Dnes v Rusku prebieha veľké množstvo medzinárodných klinických skúšok liekov. Čo to dáva ruským pacientom, aké sú požiadavky na akreditované centrá, ako sa stať účastníkom štúdie a či je možné sfalšovať jej výsledky, Tatiana Serebryakova, riaditeľka klinických skúšok v Rusku a krajinách SNŠ medzinárodnej farmaceutickej Spoločnosť MSD (Merck Sharp & Dohme), uviedla pre MedNews.
Tatiana Serebryaková. Foto: z osobného archívu
Akú cestu uberie liek od momentu jeho vynálezu až po vstup do siete lekární?
- Všetko to začína laboratóriom, kde sa vykonávajú predklinické štúdie. Aby bol nový liek bezpečný, testuje sa na laboratórnych zvieratách. Ak sa počas predklinickej štúdie zistia niektoré riziká, napríklad teratogenita (schopnosť spôsobiť vrodené malformácie), takýto liek sa nepoužije.
Práve nedostatok výskumu viedol k hrozným následkom užívania talidomidu v 50. rokoch minulého storočia. Tehotným ženám, ktoré ho užívali, sa narodili deti s deformáciami. Ide o nápadný príklad, ktorý sa uvádza vo všetkých učebniciach klinickej farmakológie a ktorý tlačil celý svet k posilneniu kontroly nad uvádzaním nových liekov na trh, zaviedol povinnosť vykonávať plnohodnotný výskumný program.
Klinický výskum pozostáva z niekoľkých fáz. Prvý sa spravidla týka zdravých dobrovoľníkov, tu je potvrdená bezpečnosť lieku. V druhej fáze sa hodnotí účinnosť lieku na liečbu ochorenia u malého počtu pacientov. V treťom sa ich počet rozširuje. A ak výsledky výskumu preukážu, že liek je účinný a bezpečný, možno ho zaregistrovať na používanie. Zaoberá sa tým ministerstvo zdravotníctva.
Lieky vyvinuté v zahraničí v čase podávania dokumentov na registráciu v Rusku sú už spravidla registrované v USA (Food and Drug Administration, FDA) alebo v Európe (Európska lieková agentúra, EMA). Na registráciu lieku v našej krajine sú potrebné údaje z klinických štúdií vykonaných v Rusku.
Výroba lieku začína vo fáze výskumu – v malých množstvách – a po registrácii sa zvyšuje. Na výrobe jednej drogy sa môže podieľať niekoľko tovární nachádzajúcich sa v rôznych krajinách.
Prečo je také dôležité, aby sa na výskume podieľali Rusi?
- Hovoríme konkrétne o ruských pacientoch trpiacich špecifickými chorobami, tieto požiadavky sa nevzťahujú na zdravých dobrovoľníkov. Je potrebné zabezpečiť, aby bol liek pre ruských pacientov rovnako bezpečný a účinný ako pre účastníkov výskumu v iných krajinách. Faktom je, že účinky lieku sa môžu líšiť v rôznych populáciách a regiónoch v závislosti od rôznych faktorov (genotyp, rezistencia na liečbu, štandardy starostlivosti).
Toto je obzvlášť dôležité, pokiaľ ide o vakcíny. Obyvatelia rôznych krajín môžu mať odlišnú imunitu, preto je na registráciu novej vakcíny povinné vykonať klinické skúšky v Rusku.
Sú princípy vykonávania klinických skúšok v Rusku nejako odlišné od tých, ktoré sú akceptované vo svetovej praxi?
- Všetky klinické štúdie prebiehajúce vo svete sa vykonávajú podľa jednotného medzinárodného štandardu s názvom Správna klinická prax (GCP). V Rusku je táto norma zahrnutá do systému GOST, jej požiadavky sú zakotvené v legislatíve. Každá medzinárodná multicentrická štúdia sa vykonáva v súlade s protokolom (podrobné pokyny na vykonanie štúdie), ktorý je rovnaký pre všetky krajiny a povinný pre všetky výskumné centrá, ktoré sa na ňom zúčastňujú. Spojené kráľovstvo, Južná Afrika, Rusko, Čína a Spojené štáty americké sa môžu zúčastniť jednej štúdie. Ale vďaka jednotnému protokolu budú jeho podmienky rovnaké pre účastníkov zo všetkých krajín.
Úspešné klinické skúšky zaručujú, že nový liek je skutočne účinný a bezpečný?
- Preto sú zadržiavaní. Výskumný protokol určuje okrem iného štatistické metódy spracovania získaných informácií, počet pacientov potrebných na získanie štatisticky spoľahlivých výsledkov. Okrem toho nie je uvedený záver o účinnosti a bezpečnosti lieku na základe výsledkov iba jednej štúdie. Spravidla sa vykonáva celý program doplnkových štúdií - na rôznych kategóriách pacientov v rôznych vekových skupinách.
Po registrácii a použití v bežnej lekárskej praxi pokračuje sledovanie účinnosti a bezpečnosti lieku. Dokonca aj najväčšia štúdia zahŕňa nie viac ako niekoľko tisíc pacientov. A oveľa väčší počet ľudí bude po registrácii užívať tento liek. Výrobná spoločnosť naďalej zbiera informácie o výskyte akýchkoľvek vedľajších účinkov lieku bez ohľadu na to, či boli zaregistrované a zahrnuté v návode na použitie alebo nie.
Kto je oprávnený vykonávať klinické skúšky?
- Pri plánovaní štúdie musí výrobná spoločnosť získať povolenie na jej vykonanie v konkrétnej krajine. V Rusku takéto povolenie vydáva ministerstvo zdravotníctva. Vedie aj osobitný register akreditovaných zdravotníckych zariadení pre klinické skúšanie. A v každej takejto inštitúcii musia byť splnené mnohé požiadavky – na personál, vybavenie, skúsenosti medicínskych výskumníkov. Spomedzi centier akreditovaných ministerstvom zdravotníctva si výrobca vyberá tie, ktoré sú vhodné pre jeho výskum. Zoznam centier vybraných pre konkrétnu štúdiu si vyžaduje aj súhlas ministerstva zdravotníctva.
Je v Rusku veľa takýchto centier? Kde sú sústredené?
- Stovky akreditovaných centier. Tento údaj je nekonzistentný, pretože niekomu končí akreditácia a nemôže ďalej pracovať, niektoré nové centrá sa naopak do výskumu zapájajú. Sú centrá, ktoré pracujú len pre jedno ochorenie, a sú multidisciplinárne. Takéto centrá sa nachádzajú v rôznych regiónoch krajiny.
Kto platí výskum?
- Výrobca lieku. Je objednávateľkou štúdie a v súlade s legislatívou hradí výskumným centrám náklady na jej priebeh.
A kto kontroluje ich kvalitu?
- Správna klinická prax (GCP) predpokladá, že celý výskum sa vykonáva podľa štandardizovaných smerníc, aby sa zabezpečila kvalita. Kontrola ich dodržiavania sa vykonáva na rôznych úrovniach. Je zodpovednosťou samotného výskumného centra zabezpečiť, aby bol výskum kvalitný a aby naň dohliadal určený hlavný riešiteľ. Výrobná spoločnosť zo svojej strany monitoruje priebeh štúdie a pravidelne posiela svojho zástupcu spoločnosti do výskumného centra. Existuje povinná prax vykonávania nezávislých, vrátane medzinárodných, auditov na overenie súladu so všetkými požiadavkami protokolu a štandardov GCP. Okrem toho vykonáva svoje kontroly aj ministerstvo zdravotníctva, ktoré kontroluje dodržiavanie požiadaviek akreditovaných centier. Tento viacúrovňový monitorovací systém zabezpečuje, že informácie získané v štúdii sú presné a že sa rešpektujú práva pacientov.
Je možné sfalšovať výsledky výskumu? Napríklad v záujme klientskej spoločnosti?
- Výrobnej spoločnosti ide predovšetkým o získanie spoľahlivého výsledku. Ak sa v dôsledku zle vykonanej štúdie po užití lieku pacientom zhorší zdravotný stav, môže to viesť k súdnemu konaniu a niekoľkomiliónovým pokutám.
V procese výskumu sa na ľuďoch testuje nový liek. Aké je to nebezpečné?
Tehotná Alison Lapper (sochár Mark Quinn). Umelkyňa Alison Lapper je jednou z najznámejších obetí fokomélie, vrodenej chyby spojenej s matkou užívajúcou talidomid počas tehotenstva. Image Credit Flickr Galéria
- Nebezpečenstvo je vždy a všade. Nový liek sa však skúma na ľuďoch, keď prínosy liečby prevažujú nad rizikami. Pre mnohých pacientov, najmä tých s ťažkou formou rakoviny, je klinický výskum šancou získať prístup k najnovším liekom, najlepšej terapii súčasnosti. Samotné štúdie sú navrhnuté tak, aby minimalizovali riziká pre účastníkov, najprv sa liek testuje v malej skupine. Pre pacientov sú tiež prísne kritériá výberu. Pre všetkých účastníkov výskumu je vystavené špeciálne poistenie.
Účasť na výskume je vedomou voľbou pacienta. Lekár mu povie o všetkých rizikách a možných prínosoch liečby skúšaným liekom. A pacient podpíše dokument, ktorý potvrdzuje, že je informovaný a súhlasí s účasťou na štúdii. Do výskumu sú zaradení aj zdraví dobrovoľníci, ktorí dostávajú poplatok za účasť. No treba povedať, že pre dobrovoľníkov je dôležitá najmä morálna a etická stránka, pochopenie, že svojou účasťou na výskume pomáhajú chorým ľuďom.
Ako sa môže chorý človek podieľať na výskume nových liekov?
- Ak sa pacient lieči na klinike, na základe ktorej sa uskutočňuje výskum, s najväčšou pravdepodobnosťou mu bude ponúknuté, aby sa stal jeho účastníkom. Takúto kliniku môžete kontaktovať aj sami a informovať sa o možnosti zaradenia do štúdie. Napríklad v Rusku momentálne prebieha asi 30 štúdií nášho nového imuno-onkologického lieku. Zúčastňuje sa na nich viac ako 300 akreditovaných výskumných centier po celej krajine. Špeciálne sme otvorili „horúcu linku“ (+7 495 916 71 00, ext. 391), prostredníctvom ktorej môžu lekári, pacienti a ich príbuzní získať informácie o mestách a zdravotníckych zariadeniach, kde sa tieto štúdie realizujú, ako aj o možnosť zúčastniť sa na nich.
GOST R 56701-2015
NÁRODNÝ ŠTANDARD RUSKEJ FEDERÁCIE
LIEKY NA LEKÁRSKE POUŽITIE
Pokyny pre plánovanie predklinických štúdií bezpečnosti pre následné vykonávanie klinických štúdií a registráciu liekov
Lieky na lekárske použitie. Usmernenie k neklinickým štúdiám bezpečnosti na vykonávanie klinických skúšok na ľuďoch a povolenie na uvedenie liekov na trh
OKS 11.020
11.120.01
Dátum predstavenia 2016-07-01
Predslov
1 VYPRACOVANÝ Technickým výborom pre normalizáciu TC 458 „Vývoj, výroba a kontrola kvality liekov“ na základe vlastného autentického prekladu dokumentu uvedeného v ods.
2 PREDSTAVENÉ Technickým výborom pre normalizáciu TC 458 „Vývoj, výroba a kontrola kvality liekov“
3 SCHVÁLENÉ A UVEDENÉ DO ÚČINNOSTI Nariadením Federálnej agentúry pre technickú reguláciu a metrológiu z 11. novembra 2015 N 1762-st.
4 Táto medzinárodná norma je identická s medzinárodným dokumentom ICH M3 (R2): 2009 * „Pokyny k neklinickým štúdiám bezpečnosti pre vykonávanie liekov“ (ICH M3 (R2): 2009 „ klinické skúšky na ľuďoch a povolenie na uvedenie liekov na trh “) . Názov tejto normy bol zmenený vzhľadom na názov špecifikovaného medzinárodného dokumentu na prepojenie s názvami prijatými v existujúcom súbore noriem „Lieky na lekárske použitie“. Pri aplikácii tejto normy sa odporúča použiť namiesto referenčných medzinárodných noriem zodpovedajúce národné normy Ruskej federácie uvedené v prílohe ÁNO
________________
* Prístup k medzinárodným a zahraničným dokumentom uvedeným v texte je možné získať kontaktovaním Služby používateľskej podpory. - Poznámka od výrobcu databázy.
5 PRVÝ KRÁT PREDSTAVENÉ
Pravidlá pre aplikáciu tejto normy sú uvedené v GOST R 1.0-2012 (oddiel 8). Informácie o zmenách tohto štandardu sú zverejnené v ročnom (k 1. januári bežného roka) informačnom indexe „Národné štandardy“ a oficiálny text zmien a doplnkov je zverejnený v mesačne zverejňovanom informačnom indexe „Národné štandardy“. V prípade revízie (nahradenia) alebo zrušenia tohto štandardu bude príslušné oznámenie uverejnené v nasledujúcom vydaní mesačného informačného indexu „Národné štandardy“. Príslušné informácie, upozornenia a texty sú zverejnené aj vo verejnom informačnom systéme - na oficiálnej webovej stránke Federálnej agentúry pre technickú reguláciu a metrológiu na internete (www.gost.ru)
Úvod
Úvod
Účelom tejto normy je stanoviť prístupy k plánovaniu predklinických skúšok liekov, ktoré sú jednotné s krajinami Európskej únie, Spojenými štátmi americkými, Japonskom a ďalšími krajinami uplatňujúcimi medzinárodné smernice ICH, aby sa zdôvodnila možnosť vykonávať klinické skúšky určitého charakteru a trvania, ako aj následná štátna registrácia.
Norma podporuje včasné vykonávanie klinických skúšok, znižuje používanie laboratórnych zvierat v súlade s princípom 3R (znížiť / zjemniť / nahradiť) a znížiť používanie iných zdrojov pri vývoji liekov. Malo by sa zvážiť použitie nových alternatívnych metód in vitro posúdiť bezpečnosť. Tieto metódy, ak sú riadne overené a akceptované všetkými regulačnými orgánmi v krajinách uplatňujúcich usmernenia ICH, môžu nahradiť existujúce štandardné metódy.
Táto medzinárodná norma podporuje bezpečný, etický vývoj liekov a ich dostupnosť pre pacientov.
Predklinické hodnotenie bezpečnosti vykonávané na účely štátnej registrácie liekov zvyčajne zahŕňa tieto fázy: farmakologické štúdie, všeobecné toxikologické štúdie, toxikokinetické a predklinické farmakokinetické štúdie, štúdie reprodukčnej toxicity a štúdie genotoxicity. Pri liekoch, ktoré majú určité vlastnosti alebo sú určené na dlhodobé užívanie, je potrebné posúdiť aj karcinogénny potenciál. Potreba ďalších predklinických štúdií na posúdenie fototoxicity, imunotoxicity, toxicity u nedospelých zvierat a výskytu drogovej závislosti sa určuje individuálne. Táto medzinárodná norma definuje potrebu predklinických štúdií a ich vzťah s následnými klinickými štúdiami na ľuďoch.
Krajiny používajúce usmernenia ICH doteraz dosiahli významný pokrok v harmonizácii načasovania predklinických štúdií bezpečnosti na vykonávanie klinických skúšok liekov opísaných v tejto norme. V niektorých oblastiach však rozdiely pretrvávajú. Regulačné orgány a výrobcovia naďalej riešia tieto rozdiely a pracujú na ďalšom zlepšovaní procesu vývoja liekov.
1 oblasť použitia
Táto medzinárodná norma poskytuje usmernenia pre plánovanie predklinických štúdií bezpečnosti pre následné vykonávanie klinických skúšok a registráciu liekov.
Táto medzinárodná norma je použiteľná pre všetky scenáre vývoja liekov a poskytuje všeobecné usmernenia pre vývoj liekov.
V prípade liekov získaných biotechnologickými metódami by sa príslušné štúdie bezpečnosti mali vykonať v súlade s usmerneniami ICH S6 pre predklinické štúdie biotechnologických produktov. Pre tieto lieky sa táto medzinárodná norma vzťahuje len na poradie predklinických štúdií v závislosti od fázy klinického vývoja.
Individuálny prístup optimalizovať a urýchliť vývoj liekov určených na liečbu život ohrozujúcich alebo závažných ochorení (napríklad pokročilá rakovina, perzistujúca infekcia HIV, stavy spôsobené vrodeným deficitom enzýmov), na ktoré v súčasnosti neexistuje účinná terapia. sa používa aj na toxikologické hodnotenie a klinický vývoj. V týchto prípadoch, ako aj v prípade liekov založených na inovatívnych terapeutických látkach (napríklad malá interferujúca RNA) a adjuvans vakcíny, môžu byť určité štúdie skrátené, upravené, pridané alebo vylúčené. Ak sú k dispozícii usmernenia ICH pre jednotlivé farmakoterapeutické skupiny liekov, mali by sa dodržiavať tieto.
2 Všeobecné zásady
Vývoj lieku je postupný proces vrátane hodnotenia údajov o jeho účinnosti a bezpečnosti pre zvieratá aj ľudí. Medzi hlavné ciele predklinického hodnotenia bezpečnosti lieku patrí stanovenie toxického účinku na cieľové orgány, jeho závislosti od podanej dávky, jeho vzťahu k expozícii (systémová expozícia), prípadne možnej reverzibility toxických účinkov. Tieto údaje sa používajú na určenie počiatočnej bezpečnej dávky a rozsahu dávok pre klinické štúdie a na stanovenie parametrov na klinické monitorovanie potenciálnych nežiaducich účinkov. Predklinické štúdie bezpečnosti, napriek ich obmedzenému charakteru na začiatku klinického vývoja, by mali byť dostatočné na to, aby poukázali na potenciálne nežiaduce účinky, ktoré sa môžu vyskytnúť v plánovanom prostredí klinického skúšania.
Klinické štúdie sa uskutočňujú s cieľom preskúmať účinnosť a bezpečnosť lieku, počnúc relatívne nízkou systémovou expozíciou u malého počtu subjektov. V následných klinických štúdiách sa expozícia lieku zvyšuje predĺžením trvania užívania a/alebo veľkosti populácie pacientov zúčastňujúcich sa na štúdii. Klinické štúdie by sa mali rozšíriť s primeranými dôkazmi o bezpečnosti z predchádzajúcich klinických skúšok a ďalšími predklinickými údajmi o bezpečnosti s postupujúcim klinickým vývojom.
Klinické alebo predklinické dôkazy závažných nežiaducich účinkov môžu ovplyvniť pokračovanie klinických štúdií. Ako súčasť celkového plánu klinického vývoja by sa tieto údaje mali zvážiť pri určovaní uskutočniteľnosti a návrhu ďalších predklinických a/alebo klinických štúdií.
Klinické skúšky sa vykonávajú vo fázach, ktoré majú v rôznych krajinách rôzne názvy. Táto norma používa terminológiu použitú v smerniciach ICH E8 pre všeobecné zásady klinických skúšok liekov. Keďže však existuje stály trend smerom k zlučovaniu fáz klinického vývoja, odkazovaný dokument v niektorých prípadoch identifikoval aj vzťah predklinických štúdií s trvaním a rozsahom klinických štúdií, ako aj charakteristikami zúčastnených subjektov (cieľová populácia ).
Plánovanie a návrh predklinických štúdií bezpečnosti a klinických skúšok na ľuďoch by mali byť vedecké a etické.
2.1 Výber vysokých dávok na štúdium všeobecného toxického účinku
Potenciálne klinicky významné účinky v toxikologických štúdiách sa spravidla môžu plne študovať zavedením dávok blízkych maximálnej tolerovanej dávke (MTD, MTD). Nie je však potrebné potvrdiť MTD v každej štúdii. Je tiež povolené používať obmedzené vysoké dávky vrátane dávok, ktoré sú násobkami dávok, ktoré sa plánujú použiť v klinickej praxi (klinická expozícia) alebo pri ktorých je maximálna dosiahnuteľná expozícia (saturačná expozícia) alebo prijateľné maximálne dávky (MFD) dosiahnuté. Použitie týchto obmedzených vysokých dávok (podrobne uvedené nižšie a na obrázku 1) eliminuje podávanie dávok zvieratám, ktoré neposkytujú dodatočné informácie na predpovedanie klinickej bezpečnosti. Opísaný prístup je v súlade s podobnými odporúčaniami pre návrh štúdií reprodukčnej toxicity a karcinogenity, ktoré už identifikovali obmedzenia vysokej dávky a/alebo expozície.
Obmedzená vysoká dávka 1 000 mg/kg/deň pre štúdie akútnej, subchronickej a chronickej toxicity na hlodavcoch a nehlodavcoch sa považuje za vhodnú pre všetky prípady okrem prípadov uvedených nižšie. V niektorých prípadoch, keď dávka 1 000 mg / kg / deň neposkytuje 10-násobok klinickej expozície a klinická dávka lieku presahuje 1 g / deň, potom by sa dávka v toxikologických štúdiách mala obmedziť na 10-násobnú dávku na dosiahnutie klinickej expozície, dávku 2 000 mg/kg/deň alebo použite MFD, podľa toho, ktorá je najmenšia. V zriedkavých prípadoch, keď je dávka 2 000 mg/kg/deň nižšia ako klinická expozícia, možno použiť vyššiu dávku až do MFD.
Za prijateľné maximálne dávky pre akútnu toxicitu a toxicitu sa považujú aj dávky, ktoré poskytujú 50-násobné zvýšenie systémovej expozície (zvyčajne ako je určené skupinovou priemernou AUC (poznámka 1) materskej látky alebo farmakologicky aktívnej molekuly prekurzora) v porovnaní so systémovou klinickou expozíciou. štúdie pri opakovanom podávaní u akéhokoľvek druhu zvierat.
Na začatie klinických skúšok fázy III v Spojených štátoch sa uskutočnia toxikologické štúdie s limitovanými vysokými dávkami na najmenej jednom živočíšnom druhu v dávke 50-násobku expozície. Ak tento prístup nie je použiteľný, odporúča sa vykonať štúdiu na jednom druhu zvierat počas 1 mesiaca alebo dlhšie s použitím limitovanej vysokej dávky 1 000 mg/kg, MFD alebo MTD, podľa toho, ktorá je najnižšia. V niektorých prípadoch sa však takáto štúdia nemusí vyžadovať, ak sa v štúdii s kratším trvaním pozorovali toxické účinky pri použití dávok presahujúcich dávku 50-násobku expozície. Ak sú do všeobecnej štúdie toxicity zahrnuté koncové body genotoxicity, potom by sa mala vybrať vhodná maximálna dávka na základe MFD, MTD alebo limitovanej vysokej dávky 1 000 mg/kg/deň.
POZNÁMKA 1. – V tomto dokumente sa „expozícia“ vo všeobecnosti vzťahuje na strednú AUC v skupine. V niektorých prípadoch (napríklad, ak je zlúčenina alebo trieda zlúčenín schopná spôsobiť akútne kardiovaskulárne zmeny alebo symptómy sú spojené s účinkom na centrálny nervový systém), je vhodnejšie určiť limity expozície na základe priemeru C hodnoty v skupinách.
Obrázok 1 - Výber odporúčaných vysokých dávok na štúdium všeobecných toxických účinkov
3 Farmakologické štúdie
Definícia bezpečnostnej farmakológie a farmakodynamiky je uvedená v príručke ICH S7A.
Základný súbor farmakologických štúdií bezpečnosti zahŕňa hodnotenie účinkov na kardiovaskulárny, centrálny nervový a dýchací systém. Vo všeobecnosti by sa tieto štúdie mali vykonávať pred klinickým vývojom v súlade so zásadami uvedenými v usmerneniach ICH S7A a S7B pre štúdium farmakologickej bezpečnosti liekov a pre predklinické hodnotenie schopnosti liekov na lekárske použitie spomaliť repolarizácia komôr (predĺženie QT intervalu). V prípade potreby je možné v neskorších štádiách klinického vývoja vykonať dodatočné a následné štúdie farmakologickej bezpečnosti. S cieľom obmedziť prax používania laboratórnych zvierat, ak je to možné, by sa do protokolov všeobecných toxických štúdií mali zahrnúť iné hodnotenia. in vivo ako doplnkové.
Účel primárnych farmakodynamických štúdií ( in vivo a/alebo in vitro) je stanovenie mechanizmu účinku a (alebo) farmakologických účinkov účinnej látky vo vzťahu k jej navrhovanému terapeutickému použitiu. Takéto štúdie sa zvyčajne vykonávajú počas počiatočných štádií farmaceutického vývoja, a preto sa vo všeobecnosti nevykonávajú v súlade so zásadami správnej laboratórnej praxe (GLP). Výsledky týchto štúdií možno použiť pri výbere dávky pre predklinické aj klinické štúdie.
4 Toxikokinetické a farmakokinetické štúdie
Pred začatím klinických skúšok sa má vo všeobecnosti posúdiť metabolický profil a stupeň väzby na plazmatické bielkoviny zvierat a ľudí. in vitro a údaje o systémovej expozícii (ICH S3A Toxikokinetic Research Guidelines) u živočíšnych druhov používaných v toxikologických štúdiách opakovaných dávok. Farmakokinetické (PK) údaje (tj absorpcia, distribúcia, metabolizmus a vylučovanie) študovaných druhov by sa mali získať pred začatím klinických štúdií na veľkom počte subjektov alebo počas dlhého časového obdobia (zvyčajne pred začiatkom fázy III klinické skúšky).zvieratá a získané biochemické údaje in vitro relevantné pre identifikáciu potenciálnych liekových interakcií. Tieto údaje sa používajú na porovnanie metabolitov u ľudí a zvierat a na určenie potreby ďalšieho výskumu.
Predklinická charakterizácia vlastností metabolitu (metabolitov) u ľudí je potrebná len vtedy, keď jeho (ich) expozícia presiahne 10 % celkovej expozície lieku a množstvo expozície u ľudí výrazne prevyšuje hodnotu pozorovanú v toxikologických štúdiách. Takéto štúdie sa musia vykonať s cieľom získať súhlas na vykonávanie klinických skúšok fázy III. Pri liekoch, ktorých podaná denná dávka nepresahuje 10 mg, môžu byť potrebné takéto štúdie s vyšším podielom metabolitov. Niektoré metabolity nepodliehajú toxikologickým štúdiám (napríklad väčšina konjugátov s metionínom) a nevyžadujú si štúdiu. Potreba predklinickej štúdie metabolitov, ktoré môžu mať možné toxikologické účinky (napríklad metabolit typický len pre ľudí), by sa mala zvážiť individuálne.
5 Štúdie akútnej toxicity
Údaje o akútnej toxicite sa tradične získavajú zo štúdií toxicity po jednorazovej dávke u dvoch druhov cicavcov s použitím klinických a parenterálnych spôsobov podania. Tieto informácie však možno získať aj z vhodne vykonaných štúdií zvyšovania dávky alebo krátkodobých štúdií s použitím rozsahu dávok, v ktorom sa stanovuje MTD pre zvieratá používané v štúdiách všeobecnej toxicity.
V prípadoch, keď je možné získať informácie o akútnej toxicite z iných štúdií, samostatné štúdie s jednorazovou dávkou lieku sa neodporúčajú. Štúdie akútnej toxicity môžu byť obmedzené na použitie len cestou podania navrhnutou na klinické použitie a nemusia sa vykonávať v súlade s požiadavkami SLP, ak štúdie toxicity v súlade s SLP s viacerými dávkami nasledovali po spôsobe podania lieku navrhnutého na klinické použitie. Úmrtnosť by nemala byť povinným koncovým bodom v štúdiách akútnej toxicity. V niektorých špeciálnych prípadoch (napr. mikrodávkové štúdie, pozri časť 7) môžu byť štúdie akútnej toxicity alebo štúdie s jednorazovou dávkou hlavným dôvodom na vykonávanie klinických štúdií na ľuďoch. V týchto prípadoch sa môže výber vysokej dávky líšiť od dávky opísanej v časti 1.1, ale mala by sa vziať do úvahy predpokladaná klinická dávka a spôsob podania. Tieto štúdie sa musia vykonať v súlade s požiadavkami SLP.
Informácie o akútnej toxicite liekov možno použiť na predpovedanie následkov predávkovania u ľudí a mali by byť dostupné pred začatím klinických skúšok fázy III. Skoršie posúdenie akútnej toxicity môže byť potrebné pre lieky navrhnuté na liečbu populácií pacientov s vysokým rizikom predávkovania (napr. depresia, bolesť, demencia) v ambulantných klinických štúdiách.
6 Štúdie toxicity po opakovanom podávaní
Odporúčané trvanie štúdií toxicity po opakovanom podávaní závisí od trvania, indikácií na použitie a zamerania plánovanej následnej klinickej štúdie. Vo všeobecnosti by trvanie štúdií toxicity na zvieratách vykonaných na dvoch druhoch zvierat (z ktorých jeden nie je hlodavec) malo byť rovnaké alebo dlhšie ako plánované trvanie klinických štúdií až do odporúčaného maximálneho trvania štúdií toxicity po opakovanom podávaní ( Stôl 1). Obmedzené vysoké dávky/expozície považované za vhodné pre štúdie toxicity po opakovanom podávaní sú opísané v časti 2.1.
V prípadoch, keď sa v klinických štúdiách pozoroval významný terapeutický účinok, ich trvanie sa môže na individuálnom základe predĺžiť v porovnaní s trvaním štúdií toxicity po opakovanom podaní použitých ako základ na vykonávanie klinických štúdií.
6.1 Výskum potrebný pre klinický vývoj
Spravidla na odôvodnenie možnosti akýchkoľvek klinických štúdií v trvaní do dvoch týždňov postačuje vykonať štúdiu toxicity s opakovaným podávaním u dvoch druhov (z ktorých jeden nie je hlodavec) s minimálnym trvaním dva týždne ( Stôl 1). Na odôvodnenie klinických skúšok s dlhším trvaním sa požadujú štúdie toxicity s minimálne rovnakým trvaním. Na odôvodnenie klinických štúdií dlhších ako 6 mesiacov sa vyžaduje 6-mesačná štúdia na hlodavcoch a 9-mesačná štúdia na nehlodavcoch (výnimky nájdete v poznámkach k tabuľke 1).
Tabuľka 1 – Odporúčané trvanie toxikologických štúdií s opakovanou dávkou, ktoré sa vyžaduje na odôvodnenie klinických štúdií
Maximálne trvanie klinického skúšania | ||
Hlodavce | Nehlodavce |
|
Až dva týždne | 2 týždne | |
Dva týždne až šesť mesiacov | Rovnako ako pri klinických skúškach |
|
Viac ako šesť mesiacov | 6 mesiacov | 9 mesiacov |
V Spojených štátoch sa môže štúdia jednodávkovej predĺženej toxicity použiť ako alternatíva k 2-týždňovým štúdiám na odôvodnenie klinických štúdií s jednorazovou dávkou (pozri poznámku c k tabuľke 3). Klinické štúdie trvajúce menej ako 14 dní možno odôvodniť štúdiami toxicity s rovnakým trvaním. V niektorých prípadoch možno začať klinické štúdie dlhšie ako 3 mesiace s výsledkami 3-mesačných štúdií na hlodavcoch a nehlodavcoch za predpokladu, že výsledky dokončených štúdií chronickej toxicity na hlodavcoch a nehlodavcoch v súlade s národnými regulačnými požiadavkami na klinické skúšania možno predložiť pred prekročením klinického použitia lieku na viac ako 3 mesiace. V prípade závažných alebo život ohrozujúcich chorôb alebo na individuálnom základe je takéto rozšírenie možné za predpokladu, že budú k dispozícii úplne dokončené štúdie chronickej toxicity na hlodavcoch a výsledky štúdií in vivo a dôkazy o pitve zo štúdií na nehlodavcoch. Kompletné patologické údaje u nehlodavcov by sa mali získať v priebehu nasledujúcich 3 mesiacov. Môžu sa vyskytnúť prípady, keď je liek určený na pediatrické použitie a dostupné predklinické štúdie na zvieratách (toxikologické alebo farmakologické) naznačujú potenciálny účinok na vývoj cieľových orgánov. V týchto prípadoch môžu byť potrebné dlhodobé štúdie toxicity začaté na nedospelých zvieratách (pozri časť 12). V Európskej únii sa toxikologické štúdie na nehlodavcoch v trvaní 6 mesiacov považujú za dostatočné. Ak sa však vykonali štúdie s dlhším trvaním, ďalšie štúdie do 6 mesiacov sú neprijateľné. Nasledujú príklady, kedy sú štúdie na nehlodavcoch v trvaní 6 mesiacov tiež užitočné na odôvodnenie klinických skúšok v Japonsku a Spojených štátoch: Ak imunogenicita alebo intolerancia bráni dlhodobým štúdiám; Pri krátkodobej expozícii s opakovaným podávaním, aj keď trvanie klinickej štúdie presiahne 6 mesiacov, napríklad pri nepravidelnom užívaní pri migréne, erektilnej dysfunkcii alebo herpes simplex; Lieky používané dlhodobo na zníženie rizika recidívy rakoviny; Lieky používané podľa indikácií, pre ktoré bola stanovená krátka dĺžka života. |
||
6.2 Štátna registrácia
Vzhľadom na veľký počet rizikových pacientov a relatívne menej kontrolované podmienky na užívanie liekov v lekárskej praxi sú na rozdiel od klinických štúdií potrebné predklinické štúdie s dlhším trvaním, aby sa zdôvodnila možnosť medicínskeho použitia lieku ako odôvodnenie klinického skúšania. skúšok. Trvanie štúdií toxicity s opakovaným podávaním, ktoré je potrebné na zdôvodnenie povolenia na medicínske použitie liekov s rôznou dĺžkou trvania liečby, je uvedené v tabuľke 2. V niektorých prípadoch pre malý počet patologických stavov, kedy odporúčaná dĺžka užívania lieku je od 2 týždňov do 3 mesiacov, ale existujú veľké klinické skúsenosti naznačujúce širšie a dlhšie klinické použitie (napríklad pri úzkosti, sezónnej alergickej rinitíde, bolesti), toxikologické štúdie s trvaním dlhším ako tie, ktoré zodpovedajú prípadom, keď odporúčané trvanie užívanie drog presahuje 3 mesiace.
Tabuľka 2 - Odporúčané trvanie toxikologických štúdií s opakovaným podávaním, ktoré sa vyžaduje pre štátnu registráciu lieku *
Trvanie používania, ako je uvedené | Nehlodavce |
|
Až dva týždne | ||
Viac ako dva týždne až jeden mesiac | ||
Viac ako jeden mesiac až tri mesiace | 6 mesiacov | 6 mesiacov |
Viac ako tri mesiace | 6 mesiacov | 9 mesiacov |
* Vysvetlenia sú uvedené v poznámkach k tabuľke 1. |
||
7 Stanovenie prvej dávky u ľudí
Stanovenie množstva dávky podanej ľuďom prvýkrát je dôležitým prvkom pri zaistení bezpečnosti subjektov, ktoré sa zúčastňujú skorých klinických skúšok. Pri určovaní odporúčanej počiatočnej dávky pre ľudí sa majú vyhodnotiť všetky relevantné predklinické údaje vrátane farmakologických účinkov závislých od dávky, farmakologického/toxikologického profilu a farmakokinetických údajov.
Vo všeobecnosti najdôležitejšie informácie poskytuje vysoká netoxická dávka (NOAEL) stanovená v predklinických štúdiách bezpečnosti na najvhodnejších živočíšnych druhoch. Predpokladaná klinická počiatočná dávka môže tiež závisieť od rôznych faktorov, vrátane farmakodynamických parametrov, individuálnych vlastností aktívnej zložky a dizajnu klinických skúšok. Vybrané prístupy sú uvedené v národných usmerneniach.
Klinické prieskumné štúdie (časť 8) na ľuďoch sa môžu začať menším počtom alebo odlišnými predklinickými štúdiami, než aké sa vyžadujú pri štúdiách klinického vývoja (6.1), a preto sa stanovenie klinickej počiatočnej (a maximálnej) dávky môže líšiť. Odporúčané kritériá pre výber počiatočných dávok v rôznych prieskumných štúdiách sú zhrnuté v tabuľke 3.
8 Prieskumné klinické skúšky
V niektorých prípadoch môže dostupnosť skorých údajov o ľuďoch poskytnúť lepšie pochopenie fyziologických/farmakologických charakteristík ľudského lieku, vlastností lieku vo vývoji a relevantnosti terapeutických cieľov pre danú chorobu. Racionálny skorý prieskumný výskum môže takéto problémy vyriešiť. Na účely tohto štandardu sú prieskumné klinické skúšky štúdie uskutočnené na začiatku fázy I, ktoré zahŕňajú obmedzenú expozíciu a nehodnotia terapeutickú účinnosť a klinickú toleranciu. Používajú sa na štúdium rôznych parametrov, ako sú PD, PK liečiva a iné biomarkery, ktoré môžu zahŕňať väzbu a substitúciu receptora, ako je určené PET, alebo iné diagnostické parametre. Subjektmi týchto štúdií môžu byť pacienti z cieľovej populácie aj zdraví dobrovoľníci.
V týchto prípadoch bude množstvo a typ požadovaných predklinických údajov závisieť od miery expozície u ľudí, pričom sa zohľadní maximálna klinická dávka a dĺžka používania. Päť rôznych príkladov prieskumných klinických štúdií je zoskupených a podrobnejšie opísaných nižšie a v tabuľke 3 vrátane programov predklinických štúdií, ktoré možno v týchto prípadoch odporučiť. Je tiež povolené používať alternatívne prístupy, ktoré nie sú opísané v tejto norme, vrátane prístupov na odôvodnenie klinických skúšok biotechnologických liečiv. Odporúča sa, aby sa alternatívne prístupy k prieskumným klinickým skúškam prediskutovali a odsúhlasili s príslušnými regulačnými orgánmi. Ktorýkoľvek z týchto prístupov môže viesť k celkovému zníženiu používania laboratórnych zvierat pri vývoji liekov.
Odporúčané počiatočné dávky a maximálne dávky na použitie v toxikologických štúdiách sú uvedené v tabuľke 3. Vo všetkých prípadoch sa stanovenie PD a farmakologických parametrov pomocou modelov in vivo a/alebo in vitro je mimoriadne dôležité, ako je uvedené v tabuľke 3 a časti 2, a tieto údaje by sa mali použiť na odôvodnenie zvolenej dávky pre ľudí.
8.1 Klinické štúdie s použitím mikrodávok
Dva rôzne mikrodávkové prístupy uvedené v tejto časti sú podrobnejšie opísané v tabuľke 3.
V prvom prístupe by celková dávka liečiva nemala byť väčšia ako 100 μg, ktoré sa podávajú každému subjektu štúdie súčasne (jedna dávka) alebo v niekoľkých dávkach. Štúdia sa uskutočňuje s cieľom študovať väzbu cieľových receptorov alebo distribúciu látky v tkanivách pomocou PET. Účelom takejto štúdie môže byť aj štúdium PK s použitím alebo bez použitia rádioaktívnej značky.
V druhom prístupe sa subjektom štúdie podáva 5 alebo menej dávok v množstve nie viac ako 100 mg (v celkovom množstve 500 ug jednému subjektu). Takéto štúdie sa vykonávajú na rovnaké účely ako pri použití vyššie uvedeného prístupu, ale v prítomnosti menej aktívnych PET ligandov.
V niektorých prípadoch môže byť prijateľné uskutočniť klinické skúšanie s použitím mikrodávok a intravenózneho podania lieku určeného na perorálne podanie a dostupnosti úplných predklinických toxikologických údajov pre perorálny spôsob podania. V tomto prípade možno o intravenóznej mikrodávke uvažovať na základe prítomnosti toxikologických údajov pre orálny spôsob podania, ako je opísané v tabuľkách 1 a 3, ako prístup 3, pri ktorom sa dosiahli prijateľné úrovne expozície. V tomto prípade sa neodporúča skúmať lokálnu intravenóznu toleranciu účinnej látky, pretože podaná dávka je extrémne nízka (nie viac ako 100 μg). Ak sa v intravenóznom lieku použije nové riedidlo, treba vyhodnotiť lokálnu toleranciu riedidla.
8.2 Klinické štúdie s jednorazovou dávkou v subterapeutickom rozsahu alebo v očakávanom terapeutickom rozsahu
Pri tomto prístupe (prístup 3) sa uskutočňuje klinická štúdia s jednorazovou dávkou, ktorá zvyčajne začína subterapeutickými dávkami a potom sa zvyšuje na farmakologicky účinné alebo očakávané terapeutické rozmedzie (pozri tabuľku 3). Určenie prijateľnej maximálnej dávky by malo byť založené na predklinických údajoch, ale v budúcnosti môže byť obmedzené na základe klinických údajov získaných v priebehu štúdie. Použitie tohto prístupu môže napríklad umožniť stanovenie PK parametrov so zavedením lieku bez rádioaktívnej značky v predpovedanej farmakodynamicky účinnej dávke alebo v jej blízkosti. Ďalším príkladom aplikácie tohto prístupu je hodnotenie účinku na cieľ alebo farmakologického účinku po jednorazovom podaní. Štúdie využívajúce tento prístup nie sú určené na zdôvodnenie tolerovanej maximálnej klinickej dávky (pozri vylúčenia, poznámka a k tabuľke 1).
8.3 Klinické štúdie s použitím viacerých dávok
Na odôvodnenie klinických skúšok s použitím viacerých dávok pre predklinické štúdie sa používajú dva rôzne prístupy (prístupy 4 a 5 v tabuľke 3). Štúdie na nich založené umožňujú doložiť dĺžku podávania liekov v dávkach terapeutického rozmedzia počas 14 dní na posúdenie parametrov PK a PD u ľudí, ale nepoužívajú sa na zdôvodnenie stanovenia tolerovanej maximálnej klinickej dávky. .
Prístup 4 zahŕňa dvojtýždňovú toxikologickú štúdiu s viacerými dávkami na hlodavcoch a nehlodavcoch. Výber dávky podávanej zvieratám je založený na dávke pri viacnásobnej expozícii pri očakávanej hladine AUC pri maximálnej klinickej dávke.
Prístup 5 zahŕňa dvojtýždňovú toxikologickú štúdiu na hlodavcoch a potvrdzujúcu toxikologickú štúdiu na nehlodavcoch, aby sa potvrdilo, že NOAEL nemá žiadny toxický účinok na hlodavce, keď sa podáva nehlodavcom. Ak sa po zavedení NOAEL u hlodavcov pozoruje toxický účinok, klinické použitie lieku sa má odložiť, kým sa nezískajú ďalšie predklinické štúdie na zvieratách tohto druhu (zvyčajne štandardná toxikologická štúdia, časť 5).
Tabuľka 3 – Odporúčané predklinické štúdie na potvrdenie možnosti vykonania prieskumných klinických štúdií
Klinické výskumy | Predklinické štúdie |
|||
Podané dávky | Počiatočné a maximálne dávky | Farmakológia | Všeobecný toxický výskum | Genotoxický výskum |
Celková dávka je 100 mcg (bez intervalu medzi dávkami) a celková dávka je 1/100 NOAEL a 1/100 farmakológie. | Počiatočné a maximálne dávky môžu byť rovnaké, ale nemali by prekročiť celkovú dávku 100 mcg | Cieľový / Receptorový profil in vitro treba oceniť | Rozšírená toxikologická štúdia s jednou dávkou (pozri poznámky c a d) na zvieratách rovnakého druhu, zvyčajne hlodavcoch, s navrhovaným klinickým spôsobom podávania na dosiahnutie toxikokinetiky | Vhodné pre účinné rádioaktívne značky (napr. PET etikety). |
Celková kumulatívna dávka 500 mcg, nie viac ako 5 injekcií lieku s premývacou periódou medzi injekciami (6 alebo viac skutočných alebo predpokladaných | Počiatočné a maximálne dávky môžu byť rovnaké, ale nemali by prekročiť 100 mcg | Cieľový / Receptorový profil in vitro treba oceniť Na odôvodnenie výberu dávky na humánne použitie by sa mali získať podrobné údaje o hlavných (primárnych) farmakologických parametroch (mechanizmus účinku a/alebo účinky) pomocou farmakologicky relevantného modelu. | Toxikologická štúdia trvajúca 7 dní s opakovaným podávaním zvieratám rovnakého druhu, spravidla hlodavcom, s navrhovaným spôsobom podávania na použitie na klinike so získaním toxikokinetiky Mali by sa získať hematologické, laboratórne klinické údaje, údaje o pitve a histopatologické vyšetrenie. Môže sa použiť maximálna dávka, 1000-násobok klinickej dávky vyjadrenej v mg/kg na IV podanie a mg/m na orálny spôsob podania. | Testovanie genotoxicity je voliteľné, ale všetky vykonané štúdie alebo hodnotenia SAR musia byť zahrnuté v dokumentoch o schválení klinického skúšania. Pre účinné rádioaktívne označenia (napr. PET označenia) by sa mali poskytnúť vhodné PK odhady parametrov označenia a dozimetrické údaje. |
Štúdie s jednorazovou dávkou v subterapii | Výber počiatočnej počiatočnej dávky by mal byť založený na typoch toxikologických údajov získaných od najcitlivejších druhov laboratórnych zvierat a údajov o farmakologicky účinnej dávke. Mali by sa zvážiť aj národné usmernenia pre výber počiatočnej počiatočnej dávky pre ľudí. Maximálna dávka môže byť nastavená na úroveň až 1/2 NOAEL expozície u najcitlivejších druhov laboratórnych zvierat v prípadoch, keď je prejav akéhokoľvek významného toxického účinku zaznamenaného u zvierat možný a u ľudí reverzibilný. | Cieľový / Receptorový profil in vitro treba oceniť Na odôvodnenie výberu dávky na použitie u ľudí by sa mali získať podrobné údaje o hlavných (primárnych) farmakologických parametroch (mechanizmus účinku a/alebo účinky) pomocou farmakologicky relevantného modelu. Základný súbor farmakologických štúdií bezpečnosti (pozri časť 2) | Rozšírená toxikologická štúdia jednorazovej dávky (pozri poznámky c) pre navrhovaný klinický spôsob podania lieku na získanie toxikokinetických, hematologických, laboratórnych klinických údajov, údajov o pitve a histopatologického vyšetrenia. V tomto prípade sa ako vysoká dávka používa MTD, MFD alebo obmedzená vysoká dávka (pozri 1.1). |
|
Zavedenie lieku do 14 dní v terapeutike | Ak sa toxické účinky prejavia u oboch typov laboratórnych zvierat, mali by sa dodržiavať národné požiadavky na výber počiatočnej klinickej dávky. Ak u žiadneho z laboratórnych druhov zvierat neboli pozorované toxické účinky (to znamená, že NOAEL predstavujú najvyššie študované dávky v predklinických štúdiách a použité dávky neboli ničím obmedzené, napríklad nepredstavujú MFD) alebo boli zaznamenané len u jedného laboratórneho živočíšneho druhu, potom počiatočnou klinickou dávkou by mala byť jedna z dávok, ktoré dosahujú predpokladanú hodnotu klinickej AUC (na základe modelovania PK u rôznych druhov alebo v prepočte na mg/m), ktorá je 1/50 AUC pri použití NOAEL u zvierat a pri nižšej expozícii Pri absencii toxických účinkov u oboch druhov zvierat sa odporúča použiť maximálnu klinickú dávku nepresahujúcu 1/10 nižšej expozície (AUC) u akéhokoľvek druhu, získanú u zvierat akéhokoľvek druhu, keď sa podá najvyššia dávka. Ak sa toxické účinky spozorujú len u jedného druhu zvierat, maximálna klinická dávka by nemala presiahnuť NOAEL pre zvieratá druhov, u ktorých sa toxické účinky pozorovali, alebo by nemala byť 1/2 AUC pri podaní najvyššej podanej dávky, pri ktorej došlo neboli žiadne toxické účinky (najnižšie z uvedených ). Ak sú toxické účinky prítomné u oboch druhov zvierat, výber maximálnej klinickej dávky by mal byť založený na štandardnom prístupe hodnotenia rizika, pričom v takom prípade možno odhadnúť klinickú MTD. | Cieľový / Receptorový profil in vitro treba oceniť Na odôvodnenie výberu dávky na použitie u ľudí by sa mali získať podrobné údaje o hlavných (primárnych) farmakologických parametroch (mechanizmus účinku a/alebo účinky) pomocou farmakologicky relevantného modelu. Hlavný súbor farmakologických štúdií bezpečnosti (pozri časť 2) s použitím dávok podobných tým, ktoré sú všeobecne toxické | Toxikologická štúdia v trvaní 14 dní s opakovaným podávaním hlodavcom a nehlodavcom so štandardným súborom hodnotených parametrov; výber použitej dávky je založený na expozičnom faktore očakávanej klinickej AUC pri maximálnej dávke | Amesov test (alebo alternatívny test, ak Amesov test nie je prijateľný, napríklad pre antibakteriálne látky |
Podanie lieku do 14 dní, bez prekročenia doby trvania | Predpokladaná expozícia po zavedení počiatočných dávok by nemala presiahnuť 1/50 NOAEL u najcitlivejších živočíšnych druhov, počítané ako mg/m. Pri výbere počiatočnej klinickej dávky je potrebné vziať do úvahy národné usmernenia. Maximálna expozícia u ľudí by nemala prekročiť AUC pre NOAEL u nehlodavcov alebo 1/2 AUC pre NOAEL u hlodavcov (vyberie sa najmenšia z nich) | Cieľový / Receptorový profil in vitro treba oceniť Na odôvodnenie výberu dávky na použitie u ľudí by sa mali získať podrobné údaje o hlavných (primárnych) farmakologických parametroch (mechanizmus účinku a/alebo účinky) pomocou farmakologicky relevantného modelu. Základný súbor farmakologických štúdií bezpečnosti (pozri časť 2) s použitím dávok podobných tým, ktoré sa používajú vo všeobecných toxikologických štúdiách | Štandardná toxikologická štúdia trvajúca 14 dní s opakovaným podávaním hlodavcom (s odôvodnením výberu hlodavcov ako prijateľného typu laboratórnych zvierat pre túto štúdiu). Ako vysokú dávku použite MTD, MFD alebo obmedzenú vysokú dávku (pozri 1.1) Potvrdzujúca štúdia na nehlodavcoch n = 3) v očakávanej expozícii NOAEL u hlodavcov v trvaní aspoň 3 dní a najkratšom trvaní navrhovanej klinickej štúdie Alternatívna štúdia s eskaláciou dávky sa môže vykonať na nehlodavcoch s trvaním aspoň 3 dní a najkratším trvaním prospektívnej klinickej štúdie, keď sa dávkujú na dosiahnutie expozície NOAEL u hlodavcov | Amesov test (alebo alternatívny test, ak Amesov test nie je prijateľný, napríklad pre antibakteriálne látky |
Všeobecné predklinické štúdie toxicity by sa mali vykonávať v súlade s pravidlami SLP. Návrh štúdie genotoxicity a výber dávky sú opísané v smernici ICH S2B. Plán rozšírenej štúdie s podaním jednorazovej dávky by mal spravidla zahŕňať vyhodnotenie hematologických, laboratórnych klinických údajov, údajov z nekropsie a histopatologického vyšetrenia (ak sú toxické účinky lieku, podáva sa iba kontrolná a vysoká dávka). nepozorované pri podaní vysokej dávky) po jednorazovej dávke, po ktorej nasleduje dvojtýždňové pozorovanie na posúdenie oneskorených toxických účinkov a/alebo ich vymiznutia. Štandardný dizajn štúdie na hlodavcoch zahŕňa toxikologické vyhodnotenie na 10 zvieratách/pohlavie/skupina jeden deň po podaní dávky, na 5 zvieratách/pohlavie, ktoré dostávali vybrané dávky (dávku), hodnotené na 14. deň po podaní dávky. Štandardná konštrukcia pre štúdiu na nehlodavcoch je 3 zvieratá/pohlavie/skupina pre všetky skupiny 2. deň po dávke a 2 zvieratá/pohlavie liečené zvolenou dávkou, hodnotené 14. deň po dávke. Jednorazová úroveň dávky na posúdenie reverzibility/oneskorenia toxických účinkov 14 dní po podaní sa môže použiť na overenie prístupu mikrodávok. Použitá úroveň dávky pre zvieratá by nemala byť nastavená na vysokú úroveň dávky, ale mala by byť aspoň 100-násobkom klinickej dávky. Ak sa počas klinických skúšok nevyskytnú nežiaduce účinky, zvýšenie dávok nad túto AUC môže byť prijateľné, ak nám údaje z toxikologických štúdií umožňujú považovať možné nežiaduce účinky u ľudí za zistiteľné, reverzibilné a s nízkou závažnosťou. |
||||
9 Štúdie lokálnej tolerancie
Je vhodnejšie študovať lokálnu toleranciu pri navrhovanom spôsobe podávania v klinických skúškach v rámci štúdie všeobecných toxických účinkov; samostatné štúdie sa zvyčajne neodporúčajú.
Na odôvodnenie obmedzených klinických štúdií alternatívnej terapeutickej cesty podania (napríklad jednorazové intravenózne podanie na stanovenie absolútnej biologickej dostupnosti lieku užívaného ústami) je prípustné skúmať znášanlivosť jednej dávky u jedného druhu zvierat. V prípadoch, keď sa očakávaná systémová expozícia (AUC a C) pre neterapeutický spôsob podávania skúmala v rámci už vykonaných toxikologických štúdií, môžu byť koncové body štúdie lokálnej tolerancie obmedzené klinickými účinkami a makro- a mikroskopické vyšetrenie miesta vpichu. Zloženie lieku určeného na štúdium lokálnej znášanlivosti nemusí byť totožné, ale malo by byť podobné zloženiu a liekovej forme lieku používaného v klinických štúdiách.
V prípade štúdie s intravenóznou mikrodávkou, ktorá sa vykonáva za prítomnosti toxikologických údajov na perorálne podanie (pozri časť 7), sa nevyžaduje posúdenie lokálnej tolerancie farmaceutickej látky. Ak sa má použiť nové riedidlo ako súčasť intravenózneho prípravku, má sa preskúmať jeho lokálna tolerancia.
V prípade parenterálnych liekov by sa pred predpísaním lieku veľkému počtu pacientov (napríklad pred klinickým skúšaním fázy III) mali v prípade potreby vykonať štúdie lokálnej znášanlivosti na miestach neplánovaného vpichu injekcie. Prístup k plánovaniu takýchto štúdií sa v jednotlivých krajinách líši. Takéto štúdie sa v Spojených štátoch nevyžadujú (príkladom výnimky by bolo intratekálne podanie s plánovaným epidurálnym podaním). V Japonsku a krajinách EÚ sa na intravenóznu cestu odporúča jedno paravenózne podanie. Potreba študovať iné parenterálne spôsoby podávania sa posudzuje individuálne.
10 Štúdie genotoxicity
Na odôvodnenie všetkých klinických štúdií s jednou dávkou lieku sa za dostatočný považuje test génových mutácií. Na odôvodnenie klinických skúšok s opakovaným podávaním lieku sú potrebné ďalšie štúdie na identifikáciu chromozomálneho poškodenia u cicavcov. Pred začiatkom II. fázy klinických skúšok sa má vykonať kompletný súbor testov genotoxicity.
Ak výsledky štúdie poukazujú na prítomnosť genotoxického účinku, je potrebné ich vyhodnotiť a prípadne vykonať ďalšie štúdie na preukázanie prijateľnosti ďalšieho použitia lieku pre ľudí.
Štúdie genotoxicity odporúčané na odôvodnenie prieskumných klinických skúšok s použitím rôznych prístupov sú diskutované v článku 8 tejto medzinárodnej normy.
11 Štúdie karcinogenity
Prípady vyžadujúce štúdiu karcinogenity sú diskutované v ICH S1A Guidelines for Evaluation the Need for Carcinogenicity Studies of Drugs. V týchto prípadoch by sa pred začatím postupu štátnej registrácie mali vykonať štúdie karcinogenity. V prípadoch, keď existujú presvedčivé dôvody naznačujúce karcinogénne riziko, by sa pred uskutočnením klinických štúdií mali predložiť výsledky výskumu. Dlhé trvanie klinického skúšania sa nepovažuje za závažný dôvod na štúdie karcinogenity.
Potrebné štúdie karcinogenity liekov vyvinutých na liečbu závažných ochorení u dospelých a detí možno vykonať po ich štátnej registrácii so súhlasom dozorného orgánu.
12 Štúdie reprodukčnej toxicity
Štúdie reprodukčnej toxicity sa majú vykonať s prihliadnutím na populáciu pacientov, ktorí budú používať skúšaný liek.
12.1 Muži
Muži môžu byť zaradení do I. a II. fázy klinických skúšok pred hodnotením mužského reprodukčného systému, pretože hodnotenia mužského reprodukčného systému sa vykonávajú v štúdiách toxicity po opakovanom podávaní.
POZNÁMKA 2 Hodnotenie fertility u samcov a samíc štandardným histologickým vyšetrením semenníkov a vaječníkov v štúdiách toxicity (s opakovaným podávaním, zvyčajne hlodavcom) v trvaní najmenej 2 týždňov, pokiaľ ide o schopnosť odhaliť toxické účinky, sa považuje za porovnateľné s plodnosťou štúdie na zistenie toxických účinkov na reprodukčné orgány mužov a žien.
Štúdie fertility u mužov by sa mali ukončiť pred začatím rozsiahlych alebo dlhodobých klinických skúšok (napr. skúšok fázy III).
12.2 Ženy bez plodného potenciálu
Ak boli vykonané vhodné štúdie toxicity po opakovanom podávaní (ktoré zahŕňajú hodnotenie ženských reprodukčných orgánov), je prípustné zahrnúť do klinických štúdií ženy bez fertilného potenciálu (t. j. trvalo sterilizované ženy po menopauze) bez štúdií reprodukčnej toxicity. Postmenopauza je definovaná ako absencia menštruácie počas 12 mesiacov bez iných zdravotných dôvodov.
12.3 Ženy s plodným potenciálom
U žien vo fertilnom veku (WOCBP) existuje vysoké riziko neúmyselnej expozície embrya alebo plodu lieku predtým, ako budú známe informácie o vzťahu medzi potenciálnym prínosom a rizikom. Vo všetkých krajinách, ktoré používajú usmernenia ICH, existujú podobné usmernenia pre načasovanie štúdií reprodukčnej toxicity na zahrnutie WSPC do klinických štúdií.
Pri zaraďovaní WSPC do štúdií by sa malo identifikovať a minimalizovať riziko neúmyselného vystavenia embryu alebo plodu. Prvým prístupom k dosiahnutiu tohto cieľa je vykonať štúdie reprodukčnej toxicity s cieľom posúdiť riziko užívania drog a prijať vhodné preventívne opatrenia v klinických štúdiách vo WSPC. Druhým prístupom je obmedziť riziká prijatím opatrení na zabránenie nástupu tehotenstva počas klinických skúšok. Tieto opatrenia zahŕňajú tehotenské testy (napr. bezplatné (3-podjednotka hCG), používanie vysoko spoľahlivých antikoncepčných metód (pozn. 3) a zapísanie až po potvrdení menštruácie. expozičný čas lieku (ktorý môže presiahnuť trvanie štúdie.) Na zabezpečenie týchto prístupov by mal byť informovaný súhlas založený na všetkých dostupných informáciách o reprodukčnej toxicite, ako sú: celkové hodnotenie potenciálnej toxicity liekov s podobnú štruktúru, prípadne farmakologické účinky. Ak nie sú k dispozícii významné informácie o vplyve na reprodukciu, je potrebné pacienta informovať o možnom nediagnostikovanom riziku pre embryo alebo plod.
Vo všetkých krajinách, ktoré uplatňujú usmernenia ICH, je za určitých podmienok povolené zahrnúť WSPD do klinických skúšok v počiatočných fázach bez predklinickej štúdie ontogenetickej toxicity (napríklad bez skúmania možného účinku na embryonálny a fetálny vývoj). Jednou z takýchto podmienok je správne riadenie rizika tehotenstva počas krátkodobých (napr. 2-týždňových) klinických štúdií. Ďalšou podmienkou môže byť prevalencia ochorenia u žien, kedy nie je možné dosiahnuť cieľ štúdie bez zaradenia WSPD, pričom boli prijaté dostatočné opatrenia na zabránenie otehotnenia (pozri vyššie).
POZNÁMKA 3 – Za vysoko spoľahlivé metódy antikoncepcie sa považujú jednotlivé aj kombinované lieky, ktoré poskytujú nízku mieru otehotnenia (t. j. menej ako 1 % ročne), ak sa používajú dôsledne a správne. U pacientok užívajúcich hormonálnu antikoncepciu je potrebné poskytnúť informácie o účinku skúšaného lieku na antikoncepciu.
Dodatočným zdôvodnením možnosti vykonania štúdií vo WSPC bez predklinických štúdií ontogenetickej toxicity sú informácie o mechanizme účinku lieku, jeho vlastnostiach, dĺžke expozície plodu, prípadne o zložitosti vykonania štúdií ontogenetickej toxicity vo vhodnom zvierací model. Napríklad pre monoklonálne protilátky, ktoré majú podľa dostupných moderných vedeckých údajov slabý embryonálny a fetálny účinok v období organogenézy, je povolené vykonávať štúdie ontogenetickej toxicity počas fázy III klinických skúšok. Správa o vykonanej štúdii musí byť predložená ako súčasť registračnej dokumentácie.
Vo všeobecnosti, ak existujú predbežné údaje o reprodukčnej toxicite u dvoch druhov zvierat (poznámka 4) a ak sa prijmú opatrenia na zabránenie gravidity (pozri vyššie), je povolené zahrnúť WSPC (do 150 jedincov), ktorí dostávajú skúšaný liek na relatívne krátke obdobie (do 3 mesiacov), až do špeciálnych štúdií reprodukčnej toxicity. Dôvodom je veľmi nízka miera tehotenstva v kontrolovaných štúdiách tohto rozsahu a trvania (Poznámka 5) a schopnosť správne navrhnutých pilotných štúdií identifikovať najdôležitejšie vývojové toxicity, ktoré by mohli upozorniť na riziká, keď sú WSPD zahrnuté do klinických štúdií. Počet WBWP zahrnutých do štúdie a trvanie štúdie môžu byť ovplyvnené charakteristikami populácie, ktoré znižujú pravdepodobnosť tehotenstva (napr. vek, zdravotný stav).
POZNÁMKA 4 – Ak sú dávky primerané, odporúča sa na dosiahnutie tohto cieľa predbežná štúdia embryonálneho a fetálneho vývoja, ktorá zahŕňa hodnotenie prežitia plodu, telesnej hmotnosti, externé vyšetrenie a vyšetrenie vnútorných orgánov s použitím najmenej šiestich samíc na skupinu v prítomnosť samíc dostávajúcich liek v období organogenézy. Takéto predklinické štúdie sa musia vykonávať podľa vysokých vedeckých štandardov s jednoduchým prístupom k údajom alebo dodržiavaním SLP.
POZNÁMKA 5 Miera tehotenstva u žien, ktoré sa pokúšajú otehotnieť prvýkrát, je približne 17 % na menštruačný cyklus. Miera gravidity v štúdiách fázy III u žien s fertilným potenciálom je<0,1% на менструальный цикл. В ходе этих исследований пациентов следует предупредить о нежелательности наступления беременности и необходимости соблюдения мер по предупреждению беременности. По имеющимся данным, частота наступления беременности во II фазе ниже, чем в III фазе, но в силу ограниченного количества включенных женщин величину снижения установить невозможно. Основываясь на данных III фазы, частота наступления беременности во II фазе исследований, включающих 150 женщин с сохраненным детородным потенциалом и продолжительностью до 3 месяцев, значительно меньше 0,5 беременностей на лекарственный препарат, находящийся в разработке.
V Spojených štátoch môžu byť štúdie embryonálneho a fetálneho vývoja odložené až do štúdií fázy III so zahrnutím WSPD do opatrení na prevenciu tehotenstva (pozri vyššie). V EÚ a Japonsku (okrem situácií opísaných vyššie v tejto časti) sa musia pred zaradením do štúdie WSPD dokončiť špecifické štúdie vývojovej toxicity.
Vo všetkých krajinách, ktoré uplatňujú usmernenia ICH, je povolené zahrnúť WSPC do klinických skúšok fázy I a II s opakovaným podávaním lieku pred štúdiami fertility u samíc, vzhľadom na to, že hodnotenie reprodukčných orgánov u zvierat sa vykonáva v rámci štúdie toxicity s opakovaným podávaním (poznámka 2). Špecifické predklinické štúdie fertility u žien sú potrebné na zahrnutie WSPC do veľkých a dlhodobých klinických štúdií (napr. štúdie fázy III).
Vo všetkých krajinách aplikujúcich usmernenia ICH je pre štátnu registráciu lieku potrebné predložiť výsledky štúdií pre- a postnatálneho relatívneho genetického vývoja.
Pred zaradením do akýchkoľvek štúdií musia WSPC, ktoré nepoužívajú vysoko účinné antikoncepčné metódy (Poznámka 3) alebo s neznámym gestačným stavom, predložiť údaje z dokončenej štúdie reprodukčnej toxicity a štandardného súboru testov genotoxicity.
12.4 Tehotné ženy
Pred zaradením gravidných žien do klinických štúdií sa má vykonať kompletná štúdia reprodukčnej toxicity a štandardný súbor testov genotoxicity. Okrem toho je potrebné posúdiť dostupné údaje o bezpečnosti lieku pre ľudí.
13 Klinické štúdie u pediatrických pacientov
Pri zdôvodňovaní uskutočniteľnosti zaradenia pediatrických pacientov do klinických štúdií sú najdôležitejšou informáciou údaje o bezpečnosti z predchádzajúcich štúdií u dospelých pacientov – mali by byť dostupné pred začatím štúdií u detí. Dostatočnosť a objem údajov z klinických štúdií u dospelých pre toto rozhodnutie sa určuje individuálne. Pred použitím u detí nemusia byť k dispozícii dostatočné údaje o skúsenostiach s použitím u dospelých (napríklad s výlučne pediatrickými indikáciami na použitie).
Pred začatím štúdií na deťoch by sa mali získať výsledky štúdií toxicity po opakovanom podávaní primeranej dĺžky u dospelých zvierat (pozri tabuľku 1), mal by sa vykonať základný súbor farmakologických štúdií bezpečnosti a štandardný súbor testov genotoxicity. Na poskytnutie informácií o priamom riziku toxicity alebo vývojových účinkoch môžu byť potrebné aj údaje o reprodukčnej toxicite zodpovedajúce veku a pohlaviu skúmaných detí (napr. fertilita, prenatálne a postnatálne štúdie). Štúdie embryonálneho a fetálneho vývoja nie sú rozhodujúce na zdôvodnenie uskutočniteľnosti klinických štúdií u mužských alebo prepubertálnych pacientok.
Potreba akéhokoľvek výskumu na nedospelých zvieratách by sa mala zvážiť iba vtedy, ak sa predchádzajúce údaje o zvieratách a údaje o bezpečnosti u ľudí vrátane účinkov iných liekov tejto farmakologickej triedy považujú za nedostatočné na odôvodnenie uskutočniteľnosti klinického skúšania u detí. Ak je takáto predklinická štúdia nevyhnutná, postačuje použitie jedného druhu zvierat, najlepšie hlodavcov. S dostatočným vedeckým odôvodnením je povolený výskum na nehlodavcoch.
Pre krátkodobé farmakokinetické štúdie u detí (napr. dávky 1-3) sa štúdie toxicity na nedospelých zvieratách vo všeobecnosti nepovažujú za informatívne.
V závislosti od indikácií na použitie, veku detí zaradených do klinického skúšania a údajov o bezpečnosti pre dospelé zvieratá a pacientov by sa mala zvážiť potreba získať výsledky výskumu na nedospelých zvieratách pred začatím krátkodobého klinické štúdie účinnosti s použitím širokého rozsahu dávok a bezpečnosti lieku.liek. Jednou z najdôležitejších otázok je vek účastníkov štúdie vo vzťahu k trvaniu štúdie (to znamená podiel doby vývoja, počas ktorej účastníci štúdie užívajú drogu). Tento faktor je rozhodujúci pri posudzovaní potreby predklinických štúdií na nedospelých zvieratách, a ak sú potrebné, načasovanie ich vykonania by sa malo stanoviť vo vzťahu ku klinickým štúdiám.
Tieto predklinické štúdie by sa mali ukončiť pred začatím dlhodobých klinických štúdií u pediatrických pacientov, ktoré odôvodňujú štúdie toxicity na nedospelých zvieratách.
Sú možné situácie, keď sú detskí pacienti hlavnou terapeutickou populáciou a dostupné experimentálne údaje naznačujú potenciálny účinok skúšaného lieku na vývoj cieľových orgánov (toxikologického alebo farmakologického). V niektorých z týchto prípadov môžu byť potrebné dlhodobé štúdie na nedospelých zvieratách. Prijateľné sú dlhodobé toxikologické štúdie na zvieratách vhodného druhu a veku (napr. 12 mesiacov u psov alebo 6 mesiacov u potkanov). 12-mesačná štúdia môže pokryť celé vývojové obdobie u psov. V prípade iných typov laboratórnych zvierat možno tento dizajn prispôsobiť tak, aby za určitých podmienok nahradil zodpovedajúcu štandardnú chronickú štúdiu a samostatnú štúdiu na nedospelých zvieratách.
Pred začatím dlhodobých klinických štúdií u detí je potrebné určiť potrebu štúdií karcinogenity. Ak však neexistujú žiadne závažné dôvody (napríklad dôkaz hepatotoxicity podľa rôznych testov alebo prítomnosť prokarcinogénneho rizika v dôsledku mechanizmu účinku alebo účinkov identifikovaných v štúdii všeobecnej toxicity), štúdia karcinogenity pre vykonávanie klinických štúdií u detí sa nevyžaduje.
14 Štúdia imunotoxicity
Ako sa uvádza v pokynoch ICH S8 pre štúdie imunotoxicity liekov, všetky nové lieky sa musia vyhodnotiť z hľadiska imunotoxického potenciálu pomocou štandardných toxikologických štúdií a doplnkových štúdií imunotoxicity na základe preskúmania súboru dôkazov vrátane signálov sprostredkovaných imunitou zo štandardných toxikologických štúdií. Ak sú potrebné ďalšie štúdie imunotoxicity, mali by sa dokončiť pred použitím skúšaného lieku vo veľkej populácii pacientov (napr. klinické štúdie fázy III).
15 Výskum fotografickej bezpečnosti
Potrebu alebo načasovanie štúdie o fotobezpečnosti v závislosti od expozície u ľudí určuje:
- fotochemické vlastnosti (napríklad fotoabsorpcia a fotostabilita) molekuly;
- informácie o fototoxickom potenciáli chemicky podobných zlúčenín;
- distribúcia v tkanivách;
- klinické alebo predklinické údaje naznačujúce prítomnosť fototoxicity.
Počiatočné posúdenie fototoxického potenciálu by sa malo vykonať na základe fotochemických vlastností lieku a jeho farmakologickej/chemickej triedy. Ak vyhodnotenie všetkých dostupných údajov a navrhovaného dizajnu klinického skúšania naznačuje významné riziko fototoxicity pre ľudí, v ambulantných klinických skúšaniach by sa mali zvážiť opatrenia na ochranu pacienta. Okrem toho by sa malo vykonať následné predklinické posúdenie distribúcie účinnej zložky v koži a očiach, aby sa získali informácie o riziku pre ľudí a potrebe ďalšej štúdie. Potom, ak je to vhodné, experimentálne hodnotenie (predklinické, in vitro alebo in vivo pred použitím lieku u veľkého počtu pacientov (fáza III klinických štúdií).
Alternatívne sa namiesto vyššie opísaného postupu krok za krokom môže vykonať priame hodnotenie fototoxického potenciálu v predklinických alebo klinických štúdiách. Ak sú výsledky týchto štúdií negatívne, potom sa nevyžaduje včasné posúdenie distribúcie lieku v očiach / koži a preventívne opatrenia počas klinickej štúdie.
Ak výsledky hodnotenia fototoxicity poukazujú na možný fotokarcinogénny potenciál, je toto riziko u pacientov zvyčajne primerane kontrolované ochrannými opatreniami vrátane varovania v informovanom súhlase a návode na použitie (pozri poznámku 6).
POZNÁMKA 6 Štúdie fotokarcinogenity u nehlodavcov s použitím v súčasnosti dostupných modelov (napr. bezsrstých hlodavcov) sa považujú za nepraktické pri vývoji liečiv a vo všeobecnosti sa nevyžadujú. Ak štúdie fototoxicity naznačujú možné fotokarcinogénne riziko a je k dispozícii vhodná metóda štúdie, štúdia sa zvyčajne musí dokončiť pred začatím postupu štátnej registrácie a jej výsledky by sa mali vziať do úvahy pri hodnotení rizika pre ľudí.
16 Predklinické hodnotenie rizika drogovej závislosti
Pri liekoch, ktoré ovplyvňujú centrálny nervový systém, bez ohľadu na indikácie na použitie, je potrebné určiť potrebu posúdiť riziko drogovej závislosti. Predklinické štúdie sú potrebné na zdôvodnenie návrhu klinických skúšok, určenie osobitnej kategórie používanej v krajine (napríklad zoznamy omamných a psychotropných látok atď.) a vypracovanie návodu na použitie. Pri vytváraní súboru potrebných štúdií by sme sa mali riadiť národnými usmerneniami pre predklinické hodnotenie rizika drogovej závislosti.
Predklinické údaje zozbierané počas počiatočných štádií vývoja lieku môžu byť informatívne pri identifikácii skorých indikátorov potenciálu závislosti. Údaje o takýchto skorých indikátoroch by sa mali získať pred prvým použitím lieku u ľudí; tieto zahŕňajú profil PK/PD pre trvanie účinku, podobnosť chemickej štruktúry s liekmi, ktoré vyvolávajú drogovú závislosť, profil väzby na receptory a behaviorálne/klinické symptómy z predklinických štúdií in vivo. Ak sa v týchto skorých štúdiách nezistil potenciál drogovej závislosti, rozšírené predklinické štúdie na modeloch drogovej závislosti nemusia byť potrebné. Spravidla, ak účinná látka vykazuje znaky podobné známym vzorcom drogovej závislosti alebo má nový mechanizmus účinku na centrálny nervový systém, pred začatím veľkých klinických štúdií sa odporúčajú ďalšie predklinické štúdie (napríklad klinické štúdie fázy III. ).
Ak je profil metabolitov a cieľ účinku lieku u hlodavcov podobný ako u ľudí, vykoná sa u hlodavcov predklinické hodnotenie rizika drogovej závislosti. Primáty (okrem človeka) by sa mali používať iba v tých zriedkavých prípadoch, keď existujú presvedčivé dôkazy, že takéto štúdie budú predpovedať náchylnosť ľudí na drogovú závislosť, a modely na hlodavcoch sú nedostatočné. Na posúdenie rizika drogovej závislosti sa najčastejšie vykonávajú tri typy výskumov: preferencia drogy, samopodávanie drogy a hodnotenie po vysadení. Štúdie preferencie lieku a samoaplikácie sa zvyčajne vykonávajú ako samostatné experimenty. Štúdie vysadenia môžu byť niekedy zahrnuté do štúdie toxicity po viacnásobnej dávke (skupina reverzibility toxicity). Maximálna dávka, pri ktorej sa dosiahne plazmatická koncentrácia u laboratórnych zvierat niekoľkonásobne vyššia ako pri terapeutickej klinickej dávke u ľudí, sa považuje za vhodnú na takéto predklinické hodnotenia rizika drogovej závislosti.
17 Iné štúdie toxicity
Ak predtým získané predklinické alebo klinické údaje o lieku alebo podobných liekoch naznačujú pravdepodobnosť špeciálnych problémov s bezpečnosťou, môžu byť potrebné ďalšie predklinické štúdie (napríklad na identifikáciu potenciálnych biomarkerov, na objasnenie mechanizmu účinku).
Odporúčania ICH Q3A a Q3B poskytujú prístupy ku kvalifikácii nečistôt a produktov rozkladu účinnej látky. Ak sa na kvalifikáciu nečistôt a produktov degradácie vyžadujú špeciálne štúdie, zvyčajne sa nevyžadujú pred začiatkom klinických skúšok fázy III, pokiaľ zmeny zavedené počas vývoja nevedú k prakticky novému profilu nečistôt (napríklad nové cesty syntézy, nové produkty rozkladu vyplývajúce z interakcií medzi zložkami lieku). V takýchto prípadoch sa môžu vyžadovať vhodné štúdie o kvalifikácii nečistôt a produktov rozkladu, aby sa odôvodnilo vykonávanie klinických skúšok fázy II alebo neskorších štádií vývoja.
18 Štúdia toxicity kombinovaných liekov
Táto časť sa vzťahuje na kombinované lieky, ktoré sú určené na súčasné použitie a sú vložené do toho istého balenia alebo sa majú užívať v jednej liekovej forme („fixná kombinácia“). Nižšie uvedené zásady možno aplikovať aj na nekombinované lieky, ktoré možno podľa návodu na použitie užívať súčasne s určitým liekom, a to aj nie vo forme „fixnej kombinácie“, ako aj na liekov, ktoré nemajú dostatočné klinické údaje o kombinovanej aplikácii.
Táto medzinárodná norma platí pre nasledujúce kombinácie:
1) dve alebo viac látok v neskorých štádiách vývoja (zlúčeniny s významnými klinickými skúsenosťami (t. j. klinická štúdia fázy III alebo poregistračné štúdie);
2) jedna alebo viac látok v neskorých štádiách vývoja a jedna alebo viac látok v skorých štádiách vývoja (existujú obmedzené klinické skúsenosti, ako je klinická skúška fázy II a skoršie fázy výskumu), alebo
3) viac ako jedna látka v počiatočných štádiách vývoja.
Pre väčšinu kombinácií obsahujúcich dve látky, ktoré sú v neskoršom štádiu vývoja, ale pre ktoré neexistujú žiadne významné klinické skúsenosti so spoločným používaním, sa nevyžadujú kombinované toxikologické štúdie na odôvodnenie možnosti vykonania klinických skúšok alebo štátnej registrácie, ak neexistuje dôvod predpokladať možný spoločný toxikologický účinok (napríklad prítomnosť cieľových orgánov zhodných pre toxický účinok). Tieto dôvody sa môžu líšiť v závislosti od úrovne bezpečnosti a schopnosti monitorovať nepriaznivé účinky u ľudí. Ak sa na vyhodnotenie potenciálnych kotoxikologických účinkov kombinácie vyžaduje predklinická štúdia, mala by sa dokončiť pred začatím klinických skúšok s kombináciou.
V prípade kombinácií obsahujúcich dve látky, ktoré sú v neskorých štádiách vývoja, ale pre ktoré nie sú prijateľné klinické skúsenosti so spoločným používaním, na odôvodnenie možnosti vykonania relatívne krátkodobých klinických skúšok (napríklad štúdie fázy II do 3 mesiacov) Predklinické štúdie kombinácie sa zvyčajne nevyžadujú, ak je názor, že neexistujú žiadne možné toxikologické účinky kombinácie, založený na dostatočných dostupných údajoch. Zároveň sú pre dlhodobé a rozsiahle klinické skúšky, ako aj pre postup štátnej registrácie povinné predklinické štúdie takýchto kombinácií.
V prípade kombinácií látok v počiatočných štádiách vývoja s klinickými skúsenosťami s látkami v neskorších štádiách vývoja, pre kombináciu ktorých neexistujú žiadne významné toxikologické obavy, sa toxikologické štúdie kombinácie nevyžadujú na odôvodnenie uskutočniteľnosti „dôkazu klinický koncept" štúdie v trvaní do 1 mesiaca... Klinické skúšania kombinácie by nemali trvať dlhšie ako klinické skúsenosti s jednotlivými zložkami. Pre klinické štúdie neskorších štádií a dlhšieho trvania sú potrebné predklinické štúdie kombinácií.
V prípade kombinácií obsahujúcich látky, ktoré sú v počiatočných štádiách vývoja, sú potrebné predklinické štúdie ich kombinácie, aby sa odôvodnila uskutočniteľnosť klinických skúšok.
Ak sa pre každú zložku kombinácie vykonal úplný program predklinických štúdií a na odôvodnenie možnosti vykonania klinickej štúdie je potrebná predklinická toxikologická štúdia kombinácie, dĺžka štúdie kombinácie by mala byť ekvivalentná trvaniu klinickej štúdie (ale nie viac ako 90 dní). Táto predklinická štúdia bude vhodná aj pre postup štátnej registrácie. Pre postup štátnej registrácie môže byť prijateľná aj predklinická štúdia s kratšou dobou trvania v závislosti od dĺžky zamýšľaného klinického použitia.
Návrh predklinických štúdií odporúčaných pre kombinovanú štúdiu závisí od farmakologických, toxikologických a farmakokinetických profilov jednotlivých zložiek, indikácií na použitie, navrhovanej cieľovej populácie pacientov a dostupných klinických údajov.
Predklinické kombinované štúdie sa zvyčajne vykonávajú na jednom vhodnom živočíšnom druhu. Ak sa zistia neočakávané toxické účinky, môže byť potrebný ďalší výskum.
V prípadoch, keď sa neukončil úplný predklinický program pre jednotlivé zložky, úplný predklinický toxikologický program možno vykonať len pre kombináciu za predpokladu, že jednotlivé zložky sú určené len na použitie v kombinácii.
Ak boli jednotlivé zložky skúmané v súlade s platnými normami, potom sa spravidla na vykonávanie klinických skúšok alebo postupu štátnej registrácie štúdií genotoxicity, farmakologickej bezpečnosti a karcinogenity nevyžadujú kombinácie. V prípadoch, keď populácia pacientov zahŕňa WSPD a štúdie jednotlivých zložiek (zložiek) naznačujú embryonálne a fetálne riziko, kombinované štúdie sa neodporúčajú, pretože potenciálne poškodenie ľudského embryonálneho a fetálneho vývoja už bolo preukázané. Ak predklinické štúdie embryonálneho a fetálneho vývoja naznačujú, že žiadna zo zložiek nepredstavuje riziko ľudského vývoja, kombinované štúdie sa nevyžadujú, pokiaľ neexistujú obavy založené na vlastnostiach jednotlivých zložiek, že ich kombinácia môže predstavovať bezpečnostné riziko pre ľudí. V prípadoch, keď sa skúmal vplyv jednotlivých zložiek kompozície na vývoj embrya a plodu, ale vyžadujú sa štúdie kombinácie, musia byť výsledky štúdie predložené na začiatku postupu štátnej registrácie.
Skratky
Oblasť pod krivkou | Oblasť pod farmakokinetickou krivkou |
|
Maximálna plazmatická koncentrácia | Maximálna koncentrácia v krvnej plazme |
|
Európska únia |
||
Správna laboratórna prax | Dobrá laboratórna prax |
|
Ľudský choriový gonadotropín | Ľudský choriový gonadotropín |
|
Ľudský vírus nedostatočnej imunity | Vírus imunodeficiencie |
|
Medzinárodná konferencia o harmonizácii technických požiadaviek na registráciu liekov na humánne použitie | Medzinárodná konferencia o harmonizácii technických požiadaviek na registráciu liekov na medicínske použitie |
|
Intravenózne |
||
Maximálna možná dávka | Maximálna prípustná dávka |
|
Maximálna tolerovaná dávka | Maximálna tolerovaná dávka |
|
VNTD (NOAEL) | Úroveň bez pozorovaného nepriaznivého účinku | Vysoká netoxická dávka |
Pozitrónová emisná tomografia | Pozitrónová emisná tomografia |
|
Farmakokinetika | Farmakokinetika |
|
Farmakodynamika | Farmakodynamika |
|
Vzťah medzi štruktúrou a činnosťou | Interakcie v dôsledku aktivity molekulárnej štruktúry |
|
Malá interferujúca RNA | Malá interferujúca RNA |
|
WOCBP | Ženy vo fertilnom veku | Ženy s plodným potenciálom |
Bibliografia
Usmernenie ICH S6: Predklinické hodnotenie bezpečnosti biotechnologicky odvodených liečiv; júla 1997.
Usmernenie ICH E8: Všeobecné úvahy pre klinické skúšky; júla 1997.
Usmernenie ICH S5 (R2): Zisťovanie reprodukčnej toxicity pre lieky a toxicity pre mužskú plodnosť; júna 1993.
Usmernenie ICH S1 C (R2): Výber dávky pre štúdie karcinogenity liečiv; marec 2008.
Usmernenie ICH S7A: Štúdie farmakologickej bezpečnosti pre humánne liečivá; november 2000.
Usmernenie ICH S7B: Neklinické hodnotenie potenciálu pre oneskorenú repolarizáciu komôr (predĺženie intervalu QT) humánnymi liekmi; máj 2005.
Usmernenie ICH S3A: Poznámka pre Usmernenie k toxikokinetike: Hodnotenie systémovej expozície v štúdiách toxicity; októbra 1994.
Národné centrum pre nahradenie, zušľachťovanie a redukciu zvierat vo výskume. Náročné požiadavky na štúdie akútnej toxicity: správa z workshopu; máj 2007.
Robinson S., Delongeas JL., Donald E., Dreher D., Festag M., Kervyn S. a kol. Iniciatíva európskej farmaceutickej spoločnosti spochybňujúca regulačnú požiadavku na štúdie akútnej toxicity pri vývoji farmaceutických liekov. Regul Toxicol Pharmacol 2008, 50: 345-352.
Smernica ICH S2B: Genotoxicita: Štandardná batéria na testovanie genotoxicity pre liečivá; júla 1997.
Usmernenie ICH S1A: Usmernenie o potrebe štúdií karcinogenity liečiv; novembra 1995.
Usmernenie ICH Q3A (R2): Nečistoty v nových liečivých látkach; október 2006.
Usmernenie ICH Q3B (R2): Nečistoty v nových liečivých produktoch; júna 2006.
Smernica ICH S8: Štúdie imunotoxicity pre humánne liečivá; september 2005.
Sakai T., Takahashi M., Mitsumori K., Yasuhara K., Kawashima K., Mayahara H. a kol. Spoločná práca na hodnotení toxicity na mužské reprodukčné orgány pomocou 2-týždňových štúdií toxicity po opakovanom podávaní u potkanov. Prehľad štúdií. J Toxicol Sci 2000, 25: 1-21.
Sanbuissho A., Yoshida M., Hisada S., Sagami F., Kudo S., Kumazawa T. a kol. Spoločná práca na hodnotení ovariálnej toxicity pomocou opakovaných dávok a štúdií fertility u samíc potkanov. J Toxicol Sci 2009, 34: 1-22.
Dodatok ÁNO (odkaz). Informácie o súlade referenčných medzinárodných dokumentov s národnými normami Ruskej federácie
Dodatok ÁNO
(odkaz)
Tabuľka ÁNO.1
Označenie odkazovaného medzinárodného dokumentu | Stupeň zhody | Označenie a názov príslušnej národnej normy |
Smernica ICH S3A | GOST R 56702-2015 "Lieky na lekárske použitie. Predklinické toxikologické a farmakokinetické štúdie bezpečnosti" |
|
Usmernenie ICH S6 "Lieky na lekárske použitie. Predklinické štúdie farmakologickej bezpečnosti" |
||
Zásady správnej laboratórnej praxe OECD | GOST R 53434-2009 "Zásady správnej laboratórnej praxe" |
|
POZNÁMKA V tejto tabuľke sa pre stupeň zhody noriem používajú nasledujúce konvencie: IDT - Identické štandardy; MOD - upravené normy. |
||
MDT 615.038: 615.012 / .014: 615.2: 006.354 | |
Kľúčové slová: lieky, predklinické štúdie bezpečnosti, klinické skúšania, štátna registrácia, bezpečnosť |
|
Elektronický text dokumentu
pripravila spoločnosť JSC "Kodeks" a overila:
oficiálna publikácia
M .: Standartinform, 2016
V marci 2017 prešla LABMGMU medzinárodným auditom. Audit jej činnosti vykonala známa nadnárodná spoločnosť FormaliS, špecializujúca sa na audity farmaceutických podnikov, ako aj spoločností, ktoré vykonávajú predklinické a klinické skúšky.
FormaliS dôverujú najväčšie farmaceutické spoločnosti v Európe, Ázii, Severnej a Latinskej Amerike. Certifikát FormaliS je akousi značkou kvality, ktorá zabezpečuje spoločnosti, ktorá prešla auditom, dobré meno v medzinárodnej farmaceutickej komunite.
Dnes je prezident FormaliS Jean-Paul Eycken v štúdiu LABMGMU.
Vážený Jean-Paul, povedzte nám o svojej spoločnosti. Kedy vznikol? Aké sú jeho kompetencie a priority?
Spoločnosť FormaliS bola založená v roku 2001, teda pred viac ako 15 rokmi. Náš manažment sídli v Luxemburgu. Kancelárie FormaliS sa však nachádzajú po celom svete – v USA, v Brazílii, v Thajsku, v európskych krajinách.
Činnosť našej spoločnosti je zameraná na kontrolu kvality liekov, ktoré vstupujú na farmaceutický trh. Nezasahujeme do výroby, ale venujeme sa výlučne kontrole kvality - robíme audity farmaceutických spoločností a školenia.
- Pozývajú vás na kontroly farmaceutické spoločnosti z celého sveta?
Áno. Ale ako viete, 90 percent farmaceutického biznisu je sústredených v Japonsku, Spojených štátoch a tiež v Európe. Veľké nadnárodné farmaceutické spoločnosti, s ktorými FormaliS spolupracuje, môžu vykonávať medzinárodný výskum v ktorejkoľvek krajine – napríklad v Poľsku, Kanade, Rusku, USA. Tak som chodil s auditmi do rôznych krajín sveta.
- Už dlho spolupracujete s ruskými farmaceutickými spoločnosťami?
Zmluvná výskumná organizácia LABMGMU sa stala prvou ruskou spoločnosťou, ktorá ma pozvala na audit.
V Rusku som bol niekoľkokrát – v Moskve, v Petrohrade, v Rostove. Uskutočnil audity pre americké a západoeurópske sponzorské spoločnosti vykonávajúce medzinárodné multicentrické klinické skúšky, a to aj v ruských lekárskych inštitúciách. Moje audity poskytli zadávateľovi dôveru v úplný súlad uskutočneného výskumu s legislatívou a medzinárodnými pravidlami GCP, GMP a GLP.
Zadávajú audity často zmluvné výskumné organizácie?
Zriedkavo. Zmluvné výskumné organizácie objednávajúce medzinárodný audit – nie viac ako 15 percent. Vo väčšine prípadov sa FormaliS zaoberá farmaceutickými a biotechnologickými spoločnosťami, spoločnosťami vyrábajúcimi zdravotnícke pomôcky, potravinárskymi prísadami, ktoré vyvíjajú a registrujú nové produkty. Je ich 85 percent. Zameranie auditu závisí od želania klienta. Poznajú svoj produkt a chcú ho priniesť na svetový farmaceutický trh. Chcú mať istotu, že výskum ich produktu je spoľahlivý a kvalitný. Spoločnosť ako Formalis je privedená na audit zmluvnej výskumnej organizácie.
LABMGMU, ako som už povedal, je vo všeobecnosti prvá ruská organizácia, s ktorou som podpísal zmluvu o audite. A skutočnosť, že LABMGMU si takýto audit objednala, svedčí o vysokej kompetencii jej manažmentu a dáva perspektívu. Vykonanie medzinárodného auditu položí pevný základ, pevný základ pre rozvoj akejkoľvek zmluvnej výskumnej organizácie.
- Čomu venujú audítori pri vykonávaní auditu osobitnú pozornosť?
Zákazníci spoločnosti FormaliS aj my, audítori, robíme jednu spoločnú vec – uvádzame na farmaceutický trh nové lieky. A zdravie pacientov závisí od kvality liekov, ktorým dávame štart do života. Toto by mal vedieť každý audítor. Ak vidí nebezpečenstvo pre dobrovoľníkov, pre pacientov. Nielen tým, ktorí sú zapojení do klinických štúdií. Hovorím o ľuďoch, ktorí sa budú v budúcnosti liečiť novými liekmi. Pred uvedením lieku na trh musíme urobiť všetko pre to, aby sme zabezpečili jeho účinnosť a bezpečnosť, spoľahlivosť predklinických a klinických štúdií. Preto je také dôležité dodržiavať pravidlá a zákony upravujúce obeh liekov.
Pri audite zmluvnej výskumnej organizácie, klinického centra alebo laboratória dbám nielen na úroveň odborných vedomostí, školenia a pracovných skúseností zamestnancov spoločnosti, v ktorej audit vykonávam, ale aj na ich motiváciu. Motivácia a empatia sú veľmi dôležité. Motiváciou je robiť dobrú prácu. Je potrebný systém práce v súlade s medzinárodnými normami. S motivovaným personálom sa dajú dosiahnuť skvelé výsledky.
-A aký význam dávaš tomuto slovu v tomto prípade?
Vo farmaceutickom biznise je motiváciou túžba pri vytváraní a registrácii lieku starostlivo vykonávať všetky výskumy v súlade so všetkými pravidlami, nezanedbať žiadnu maličkosť, aby sme sa uistili, že nový liek je účinný a bezpečný. Vo farmaceutickom biznise je poctivá práca kľúčom k bezpečnosti pacienta.
- Je nejaký rozdiel medzi auditom, ktorý vykonávate na objednávku sponzorov, a auditom, ktorý vykonávate na objednávku zmluvnej výskumnej organizácie?
- Všetky audity sa od seba líšia, pretože každý audit je jedinečný. Žiadne dve nie sú rovnaké, pretože v našom biznise neexistujú žiadne šablóny. Závisí to od typu kontrolovanej organizácie. Môže to byť zmluvná výskumná organizácia, lekárska inštitúcia, laboratórium. Každá situácia je neštandardná. Napríklad zmluvná výskumná organizácia v Spojených štátoch a Rusku: iné regulačné požiadavky, iný jazyk, iní ľudia.
Jean-Paul, na čo by si podľa vás mali sponzori dávať pozor pri výbere zmluvnej výskumnej organizácie na vykonanie klinického skúšania?
V prvom rade sa treba pozrieť na motiváciu zamestnancov spoločnosti a úroveň ich odbornej prípravy. Ako dodržiavajú zákony a osvedčené postupy. Je tiež dôležité, aby spoločnosť mala možnosť zhromažďovať údaje zo štúdií vykonaných v rôznych krajinách do jedného základu na zovšeobecnenie a analýzu. A tieto informácie by mali byť dostupné vo všetkých krajinách obehu lieku pripravovaného na vstup na trh. Liek, ktorý neprešiel dostatočným testovaním, by sa nemal dostať na farmaceutický trh.
Je to dôležité, pretože zdravie miliónov ľudí závisí od kvality lieku, ktorý vstupuje na farmaceutický trh.
- Veľmi pekne vám ďakujem, Jean-Paul, že ste si našli čas na rozhovor.
Spolupráca so zamestnancami spoločnosti LABMGMU bola pre mňa veľmi príjemná. Sú to skutoční profesionáli a veľmi rád som s nimi komunikoval.
Plánovanie a vykonávanie klinických skúšok liekov. Ochrana práv subjektov. Informovaný súhlas subjektov. Schválenie Etickou komisiou. Povinné poistenie pacienta. Vyplnil: Študentka skupiny 110 Sannikova A.A.
Plánovanie a vykonávanie klinických skúšok liekov. Klinické skúšanie lieku je nevyhnutným krokom vo vývoji každého nového lieku, prípadne rozšírením indikácií na použitie už lekárom známeho lieku.
V počiatočných štádiách vývoja lieku sa uskutočňujú chemické, fyzikálne, biologické, mikrobiologické, farmakologické, toxikologické a iné štúdie na tkanivách (in vitro) alebo na laboratórnych zvieratách. Ide o takzvané predklinické štúdie, ktorých účelom je získať vedecké hodnotenia a dôkazy o účinnosti a bezpečnosti liekov. Tieto štúdie však nemôžu poskytnúť spoľahlivé informácie o tom, ako budú skúmané liečivá pôsobiť na ľudí, pretože organizmus laboratórnych zvierat sa od človeka líši tak vo farmakokinetických charakteristikách, ako aj v reakcii orgánov a systémov na liečivá. Preto je potrebné vykonávať klinické skúšky liekov na ľuďoch.
Čo je teda klinická skúška (skúška) lieku? Ide o systémovú štúdiu lieku prostredníctvom jeho použitia u osoby (pacienta alebo zdravého dobrovoľníka) s cieľom posúdiť jeho bezpečnosť a účinnosť, ako aj identifikovať a potvrdiť jeho klinické, farmakologické, farmakodynamické vlastnosti, posúdiť absorpciu, distribúciu, metabolizmus, vylučovanie a/alebo interakcia s inými liekmi.
Účastníci klinického skúšania Rozhodnutie o začatí klinického skúšania prijíma sponzor / zákazník, ktorý je zodpovedný za organizáciu, monitorovanie a financovanie skúšania. Zodpovednosť za praktické vykonávanie výskumu nesie skúšajúci (osoba alebo skupina osôb). Zadávateľom sú spravidla farmaceutické spoločnosti – vývojári liekov, zadávateľom však môže byť aj výskumník, ak je výskum iniciovaný z jeho iniciatívy a je plne zodpovedný za jeho priebeh.
Klinický výskum sa musí vykonávať v súlade so základnými etickými princípmi Helsinskej deklarácie, Norimberského kódexu, pravidiel správnej klinickej praxe (GCP) a platných regulačných požiadaviek. Pred začatím klinického skúšania sa má posúdiť pomer predvídateľného rizika k očakávanému prínosu pre subjekt a spoločnosť. Na čele stojí princíp uprednostnenia práv, bezpečnosti a zdravia subjektu pred záujmami vedy a spoločnosti. Subjekt môže byť zaradený do výskumu len na základe dobrovoľného informovaného súhlasu získaného po podrobnom oboznámení sa s materiálmi výskumu.
Klinický výskum by mal byť vedecky podložený, podrobný a jasne popísaný vo výskumnom protokole. Za posúdenie pomeru rizika a prínosu, ako aj za preskúmanie a schválenie protokolu štúdie a inej dokumentácie súvisiacej s vykonávaním klinických skúšok zodpovedá Odborná rada organizácie / Nezávislý etický výbor (IRB / IEC). Po získaní súhlasu od ESP / IEC sa môže začať klinické skúšanie.
Spoľahlivosť výsledkov klinických štúdií úplne závisí od dôkladnosti ich plánovania, vykonávania a analýzy. Každé klinické skúšanie by sa malo vykonávať podľa prísne definovaného plánu (výskumného protokolu), ktorý je identický pre všetky zdravotnícke centrá, ktoré sa na ňom podieľajú. Protokol štúdie obsahuje popis účelu a dizajnu štúdie, kritériá na zaradenie (a vylúčenie) do štúdie a hodnotenie účinnosti a bezpečnosti liečby, metódy liečby subjektov štúdie, ako aj metódy a načasovanie hodnotenia, evidencie a štatistického spracovania ukazovateľov účinnosti a bezpečnosti.
Ciele testu by mali byť jasne stanovené. Bez ohľadu na cieľ je potrebné jasne formulovať, ktorý konečný výsledok bude kvantifikovaný. Pravidlá GCP neumožňujú použitie materiálnych stimulov na prilákanie pacientov k účasti na štúdii (s výnimkou zdravých dobrovoľníkov zapojených do štúdie farmakokinetiky alebo bioekvivalencie liekov). Pacient musí spĺňať vylučovacie kritériá.
Štúdií sa zvyčajne nemôžu zúčastniť tehotné ženy, dojčiace ženy, pacienti s ťažkými poruchami funkcie pečene a obličiek, zaťažení alergickou anamnézou. Bez súhlasu opatrovateľov, ako aj vojenského personálu, väzňov nie je prípustné zahrnúť do štúdie nespôsobilých pacientov. Klinické skúšky na maloletých pacientoch sa vykonávajú iba v prípadoch, keď je skúšaný liek určený výlučne na liečbu detských chorôb alebo sa štúdia vykonáva s cieľom získať informácie o optimálnom dávkovaní lieku pre deti. Zvyčajne sú zo štúdie vylúčení pacienti s určitým rizikom nežiaducich reakcií, napríklad pacienti s bronchiálnou astmou atď.
Bezpečnosť liekov sa v priebehu štúdie hodnotí analýzou fyzikálnych údajov, anamnézy, funkčných testov, EKG, laboratórnych testov, meraním farmakokinetických parametrov, registráciou súbežnej liečby, ako aj vedľajších účinkov. Informácie o všetkých nežiaducich reakciách zaznamenaných počas štúdie by sa mali zapísať do individuálnej registračnej karty a karty vedľajších účinkov. Vedľajší účinok je akákoľvek nežiaduca zmena stavu pacienta, iná ako stav pred začatím liečby, spojená alebo nesúvisiaca so skúšaným liekom alebo akýmkoľvek iným liekom používaným pri súbežnej liekovej terapii.
Ochrana práv subjektov. Pri každom klinickom výskume musia byť rešpektované práva subjektov. V Rusku sú zaručené práva: ústava, federálny zákon č. 323 „O základoch ochrany zdravia v Ruskej federácii“, Helsinská deklarácia, Norimberský kódex a normy medzinárodného práva,
V Ústave Ruskej federácie v čl. 21 uvádza: „Nikto by nemal byť vystavený mučeniu, násiliu, inému krutému alebo ponižujúcemu zaobchádzaniu alebo trestu. Nikto nemôže byť podrobený lekárskym, vedeckým alebo iným experimentom bez dobrovoľného súhlasu. »Akýkoľvek výskum sa vykonáva s dobrovoľným informovaným súhlasom subjektov. To sa odráža v čl. 20 ФЗ № 323 „O základoch ochrany zdravia v Ruskej federácii“
Článok 20 Informovaný dobrovoľný súhlas s lekárskym zákrokom a odmietnutím lekárskeho zákroku Nevyhnutným predpokladom lekárskeho zákroku je udelenie informovaného dobrovoľného súhlasu občana alebo jeho zákonného zástupcu s lekárskym zákrokom na základe úplných informácií poskytnutých zdravotníckym pracovníkom v zdravotníckom zariadení. prístupný formulár o cieľoch, spôsoboch poskytovania zdravotnej starostlivosti, s tým spojenom riziku, možných možnostiach lekárskeho zásahu, jeho dôsledkoch, ako aj očakávaných výsledkoch lekárskej starostlivosti.
Informovaný dobrovoľný súhlas s lekárskym zákrokom dáva jeden z rodičov alebo iný zákonný zástupca, ak je osoba nespôsobilá. Právo na zasahovanie má občan, jeden z rodičov alebo iný zákonný zástupca osoby. V prípade odmietnutia v dostupnej forme je však potrebné vysvetliť možné dôsledky takéhoto odmietnutia, ako aj to, že lekárska organizácia má právo obrátiť sa na súd na ochranu záujmov takejto osoby.
Informovaný dobrovoľný súhlas s lekárskym zákrokom alebo odmietnutím lekárskeho zákroku sa vyhotovuje písomne, podpisuje ho občan, jeden z rodičov alebo iný zákonný zástupca, zdravotnícky pracovník a je obsiahnutý v zdravotnej dokumentácii pacienta. Povinné opatrenia lekárskej povahy možno uplatniť na osoby, ktoré spáchali trestné činy na základe a v súlade s postupom stanoveným federálnym zákonom.
Lekársky zákrok bez súhlasu občana, jedného z rodičov alebo iného zákonného zástupcu je povolený: 1) ak je lekársky zákrok nevyhnutný z naliehavých dôvodov na odstránenie ohrozenia života osoby a ak jej stav nedovoľuje prejaviť vôľu . 2) vo vzťahu k osobám trpiacim chorobami, ktoré predstavujú nebezpečenstvo pre ostatných; 3) vo vzťahu k osobám trpiacim závažnými duševnými poruchami; 4) vo vzťahu k osobám, ktoré sa dopustili spoločensky nebezpečných činov 5) počas súdnolekárskeho vyšetrenia a (alebo) súdno-psychiatrického vyšetrenia.
Schválenie Etickou komisiou. „Etická komisia je nezávislý orgán (na úrovni danej inštitúcie, regionálnej, národnej alebo nadnárodnej úrovne), zložený z osôb s vedeckým/lekárskym vzdelaním aj bez neho, medzi ktorého povinnosti patrí zabezpečovanie ochrany práv, bezpečnosti a ochrany zdravia pri práci. - byť subjektmi výskumu a zaručiť verejnosti túto ochranu prostredníctvom preskúmania a schválenia protokolu klinického skúšania, prijateľnosti skúšajúcich, vybavenia a metód a materiálov, ktoré sa majú použiť pri získavaní a dokumentovaní informovaného súhlasu od subjektov výskumu.
Na vykonanie multicentrického klinického skúšania (CI) je potrebné povolenie Ministerstva zdravotníctva a sociálneho rozvoja Ruska. Najprv však potrebujete získať stanovisko odbornej rady a súhlas etickej komisie na tom istom orgáne a následne schválenie klinických skúšok v miestnych etických komisiách (LEC) vybraných základní.
CI, ktorej predmet súvisí s používaním liekov, metódami diagnostiky a liečby u ľudí, by mala byť kontrolovaná z hľadiska dodržiavania medzinárodných a ruských legislatívnych aktov a etických princípov biomedicínskeho výskumu u ľudí. Pri plánovaní CI so zapojením osoby ako predmetu výskumu sa musí žiadateľ o vedeckú hodnosť prísne riadiť normatívnymi a regulačnými dokumentmi Ministerstva zdravotníctva Ruska, ako aj získať písomný informovaný súhlas od osôb. účasť na štúdii, alebo ich zákonní zástupcovia a súhlas s vykonaním štúdie nezávislým LEK. Bez splnenia všetkých vyššie uvedených požiadaviek nie je možné vykonať CI.
Povinné poistenie pacienta Zmluva o povinnom životnom a zdravotnom poistení pacientov zúčastňujúcich sa na klinickom skúšaní liekov chráni majetkové záujmy poistenca a poistencov. Program povinného životného a zdravotného poistenia pacientov zúčastňujúcich sa na klinickom skúšaní lieku poskytuje ochranu pred rizikami spojenými s úmrtím a zhoršením zdravotného stavu poistencov.
Poisťovateľ zaplatí 2 milióny rubľov v prípade smrti poistenca v dôsledku účasti na výskume lieku. Náhrada sa vypláca príjemcom. Poisťovňa uhrádza poistencovi finančné straty spojené so zhoršením zdravotného stavu, ktoré viedli k vzniku invalidity. Výška kompenzácie je 1,5 milióna rubľov za zdravotné postihnutie skupiny I, 1 milión rubľov za zdravotné postihnutie skupiny II 500 000 rubľov za zdravotné postihnutie skupiny III. Poisťovňa tiež uhrádza pacientovi straty spojené so zhoršením zdravotného stavu, ktoré neviedlo k vzniku invalidity. V tomto prípade je výška kompenzácie až 300 000 rubľov.
Postup pri zostavovaní poistnej zmluvy na vykonávanie klinických skúšok. Zmluva sa uzatvára na základe „Prihlášky do poistenia“. V Prihláške je uvedený maximálny počet pacientov (na základe ktorého sa zmluvne vypočíta poistné), názov lieku, ciele klinického skúšania a názov protokolu klinického skúšania.
Etapy uzatvorenia poistnej zmluvy 1. Zmluvné strany podpisujú Zmluvu o mlčanlivosti (na žiadosť poistníka). 2. Poistenec poskytne „Protokol klinických skúšok“ a „Žiadosť o poistenie“ s uvedením maximálneho počtu pacientov zúčastňujúcich sa na skúške. 3. RESO-GARANTIA pripraví súbor dokumentov a elektronickú verziu zašle poistencovi na schválenie. 4. Zmluvné strany podpisujú poistnú zmluvu a vymenia si originály dokumentov. 5. Poistné platí poistník. 6. Poistenec poskytne identifikačné kódy pacienta (po obdržaní súhlasu s klinickým skúšaním). 7. Záruka vypracúva pravidlá pre každého poistenca, pacienta a vyšetrovateľa.
Klinické skúšky liekov je možno jednou z najviac mytologizovaných oblastí modernej farmakológie. Mohlo by sa zdať, že spoločnosti vynakladajú roky práce a báječné peniaze na to, aby študovali účinok konkrétnej receptúry lieku na ľudský organizmus a uviedli ho na trh, no mnohí sú stále presvedčení, že vec je nečistá a farmaceutické spoločnosti si stanovujú svoje vlastné výlučne ciele. Na vyvrátenie najpopulárnejších mýtov a pochopenie situácie hovoril lekársky portál „MED-info“. Ľudmila Karpenková, vedúci oddelenia medicínskeho výskumu a informácií jednej z popredných domácich farmaceutických spoločností.
História vzniku právneho rámca pre klinické skúšanie
V najužšom zmysle je medicína založená na dôkazoch metóda lekárskej klinickej praxe, kedy praktický lekár aplikuje pacientovi len tie metódy prevencie, diagnostiky a liečby, ktorých užitočnosť a účinnosť bola preukázaná v štúdiách vykonaných na vysokej metodologickej úrovni a poskytuje extrémne nízku pravdepodobnosť získania „náhodných výsledkov“.
Do polovice 20. storočia v skutočnosti neexistoval regulačný rámec pre výskum, no vznikol po niekoľkých veľkých škandáloch v oblasti užívania nedostatočne preskúmaných liekov. Jedným z najrezonatívnejších bol prípad, ktorý mal v roku 1937 za následok smrť 107 detí, keď ME Massengill použil dietylénglykol (jedovaté rozpúšťadlo, ktoré je súčasťou nemrznúcej zmesi do áut). Neuskutočnili sa žiadne predklinické a klinické štúdie. Výsledkom bolo, že keď sa ukázalo, že liek je smrtiaci, bol čo najrýchlejšie stiahnutý z trhu, no dovtedy si vyžiadal viac ako sto životov, čo prinútilo americké úrady prijať zákon o povinnom výskume. drog predtým, ako sa začali predávať.
Jedným z hlavných dôvodov, ktoré podnietili svetové spoločenstvo k vypracovaniu všeobecných pravidiel na vykonávanie klinických skúšok, bola tragédia talidomidu, ku ktorej došlo koncom 50. a začiatkom 60. rokov. Počas testov na zvieratách, najmä na myšiach, sa liek ukázal výlučne z najlepšej strany a neodhalil žiadne vedľajšie účinky, a to ani u potomkov. Keď sa liek používal u tehotných žien ako liek na nespavosť a toxikózu, viedlo to k narodeniu viac ako 10 000 detí na celom svete s defektmi tubulárnych kostí a končatín. Potom sa ukázalo, že by sa mali vykonať úplné testy a štúdie a skúsenosti jednotlivých špecialistov nemôžu byť dostatočným základom na registráciu lieku.
Prvé zákony ustanovujúce štátnu kontrolu nad výrobou drog boli v Európe prijaté už v 60. rokoch 20. storočia. Dnes sa riadime zásadami Helsinskej deklarácie Svetovej lekárskej asociácie, ktorá sa neskôr stala základom pre Medzinárodné harmonizované tripartitné usmernenia pre správnu klinickú prax (ICH Harmonized Tripartite Guideline for Good Clinical Practice, skrátene - ICH), ktoré sa stali základ miestnych predpisov od roku 1996/97 v USA, Japonsku a EÚ a od roku 2003 boli zavedené vyhláškou Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie č. 266 v Rusku (ďalej len GOST R 52379-2005 „Dobré Klinická prax").
Najbežnejšie mýty o klinickom výskume sú:
1.zažívanie nových na verejnosti tajne
Dnes sa pri výskume neúprosne riadime literou zákona, teda dokumentom ICH, podľa ktorého pacienti nemôžu byť vystavení neprimeraným rizikám, sú rešpektované ich práva a dôvernosť osobných údajov, vedecký záujem, ako aj záujmy spoločnosti, nemôžu prevážiť nad bezpečnosťou pacientov zúčastňujúcich sa štúdie.výskumné údaje sú vedecky podložené a overiteľné. "Dodržiavanie tohto štandardu slúži ako verejná záruka, že práva, bezpečnosť a blaho subjektov výskumu sú chránené v súlade so zásadami stanovenými v Helsinskej deklarácii WMA a že údaje z klinických štúdií sú spoľahlivé." Málokto je v tomto procese chránený ako pacient, ktorý sa ho zúčastňuje. Okrem toho pred vykonaním akéhokoľvek postupu stanoveného protokolom štúdie dostane pacient úplné informácie o štúdii, možných rizikách a nepríjemnostiach, postupoch a vyšetreniach v rámci štúdie, skúšaných liekoch, pravdepodobnosti zaradenia do konkrétnej liečebnej skupiny , dozvie sa o existencii alternatívnych metód liečby svojho ochorenia, upozorní ho na svoje bezvýhradné právo kedykoľvek bez následkov odmietnuť účasť na štúdii a v prítomnosti lekára podpíše informovaný súhlas, ktorý dokumentuje želanie osoby zúčastniť sa štúdie v štúdiu. Ak niečo nie je pacientovi jasné, lekár je povinný poskytnúť dodatočné vysvetlenie k vykonávanej štúdii. Pacient má tiež právo konzultovať svoju prípadnú účasť na klinickom výskume s iným odborníkom, ktorý nie je súčasťou výskumnej skupiny, prípadne so svojimi príbuznými a priateľmi.
2. Farmaceutické spoločnosti vykonávajú klinické skúšky len v rozvojových krajinách, kde sú nižšie náklady a legislatíva nie je taká prísna. Rozvojové krajiny sú skúšobnou pôdou pre globálny farmaceutický priemysel
Po prvé, pokiaľ ide o nízke náklady na výskum v rozvojových krajinách, toto tvrdenie nie je úplne správne. Ak si zoberieme Rusko, ktoré mnohí odborníci pripisujú rozvíjajúcim sa trhom, tak náklady na vykonávanie klinických skúšok liekov u nás sa približujú a niekedy aj prevyšujú cenovú úroveň v Európe a Spojených štátoch, najmä keď sa berie do úvahy aktuálny kurz. Okrem toho máme obrovskú krajinu, ktorá k už tak pôsobivej sume nákladov pridáva značné logistické náklady, ako aj platenie ciel a daní uvalených na lieky a iný materiál na výskum dovážaný do Ruska.
Po druhé, výskum v rozvojových krajinách si vyžaduje oveľa väčšiu pozornosť a kontrolu zo strany spoločností, čo celý proces komplikuje. Žiaľ, v rozvojových krajinách nie je vždy dostatok kvalifikovaného zdravotníckeho personálu, ktorý vie, ako pracovať v prísnom rámci ICH, čo od spoločností organizujúcich výskum vyžaduje, aby investovali dodatočné prostriedky do školenia personálu kliniky. Na druhej strane v takýchto krajinách obyvateľstvo často nemá prístup k najnovšiemu medicínskemu vývoju a nemôže dostať bezplatné vyšetrenie a modernú liečbu, ktorá je dostupná pre pacientov vo vyspelých krajinách. Preto je niekedy účasť na klinickom skúšaní jediným spôsobom, ako získať vysokokvalitné high-tech vyšetrenie a liečbu.
Po tretie, bez ohľadu na legislatívu konkrétnej krajiny, všetky štúdie musia spĺňať princípy a štandardy ICH GCP, aby boli následne oprávnené na registráciu lieku v USA, EÚ a ďalších vyspelých krajinách.
3. Klinický výskum nie je pre ľudí bezpečný. A najnebezpečnejšie štúdie fázy I, keď sa liek prvýkrát používa u ľudí, vykonávajú farmaceutické spoločnosti v rozvojových krajinách.
Najprv sa pozrime na fázy akéhokoľvek klinického skúšania. Po predklinických štúdiách a testoch liečiva na biologických modeloch a zvieratách sa začína takzvaná I. fáza - prvá skúška na ľuďoch, ktorá je vo všeobecnosti zameraná na posúdenie tolerancie liečiva ľudským organizmom, zahŕňa niekoľko desiatok až asi 100 ľudí – zdravých dobrovoľníkov. Ak je liek vysoko toxický (napríklad na liečbu onkológie), štúdie sa zúčastňujú pacienti s príslušným ochorením. Ako už bolo spomenuté, za predpokladu, že výskum prebieha v rozvojových krajinách, je to pre mnohých tamojších ľudí jediná šanca dostať sa aspoň k nejakému druhu liečby. Fáza II zahŕňa účasť niekoľkých stoviek pacientov so špecifickým ochorením, na ktoré sa má skúšaný liek liečiť. Hlavnou úlohou fázy II je vybrať najvhodnejšiu terapeutickú dávku skúšaného liečiva. A fáza III je predregistračná štúdia s účasťou niekoľkých tisíc pacientov, zvyčajne z rôznych krajín, s cieľom získať spoľahlivé štatistické údaje, ktoré môžu potvrdiť bezpečnosť a účinnosť lieku.
Jedným z najnebezpečnejších momentov celého procesu je nepochybne I. fáza výskumu. Preto sa vykonávajú v špecializovaných inštitúciách, napríklad na oddeleniach multidisciplinárnych nemocníc špeciálne vybavených na takéto štúdium, kde je všetko potrebné vybavenie a vyškolený zdravotnícky personál, aby ste v prípade, že sa niečo pokazí, vedeli vždy rýchlo zareagovať. Najčastejšie sa tieto štúdie uskutočňujú v USA, Kanade a Holandsku av niektorých krajinách sú obmedzené alebo úplne zakázané pre ich nepredvídateľnosť, ako napr. v Indii a Rusku (máme zákaz štúdia zahraničných drog za účasti zdravých dobrovoľníkov), čo znemožňuje alebo sťažuje ich implementáciu na území týchto krajín.
4. Pacienti v klinických štúdiách sú pokusné králiky, nikto sa o nich nestará
Len málo ľudí je v klinickom skúšaní tak chránených ako pacient. Netreba zabúdať, že dobrovoľnosť a neubližovanie sú dodnes hlavnými princípmi ľudského výskumu. Všetky lekárske manipulácie sa vykonávajú iba vtedy, ak je osoba plne informovaná a s jej súhlasom. Toto upravuje už spomínaná Helsinská deklarácia a ICH GCP. Protokol o vykonaní akejkoľvek klinickej štúdie (a to je hlavný dokument), bez ktorého je štúdia nemožná a ktorý musí byť schválený a schválený ministerstvom zdravotníctva, upravuje interakciu lekára s pacientom, vrátane povinného uviesť, že lekár v plnom rozsahu poskytuje všetky potrebné informácie a je zodpovedný za pomer prínosov a rizík pre účastníka štúdie.
Všetci pacienti zúčastňujúci sa klinického skúšania sú pod prísnym lekárskym dohľadom, pravidelne absolvujú rôzne vyšetrenia, vrátane tých najdrahších, na náklady výskumnej spoločnosti; všetky a akékoľvek zdravotné udalosti, zmeny zdravotného stavu sú zaznamenávané a študované, s rozvojom nežiaducich javov, aj keď nesúvisiacich so skúmaným liekom, okamžite dostanú adekvátnu liečbu. Naproti tomu pacienti, ktorí sa zúčastňujú klinických štúdií, majú lepšiu kontrolu nad svojím zdravotným stavom ako ostatní.
Do procesu sa zapájajú aj vonkajší pozorovatelia z radov zamestnancov klientskej spoločnosti alebo zmluvnej výskumnej organizácie, ktorí sledujú jeho priebeh a ak lekár náhle poruší stanovený poriadok alebo prekročí svoje právomoci, môžu iniciovať prísny postih až po zastavenie štúdie.
5. Pacienti v kontrolnej skupine dostávajú placebo – liek – „atrapa“, ktorá ohrozuje ich zdravie a život
Malo by sa pamätať na to, že placebo je neúčinná látka, ktorá je nerozoznateľná od skúmaného lieku iba vonkajšími znakmi (vzhľad, chuť atď.), takže v skutočnosti nemôže ovplyvniť ľudské telo. Z etických dôvodov je však používanie placeba v klinických štúdiách obmedzené v súlade s princípmi Helsinskej deklarácie. Podľa nich treba zvážiť prínosy, riziká, nepríjemnosti a účinnosť novej liečby s najlepšími dostupnými spôsobmi liečby. Výnimkou sú prípady, keď je použitie placeba v štúdiách opodstatnené, pretože neexistuje účinná liečba ochorenia, alebo ak existujú presvedčivé dôkazy založené dôvody na použitie placeba na posúdenie účinnosti alebo bezpečnosti študijnej metódy liečby. Vo všetkých prípadoch by pacientom užívajúcim placebo nemalo hroziť vážne alebo nezvratné poškodenie zdravia. Okrem toho je pacient, ktorý sa zúčastňuje klinickej štúdie, pozorne sledovaný vysokokvalifikovanými odborníkmi a má prístup k najmodernejším liekom a technológiám, čo minimalizuje riziká.
6. Klinický výskum je nadbytočné opatrenie. Na uvedenie lieku na trh stačia informácie získané počas predklinických testov lieku na biologických modeloch a zvieratách.
Ak by to tak bolo, farmaceutické spoločnosti by už dávno prestali míňať miliardy dolárov na výskum ľudí. Ide však o to, že neexistuje iný spôsob, ako pochopiť, ako konkrétna droga pôsobí na človeka, okrem vykonania experimentu. Treba si uvedomiť, že situácia modelovaná v priebehu predklinického výskumu biologických modelov je v skutočnosti ideálna a má ďaleko od skutočného stavu vecí. Nemôžeme predpokladať, ako tá alebo oná dávka lieku ovplyvní ľudí s rôznou telesnou hmotnosťou alebo s rôznymi komorbiditami v histórii. Alebo ako bude liek pôsobiť na ľudský organizmus v rôznych dávkach, ako sa bude kombinovať s inými liekmi. To všetko si vyžaduje výskum zahŕňajúci ľudí.
Komerčné záujmy farmaceutických spoločností sa dostávajú do konfliktu s potrebou pozorne sledovať priebeh klinických skúšok a získavať spoľahlivé vedecké údaje.
Farmaceutické spoločnosti míňajú miliardy dolárov na klinické skúšky liekov, z ktorých väčšina sa možno nikdy nedostane na trh. Priebeh a výsledky štúdie navyše pozorne sledujú štátne zdravotnícke orgány, a ak si nie sú plne istí kvalitou a spoľahlivosťou získaných údajov, liek nebude registrovaný, nedostane sa na trh a neprinesú spoločnosti zisk. Dôkladná kontrola prieskumu je teda predovšetkým záujmom klientskej spoločnosti.
7. V Rusku sa veľa neoverených liekov predáva v lekárňach, iba zahraničie robí pred uvedením liekov na trh dôkladný výskum
Akýkoľvek klinický výskum (CT) sa vykonáva len s povolením oprávneného štátneho orgánu (v Ruskej federácii je to Ministerstvo zdravotníctva Ruskej federácie). Rozhodovací postup zabezpečuje analýzu dokumentov predložených výrobcom lieku, vrátane vykonania CT, špeciálnymi odbornými orgánmi - na jednej strane - klinickými farmakológmi a na druhej strane - Etická rada špeciálne vytvorená pod Ministerstvom zdravotníctva Ruskej federácie. Zásadným bodom je práve kolegialita rozhodovania a kompetentnosť osôb samostatne rozhodujúcich. A presne tak isto postup pri prijímaní rozhodnutia na základe výsledkov klinických skúšok, ktoré odborníci Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie posudzujú za úplnosť a kvalitu vykonaných štúdií a na dosiahnutie hlavný cieľ - získanie dôkazov o účinnosti a bezpečnosti používania lieku na určený účel, je tiež prísne regulovaný. Práve v tomto štádiu sa rozhoduje, či získané výsledky postačujú na registráciu lieku alebo či je potrebný ďalší výskum. Ruská legislatíva dnes nie je nižšia, pokiaľ ide o úroveň požiadaviek na vykonávanie a hodnotenie výsledkov klinických skúšok, ako predpisy popredných krajín sveta.
Poregistračné štúdie. Ako a za akým účelom sa vykonávajú
Ide o mimoriadne dôležitú etapu v živote každého lieku, a to aj napriek tomu, že postmarketingové štúdie regulátor nepožaduje. Hlavným cieľom je zabezpečiť zber ďalších informácií o bezpečnosti a účinnosti lieku v dostatočne veľkej populácii dlhodobo a v „reálnych podmienkach“. Faktom je, že na zabezpečenie homogénnej vzorky sa klinické skúšky vykonávajú po prvé na obmedzenej populácii a po druhé v súlade s prísnymi výberovými kritériami, ktoré zvyčajne neumožňujú posúdiť pred registráciou, ako sa liek bude správať u pacientov s rôznymi sprievodných ochorení, u starších pacientov, u pacientov užívajúcich široké spektrum iných liekov. Okrem toho, vzhľadom na obmedzený počet pacientov zapojených do klinických štúdií v štádiu predregistračnej štúdie lieku, zriedkavé vedľajšie účinky nemusia byť zaregistrované jednoducho preto, že sa u tejto skupiny pacientov nevyskytli. Budeme ich môcť vidieť a identifikovať až vtedy, keď sa liek dostane na trh a dostane ho dostatočne veľký počet pacientov.
Keď sa liek dostane do predaja, musíme pozorne sledovať jeho osud, aby sme vyhodnotili a preštudovali najdôležitejšie parametre liekovej terapie, ako sú interakcie s inými liekmi, účinky na organizmus pri dlhodobom užívaní a pri chorobách iných orgánov. a systémy, napríklad gastrointestinálny trakt. , v anamnéze, analýza účinnosti použitia u ľudí rôzneho veku, identifikácia zriedkavých vedľajších účinkov atď. Všetky tieto údaje sa potom zapíšu do návodu na použitie lieku. Taktiež v období po registrácii môžu byť objavené nové pozitívne vlastnosti lieku, ktoré si v budúcnosti vyžiadajú ďalšie klinické štúdie a môžu sa stať základom pre rozšírenie indikácií lieku.
Ak liek zistí predtým neznáme nebezpečné vedľajšie účinky, jeho použitie môže byť obmedzené až na pozastavenie a zrušenie registrácie.