные исследования, чтобы оценить эффективность и безопасность у больных с ХСН лекарственных препаратов, относящихся к классам блокаторов альдостероновых рецепторов, антиаритмических препаратов, блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов, вазодилататоров и негликозидных инотропных препаратов.

Блокаторы альдостероновых рецепторов

Новый подход к лечению ХСН связан с использованием блокаторов альдостероновых (минералокортикоидных) рецепторов - спиронолактона и эплеренона, которые в прошлом рассматривались всего лишь в качестве представителей одной из подгрупп калийсберегающих диуретиков .

До недавнего времени блокатор альдостероновых рецепторов спиронолоктон (альдактон, верошпирон, спиронол) при ХСН применялся лишь в качестве калийсберегающего средства для коррекции гипокалиемии, вызываемой петлевыми и тиазидными диуретиками. В 90-е годы при лечении ХСН стали широко использоваться ингибиторы АПФ, которые способны эффективно предотвращать развитие гипокалиемии у больных, получающих петлевые и тиазидные диуретики. В результате этого у больных с ХСН гиперкалиемия теперь встречается гораздо чаще, чем гипокалиемия. И поэтому в подавляющем большинстве случаев у больных с ХСН, получающих ингибиторы АПФ, нет оснований опасаться развития гипокалиемии, а значит, и назначать калийсберегающие диуретики.

Для ХСН характерны повышенные концентрации альдостерона в плазме крови. По некоторым наблюдениям, при ХСН гиперальдостеронемия является прогностически неблагоприятным признаком.

Гиперальдостеронемия у больных с ХСН связана не только с повышенной секрецией альдостерона в результате гиперактивности ренин-ангиогензиновой системы (РАС), но и с уменьшением его инактивации в печени. В свою очередь, нарушение инактивации альдостерона может быть следствием как снижения печеночного кровотока, так и нарушения его захвата гепатоцитами. Известно, что нарушение деграции альдостерона в печени, само по себе может служить причиной 3-4-кратного повышения его плазменных концентраций за счет значительного удлинения периода полужизни альдостерона в плазме крови с 30-35 до 70-100 мин. Недавно обнаружено, что альдостерон играет важную роль в патогенезе ХСН. Альдостерон не только регулирует водно-электролитный гомеостаз, способствуя задержке натрия и усиливая выведение калия н магния почками. Длительный гиперальдостеронизм, как оказалось, вызывает структурные изменения в сердечно-сосудистой системе. В частности, гиперальдостеронизм способствует развитию гипертрофии кардиомиоцитов, пролиферации фибробластов и повышенному синтезу коллагена в сердце и стенке артерий. Предполагают что повышенные концентрации альдостерона в плазме крови являются одной из причин развития гипертрофии и диффузного интерстициального фиброза миокарда, а также утолщения средней оболочки артерий и периваскулярного фиброза у больных с ХСН.

Двойным механизмом гиперальдостеронемии у больных с ХСН объясняется, почему подавление чрезмерной активности РАС с помощью ингибиторов АПФ не приводит к нормализации плазменных концентраций альдостерона. Для ослабления нежелательных эффектов гиперальдостеронемии требуется применение специфических антагонистов альдостерона, среди которых наиболее известным является спиронолактон.

Спиронолактон является специфическим блокатором альдостероновых (минералокортикоидных) рецепторов, которые, помимо почечных канальцев и надпочечников, обнаружены в сердце и стенке артерий. Спиронолактон может также тормозить активность альдостеронсинтетазы и, таким образом, уменьшать синтез альдостерона. Кроме того, он тормозит активность 5альфа-редуктазы. В результате уменьшается образование альфа-изомера альдостерона, который обладает большей минералокортикоидной активностью, чем его бета-изомер.

Недавно в эксперименте было показано, что спиронолактон предотвращает ремоделирование сердечно-сосудистой системы, вызываемое альдостероном. При совместном назначении альдостерона и спиронолактона не развивается ни гипертрофия левого желудочка, ни миокардиофиброз .

Учитывая антагонизм спиронолактона в отношении неблагоприятных эффектов альдостерона у больных с ХСН, было предпринято рандомизированное плацебо-контролирумое исследование RALES Mortality Trial.

Целью этого исследования было оценить влияние низких доз спиронолактона на смертность больных с ХСН III-IV ФК и с фракцией выброса левого желудочка менее 35%, которые получали стандартную терапию, включавшую ингибиторы АПФ, петлевые диуретики и сердечные гликозиды. После рандомизации 822 больных дополнительно получали спиронолактон (25 мг/сут) и 841 больной - плацебo.

В августе 1998 г. исследование RALES Mortality Trial было досрочно приостановлено после того, как была обнаружена значительно более низкая смертность в группе больных, леченных спиронолактоном, по сравнению с контрольной группой. Смертность от всех причин в группе больных, леченных спиронолактоном, была на 27% ниже, чем среди больных, получавших плацебо (95%-й доверительный интервал от 14 до 37%; р=0,0001). Смертность от сердечных причин снизилась на 31%, общее число госпитализаций - примерно на 17%, а госпитализаций в связи с декомпенсацией ХСН - примерно на 36%. Общее число случаев смерти и госпитализаций при добавлении спиронолактона уменьшилось примерно на 22% (р<0,0002). Не было значительных различий между группами в средних уровнях калия или частоте выраженной гиперкалиемии. Лишь у 15% больных, леченных спиронолактоном, отмечались признаки гиперкалиемии, которые потребовали снижения дозы препарата. Единственным существенным побочным эффектом была гинекомастия, которая встречалась у 10% мужчин, получавших спиронолактон .

Таким образом, в исследовании RALES Mortality Trial было показано, что применение блокатора альдостероновых рецепторов спиронолактона позволяет значительно улучшить выживаемость больных с тяжелой ХСН.

Эплеренон является более селективным, чем спиронолактон, блокатором альдостероновых (минералокортикоидных) рецепторов, поэтому вероятность развития гинекомастии при его применении значительно ниже, чем при использовании спиронолактона.

Амиодарон и дофетилид

Если не считать бета-адреноблокаторов, то амиодарон, по существу, является единственным антиаритмическим препаратом, который может использоваться для длительной терапии нарушений желудочкового ритма, а значит, и для профилактики внезапной смерти у больных с ХСН. Перспективным представляется также применение дофетилида, нового антиаритмического препарата, относящегося к III классу по классификации Е. Vaughan Williams-B. Singh-D. Harrison.

В начале 90-х были выполнены два крупных плацебо-контролируемых исследования, в которых оценивалась эффективность и безопасность амиодарона у больных с ХСН.

В исследовании GESICA у больных с ХСН II-IV ФК смертность в группе больных, леченных амиодароном, была значительно ниже (на 28%), чем в контрольной группе (р=0,024). Отмечено недостоверное снижение, как случаев внезапной смерти (на 27%), так и случаев смерти от прогрессирующей сердечной недостаточности (на 23%). Особенно эффективным амиодарон оказался у женщин (снижение смертности на 48%) и у больных с нестойкой желудочковой тахикардией (снижение смертности на 34%) .

Несколько иные данные, касающиеся эффективности амиодарона у больных с ХСН были получены в плацебо-контролируемом равдомизированном исследовании CHF-STAT. В этом исследовании амиодарон не оказывал существенного влияния на прогноз жизни больных с ХСН II-IV ФК. Вместе с тем, отмечена зависимость эффективности длительной терапии амиодароном от этиологии ХСН. Так, наблюдалась отчетливая тенденция к улучшению выживаемости при лечении амиодароном больных с ХСН неишемической этиологии, которые составляли около 30% всех больных, включенных в исследование (р=0,07) .

По сводным данным пяти рандомизированных исследований, у больных с ХСН амиодарон достоверно снижает смертность - в среднем на 17% .

Причины несовпадения результатов исследований GESICA и CHF-STAT не вполне ясны. Возможно, это связано с различиями в составе больных, включенных в исследовании. Например, в исследовании GESICA преобладали (около 60%) больные с ХСН неишемической этиологии, у которых, по данным исследования CHF-STAT, амиодарон, по-видимому, увеличивает выживаемость. В исследовании GESICA амиодарон достоверно улучшал выживаемость лишь у женщин (снижение смертности на 48%), которые составляли около 20% всех больных. Гораздо менее эффективным он был у мужчин - снижение смертности в среднем на 26% (5%-доверительный интервал от -2 до +46%). Между тем, в исследовании CHF-STAT среди больных был всего 1% женщин.

Несмотря на разноречивость результатов исследований GESICA и CHF-STAT, ясно, что амиодарон в дозе до 300 мг/сут может улучшать отдаленный прогноз у больных с ХСН неишемической этиологии, т.е., в первую очередь, у больных дилатационной кардиомиопатией. Амиодарон, по-видимому, в особенности эффективен у женщин, а также у больных с исходной тахикардией (ЧСС>90 уд. в 1 мин) и эпизодами нестойкой желудочковой тахикардии по данным 24-часового мониторирования ЭКГ.

Таким образом, в настоящее время не следует широко использовать амиодарон для лечения бессимптомных и малосимптомных желуцочковых аритмий у больных с систолической дисфункцией левого желудочка с целью профилактики внезапной смерти .

В многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании DIAMOND у больных с постинфарктной систолической дисфункцией левого желудочка дофетилид недостоверно снижал смертность от всех причин и от сердечных причин - в среднем на 6% и 7%. При этом дофетилид снижал потребность в госпитализации больных в связи с сердечной недостаточностью, что объясняют способностью препарата предупреждать развитие пароксизмов мерцания предсердий .

Следовательно, наряду с бета-адреноблокаторами амиодарон и дофетилид могут использоваться для улучшения прогноза у больных с постинфарктной систолической дисфункцией левого желудочка и желудочковыми аритмиями.

Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов

Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов - новая группа лекарственных препаратов, применение которой считается перспективным при лечении ХСН.

Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов имеют важные преимущества перед ингибиторами АПФ: (1) они более эффективно, чем ингибиторы АПФ, подавляют активность РАС, так как действуют на более низком уровне - на уровне клеточных рецепторов; (2) их действие более избирательно, так как они подавляют активность лишь РАС, но не оказывают влияния на калликреин-кининовую и другие нейро-гуморальные системы, играющие роль в патогенезе ХСН; и (3) блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов гораздо лучше переносятся, чем ингибиторы АПФ .

Таким образом, блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов обеспечивают более эффективный, более избирательный (селективный) и более специфический подход к торможению чрезмерной активности РАС по сравнению с ингибиторами АПФ, и, к тому же, отличаются превосходной переносимостью.

Первым блокатором АТ1-ангиотензиновых рецепторов, эффективным при приеме внутрь, является лозартан (козаар), который был синтезирован в 1988 г. В середине 90-х годов завершены клинические испытания других блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов, таких, каквалзарган, золарзартан, ирбезартан, кандезартан, лозартан, тазозартан, телмизартан и эпрозартан.

Всего в двух длительных рандомизированных исследованиях изучались эффективность и безопасность блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов при длительном применении у больных с ХСН.

В многоцентровом исследование ELITE смертность в группе больных с ХСН II-IV ФК и с фракцией выброса левого желудочка не более 40%, леченных лозартаном, была примерно вдвое ниже (в среднем на 46%), чем в группе больных, получавших ингибитор АПФ каптоприл. Общее число случаев смерти и (или) госпитализации в связи с сердечной недостаточностью достоверно снизилось под влиянием лечения лозартаном, в среднем, на 32% .

Данные, полученные в ходе исследования ELITE, могут служить косвенным доказательством высокой эффективности, безопасности и превосходной переносимости лозартана у больных с ХСН, обусловленной систолической дисфункцией левого желудочка. Тем не менее, результаты этих исследований не позволяют рекомендовать широкое использование любых блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов для лечения ХС вместо ингибиторов АПФ. Дело в том, что в рандомизированном контролируемом исследовании RESOLVD не удалось обнаружить каких-либо преимуществ другого блокатора АТ1-ангиотензиновых рецепторов (кандезартана) перед ингибитором АПФ эналаприлом у больных с систолической дисфункцией левого желудочка. Исследование RESOLVD было досрочно прекращено после того, как была обнаружена более высокая смертность в группах больных, получавших кандезартан (6,1%) и комбинацию кандезартана и эналаприла (8,7%), по сравнению с больными, леченными эналаприлом (3,7%) . Не столь обнадеживающими оказались результаты исследования ELITE-II, в котором сравнивались эффекты длительной терапии лозартаном и каптоприлом на выживаемость больных с ХСН. В исследовании ELITE-II (в отличие от исследования ELITE-I) общее число случаев смерти и госпитализации в связи с декомпенсацией ХСН в группе больных, леченных лозартаном, было недостоверно меньше, чем в группе получавших каптоприл (на 6%; р=0,21)

Таким образом, в настоящее время нет бесспорных доказательств благоприятного влияния блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов на смертность и (или) потребность в госпитализации (по сравнению с ингибиторами АПФ) больных с ХСН. Поэтому блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов рекомендуется использовать для лечения ХСН лишь в тех немногих случаях, когда ингибиторы АПФ не могут использоваться из-за развития ангионевротического отека или мучительного кашля.

Антагонисты кальция

Антагонисты кальция как мощные артериальные вазодилататоры могут быть полезными для уменьшения посленагрузки на левый желудочек у больных с ХСН. С сожалению, все антагонисты кальция обладают отрицательным инотропным действием, которое наиболее выражено у таких кардиоселективных препаратов, как верапамил и дилгиазем. По этой причине верапамил и дилгиазем не подходят для длительной терапии больных с систолической дисфункцией левого желудочка.

Теоретически при ХСН наиболее безопасны вазоселективные антагонисты кальция L-типа из группы производных дигидропиридина, а также антагониста кальция Т-типа мибефрадила. Надежды на то, что при лечении ХСН окажется полезным нифедипин, не оправдались. Добавление нифедипина к стандартной терапии ХСН увеличивало вероятность декомпенсации. Более перспективным оказалось применение при лечении больных с ХСН дигидропиридиновых антагонистов кальция с более высокой вазоселективностью, чем у нифедипина, - амлодипина и фелодипина, а также мибефрадила.

Эффективность и безопасность амлодипина оценивались в многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании PRAISE, в котором участвовали 1153 больных с ХСН III-IV ФК и фракцией выброса левого желудочка менее 30% . Общая смертность была недостоверно ниже (в среднем на 16%) в группе больных, леченных амлодипином, чем в контрольной группе. При анализе эффективности амлодипина в зависимости от этиологии ХСН обнаружено, что у больных дилатационной кардиомиопатией добавление амлодипина приводит к снижению смертности, в среднем на 46% (95%-й доверительный интервал от 21 до 63%; р<0,001). Интересно, что терапия амлодипином сопровождалась значительным снижением риска внезапной смерти у больных с ХСН, обусловленной дилатационной кардиомиопатией (на 44%; р=0,05).

Длительные эффекты фелодипина у 450 больных с ХСН II-III ФК и фракцией выброса левого желудочка менее 45% изучались в многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании V-HeFT III. Не обнаружено существенного влияния фелодипина ни на смертность, ни на частоту госпитализаций, хотя он предотвращал ухудшение толерантности больных к физической нагрузке и качества жизни больных .

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании МАСН-I смертность в группе больных с ХСН II-IV ФК и фракцией выброса левого желудочка менее 35%, леченных антагонистом кальция Т-типа мибефрадилом, была на 12% выше, чем в контрольной группе, однако различия не достигали статистически значимой величины. Вместе с тем, отмечено достоверное увеличение смертности при назначении мибефрадила женщинам, больным с мерцанием предсердий и больным, получающим антиаритмические препараты, которые могут вызывать развитие желудочковой тахикардии типа "пируэт" (torsades de pointes) .

Таким образом, на сегодняшний день амлодипин - единственный антагонист кальция, о котором известно, что он может улучшать выживаемость у больных дилатационной кардиомиопатией с ХСН III-IV ФК, получающих "тройную" комбинированную терапию. Ни фелодипин, ни мибефрадил не улучшают выживаемости больных с ХСН.

Другие вазодилататоры

Наряду с ингибиторами АПФ, блокагорами АТ1-ангиотензиновых рецепторов и антагонистов кальция, другие лекарственные препараты с сосудорасширяющим действием пытаются использовать для уменьшения посленагрузки на левый желудочек у больных с ХСН.

В 1991 г. опубликованы результаты рандомизированного исследования V-HeFT (Vasodilator-Heart Failure Trial) II, в котором двойным слепым методом сравнивалась эффективность ингибитора АПФ эналаприла и комбинации гидралазина и изосорбида динитрата у 804 больных с ХСН, леченных дигоксином и диуретиками .

Наблюдение за больными продолжалось от 6 месяцев до 5,7 лет (в среднем 2,5 лет). За время наблюдения общая смертность была несколько ниже среди больных, леченных эналаприлом, по сравнению с больными, получавшими комбинацию гидралазина и изосорбида динитрата (32,8% против 38,2%; р=0,08).

Анализ эффективности эналаприла в различных подгруппах показал, что он достоверно улучшает выживаемость по сравнению с комбированной терапией у больных с ХСН I-II ФК, с нормальными размерами сердца (кардиоторакальный индекс меньше 0,50) и с высокими уровнями ренина и норадреналина в плазме крови. С другой стороны, комбинация гидралазина (до 300 мг/сут) и изосорбида динитрата (до 160 мг/сут) не уступала эналаприлу по эффективности у больных с ХСН III-IV ФК и с незначительной активацией симпатико-адреналовой или ренин-ангиотензиновой систем.

Данные исследования V-HeFT II о благоприятном влиянии комбинации гидралазина и изосорбида динитрата на выживаемость больных с ХСН совпадают с результатами плацебо-контролируемого исследования V-HeFT I (1986), в котором впервые показано, что в первые три года после начала терапии такая комбинация снижает смертность больных с ХСН, в среднем, на 36% (р<0,05).

Следовательно, у некоторых больных с ХСН комбинация гидралазина и изосорбида динитрата может использоваться в качестве альтернативы ингибиторам АПФ, особенно в тех случаях, когда ингибиторы АПФ противопоказаны или вызывают серьезные побочные эффекты.

Негликозидные инотропные препараты

Негликозидные инотропные препараты обладают более выраженным кардиотоническим действием, чем сердечные гликозиды, и потому одно время они считались более перспективными для улучшения нарушенной сократительной функции левого желудочка у больных с ХСН. К тому же, они могут уменьшать посленагрузку на левый желудочек, так как обладают сосудорасширяющим действием. Отсюда, кстати, другое название негликозидных инотропных препаратов - инодилататоры.

Негликозидные инотропные препараты, предназначенные для приема внутрь, разделяют на следующие группы, в зависимости от механизма действия:

1. Агонисты бета-адренергических рецепторов (ксамотерол, пирбутерол, преналтерол и др.);

2. Ингибиторы фосфодиэстеразы III (амринон, милринон, эноксимон и др.)

3. Агонисты DA-допаминергических рецеторов (ибопамин, фенолдопам и др.); и

4. Препараты со сложным или неизвестным механизмом положительного инотропного действия (веснаринон, левосимендан, пимобендан, флозеквинан, форсколин и др.).

В 80-90-е годы были выполнены несколько десятков рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, в которых у больных с ХСН III-IV ФК изучалась эффективность и безопасность длительной терапии негликозидными инотропными препаратами с различным механизмом действия. Во всех исследованиях смертность в группах больных, получавших эти препараты, была более высокой, чем в контрольных группах. Некоторые из исследований по этой причине были досрочно приостановлены.

Учитывая, что негликозидные инотропные препараты могут увеличивать смертность, они не подходят для длительной терапии больных с ХСН. В редакционной статье журнала "Lancet" J. Niebauer и A. Coats рекомендуют даже наложить мораторий на испытания негаикозидных инотропных препаратов у человека до тех пор, пока в экспериментальных исследованиях не будут получены убедительные доказательства способности этих препаратов удлинять продолжительность жизни. В настоящее время не рекомендуется применять негликозидные инотропные препараты в течение длительного времени даже при лечении больных с тяжелой ХСН. Лишь у больных с рефракторными симптомами ХСН допускается назначение негликозидных инотропных препаратов в форме непрерывный внутривенной инфузии в течение нескольких дней .

Таким образом, основываясь на результатах рандомизированных контролируемых исследований, рекомендуется использовать для длительной терапии больных с ХСН четыре группы лекарственных препаратов: ингибиторы АПФ, тиазидные или петлевые диуретики, сердечные гликозиды и бета-адреноблокаторы . Клиническая эффективность и безопасность этих препаратов сейчас не вызывает сомнений. Ингибиторы АПФ и бета-адреноблокаторы, наряду с симптоматическим улучшением, способны снижать потребность в госпитализации и улучшать выживаемость. Тиазидные или петлевые диуретики - единственная группа лекарственных препаратов, которая позволяет устранять задержку жидкости у больных с ХСН. Сердечные гликозиды не улучшают выживаемости, но снижают потребность в госпитализации в связи с декомпенсацией ХСН и контролируют частоту желудочкового ритма при тахисистолической форме мерцания предсердий.

Другие группы лекарственных препаратов также могут быть полезными в определенных ситуациях, однако применяться они должны лишь в дополнение к "базисным" препаратам или же в тех случаях, когда какой-либо из "базисных" препаратов противопоказан или вызывает серьезные побочные эффекты.

ЛИТЕРАТУРА

1. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Лечение и профилактика хронической сердечной недостаточности. //Москва, 1997.
2. Weber К.Т., Brilla С.G. Pathological hypertrophy and cardiac interstitium: fibrosis and renin-angiotensin-aldosterone system. // Circulation, 1991; 83:1849-1865.
3. Weber К.Т., Brilla С.G., Camphell S.E. et al. Pathological hypertrophy with fibrosis: the structural basis for myocardial failure. //Blood Pressure, 1992, 1: 75-85.
4. Weber К.N., Villarreal D. Heart failure: A salt-sensitive disorder. // Columbia Missuri (USA), 1997.
5. Richardson M., Cockbum N., Cleland J.G.F. Update of recent clinical trials in heart failure and myocardial infarction. // Europ. J. Heart Failure, 1999; 1 (1): 109-115.
6. Packer M., Cohn J.N. (eds) Consensus recommendations for the management of chronic heart failure. //Amer. J. Cardiol., 1999; 83 (2A): IA-38A.
7. Doval H.C., Nul D.R., Doval H.C, Grancelli H.O. et al. Randomised trial of low-dose aittiodarone in severe congestive heart failure. // Lancet, 1994; 344 (8921): 493-498.
8. Singh S.N., Fletcher R.D., Fisher S.G. et al. Amiodarone in patients with congestive heart failure and asymptomatic ventricular arrhythmia. // New Engl. J. Med., 1995; 333 (2): 77-82.
9. Amiodarone Trials Meta-Analysis Investigators. Effect of prophylactic amiodarone on mortality after myocardial infarction and in congestive heart failure: Meta-analysis of individual data from 6500 patients in randomised trial. //Lancet, 1997; 350: 1417-1427.
10. Kober L. The DIAMOND Study Group. A clinical trial of dofetilide in patients with Acute Myocardial infarction and left ventricular dysfunction: the DIAMOND MI study. // Europ. Heart J., 1998; 19 (suppl.): 90 (abstract No P639).
11. Преображенский Д.B., Сидоренко Б.А., Иосава И.К., Сололева Ю.В. Физиология и фармакология ренин-ангиотензиновой системы. //Кардиология, 1997; 11:91-95.
12. Сидоренко Б. А., Преображенский Д. В. Лозартан - блокатор АТ1-ангиотензиновых рецепторов: новое направление в лечении хронической сердечной недостаточности. //Кардиология, 1997; 11:84-87.
13. Pitt В., Segal R., Martinez F.A. et al. Randomised trial of losartan versus captopril in patients over 65 with heart failure (Evaluation of Losartan in the Elderly Study, ELITE). // Lancet, 1997; 349 (9054): 747-452.
14. Willenheimer R., Dahlia B., Rydberg E., Erhardt L. AT1-receptor blockers in hypertension and heart failure: clinical experience and future directions. // Europ. Heart J., 1999, 20 (14): 997-1008.
15. Parker M., О"Connor Ch.M., Ghali J.K. et al. Effect of amlodipine on morbidity and mortality in severe chronic heart failure. // New Engl. J. Med., 1996; 335 (15): 1107-1114.
16. Cohn J.N., Ziesche S., Smith R. et al. Effect of calcium antagonist felodipine as supplementary vasodilator therapy in patients with chronic heart failure treated with enalapril V-He-FT III. // Circulation, 1997; 96:856-863.
17. Cohn J.N., Johnson G, Ziesche S. et al A comparison of enalapril with hydralazine-isosorbide dinitrate in the treatment of chronic congestive heart failure. //New Engl. J. Med., 1991; 325: 303-310.
18. Niebauer J. Coats и A.J.S. Treating chronic heart failure: time to take stock. // Lancet, 1997; 349 (9057): 966-967.