Съвременен поглед върху проблема с антибиотичната резистентност. Международен студентски научен бюлетин

Антибиотичната резистентност е резистентността на организма към съединения от класа на антибиотиците. В момента антибиотиците са единствената категория лекарства, чиято ефективност постепенно намалява. Самият факт на антибиотичната резистентност е просто невъзможно да се изключи - това се дължи на развитието на живота, еволюцията на различни етапи и форми на организми от най-простите до сложните макросистеми.

Актуалност на въпроса

Антибиотичната резистентност на микроорганизмите се развива съвсем естествено. Първоначално нивото е ниско, като постепенно достига средни стойности, а след това се развива до висока стабилност. Микроскопичните организми, показващи повишени нива на резистентност към един антимикробен агент, е по-вероятно да бъдат защитени и от други съединения. Процесът на придобиване на стабилност не може да бъде обърнат, но чувствителността може бавно да бъде възстановена - макар и само частично.

Понастоящем антибиотичната резистентност е глобален проблем, свързан с недостатъчен контрол на инфекциите. Антимикробните съединения са широко използвани в селското стопанство и хранително-вкусовата промишленост. Вещества, подобни на антимикробните лекарства, се използват активно в ежедневието. Всичко това влияе върху придобиването на повишено ниво на устойчивост от патологични форми на живот към онези вещества, които преди това са били смъртоносно опасни за тях.

Относно нюансите на явлението

Антибиотичната резистентност на бактериите може да бъде естествена, възможно е да се придобие резистентност към антибиотици.

Образуването и разпространението на явлението до голяма степен се дължи на свободната продажба в аптеките на лекарства от класа на антимикробните средства. Според правилата такива трябва да се отпускат стриктно по лекарско предписание, но редица продукти се продават на много точки в безплатен режим. Най-често това се отнася за случаите, когато клиентът се интересува от закупуване на гентамицин, ципрофлоксацин.

Един от проблемите на съвременната медицина е нерационалното използване на антимикробни лекарства, което също е един от механизмите, провокиращи повишаване на антибиотичната резистентност. Често назначаването на средства е неоправдано и дори хаотично. Антибиотиците обикновено са необходими преди операцията, но често се използват след операция. Предписването на пациента на неоправдано ниски дози, липса на контрол на инфекцията, неправилна организация на лечебния процес - всичко това провокира повишаване на антибиотичната резистентност на патологични микроорганизми.

За проблемите и реалностите

Въпреки че учените работят непрекъснато, за да създадат нови лекарства, които са по-ефективни и ефикасни, използването на антимикробни агенти през последните години е изправено пред две големи предизвикателства. Това е резистентност към антибиотици, вече спомената по-горе, както и разширяване на разнообразието от дозирани форми на патогени. Антимикробната резистентност в момента е от значение за всички видове микроскопични форми на живот. Именно тази причина е основната, поради която медикаментозната терапия става все по-малко ефективна. В съвременната медицина особени трудности създава широкото използване на Pseudomonas aeruginosa и Escherichia coli, Proteus и Staphylococci, устойчиви на антимикробни лекарства.

Както показват проучванията, проблемът с антибиотичната резистентност става все по-належащ: от половината до 90% от всички изолирани щамове са устойчиви на различни състави.

Относно нюансите на проблема

Установено е, че нивото на резистентност към антимикробни съединения се формира неравномерно. Доста бавно този процес протича по отношение на лекарства от пеницилиновата серия, циклосерин, полимиксин, хлорамфеникол. На фона на бавното намаляване на ефективността, терапевтичният ефект на курса е отслабен.

Що се отнася до цефалоспорините, тетрациклиновите серии, аминогликозидите, както са установили учените, антибиотичната резистентност също се формира сравнително бавно в микроскопични форми на живот. Терапевтичната ефикасност намалява със същата скорост.

Проблемът с антибиотичната резистентност е най-актуален при заразяване с щамове, от които трябва да помогнат рифампицин, линко- и олеандомицин и фузидин. По време на първия курс на лечение може да се развие резистентност към тези съединения.

Как се случва това?

Механизмите на антибиотичната резистентност отдавна привличат вниманието на учените. Ако беше възможно да се поеме контрол върху тези процеси, проблемът с резистентността на патологични микроорганизми щеше да бъде решен. Сега е разкрито, че доста често явлението се наблюдава поради модификацията на антимикробния състав. В този случай формулярът се преобразува в неактивен. Например, това е възможно, ако микроорганизмът генерира някакъв ензим, който влиза в химическа реакция с лекарствено съединение.

Класически пример: стафилококус ауреус е способен да произвежда бета-лактамаза. Това вещество засяга бета-лактамния пеницилинов пръстен, като го отваря и прави лекарството безопасно за патогена.

Много грам-отрицателни форми на живот показват повишена резистентност към аминогликозиди. Това се дължи на способността им да генерират фосфорилиращи, ацетилиращи съединения, които разрушават антимикробната молекула. Също така, грам-отрицателните патогени могат да произвеждат ацетилтрансфераза, която деактивира хлорамфеникол.

За механизмите: продължаване на темата

Изучавайки механизмите на антибиотичната резистентност на микроорганизмите, учените са установили, че са възможни такива реакции, по време на които целта се трансформира, ефектът на антибиотика върху която би трябвало да покаже желания резултат. Протеиновите структури се инактивират, образува се стабилен комплекс. Установено е, че на ниво хромозома резистентността към аминогликозиди се обяснява с трансформацията или отстраняването на протеиновата структура върху 30S субединицата на бактериалната хромозома, която обикновено е рецептор за чувствителност. Резистентността към пеницилиновата серия, цефалоспорините се обяснява с трансформацията на структурата на пеницилин-свързващия протеин.

Идентифицирайки механизмите за образуване на антибиотична резистентност, беше установено също, че в голям процент от случаите микробната клетка става по-малко пропусклива за активното лекарство. Например, стрептококите имат естествена бариера, през която аминогликозидите не могат да преминат. Препаратите от серията тетрациклин се натрупват само в бактерии, които са чувствителни към тях. С устойчивостта на жизнената форма съединенията по принцип не могат да проникнат в организма на патогена.

Развитие на устойчивост: нюанси на процеса

При определяне на антибиотичната резистентност е необходимо да се анализират специфични микроорганизми не само за възможността за производство на ензими, които инхибират активността на лекарството. Някои бактерии могат да образуват съединения, които унищожават антибиотиците. По-специално, има такива форми на живот, чиято устойчивост към циклосерин се обяснява с освобождаването на аланин трансфераза.

Друг тънък момент са гените за резистентност към антибиотици. Известно е, че микроскопичните форми на живот са способни да образуват нови метаболитни механизми, създавайки така наречения метаболитен шънт. Това им помага да избегнат реакции, повлияни от лекарствената форма.

В някои случаи антибиотичната резистентност е явление, свързано с изтичането. Терминът обикновено се използва за обозначаване на процеса на активно отстраняване на агресивен компонент от микробна клетка. Най-яркият представител на причинителите на заболявания, способни на това, е Pseudomonas aeruginosa. Анализите и изследванията показват, че резистентните форми на тази бактерия са в състояние активно да отстраняват карбапенемите от микробната клетка.

За причините и механизмите

В момента проблемът с антибиотичната резистентност в Русия и в света става все по-разпространен. Обичайно е да се разграничават генетичната и негенетичната резистентност на патологичните форми на живот. Активността на бактериалната репликация до голяма степен определя ефективността на лекарствата. Неактивни по отношение на метаболитните процеси, неразмножаващите се бактерии са устойчиви на влиянието на лекарствените съединения, но потомството все още ще бъде чувствително.

Установено е, че микобактерията, която провокира туберкулоза, съществува дълго време (години) в органичните тъкани на заразен човек. През целия този период е безполезно да се борим с него с помощта на химиотерапия - патогенът е устойчив на всякакви лекарства. Но в момента, когато имунитетът на гостоприемника е отслабен и микобактерията започва активно да се размножава, нейното потомство придобива чувствителност към лекарства.

В някои случаи загубата на антибиотична резистентност се дължи на загуба на специфична цел. Някои микроскопични форми на живот, чувствителни към пеницилиновата серия, могат да се трансформират в протопласти, когато антибиотик навлезе в микроорганизма, в резултат на което клетъчната стена се губи. В бъдеще микробите могат отново да придобият чувствителност към онези лекарства, които инхибират синтеза на клетъчната стена: при връщане в родителската форма процесите на синтез трябва да се възобновят, което води до преодоляване на антибиотичната резистентност.

Относно генетиката

Генетичната антибиотична резистентност е явление, образувано в резултат на генетични трансформации, протичащи в микроскопичен организъм. В някои случаи резистентността се обяснява със спецификата на метаболизма. Тази форма на резистентност се разделя на две групи: хромозомни и нехромозомни.

Хромозомна резистентност

Това явление може да се образува в резултат на случайна мутация в хромозомата на бактерия, отговорна за чувствителността към лекарства. Антибиотиците влияят на някои специфични механизми и резистентността постепенно се натрупва. Мутантите имат абсолютна защита, под въздействието на външен фактор рецепторните структури не се пренареждат.

Като правило, определен тесен хромозомен регион има гени, в които са кодирани рецептори за антимикробни съединения. За стрептомицин, например, това е P12 протеиновата структура на 30S субединицата. При генни мутации, при които се променят характеристиките на реакциите с Р12, се появява резистентност към стрептомицин. Генните мутации могат да причинят изключване на рецептора от структурата на микроорганизма. Установено е, че някои микроорганизми са станали резистентни към лекарства от пеницилиновата серия, тъй като вече не съдържат в структурата си рецептори, способни да възприемат пеницилин.

Екстра- и екстрахромозомна резистентност

Развитието на такива характеристики се обяснява с генетични елементи извън хромозомата. Това могат да бъдат кръгли ДНК молекули, плазмиди, които съставляват до 3% от общото тегло на хромозомата. Те имат уникални гени, гени на други плазмиди. Свободните плазмиди се намират в бактериалната цитоплазма или се вмъкват в хромозомата. Поради тях вредителят обикновено получава резистентност към пеницилиновата серия, цефалоспорините, тъй като гените съдържат способността да образуват бета-лактамаза. Те също така обясняват ензимните съединения, които осигуряват ацетилиране, фосфорилиране на аминогликозиди. Според тази логика развитието на резистентност към тетрациклиновата серия е възможно поради непропускливостта на микробната клетка за веществото.

За да прехвърлят генетична информация, плазмидите прибягват до процесите на промяна, трансдукция, конюгиране и транспониране.

Възможна е кръстосана съпротива. Те казват за това, когато една микроскопична форма на живот придобива устойчивост на различни средства, механизмите на въздействие на които върху микробите са подобни един на друг. Това е по-характерно за лекарства с подобна химическа структура. В някои случаи явлението кръстосване е характерно и за вещества, чиито химични структури се различават доста силно. Типични примери: еритромицин и линкомицин.

Какво да правя?

Тъй като проблемът с антибиотичната резистентност става все по-належащ, научната общност полага усилия за формиране на нови принципи и методи на лечение, които позволяват да се преодолее сложността. По правило те използват възможностите на комбинираната терапия, но тя има някои недостатъци и на първо място повишена честота на страничните ефекти. В редица случаи се наблюдава положителен ефект при използването на принципно нови лекарства, които показват добри резултати с резистентност на щамове към използвани преди това лекарства.

За да се преодолее устойчивостта на микроорганизмите и да се повиши ефективността на терапевтичния курс, е разумно да се прибегне до доказани комбинации от средства. Ако се установи инфекция с форми на живот, които произвеждат бета-лактамаза, трябва да се използват такива лекарства, които съдържат компоненти, които потискат активността на ензима. Например, подобна характеристика е открита при клавулан, тазобактам. Тези вещества имат доста слаб антибактериален ефект, но процесът на инхибиране е необратим, което предпазва основния антибиотик от ензима. Най-често клавулановата киселина се предписва в комбинация с амоксицилин или тикарцилин. В аптеките такива лекарства се предлагат под търговските наименования Augmentin и Timentip. Друго надеждно лекарство, Unazin, се основава на ампицилин, който е защитен чрез сулбактам.

Цена за лечение

Често при избора на терапия се взема решение за едновременното приложение на няколко вида лекарства, които имат различни механизми на влияние върху патологичните форми на живот. Прието е да се казва, че най-ефективният антибиотик е този, който в минимален обем дава достатъчен ефект, без да провокира негативни явления в макроорганизма. Понастоящем в природата просто няма средство, което да отговаря идеално на това описание; наред с желания резултат винаги се наблюдава отрицателен ефект.

В някои случаи страничните ефекти са доста силни и това напълно изключва използването на антимикробно лекарство в съответствие с предназначението му. Както се вижда от статистиката, до 40% от всички случаи на употреба на антибиотици водят до усложнения, от които преобладаващата част (8 случая от 10) са алергични реакции, други 7% са отравяния. Приета класификация на страничните ефекти за алергични, а също и обяснена с ефекта на лекарството върху макроорганизма и ефекта върху имунитета, положителна микрофлора.

Какво ще помогне?

Тъй като резистентността към различни форми на лекарства в микроорганизмите се открива все повече и повече, преди да се предпише терапевтичен курс, е необходимо да се прибегне до съвременни методи за определяне на антибиотична резистентност, така че избраната програма да покаже желания ефект и да облекчи пациента от патогена . За да се тества очакваната ефективност, е необходимо да се изолира културата на патологичната форма на живот и да се проучи за чувствителността на определено лекарство. Имайте предвид, че в лабораторни условия и при практическо приложение резултатите могат да бъдат различни. Има няколко обяснения за това явление, включително киселинността на околната среда на организма, условията на култивиране и размера на колониите.

Основният метод за определяне на антибиотична резистентност са лабораторните изследвания. Напоследък се появиха бързи тестове за определени форми на патогени.

Антибиотичната резистентност на бактериалните инфекции вече засяга глобалната здравна система. Ако не се вземат ефективни мерки, близкото бъдеще ще изглежда като Апокалипсис: повече хора ще умрат поради резистентност към лекарства, отколкото сега умират от рак и диабет, взети заедно. Въпреки това изобилието от нови антибиотици на пазара не се появява. Прочетете за начините за подобряване на работата на вече използваните антибиотици, каква е "ахилесовата пета" на бактериите и как ларвите на мухи помагат на учените в тази статия. Също така "Биомолекула" успя да получи информация от фирма "Супербъг солюшънс ООД" за тяхното откритие - антибактериалното средство М13, което вече премина първите тестове върху животни. Комбинацията му с известни антибиотици помага за ефективна борба срещу грам-положителните и грам-отрицателните бактерии (включително устойчиви на антибиотици), забавя развитието на бактериална резистентност към антибиотици и предотвратява образуването на биофилми.

Специален проект за борбата на човечеството срещу патогенните бактерии, появата на антибиотичната резистентност и нова ера в антимикробната терапия.

Спонсор на специалния проект - разработчик на нови високоефективни бинарни антимикробни лекарства.

* - За да направим антибиотиците отново страхотни(букв. „Нека отново да направим антибиотиците страхотни“) е перифразиран лозунг на кампанията на Доналд Тръмп, настоящият президент на САЩ, който, между другото, не се стреми да подкрепя науката и здравеопазването.

Ами ако инфекциите, които човечеството вече знае как да лекува, излязат извън контрол и отново станат опасни? Има ли живот в ерата след антибиотиците? Именно, че можем да влезем в тази ера, която СЗО обяви през април 2014 г. Особено тревожен е фактът, че антибиотичната резистентност вече се превърна в един от основните проблеми за лекарите по света (произходът й е описан подробно в първата част на специалния проект - „ Антибиотици и антибиотична резистентност: от древността до настоящето"). Това е особено често срещано в отделенията за интензивно лечение, където има мултирезистентни микроорганизми. Най-често срещаните нозокомиални резистентни патогени дори са наречени ESKAPE: Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acetinobacter baumanni, Pseudomonas aeruginosaи Enterobacter spp... На английски това е игра на думи: бягствоозначава "бягство", тоест това са патогени, които се измъкват от антибиотиците. Трудностите възникнаха предимно при грам-отрицателните бактерии, тъй като структурата на тяхната обвивка затруднява проникването на лекарства вътре, а онези молекули, които вече са успели да „пробиват“, се изпомпват от бактериите обратно от специални молекули на помпа.

В света вече се появи ентерококова резистентност към често използваните ампицилин и ванкомицин. Развива се резистентност дори към последно поколение антибиотици - даптомицин и линезолид. За да обработват данни за Русия, нашите сънародници вече създават карта на чувствителността на микроорганизмите към антибиотици в цялата страна въз основа на изследвания на учени от Изследователския институт по антимикробна химиотерапия, NIIAC и Междурегионалната асоциация за клинична микробиология и антимикробна химиотерапия IACMAC ( данните се актуализират постоянно).

Превантивните мерки вече не са в състояние да се борят с разпространението на антибиотична резистентност, особено при липса на нови лекарства. Новите антибиотици са много малко, също и защото интересът на фармацевтичните компании към тяхното разработване е намалял. В крайна сметка кой ще прави бизнес с лекарството, което скоро може да напусне пазара, ако се развие резистентност към него (а в някои случаи може да се развие само за две години)? Това е банално икономически неизгодно.

Въпреки това нови средства за борба с бактериите са необходими повече от всякога - обикновените хора са първите, които страдат от тази ситуация. Антибиотичната резистентност вече оказва влияние върху заболеваемостта, смъртността и разходите за пациенти. Този процес може да засегне всеки: повече пари се харчат за лечение, продължителността на болничния престой се удължава, а рисковете от усложнения и смърт нарастват. Британците оценяват глобалната годишна смъртност на най-малко 700 хиляди души. Според последните данни на СЗО в списъка на десетте водещи причини за смърт в света три места са заети от бактериални инфекции и/или заболявания, медиирани от тях. Това са респираторни инфекции на долните дихателни пътища (3 място според последния бюлетин - през 2015 г. - 3,19 млн. души), диарейни заболявания (8 място - 1,39 млн. души) и туберкулоза (9 място - 1,37 млн. души). От 56,4 милиона смъртни случая по света това представлява повече от 10%.

Според мащабно проучване Преглед за антимикробна резистентностнаредено от британското правителство, бъдещето изглежда още по-страшно. Световната годишна смъртност поради антибиотична резистентност ще достигне десет милиона до 2050 г. - общо това е повече от сегашните смъртни случаи от рак и захарен диабет (съответно 8,2 милиона и 1,5 милиона - см.ориз. едно). Разходите ще струват на света огромна сума: до 3,5% от общия му БВП или до 100 трилиона долара. В по-обозримо бъдеще световният БВП ще намалее с 0,5% до 2020 г. и с 1,4% до 2030 г.

Фигура 1. Глобална смъртност до 2050 гспоред изчисленията на британското проучване Review on Antimicrobial Resistance: повече хора ще умрат от резистентност към антибиотици, отколкото от рак и диабет, взети заедно.

"Ако не можем да повлияем на това по никакъв начин, тогава сме изправени пред почти немислим сценарий, при който антибиотиците спират да действат и се връщаме към тъмните векове на медицината."- коментира Дейвид Камерън, настоящият премиер на Великобритания.

Една различна визия: нови антибиотици, които не са податливи на резистентност

Как да се справим с антибиотичната резистентност на патогенните бактерии? Първата мисъл, която идва на ум е да се направят нови антибиотици, резистентността към които няма да се развие. Това правят учените сега: основната цел на лекарствата за тях е бактериалната клетъчна стена.

Негово Величество Липид II

Фигура 2. Биосинтеза на бактериалната клетъчна стена и целта на нови антибиотици, насочени към различни връзки на този механизъм.
За да видите снимката в пълен размер, кликнете върху нея.

Един от най-известните липид-II антибиотици, използвани в клиничната практика, е ванкомицинът. Дълго време монотерапията му помагаше в борбата с ентерококите, но сега бактериите вече развиват резистентност към него (хронологията може да се намери в първата статия от цикъла). Особено успя в това E. faecium.

Клетъчна стена: качване!

Много нови антибиотици са насочени към молекули, участващи в биосинтеза на бактериалната клетъчна стена, включително липид-II. Това не е изненадващо: в крайна сметка клетъчната стена играе ролята на вид екзоскелет, предпазва от заплахи и напрежения отвън, поддържа формата си, отговаря за механичната стабилност, предпазва протопласта от осмотичен лизис и гарантира клетъчна цялост. За да поддържат функцията на това "защитно укрепване", бактериите непрекъснато преминават през процеса на неговото обновяване.

Основен елемент на клетъчната стена е пептидогликанът. Това е полимер, направен от линейни гликанови нишки, омрежени чрез пептидни мостове. При грам-отрицателните бактерии пептидогликановият слой е тънък и допълнително е покрит с външна мембрана. При грам-положителните бактерии той е много по-дебел и действа като основен компонент на клетъчната стена. В допълнение, повърхностни протеини и вторични полимери като тейхоева, липотейхоева и тейхуронова киселини са прикрепени към пептидогликановата рамка. При някои бактерии клетъчната стена може да бъде допълнително заобиколена от полизахаридна капсула.

За да се осигури жизнеспособността на клетките по време на растеж и делене, е необходима ясна координация на разрушаването (хидролизата) и биосинтеза на клетъчната стена. Деактивирането дори на една предавка на този механизъм заплашва да наруши целия процес. На това се надяват учените, когато разработват лекарства с мишени под формата на молекули, участващи в биосинтеза на бактериалната клетъчна стена.

Ванкомицин, премести се

Обмисля се нов антибиотик, който може успешно да замени ванкомицин тейксобактин... Публикация на Ким Луис ( Ким Луис) и колеги, където за първи път се разказа за него, гръмнаха природатапрез 2015г. Нов метод, разработен от учени, помогна за това откритие iChip : бактериите от почвата се разпръскват в отделни клетки върху метална плоча и след това се връщат в същата почва и в същите условия на околната среда, откъдето са „дошли“ бактериите. Така че беше възможно да се възпроизведе растежа на всички микроорганизми, които живеят в почвата, в естествени условия (фиг. 3).

Фигура 3. Общ изглед на iChip ( а) и неговите компоненти:централна плоча ( б ), в който са поставени растящи микроорганизми, и полупропускливи мембрани от всяка страна, отделящи плочата от околната среда, както и два поддържащи странични панела ( v ). Кратко описание на метода е в текста.
За да видите снимката в пълен размер, кликнете върху нея.

Този метод от Франсис Колинс ( Франсис Колинс), директорът на Националния здравен институт на САЩ (NIH) (Мериленд) нарече „гениален“, защото разширява търсенето на нови антибиотици в почвата – един от най-богатите източници на тези лекарства. Преди iChip изолирането на нови потенциални антибиотици от почвените бактерии беше ограничено поради сложния процес на отглеждането им в лаборатория: не повече от 0,5% от бактериите могат да растат при изкуствени условия.

Teixobactin е по-мощен от ванкомицин. Свързва не само липид-II, дори при резистентни на ванкомицин бактерии, но и липид-III, предшественик на WTA, тейхоева киселина на стената. С този двоен удар той може допълнително да попречи на синтеза на клетъчната стена. Дотук в експериментите инвитротоксичността на teixobactin за еукариотите е ниска и не е открито развитие на бактериална резистентност към него. Въпреки това, публикации за неговото действие срещу грам-положителните ентерококи in vivoвсе още не, но няма ефект върху грам-отрицателните бактерии.

Тъй като липид II е толкова добра мишена за антибиотици, не е изненадващо, че teixobactin не е единствената молекула, насочена към него. Други обещаващи съединения, които се борят с грам-положителните бактерии, са низин-подобни липопептиди... себе си низина- член на лантибиотичното семейство антимикробни пептиди. Той свързва пирофосфатния фрагмент на липид-II и образува пори в бактериалната мембрана, което води до лизис и клетъчна смърт. За съжаление тази молекула има слаба стабилност. in vivoи неговите фармакокинетични характеристики не са подходящи за системно приложение. Поради тази причина учените „подобриха“ низина в необходимата им посока, а свойствата на получените низин-подобни липопептиди сега се изучават в лаборатории.

Друга молекула с добри перспективи е микробиспорицинблокира биосинтезата на пептидогликан и причинява натрупване на неговия предшественик в клетката. Микробиспорицинът се нарича един от най-мощните известни лантибиотици и може да засегне не само грам-положителните бактерии, но и някои грам-отрицателни патогени.

Не само липид-II

Lipid-II е добър за всички, а молекулите, насочени към непроменен пирофосфат в неговия състав, са особено обещаващи. Въпреки това, чрез промяна на пептидната част на липид-II, бактериите постигат развитие на резистентност към терапията. Например лекарствата, насочени към нея (като ванкомицин), спират да действат. Тогава, вместо липид-II, човек трябва да търси други лекарствени цели в клетъчната стена. Това, например, ундекапренил фосфат - най-важната част от биосинтетичния път на пептидогликана. В момента се проучват няколко инхибитора на ундекапренил фосфат синтаза - те могат да действат добре върху грам-положителни бактерии.

Антибиотиците могат също да се насочат към други молекули, като тейхоева киселина на клетъчната стена ( стена тейхоева киселина, WTA- беше споменато по-горе), липотейхоева киселина ( липотейхоева киселина, LTA) и повърхностни протеини с аминокиселинен мотив LPxTG(левцин (L) - пролин (P) - всяка аминокиселина (X) - треонин (T) - глицин (G)). Техният синтез не е жизненоважен за ентерококите, за разлика от производството на пептидогликан. Нокаутът на гени, участващи в тези пътища, обаче води до сериозни смущения в растежа и жизнеспособността на бактериите и също така намалява тяхната вирулентност. Лекарствата, насочени към тези повърхностни структури, могат не само да възстановят чувствителността към обичайните антибиотици и да предотвратят развитието на резистентност, но и да станат независим клас лекарства.

От напълно новите агенти можете да посочите група оксазолидинони и неговите представители: линезолид, тедизолид, кадазолид. Тези синтетични антибиотици свързват 23S rRNA молекулата на бактериалната рибозома и пречат на нормалния синтез на протеини – без което, разбира се, микроорганизмът е зле. Някои от тях вече се използват в клиниката.

По този начин различните компоненти на бактериалната клетка предоставят на учените богато разнообразие от цели за разработване на лекарства. Но е трудно да се определи от кой готов за пазара продукт ще "порасне". Малка част от горното - например тедизолид - вече се използва в клиничната практика. Повечето обаче все още са в ранен стадий на развитие и дори не са тествани в клинични изпитвания – и без тях е трудно да се предвиди крайната безопасност и ефикасност на лекарствата.

Ларви срещу бактерии

Други антимикробни пептиди (AMPs) също привличат вниманието. Biomolecule вече публикува голям преглед за антимикробните пептиди и отделна статия за лугдунин .

AMP се наричат ​​"естествени антибиотици", защото се произвеждат от животни. Например, различни дефензини, една от групите AMP, се намират в бозайници, безгръбначни и растения. Току-що излезе проучване, което идентифицира молекула в пчелното пчелно млечице, която се използва успешно в традиционната медицина за заздравяване на рани. Оказа се, че това е просто дефензин-1 - той насърчава повторната епителизация инвитрои in vivo .

Изненадващо, един от защитните пептиди на човека - кателицидин- се оказа много подобен на бета-амилоида, който дълго време беше "виновен" за развитието на болестта на Алцхаймер.

По-нататъшните изследвания на естествените AMP могат да помогнат за намирането на нови лекарства. Може би дори ще помогнат за решаването на проблема с лекарствената резистентност - в края на краищата резистентността не се развива към някои от тези съединения, открити в природата. Например, току-що открихме нов пептиден антибиотик, докато изучаваме Klebsiella pneumoniae subsp. ozaenae- опортюнистична човешка бактерия, един от причинителите на пневмония. Той беше кръстен клебсазолицин (клебсазолицин, KLB). Механизмът на неговата работа е следният: той инхибира протеиновия синтез чрез свързване с бактериалната рибозома в "тунела" на изхода на пептида, пространството между рибозомните субединици. Ефективността му вече е доказана инвитро.Забележително е, че авторите на откритието са руски изследователи от различни научни институции в Русия и САЩ.

Въпреки това, може би, от целия животински свят, повечето насекоми сега се изучават. Стотици техни видове са били широко използвани в народната медицина още от древността – в Китай, Тибет, Индия, Южна Америка и други части на света. Още повече, че дори сега можете да чуете за "биохирургия" - лечение на рани с ларви Lucilia sericataили други мухи. Колкото и изненадващо да изглежда за съвременния пациент, засаждането на ларви в рана преди беше популярна терапия. Когато попаднали в зоната на възпаление, насекомите изяли мъртва тъкан, стерилизирали раните и ускорили заздравяването им.

Изследователи от Санкт Петербургския държавен университет под ръководството на Сергей Черниш сега активно се занимават с подобна тема - само без живи роещи се ларви. Учените изучават комплекса AMP, произведен от ларвите на червеноглавата синя мърша (възрастен е показан на фиг. 4). Той включва комбинация от пептиди от четири семейства: дефензини, цекропини, диптерицини и богати на пролин пептиди. Първите са насочени основно към мембраните на грам-положителните бактерии, вторите и третите - към грам-отрицателните бактерии, а последните са насочени към вътреклетъчните мишени. Може би този микс е възникнал по време на еволюцията на мухите, за да се повиши ефективността на имунния отговор и да се предпази от развитието на резистентност.

Фигура 4. Червеноглав син чистач . Неговите ларви могат да доставят на човечеството антимикробни пептиди, които не предизвикват резистентност.

Освен това такива AMP са ефективни срещу биофилми - колонии от микроорганизми, прикрепени един към друг, които живеят на всяка повърхност. Именно тези общности са отговорни за повечето бактериални инфекции и за развитието на много сериозни усложнения при хората, включително хронични възпалителни заболявания. Когато в такава колония се развие антибиотична резистентност, става изключително трудно да се победи. Лекарството, което включва ларвни AMP, е наречено от руски учени FLIP7... Засега експериментите показват, че може успешно да се присъедини към редиците на антимикробните лекарства. Дали бъдещите експерименти ще потвърдят това и дали това лекарство ще влезе на пазара е въпрос за бъдещето.

Ново - рециклирано старо?

В допълнение към изобретяването на нови лекарства възниква и друг очевиден вариант - да се сменят съществуващите лекарства, така че да работят отново, или да се промени стратегията на тяхното използване. Разбира се, учените обмислят и двата варианта, за да перифразират лозунга на настоящия президент на САЩ, да направи антибиотиците отново страхотни.

Сребърен куршум - или лъжица?

Джеймс Колинс ( Джеймс Колинс) от Бостънския университет (Масачузетс, САЩ) и колеги изследват как да повишат ефективността на антибиотиците чрез добавяне на сребро под формата на разтворени йони. Този метал се използва за антисептични цели от хиляди години и американският екип решава, че древният метод може да помогне за справяне с опасностите от резистентност към антибиотици. Според изследователите модерен антибиотик, с добавка на малко количество сребро, може да убие 1000 пъти повече бактерии!

Този ефект се постига по два начина.

Първо, добавянето на сребро увеличава пропускливостта на мембраната за лекарства, дори при грам-отрицателни бактерии. Както самият Колинс казва, среброто се оказва не толкова "сребърен куршум", който убива "зли духове" - бактерии - колкото сребърна лъжица, която " помага на грам-отрицателните бактерии да приемат лекарства».

Второ, нарушава метаболизма на микроорганизмите, в резултат на което се образуват твърде много реактивни кислородни видове, които, както знаете, унищожават всичко наоколо със своето агресивно поведение.

Антибиотичният цикъл

Друг метод е предложен от Мириам Барлоу ( Мириам Барлоу) от Калифорнийския университет (Мерсед, САЩ). Често, поради еволюционни причини, резистентността към един антибиотик прави бактериите по-уязвими към други антибиотици, твърди техният екип. Поради това използването на вече съществуващи антибиотици в добре дефиниран ред може да принуди бактериалната популация да се развива в обратна посока. Групата на Барлоу учи с Е. coliспецифичен ген за резистентност, кодиращ бактериалния ензим β-лактамаза в различни генотипове. За да направят това, те създадоха математически модел, който разкри, че има 60-70% вероятност за връщане към оригиналния вариант на резистентния ген. С други думи, ако лечението се приложи правилно, бактерията отново ще стане чувствителна към лекарства, срещу които вече се е развила резистентност. Някои болници вече се опитват да приложат подобна идея за "антибиотичен цикъл" с промяна в лечението, но досега, според изследователя, тези опити са липсвали добре обмислена стратегия.

Клин клин - бактериални методи

Друго интересно развитие, което би могло да помогне на антибиотиците в тяхната упорита работа, са така наречените "микробни технологии" ( микробна технология). Както са установили учените, инфекцията с устойчиви на антибиотици инфекции често може да бъде свързана с дисфункция на чревния микробиом - съвкупността от всички микроорганизми в червата.

Здравото черво е дом на голямо разнообразие от бактерии. С използването на антибиотици това разнообразие се намалява и патогените могат да заемат освободените „места“. Когато има твърде много от тях, целостта на чревната бариера се нарушава и през нея могат да преминат патогенни бактерии. Така че рискът от заразяване с инфекция отвътре се увеличава значително и съответно да се разболеете. Освен това, вероятността от предаване на резистентни болестотворни микроби на други също се увеличава.

За да се борите с това, можете да опитате да се отървете от специфични патогенни щамове, които причиняват хронични инфекции, например, като използвате бактериофаги, вируси на самите бактерии. Вторият вариант е да се прибегне до помощта на коменсални бактерии, които гасят растежа на патогените и възстановяват здравата чревна микрофлора.

Този метод би намалил риска от странични ефекти от лечението и развитие на хронични проблеми, свързани с нездравословен микробиом. Това може също да удължи живота на антибиотиците, тъй като не увеличава риска от развитие на резистентност. И накрая, рискът от разболяване ще бъде намален както при самия пациент, така и при другите хора. Трудно е обаче да се каже със сигурност кои щамове бактерии биха донесли по-големи ползи за пациента по отношение на безопасността и ефикасността. Освен това учените се съмняват дали ще бъде възможно да се установи производството и култивирането на микроорганизми в необходимия мащаб при съвременното ниво на технологиите.

Между другото, интересно е, че бактериите от човешкия микробиом сами произвеждат вещества, които убиват други бактерии. Те се наричат бактериоцини, а "Биомолекула" говори за тях отделно.

Агент М13 - какво се крие зад кодовото име?

Друго обещаващо развитие, което може да допълни съществуващите лекарства, е фенолният липид, наречен M13, резултат от изследване на руски учени от Superbug Solutions Ltd, британска регистрирана компания.

Съединенията, които се „прикрепват“ към антибиотика и засилват действието му, се наричат потенциатори, или потенциатори... Има два основни механизма на тяхната работа.

За изследователите потенциаторите са много обещаващ обект, тъй като те се борят срещу бактерии, които вече са устойчиви на лечение, докато не изискват разработването на нови антибиотици и, напротив, могат да върнат старите антибиотици в клиниката.

Въпреки това много от механизмите на действие на този клас вещества не са напълно разбрани. Ето защо, преди прилагането им на практика – ако се стигне до това – ще е необходимо да се отговори на още много въпроси, включително: как да направим тяхното въздействие специфично и да не засягат клетките на пациента? Може би учените ще успеят да изберат такива дози от потенциатор, които ще въздействат само на бактериални клетки и няма да повлияят на еукариотните мембрани, но това може да бъде потвърдено или опровергано само от бъдещи изследвания.

Изследванията, завършили с разработването на M13, започнаха в края на 80-те години (сега той е част от Федералния изследователски център "Основи на биотехнологията" на Руската академия на науките), когато под ръководството на Галина Ел-Регистан (сега научен консултант на Superbug Solutions), са открити фактори в диференциацията на СССР ( фактори d1) са извънклетъчни метаболити, които регулират растежа и развитието на микробните популации и образуването на латентни форми. По своята химическа природа факторите d1 са изомери и хомолози на алкилоксибензолите от класа алкилрезорциноли , един от разновидностите на фенолните липиди. Те открили, че играят ролята на авторегулатори, освободени от микроорганизми в околната среда, за да координират взаимодействията на клетките на популацията помежду си и да комуникират с клетки от други видове, които са част от асоциацията или участват в симбиоза.

Има много начини на действие на алкилрезорцинолите върху бактериите. На молекулярно ниво те модифицират биополимерите. Така че, на първо място, страда ензимният апарат на клетката. Когато алкилрезорцинолите се свързват с ензими, конформацията, хидрофобността и флуктуацията на домейните на протеиновата глобула се променят в последните. Оказа се, че в такава ситуация се променя не само третичната, но и четвъртичната структура на протеините от няколко субединици! Този ефект от добавяне на алкилрезорциноли води до модификация на каталитичната активност на протеините. Физикохимичните характеристики на неензимните протеини също се променят. В допълнение, алкилрезорцинолите действат и върху ДНК. Те предизвикват реакция на клетките към стрес на нивото на активност на генетичния апарат, което води до развитие на дистрес.

На субклетъчно ниво алкилрезорцинолите нарушават естествената структура на клетъчната мембрана. Те повишават микровискозитета на мембранните липиди и инхибират NADH оксидазната активност на мембраните. Дихателната активност на микроорганизмите е блокирана. Целостта на мембраната под въздействието на алкилрезорциноли се нарушава и в нея се появяват микропори. Поради факта, че K + и Na + йони с хидратиращи мембрани напускат клетката по градиента на концентрацията, настъпва дехидратация и свиване на клетката. В резултат на това мембраната под въздействието на тези вещества става неактивна или неактивна, а енергийният и конструктивен метаболизъм на клетката се нарушава. Бактериите преминават в състояние на дистрес. Способността им да издържат на неблагоприятни фактори, включително излагане на антибиотици, намалява.

Учените казват, че подобен ефект върху клетките се постига при излагане на ниски температури, към които те не могат напълно да се адаптират. Това предполага, че бактериите също няма да могат да свикнат с ефектите на алкилрезорцинолите. В съвременния свят, когато антибиотичната резистентност е загрижена за цялата научна общност, това качество е изключително важно.

Най-добрият резултат от използването на алкилрезорциноли може да се постигне чрез комбиниране на една или повече от тези молекули с антибиотици. Поради тази причина на следващия етап от експеримента учените от Superbug Solutions изследват ефекта от комбинираното действие на алкилрезорциноли и антибиотици, които се различават по своята химическа структура и мишени в микробната клетка.

Първо, изследванията бяха проведени върху чисти лабораторни култури от непатогенни микроорганизми. Така минималната инхибираща концентрация (най-ниската концентрация на лекарството, която напълно инхибира растежа на микроорганизмите в експеримента) за антибиотици от седем различни химични групи срещу основните видове микроорганизми намалява с 10-50 пъти в присъствието на изследваните алкилрезорциноли. Подобен ефект е демонстриран за грам-положителни и грам-отрицателни бактерии и гъбички. Броят на бактериите, оцелели след лечение с шокова комбинация от високи дози антибиотик + алкилрезорцинол, се оказва с 3-5 порядъка по-нисък от ефекта на самия антибиотик.

Последващите експерименти върху клинични изолати на патогенни бактерии показаха, че комбинацията работи и тук: минималната инхибираща концентрация в някои случаи намалява с 500 пъти. Интересно е, че повишаване на антибиотичната ефикасност се наблюдава както при чувствителни към лекарства, така и при резистентни бактерии. И накрая, вероятността от образуване на резистентни на антибиотици клонове също беше намалена с порядък. С други думи, рискът от развитие на антибиотична резистентност се намалява или елиминира.

И така, разработчиците са установили, че ефективността на лечението на инфекциозни заболявания, използвайки тяхната схема - "супер-куршум" ( суперкуршум) - се увеличава, дори ако заболяването е причинено от устойчиви на антибиотици патогени.

След като изследвали много алкилрезорциноли, изследователите избрали най-обещаващия от тях - М13. Съединението действа върху клетки както на бактерии, така и на еукариоти, но в различни концентрации. Резистентността към новия агент също се развива много по-бавно, отколкото към антибиотиците. Основните механизми на неговото антимикробно действие, както и на други представители от тази група, са ефектът върху мембраните и ензимните и неензимните протеини.

Установено е, че силата на ефекта от добавянето на М13 към антибиотиците варира в зависимост както от вида на антибиотика, така и от вида на бактериите. За лечение на специфично заболяване ще трябва да изберете своя собствена двойка "антибиотик + М13 или друг алкилрезорцинол". Изследванията показаха инвитро, M13 най-често проявява синергизъм при взаимодействие с ципрофлоксацин и полимиксин. Като цяло комбинираният ефект се наблюдава по-рядко при грам-положителните бактерии, отколкото при грам-отрицателните.

В допълнение, използването на M13 минимизира образуването на устойчиви на антибиотици мутанти на патогенни бактерии. Невъзможно е напълно да се предотврати появата им, но е възможно значително, с порядък, да се намали вероятността от появата им и да се увеличи чувствителността към антибиотик, с който се справи агентът на компанията Superbug Solutions.

Въз основа на резултатите от експерименти "in vitro" можем да заключим, че експериментите за използване на комбинация от М13 и антибиотици срещу грам-отрицателни бактерии изглеждат най-обещаващи, което беше допълнително проучено.

И така, проведохме експерименти in vivoза да се определи дали ефикасността на лечението на заразени мишки с комбинация от М13 с известни антибиотици, полимиксин и амикацин, се променя. Смъртоносна инфекция с клебсиела, причинена от Klebsiella pneumoniae... Първите резултати показват, че ефективността на антибиотиците в комбинация с М13 наистина се повишава. Когато мишките са лекувани с М13 и антибиотик (но не само антибиотик), не се наблюдава бактериемия в далака и кръвта. При по-нататъшни експерименти върху мишки, най-ефективните комбинации от М13 и други алкилрезорциноли със специфични антибиотици ще бъдат избрани за лечение на специфични инфекции. След това ще бъдат проведени стандартните стъпки на токсикологично изследване и фаза 1 и 2 клинични изпитвания.

В момента компанията подава патент за разработката и се надява на бъдещо ускорено одобрение на лекарството от FDA (Американската администрация по храните и лекарствата). Superbug Solutions също планира бъдещи експерименти в изследването на алкилрезорциноли. Разработчиците ще доразвият своята платформа за търсене и създаване на нови комбинирани антимикробни лекарства. В същото време много фармацевтични компании всъщност са се отказали от подобни разработки и днес учените и крайните потребители се интересуват повече от подобни изследвания, отколкото други. Компанията Superbug Solution възнамерява да ги привлече за подкрепа и развитие и в резултат на това да създаде един вид общност от ангажирани и заинтересовани хора. В крайна сметка кой, ако не прекият потребител на потенциално лекарство, има полза от навлизането му на пазара?

Какво следва?

Въпреки че прогнозите за борба с антибиотичната резистентност на инфекциите все още не са много успокояващи, световната общност се опитва да вземе мерки, за да избегне мрачната картина, която ни рисуват експертите. Както беше обсъдено по-горе, много научни групи разработват нови антибиотици или лекарства, които в комбинация с антибиотици могат успешно да унищожат инфекциите.

Изглежда, че сега има много обещаващи разработки. Предклиничните експерименти дават надежда, че един ден новите лекарства все пак ще "достигат" до фармацевтичния пазар. Въпреки това вече е ясно, че приносът само на разработчиците на потенциални антибактериални лекарства е малък. Необходимо е също така да се разработят ваксини срещу определени патогенни щамове, да се преразгледат методите, използвани в животновъдството, да се подобри хигиената и методите за диагностициране на заболявания, да се образова обществеността за проблема и най-важното да се обединят усилията за борба с него (Фигура 5). Голяма част от това беше обсъдено в първата част на цикъла.

Не е изненадващо, че Инициативата за иновации в лекарствата ( Инициатива за иновативни лекарства, IMI) От Европейския съюз, който помага на фармацевтичната индустрия да си сътрудничи с водещи изследователски центрове, обяви стартирането на програмата „Нови лекарства срещу лошите микроби“ ( Нови лекарства 4 лоши грешки, ND4BB). „Програмата IMI срещу антибиотичната резистентност е много повече от клиничното разработване на антибиотици., казва Ирен Норстед ( Ирен Норстед), изпълняващ длъжността директор на IMI. - Той обхваща всички области: от основната наука за антибиотичната резистентност (включително въвеждането на антибиотици в бактериите), през ранните етапи на откриването и разработването на лекарства, до клиничните изпитвания и създаването на паневропейска група за клинични изпитвания.... За повечето страни, участващи в разработването на лекарства, включително индустрията и учените, вече е ясно, че проблемите с големината на антимикробната резистентност могат да бъдат решени само чрез глобално сътрудничество, каза тя. Програмата също така се стреми да намери нови начини за избягване на резистентност към антибиотици.

Други инициативи включват Глобалния план за действие за антимикробна резистентност и годишния Антибиотици: Използвайте внимателно! за повишаване на осведомеността за проблема с медицинския персонал и обществеността. Изглежда, за да се избегне ерата след антибиотиците, може да се изисква малък принос от всеки. Готов ли си за това?

"Superbag Solutions" - спонсор на специален проект за антибиотична резистентност

Търговско дружество Superbug Solutions UK Ltd. ("Решения за супербъгове", Великобритания) е една от водещите компании, занимаващи се с уникални изследвания и разработване на решения в областта на създаването на високоефективни бинарни антимикробни лекарства от ново поколение. През юни 2017 г. Superbag Solutions получи сертификат от най-голямата програма за научни изследвания и иновации в историята на Европейския съюз, Horizon 2020, който удостоверява, че технологията и развитието на компанията е пробив в историята на изследванията за разширяване на употребата на антибиотици.

Обратно към номера

Съвременни възгледи за проблема с антибиотичната резистентност и нейното преодоляване в клиничната педиатрия

Известно е, че антибиотичната резистентност винаги е съществувала. Досега не е имало (и вероятно едва ли някога ще има) антибиотик, ефективен срещу всички патогенни бактерии.

Антибиотичната резистентност на микроорганизмите може да бъде истинска и придобита. Истинската (естествена) резистентност се характеризира с липсата на антибиотично действие на мишената в микроорганизмите или недостъпността на целта поради първичната ниска пропускливост или ензимна инактивация. Когато бактериите са естествено устойчиви, антибиотиците са клинично неефективни.

Придобитата резистентност се разбира като свойството на отделните щамове бактерии да поддържат жизнеспособност при тези концентрации на антибиотици, които потискат по-голямата част от микробната популация. Появата на придобита резистентност при бактериите не е непременно придружена от намаляване на клиничната ефикасност на антибиотика. Образуването на резистентност във всички случаи се дължи на генетиката – придобиване на нова генетична информация или промяна в нивото на експресия на собствените гени.

Известни са следните биохимични механизми на бактериална резистентност към антибиотици: промяна на целта на действие, инактивиране на антибиотика, активно елиминиране на антибиотика от микробната клетка (ефлукс), нарушена пропускливост на външните структури на микробната клетка, образуване на метаболитен шънт.

Причините за развитието на резистентност на микроорганизмите към антибиотици са разнообразни, сред които значително място заемат ирационалността и понякога погрешната употреба на лекарства.

1. Неоправдано назначаване на антибактериални средства.

Индикация за предписване на антибактериално лекарство е документирана или предполагаема бактериална инфекция. Най-честата грешка в амбулаторната практика, наблюдавана в 30-70% от случаите, е предписването на антибактериални лекарства за вирусни инфекции.

2. Грешки при избора на антибактериално лекарство.

Антибиотикът трябва да бъде избран, като се вземат предвид следните основни критерии: спектърът на антимикробната активност на лекарството in vitro, регионалното ниво на резистентност на патогените към антибиотика, доказана ефикасност в контролирани клинични проучвания.

3. Грешки при избора на режима на дозиране на антибактериалното лекарство.

Грешките при избора на оптимална доза антибактериално средство могат да се състоят както в недостатъчна, така и в прекомерна доза от предписаното лекарство, както и в грешен избор на интервали между инжекциите. Ако дозата на антибиотика е недостатъчна и не създава концентрации в кръвта и тъканите на дихателните пътища, надвишаващи минимално потискащите концентрации на основните патогени, което е условие за ерадикация на съответния патоген, тогава това става не само една от причините за неефективността на терапията, но също така създава реални предпоставки за формиране на резистентност на микроорганизмите ...

Грешният избор на интервали между инжекциите на антибактериални лекарства обикновено е причинен не толкова от трудностите при парентерално приложение на лекарства на амбулаторна база или негативното отношение на пациентите, колкото от липсата на познания на практикуващите за някои от фармакодинамичните и фармакокинетичните характеристики на лекарствата, които трябва да определят техния режим на дозиране.

4. Грешки при комбинирано предписване на антибиотици.

Една от грешките на антибиотичната терапия за респираторни инфекции, придобити в обществото, е неразумното предписване на комбинация от антибиотици. В съвременната ситуация, при наличието на широк арсенал от високоефективни антибактериални лекарства с широк спектър, показанията за комбинирана антибиотична терапия са значително стеснени и приоритетът при лечението на много инфекции остава монотерапията.

5. Грешки, свързани с продължителността на антибиотичната терапия.

По-специално, в момента в някои случаи се провежда неоправдано продължителна антибиотична терапия при деца. Подобни погрешни тактики се дължат преди всичко на недостатъчно разбиране на целта на самата антибактериална терапия, която се свежда преди всичко до ликвидиране на патогена или потискане на по-нататъшния му растеж, т.е. има за цел да потисне микробната агресия.

В допълнение към тези грешки при предписването на антибактериални лекарства, развитието на антибиотична резистентност се насърчава от социалния проблем с неадекватния достъп до лекарства, което води до появата на пазара на нискокачествени, но евтини лекарства, бързото развитие на резистентност. към тях и като следствие удължаване на времето на заболяване.

Като цяло развитието на антибиотична резистентност на микроорганизмите е свързано с биохимичните механизми, развити в хода на еволюцията. Съществуват следните начини за прилагане на антибиотична резистентност в бактериите: промяна на целта на антибиотично действие, инактивиране на самия антибиотик, намаляване на пропускливостта на външните структури на бактериалните клетки, образуване на нови метаболитни пътища и активно елиминиране на антибиотик от бактериалната клетка. Различните бактерии имат свои собствени механизми за развитие на резистентност.

Бактериалната резистентност към бета-лактамни антибиотици се развива при промяна на нормалните пеницилин-свързващи протеини (PBP); придобиване на способност да произвежда допълнително PBP с нисък афинитет към бета-лактами; прекомерно производство на нормално PBP (PBP-4 и -5) с по-нисък афинитет към бета-лактамни антибиотици от PBP-1, -2, -3. При грам-положителните микроорганизми цитоплазмената мембрана е относително пореста и директно граничи с пептидогликановия матрикс и следователно цефалоспорините лесно достигат PBP. За разлика от тях външната мембрана на грам-отрицателните микроорганизми има много по-сложна структура: тя се състои от липиди, полизахариди и протеини, което е пречка за проникването на цефалоспорините в периплазменото пространство на микробната клетка.

Намаляването на афинитета на PBP към бета-лактамните антибиотици се счита за водещ механизъм за образуване на резистентност. Neisseria гонореяи С treptococcus pneumoniaeкъм пеницилин. Метицилин-резистентни щамове Стафилококус ауреус(MRSA) произвеждат PBP-2 (PBP-2a), които се характеризират със значително намаляване на афинитета към пеницилин-резистентни пеницилини и цефалоспорини. Способността на тези "нови" PBP-2a да заместят основния PBP (с по-висок афинитет към бета-лактами) в крайна сметка води до образуването на резистентност към MRSA към всички цефалоспорини.

Разбира се, обективно, най-клинично значимият механизъм за развитие на резистентност на грам-отрицателните бактерии към цефалоспорините е производство на бета-лактамаза.

Бета-лактамазите са широко разпространени сред грам-отрицателните микроорганизми, а също така се произвеждат от редица грам-положителни бактерии (стафилококи). Към днешна дата са известни повече от 200 вида ензими. Напоследък до 90% от резистентните бактериални щамове, изолирани в клиниката, са способни да произвеждат бета-лактамази, което определя тяхната резистентност.

Не толкова отдавна бяха открити и така наречените бета-лактамази с разширен спектър (ESBL), кодирани от плазмиди. ESBLs са получени от TEM-1, TEM-2 или SHV-1 поради точкова мутация в активния център на ензимите и се произвеждат предимно Klebsiella pneumoniae... Продуктите на ESBL се свързват с високо ниво на резистентност към азтреонам и трето поколение цефалоспорини – цефтазидим и др.

Производството на бета-лактамази е под контрола на хромозомни или плазмидни гени и тяхното производство може да бъде индуцирано от антибиотици или медиирано от конституционни фактори в растежа и разпространението на бактериалната резистентност, с която плазмидите пренасят генетичен материал. Гените, кодиращи антибиотичната резистентност, възникват от мутации или попадат вътре в микробите отвън. Например, когато резистентни и чувствителни бактерии са конюгирани, гените за резистентност могат да бъдат прехвърлени с помощта на плазмиди. Плазмидите са малки генетични елементи под формата на ДНК вериги, затворени в пръстен, способни да прехвърлят от един към няколко резистентни гена не само между бактерии от същия вид, но и между микроби от различни видове.

В допълнение към плазмидите, гените за резистентност могат да влязат в бактериите чрез бактериофаги или да бъдат уловени от микроби от околната среда. В последния случай носители на резистентни гени са свободната ДНК на мъртвите бактерии. Въпреки това, въвеждането на резистентни гени с помощта на бактериофаги или улавянето на свободна ДНК, съдържаща такива гени, не означава, че техният нов гостоприемник е станал резистентен към антибиотици. За придобиване на резистентност е необходимо гените, които го кодират, да бъдат включени в плазмиди или в хромозомите на бактериите.

Инактивирането на бета-лактамните антибиотици от бета-лактамазата на молекулярно ниво е както следва. Бета-лактамазите съдържат стабилни комбинации от аминокиселини. Тези групи аминокиселини образуват кухина, в която бета-лактамът влиза по такъв начин, че серинът в центъра разрязва бета-лактамната връзка. В резултат на реакцията на свободната хидроксилна група на аминокиселината серин, която е част от активния център на ензима, с бета-лактамния пръстен се образува нестабилен ацилов етерен комплекс, който бързо претърпява хидролиза. В резултат на хидролизата се освобождава активна ензимна молекула и разрушена антибиотична молекула.

От практическа гледна точка при характеризиране на бета-лактамазите е необходимо да се вземат предвид няколко параметъра: специфичност на субстрата (способност за хидролизиране на отделни бета-лактамни антибиотици), чувствителност към действието на инхибиторите и локализация на гена.

Общоприетата класификация на Ричмънд и Сайкс разделя бета-лактамазите на 5 класа, в зависимост от ефекта върху антибиотиците (според Ю. Б. Белоусов се разграничават 6 вида). Клас I включва ензими, които разграждат цефалоспорините, II - пеницилини, III и IV - различни антибиотици с широк спектър на действие. Клас V включва ензими, които разграждат изоксазолилпеницилините. Бета-лактамазите, свързани с хромозоми (I, II, V), разцепват пеницилините, цефалоспорините и плазмид-свързаните (III и IV) - широкоспектърни пеницилини. Таблица 1 е показана класификацията на бета-лактамазите според K. Bush.

Отделни членове на семейството Enterobacteriaceae(Enterobacter spp., Citrobacter freundii, Morganella morganii, Serratia marcescens, Провиденсия spp.), както и Pseudomonasaeruginosaдемонстрират способността да произвеждат индуцируеми хромозомни цефалоспоринази, характеризиращи се с висок афинитет към цефамицини и цефалоспорини от трето поколение. Индукцията или стабилната „депресия” на тези хромозомни бета-лактамази по време на периода на „налягане” (използване) на цефамицини или цефалоспорини от трето поколение в крайна сметка ще доведе до образуване на резистентност към всички налични цефалоспорини. Разпространението на тази форма на резистентност се увеличава в случаите на лечение на инфекции, предимно причинени от Enterobacter cloaceaeи Pseudomonas aeruginosa, широкоспектърни цефалоспорини.

Хромозомните бета-лактамази, произведени от грам-отрицателни бактерии, са разделени на 4 групи. Първата група включва хромозомни цефалоспоринази (I клас ензими според Richmond - Sykes), 2-ра група ензими разгражда цефалоспорините, по-специално цефуроксим (цефуроксимази), 3-та включва бета-лактамази с широк спектър на активност, 4-та група - ензими, произведени от анаероби.

Хромозомните цефалоспоринази са разделени на два подтипа. Първият включва бета-лактамази, произведени от E.coli, Шигела, P.mirabilis; в присъствието на бета-лактамни антибиотици, те не повишават производството на бета-лактамази. В същото време P.aeruginosae, P.rettgeri, Morganella morganii, E.cloaceae, E.aerogenes, Citrobacter, Сератия spp. може да произвежда голям брой ензими в присъствието на бета-лактамни антибиотици (втори подтип).

За инфекция, причинена от P.aeruginosae, производството на бета-лактамаза не е основният механизъм на резистентност, т.е. само 4-5% от резистентните форми се дължат на производството на плазмидни и хромозомно-свързани бета-лактамази. По принцип резистентността е свързана с нарушение на пропускливостта на бактериалната стена и анормалната структура на PSP.

Хромозомните цефуроксимази са съединения с ниско молекулно тегло, които са активни in vitro срещу цефуроксим и са частично инактивирани от клавуланова киселина. Произвеждат се цефуроксимази P.vulgaris, P.cepali, P.pseudomallei... Първо поколение лабилни цефалоспорини стимулират производството на този тип бета-лактамаза. Възможна е индукция на цефуроксимази и стабилни цефалоспорини. Klebsiella синтезират хромозомно детерминирани бета-лактамази от клас IV, които разрушават пеницилин, ампицилин, цефалоспорини от първо поколение (широкоспектърни бета-лактамази), както и други цефалоспорини.

Хромозомни бета-лактамази на грам-отрицателни бактерии ( Морганела, Enterobacter, Pseudomonas) се произвеждат по-интензивно в присъствието на ампицилин и цефокситин. Въпреки това, тяхното производство и активност се инхибират от клавуланова киселина и особено от сулбактам.

Свързани с плазмид бета-лактамази, произведени от грам-отрицателни бактерии, предимно Escherichia coli и P.aeruginosae, определят преобладаващия брой вътрешноболнични щамове, резистентни към съвременните антибиотици. Множество бета-лактамазни ензими инактивират не само пеницилините, но и пероралните цефалоспорини и лекарства от първо поколение, както и цефомандол, цефазолин и цефоперазон. Ензими като PSE-2, OXA-3 хидролизират и определят ниската активност на цефтриаксон и цефтазидим. Описана е стабилността на цефокситин, цефотетан и лактамоцеф към ензими като SHV-2 и CTX-1.

Тъй като бета-лактамазите играят важна роля в екологията на редица микроорганизми, те са широко разпространени в природата. По този начин, в хромозомите на много видове грам-отрицателни микроорганизми, бета-лактамазни гени се откриват in vivo. Очевидно е, че въвеждането на антибиотиците в медицинската практика коренно промени биологията на микроорганизмите. Въпреки че подробностите на този процес са неизвестни, може да се предположи, че някои от хромозомните бета-лактамази са били мобилизирани в състава на мобилни генетични елементи (плазмиди и транспозони). Селективните предимства, които осигуряват на микроорганизмите притежание на тези ензими, доведоха до бързото разпространение на последните сред клинично значимите патогени.

Най-често срещаните ензими с хромозомна генна локализация са бета-лактамазите от клас С (група на Буш 1). Гените за тези ензими се намират в хромозомите на почти всички грам-отрицателни бактерии. За бета-лактамази от клас С с локализация на хромозомен ген са характерни определени характеристики на експресия. Някои микроорганизми (напр. E.coli)хромозомните бета-лактамази се експресират постоянно, но на много ниско ниво, недостатъчно дори за хидролиза на ампицилин.

За микроорганизми от групата Enterobacter, Сератия, Морганелаа други се характеризират с индуцируем тип изразяване. При липса на антибиотици в средата, ензимът практически не се произвежда, но след контакт с някои бета-лактами скоростта на синтез рязко се увеличава. При нарушаване на регулаторните механизми е възможна постоянна хиперпродукция на ензима.

Въпреки факта, че вече са описани повече от 20 клас С бета-лактамази, разположени върху плазмиди, тези ензими все още не са получили широко разпространение, но в близко бъдеще те могат да представляват истински клиничен проблем.

Хромозомна бета-лактамаза K.pneumoniae, K.oxytoca, C.diversusи P.vulgarisпринадлежат към клас А, те също се характеризират с разлики в израза. Въпреки това, дори в случай на свръхпроизводство на тези ензими, микроорганизмите остават чувствителни към някои цефалоспорини от III поколение. Хромозомните бета-лактамази на Klebsiella принадлежат към групата на Bush 2be, а бета-лактамазите C.diversusи P.vulgaris- към група 2е.

По не съвсем ясни причини мобилизирането на бета-лактамазите от клас А към мобилните генетични елементи става по-ефективно от ензимите от клас C. Следователно има всички основания да се предположи, че плазмидните бета-лактамази SHV1 и техните производни, които са широко разпространени сред грам- отрицателни микроорганизми, са получени от хромозомни бета-лактамази K.pneumoniae.

Исторически, първите бета-лактамази, които причиняват сериозни клинични проблеми, са стафилококовите бета-лактамази (група на Буш 2а). Тези ензими ефективно хидролизират естествени и полусинтетични пеницилини, възможна е и частична хидролиза на цефалоспорини от 1-во поколение, чувствителни са към действието на инхибитори (клавуланат, сулбактам и тазобактам).

Ензимните гени са локализирани върху плазмиди, което осигурява бързото им вътрешно- и междувидово разпространение сред грам-положителните микроорганизми. До средата на 50-те години на миналия век в редица региони повече от 50% от стафилококовите щамове произвеждат бета-лактамази, което води до рязко намаляване на ефективността на пеницилина. До края на 90-те години честотата на производство на бета-лактамаза сред стафилококите почти повсеместно надвишава 70-80%.

При грам-отрицателните бактерии първият клас А плазмид бета-лактамаза (ТЕМ-1) е описан в началото на 60-те години, малко след въвеждането на аминопеницилините в медицинската практика. Поради плазмидната локализация на гените, TEM-1 и две други бета-лактамази от клас А (TEM-2, SHV-1) за кратко време се разпространяват сред членовете на семейството Enterobacteriaceaeи други грам-отрицателни микроорганизми почти навсякъде.

Тези ензими се наричат ​​широкоспектърни бета-лактамази. Според класификацията на Буш, широкоспектърните бета-лактамази принадлежат към група 2b. Практически важните свойства на широкоспектърните бета-лактамази са както следва:

- цефалоспорините от III-IV поколение и карбапенемите са резистентни към тях;

- способността да хидролизира естествени и полусинтетични пеницилини, цефалоспорини 1-во поколение, частично цефоперазон и цефамандол;

Периодът от края на 60-те до средата на 80-те години е белязан от интензивно развитие на бета-лактамни антибиотици; карбокси- и уреидопеницилините, както и цефалоспорините от три поколения бяха въведени в практиката. По отношение на нивото и спектъра на антимикробна активност, както и фармакокинетичните характеристики, тези лекарства са значително по-добри от аминопеницилините. Освен това повечето от цефалоспорините от II и III поколение се оказаха резистентни към широк спектър от бета-лактамази.

Известно време след въвеждането в практиката на цефалоспорини от II-III поколения практически не се наблюдава придобита резистентност към тях сред ентеробактериите. Въпреки това, още в началото на 80-те години на миналия век се появяват първите съобщения за щамове с плазмидна локализация на детерминантите на резистентност към тези антибиотици. Бързо беше установено, че тази резистентност е свързана с производството на ензими от микроорганизми, които са генетично свързани с широкоспектърни бета-лактамази (TEM-1 и SHV-1), новите ензими се наричат ​​бета-лактамази с разширен спектър (ESBL) .

Първият идентифициран ензим с разширен спектър е TEM-3 бета-лактамаза. Към днешна дата са известни около 100 производни на ензима ТЕМ-1. Най-често се откриват ТЕМ-тип бета-лактамази E.coliи K.pneumoniae, обаче откриването им е възможно сред почти всички представители Enterobacteriaceaeи редица други грам-отрицателни микроорганизми.

Според класификацията на Буш, бета-лактамазите от типа TEM и SHV принадлежат към групата 2be. Практически важните свойства на ESBL са следните:

- способността да хидролизира цефалоспорини I-III и в по-малка степен IV поколение;

- карбапенемите са устойчиви на хидролиза;

- цефамицините (цефокситин, цефотетан и цефметазол) са устойчиви на хидролиза;

- чувствителност към действието на инхибитори;

- плазмидна локализация на гени.

Сред бета-лактамазите от типа TEM и SHV са описани ензими със особен фенотип. Те не са чувствителни към действието на инхибитори (клавуланат и сулбактам, но не и тазобактам), но хидролитичната им активност спрямо повечето бета-лактами е по-ниска от тази на прекурсорните ензими. Ензимите, наречени устойчиви на инхибитори TEM (IRT), са включени в групата 2br според класификацията на Буш. На практика микроорганизмите, притежаващи тези ензими, проявяват висока устойчивост към защитени бета-лактами, но са само умерено устойчиви към цефалоспорини от I-II поколение и са чувствителни към III-IV поколение цефалоспорини. Въпреки това, трябва да се отбележи, че някои бета-лактамази съчетават резистентност към инхибитори и разширен спектър на хидролитична активност.

Ензимите, чийто брой бързо нараства през последните години, включват СТХ-тип бета-лактамази (цефотаксимази), които са добре дефинирана група, която се различава от другите ензими от клас А. Предпочитаният субстрат на тези ензими, за разлика от към TEM- и SHV - производни, не е цефтазидим или цефподоксим, а цефотаксим. Цефотаксимазите се срещат при различни представители Enterobacteriaceae(главно при E.coliи Salmonella enterica) в географски отдалечени региони на земното кълбо. В същото време е описано разпространението на клоново свързани щамове в Източна Европа Salmonella typhimuriumпроизвежда ензима CTX-M4. Според класификацията на Буш, бета-лактамазите от типа CTX принадлежат към групата 2be. Произходът на ензимите от типа CTX е неясен. Открива се значителна степен на хомология с хромозомните бета-лактамази K.oxytoca, C.diversus, P.vulgaris, S.fonticola... Напоследък беше установена висока степен на хомология с хромозомната бета-лактамаза Kluyvera ascorbata.

Известни са и редица редки ензими, принадлежащи към клас А и имат фенотип, характерен за ESBL (способност за хидролизиране на цефалоспорини от трето поколение и чувствителност към инхибитори). Тези ензими (BES-1, FEC-1, GES-1, CME-1, PER-1, PER-2, SFO-1, TLA-1 и VEB-1) бяха изолирани от ограничен брой щамове от различни типове на микроорганизми в различни региони на света от Южна Америка до Япония. Изброените ензими се различават по предпочитаните от тях субстрати (някои представители на III поколение цефалоспорини). Повечето от тези ензими са описани след публикацията на Bush et al., и следователно тяхната позиция в класификацията не е определена.

ESBL включва и ензими от клас D. Техните предшественици, широкоспектърни бета-лактамази, хидролизиращи главно пеницилин и оксацилин, са слабо чувствителни към инхибитори и са разпространени главно в Турция и Франция сред P.aeruginosa... Гените за тези ензими обикновено са разположени върху плазмиди. Повечето от ензимите, показващи фенотипа с разширен спектър (преференциална хидролиза на цефотаксим и цефтриаксон - OXA-11, -13, -14, -15, -16, -17, -8, -19, -28) са получени от бета -лактамаза ОХА-10. Според класификацията на Буш, OXA-тип бета-лактамази принадлежат към група 2d.

Буш идентифицира още няколко групи ензими, които се различават значително по свойства (включително спектъра на действие), но обикновено не се считат за бета-лактамази с разширен спектър. За ензимите от група 2с преобладаващите субстрати са пеницилините и карбеницилините, те се срещат сред P.aeruginosa, Aeromonas hydrophilia, Вибрион холера, Acinetobacter calcoaceticusи някои други грам-отрицателни и грам-положителни микроорганизми, гените често са локализирани върху хромозоми.

За ензимите от група 2е преобладаващият субстрат са цефалоспорините; хромозомно индуцируемите цефалоспоринази се считат за типичен пример. P.vulgaris... Бета-лактамазите от тази група също са описани в Bacteroides fragilisи по-рядко при други микроорганизми.

Група 2f включва редки ензими от клас А, способни да хидролизират повечето бета-лактами, включително карбапенеми. Livermore класифицира тези ензими като бета-лактамази с разширен спектър, докато други не го правят.

В допълнение към изброените бета-лактамази е необходимо да се споменат последните две групи ензими, включени в класификацията на Буш. Ензимите от група 3 включват редки, но потенциално изключително важни метал-бета-лактамази от клас B, естествено открити сред Стенотрофомонас малтофилияи рядко се среща в други микроорганизми ( B.fragilis, A.hydrophila, P.aeruginosaи т.н.). Отличителна черта на тези ензими е способността да хидролизират карбапенемите. Група 4 включва слабо разбрани пеницилинази P.aeruginosaпотиснат от клавуланова киселина.

Честотата на ESBL варира значително в различните географски региони. Така, според данните от многоцентровото проучване MYSTIC, в Европа най-високата честота на разпространение на ESBL постоянно се отбелязва в Русия и Полша (повече от 30% сред всички изследвани щамове на enterobacteriaceae). В някои лечебни заведения на Руската федерация честотата на производство на ESBL сред Klebsiella spp.надхвърля 90%. В зависимост от спецификата на лечебното заведение, най-често срещаните механизми на резистентност (резистентност към метицилин, резистентност към флуорохинолони, хиперпродукция на хромозомни бета-лактамази и др.) могат да бъдат най-често срещани в него.

ESBL, както вече споменахме, имат широк спектър на действие, в една или друга степен хидролизират почти всички бета-лактамни антибиотици, с изключение на цефамицините и карбапенемите.

Въпреки това, наличието на детерминант за резистентност към който и да е антибиотик в микроорганизма не винаги означава клиничен неуспех при лечението с това лекарство. По този начин има съобщения за висока ефикасност на цефалоспорини от трето поколение при лечението на инфекции, причинени от ESBL-продуциращи щамове.

По целия свят, за да се повиши ефективността и безопасността на антибактериалните и антивирусните средства и да се предотврати развитието на антибиотична резистентност, се създават дружества и асоциации, приемат се декларации, разработват се образователни програми за рационална антибиотична терапия. Най-важните от тях са:

- "План за действие за обществено здравеопазване за борба с антибиотичната резистентност", предложен от Американското дружество по микробиология и няколко американски агенции, 2000 г.;

- "Глобална стратегия на СЗО за ограничаване на антибиотичната резистентност", 2001г

Освен това Канада (2002 г.) прие Световната декларация за борба срещу антимикробната резистентност, в която се посочва, че антибиотичната резистентност корелира с тяхната клинична неефективност, създава се от хората и само хората могат да решат този проблем, а неоправданата употреба на антибиотици от населението, Погрешните схващания и подценяването на проблема с резистентността от лекари и фармацевти, предписващи антибиотици, могат да доведат до разпространение на резистентност.

В нашата страна през 2002 г. съгласно заповед на Министерството на здравеопазването на Украйна № 489/111 от 24.12.2002 г. беше създадена комисия за наблюдение на рационалното използване на антибактериални и антивирусни средства.

Основните задачи при изследване на антибиотичната чувствителност и антибиотичната резистентност са следните:

- разработване на местни и регионални стандарти за превенция и лечение на болнични и придобити в обществото инфекции;

- обосновка на мерките за ограничаване на разпространението на антибиотична резистентност в болнични условия;

- идентифициране на първоначалните признаци за формиране на нови механизми за стабилност;

- идентифициране на закономерностите на глобалното разпространение на определени детерминанти на съпротивата и разработване на мерки за ограничаването й.

- изпълнение на дългосрочна прогноза за разпространението на определени резистентни механизми и обосноваване на насоки за разработване на нови антибактериални лекарства.

Антибиотичната резистентност и антибиотичната чувствителност се изследват както чрез „точкови” методи (в рамките на една и съща институция, регион, държава), така и чрез динамично наблюдение на разпространението на резистентността.

Трудно е да се сравнят данните, получени при използване на търговски системи за оценка на чувствителността към антибиотици от различни производители. Ситуацията се усложнява допълнително от наличието на различни национални критерии за чувствителност. Така че само сред европейските държави национални критерии за чувствителност съществуват във Франция, Великобритания, Германия и редица други. В отделните институции и лаборатории методите за вземане на проби и оценка на клиничната значимост на изолати често се различават значително.

Все пак трябва да се отбележи, че употребата на антибиотик не винаги води до антибиотична резистентност (доказателство за това е чувствителността Enterococcus faecalisкъм ампицилин, който не се е променил от десетилетия) и освен това не зависи от продължителността на употреба (резистентност може да се развие през първите две години от употребата му или дори на етапа на клинични изпитвания).

Има няколко начина за преодоляване на антибиотичната резистентност на бактериите. Една от тях е защитата на известни антибиотици от унищожаване от ензими на бактерии или от отстраняване от клетката с помощта на мембранни помпи. Така се появиха "защитени" пеницилини - комбинации от полусинтетични пеницилини с инхибитори на бактериалните бета-лактамази. Съществуват редица съединения, които инхибират производството на бета-лактамази, някои от които са намерили своето приложение в клиничната практика:

- клавуланова киселина;

- пенициланови киселини;

- сулбактам (сулфон на пенициланова киселина);

- 6-хлорпенициланова киселина;

- 6-йодопенициланова киселина;

- 6-бромопенициланова киселина;

- 6-ацетилпенициланова киселина.

Има два вида бета-лактамазни инхибитори. Първата група включва антибиотици, които са устойчиви на действието на ензими. Такива антибиотици, в допълнение към антибактериалната активност, имат инхибиращи свойства срещу бета-лактамазите, които се проявяват при висока концентрация на антибиотици. Те включват метицилин и изоксазолилпеницилини, моноциклични бета-лактами като карбапенем (тиенамицин).

Втората група се състои от бета-лактамазни инхибитори, които проявяват инхибиторна активност при ниски концентрации и антибактериални свойства при високи концентрации. Пример за това е клавуланова киселина, халогенирани пенициланови киселини, сулфон на пенициланова киселина (сулбактам). Клавулановата киселина и сулбактамът блокират хидролизата на пеницилин от стафилококи.

Най-широко използваните инхибитори на бета-лактамазата са клавуланова киселина и сулбактам, които имат хидролитична активност. Сулбактам блокира бета-лактамазите от клас II, III, IV и V, както и хромозомно-медиираните цефалоспоринази от клас I. Подобни свойства има и клавулановата киселина. Разликата между лекарствата е, че в много по-ниски концентрации сулбактамът блокира образуването на хромозомно-медиирани бета-лактамази, а клавулановата киселина блокира образуването на плазмид-свързани ензими. Освен това сулбактамът има необратим инхибиторен ефект върху редица лактамази. Включването на бета-лактамазен инхибитор клавуланова киселина в средата повишава чувствителността на устойчивите на пеницилин стафилококи от 4 до 0,12 μg / ml.

Използването на комбинации от антибиотици също изглежда обещаващ подход за преодоляване на резистентността на бактериите към антибиотици; провеждане на таргетна и тясно насочена антибактериална терапия; синтез на нови съединения, принадлежащи към известни класове антибиотици; търсене на принципно нови класове антибактериални лекарства.

За да се предотврати развитието на лекарствена резистентност на микроорганизмите, е необходимо да се ръководите от следните принципи:

1. Провеждайте терапия с използване на антибактериални лекарства в максимални дози до пълното преодоляване на заболяването (особено в тежки случаи); предпочитаният начин на приложение на лекарствата е парентерален (като се вземе предвид локализацията на процеса).

2. Периодично заменяйте широко използвани лекарства с новоразработени или рядко предписвани (резервни) лекарства.

3. Комбинираното използване на редица лекарства е теоретично оправдано.

4. Лекарства, към които микроорганизмите развиват резистентност от стрептомицинов тип, не трябва да се предписват като монотерапия.

5. Не заменяйте едно антибактериално лекарство с друго, към което съществува кръстосана резистентност.

6. Към антибактериални лекарства, предписани профилактично или външно (особено под формата на аерозол), резистентността се развива по-бързо, отколкото при парентерално или поглъщане. Локалното приложение на антибактериални лекарства трябва да бъде сведено до минимум. В този случай, като правило, се използват средства, които не се използват за системно лечение и с нисък риск от бързо развитие на резистентност към тях.

7. Да се ​​оцени вида на антибактериалното лекарство (приблизително веднъж годишно), което най-често се използва за терапевтични цели, и да се анализират резултатите от лечението. Необходимо е да се прави разлика между най-често използваните антибактериални лекарства и в тежки случаи резерв и дълбок резерв.

8. Систематизиране на заболяването в зависимост от локализацията на огнището на възпалението и тежестта на състоянието на пациента; да разпределят антибактериални лекарства за употреба в съответната област (орган или тъкан) и за употреба в изключително тежки случаи, като употребата им трябва да бъде одобрена от компетентни лица, които са специално ангажирани с антибиотичната терапия.

9. Периодично оценявайте вида на патогена и резистентността на щамовете микроорганизми, циркулиращи в болничната среда, очертавайте мерките за контрол за предотвратяване на нозокомиална инфекция.

10. При неконтролирано използване на антибактериални средства вирулентността на инфекциозните агенти се увеличава и се появяват форми, устойчиви на лекарства.

11. Ограничете употребата в хранително-вкусовата промишленост и ветеринарната медицина на тези лекарства, които се използват за лечение на хора.

12. Като начин за намаляване на резистентността на микроорганизмите се препоръчва използването на лекарства с тесен спектър на действие.

ДЕКЛАРАЦИЯ

за борба с антимикробната резистентност, приет на Световния ден на съпротивата (16 септември 2000 г., Торонто, Онтарио, Канада)

Намерихме врага, а врагът сме ние.

Разпознат:

1. Антимикробните лекарства (АП) са незаменими ресурси.

2. Резистентността корелира с клиничен неуспех.

3. Съпротивата се създава от човека и само човек може да реши този проблем.

4. Антибиотиците са социални лекарства.

5. Прекомерното използване на АП от населението, погрешните схващания и подценяването на проблема с резистентността от лекари и фармацевти, предписващи АП, водят до разпространение на резистентността.

6. Използването на АП в селското стопанство и ветеринарната медицина допринася за натрупване на резистентност в околната среда.

Действия:

1. Мониторингът на резистентността и епидемиологичното наблюдение трябва да станат рутинни както в поликлиниката, така и в болницата.

2. Използването на антибиотици като стимулатори на растежа в животновъдството трябва да бъде преустановено в световен мащаб.

3. Рационалното използване на АП е основната мярка за намаляване на резистентността.

4. Създаване на образователни програми за лекари и фармацевти, предписващи АП.

5. Разработване на нови АП.

предлага:

1. Необходимо е създаване на специализирани институции за въвеждане на нови АП и наблюдение на развитието на резистентност.

2. Да се ​​създадат комитети за контрол на АП както във всички лечебни заведения, в които се назначават АП, така и в държави и региони за разработване и прилагане на политики за тяхното използване.

3. Продължителността на лечението и режимите на дозиране на АР трябва да се преразгледат в съответствие със структурата на резистентността.

4. Препоръчително е да се проведат изследвания за определяне на най-активното лекарство в антибиотичните групи за контролиране на развитието на резистентност.

5. Необходимо е преразглеждане на подходите за използване на АП с профилактична и терапевтична цел във ветеринарната медицина.

7. Разработване на антибиотици, специфично действащи върху патогени или тропни към различни органи и системи на човешкото тяло.

9. Обърнете повече внимание на възпитателната работа сред населението.

Глобална стратегия на СЗО за ограничаване на антимикробната резистентност

На 11 септември 2001 г. Световната здравна организация публикува Глобалната стратегия за ограничаване на антимикробната резистентност. Тази програма има за цел да гарантира, че основните лекарства като антибиотиците са ефективни не само за сегашното поколение, но и за бъдещето. Без съгласувани действия от страна на всички страни, много от големите открития, направени от медицински учени през последните 50 години, могат да загубят своето значение поради разпространението на антибиотичната резистентност.

Антибиотиците са едно от най-значимите открития на 20-ти век. Благодарение на тях стана възможно да се лекуват и лекуват онези заболявания, които преди това са били фатални (туберкулоза, менингит, скарлатина, пневмония). Ако човечеството не може да защити това най-голямо постижение на медицинската наука, то ще влезе в постантибиотичната ера.

През последните 5 години фармацевтичната индустрия е похарчила повече от 17 милиона долара за изследвания и разработки на лекарства, използвани за лечение на инфекциозни заболявания. Ако лекарствената резистентност на микроорганизмите се развие бързо, по-голямата част от тази инвестиция може да бъде загубена.

Стратегията на СЗО за ограничаване на антимикробната резистентност се отнася за всеки, който е замесен по някакъв начин с употребата или предписването на антибиотици, от пациенти до лекари, от администратори на болници до министри на здравеопазването. Тази стратегия е резултат от 3 години работа на експерти на СЗО и сътрудничещи организации. Той има за цел да насърчи разумната употреба на антибиотици, за да се сведе до минимум резистентността и да се даде възможност на бъдещите поколения да използват ефективни антимикробни лекарства.

Информираните пациенти няма да могат да оказват натиск върху лекарите да предписват антибиотици. Образованите лекари ще предписват само лекарствата, които наистина са необходими за лечението на пациента. Администраторите на болницата ще могат да извършват подробен мониторинг на ефективността на лекарствата на място. Здравните министри ще могат да гарантират, че повечето лекарства, които наистина са необходими, са достъпни за употреба, докато неефективните лекарства не се използват.

Използването на антибиотици в хранителната промишленост също допринася за повишаване на антибиотичната резистентност. Днес 50% от всички произведени антибиотици се използват в селското стопанство не само за лечение на болни животни, но и като стимуланти на растежа при едър рогат добитък и домашни птици. Резистентните микроорганизми могат да се предават от животни на хора. За да се предотврати това, СЗО препоръчва последователност от действия, включително задължителни рецепти за всички антибиотици, използвани за лечение на животни, и постепенно премахване на антибиотиците, използвани като стимулатори на растежа.

Антибиотичната резистентност е естествен биологичен процес. Сега живеем в свят, в който резистентността към антибиотици се разпространява бързо и все по-голям брой основни лекарства стават неефективни. Понастоящем е регистрирана резистентност на микроорганизмите към антибиотици, използвани за лечение на менингит, полово предавани болести, болнични инфекции и дори към нов клас антиретровирусни лекарства, използвани за лечение на HIV инфекция. В много страни Mycobacterium tuberculosis е устойчив на поне две от най-ефективните лекарства, използвани за лечение на туберкулоза.

Този проблем важи еднакво както за високоразвитите, така и за индустриализираните и за развиващите се страни. Прекомерната употреба на антибиотици в много развити страни, недостатъчната продължителност на курса на лечение за бедните - в крайна сметка създава същата заплаха за човечеството като цяло.

Антибиотичната резистентност е глобален проблем. Няма държава, която може да си позволи да го игнорира, и няма държава, която да не може да му отговори. Само едновременно извършваните действия за ограничаване на нарастването на антибиотичната резистентност във всяка отделна страна ще могат да дадат положителни резултати в целия свят.

Библиография

1. Антибиотична терапия: Практическо ръководство / Изд. L.S. Страчунски, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлов. - М .: RC "Farmedinfo", 2000.

2. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клинична фармакология и фармакотерапия: Ръководство за лекари. - М., 1997.

3. Березняков И.Г. Резистентност на микробите към антибиотици // Клинична антибиотична терапия. - 1999. - № 1 (1).

4. Волосовец А.П., Кривопустов С.П. Цефалоспорините в практиката на съвременната педиатрия. - Харков: Прапор, 2007 .-- 184 с.

5. Посохова К.А., Викторов О.П. Антибиотици (сила, zasosuvannya, взаимодействие): Navch. пособник. - Тернопол: ТДМУ, 2005.

6. Практическо ръководство за противоинфекциозна химиотерапия / Изд. L.S. Страчунски, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлов. - М.: Борхес, 2002 г.

7. Яковлев С.В. Антимикробна химиотерапия. - М .: АД "Фармарус", 1997.

8. Буш, К., Характеристика на бета-лактамазите, Антимикроб. Агенти Chemother. - 1989 .-- 33.

9. Fridkin S.K., Gaynes R.P. Антимикробна резистентност в интензивни отделения // Клиники по гръдна медицина. - 1999 .-- 20.

10. Ръководство за антимикробна терапия / J.A. Sanford et al. (Годишна справка).

11. Jacoby G.A., Medeiros A.A. Бета-лактамази с по-широк спектър // Антимикроб. Агенти Chemother. - 1991 .-- 35.

12. Klugman K.P. Пневмококова резистентност към антибиотици // Clin. Microbiol. Rev. - 1990. - Т. 3.

13. Ливърмор Д.М. Механизми на резистентност към бета-лактамни антибиотици // J. Infect. Dis. 1991. 78 (доп.).

14. McGowan J.E.J. Антимикробна резистентност в болничните организми и нейната връзка с употребата на антибиотици // Rev. Инфектирайте. Dis. - 1983. - Т. 5 (6).

15. Norrby S.R. Антибиотична резистентност: проблем, причинен от себе си // J. Intern. Мед. - 1996. - Т. 239.

16. Poole K. Бактериална резистентност към множество лекарства - акцент върху механизмите на изтичане и Pseudomonas aeruginosa // J. Antimicrob. Chemother. - 1994 .-- 34.

17. Червена книга. Доклад на Комитета по инфекциозни болести / Американската академия по педиатрия (годишен).

18. Рационалната употреба на наркотиците. Доклад на Конференцията на експертите. Найроби, 25-29 ноември. - Женева: СЗО, 1987.

19. Самосвал D.J. Начин на действие на бета-лактамните антибиотици // Pharmacol. те - 1985 .-- 27.

20. Световна здравна организация. Управление на дете със сериозна инфекция или тежко недохранване: насоки за грижи на ниво първо насочване в развиващите се страни. - Женева, 2000г.

Антибактериалните лекарства са важен и често основен компонент на комплексната терапия на инфекциозната патология в акушерската практика, тяхното рационално и разумно използване в повечето случаи определя ефективността на лечението, благоприятните акушерски и неонатални резултати.

В Русия в момента се използват 30 различни групи антибиотици, а броят на лекарствата (с изключение на неоригиналните) наближава 200. В Съединените щати е доказано, че антибиотиците са сред най-често предписваните лекарства за бременни жени: 3 от 5 лекарства, използвани по време на бременност, са антибактериални средства. Въпреки че малко проучвания са идентифицирали възможните отрицателни ефекти от антибиотичната терапия по време на бременност, честотата на употреба на антимикробни лекарства по време на бременност остава до голяма степен неизвестна.

Трябва да се каже, че микробиологичната особеност на гнойно-възпалителните заболявания в акушерството, гинекологията и неонатологията е полимикробната етиология на тези заболявания. Сред причинителите на гнойно-възпалителни заболявания на урогениталния тракт при бременни жени и жени след раждане доминират опортюнистични ентеробактерии ( Е. коли, клебсиела spp ., Протей spp.), често във връзка със задължителни анаероби от семейството на бактероидите - Превотела spp. и анаеробни коки. През последните години ролята на ентерококите в етиологията на гнойно-възпалителните заболявания в акушерството и неонатологията се е увеличила, което очевидно е свързано с резистентността на тези бактерии към цефалоспорините, които се използват широко в акушерската практика. Общите закономерности на динамиката на етиологичната структура на гнойно-възпалителните заболявания ни позволяват да кажем, че във всяка болница има определена епидемиологична ситуация, биологични характеристики на патогените и тяхната чувствителност към антибиотици, във връзка с което се извършва локален мониторинг на видовия състав. и е необходима антибиотична резистентност на екскретираните микроорганизми, което определя избора на лекарства за профилактика и лечение на заболяването.

Използването на антибактериални лекарства в акушерската практика има редица характеристики, които трябва да се имат предвид за ефективното лечение на инфекциозни и възпалителни заболявания при бременни жени и жени след раждане. Антибактериалната терапия на гнойно-възпалителни заболявания в акушерството и гинекологията може да бъде ефективна само като се вземе предвид тяхната клиника, етиология, патогенеза и редица особености, които възникват в тялото на бременните жени и определят правилния избор и адекватна употреба на антибактериални лекарства.

По време на бременност антибиотичната терапия трябва да бъде насочена към елиминиране на инфекцията, предотвратяване на инфекция на плода и новороденото, както и развитието на следродилни гнойно-възпалителни заболявания. Рационалното и ефективно използване на антибиотици по време на бременност предполага изпълнението на следните условия:

• необходимо е да се използват лекарства само с установена безопасност на употреба по време на бременност, с известни метаболитни пътища (критерии на Американската администрация по храните и лекарствата (FDA));
• при предписване на лекарства трябва да се има предвид продължителността на бременността, е необходимо да се внимава особено при предписване на антимикробни лекарства през първия триместър на бременността;
• по време на лечението е необходимо внимателно наблюдение на състоянието на майката и плода.

Антибактериалните лекарства за употреба в акушерската практика не трябва да имат нито тератогенни, нито ембриотоксични свойства; доколкото е възможно, с максимална ефикасност, да бъде нискотоксичен, с минимална честота на нежелани лекарствени реакции. Редица съвременни антибиотици напълно удовлетворяват тези изисквания, по-специално инхибиторно защитени пеницилини, цефалоспорини и макролиди. Съвременната антибиотична терапия на определени нозологични форми започва с емпирично лечение, когато антибиотиците се прилагат веднага след диагностицирането на заболяването, като се вземат предвид възможните патогени и тяхната чувствителност към лекарства. При избора на лекарство за започване на терапия се вземат предвид добре познатите литературни данни за неговия спектър на действие върху микроорганизмите, фармакокинетични характеристики, етиологична структура на този възпалителен процес и структура на антибиотичната резистентност. Преди започване на терапията от пациента трябва да се вземе материал за микробиологично изследване.

От първите дни на заболяването е препоръчително да се предпише антибиотик или комбинация от антибиотици, която да покрива максимално спектъра на възможните причинители на заболяването. За целта е необходимо да се използват комбинации от синергично действащи антибиотици с допълнителен спектър на действие или едно лекарство с широк спектър на действие. При положителна динамика на заболяването, въз основа на резултатите от микробиологично изследване, е възможно преминаване към лекарства с по-тесен спектър на действие. След изолиране на патогена и определяне на неговата чувствителност към антимикробни лекарства, при липса на клиничен ефект от започнатата емпирична терапия, е препоръчително да продължи лечението с лекарството, към което според анализа е чувствителен причинителят на заболяването . Целевата монотерапия често е по-ефективна и по-рентабилна. Комбинацията от антибактериални лекарства е показана при лечението на заболявания с полимикробна етиология, за да се намали възможността за развитие на антибиотична резистентност на някои видове бактерии, да се възползват от комбинираното действие на антибиотиците, включително намаляване на дозата на използваните лекарства и тяхното странични ефекти. Трябва обаче да се има предвид, че комбинираната терапия обикновено е по-малко рентабилна от монотерапията.

Антибактериалната терапия на гнойно-възпалителни заболявания в акушерството и гинекологията трябва да бъде системна, а не локална. При системно лечение е възможно да се създаде необходимата концентрация на антибиотици в кръвта и лезията, като се поддържа за необходимото време. Локалната употреба на антибактериални лекарства не позволява постигането на посочения ефект, което от своя страна може да доведе до селекцията на резистентни щамове бактерии и недостатъчна ефективност на локалната антибиотична терапия.

Антибиотичната резистентност на микроорганизмите е един от най-острите проблеми на съвременната медицина. Устойчивостта на микроорганизмите се разделя на два вида: първична (специфична), поради липсата на мишена за лекарството, непроницаемостта на клетъчната мембрана, ензимната активност на патогена; и вторични, придобити, - при използване на погрешни дози от лекарството и др.

„Ако съвременната медицина... не преразгледа фундаментално отношението си към употребата на антибиотици, рано или късно ще настъпи постантибиотичната ера, в която много често срещани инфекциозни заболявания няма да имат какво да лекуват и те отново ще отнемат много човешки животи. . Хирургията, трансплантацията и много други клонове на медицината ще станат невъзможни... ”Тези горчиви думи на генералния директор на Световната здравна организация (СЗО), д-р Маргарет Чен, изречени на Световния ден на здравето 2011 г., днес звучат още по-актуално. Резистентните към лекарства бактерии бързо се разпространяват по цялата планета. Все повече и повече основни лекарства спират да действат върху бактериите. Арсеналът от терапевтични средства бързо намалява. Днес в Европейския съюз, Норвегия и Исландия около 25 000 души умират всяка година от инфекции, причинени от резистентни бактерии, повечето от които се срещат в болници. Вътрешният проблем с лекарствената резистентност на микроорганизмите също се разглежда като заплаха за националната сигурност, което се потвърждава от Световния икономически форум, който включи Русия в списъка на страните с глобален риск, тъй като 83,6% от руските семейства приемат антимикробни лекарства неконтролируемо. Според Министерството на здравеопазването на Руската федерация около 16% от руснаците днес имат антибиотична резистентност. В същото време 46% от населението на Русия е убедено, че антибиотиците убиват вирусите по същия начин като бактериите и затова предписват антибиотици за себе си при първите симптоми на ТОРС и грип. В момента 60–80% от лекарите в Руската федерация предписват антибиотици за презастраховане, без да проверяват дали те ще действат върху даден бактериален щам при даден пациент. Ние отглеждаме чудовища със собствените си ръце - супербактерии. В същото време през последните 30 години не е открит нито един нов клас антибиотици, но в същото време резистентността на някои патогени към отделни антибиотици напълно изключва възможността за тяхното използване в момента.

Основна причина за резистентност е неправилната употреба на антимикробни лекарства, като:

• употребата на лекарства ненужно или срещу заболяване, което това лекарство не лекува;
• прием на лекарства без рецепта от медицински специалист;
• неспазване на предписания режим на прием на антибиотици (недостатъчна или прекомерна употреба на лекарства);
• прекомерно предписване на антибиотици от лекарите;
• предаване на антибиотици на други или използване на остатъци от предписани лекарства.

Устойчивостта заплашва напредъка на съвременната медицина. Връщането към ерата преди антибиотиците може да доведе до факта, че много инфекциозни заболявания в бъдеще ще станат нелечими и неконтролируеми. Много страни вече имат правителствени програми за борба с антибиотичната резистентност.

През последните години терминът „супербъбрица“ все по-често се появява не само в професионалната литература, но и в медиите за немедицинска аудитория. Това са микроорганизми, които са устойчиви на всички известни антибиотици. Като правило нозокомиалните щамове са супербактерии. Появата на резистентност към антибиотици е естествен биологичен феномен, отразяващ в действие еволюционните закони на променливостта и естествения подбор на Чарлз Дарвин, с единствената разлика, че човешката дейност действа като фактор на "селекция", а именно ирационалното използване на антибиотици. Бактериалната резистентност към антибиотици се развива в резултат на мутации или в резултат на придобиване на резистентни гени от други бактерии, които вече имат резистентност. Оказа се, че супербактериите се отличават от останалите по наличието на ензима метало-b-лактамаза-1 Ню Делхи (NDM1; за първи път е открит в Ню Делхи). Ензимът придава резистентност към един от най-мощните класове антибиотици, карбапенеми. Поне всеки десети бактериален щам, носещ гена за ензима NDM1, притежава допълнителен, все още неразшифрован набор от гени, които осигуряват панрезистентност - нито един антибиотик не е в състояние да действа върху този микроорганизъм нито бактерицидно, нито дори бактериостатично. Вероятността за предаване на гена NDM1 от бактерии към бактерии е висока, тъй като се намира в плазмиди - допълнителни екстрахромозомни носители на генетична информация. Тези форми на живот предават генетичен материал една на друга хоризонтално, без разделение: те са свързани по двойки чрез цитоплазмени мостове, по които се транспортират кръгови РНК (плазмиди) от една клетка в друга. Има все повече и повече разновидности на бактериите, участващи в „суперпроцеса“. Това са преди всичко патогени на анаеробни и аеробни инфекции на рани - клостридии, Staphylococcus aureus (в някои страни повече от 25% от щамовете на тази инфекция са резистентни към един или много антибиотици), Klebsiella, Acinetobacter, pseudomonas. А също и най-честият патоген при възпалителни заболявания на пикочните пътища - ешерихия коли.

Много е важно в борбата с проблема с резистентността да се спазват правилата за предписване на антимикотици и антибиотици. На фона на настъпващите супербактерии започнаха да се появяват оптимистични съобщения, че са намерени начини за справяне с непобедим враг. Някои залагат на бактериофаги, други - на покрития с нанопори, които привличат всякакви бактерии поради разликата в зарядите, а трети упорито търсят нови антибиотици.

Медицинските възможности за преодоляване на антибиотичната резистентност включват използването на алтернативни методи за лечение на инфекциозни процеси. В САЩ, Европа и Русия има ренесанс на таргетната терапия на инфекции с помощта на бактериофаги. Предимствата на фаготерапията са нейната висока специфичност, липса на потискане на нормалната флора, бактерициден ефект, включително в биофилми, саморепликация на бактериофагите в огнището на лезията, тоест "автоматично дозиране", липса на токсични и тератогенни ефекти, безопасност по време на бременност, добра поносимост и много нисък индекс на химиотерапия. Назначаването на бактериофаги може да се нарече без преувеличение високоспецифична антибактериална терапия. В исторически план единствените лекарства, които потискат растежа на бактериите, са били антибактериалните вируси - бактериофаги. Бактериофагните лекарства имат добри перспективи като алтернатива на химиотерапевтичната антибиотична терапия. За разлика от антибиотиците, те имат строга селективност на действие, не потискат нормалната микрофлора, стимулират фактори на специфичен и неспецифичен имунитет, което е особено важно при лечението на хронични възпалителни заболявания или бактериални носители.

Терапевтичните и профилактични бактериофаги съдържат поликлонални вирулентни бактериофаги с широк спектър на действие, които са активни и срещу устойчиви на антибиотици бактерии. Фаготерапията може успешно да се комбинира с антибиотици.

По този начин, в условията на формиране на антимикробна резистентност, образуване на стабилни бактериални филми, необходимостта от нови алтернативни терапевтични технологии и антимикробни лекарства става все по-важна. Перспективите за използването на бактериофаги засягат не само антимикробната терапия, но и високоточната диагностика, както и онкологията.

Но всичко това не трябва да е успокояващо. Бактериите все още са по-умни, по-бързи и по-опитни от нас! Най-сигурният начин е напълно да се промени системата на употреба на антибиотици, да се засили контролът, да се ограничи драстично наличността на лекарства без рецепта и да се забрани нелекарствената употреба на антибиотици в селското стопанство. САЩ приеха програмата Getsmart, която се фокусира върху разумната употреба на антибиотици. Канадски Имат ли нужда от наркотици буболечки? („Нуждаят ли се микробите от лекарства?“) Намаля употребата на антибиотици при инфекции на дихателните пътища с почти 20%. В Русия досега проблемът с широкото и неконтролирано използване на антибиотици е малко обсъждан и не е срещал активна съпротива от медицинската общност и правителствените агенции, които регулират циркулацията на лекарства.

През второто тримесечие на 2014 г. Световната здравна организация публикува доклад за антибиотична резистентност в световен мащаб. Това е един от първите подробни доклади през последните 30 години, занимаващи се с такъв спешен глобален проблем. Той анализира данни от 114 държави, включително Русия, въз основа на което се стигна до заключението, че в момента се наблюдава антибиотична резистентност във всички страни по света, независимо от тяхното ниво на благосъстояние и икономическо развитие. През 2014 г. Руската федерация от своя страна инициира подписването на документ, който гласи, че оценката на ситуацията с антибиотичната резистентност в страната е национален приоритет. Настоящата ситуация е от голямо социално-икономическо значение и се разглежда като заплаха за националната сигурност. За преодоляване на този проблем през 2014 г. бяха проведени успешно редица срещи на върха на специалисти по антибиотична терапия в Самара, Екатеринбург, Санкт Петербург и Новосибирск. Експертният съвет по здравеопазване към Комисията по социална политика на Съвета на федерацията активно разработва стратегически насоки по този въпрос. Провеждането на срещи на върха от този формат ще помогне за формализирането и консолидирането на мнението на водещи експерти във всички региони на Руската федерация и ще предадем нашите идеи на Министерството на здравеопазването и правителството на Руската федерация. Световната здравна организация препоръчва осезаеми мерки за ранна превенция на инфекциите – чрез подобрена хигиена и достъп до чиста вода, контрол на инфекциите в здравеопазването и ваксинация, и обръща внимание на необходимостта от разработване на нови лекарства и диагностични тестове за микробна резистентност, както и разработване на национални насоки за рационално използване на антибиотици и национални разпоредби за наблюдение на съответствието. Пример за ефективността на тези мерки са националните компании в Европа. Например тайландската програма Антибиотици: Интелигентен подход има за цел да засили контрола върху предписването и отпускането на антибактериални лекарства, насочена както към лекари, така и към пациенти. Първоначално бяха разработени и приложени промени в принципите на предписване на антибиотици, което доведе до намаляване на обема на тяхното потребление с 18–46%. Освен това бяха създадени децентрализирани мрежи, които обединяват местни и централни партньори за допълнително разширяване на програмата. Австралия прие цялостен пакет от мерки за подобряване на културата на консумация на антибиотици. Правителствата и политиците, както и образованието на здравните работници, сега играят ключова роля в овладяването на антимикробната резистентност, предвид дългите години на борба с нея. Много страни имат програми за продължаващо обучение за рационалната употреба на антибиотици.

Анализът на литературните източници, докладите за изпълнението на задачите на глобалната стратегия и резолюциите относно антибиотичната резистентност показаха малко количество информация за участието на Русия в този глобален процес, което се доказва от липсата на изследвания в тази област. В тази връзка пред националното здравеопазване са изправени задачите за създаване на надеждна система за наблюдение на употребата на антибиотици, организиране на мониторингова мрежа за антибиотична резистентност, системно събиране на антибиотични данни и разпространение на клиничните последици от това явление. Преодоляването на бактериалната резистентност към антибиотици изисква системен, многоведомствен подход и проактивни национални действия.

Изследването е подкрепено с безвъзмездна помощ от Руската научна фондация (проект № 15-15-00109).

литература

1. А. А. Балушкина, В. Л. ТютюнникОсновни принципи на антибиотичната терапия в акушерската практика // Руски медицински журнал. Акушерство и гинекология. 2014, бр. 19. С. 1425–1427.
2. Гуртовой Б.Л., Кулаков В.И., Воропаева С.Д.Използването на антибиотици в акушерството и гинекологията. М.: Триада-Х, 2004.176 стр.
3. Клинични насоки. Акушерство и гинекология. 4-то издание, Rev. и добавете. / Изд. В.Н.Серова, Г.Т.Сухих. М .: ГЕОТАР-Медиа, 2014. 1024 стр.
4. Козлов Р.С., Голуб А.В.Стратегията за използване на антимикробни лекарства като опит за антибиотичен ренесанс // Клин. микробиол. и антимикробно. химиотерапия. 2011. No 13 (4). С. 322–334.
5. В. Н. КузминСъвременни подходи за лечение на възпалителни заболявания на тазовите органи // Consilium medicinum. 2009. No 6, т. 11, с. 21-23.
6. Лекарства в акушерството и гинекологията / Изд. акад. РАМН В.Н.Серов, акад. RAMS G. T. Sukhikh. 3-то издание, Rev. и добавете. М.: ГЕОТАР-Медиа, 2010, 320 с.
7. Практическо ръководство за антиинфекциозна химиотерапия / Изд. Л. С. Страчунски, Ю. Б. Белоусов, С. Н. Козлова. Издателство на NIIAH SGMA, 2007.384 стр.
8. Нарастващата заплаха от развитието на антимикробна резистентност. Възможни мерки. Световна здравна организация, 2013. 130 стр.
9. Адриаенсенс Н., Коенен С., Верспортен А. et al. Европейски надзор на консумацията на антимикробни лекарства (ESAC): амбулаторна употреба на антибиотици в Европа (1997-2009) // J. Antimicrob. Chemother. 2011. том. 66 (6). С. 3-12.
10. Броу А., Потегард А., Ламонт Р.Ф. et al. Увеличаване на употребата на антибиотици по време на бременност през периода 2000–2010 г.: разпространение, време, категория и демография // BJOG. 2014. том. 121 (8). С. 988–996.
11. Лапински С. Е.Акушерски инфекции // Crit. Care Clin. 2013. том. 29 (3). С. 509-520.
12. Антимикробна резистентност Глобален доклад за надзор 2014/226 Ap2.2 Ръководни документи на СЗО за надзор на AMR Общи и изчерпателни препоръки. Достъпно на: http://www.who.int/drugresistance/WHO_Global_ Strategy. htm / en / Глобална стратегия на СЗО за ограничаване на антимикробната резистентност.
13. Протокол за докладване: Европейската мрежа за наблюдение на антибиотичната резистентност (EARS-Net). Версия 3, 2013.43 стр.
14. Експертна консултация по антимикробна резистентност / Доклад от среща Редактирано от: д-р Бернардъс Гантер, д-р Джон Стелинг. Световна здравна организация, 2011 г. Достъпно на: http://www.euro.who.int/pubrequest.
15. Бактериалното предизвикателство: време за реакция / Европейски център за превенция и контрол на заболяванията, Стокхолм, 2009 г. Достъпно на: http://www.ecdc.europa.eu.
16. Европейски стратегически план за действие за резистентност към антибиотици 2011–2016 г. / д-р Guenael Rodier, директор, Отдел по заразни болести, здравна сигурност и околна среда – Регионален комитет на СЗО за Европа, 61 сесия, 12–15.09.2011.
17. Жужана Якаб.Превенция на инфекции, свързани със здравеопазването (HAI) и антимикробна резистентност (AMR) в Европа СЗО / V международна конференция за безопасност на пациентите, инфекции, свързани със здравеопазването и антимикробна резистентност, Мадрид, Испания, 2010 г.
18. Употреба на антибиотици в Източна Европа: проучване на междунационална база данни в координация с Регионалния офис на СЗО за Европа // Lancet Infectious Diseases. 2014. Достъпно на: http://dx.doi.org/10.1016/S1473-3099 (14) 70071-4.
19. Центрове за контрол и превенция на заболяванията. Полово предавани болести // Насоки за лечение. 2006. MMWR 2006; 55 (№ РР-11).
20. Бонин Р. А., Поарел Л., Каратоли А. et al. Характеризиране на IncFII плазмид, кодиращ NDM-1 от Escherichia coli ST131 // PLoS One. 2012. No 7 (4). e34752. Epub 2012. 12 апр.
21. Leski T., Vora G. J., Taitt C. R.Детерминанти на множествена лекарствена резистентност от NDM-1? Продуциране на Klebsiellapneumoniae в САЩ // Int. J. Antimicrob. Агенти. 2012. No 17. Epub преди печат.
22. Татеда К.Резистентни на антибиотици бактерии и нови насоки на антимикробна химиотерапия //RinshoByori. 2012. бр.60 (5). С. 443-448.
23. Болан G.A., Sparling P.F., Wasserheit J.N.Възникващата заплаха от нелечима гонококова инфекция // N. Engl. J. Med. 2012. No 9; 366 (6). С. 485-487.
24. Предотвратяване на болнични инфекции // Клинични насоки. 2000. С. 42.
25. Кралски колеж по акушерство и гинеколози Бактериален сепсис при бременност // Green-top Guideline. 2012. No 64 а.
26. Ривърс Е.П., Катраджи М., Джене К.А. et al. Ранни интервенции при тежък сепсис и септичен шок: преглед на доказателствата едно десетилетие по-късно // Minerva Anestesiol. 2012. No 78 (6). С. 712-724.
27. Насока за клинична практика на SOGC Антибиотична профилактика // Акушерски процедури. 2010 г. бр.247.

Л. В. Адамян,Доктор на медицинските науки, професор, академик на Руската академия на науките
В. Н. Кузмин 1, Доктор на медицинските науки, професор
К. Н. Арсланян, Кандидат на медицинските науки
Е. И. Харченко, Кандидат на медицинските науки
О. Н. Логинова, Кандидат на медицинските науки

GBU VPO MGMSU им. А. И. Евдокимова, Министерство на здравеопазването на Руската федерация,Москва

На 19 септември 2017 г. излезе доклад на Световната здравна организация, посветен на проблема за тежката ситуация с антибиотиците на нашата планета.

Ще се опитаме да поговорим подробно за проблем, който не бива да се подценява, защото е сериозна заплаха за човешкия живот. Този проблем се нарича антибиотична резистентност.

Според Световната здравна организация ситуацията на планетата е принципно еднаква във всички страни. Тоест резистентността към антибиотици се развива навсякъде и няма значение дали става дума за САЩ или Русия.

Когато говорим за антибиотична резистентност, трябва да разберем, че това е един вид жаргон. Антибиотичната резистентност означава не само резистентност към антибиотици, но и към вирусни лекарства, противогъбични лекарства и лекарства срещу протозои.

И така, откъде идва антибиотичната резистентност?

Това е доста просто. Хората живеят на планета, чиито собственици са микроорганизми в продължение на три и половина милиарда години. Тези организми воюват помежду си, опитвайки се да оцелеят. И разбира се, в процеса на еволюция, те са разработили колосален брой начини за защита срещу всякакъв вид атака.

Източникът на резистентни микроорганизми в нашето ежедневие е медицината и селското стопанство. Медицина, защото в продължение на 3 поколения хора, от 1942 г., антибиотиците се използват за лечение на всички възможни заболявания. Разбира се, все още не може без антибиотици. Всяка операция, всяко лечение на инфекция изисква назначаването на антибактериално лекарство. При всеки прием на такова лекарство част от микроорганизмите загиват, но оцелялата част остава. Ето тя е тази, която предава съпротивата на следващото поколение. И с течение на времето се появяват супербактерии или супербактерии – микроорганизми, които са имунизирани срещу почти всеки антибиотик. Такива супербактерии вече се появиха в ежедневието ни и, за съжаление, събират богата реколта от жертви.

Вторият източник на проблема е селското стопанство. 80 до 90% от всички антибиотици не се използват в медицината или за хора. На практика се хранят с антибиотици говедата, иначе няма наддаване на тегло и животното е болно. Не може да бъде иначе, защото събираме милиони глави добитък в затворено пространство, държим ги в неестествени условия и ги храним с онези фуражи, които природата не е предвидила за този тип организми. Антибиотиците са своеобразна гаранция, че Скот няма да се разболее и ще наддаде необходимото тегло. В резултат на това десетки хиляди тонове антибиотици попадат в природата и там започва селекцията на резистентни щамове, които се връщат при нас с храната.

Разбира се, не всичко е толкова просто и не е само медицината и селското стопанство. Туризмът и световната икономика играят много важна роля тук (когато хранителни продукти, някои суровини, торове се транспортират от една страна в друга). Всичко това прави невъзможно по някакъв начин да се блокира разпространението на супербактерии.

Всъщност живеем в едно голямо село, така че някакъв вид супер микроб, който се е появил в една страна, се превръща в голям проблем и в други страни.

Струва си да се докоснем до такава важна причина за развитието на антибиотична резистентност като употребата на лекарства без лекарско предписание. Според американската статистика приблизително 50% от случаите на употреба на антибиотици са свързани с вирусни инфекции. Тоест всяка настинка и човек започва да използва антибактериално лекарство. Той не само не е ефективен (антибиотиците не действат на вируси !!!), но и води до появата на по-устойчиви видове инфекции.

И накрая, има проблем, който ще изглежда изненадващ за мнозина. Нямаме останали нови антибиотици. Фармацевтичните компании просто не се интересуват от разработването на нови антибактериални лекарства. Разработката, като правило, отнема до 10 години упорита работа, много инвестиции и в резултат на това, дори ако това лекарство се появи на пазара, то не дава никакви гаранции, че след година или две няма да развие резистентност към него.

Всъщност нашият медицински арсенал съдържа антибиотици, разработени преди много години. Фундаментално нови антибиотици не са се появили в нашата медицинска употреба от 30 години. Това, което имаме, са модифицирани и преработени стари версии.

И сега сме изправени пред доста сериозна ситуация. Започнахме арогантно да се състезаваме с огромен брой микроорганизми, които имат собствено разбиране как да живеят, как да оцелеят и как да реагират при най-неочаквани обстоятелства. Освен това нашите антибиотици, дори и най-химичните, не са много голяма новина за микрокосмоса. Това е така, защото в тяхната маса, антибиотици, това е опитът на самия микрокосмос. Ние шпионираме как микробите се борят помежду си и правим заключения, създаваме антибактериално лекарство (например пеницилин). Но дори изобретателят на антибиотика сър Александър Флеминг предупреди, че активното използване на антибиотици със сигурност ще предизвика появата на резистентни щамове микроорганизми.

Във връзка с горното можете да изведете прости правила за лична безопасност при използване на антибактериални лекарства:

1. Отделете време да използвате антибиотик, ако вие или някой ваш близък сте кашляли.
2. Използвайте само антибиотици, предписани от Вашия лекар.
3. Купувайте лекарства само от аптеките.
4. Ако започнете да приемате лекарството, не забравяйте да завършите целия курс на лечение.
5. Не се запасявайте с антибиотици, всяко лекарство има свой срок на годност.
6. Не споделяйте антибиотици с други хора. Всеки човек е индивидуално избран едно или друго лекарство.