Inhalačné glukokortikosteroidy (ICS)

Sú hlavnou skupinou liekov na prevenciu astmatických záchvatov.

Hlavnou výhodou je silný lokálny protizápalový účinok bez výrazných systémových účinkov. Ako každý GCS pôsobia v počiatočných štádiách zápalu, narušujú produkciu jeho mediátorov (kyselina arachidonová, interleukíny, spolupráca T - a B -lymfocytov). Lieky stabilizujú membrány žírnych buniek, inhibujú uvoľňovanie mediátorov z leukocytov, majú silný protizápalový a protiedémový účinok, zlepšujú mukociliárny klírens a obnovujú citlivosť β-adrenergných receptorov na katecholamíny. Znížte bronchiálnu hyperaktivitu, potlačte eozinofíliu. Môžu byť použité v pomerne ranom štádiu ochorenia. Môžu byť použité na zmiernenie abstinenčného syndrómu systémových kortikosteroidov.

Prvá droga bola beklometazóndipropionát ( becotid, beclomet, aldecin atď.). Zvyčajná dávka beklometazónu je 400 - 800 mcg denne v 4 dávkach, menej často v 2 dávkach (1 vdýchnutie - 50 mcg). Verí sa, že to zodpovedá účinnosti asi 15 mg prednizolónu. U detí - 100 - 600 mcg. Pri ľahkej astme je možné buď dlhodobé podávanie relatívne nízkych dávok (môže spôsobiť remisiu na 5 rokov alebo viac), alebo krátkodobé podávanie vysokých dávok. Dlhodobé podávanie vysokých dávok sa vykonáva s ťažším priebehom. V tomto prípade môžete drogu použiť zadná časť so zvýšenou dávkou (200 mcg pri 1 vdýchnutí) beklometazónu. Pri použití veľmi vysokých dávok ICS nie je pozorované proporcionálne zvýšenie účinku.

Vedľajšie účinky sú zriedkavé (zvyčajne ak denná dávka presahuje 1 200 mcg) a majú prevažne lokálny charakter: orofaryngeálna kandidóza, častejšie u starších ľudí (v tomto prípade je nystatín predpísaný sublingválne 4 krát denne, opláchnutie liekmi, ako je chlórhexidín, je možné), dysfónia, zrejme v dôsledku steroidnej myopatie hrtana (znížte dávku, znížte zaťaženie reči), kašeľ a podráždenie sliznice dýchacích ciest.

Beclometazón má niekoľko novších analógov:

Budesonid ( pulmicort, benacort) - asi 2-3 krát aktívnejší ako beklometazón, dobre preniká do buniek; je to dlhodobo pôsobiaci liek. Budesonid je najlipofilnejší ICS, ktorý zvyšuje jeho retenciu v bronchiálnej sliznici. Pri podávaní s rozprašovačom môže liek zlepšiť situáciu s akútnou laryngotracheobronchitídou u detí (falošná krupa), sprevádzanou aj príznakmi udusenia.

Je zaznamenaná minimálna systémová absorpcia flutikazónpropionát ( flixotid). Silná droga. Vzhľadom na relatívnu bezpečnosť je možné predpísať až 2 000 mcg denne, môže byť účinný pri ťažšej astme.

Na začiatku sú predpísané priemerné dávky, ktoré je potom možné znížiť alebo zvýšiť, avšak súčasný trend smeruje k počiatočnej liečbe vysokými (účinnými) dávkami IKS, po ktorej nasleduje zníženie až k udržiavaniu. Po troch mesiacoch stabilného stavu pacienta znížte dávku o 25-50%.

ICS nezbavuje astmatický záchvat, nie je účinný v status asthmaticus. Pri absencii účinku sa pacient začne liečiť systémovými kortikosteroidmi podľa všeobecných pravidiel.

Pre citáciu: O. A. Sutochnikova INHALAČNÉ GLUKOKORTICOSTEROIDY - Najúčinnejšie a najbezpečnejšie protiinflamačné lieky na liečbu astmy // pred n. L. 1997. č. 17. S. 5

Prehľadný formulár poskytuje analýzu inhalačných kortikosteroidov - najúčinnejších protizápalových liekov na liečbu bronchiálnej astmy.

Mechanizmy terapeutického účinku a možné lokálne komplikácie sú znázornené v závislosti od dávkovania, kombinácie liekov a spôsobov ich podávania.

Príspevok analyzuje inhalačné glykokortikosteroidy, najúčinnejšie protizápalové lieky v liečbe astmy, ukazuje mechanizmy terapeutického účinku a možné lokálne komplikácie vyplývajúce z dávkovania, kombinácií liekov a spôsobov ich podávania.

O. A. Sutochnikova
Výskumný ústav pneumológie, ministerstvo zdravotníctva Ruskej federácie, Moskva
O. A. Sutochnikova
Výskumný ústav pneumológie, ministerstvo zdravotníctva Ruskej federácie, Moskva

Úvod

Bronchiálna astma (BA) je v súčasnosti jednou z najčastejších chorôb ľudí. Epidemiologické štúdie za posledných dvadsaťpäť rokov naznačujú, že výskyt astmy dosiahol v dospelej populácii 5% a medzi deťmi - 10%, čo predstavuje závažný sociálny, epidemiologický a zdravotný problém a priťahuje veľkú pozornosť lekárskych spoločností. Medzinárodný konsenzus (1995) formuloval pracovnú definíciu AD založenú na patologických zmenách a funkčných poruchách v dôsledku zápalu dýchacích ciest.
Hlavným cieľom liečby AD je zlepšiť kvalitu života pacienta prevenciou exacerbácií, zaistením normálnej funkcie pľúc, udržaním normálnej fyzickej aktivity, odstránením vedľajších účinkov liekov používaných v liečbe (National Heart, Lung & Blood Institute, National Institute of Health. Medzinárodná konsenzuálna správa o diagnostike a manažmente astmy // Eur Respir J. - 1992). Na základe vedúcej úlohy zápalu v patogenéze AD zahŕňa liečba použitie protizápalových liekov, z ktorých najúčinnejšie sú kortikosteroidy, ktoré znižujú vaskulárnu permeabilitu, zabraňujú edému bronchiálnej steny, znižujú uvoľňovanie zápalových efektorových buniek do bronchoalveolárneho priestoru a blokujú produkciu mediátorov zápalu z efektorových buniek (A. P. Chuchalin, 1994; Bergner, 1994; Fuller a kol., 1984).
Už koncom štyridsiatych rokov minulého storočia začali lekári používať systémové kortikosteroidy na liečbu AD (Carryer et al., 1950; Gelfand ML, 1951), ktoré hrali významnú úlohu v terapii tohto ochorenia. Mechanizmus účinku kortikosteroidov je spôsobený ich schopnosťou viazať sa na špecifické receptory glukokortikoidov v cytoplazme bunky. Dlhodobé používanie systémových kortikosteroidov však vedie k výskytu nežiaducich systémových účinkov: Itsenko-Cushingov syndróm, steroidný diabetes a osteoporóza, arteriálna hypertenzia, vredy žalúdka a čriev vyvolané liekmi, častý výskyt oportúnnych infekcií, myopatie, ktoré obmedzujú ich klinické použitie.
Farmakokinetika inhalačných kortikosteroidov

Register	Droga
	triamsinolón acetonid	beklometazóndipropionát	flunisolid	budesonid	flutikazónpropionát
1/2 periódy pobytu v plazme, h
Distribučný objem, l / kg
Plazmatický klírens, l / kg
Aktivita po prvom prechode pečeňou,%
Lokálna protizápalová aktivita, jednotky
Literatúra	I. M. Kakhanovsky, 1995; R. Brattsand, 1982; R. Dahl, 1994	J. H. Toogood, 1977	I. M. Kakhanovsky, 1995; C. Chaplin, 1980	P. Anderson, 1984; C. Chaplin 1980; S. Clissold, 1984; S. Johansson, 1982; S. Pedersen 1987; A. Ryrfeldt, 1982; J. Toogood, 1988	S. Harding 1990; G. Phillips, 1990; U. Svendsen, 1990

V krvi cirkulujú kortikosteroidy vo voľnom a viazanom stave. Kortikosteroidy sa viažu na plazmatický albumín a transkortín. Biologicky aktívne sú iba voľné kortikosteroidy. Množstvo voľných kortikosteroidov, t.j. metabolicky aktívne hormóny, ktoré vstupujú do buniek, sú ovplyvnené 3 faktormi:

• stupeň väzby na plazmatický proteín;
• rýchlosť ich metabolizmu;
• schopnosť kortikosteroidov viazať sa na špecifické intracelulárne receptory (Muller et al, 1991; Ellul-Micallef, 1992).

Systémové kortikosteroidy majú dlhý polčas, ktorý predlžuje dobu ich biologického účinku. Iba 60% systémových kortikosteroidov sa viaže na plazmatické bielkoviny a 40% cirkuluje voľne. Navyše s nedostatkom bielkovín alebo s použitím vysokých dávok systémových kortikosteroidov sa zvyšuje voľná, biologicky aktívna časť kortikosteroidov v krvi. To prispieva k rozvoju vyššie uvedených systémových vedľajších účinkov (Shimbach et al., 1988). Je ťažké oddeliť pozitívny antiastmatický účinok a nežiaduce systémové prejavy tabletovaných steroidov a BA je choroba dýchacích ciest, v tejto súvislosti sa navrhlo, že je možné lokálne použitie kortikosteroidov.

Protizápalový účinok inhalačných kortikosteroidov

Koncom 60. rokov minulého storočia vznikli aerosóly vo vode rozpustného hydrokortizónu a prednizolónu. Pokusy o liečbu astmy týmito liekmi však boli neúčinné (Brokbank et al., 1956; Langlands et al., 1960) vzhľadom na skutočnosť, že mali nízky antiastmatický a vysoký systémový účinok, ktorý je možné porovnať s účinkom tabletovaných kortikosteroidov. Na začiatku 70. rokov bola syntetizovaná skupina kortikosteroidov rozpustných v tukoch na topickú aplikáciu aerosólom, ktoré na rozdiel od tých rozpustných vo vode mali vysokú lokálnu protizápalovú aktivitu, boli charakterizované nízkym systémovým pôsobením alebo jeho absenciou v terapeutickej koncentrácii. Klinická účinnosť tejto formy liečiv bola preukázaná v mnohých experimentálnych štúdiách (Clark, 1972; Morrow-Brown a kol., 1972). Najvýznamnejší v lokálnom protizápalovom účinku inhalačných kortikosteroidov je (Borson a kol., 1991; Cox a kol., 1991; Venge a kol., 1992):

• inhibícia syntézy alebo zníženie uvoľňovania zápalových mediátorov závislých od IgE z leukocytov;
• znížené prežívanie eozinofilov a tvorba kolónií granulocytov a makrofágov;
• zvýšená aktivita neutrálnej endopeptidázy - enzýmu, ktorý ničí mediátory zápalu;
• potlačenie cytotoxicity eozinofilných katiónových proteínov sprostredkovaných monocytmi a zníženie ich obsahu v bronchoalveolárnom priestore;
• zníženie priepustnosti epitelu dýchacích ciest a plazmatická exsudácia cez endoteliálno-epiteliálnu bariéru;
• zníženie bronchiálnej hyperreaktivity;
• inhibícia M-cholinergnej stimulácie znížením množstva a účinnosti cGMP.

Protizápalový účinok inhalačných kortikosteroidov je spojený s účinkom na biologické membrány a so znížením kapilárnej permeability. Inhalačné kortikosteroidy stabilizujú lyzozomálne membrány, čo obmedzuje uvoľňovanie rôznych proteolytických enzýmov mimo lyzozómy a zabraňuje deštruktívnym procesom v stene bronchiálneho stromu. Inhibujú proliferáciu fibroblastov a znižujú syntézu kolagénu, čo znižuje rýchlosť vývoja sklerotického procesu v bronchiálnej stene (Burke et al., 1992; Jeffery et al., 1992), inhibujú tvorbu protilátok a imunitných komplexov, znižujú citlivosť efektorových tkanív na alergické reakcie a podporujú bronchiálnu ciliogenézu a obnovu poškodeného bronchiálneho epitelu (Laitinen et al., 1991a, b), znižujú nešpecifickú bronchiálnu hyperreaktivitu (Juniper et al., 1991; Sterk, 1994).
Vdýchnutie kortikosteroidov rýchlo vytvorí vysokú koncentráciu liečiva priamo v tracheobronchiálnom strome a zabráni vzniku systémových vedľajších účinkov (Agertoft et al., 1993). Toto používanie liekov u pacientov so systémovou závislosťou od kortikosteroidov znižuje potrebu chronického používania kortikosteroidov. Zistilo sa, že inhalované kortikosteroidy nemajú žiadne vedľajšie účinky na mukociliárny klírens (Dechatean et al., 1986). Dlhodobá liečba inhalačnými kortikosteroidmi v stredných a stredných dávkach (až 1,6 mg / deň) nielenže nevedie k morfologicky viditeľnému poškodeniu epitelu a spojivového tkaniva bronchiálnej steny, čo je potvrdené na úrovni svetla a elektrónového mikroskopu , ale tiež podporuje bronchiálnu ciliogenézu a obnovu poškodeného epitelu (Laursen et al., 1988; Lundgren et al., 1977; 1988). V experimentálnych štúdiách sa pri analýze bronchobiopsií u pacientov, ktorí dostávali inhalačné kortikosteroidy, zistilo, že pomer pohárových a riasnatých buniek sa zvyšuje na úroveň podobnú tej, ktorá sa pozoruje u zdravých dobrovoľníkov (Laitinen, 1994), a pri analýze cytogramu bronchoalveolárnej tekutiny, pozoruje sa vymiznutie špecifických zápalových buniek - eozinofilov (Janson -Bjerklie, 1993).

Systémový účinok kortikosteroidov

Glukokortikoidy ovplyvňujú hypotalamo-hypofyzárno-nadobličkový systém. Keď je vystavený hypotalamu, produkcia a uvoľňovanie faktora uvoľňujúceho kortikotropín klesá, produkcia a uvoľňovanie adrenokortikotropného hormónu (ACTH) hypofýzou klesá a v dôsledku toho sa znižuje produkcia kortizolu v nadobličkách (Taylor et a ďalší, 1988).
Dlhodobá liečba systémovými kortikosteroidmi spravidla potláča funkciu hypotalamo-hypofyzárno-nadobličkového systému. Existovali významné individuálne rozdiely v odpovedi hypofýzy na faktor uvoľňujúci kortikotropín a dávka prednizolónu podávaná každý druhý deň tieto rozdiely nevysvetlila (Schurmeyer a kol., 1985). Dôležitosť trvalej adrenokortikálnej hypofunkcie u pacientov so závislosťou na systémových kortikosteroidoch by sa nemala podceňovať (Yu.S. Landyshev et al., 1994), pretože akútne závažné epizódy astmy, ktoré sa vyvinú na takom pozadí, môžu byť smrteľné.
Veľký záujem je o stupeň hypotalamo-hypofyzárno-adrenálnej supresie inhalačnými kortikosteroidmi (Broide 1995; Jennings et al. 1990; 1991). Inhalačné kortikosteroidy majú mierny systémový účinok vďaka časti lieku, ktorá je absorbovaná v prieduškách, prehltnutá a absorbovaná v čreve (Bisgard a kol., 1991; Prahl, 1991). Je to spôsobené tým, že inhalačné kortikosteroidy majú krátky polčas rozpadu, po systémovej absorpcii sa rýchlo biotransformujú v pečeni, čo výrazne znižuje čas ich biologického účinku. Pri použití vysokých dávok inhalačných kortikosteroidov (1,6 - 1,8 mg / deň) alebo ich kombinácii so systémovými kortikosteroidmi existuje riziko vzniku systémových vedľajších účinkov (Selroos et al., 1991). Účinok inhalačných kortikosteroidov na hypotalamo-hypofyzárno-nadobličkový systém u pacientov, ktorí ich predtým neužívali, je významne menší ako u pacientov, ktorí predtým používali inhalačné kortikosteroidy (Toogood et al., 1992). Frekvencia a závažnosť supresie sa zvyšuje s používaním vysokých dávok inhalačných kortikosteroidov u pacientov, ktorí dostávajú systémovú aj inhalačnú liečbu kortikosteroidmi, a keď je dlhodobá terapia systémovými kortikosteroidmi nahradená inhalačnými vysokými dávkami (Brown a kol., 1991; Wong a kol., 1992) ... Existujúce potlačenie systému hypotalamus-hypofýza-nadobličky je možné obnoviť, ale tento proces môže trvať až tri roky alebo viac. K systémovým vedľajším účinkom inhalačných kortikosteroidov patrí čiastočná eozinopénia (Chaplin a kol. 1980; Evans a kol. 1991; 1993). O otázke vývoja osteoporózy, spomalenia rastu a vzniku katarakty počas liečby inhalačnými kortikosteroidmi sa naďalej diskutuje (Nadasaka, 1994; Wolthers et al., 1992). Možnosť týchto komplikácií je však spojená s dlhodobým používaním týchto liekov vo vysokých dávkach (1,2 - 2,4 mg / deň) (Ali a kol., 1991; Kewley, 1980; Toogood a kol., 1988; 1991 ; 1992). Na druhej strane, spomalenie rastu u niektorých detí s astmou a užívajúcich inhalačné kortikosteroidy je častejšie spojené s poruchami počas puberty, ale nezávisí od účinku terapie inhalačnými steroidmi (Balfour-Lynn, 1988; Nassif a kol., 1981; Wolthers a kol., 1991). Uznáva sa, že veľké dávky inhalačných kortikosteroidov sú schopné preniknúť do placentárnej bariéry, čo poskytuje teratogénne a fetotoxické účinky. Klinické používanie nízkych a stredných terapeutických dávok týchto liekov tehotnými ženami s bronchiálnou astmou sa neodráža vo zvýšení výskytu vrodených anomálií u novorodencov (Fitzsimons et al., 1986).
U imunokompetentných pacientov sa frekvencia, závažnosť a trvanie vírusových alebo bakteriálnych infekcií pri liečbe inhalačnými kortikosteroidmi nezvyšuje (Frank et al. 1985). Vzhľadom na riziko oportúnnej infekcie u imunokompromitovaných pacientov sa však majú inhalačné kortikosteroidy používať s veľkou opatrnosťou. Keď sa BA liečená inhalačnými liekmi kombinuje s aktívnou tuberkulózou, ďalšia antituberkulózna terapia sa zvyčajne nevyžaduje (Horton a kol., 1977; Schatz a kol., 1976).

Miestne vedľajšie účinky inhalačných kortikosteroidov

Medzi lokálne komplikácie terapie inhalačnými kortikosteroidmi patrí kandidóza a dysfónia (Toogood et al. 1980). Ukázalo sa, že tieto komplikácie závisia od dennej dávky lieku (Toogood et al. 1977; 1980). Rast kvasinkových húb rodu Candida v ústnej dutine a hltane je výsledkom supresívneho účinku inhalačných kortikosteroidov na ochranné funkcie neutrofilov, makrofágov a T-lymfocytov na povrchu ich slizníc (Toogood et al. ., 1984). Dysfónia s inhalačnými kortikosteroidmi je spojená so svalovou dyskinézou, ktorá kontroluje napätie hlasiviek (Williams et al. 1983). Nešpecifické podráždenie hlasiviek hnacím plynom - freónom, obsiahnutým v aerosólovom inhalátore s odmeranými dávkami ako hnacím plynom, môže tiež spôsobiť dysfóniu. Najčastejšia, ťažká dysfónia sa pozoruje u pacientov, ktorí majú z povahy svojich aktivít zaťaženie hlasiviek - kňazi, dispečeri, učitelia, tréneri atď. (Toogood et al., 1980).

Moderné inhalačné kortikosteroidy

V súčasnosti medzi hlavné lieky zo skupiny inhalačných kortikosteroidov patria nasledujúce: beklometazóndipropionát, betametazónvalerát, budesonid, triamsinolon acetonid, flunisolid a flutikazónpropionát, ktoré sú vo svetovej pľúcnej praxi široko používané a sú vysoko účinné (Hardndood a 1990; et. a ďalší, 1992). Líšia sa však v pomere lokálnej protizápalovej aktivity a systémového účinku, čo dokazuje taký ukazovateľ, akým je terapeutický index. Zo všetkých inhalačných kortikosteroidov má budesonid najpriaznivejší terapeutický index (Dahl et al., 1994; Johansson et al., 1982; Phillips, 1990), ktorý je spojený s vysokou afinitou k glukokortikoidovým receptorom a so zrýchleným metabolizmom po systémovej absorpcii v pľúca a črevá (Anderson a kol. 1984; Brattsand a kol. 1982; Chaplin a kol. 1980; Clissold a kol. 1984; Phillips 1990; Ryrfeldt a kol. 1982).
Pri inhalačných kortikosteroidoch (aerosólová forma) sa zistilo, že 10% liečiva vstupuje do pľúc a 70% zostáva v ústnej dutine a veľkých prieduškách (I.M. Kakhanovsky et al., 1995; Dahl et al., 1994). Pacienti majú rôznu citlivosť na inhalačné kortikosteroidy (N. R. Paleev a kol., 1994; Bogaska, 1994). Je známe, že deti metabolizujú lieky rýchlejšie ako dospelí (Jennings a kol. 1991; Pedersen a kol. 1987; Vaz a kol. 1982). Farmakokinetika hlavných liekov zo skupiny inhalačných kortikosteroidov je uvedená v tabuľke.

Problémy s dávkovaním a kombináciou liekov

Inhalačné a systémové kortikosteroidy majú kumulatívny účinok, ak sa používajú spoločne (Toogood et al., 1978; Wya et al., 1978), ale systémová kortikosteroidná aktivita kombinovanej liečby (inhalačné + systémové kortikosteroidy) je niekoľkonásobne nižšia ako aktivita prednizolónu. používa sa v dennej dávke potrebnej na dosiahnutie rovnakej kontroly symptómov astmy.
Zistilo sa, že závažnosť astmy koreluje so stupňom citlivosti na inhalačné kortikosteroidy (Toogood et al., 1985). Nízke dávky inhalačných liekov sú účinné a spoľahlivé u pacientov s ľahkou astmou, krátkodobým ochorením a u väčšiny pacientov so stredne ťažkou chronickou astmou (Lee et al. 1991; Reed 1991). Na dosiahnutie rýchlej kontroly symptómov astmy je potrebná zvýšená dávka (Boe, 1994; Toogood, 1977; 1983). Liečba, ak je to potrebné, vysokými dávkami inhalačných kortikosteroidov by mala pokračovať až do normalizácie alebo zlepšenia parametrov respiračných funkcií (Selroos et al., 1994; Van Essen-Zandvliet, 1994), čo umožňuje niektorým pacientom prestať užívať systémové kortikosteroidy alebo znížiť ich dávka (Tarlo a kol., 1988). Keď je klinicky nevyhnutné kombinované použitie inhalačných a systémových kortikosteroidov, dávka každého lieku by mala byť zvolená ako najnižšia účinná dávka na dosiahnutie maximálneho symptomatického účinku (Selroos 1994; Toogood 1990; Toogood et al. 1978). U pacientov s ťažkou astmou, ktorí sú závislí na systémových kortikosteroidoch, ako aj u niektorých pacientov so stredne ťažkou chronickou astmou bez účinku na použitie nízkych alebo stredných dávok inhalačných liekov je potrebné použiť ich vysoké dávky - až 1,6 - 1,8 mg / deň. U takýchto pacientov je ich kombinácia so systémovými kortikosteroidmi odôvodnená. Vysoké dávky inhalačných kortikosteroidov však zvyšujú riziko orofaryngeálnych komplikácií a zníženie ranných plazmatických hladín kortizolu (Toogood et al. 1977). Na výber optimálnej dávky a režimu príjmu inhalačných liekov by ste mali používať ukazovatele funkcie vonkajšieho dýchania a denné monitorovanie špičkovej prietokovej metódy. Na dlhodobé udržanie remisie ochorenia sa dávka inhalačných kortikosteroidov pohybuje od 0,2 do 1,8 mg denne. Vzhľadom na skutočnosť, že keď sa používajú nízke dávky, neexistujú žiadne systémové účinky, je profylaktické podávanie takýchto dávok v počiatočnom štádiu AD odôvodnené, čo umožňuje oddialiť progresiu ochorenia (Haahtela a kol., 1994; Van Essen-Zandvliet, 1994). U pacientov s miernou astmou je zníženie bronchiálnej hyperreaktivity a stabilizácia ochorenia dosiahnuté do 3 mesiacov od užitia inhalačných kortikosteroidov (I. M. Kakhanovsky et al., 1995).
Pacienti so stredne ťažkou astmou liečení beklometazóndipropionátom a budezonidom vyžadujú v priemere 9 mesiacov liečby, aby dosiahli výrazné zníženie hyperreaktivity dýchacích ciest (Woolcoch a kol., 1988). V zriedkavých prípadoch bol takýto pokles dosiahnutý až po 15 mesiacoch liečby. Pri náhlom vysadení inhalačných kortikosteroidov u pacientov so stredne ťažkou astmou, ktorí boli liečení nízkymi dávkami inhalačných liekov, dochádza k relapsu v 50% prípadov po 10 dňoch a v 100% - po 50 dňoch (Toogood et al., 1990). Na druhej strane dlhodobé a pravidelné používanie inhalačných kortikosteroidov zvyšuje dobu remisie ochorenia na 10 a viac rokov (Boe et al., 1989).

Spôsoby podávania inhalačných kortikosteroidov

Nevýhodou inhalačných kortikosteroidov je samotný spôsob podávania lieku, ktorý si vyžaduje špeciálne školenie pacienta. Účinnosť inhalačného liečiva je spojená s retenciou jeho aktívnych častíc v dýchacom trakte. Také zadržanie liečiva v adekvátnej dávke je však často ťažké kvôli porušeniu inhalačnej techniky. Mnoho pacientov používa aerosólový inhalátor nesprávne a zlá inhalačná technika zásadne prispieva k jeho extrémne nízkej účinnosti (Crompton, 1982). Dištančné vložky a podobné dýzy pre aerosólové inhalátory odstraňujú problém synchronizácie inšpirácie a uvoľnenia dávky, znižujú retenciu liečiva v hrtane, zvyšujú dodávanie do pľúc (Newman et al., 1984) a znižujú frekvenciu a závažnosť orofaryngeálnej kandidózy (Toogood et al., 1981; 1984), supresia hypotalamus-hypofýza-nadobličky (Prachl et al., 1987), zvyšujú protizápalovú účinnosť. Použitie rozpery sa odporúča vtedy, keď sú klinicky nevyhnutné antibiotiká alebo ďalšie systémové kortikosteroidy (Moren, 1978). Doteraz však nebolo možné úplne vylúčiť lokálne vedľajšie účinky vo forme orofaryngeálnej kandidózy, dysfónie a sporadického kašľa. Na ich odstránenie sa odporúča jemný hlasový režim a zníženie dennej dávky kortikosteroidov (Moren, 1978).
Zadržanie dychu dlhšie po vdýchnutí môže obmedziť výdychové ukladanie liečiva v orofaryngu (Newman et al., 1982). Vypláchnutie úst a hrdla bezprostredne po vdýchnutí lieku minimalizuje lokálnu absorpciu. Pozorovania ukázali, že 12-hodinový interval medzi inhaláciami kortikosteroidu je dostatočný na dočasné obnovenie normálnej ochrannej funkcie neutrofilov, makrofágov a T-lymfocytov na povrchu sliznice ústnej dutiny. Štúdie s beklometazóndipropionátom a budesonidom ukázali, že rozdelenie dennej dávky na dve dávky zabraňuje vzniku kolónií Candida v orofaryngu a eliminuje drozd (Toogood et al., 1984). Paroxysmálny kašeľ alebo bronchospazmus, ktorý môže byť spôsobený vdýchnutím aerosólu, je u pacientov spojený s dráždivým účinkom hnacích plynov a zadržiavaním častíc liečiva v dýchacích cestách, nesprávnou inhalačnou technikou, exacerbáciou sprievodnej infekcie dýchacích ciest alebo nedávnou exacerbáciou základnej choroby, po ktorej pretrváva zvýšená hyperreaktivita dýchacích ciest ... V tomto prípade je väčšina dávky vyhodená s reflexným kašľom a vzniká mylná predstava o neúčinnosti lieku (Chim, 1987). Úplné riešenie tohto problému však vyžaduje účinnejšie opatrenia na odstránenie primárnych príčin: zastavenie sprievodného infekčného procesu, zníženie bronchiálnej hyperreaktivity, zlepšenie mukociliárneho klírensu. Spolu to umožní vdychovanému lieku vstúpiť do periférnych dýchacích ciest a neusadiť sa v priedušnici a veľkých prieduškách, kde ukladanie častíc spôsobuje reflexný kašeľ a bronchospazmus.
Vzhľadom na uvedené vedľajšie účinky a niektoré z problémov pri použití aerosólových kortikosteroidov boli vyvinuté inhalačné kortikosteroidy vo forme suchého prášku. Na vdýchnutie tejto formy liečiva boli navrhnuté špeciálne zariadenia: rotohaler, turbohaler, spinhaler, dischaler. Tieto zariadenia majú výhody oproti aerosólovému inhalátoru (Selroos et al., 1993a; Thorsoon et al., 1993), pretože sa aktivujú dýchaním kvôli maximálnej inspiračnej rýchlosti, čo eliminuje problém koordinácie inšpirácie s uvoľnením dávky. lieku, bez toxického účinku hnacieho plynu. ... Inhalátory suchého prášku sú šetrné k životnému prostrediu, pretože neobsahujú chlórfluórované uhľovodíky. Okrem toho majú inhalačné kortikosteroidy vo forme suchého prášku výraznejší lokálny protizápalový účinok a majú výhody v klinickej účinnosti (De Graaft et al. 1992; Lundback 1993).

Záver

Inhalačné kortikosteroidy sú v súčasnosti najúčinnejšími protizápalovými liekmi na liečbu AD. Štúdie preukázali ich účinnosť, ktorá sa prejavila zlepšením funkcie vonkajšieho dýchania, znížením precitlivenosti priedušiek, znížením symptómov ochorenia, znížením frekvencie a závažnosti exacerbácií a zlepšením kvality života pacientov.
Základným pravidlom terapie kortikosteroidmi je užívanie liekov v minimálnej účinnej dávke počas najkratšieho možného časového obdobia potrebného na dosiahnutie maximálneho symptomatického účinku. Na liečbu ťažkej astmy je potrebné predpísať vysoké dávky inhalačných kortikosteroidov na dlhší čas, čo zníži potrebu pacientov v tabletovaných kortikosteroidoch. Táto terapia má výrazne menej systémových vedľajších účinkov. Dávka liekov by mala byť zvolená individuálne, pretože optimálna dávka sa u jednotlivých pacientov líši a môže sa u toho istého pacienta v priebehu času meniť. Na výber optimálnej dávky a režimu užívania inhalačných kortikosteroidov, indikátorov funkcie vonkajšieho dýchania by sa malo používať denné monitorovanie špičkovej prietokovej metódy. Dávku kortikosteroidov treba vždy znižovať postupne. Na identifikáciu nežiaducich reakcií a zabezpečenie pravidelnosti liečby je dôležité nepretržité sledovanie pacientov, ktorí dostávajú kortikosteroidy. Miestnym vedľajším účinkom inhalačných kortikosteroidov je možné často predchádzať použitím medzikusu a vypláchnutím úst po vdýchnutí. Správna inhalačná technika predstavuje 50% úspechu v liečbe pacientov s bronchiálnou astmou, čo si vyžaduje vývoj a implementáciu metód správneho používania inhalačných prístrojov v každodennej praxi na dosiahnutie maximálnej účinnosti účinku inhalačných liekov. Je potrebné pripomenúť, že exacerbácia astmy môže naznačovať neúčinnosť protizápalovej terapie pri chronických ochoreniach a vyžaduje revíziu udržiavacej terapie a dávkovania použitých liekov.

1. Kakhanovsky IM, Solomatin AS Beclomethason dipropionát, budesonid a flunisolid v liečbe bronchiálnej astmy (prehľad literatúry a vlastný výskum). Ter. arch. 1995; 3: 34-8.
2. Landyshev Yu. S., Mishchuk VP Denné rytmy hladín ACTH, kortizolu a 17-hydroxykortikosteroidov u pacientov s bronchiálnou astmou. Ter. arch. 1994; 3: 12-5.
3. Chuchalin AG Bronchiálna astma: globálna stratégia. Ter. arch. 1994; 3: 3–8.
4. Agertoft L, Pedersen S. Význam inhalačného zariadenia na účinok budesonidu. Arch Dis Child 1993; 69: 130-3.
5. Boe J, Bakke PP, Rodolen T a kol. Inhalačný steroid s vysokými dávkami u astmatikov: mierne zvýšenie účinnosti a potlačenie osi hypotalamus-hypofýza-nadobličky (HPA). Eur Respir J 1994; 7: 2179-84.
6. Brattsand R, Thalen A, Roempke K, Kallstrom L, Gruvstad E. Vývoj nových glukokortikoidov s veľmi vysokým pomerom medzi lokálnymi a systémovými aktivitami. Eur J Respir Dis 1982; 63 (Suppl 122): 62-73.
7. Broide J, Soferman R, Kivity S a kol. Test nízkych dávok adrenokortikotropínu zhoršil funkciu nadobličiek u pacientov užívajúcich inhalačné kortikosteroidy. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80 (4): 1243-6.
8. Burke C, Power CK, Norris A a kol. Imunopatologické zmeny funkcie pľúc po liečbe inhalačnými kortikosteroidmi pri astme. Eur Respir J 1992; 5: 73-9.
9. Chaplin MD, Cooper WC, Segre EJ, Oren J, Jones RE, Nerenberg C. Korelácia plazmatických hladín flunisolidu s eozinopenickou odpoveďou u ľudí. J Allergy Clin Immunol 1980; 65: 445-53.
10. Cox G, Ohtoshi T, Vancheri C a kol. Podpora prežitia eozinofilov ľudskými bronchiálnymi epiteliálnymi bunkami a jeho modulácia steroidmi. Am J Respir Cell Mol Biol 1991; 4: 525-31.
11. De Graaft CS, van den Bergh JAHM, de Bree AF, Stallaert RALM, Prins J, van Lier AA. Dvojito zaslepené klinické porovnanie budezonidu a beklometazóndipropionátu (BDP) podávaných vo forme suchých práškov pri astme. Eur Respir J 1992; 5 (Dodatok 15): 359 s.
12. Evans PM, O'Connor BJ, Fuller RW, Barnes PJ, Chung KF. Účinok inhalačných kortikosteroidov na počet eozinofilov v periférnej krvi a profily hustoty pri astme. J Allergy Clin Immunol 1993; 91 (2): 643-50.
13. Fuller RW, Kelsey CR, Cole PJ, Dollery CT, Mac Dermot J. Dexametazón inhibuje produkciu tromboxánu B-2 a leukotriénu B-4 ľudskými alveolárnymi a peritoneálnymi makrofágmi v kultúre. Clin Sci 1984; 67: 653-6.
14. Globálna iniciatíva pre astmu. Národný ústav zdravia. Národný ústav srdca, pľúc a krvi. Publ. 95-3659. Bethesda. 1995.
15. Haahtela T, Jarvinen M, Kava T, et al. Účinok zníženia alebo vysadenia inhalačného budezonidu u pacientov s miernou astmou. N Engl J Med 1994; 331 (11): 700-5.
16. Harding SM. Farmakológia flutikazónpropionátu u ľudí. Respir Med 1990; 84 (Dodatok A): 25-9
17. Janson-Bjerklie S, Fahy J, Geaghan S, Golden J. Zmiznutie eozinofilov z bronchoalveolárnej laváže po edukácii pacienta a vysokodávkových inhalačných kortikosteroidoch: kazuistika. Heart Lung 1993; 22 (3): 235-8.
18. Jeffery PK, Godfrey W, Adelroth E a kol. Účinky liečby na zápal dýchacích ciest a zhrubnutie retikulárneho kolagénu bazálnej membrány pri astme. Am Rev Respir Dis 1992; 145: 890-9.
19. Laitinen LA, Laitinen A, Heino M, Haahtela T. Eozinofilný zápal dýchacích ciest pri exacerbácii astmy a jej liečbe inhalačným kortikosteroidom. Am Rev Respir Dis 1991; 143: 423-7.
20. Laitinen LA, Laitinen A, Haahtela T. Liečba eozinofilného zápalu dýchacích ciest inhalačným kortikosteroidom, budesonidom, u novodiagnostikovaných astmatických pacientov (abstrakt). Eur Respir J 1991; 4 (dodatok 14): 342S.
21. Lundback B, Alexander M, deň J a kol. Hodnotenie flutikazónpropionátu (500 mikrogramov deň-1) podávaného buď vo forme suchého prášku pomocou inhalátora Diskhaler alebo tlakového inhalátora a porovnania s beklometazóndipropionátom (1 000 mikrogramov deň-1) podávaným tlakovým inhalátorom. Respir Med 1993; 87 (8): 609-20.
22. Selroos O, Halme M. Vplyv volumatického spacera a výplachu úst na inhalátor systémových a odmeraných dávok a inhalátor suchého prášku. Thorax 1991; 46: 891-4.
23. Toogood JH. Komplikácie lokálnej terapie steroidmi pre astmu. Am Rev Respir Dis 1990; 141: 89-96.
24. Toogood JH, Lefcoe NM, Haines DSM a kol. Požiadavky na minimálnu dávku aerosólového beklometazónu a perorálneho prednizolónu u astmatických pacientov závislých od steroidov. J Allergy Clin Immunol 1978; 61: 355-64.
25. Woolcock AJ, Yan K, Salome CM. Účinok terapie na bronchiálnu hyperreaktivitu v dlhodobom manažmente astmy. Clin Allergy 1988; 18:65.

Kompletný zoznam použitej literatúry je k dispozícii v redakcii

Článok pojednáva o faktoroch ovplyvňujúcich stupeň účinnosti a bezpečnosti, vlastnostiach farmakodynamiky a farmakokinetiky moderných inhalačných glukokortikosteroidov vrátane nového inhalačného glukokortikosteroidu ciclesonidu, ktorý je pre ruský trh novinkou.

Bronchiálna astma (BA) je chronické zápalové ochorenie dýchacích ciest charakterizované reverzibilnou bronchiálnou obštrukciou a bronchiálnou hyperreaktivitou. Spolu so zápalom a pravdepodobne v dôsledku regeneračných procesov v dýchacích cestách sa vytvárajú štrukturálne zmeny, ktoré sa považujú za proces bronchiálnej prestavby (nevratná transformácia), ktorý zahŕňa hyperpláziu pohárikových buniek a pohárikových žliaz submukózy, hyperpláziu a hypertrofia hladkých svalov, zvýšenie vaskularizácie submukóznej vrstvy, akumulácia kolagénu v oblastiach nachádzajúcich sa pod bazálnou membránou a subepiteliálna fibróza.

Podľa medzinárodnej (Global Initiative for Asthma - „Global strategy for the treatment and prevent of bronchial astma“, revízia 2011) a národných konsenzuálnych dokumentov sú v prvej línii látky inhalačné glukokortikosteroidy (ICS), ktoré majú protizápalový účinok. na liečbu stredne ťažkej a ťažkej bronchiálnej astmy.

Inhalačné glukokortikosteroidy pri ich dlhodobom používaní zlepšujú alebo normalizujú pľúcne funkcie, znižujú denné výkyvy maximálneho výdychového prietoku a tiež znižujú potrebu systémových glukokortikosteroidov (GCS), kým nie sú úplne zrušené. Pri dlhodobom užívaní liekov sa predchádza antigénom vyvolanému bronchospazmu a vzniku ireverzibilnej obštrukcie dýchacích ciest, znižuje sa frekvencia exacerbácií ochorenia, počet hospitalizácií a úmrtnosť pacientov.
Mechanizmus účinku inhalačných glukokortikosteroidov je zameraný na antialergický a protizápalový účinok, tento účinok je založený na molekulárnych mechanizmoch dvojstupňového modelu účinku GCS (genomické a extragenomické účinky). Terapeutický účinok glukokortikosteroidov (GCS) je spojený s ich schopnosťou inhibovať tvorbu prozápalových proteínov (cytokíny, oxid dusnatý, fosfolipáza A2, molekuly adhézie leukocytov atď.) V bunkách a aktivovať tvorbu proteínov s anti- zápalový účinok (lipokortín-1, neutrálna endopeptidáza atď.).).

Lokálny účinok inhalačných glukokortikosteroidov (ICS) sa prejavuje zvýšením počtu beta-2-adrenergných receptorov na bunky hladkého svalstva priedušiek; zníženie vaskulárnej permeability, zníženie edému a sekrécie hlienu v prieduškách, zníženie počtu žírnych buniek v bronchiálnej sliznici a zvýšenie apoptózy eozinofilov; zníženie uvoľňovania zápalových cytokínov T-lymfocytmi, makrofágmi a epiteliálnymi bunkami; zníženie hypertrofie subepiteliálnej membrány a potlačenie tkanivovo špecifickej a nešpecifickej hyperreaktivity. Inhalačné kortikosteroidy inhibujú proliferáciu fibroblastov a znižujú syntézu kolagénu, čo spomaľuje rýchlosť vývoja sklerotického procesu v stenách priedušiek.

Inhalačné glukokortikosteroidy (ICS), na rozdiel od systémových, majú vysokú selektivitu, výraznú protizápalovú a minimálnu mineralokortikoidovú aktivitu. Pri inhalačnom spôsobe podávania liečiv sa približne 10-50% nominálnej dávky uloží do pľúc. Percento depozície závisí od vlastností molekuly ICS, od systému dodávania liečiva do dýchacieho traktu (typ inhalátora) a od inhalačnej techniky. Väčšina dávky ICS sa prehltne, absorbuje sa z gastrointestinálneho traktu (GIT) a rýchlo sa metabolizuje v pečeni, čo poskytuje vysoký terapeutický index ICS.

Inhalačné glukokortikosteroidy (ICS) sa líšia aktivitou a biologickou dostupnosťou, čo poskytuje určitú variabilitu klinickej účinnosti a závažnosti vedľajších účinkov pri rôznych liekoch v tejto skupine. Moderné inhalačné glukokortikosteroidy (ICS) majú vysokú lipofilitu (pre lepšiu penetráciu bunkovou membránou), vysoký stupeň afinity k glukokortikoidovému receptoru (GCR), ktorý poskytuje optimálnu lokálnu protizápalovú aktivitu, a nízku systémovú biologickú dostupnosť, a teda aj nízku systémovú biologickú dostupnosť. pravdepodobnosť vzniku systémových účinkov.

Pri použití rôznych typov inhalátorov sa účinnosť niektorých liekov mení. So zvýšením dávky ICS sa zvyšuje protizápalový účinok; avšak od určitej dávky nadobúda krivka dávky a účinku formu plató, t.j. účinok liečby sa nezvyšuje a zvyšuje sa pravdepodobnosť vzniku vedľajších účinkov charakteristických pre systémové glukokortikosteroidy (GCS). Hlavné nežiaduce metabolické účinky GCS sú:

1. stimulačný účinok na glukoneogenézu (výsledkom je hyperglykémia a glukozúria);
2. zníženie syntézy bielkovín a zvýšenie jej rozkladu, čo sa prejavuje negatívnou bilanciou dusíka (strata hmotnosti, svalová slabosť, atrofia kože a svalov, strie, krvácanie, spomalenie rastu u detí);
3. redistribúcia tuku, zvýšená syntéza mastných kyselín a triglyceridov (hypercholesterolémia);
4. mineralokortikoidná aktivita (vedie k zvýšeniu objemu cirkulujúcej krvi a zvýšeniu krvného tlaku);
5. negatívna bilancia vápnika (osteoporóza);
6. potlačenie hypotalamo-hypofyzárneho systému, v dôsledku čoho sa znižuje produkcia adrenokortikotropného hormónu a kortizolu (adrenálna insuficiencia).

Vzhľadom na to, že liečba inhalačnými glukokortikosteroidmi (ICS) je spravidla dlhodobá (a v niektorých prípadoch trvalá), obavy lekárov a pacientov o schopnosť inhalačných glukokortikosteroidov spôsobiť systémové vedľajšie účinky sa prirodzene zvyšujú.

Prípravky obsahujúce inhalačné glukokortikosteroidy

Na území Ruskej federácie sú registrované a schválené na použitie tieto inhalačné glukokortikosteroidy: liek budesonid (suspenzia do rozprašovača sa používa od 6 mesiacov, vo forme práškového inhalátora - od 6 rokov), flutikazónpropionát (používa sa od 1 roka), beklometazóndipropionát (používa sa od 6 rokov), mometazónfuroát (na území Ruskej federácie povolené pre deti od 12 rokov) a ciklezonid (povolené pre deti od 6 rokov). Všetky lieky majú preukázanú účinnosť, rozdiely v chemickej štruktúre sa však odrážajú vo farmakodynamických a farmakokinetických vlastnostiach ICS a v dôsledku toho v stupni účinnosti a bezpečnosti lieku.

Účinnosť inhalačných glukokortikosteroidov (ICS) závisí predovšetkým od lokálnej aktivity, ktorá je daná vysokou afinitou (afinitou k receptoru pre glukokortikoidy (GCR), vysokou selektivitou a trvaním perzistencie v tkanivách. Všetky známe moderné ICS majú vysokú lokálnu aktivitu glukokortikoidov, ktorá je určená afinitou ICS k HCR (zvyčajne v porovnaní s dexametazónom, ktorého aktivita sa berie ako 100) a modifikovanými farmakokinetickými vlastnosťami.

Cyklesonid (afinita 12) a beklometazóndipropionát (afinita 53) nemá počiatočnú farmakologickú aktivitu a až po vdýchnutí, preniknutí do cieľových orgánov a po vystavení esterázam sa premenia na svoje aktívne metabolity - descyclesonid a beklometazon 17 -monopropionát - a stať sa farmakologicky aktívnymi. Afinita k glukokortikoidovému receptoru (GCR) je vyššia u aktívnych metabolitov (1 200, respektíve 1345).

Trvanie účinku lieku určuje vysoká lipofilita a aktívna väzba na respiračný epitel, ako aj trvanie asociácie so SCR. Lipofilita zvyšuje koncentráciu inhalačných glukokortikosteroidov (ICS) v dýchacích cestách, spomaľuje ich uvoľňovanie z tkanív, zvyšuje afinitu a predlžuje asociáciu so SCR, aj keď línia optimálnej lipofilnosti ICS ešte nebola stanovená.

Lipofilita je najvýraznejšia u ciclesonidu, mometazónfuroátu a flutikazónpropionátu. V prípade ciklezonidu a budesonidu dochádza k esterifikácii intracelulárne v tkanivách pľúc a k tvorbe reverzibilných konjugátov descylesonidu a budesonidu s mastnými kyselinami. Lipofilita konjugátov je mnohonásobne vyššia ako lipofilita intaktného descylesonidu a budesonidu, čo určuje dobu ich pobytu v tkanivách dýchacieho traktu.

Účinok inhalačných glukokortikosteroidov na dýchacie cesty a ich systémový účinok do značnej miery závisí od použitého inhalačného zariadenia. Vzhľadom na to, že procesy zápalu a prestavby sa vyskytujú vo všetkých častiach dýchacieho traktu vrátane distálnych a periférnych bronchiolov, vzniká otázka o optimálnom spôsobe dodávania lieku do pľúc bez ohľadu na stav priechodnosti priedušiek a súlad s inhalačná technika. Preferovaná veľkosť častíc inhalačného prípravku, zaisťujúca jeho rovnomernú distribúciu vo veľkých a distálnych prieduškách, je 1,0-5,0 mikrónov pre dospelých a 1,1-3,0 mikrónov pre deti.

Aby sa znížil počet chýb spojených s technikou vdýchnutia, čo znamená zníženie účinnosti liečby a zvýšenie frekvencie a závažnosti vedľajších účinkov, metódy podávania liečiv sa neustále zlepšujú. Inhalátor s odmeranými dávkami (MDI) je možné použiť s rozperou. Použitie rozprašovača umožňuje efektívne zastaviť exacerbáciu bronchiálnej astmy (BA) ambulantne, čím sa znižuje alebo eliminuje potreba infúznej terapie.

Podľa medzinárodnej dohody o zachovaní ozónovej vrstvy Zeme (Montreal, 1987) všetci výrobcovia inhalačných liekov prešli na formy inhalátorov s odmeranými dávkami (MDI) bez freónov. Nový hnací plyn norfluran (hydrofluoroalkan, HFA 134a) významne ovplyvnil veľkosť častíc niektorých inhalačných glukokortikosteroidov (ICS), najmä ciklezonidu: značná časť častíc liečiva má veľkosť 1,1 až 2,1 mikrónu (extrakčné častice). V tomto ohľade majú ICS vo forme MDI s HFA 134a najvyššie percento pľúcneho ukladania, napríklad 52% pre ciclesonid, a jeho ukladanie v periférnych častiach pľúc je 55%.
Bezpečnosť inhalačných glukokortikosteroidov a pravdepodobnosť vzniku systémových účinkov sú určené ich systémovou biologickou dostupnosťou (absorpcia zo sliznice gastrointestinálneho traktu a pľúcna absorpcia), hladinou voľnej frakcie liečiva v krvnej plazme (väzba na plazmatické proteíny) a úroveň inaktivácie GCS počas primárneho prechodu pečeňou (prítomnosť / neprítomnosť aktívnych metabolitov).

Inhalované glukokortikosteroidy sa rýchlo absorbujú v gastrointestinálnom trakte a dýchacích cestách. Absorpciu glukokortikosteroidov (GCS) z pľúc je možné ovplyvniť veľkosťou vdýchnutých častíc, pretože častice menšie ako 0,3 mikrónu sa ukladajú v alveolách a sú absorbované do pľúcneho krvného obehu.

Pri použití aerosólového inhalátora s odmeranými dávkami (MDI) sa do dýchacieho traktu dodá iba 10-20% vdýchnutej dávky, pričom až 90% dávky sa uloží v orofaryngeálnej oblasti a prehltne sa. Ďalej táto časť inhalačných glukokortikosteroidov (ICS), absorbovaná z gastrointestinálneho traktu, vstupuje do krvného obehu v pečeni, kde je väčšina lieku (až 80% a viac) inaktivovaná. ICS vstupujú do systémového obehu predovšetkým vo forme neaktívnych metabolitov. Preto je systémová orálna biologická dostupnosť pre väčšinu inhalačných glukokortikosteroidov (ciklesonid, mometazónfuroát, flutikazónpropionát) veľmi nízka, prakticky rovná nule.

Je potrebné mať na pamäti, že časť dávky ICS (približne 20% nominálne odobratej dávky, a v prípade beklometazóndipropionátu (beklometazón 17 -monopropionát) - až 36%), vstupujúca do dýchacieho traktu a rýchlo sa absorbujúca, vstupuje do systémového obehu. Navyše táto časť dávky môže spôsobiť mimopľúcne systémové nežiaduce účinky, najmä ak sú predpísané vysoké dávky IKS. Dôležitý význam v tomto aspekte je pripisovaný použitému typu inhalátora s ICS, pretože pri vdýchnutí suchého prášku budezonidu cez Turbuhaler sa pľúcna depozícia liečiva zvýši 2 -krát alebo viac v porovnaní s indikátorom vdýchnutia z AIM.

Pri inhalačných glukokortikosteroidoch (ICS) s vysokou frakciou inhalačnej biologickej dostupnosti (budezonid, flutikazónpropionát, beklometazón 17-monopropionát) sa môže systémová biologická dostupnosť zvýšiť v prítomnosti zápalových procesov v sliznici bronchiálneho stromu. To sa zistilo v porovnávacej štúdii systémových účinkov na hladinu poklesu kortizolu v krvnej plazme po jednorazovom použití budezonidu a beklometazóni propionátu v dávke 2 mg po 22 hodinách u zdravých fajčiarov a nefajčiarov. Je potrebné poznamenať, že po vdýchnutí budezonidu bola hladina kortizolu u fajčiarov o 28% nižšia ako u nefajčiarov.

Inhalačné glukokortikosteroidy (ICS) majú pomerne vysoké spojenie s proteínmi krvnej plazmy; u ciklezonidu a mometazónfuroátu je tento vzťah o niečo vyšší (98-99%) ako u flutikazónpropionátu, budesonidu a beklometazóndipropionátu (90, 88 a 87%, v uvedenom poradí). Inhalačné glukokortikosteroidy (ICS) majú rýchly klírens, jeho hodnota je približne rovnaká ako hodnota prietoku krvi v pečeni, a to je jeden z dôvodov minimálnych prejavov systémových nežiaducich účinkov. Na druhej strane rýchly klírens poskytuje ICS vysoký terapeutický index. Najrýchlejší klírens, ktorý prekračuje rýchlosť prietoku krvi pečeňou, bol zistený v descylesonide, ktorý určuje vysoký bezpečnostný profil lieku.

Je teda možné zdôrazniť hlavné vlastnosti inhalačných glukokortikosteroidov (ICS), od ktorých závisí hlavne ich účinnosť a bezpečnosť, najmä pri dlhodobej terapii:

1. veľký podiel jemných častíc, ktoré poskytujú vysokú depozíciu liečiva v distálnych častiach pľúc;
2. vysoká miestna aktivita;
3. vysoká lipofilita alebo schopnosť vytvárať mastné konjugáty;
4. nízky stupeň absorpcie do systémového obehu, vysoká väzba na plazmatické proteíny a vysoký hepatálny klírens, aby sa zabránilo interakcii GCS s HCR;
5. nízka mineralokortikoidná aktivita;
6. vysoká zhoda a ľahké dávkovanie.

Cyclesonide (Alvesco)

Cyclesonide (Alvesco) je nehalogenovaný inhalačný glukokortikosteroid (ICS), je proliečivom a pôsobením esteráz v pľúcnom tkanive sa prevádza na farmakologicky aktívnu formu - descylesonid. Descylesonid má 100-krát väčšiu afinitu k glukokortikoidovému receptoru (GCR) ako ciklesonid.

Reverzibilná konjugácia descylesonidu s vysoko lipofilnými mastnými kyselinami zaisťuje vytvorenie depotu liečiva v pľúcnom tkanive a udržuje účinnú koncentráciu po dobu 24 hodín, čo umožňuje používanie lieku Alvesco raz denne. Molekula aktívneho metabolitu sa vyznačuje vysokou afinitou, rýchlou asociáciou a pomalou disociáciou s glukokortikoidovým receptorom (GCR).

Prítomnosť norfluránu (HFA 134a) ako hnacieho plynu poskytuje značný podiel extrakčných častíc liečiva (veľkosť od 1,1 do 2,1 mikrónu) a vysoké ukladanie účinnej látky v malých dýchacích cestách. Vzhľadom na to, že procesy zápalu a prestavby sa vyskytujú vo všetkých častiach dýchacieho traktu, vrátane distálnych a periférnych bronchiolov, vyvstáva otázka o optimálnom spôsobe dodávania lieku do pľúc bez ohľadu na stav priechodnosti priedušiek.

V štúdii T.W. de Vries a kol. pomocou laserovej difrakčnej analýzy a metódy rôznych inspiračných tokov sa porovnala dodaná dávka a veľkosť častíc rôznych inhalačných glukokortikosteroidov ICS: flutikazónpropionát 125 μg, budesonid 200 μg, beklometazón (HFA) 100 μg a ciklesonid 160 μg.

Priemerná aerodynamická veľkosť častíc budesonidu bola 3,5 mikrometra, flutikazónpropionát - 2,8 mikrometra, beklometazón a ciklesonid - 1,9 mikrometra. Vlhkosť okolitého vzduchu a inspiračný prietok významne neovplyvňujú veľkosť častíc. Cyklesonid a beklometazón (HFA) mali najväčšiu frakciu jemných častíc vo veľkosti od 1,1 do 3,1 μm.

Vzhľadom na to, že ciclesonid je neaktívny metabolit, jeho orálna biologická dostupnosť má tendenciu k nule, a to tiež umožňuje vyhnúť sa takým miestnym nežiaducim účinkom, ako je orofaryngeálna kandidóza a dysfónia, čo bolo preukázané v mnohých štúdiách.

Ciklesonid a jeho aktívny metabolit descylesonid sa pri vstupe do systémového obehu takmer úplne viažu na proteíny krvnej plazmy (98-99%). V pečeni je descylesonid inaktivovaný enzýmom CYP3A4 systému cytochrómu P450 na hydroxylované neaktívne metabolity. Ciklesonid a descyclesonid majú najrýchlejší klírens spomedzi inhalačných glukokortikosteroidov (ICS) (152, respektíve 228 l / h), ich hodnota výrazne presahuje prietok krvi pečeňou a poskytuje vysoký profil bezpečnosti.

Otázky bezpečnosti inhalačných glukokortikosteroidov (ICS) sú v pediatrickej praxi najrelevantnejšie. Niekoľko medzinárodných štúdií stanovilo vysokú klinickú účinnosť a dobrý bezpečnostný profil ciklezonidu. 1031 detí vo veku 4-11 rokov sa zúčastnilo dvoch identických multicentrických, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdií s cieľom študovať bezpečnosť a účinnosť lieku Alvesco (ciclesonid). Použitie ciclesonidu 40, 80 alebo 160 mcg raz denne počas 12 týždňov neviedlo k potlačeniu funkcie hypotalamo-hypofyzárno-nadobličkového systému a k zmene hladiny kortizolu v dennom moči (v porovnaní s placebom). V ďalšej štúdii liečba ciklezonidom počas 6 mesiacov neviedla k štatisticky významným rozdielom v rýchlosti lineárneho rastu u detí v skupine s aktívnou liečbou a skupine s placebom.

Extradisperzná veľkosť častíc, vysoké pľúcne ukladanie ciklesonidu a udržiavanie efektívnej koncentrácie po dobu 24 hodín, na jednej strane nízka orálna biologická dostupnosť, nízka hladina voľnej frakcie liečiva v krvnej plazme a rýchly klírens na strane druhej, poskytujú vysoký terapeutický index a dobrý bezpečnostný profil pre Alvesco. Trvanie perzistencie ciklesonidu v tkanivách určuje jeho dlhé trvanie účinku a možnosť jednorazového použitia denne, čo výrazne zvyšuje súlad pacienta s týmto liekom.

© Oksana Kurbacheva, Ksenia Pavlova

Profesor A.N. Choi
MMA pomenovaná po I.M. Sechenov

Bronchiálna astma (BA) je bez ohľadu na závažnosť priebehu považovaná za chronické zápalové ochorenie dýchacích ciest eozinofilnej povahy. Preto jednou z hlavných zmien v manažmente astmy, zavedených do národných a medzinárodných smerníc, bolo zavedenie inhalačné glukokortikosteroidy (ICS) ako prvý riadok a odporúčanie ich dlhodobého používania. ICS sú uznávané ako najúčinnejšie protizápalové lieky, s ich pomocou môžete kontrolovať priebeh astmy. Napriek tomu pre počiatočnú protizápalovú terapiu v lekárskom arzenáli existujú ďalšie skupiny liekov, ktoré majú protizápalový účinok: nedocromil sodný, kromoglykát sodný, teofylínové prípravky, dlhodobo pôsobiace b2-antagonisty (formoterol, salmeterol), antagonisty leukotriénu . Lekár má tak možnosť vybrať si lieky proti astme na individualizovanú farmakoterapiu, ktorá závisí od charakteru priebehu ochorenia, veku, anamnézy, trvania ochorenia u konkrétneho pacienta, závažnosti klinických symptómov, indikátorov pľúc funkčné testy, účinnosť predchádzajúcej terapie a znalosti fyzikálno -chemických, farmakokinetických a ďalších vlastností samotných liečiv.

Po zverejnení GINA sa začali objavovať protichodné informácie, ktoré si vyžiadali revíziu niektorých ustanovení dokumentu. Výsledkom je, že skupina expertov z Národného ústavu srdca, pľúc a krvi (USA) pripravila a zverejnila správu „Odporúčania pre diagnostiku a liečbu astmy“ (EPR-2). Správa predovšetkým nahrádza výraz „protizápalové lieky“ výrazom „prostriedky na dlhodobú kontrolu používané na dosiahnutie a udržanie kontroly perzistentnej astmy“. Zdá sa, že jedným z dôvodov je nedostatok jasných indikácií FDA o tom, čo v skutočnosti znamená „zlatý štandard“ protizápalovej terapie astmy. Pokiaľ ide o bronchodilatátory, krátkodobo pôsobiace b2-agonisty, označujú sa ako „činidlá rýchlej úľavy na úľavu od akútnych symptómov a exacerbácií“.

Lieky na liečbu astmy sú teda rozdelené do 2 skupín: lieky na dlhodobú kontrolu a lieky na zmiernenie akútnych symptómov bronchokonstrikcie. Primárnym cieľom liečby BA by mala byť prevencia exacerbácií ochorenia a udržanie kvality života pacientov, dosiahnuté adekvátnou kontrolou symptómov ochorenia pomocou dlhodobej terapie ICS.

ICS sa odporúča používať od 2. stupňa (závažnosť astmy od miernej perzistujúcej a vyššej) a na rozdiel od odporúčania GINA by mala byť počiatočná dávka ICS vysoká a mala by prekročiť 800 μg / deň, keď sa stabilizácia pokiaľ sa dosiahne stav, dávka by sa mala postupne znižovať na minimálnu účinnú, nízku dávku (tab.

U pacientov so stredne ťažkým priebehom alebo exacerbáciou astmy je možné dennú dávku ICS v prípade potreby zvýšiť a prekročiť 2 mg / deň alebo je možné liečbu doplniť dlhodobo pôsobiacimi b2-agonistami-salmeterolom, formoterolom alebo predĺženým teofylínom prípravkov. Ako príklad môžeme uviesť výsledky multicentrickej štúdie s budesonidom (FACET), ktorá ukázala, že v prípadoch exacerbácie pri užívaní nízkych dávok IKS u pacientov so stredne ťažkou perzistujúcou astmou je výhoda účinku, vrátane zníženia frekvencia exacerbácií, bola pozorovaná zo zvýšenia dávky budezonidu. zatiaľ čo s pretrvávajúcimi príznakmi astmy a suboptimálnymi hodnotami parametrov pľúcnych funkcií bolo účinnejšie zvýšiť dávku budezonidu (až na 800 μg / deň) v kombinácia s formoterolom.

Porovnávacie hodnotenie výsledky včasného podávania ICS u pacientov, ktorí začali liečbu najneskôr 2 roky od nástupu ochorenia alebo mali krátku anamnézu ochorenia, sa po 1 roku liečby budezonidom zistila výhoda pri zlepšovaní funkcie vonkajšieho dýchania (FVD) a pri kontrole symptómy astmy, v porovnaní so skupinou, ktorá začala liečbu po 5 rokoch od nástupu ochorenia alebo s pacientmi s dlhou históriou astmy. Pokiaľ ide o antagonisty leukotriénu, odporúčajú sa predpisovať pacientom s miernou perzistentnou astmou ako alternatívu k ICS.

Dlhodobá liečba pomocou ICS zlepšuje alebo normalizuje funkciu pľúc, znižuje denné výkyvy maximálneho výdychového prietoku a potrebu systémových glukokortikosteroidov (GCS) až do ich úplného zrušenia. Okrem toho sa pri dlhodobom používaní liekov predchádza antigénom vyvolanému bronchospazmu a vzniku ireverzibilnej obštrukcie dýchacích ciest, ako aj frekvencii exacerbácií, hospitalizácií a úmrtnosti pacientov.

V klinickej praxi účinnosť a bezpečnosť ICS je určená hodnotou terapeutického indexu , čo je pomer závažnosti klinických (žiaducich) účinkov a systémových (nežiaducich) účinkov (NE), príp. ich selektivita vo vzťahu k dýchaciemu traktu ... Požadované účinky ICS sa dosahujú lokálnym pôsobením liečiv na glukokortikoidové receptory (GCR) v respiračnom trakte a nežiaduce vedľajšie účinky sú výsledkom systémového účinku liečiv na celý GCR tela. Preto sa pri vysokom terapeutickom indexe očakáva lepší pomer prínosu a rizika.

Protizápalový účinok ICS

Protizápalový účinok je spojený s inhibičným účinkom ICS na zápalové bunky a ich mediátory, vrátane produkcie cytokínov (interleukínov), prozápalových mediátorov a ich interakcie s cieľovými bunkami.

ICS majú vplyv na všetky fázy zápalu, bez ohľadu na jeho povahu, pričom kľúčovým bunkovým cieľom môžu byť epiteliálne bunky dýchacieho traktu. ICS priamo alebo nepriamo regulujú transkripciu génov cieľových buniek. Zvyšujú syntézu protizápalových bielkovín (lipokortín-1) alebo znižujú syntézu prozápalových cytokínov-interleukíny (IL-1, IL-6 a IL-8), faktor nádorovej nekrózy (TNF-a), granulocyty- faktor stimulujúci kolónie makrofágov (GM / CSF) a pod.

ICS významne mení bunkovú imunitu, znižuje počet T buniek a je schopná potlačiť reakcie z precitlivenosti oneskoreného typu bez zmeny produkcie protilátok B bunkami. ICS zvyšuje apoptózu a znižuje počet eozinofilov inhibíciou IL-5. Pri dlhodobej terapii pacientov s BA s ICS je počet žírnych buniek na slizniciach dýchacích ciest výrazne znížený. ICS znižujú transkripciu génov pre zápalové proteíny, vrátane indukovateľnej cyklooxygenázy-2 a prostaglandínu A2, ako aj endotelínu, vedú k stabilizácii bunkových membrán, lyzozomálnych membrán a zníženiu vaskulárnej permeability.

GCS potláča expresiu indukovateľnej syntázy oxidu dusnatého (iNOS). ICS znižujú bronchiálnu hyperaktivitu. ICS zlepšujú funkciu b2-adrenergných receptorov (b2-AR) syntézou nových b2-AR a zvýšením ich citlivosti. ICS preto zosilňuje účinky b2-agonistov: bronchodilatácia, inhibícia mediátorov žírnych buniek a mediátorov cholinergného nervového systému, stimulácia epiteliálnych buniek so zvýšením mukociliárneho klírensu.

ICS zahŕňajú flunisolid , triamsinolón acetonid (TAA), beklometazóndipropionát (BDP) a drogy modernej generácie: budesonid a flutikazónpropionát (FP). Sú k dispozícii v aerosólových inhalátoroch s odmeranými dávkami; suchý prášok s vhodnými inhalátormi na ich použitie: turbuhaler, cyklohaler atď., ako aj roztoky alebo suspenzie na použitie s nebulizátormi.

ICS sa líšia od systémových kortikosteroidov predovšetkým vo farmakokinetických vlastnostiach: lipofilita, rýchlosť inaktivácie, krátky polčas (T1 / 2) z krvnej plazmy. Inhalačné použitie vytvára v dýchacích cestách vysoké koncentrácie liečiv, ktoré poskytujú najvýraznejší lokálny (žiaduci) protizápalový účinok a minimálne prejavy systémových (nežiaducich) účinkov.

Protizápalová (lokálna) aktivita ICS je určená nasledujúcimi vlastnosťami: lipofilita, schopnosť liečiva zotrvať v tkanivách; nešpecifická (nereceptorová) tkanivová afinita a afinita k HCR, úroveň primárnej inaktivácie v pečeni a trvanie komunikácie s cieľovými bunkami.

Farmakokinetika

Množstvo ICS dodávaného do dýchacieho traktu vo forme aerosólov alebo suchého prášku bude závisieť nielen od nominálnej dávky GCS, ale aj od charakteristík inhalátora: typ inhalátora určený na dodávanie vodných roztokov, suchý prášok ( pozri tabuľku.

1), prítomnosť alebo neprítomnosť chlórfluórovaného uhľovodíka (freónu) ako hnacieho plynu (inhalátory bez freónov), objem použitého rozpery a inhalačnú techniku ​​pre pacientov. 30% dospelých a 70-90% detí má ťažkosti s používaním aerosólových inhalátorov s odmeranými dávkami kvôli problému so synchronizáciou stlačenia náplne s dýchacím manévrom. Zlá technika ovplyvňuje dodávanie dávky do respiračného traktu a ovplyvňuje terapeutický index, znižuje pľúcnu biologickú dostupnosť a v dôsledku toho aj selektivitu lieku. Zlá technika navyše vedie k neuspokojivej reakcii na liečbu. Pacienti, ktorí majú ťažkosti s používaním inhalátorov, majú pocit, že sa liek nezlepšuje, a prestávajú ho používať. Preto je pri liečbe ICS potrebné neustále monitorovať inhalačnú techniku ​​a školiť pacientov.

ICS sa rýchlo absorbujú z bunkových membrán gastrointestinálneho traktu a dýchacích ciest. Len 10-20% vdýchnutej dávky je uložených v orofaryngeálnej oblasti, je prehltnutých a po absorpcii vstupuje do krvného obehu pečene, kde je väčšina (~ 80%) inaktivovaná, t.j. ICS prechádzajú primárnym účinkom prechodu pečeňou. Vstupujú do systémového obehu vo forme neaktívnych metabolitov (s výnimkou beklometazón 17 -monopropionátu (17 -BMP) -aktívneho metabolitu BDP) a malého množstva (od 23% TAA do menej ako 1% FP) - vo forme nezmeneného lieku). Teda systémové orálna biologická dostupnosť(Orálne) ICS je veľmi nízka, až 0 v FP.

Na druhej strane, približne 20% nominálne podanej dávky vstupujúcej do dýchacieho traktu sa rýchlo absorbuje a vstupuje do pľúc, t.j. do systémového obehu a je vdýchnutie, pľúcna biologická dostupnosť(Pľúcna), ktorá môže spôsobiť mimopľúcnu, systémovú NE, najmä ak sú predpísané vysoké dávky IKS. V tomto prípade má typ použitého inhalátora veľký význam, pretože pri vdýchnutí suchého prášku budesonidu turbuhalerom sa pľúcna depozícia liečiva zvýšila dvakrát alebo viac v porovnaní s vdýchnutím odmeraných aerosólov, čo sa zohľadnilo pri stanovovaní porovnávacie dávky rôznych ICS (tabuľka 1).

Navyše v porovnávacej štúdii biologickej dostupnosti aerosólov BDP s odmeranou dávkou obsahujúcich freón(F-BDP) alebo bez neho (BF-BDP), bola pri použití lieku bez freónu odhalená významná výhoda lokálnej pľúcnej absorpcie oproti systémovej orálnej absorpcii: pomer „pľúcnej / orálnej frakcie“ biologickej dostupnosti bol 0,92 (BF- BDP) oproti 0,27 (F-BDP).

Tieto výsledky naznačujú, že na ekvivalentnú odpoveď by mali byť potrebné nižšie dávky BF-BDP ako F-BDP.

Percento dodania liečiva do periférnych dýchacích ciest sa zvyšuje s vdýchnutím odmeraných aerosólov cez rozperu s veľkým objemom (0,75 l). Absorpcia ICS z pľúc je ovplyvnená veľkosťou vdýchnutých častíc, častice menšie ako 0,3 μm sú uložené v alveolách a absorbované do pľúcneho krvného obehu. Vysoké percento depozície liečiva v intrapulmonálnych dýchacích cestách povedie k lepšiemu terapeutickému indexu pre selektívnejšie IKS, ktoré majú nízku systémovú orálnu biologickú dostupnosť (napríklad flutikazón a budesonid, ktoré majú systémovú biologickú dostupnosť predovšetkým vďaka pľúcnej absorpcii, na rozdiel od BDP, ktorý má systémovú biologickú dostupnosť v dôsledku intestinálnej absorpcie).

Pri ICS s nulovou orálnou biologickou dostupnosťou (flutikazón) určuje povaha zariadenia a inhalačná technika pacienta iba účinnosť liečby a neovplyvňuje terapeutický index.

Na druhej strane, výpočet absorbovanej pľúcnej frakcie (L) na celkovú systémovú biologickú dostupnosť (C) môže slúžiť ako spôsob porovnania účinnosti inhalačného zariadenia pre rovnakú ICS. Ideálny pomer je L / C = 1,0, čo znamená, že celé liečivo bolo absorbované z pľúc.

Distribučný objem(Vd) ICS označuje stupeň mimopľúcnej tkanivovej distribúcie liečiva, preto veľký Vd naznačuje, že významnejšia časť liečiva je distribuovaná v periférnych tkanivách, ale nemôže slúžiť ako indikátor vysokej systémovej farmakologickej aktivity ICS, pretože posledné závisí od množstva voľnej frakcie liečiva schopného komunikovať s GKR. Najvyššia hodnota Vd bola zistená pri AF (12,1 l / kg) (tabuľka 2), čo môže naznačovať vysokú lipofilitu AF.

Lipofilita je kľúčovou zložkou prejavu selektivity a retenčného času liečiva v tkanivách, pretože podporuje akumuláciu ICS v dýchacích cestách, spomaľuje ich uvoľňovanie z tkanív, zvyšuje afinitu a predlžuje spojenie so SCR. Vysoko lipofilné kortikosteroidy (FP, budesonid a BDP) sa rýchlejšie a lepšie zachytia z lúmenu dýchacích ciest a zadržia sa dlhší čas v tkanivách dýchacích ciest v porovnaní s neinhalačnými kortikosteroidmi - hydrokortizónom a dexametazónom, podávanými vdýchnutím, ktoré môže vysvetľovať jeho neuspokojivú antiastmatickú aktivitu a selektivitu.

Súčasne sa ukázalo, že menej lipofilného budesonidu je v pľúcnom tkanive zachovaných dlhšie ako AF a BDP.

Dôvodom je esterifikácia budezonidu a tvorba konjugátov budesonidu s mastnými kyselinami, ktorá sa vyskytuje intracelulárne v tkanivách pľúc, dýchacích ciest a pečeňových mikrozómov. Lipofilita konjugátov je mnohonásobne vyššia ako lipofilita intaktného budesonidu (pozri tabuľku 2), čo vysvetľuje trvanie jeho pobytu v tkanivách dýchacieho traktu. Proces konjugácie budesonidu v dýchacích cestách a pľúcach prebieha rýchlo. Budesonidové konjugáty majú veľmi nízku afinitu k SCR a nemajú žiadnu farmakologickú aktivitu. Konjugovaný budesonid je hydrolyzovaný intracelulárnymi lipázami, pričom sa postupne uvoľňuje voľný farmakologicky aktívny budesonid, ktorý môže predĺžiť glukokortikoidovú aktivitu liečiva. Lipofilita je najvýraznejšia pri AF, potom pri BDP sú budesonid a TAA a flunisolid vo vode rozpustné lieky.

Spojenie GCS s receptorom a tvorba komplexu GCS + SCR vedie k prejavu dlhodobého farmakologického a terapeutického účinku ICS. Začiatok komunikácie medzi budesonidom a HCR je pomalší ako pri AF, ale rýchlejší ako pri dexametazóne. Po 4 hodinách však nebol žiadny rozdiel v celkovom množstve asociácie s HCR medzi budesonidom a AF, zatiaľ čo v dexametazóne to bola iba 1/3 súvisiacej frakcie AF a budesonidu.

Disociácia receptora z komplexu budesonid + HCR je rýchlejšia ako pri AF. Trvanie in vitro komplexu budesonid + HCR je iba 5-6 hodín v porovnaní s 10 hodinami pri AF a 8 hodinách pri 17-BMP, ale je stabilnejšie ako dexametazón. Z toho vyplýva, že rozdiely medzi budesonidom, AF a BDP v lokálnej tkanivovej komunikácii nie sú určené interakciami s receptormi, ale hlavne rozdielmi v stupni nešpecifickej komunikácie GCS s bunkovými a subcelulárnymi membránami, t.j. priamo koreluje s lipofilitou.

ICS majú rýchlo klírens(CL), jeho hodnota je približne rovnaká ako pri prietoku krvi pečeňou a to je jeden z dôvodov minimálnych prejavov systémovej NE. Na druhej strane rýchly klírens poskytuje ICS vysoký terapeutický index. Najrýchlejší klírens presahujúci rýchlosť prietoku krvi pečeňou bol zistený pri BDP (3,8 l / min alebo 230 l / h) (pozri tabuľku 2), čo naznačuje prítomnosť extrahepatálneho metabolizmu BDP (v pľúcach sa tvorí aktívny metabolit 17-BMP ).

Polčas (T1 / 2) z krvnej plazmy závisí od distribučného objemu a systémového klírensu a indikuje zmenu koncentrácie liečiva v priebehu času.

T1 / 2 ICS je pomerne krátky - od 1,5 do 2,8 hodiny (TAA, flunisolid a budesonid) a dlhší - 6,5 hodiny v 17 -BMP. T1 / 2 AF sa líši v závislosti od spôsobu podávania liečiva: po intravenóznom podaní je to 7-8 hodín a po vdýchnutí T1 / 2 z periférnej komory 10 hodín. Existujú aj ďalšie údaje, napríklad ak T1 / 2 z krvnej plazmy po intravenóznom podaní bol 2,7 hodiny, potom T1 / 2 z periférnej komory, vypočítané podľa trojfázového modelu, bolo v priemere 14,4 hodiny, čo je spojené s relatívne rýchlou absorpciou lieku z pľúc (T1 / 2 2,0 h) v porovnaní s pomalou systémovou elimináciou lieku. Posledne uvedené môže pri dlhodobom používaní viesť k akumulácii liečiva. Po 7-dňovom predpisovaní lieku pomocou dischaleru v dávke 1 000 μg 2-krát denne sa koncentrácia FP v plazme zvýšila 1,7-krát v porovnaní s koncentráciou po jednorazovej dávke 1 000 μg. Akumulácia bola sprevádzaná postupným útlmom endogénnej sekrécie kortizolu (95% oproti 47%).

Hodnotenie účinnosti a bezpečnosti

Početné randomizované placebom kontrolované a komparatívne štúdie ICS u pacientov s BA závislé od dávky ukázali, že medzi účinnosťou všetkých dávok ICS a placeba existujú významné a štatisticky významné rozdiely. Vo väčšine prípadov bol zistený významný vzťah dávka-odpoveď. Neexistuje však žiadny významný rozdiel medzi prejavom klinických účinkov upravených dávok a krivkou reakcie na dávku. Výsledky štúdie účinnosti ICS pri astme odhalili jav, ktorý často zostáva nerozpoznaný: krivka závislosti odozvy na dávku sa líši pre rôzne parametre. Dávky ICS, ktoré majú významný vplyv na závažnosť symptómov a FVD, sa líšia od dávok potrebných na normalizáciu hladiny oxidu dusnatého vo vydychovanom vzduchu. Dávka ICS potrebná na prevenciu exacerbácie astmy sa môže líšiť od dávky potrebnej na kontrolu symptómov stabilnej astmy. To všetko naznačuje potrebu zmeniť dávkovanie alebo samotnú ICS v závislosti od stavu pacienta s BA a s prihliadnutím na farmakokinetický profil ICS.

Informácie týkajúce sa systémové nežiaduce účinky ICS majú najrozporuplnejší charakter, od ich neprítomnosti až po vyslovené, predstavujú riziko pre pacientov, najmä u detí. Medzi tieto účinky patrí potlačenie funkcie kôry nadobličiek, vplyv na metabolizmus kostí, podliatiny a rednutie pokožky a tvorba katarakty.

Početné publikácie venované problému systémových účinkov sú spojené so schopnosťou kontrolovať hladinu rôznych tkanivovo špecifických markerov a týkajú sa hlavne markerov 3 rôznych tkanív: nadobličiek, kostného tkaniva a krvi. Najpoužívanejšími a najcitlivejšími markermi na stanovenie systémovej biologickej dostupnosti GCS sú supresia funkcie kôry nadobličiek a počet eozinofilov v krvi. Ďalšou dôležitou obavou sú zmeny pozorované v metabolizme kostí a s tým spojené riziko zlomenín v dôsledku rozvoja osteoporózy. Prevládajúcim účinkom na kostný metabolizmus kortikosteroidov je zníženie aktivity osteoblastov, ktoré je možné určiť meraním hladiny osteokalcínu v krvnej plazme.

Pri lokálnom podávaní ICS sú teda uchovávané dlhší čas v tkanivách dýchacieho traktu, je zaistená vysoká selektivita, najmä flutikazónpropionát a budesonid, lepší pomer prínosu a rizika a vysoký terapeutický index liečiv. Všetky tieto údaje je potrebné vziať do úvahy pri výbere ICS, stanovení adekvátneho dávkovacieho režimu a trvania terapie pre pacientov s bronchiálnou astmou.

Literatúra:

1. Bronchiálna astma. Globálna stratégia. Hlavné smery liečby a prevencie astmy. Spoločná správa Národného srdca, pľúc, krvného ústavu a Svetovej zdravotníckej organizácie. Ruská verzia upravená akademikom A.G. Chuchalina // Pulmonológia. 1996 (prihlášky); 1-157.

2. Národný program vzdelávania a prevencie astmy. Správa odbornej skupiny č. 2 / Usmernenia k diagnostike a manažmentu astmy. Us Dept 7 -Health & Human Services - publikácia NIH č. 97-4051 /.

3. Buist S. Vývoj dôkazov o inhalačných terapeutických intervenciách pri astme. // Eur Respir Rev. 1998; 8 (58): 322-3.

4. Thorsson L., Dahlstrom, S. Edsbacker a kol. Farmakokinetika a sistemické účinky inhalovaného flutikazónpropionátu u zdravých jedincov. // Brit. J. Clin Pharmacol. 1997; 43: 155-61.

5. P. O Byrne. Účinky inhalačného formoterolu a budesonidu na zníženie exacerbácií astmy // Eur Rspir Rev. 1998; 8 (55): 221-4.

6. Barnes P.J., S. Pedersen, W.W. Busse. Účinnosť a bezpečnosť inhalačných kortikosteroidov. Nový vývoj. // Am J Respir Care Med. 1998; 157 (3) časť 2 (dodatok): S1-s53.

7. Tsoi A.N. Farmakokinetické parametre moderných inhalačných glykokortikosteroidov. // Pulmonológia. 1999; 2: 73-9.

8. Harrison L.I. Vylepšená aktuálna dostupnosť beklometazóndipropionátu v pľúcach (BDP) z nového BDP MDI bez CFC // Eur Respir J. 1998; 12 (dod. 28) 624,79-80. roky.

9. Miller-Larsson A R.H. Maltson, E. Hjertberg a kol. Reverzibilná konjugácia budezonidu s mastnou kyselinou: nový mechanizmus predĺženej retencie topicky aplikovaného steroidu v tkanive dýchacích ciest. Dispozície metabolizmu liečiv. 1998; 26 (7): 623-30.

Zvláštnosti: lieky majú protizápalové, antialergické a imunosupresívne účinky. Sú považované za najúčinnejšie lieky na dlhodobú dennú udržiavaciu liečbu bronchiálnej astmy. Pri pravidelnom používaní prináša výraznú úľavu. Ak sa zruší, priebeh ochorenia sa môže zhoršiť.

Najčastejšími vedľajšími účinkami sú: kandidóza ústnej sliznice a hltana, zachrípnutie.

Hlavné kontraindikácie: individuálna intolerancia, non-astmatická bronchitída.

Dôležité informácie pre pacienta:

• Lieky sú určené na dlhodobú liečbu bronchiálnej astmy a nie na zmiernenie záchvatov.
• Zlepšenie nastáva pomaly, nástup účinku je zvyčajne zaznamenaný po 5-7 dňoch a maximálny účinok sa prejavuje za 1-3 mesiace od začiatku pravidelného používania.
• Aby ste predišli vedľajším účinkom liekov, po vdýchnutí si musíte vypláchnuť ústa a hrdlo prevarenou vodou.

Obchodný názov lieku	Cenový rozsah (Rusko, rub.)	Vlastnosti lieku, ktoré sú dôležité pre pacienta
Účinná látka: Beklometazón
Beklazon Eco(Rozprašovač) (Norton Healthcare) Beklazon Eco svetlo Nádych (Rozprašovač) (Norton Healthcare) Klenil (Rozprašovač) (Chiesi)		Klasický inhalačný glukokortikoid. "Beklazon Eco", „Beklazon Eco Light Breath“ kontraindikované u detí mladších ako 4 roky, "Klenil"- deti do 4 rokov (v dávke 50 mcg) a deti do 6 rokov (v dávke 250 mcg).
Účinná látka: Mometazón
Asmanex Twisthaler(prášok na vdýchnutie) (Merck Sharp a Dome)		Silný liek, ktorý možno použiť, ak sú iné inhalátory neúčinné. Kontraindikované do 12 rokov.
Účinná látka: Budesonid
Budenit Steri-Neb (zavesenie na vdýchnutie cez rozprašovač) (rôzne výrobcovia) Pulmicort(suspenzia na vdýchnutie cez rozprašovač) (AstraZeneca) Pulmicort Turbuhaler (prášok na vdýchnutie) (AstraZeneca)		Často používaný účinný inhalačný liek. Pokiaľ ide o protizápalový účinok, je 2-3 krát silnejší ako beklometazón. "Budenit Steri-Neb" kontraindikované u detí mladších ako 1 rok, „Pulmicort“ - do 6 mesiacov, „Pulmicort Turbuhaler“ - do 6 rokov.
Účinná látka: Flutikazón
Flixotide (Rozprašovač) (GlaxoSmithKline)		Má výrazný protizápalový a antialergický účinok. Kontraindikované u detí mladších ako 1 rok.
Účinná látka: Cyclesonide
Alvesco (Rozprašovač) (Nycomed)		Glukokortikoid novej generácie. Dobre sa hromadí v pľúcnom tkanive a poskytuje terapeutický účinok na úrovni nielen veľkých, ale aj malých dýchacích ciest. Zriedkavo spôsobuje vedľajšie účinky. Pôsobí rýchlejšie ako ostatné inhalačné glukokortikoidy. Používa sa u detí starších ako 6 rokov.

Pamätajte si, že samoliečba je život ohrozujúca, poraďte sa so svojím lekárom o použití akýchkoľvek liekov.