Хронична миелоидна левкемия - клиника, диагностика, лечение. Хронична миелоидна левкемия. Лечение на хронична миелоидна левкемия в зависимост от стадия

Кръвна цитонамазка на пациент с хронична миелогенна левкемия

Хроничната миелоидна левкемия (ХМЛ) е злокачествено новообразувание на хематопоетичната тъкан, придружено от прогресивна пролиферация на незрели гранулоцити. Първоначално заболяването има бавен характер, постепенно преминава в етап на обостряне с тежки симптоми и образуване на системни нарушения. Това е едно от най-опасните и инвалидизиращи заболявания.

ХМЛ е първият рак, при който е установена връзка между развитието на канцерогенеза и мутация в ген. Характерната аномалия се основава на транслокацията на 9-та и 22-ра хромозома, т.е. участъци от тези хромозоми сменят местата си, образувайки аберантна хромозома. Мутирала хромозома е идентифицирана от изследователи от Филаделфия, така че е наречена Филаделфийска или Ph хромозома.

Изследването на Ph-хромозомата и нейното влияние позволи да се разработи нов агент за потискане на онкологичните процеси, благодарение на което продължителността на живота на пациентите се увеличи значително. Заболяването обаче все още остава нелечимо. Броят на първичните ХМЛ се диагностицира при 1,5:100 000 от населението годишно, пикът на заболеваемостта настъпва на възраст 30-50 години, 30% от ХМЛ се открива при хора над 60 години, при деца заболяването се диагностицира в по-малко от 5% от случаите.

Причини за развитие

Пестицидите имат отрицателен ефект върху хемопоезата

Заболяването е известно на науката от 1811 г., но досега не са установени факторите, които провокират мутация в гена. Има редица причини, които допринасят за развитието на патологията:

радиоактивно излагане, включително лъчева терапия;
химиотерапия на други онкологични заболявания;
редица генетични заболявания, характеризиращи се с хромозомна аномалия (например синдром на Даун);
взаимодействие с химични съединения (нефтопродукти, пестициди).

Патогенезата на хроничната миелоидна левкемия

Хибридният ген BCR-ABL 1, образуван в резултат на хромозомна транслокация, произвежда синтеза на протеина BCR-ABL. Този протеин е тирозин киназа, която обикновено допринася за предаването на сигнални импулси за клетъчния растеж. Създадената чрез мутация тирозин киназа става активен фактор в клетъчната пролиферация, те започват да се делят и разпространяват независимо от растежните фактори. Има процес на създаване на клонинги на мутиралата клетка.

Неконтролираното делене е придружено от нарушение на апоптозата - програмирана клетъчна смърт. Също така, хибридната тирозин киназа потиска естествените възстановителни функции в ДНК молекулите, създавайки предпоставки за последващи мутации, което изостря патологичния процес.

Възпроизвеждащите се клетки са незрели, бластни предшественици на пълноценни кръвни елементи. Постепенно бластните клетки заместват функционалните еритроцити, тромбоцити и левкоцити. Добавят се нарушения в други хромозоми, което води до ускорен процес на разрушаване на организма като цяло.

Етапи на хронична миелоидна левкемия

Бластната криза е един от етапите на миелоидната левкемия.

хроничен -< 15% бластных клеток. Обычно стадия длится несколько лет. Признаки заболевания нередко обнаруживаются лишь в результатах общего анализа крови. Выявляется ХМЛ на этой стадии более чем у 80% пациентов. Мутировавшая клетка ещё контролируется геном BCR-ABL, способность к дифференцировке сохранена, а здоровые клетки функционируют в естественном режиме.
Прогресивен (ускоряване) - 15 - 29% от бластните клетки. Ускореният процес на разпространение на незрели клетки намалява средната продължителност на живота до една година. Развива се тромбоцитопения, броят на левкоцитите нараства, появяват се признаци на резистентност към терапията. На този етап патологията се открива при 10-12% от пациентите. Туморните клетки започват да потискат здравите, губят контакт с микросредата и активно преминават от костния мозък към кръвния поток. Започват да се появяват последващи мутации в хромозомите.
Бластна криза —> 30% от бластните клетки. Етапът се характеризира с агресивния характер на мутиралите клетки, състоянието на пациента се влошава рязко. Допълнителни аномалии както в гена BCR-ABL, така и в генома като цяло провокират верига от патологични реакции, които практически не се лекуват. На този етап могат да бъдат засегнати тъканите на вътрешните органи, кожата и лигавиците, миелоидните клетки се трансформират в саркома.

Симптоми и признаци

Хеморагичен синдром

Признаците на CML стават забележими по-близо до прогресивния стадий.

Симптоми на туморна интоксикация: загуба на тегло, умора, променливо повишаване на температурата, сърбеж по кожата, гадене, болки в ставите.
Симптоми на туморна пролиферация - увеличаване на далака и черния дроб, болка в левия хипохондриум, увреждане на кожата.
Анемичен синдром - замаяност, тежка бледност, сърцебиене, усещане за липса на въздух.
Хеморагичен синдром - склонност към кървене на лигавиците, обрив под формата на червени точки, продължително кървене с малки порязвания.

Диагностика на заболяването

Един от методите за диагностициране на заболяването е рентгеновото изследване.

Диагнозата на ХМЛ включва:

Първоначално изследване на пациента с проучване на анамнеза, оплаквания, както и изследване с помощта на палпация на размера на далака и черния дроб.
Общият кръвен тест разкрива броя и характеристиките на кръвните клетки.
Провежда се биохимичен анализ за определяне на нивото на билирубин, електролити, глюкоза, LDH, AST, ALT.
Хистологичното изследване на костния мозък разкрива натрупвания на бластни клетки.
Цитогенетичният анализ разкрива транслокацията на хромозомите.
На третия етап се извършва имунофенотипизиране за идентифициране на бластни клетки.
Генното секвениране се използва за откриване на генни мутации.
Извършва се ултразвук на вътрешните органи, предимно на далака и черния дроб.
Освен това се предписват рентгенография на гръдния кош, ЕКГ, ехокардиография, ELISA за маркери на различни заболявания, коагулограма и други изследвания.

Лечение

Основното лечение са тирозин киназните инхибитори.

Терапията за CML понастоящем се основава на употребата на инхибитори на тирозин киназата. Лекарството иматиниб от първо поколение блокира активността на хибридната тирозин киназа, като прониква в „джоба“ на протеина BCR-ABL. Създаването на иматиниб направи пробив в лечението на ХМЛ поради неговата ефективност. Въпреки това не е необичайно пациентите да станат резистентни към лекарството, което доведе до създаването на инхибитори от второ поколение. Комбинацията с други методи на лечение позволява да се постигнат високи показатели за подобряване на качеството и продължителността на живота.

Изборът на лекарството и дозата се определят в зависимост от стадия на ХМЛ и риска от странични ефекти. Обикновено лечението започва с иматиниб в доза от 400 mg/ден в началния етап, 600 mg/ден в следващите етапи, след което дозата може да бъде увеличена или намалена. Различни аберации в гените причиняват ниска чувствителност към лекарства, така че пациентът може да смени един инхибитор с друг.

Трансплантация на костен мозък

Терапията с интерферонови препарати обикновено се предписва в първия стадий на ХМЛ, тъй като в следващите не е ефективна.

За намаляване на масата на тумора и при липса на резултат от лечението с инхибитори се провежда химиотерапия. В стадия на бластна криза полихимиотерапията се използва подобно на лечението на остра левкемия.

Лъчева терапия може да бъде предписана в случай на тежка спленомегалия. Ако има риск от разкъсване на далака, се извършва спленектомия.

Към днешна дата изследванията продължават, за да се създаде още по-съвършено лекарство. Руски учени с помощта на фондация "Сколково" провеждат клинични изпитания на инхибитор от трето поколение, който трябва да надмине предишните по своята ефективност.

Профилактика и прогноза

Прогнозата на заболяването се определя от лекаря

Причината за образуването на CML не е установена, следователно превенцията е мерки за избягване на контакт с канцерогенни вещества, излагане на радиоактивно облъчване.

Прогнозата се определя от стадия и тежестта на заболяването. Един от прогнозните модели (Kantarijan H.M.) включва фактори:

напреднала възраст на пациента при поставяне на диагнозата;
концентрацията на бластни клетки в кръвта ≥ 3%, в костния мозък ≥ 5%;
концентрация на базофили ≥ 7%;
концентрация на тромбоцитите ≥ 700*10 9/l;
изразена спленомегалия.

Този модел е разработен за началната фаза на ХМЛ, ако има ≥ 3 признака, прогнозата е лоша, следващите фази се считат за „винаги лоши“. Въпреки това, всеки случай на ХМЛ е индивидуален, известни са пациенти с продължителност на живота над 30 години в хроничен стадий. Средно, при навременно лечение с инхибитори на тирозинкиназата, 70-80% от пациентите живеят повече от 10 години. С прехода на заболяването към прогресивна фаза, преживяемостта намалява 3-4 пъти, с бластна криза все още е до 6 месеца.

Целта на лечението на хроничната миелоидна левкемия е да се премахнат всички анормални клетки, които съдържат BCR-ABL гена, който е причината за прекомерното производство на кръвни клетки. В повечето случаи е невъзможно да се елиминират всички левкемични клетки, но може да се постигне дългосрочна ремисия на заболяването.

Таргетни лекарства
Таргетните лекарства действат върху специфични молекулярни механизми на растеж и делене на злокачествени клетки. „Мишената“ на лекарствата, използвани за лечение на хронична миелоидна левкемия, е протеин, кодиран от BCR-ABL гена, тирозин киназа. Целеви лекарства, които блокират действието на тирозин киназата:

Иматиниб (Glivec)
Дазатиниб (Sprycell)
Нилотиниб (Tasigna)
Бозутиниб (Bosulif)
Омаксетин (Шинрибо)

Таргетните лекарства в повечето случаи са лекарства от първа линия. Ако няма отговор на лечението с едно целево лекарство, лекарят може да предпише друго лекарство или други лечения. Страничните ефекти са подуване, гадене, мускулни крампи, кожен обрив, слабост, диария.
Лекарите не са установили кога е безопасно да се спре приема на таргетни лекарства, така че повечето пациенти продължават да ги приемат дори когато кръвните изследвания показват стабилна ремисия.

Трансплантация на костен мозък
Трансплантацията на костен мозък предлага единствения шанс за окончателно излекуване на хроничната миелогенна левкемия, но остава резервен вариант за пациенти, които не са били подпомогнати от други лечения, тъй като е свързано с висок риск от сериозни усложнения. Трансплантацията използва високи дози химиотерапевтични лекарства за унищожаване на собствения костен мозък на пациента. След това венозно се инжектират кръвни клетки от донор или собствени, приготвени предварително.

Химиотерапия
Химиотерапията обикновено се комбинира с други лечения. Химиотерапевтичните лекарства за хронична миелоидна левкемия обикновено се приемат през устата като таблетки. Страничните ефекти зависят от конкретното лекарство.

биологична терапия
Биологичната терапия включва участието на имунната система в борбата срещу рака. За това се използват интерферонови препарати - синтетични аналози на вещества, произведени от имунната система на организма. Интерфероните могат да помогнат за забавяне на възпроизводството на левкемични клетки. Интерфероните са показани в случаите, когато други лечения не работят или пациентът не може да приема лекарствата, например поради бременност. Страничните ефекти на интерфероните включват слабост, треска, грипоподобни симптоми и загуба на тегло.

Клинични изследвания
Клиничните изпитвания изследват най-новите лечения за заболявания или нови начини за използване на съществуващи лечения. Участието в клинични изпитвания може да ви даде възможност да опитате най-новото лечение, но не може да гарантира излекуване. Говорете с Вашия лекар за това кои клинични изпитвания са достъпни за Вас. Обсъдете предимствата и недостатъците на участието в клинични изследвания.

Начин на живот и народни средства
Много хора трябва да живеят с хронична миелоидна левкемия в продължение на много години. Много ще трябва да продължат лечението с иматиниб за неопределено време. Понякога ще се почувствате зле, дори и да не изглеждате така. Понякога ще бъдете уморени от болестта си. Ето няколко съвета, които да ви помогнат да останете позитивни и да управлявате заболяването си:

Обсъдете възможните нежелани реакции с Вашия лекар. Мощните лекарства за левкемия могат да причинят различни странични ефекти, но не е нужно да се примирявате с това. Страничните ефекти често могат да бъдат управлявани с други лекарства.
Не спирайте лечението сами. Ако получите някакви нежелани реакции като кожен обрив или силна слабост, не спирайте лечението без консултация със специалист. Също така, не спирайте да приемате лекарствата си, ако се почувствате по-добре и смятате, че състоянието ви е излекувано. Ако спрете да приемате лекарствата си, заболяването ви може да се върне бързо и неочаквано, дори ако сте в ремисия.
Потърсете помощ, ако имате проблеми с справянето. Хроничните заболявания са източник на стрес и емоционално претоварване. Кажете на Вашия лекар за чувствата си. Поискайте направление за терапевт или друг специалист, с когото можете да говорите.

Алтернативна медицина
Нито едно от алтернативните лечения не може да излекува хроничната миелоидна левкемия, но може да ви помогне да се справите със стреса и страничните ефекти от лечението. Обсъдете методи с Вашия лекар, като например:

Акупунктура
ароматерапия
Масаж
Медитация
Техники за релаксация

Същността на болестта

Хронична миелоидна левкемия (хронична миелоидна левкемия, хронична миелоидна левкемия, CML) е заболяване, при което има прекомерно образуване на гранулоцити в костния мозък и повишено натрупване в кръвта както на самите тези клетки, така и на техните прекурсори. Думата "хроничен" в името на заболяването означава, че процесът се развива сравнително бавно, за разлика от острата левкемия, а "миелоид" означава, че в процеса участват клетки от миелоидната (а не лимфоидна) линия на хемопоезата.

Характерна особеност на ХМЛ е наличието в левкемичните клетки на т.нар Филаделфийска хромозомаспецифична хромозомна транслокация. Тази транслокация се обозначава като t (9; 22) или по-подробно като t (9; 22) (q34; q11) - т.е. определен фрагмент от хромозома 22 сменя местата си с фрагмент от хромозома 9. Като резултат, нов, така наречен химерен, ген (означен като BCR-ABL), чиято "работа" нарушава регулацията на клетъчното делене и узряване.

Хроничната миелоидна левкемия принадлежи към групата миелопролиферативни заболявания .

Честота на поява и рискови фактори

При възрастни ХМЛ е един от най-често срещаните видове левкемия. Годишно се регистрират 1-2 случая на 100 хиляди от населението. При деца се среща много по-рядко, отколкото при възрастни: около 2% от всички случаи на ХМЛ се срещат в детска възраст. Мъжете боледуват малко по-често от жените.

Заболеваемостта нараства с възрастта и е по-висока сред хората, изложени на йонизиращо лъчение. Други фактори (наследственост, хранене, екология, лоши навици) очевидно не играят съществена роля.

Знаци и симптоми

За разлика от острата левкемия, ХМЛ се развива постепенно и условно се разделя на четири етапа: предклиничен, хроничен, прогресиращ и бластна криза.

В началния стадий на заболяването пациентът може да няма забележими прояви и заболяването може да се подозира случайно, според резултатите от общ кръвен тест. то предклиниченсцена.

След това се появяват и бавно нарастват симптоми като задух, умора, бледност, загуба на апетит и тегло, нощно изпотяване, усещане за тежест в лявата страна поради увеличения далак. Може да има треска, болки в ставите поради натрупване на бластни клетки. Нарича се фазата на заболяването, при която симптомите са леки и се развиват бавно хроничен .

При повечето пациенти хроничната фаза в крайна сметка преминава във фаза след известно време - обикновено няколко години. ускорение (ускорение). или прогресивен. Увеличава се броят на бластните клетки и зрелите гранулоцити. Пациентът чувства забележима слабост, болка в костите и увеличен далак; черният дроб също се увеличава.

Най-тежкият етап от развитието на болестта - бластна криза. при което рязко се увеличава съдържанието на бластни клетки и ХМЛ по своите прояви става подобен на агресивна остра левкемия. Пациентите могат да получат висока температура, кървене, болки в костите, трудни за лечение инфекции и левкемични кожни лезии (левкемиди). Рядко увеличеният далак може да се разкъса. Бластната криза е животозастрашаващо и трудно за лечение състояние.

Диагностика

Често CML се открива дори преди да се появят каквито и да е клинични признаци, просто чрез увеличен брой бели кръвни клетки (гранулоцити) при рутинен кръвен тест. Характерна особеност на ХМЛ е увеличаването на броя не само на неутрофилите. но също и еозинофили и базофили. Лека до умерена анемия е често срещана; нивата на тромбоцитите варират и могат да бъдат повишени в някои случаи.

Ако се подозира ХМЛ, се прави пункция на костен мозък. Основата за диагностициране на ХМЛ е откриването на филаделфийската хромозома в клетките. Може да се направи с помощта на цитогенетично изследване или молекулярно-генетичен анализ.

Филаделфийската хромозома може да бъде открита не само в ХМЛ, но и в някои случаи на остра лимфобластна левкемия. Следователно диагнозата ХМЛ се основава не само на наличието му, но и на други клинични и лабораторни прояви, описани по-горе.

Лечение

За лечение на ХМЛ в хронична фаза традиционно се използват редица лекарства, които потискат развитието на заболяването, но не водят до излекуване. И така, бусулфан и хидроксиурея (хидрея) позволяват известно време да се контролира нивото на левкоцитите в кръвта. и употребата на алфа-интерферон (понякога в комбинация с цитарабин), ако е успешна, значително забавя прогресията на заболяването. Тези лекарства са запазили известно клинично значение и до днес, но сега има много по-ефективни съвременни лекарства.

Imatinib (Gleevec) е специфичен агент, който ви позволява целенасочено да „неутрализирате“ резултата от генетично увреждане в клетките на CML; това лекарство е значително по-ефективно от по-ранните агенти и се понася по-добре. Imatinib може драстично да увеличи продължителността и да подобри качеството на живот на пациентите. Повечето пациенти трябва да приемат Gleevec непрекъснато от момента на поставяне на диагнозата: прекъсването на лечението е свързано с риск от рецидив. дори ако вече е постигната клинична и хематологична ремисия.

Лечението с Glivec се извършва амбулаторно, лекарството се приема под формата на таблетки. Отговорът към лечението се оценява на няколко нива: хематологично (нормализиране на клиничен кръвен тест), цитогенетично (изчезване или рязко намаляване на броя на клетките, където се открива филаделфийската хромозома чрез цитогенетичен анализ) и молекулярно генетично (изчезване или рязко намаляване на броя на клетките, където по време на полимеразната верижна реакция може да бъде открит химерният BCR-ABL ген).

Gleevec е в основата на съвременната терапия на ХМЛ. Мощни нови лекарства също така непрекъснато се разработват за пациенти, които не могат да понасят или имат неуспешна терапия с иматиниб. Дазатиниб (Sprycel) и нилотиниб (Tasigna) вече са налични и могат да помогнат на значителна част от тези пациенти.

Въпросът за лечението във фазата на бластна криза е труден, тъй като болестта на този етап вече е трудна за лечение. Възможни са различни варианти, включително както горните лекарства, така и например използването на подходи, подобни на индукционната терапия за остра левкемия.

В допълнение към лекарствената терапия за ХМЛ може да са необходими и поддържащи процедури. Така че, при много високо ниво на левкоцити, когато тяхната агрегация вътре в съдовете и повишеният вискозитет на кръвта пречат на нормалното кръвоснабдяване на вътрешните органи, може да се използва частично отстраняване на тези клетки чрез процедурата на афереза (левкафереза).

За съжаление, както вече споменахме, по време на лечение с Glivec и други лекарства, някои от клетките с генетично увреждане могат да останат в костния мозък (минимално остатъчно заболяване), което означава, че не се постига пълно излекуване. Следователно, млади пациенти с ХМЛ в присъствието на съвместим донор. особено свързани, в някои случаи е показана трансплантация на костен мозък - въпреки рисковете, свързани с тази процедура. Ако е успешна, трансплантацията води до пълно излекуване на ХМЛ.

Прогноза

Прогнозата за ХМЛ зависи от възрастта на пациента, броя на бластните клетки. отговор на терапията и други фактори. Като цяло новите лекарства като иматиниб позволяват много години да увеличат продължителността на живота на повечето пациенти със значително подобрение на качеството му.

При алогенната трансплантация на костен мозък съществува значителен риск от посттрансплантационни усложнения (реакция присадка срещу гостоприемник, токсични ефекти на химиотерапията върху вътрешните органи, инфекциозни и други проблеми), но ако е успешна, настъпва пълно възстановяване.

Диагноза(CML) в повечето случаи е лесно да се установи или във всеки случай да се подозира по характерни промени в кръвната картина. Тези промени се изразяват в постепенно нарастваща левкоцитоза, която е малка в началото на заболяването (10-15 10 9 /l) и достига огромни числа при прогресиране на заболяването без лечение - 200-500-800 10 9 /l и дори повече .

Едновременно с увеличаването на броя левкоцитиотбелязват се характерни промени в левкоцитната формула: увеличаване на съдържанието на гранулоцити до 85-95%, наличие на незрели гранулоцити - миелоцити, метамиелоцити, със значителна левкоцитоза - често промиелоцити, а понякога и единични бластни клетки. Много характерно увеличение на съдържанието на базофили до 5-10%, често с едновременно повишаване на нивото на еозинофилите до 5-8% ("еозинофилно-базофилна асоциация", не се среща при други заболявания) и намаляване на броят на лимфоцитите до 10-5%.

Понякога броят на базофилите достига значителни цифри - 15-20% или повече.

В литературата Преди 15-20 годинив такива случаи заболяването е определено като базофилен вариант на хронична миелоидна левкемия, който се среща при 5-8% от пациентите. Описан е еозинофилен вариант, при който 20-40% от еозинофилите са постоянно в кръвта. Понастоящем тези варианти не са изолирани и увеличаването на броя на базофилите или еозинофилите се счита за признак на напреднал стадий на заболяването.

Повечето пациенти са се увеличили тромбоцитидо 400-600 10 9 /l, а понякога и повече - до 800-1000 10 9 /l, рядко дори по-високи. Съдържанието на хемоглобин и еритроцити може да остане нормално за дълго време, като намалява само при много висока левкоцитоза. При някои пациенти в началото на заболяването се наблюдава дори лека еритроцитоза - 5,0-5,5 10 12 литра.

Проучване пунктат на костния мозъкустановява увеличение на броя на миелокариоцитите и процента на незрелите гранулоцити с повишаване на съотношението миелоид/еритроид до 20-25/1 вместо нормалното 3-4/1. Броят на базофилите и еозинофилите обикновено се увеличава, особено при пациенти с високо съдържание на тези клетки в кръвта. Като правило се отбелязва голям брой митотични фигури.

При някои пациенти по-често със значителни хиперлевкоцитоза, в пунктата на костния мозък се откриват сини хистиоцити и клетки, наподобяващи клетки на Гоше. Това са макрофаги, които улавят глюкоцереброзидите от разлагащите се левкоцити. Броят на мегакариоцитите обикновено се увеличава, като правило те имат признаци на дисплазия.

При морфологично изследваненяма промени в структурата на гранулоцитните клетки при CML в сравнение с нормалните, но електронната микроскопия разкрива асинхронизъм в узряването на ядрото и цитоплазмата: на всеки етап от узряването на гранулоцита ядрото изостава в развитието си от цитоплазма.

от цитохимични характеристикимного характерно е рязко намаляване или пълно изчезване на алкалната фосфатаза в неутрофилите на кръвта и костния мозък.

При трепанобиопсияизразена хиперплазия на миелоидния зародиш, рязко намаляване на съдържанието на мазнини, при 20-30% от пациентите вече в началото на заболяването - една или друга степен на миелофиброза.
Морфологично изследване далакоткрива инфилтрация на червената пулпа с левкемични клетки.

От биохимичните промени е характерно повишаване на витамин B12в кръвния серум, което понякога надвишава нормалната стойност 10-15 пъти и често остава повишено по време на клинична и хематологична ремисия. Друга значителна промяна е повишаването на пикочната киселина. Той е висок при почти всички нелекувани пациенти със значителна левкоцитоза и може да се повиши още повече по време на цитостатична терапия.

Някои пациенти имат постоянни повишени нива на пикочна киселинаводи до образуване на уринарни камъни и подагрозен артрит, отлагане на кристали на пикочната киселина в тъканите на ушните миди с образуване на видими възли. По-голямата част от пациентите имат високо ниво на серумната лактат дехидрогеназа.

Започнете заболяванияв повечето случаи почти или напълно безсимптомно. Обикновено, когато вече са се появили промени в кръвта, далакът не е увеличен. С напредването на болестта тя прогресивно нараства, понякога достигайки огромни размери. Левкоцитозата и размерът на далака не винаги корелират помежду си. При някои пациенти слезката заема цялата лява половина на корема, спускайки се в малкия таз, с левкоцитоза от 65-70 10 9 /l, при други пациенти с левкоцитоза, достигаща 400-500 10 9 /l, далакът изпъква от под ръба на ребрената дъга само с 4-5 см. Големият размер на далака е особено характерен за CML с висока базофилия.

Когато се изрази спленомегалиячерният дроб също обикновено е увеличен, но винаги в много по-малка степен от далака. Увеличаването на лимфните възли не е типично за ХМЛ, понякога се появява в терминалния стадий на заболяването и се дължи на инфилтрация на лимфния възел от бластни клетки.

Оплакванияслабост, чувство на тежест, понякога болка в левия хипохондриум, изпотяване, субфебрилна температура се появяват само с развита клинична и хематологична картина на заболяването.

При 20-25% от пациентите с ХМЛсе открива случайно, когато все още няма клинични признаци на заболяването, а има само леки хематологични промени (левкоцитоза и малък процент незрели гранулоцити в кръвта), които се установяват при кръвен тест, направен за друго заболяване или по време на профилактичен преглед. Липсата на оплаквания и клинични симптоми понякога води до факта, че характерни, но умерени кръвни промени, за съжаление, не привличат вниманието на лекаря и истинското начало на заболяването може да се установи само ретроспективно, когато пациентът вече има изразена клинична и хематологична картина на заболяването.

Потвърждение диагноза ХМЛе откриването в клетките на кръвта и костния мозък на характерен цитогенетичен маркер - Ph-хромозомата. Този маркер присъства при всички пациенти с ХМЛ и не се среща при други заболявания.

Хронична миелоидна левкемия- първото онкологично заболяване, при което са описани специфични промени в хромозомите при хората и са дешифрирани молекулярните механизми, лежащи в основата на развитието на заболяването.

През 1960 г. две цитогенетика P. Nowell и D. Hungerford от Филаделфия, САЩ откриха скъсяване на дългото рамо на една от хромозомите на 21-вата двойка, както погрешно смятаха, при всички изследвани от тях пациенти с ХМЛ. По името на града, където е направено откритието, тази хромозома е наречена Филаделфия или Ph-хромозома. През 1970 г., използвайки по-напреднала техника за оцветяване на хромозоми, T. Caspersson et al. установиха, че при CML има делеция на дългото рамо на една от хромозомите, не на 21-вата, а на 22-рата двойка. Най-накрая, през 1973 г., беше направено най-важното откритие, което стана отправна точка в изследването на патогенезата на CML: J. Rowley показа, че образуването на Ph хромозомата се дължи на реципрочна транслокация (взаимен обмен на част от генетичния материал) между хромозоми 9 и 22.

С такива транслокациипо-голямата част от дългото рамо на хромозома 22 се прехвърля към дългото рамо на хромозома 9, а малката крайна част на дългото рамо на хромозома 9 се прехвърля към хромозома 22. В резултат на това възниква характерна цитогенетична аномалия - удължаването на дългото рамо на една от хромозомите на 9-та двойка и хромозома 22 двойка. Именно тази хромозома от 22-ра двойка със скъсено дълго рамо се обозначава като Ph хромозома.

До момента е установено, че Ph хромозома- t(9;22)(q34;q11) се установява в 95-100% от метафазите при 90-95% от пациентите с ХМЛ. В около 5% от случаите се откриват вариантни форми на Ph хромозомата. Най-често това са сложни транслокации, включващи хромозоми 9, 22 и някоя трета хромозома, а понякога и допълнително 2 или 3 хромозоми. При сложни транслокации винаги има същите молекулярни промени като при стандартния t(9;22)(q34;q11). Стандартни и вариантни транслокации могат да бъдат открити едновременно при един и същи пациент в различни метафази.

Понякога има т.нар маскирана транслокациясъс същите молекулярни промени като при типичните, но не се определят от конвенционалните цитогенетични методи. Това се дължи на прехвърлянето на по-малки участъци от хромозоми, отколкото при стандартната транслокация. Описани са също случаи, когато t(9; 22) не се открива по време на конвенционално цитогенетично изследване, но с помощта на FISH или RT-PCR (PCR в реално време) е възможно да се установи, че в типичен регион на хромозома 22 има стандарт за пренареждане на ген за CML - образуването на химерен ген BCR-ABL. Проучванията на такива случаи показват, че понякога има прехвърляне на част от хромозома 9 към хромозома 22, но няма транслокация на част от хромозома 22 към хромозома 9.

В началния период цитогенетично изследване на хронична миелоидна левкемияразграничени са два варианта - Ph-положителен и Ph-отрицателен. Ph-негативната ХМЛ е описана за първи път от S. Krauss et al. през 1964 г. Авторите откриват Ph-отрицателна ХМЛ при почти половината от наблюдаваните от тях пациенти. Впоследствие, с подобряването на изследователските методи, делът на Ph-негативните ХМЛ постоянно намалява. Сега се признава, че истинска Ph-отрицателна (BCR-ABL-отрицателна) ХМЛ не съществува и описаните по-горе наблюдения в повечето случаи се отнасят до BCR-ABL-положителна ХМЛ, но с вид хромозомно пренареждане, което не може да бъде открито чрез известните по това време цитогенетични методи.

По този начин, получени до настоящевреме, данните показват, че във всички случаи на ХМЛ има промени в хромозоми 9 и 22 с еднакво пренареждане на гени в определен регион на хромозома 22. В случаите, когато не могат да бъдат открити характерни цитогенетични промени, говорим за други заболявания, подобни към ХМЛ в клинични прояви (спленомегалия) и кръвна картина (хиперлевкоцитоза, неутрофилия). Най-честата е хроничната миеломоноцитна левкемия (CMML), която в класификацията на СЗО от 2001 г. се отнася до заболявания, които имат както миелопролиферативни, така и миелодиспластични характеристики. При CMML броят на моноцитите в кръвта и костния мозък винаги е увеличен.

При хронична миелоидна левкемия много пациенти имат транслокациис участието на хромозома 5: t (5; 7), t (5; 10), t (5; 12), в които се образуват слети гени, които включват гена PDGFbR, разположен на хромозома 5 (генът за b- рецептор на растежен фактор, продуциран от тромбоцитите, - тромбоцитен рецептор на растежен фактор b). Протеинът, продуциран от този ген, има домен с функцията на тирозин киназа, която се активира по време на транслокация, което често причинява значителна левкоцитоза.

В присъствието на левкоцитоза, неутрофилия и млади форми на гранулоцити в кръвта, дисплазия на всички кълнове на миелопоезата, но липсата на моноцитоза, заболяването, според класификацията на СЗО, се определя като атипична ХМЛ, също се счита за миелодиспластични / миелопролиферативни заболявания. В 25-40% от случаите това заболяване, подобно на други форми на миелодиспластичен синдром, завършва с остра левкемия. Не са открити характерни цитогенетични промени.

Доскоро беше общоприето, че хроничната миелоидна левкемия е заболяване, което се среща по-често при възрастни мъже. Сега лекарите са стигнали до извода, че както жените, така и мъжете имат еднакъв шанс да станат жертви на това заболяване. Защо възниква това заболяване, кой е изложен на риск и може ли да се излекува?

Същността на болестта

В човешкото тяло костният мозък е отговорен за процесите на хематопоеза. Там се произвеждат кръвни клетки - еритроцити, тромбоцити и левкоцити. Най-вече в хемолимфата на левкоцитите. Те са отговорни за имунитета. Хроничната миелоидна левкемия води до провал на тези процеси.

При човек, страдащ от този вид левкемия, костният мозък произвежда левкоцити с патология - онколозите ги наричат бласти. Те започват да се размножават неконтролируемо и напускат костния мозък, без да имат време да узреят. Всъщност това са "незрели" левкоцити, които не могат да изпълняват защитни функции.

Постепенно те се пренасят през съдовете до всички човешки органи. Съдържанието на нормални бели кръвни клетки в плазмата постепенно намалява. Самите бласти не умират - черният дроб и далакът не могат да ги унищожат. Човешката имунна система, поради липсата на левкоцити, престава да се бори с алергени, вируси и други негативни фактори.

Причини за заболяването

В абсолютното мнозинство от случаите хроничната миелоидна левкемия се причинява от генна мутация - хромозомна транслокация, която обикновено се нарича "Филаделфийска хромозома".

Технически процесът може да се опише по следния начин: хромозома 22 губи един от фрагментите, които се сливат с хромозома 9. Фрагмент от хромозома 9 се прикрепя към хромозома 22. Ето как гените се провалят, а след това и имунната система.

Експертите твърдят, че за появата на този вид левкемия влияят още:

излагане на радиация. След ядрените атаки над Хирошима и Нагасаки, честотата на ХМЛ сред жителите на японските градове се увеличи значително;
излагане на определени химикали - алкени, алкохоли, алдехиди. Пушенето влияе негативно на състоянието на пациентите;
приемане на определени лекарства - цитостатици, ако онкоболните ги приемат заедно с провеждане на лъчетерапия;
радиотерапия;
наследствени генетични заболявания - синдром на Клайнфелтер, синдром на Даун;
вирусни заболявания.

важно! ХМЛ засяга предимно хора на възраст над 30-40 години, като рискът от заболяване нараства с възрастта до 80 години. Рядко се диагностицира при деца.

На 100 хиляди жители на Земята има средно от един до един и половина случая на това заболяване. При децата тази цифра е 0,1-0,5 случая на 100 хиляди души.

Как протича заболяването?

Лекарите разграничават три етапа в развитието на хронична миелогенна левкемия:

хроничен стадий;
етап на ускоряване;
терминален стадий.

Първата фаза обикновено продължава две до три години и най-често протича безсимптомно. Проявата на това заболяване е нетипична и може да не се различава от общото неразположение. Заболяването се диагностицира случайно, например, когато човек дойде да вземе общ кръвен тест.

Първите признаци на заболяването са общо неразположение, усещане за пълнота в корема, тежест в лявото подребрие, намалена работоспособност, нисък хемоглобин. При палпация лекарят ще открие увеличена далака поради тумор, а кръвен тест ще разкрие излишък от гранулоцити и тромбоцити. Мъжете често изпитват дълги, болезнени ерекции.

Далакът се увеличава, човек изпитва проблеми с апетита, бързо се насища, усеща болка, излъчваща към гърба в лявата част на коремната кухина.

Понякога в началната фаза се нарушава работата на тромбоцитите - нивото им се повишава, кръвосъсирването се увеличава. Човек развива тромбоза, която е свързана с главоболие и световъртеж. Понякога пациентът има задух при най-малкото физическо натоварване.

Вторият, ускорен етап настъпва, когато общото състояние на човек се влоши, симптомите стават по-изразени и лабораторните изследвания регистрират промяна в състава на кръвта.

Човек губи тегло, става слаб, замаян и кърви, температурата се повишава.

Тялото произвежда все повече и повече миелоцити и бели кръвни клетки, а в костите се появяват бласти. Тялото реагира на това чрез освобождаване на хистамин, така че пациентът започва да усеща треска и сърбеж. Започва да се поти обилно, особено през нощта.

Продължителността на ускорителната фаза е от една до година и половина. Понякога човек започва да се чувства зле едва на втория етап и отива на лекар, когато болестта вече прогресира.

Третата, терминална фаза настъпва, когато заболяването премине в остър стадий.

Бластна криза възниква при хронична миелоидна левкемия, когато клетките с патология почти напълно заменят здравите в органа, отговорен за хематопоезата.

Острата форма на хронична миелоидна левкемия има следните симптоми:

силна слабост;
повишаване на температурата до 39-40 градуса;
човек започва бързо да губи тегло;
пациентът изпитва болка в ставите;
хипохидроза;
кръвоизлив и кървене.

Острата миелоидна левкемия често води до инфаркт на далака - туморът увеличава риска от разкъсване.

Броят на миелобластите и лимфобластите нараства. Бластите могат да се превърнат в злокачествен тумор - миелоиден сарком.

Хроничната миелоидна левкемия в третия етап е нелечима и само палиативната терапия ще удължи живота на пациента за няколко месеца.

Как да диагностицираме заболяване?

Тъй като в началото заболяването има неспецифични признаци, често се открива почти случайно, когато човек дойде, например, за да вземе пълна кръвна картина.

Хематолог със съмнение за онкология трябва не само да проведе проучване и да изследва лимфните си възли, но и да палпира корема, за да разбере дали далакът е увеличен и дали има тумор в него. За да потвърди или опровергае подозренията, субектът се изпраща за ултразвуково сканиране на далака и черния дроб, както и за генетично изследване.

Методи за диагностициране на хронична миелоидна левкемия:

общи и ;
биопсия на костен мозък;
цитогенетично и цитохимично изследване;
Ултразвук на коремни органи, ЯМР, КТ.

Общ подробен кръвен тест ви позволява да проследите динамиката на развитието на всички негови компоненти.

На първия етап ще ви позволи да определите нивото на "нормалните" и "незрелите" бели кръвни клетки, гранулоцити и тромбоцити.

Фазата на ускоряване се характеризира с повишаване на нивото на левкоцитите, увеличаване на дела на "незрелите" левкоцити до 19 процента, както и промяна в нивото на тромбоцитите.

Ако делът на бластите надвишава 20 процента и броят на тромбоцитите намалява, тогава е започнал третият стадий на заболяването.

Биохимичният анализ ще помогне да се установи наличието в кръвта на вещества, които са характерни за това заболяване. Става дума за пикочна киселина, витамин В12, транскобаламин и др. Биохимията определя дали има неизправности в работата на лимфоидните органи.

Ако човек има хронична миелоидна левкемия в кръвта, се случва следното:

значително увеличение;
преобладаването на "незрели" форми на левкоцити - бластни клетки, миелоцити, про- и метамиелоцити.
повишено съдържание на базо- и еозинофили.

Необходима е биопсия, за да се определи наличието на анормални клетки. Със специална игла лекарят взема мозъчната тъкан (подходящо място за пункция е бедрената кост).

Цитохимичният преглед разграничава хроничната миелоидна левкемия от другите видове левкемия. Лекарите добавят реагенти към кръвта и тъканите, получени от биопсия, и виждат как се държат кръвните тела.

Ултразвукът и ЯМР дават представа за размера на коремните органи. Тези изследвания помагат да се разграничи заболяването от други видове левкемия.

Цитогенетичните изследвания помагат да се открият анормални хромозоми в кръвните клетки. Този метод позволява не само надеждно диагностициране на заболяването, но и прогнозиране на неговото развитие. За откриване на анормална или "филаделфийска" хромозома се използва методът на хибридизация.

Лечение на заболяването

Лечението на хроничната миелоидна левкемия има две основни цели: да свие далака и да спре костния мозък да произвежда анормални клетки.

Онколозите-хематолози използват четири основни метода на лечение:

Лъчетерапия;
трансплантация на костен мозък;
Спленектомия (отстраняване на далака)
Левкафереза.

Зависи от индивидуалните характеристики на тялото на пациента, както и от пренебрегването на заболяването и симптомите.

В ранните етапи на лечението на левкемия лекарите предписват на своите отделения лекарства за укрепване на тялото, витамини и балансирана диета. Човек също трябва да спазва режима на работа и почивка.

В първите етапи, ако нивото на левкоцитите се повиши, лекарите често предписват бусулфан в отделенията. Ако това даде резултат, пациентът се прехвърля на поддържаща терапия.

В късните фази лекарите използват традиционни лекарства: Cytosar, Myelosan, Dazanitib или съвременни лекарства като Glivec и Sprycel. Тези лекарства действат върху онкогена. Заедно с тях на пациентите се предписва интерферон. Трябва да засили имунната система на човека.

Внимателно! Лекарят предписва схемата и дозировката на лекарствата. Пациентът няма право да прави това сам.

Химиотерапията обикновено идва със странични ефекти. Приемът на лекарства често води до лошо храносмилане, причинява алергични реакции и конвулсии, намалява съсирването на кръвта, провокира неврози и депресия, води до загуба на коса.

Ако заболяването е в напреднала фаза, хематолозите предписват няколко лекарства едновременно. Продължителността на курса на интензивна химиотерапия зависи от това колко скоро лабораторните показатели се нормализират. Обикновено пациент с рак трябва да се подложи на три до четири курса химиотерапия годишно.

Ако цитостатиците и химиотерапията не дават резултати и болестта продължава да прогресира, хематологът изпраща отделението си на лъчева терапия.

Индикациите за него са:

увеличаване на тумора в костния мозък;
уголемяване на далака и черния дроб;
ако взривовете ударят тръбните кости.

Онкологът трябва да определи режима и дозата на облъчване. Лъчите въздействат върху тумора в далака. Това спира растежа на онкогените или ги унищожава напълно. Лъчевата терапия също помага за облекчаване на болките в ставите.

Облъчването се прилага в обострящия се стадий на заболяването.

Трансплантацията на костен мозък е едно от най-ефективните лечения. Гарантира дългосрочна ремисия при 70 процента от пациентите.

Трансплантацията на костен мозък е доста скъп метод на лечение. Състои се от няколко етапа:

Избор на донор. Идеалният вариант е, когато близък роднина на онкоболен стане донор. Ако няма братя и сестри, тогава трябва да се търси в специални бази данни. Това е доста трудно да се направи, тъй като шансовете чуждите елементи да се вкоренят в тялото на пациента са по-малко, отколкото ако член на семейството му стане донор. Понякога това е самият пациент. Лекарите могат да трансплантират периферни клетки в костния му мозък. Единственият риск е свързан с високата вероятност бластите да попаднат там заедно със здравите левкоцити.
Подготовка на пациента. Преди операцията пациентът трябва да премине курс на химиотерапия и лъчетерапия. Това ще убие значителна част от патологичните клетки и ще увеличи шансовете донорните клетки да се вкоренят в тялото.
Трансплантация. Донорските клетки се инжектират във вена с помощта на специален катетър. Първо се движат през съдовата система, след което започват да действат в костния мозък. След трансплантацията лекарят предписва антивирусни и противовъзпалителни лекарства, за да не се отхвърли донорският материал.
Работа с имунната система. Не е възможно веднага да се разбере дали донорните клетки са се вкоренили в тялото. След трансплантацията трябва да минат две до четири седмици. Тъй като имунитетът на лицето е нулев, е предписано да бъде в болница. Получава антибиотици, предпазва се от контакт с инфекциозни агенти. На този етап телесната температура на пациента се повишава, хроничните заболявания могат да се влошат.
период след трансплантация. Когато е ясно, че чуждите левкоцити са приети от костния мозък, състоянието на пациента се подобрява. Пълното възстановяване отнема месеци или дори години. През цялото това време човек трябва да бъде наблюдаван от онколог и ваксиниран, тъй като имунната му система няма да може да се справи с много заболявания. Разработена е специална ваксина за хора с отслабена имунна система.

Трансплантацията обикновено се извършва на първия етап.

Отстраняването на далака или спленектомията се използва в терминалния стадий, ако:

настъпил е инфаркт на далака или има заплаха от разкъсването му;
ако органът е нараснал толкова много, че пречи на функционирането на съседни коремни органи.

Какво е левкафереза? Левкоцитоферезата е процедура, насочена към очистване от патологични левкоцити. Определено количество от кръвта на пациента преминава през специална машина, където раковите клетки се отстраняват от нея.

Това лечение обикновено допълва химиотерапията. При прогресиране на заболяването се извършва левкафереза.

Прогнози за оцеляване

Излекуването на онкоболния и продължителността на живота му зависят от няколко фактора.

Вероятността за възстановяване зависи от това какъв стадий на хронична миелогенна левкемия е диагностициран. Колкото по-скоро се направи това, толкова по-добре.

Шансовете за излекуване са намалени, ако коремните органи са сериозно уголемени и излизат изпод ръбовете на ребрената дъга.

Отрицателен знак е левкоцитоза, тромбоцитопения, както и повишаване на съдържанието на бластни клетки.

Колкото повече прояви и пациентът има, толкова по-неблагоприятна ще бъде прогнозата.

При навременна намеса ремисия настъпва в 70 процента от случаите. След излекуване има голяма вероятност пациентът да живее още няколко десетилетия.

Леталният изход най-често настъпва в ускоряващия и терминалния стадий, около седем процента от пациентите с хронична миелоидна левкемия умират през първата година след диагностицирането на ХМЛ. Причините за смъртта са тежко кървене и инфекциозни усложнения поради отслабен имунитет.

Палиативната терапия в последния етап след бластна криза удължава живота на пациента най-много с половин година. Продължителността на живота на болен от рак се изчислява за една година, ако настъпи ремисия след бластна криза.