Endotelna disfunkcija in patologija srčno-žilnega sistema. Endotelna disfunkcija pri bolnikih s kronično cerebralno ishemijo in možnost njene farmakološke korekcije

?■ .: ...

1. Razvoj ateroskleroze in njenih zapletov (koronarna arterijska bolezen, akutni miokardni infarkt, možganska kap, preoblikovanje srca in krvnih žil, srčno popuščanje in končno smrt) je zaporedna veriga dogodkov, ki jih združuje koncept srčno-žilnega kontinuuma. (CVC). Izhodišče za SSC so številne bolezni in dejavniki, kot so arterijska hipertenzija, motena presnova lipidov in ogljikovih hidratov, kajenje ipd. (t.i. »faktorji tveganja«).

2. Vpliv dejavnikov tveganja na razvoj CVC se lahko izvaja s sodelovanjem različnih mehanizmov. Ena najpomembnejših med njimi je endotelna disfunkcija (ED). ED je opredeljena kot izguba pregradnih lastnosti endotelija, zmožnosti uravnavanja tonusa in debeline žile, nadzora procesov koagulacije in fibrinolize ter izvajanja imunskega in protivnetnega učinka. Osnovni mehanizmi ED so povezani z zmanjšanjem sinteze in povečanjem razgradnje NO, univerzalnega biološkega mediatorja, ki blokira vazokonstriktorske, proliferativne in agregacijske učinke, ki jih izzovejo dejavniki tveganja. Hiperaktivacija sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) ima ključno vlogo pri moteni presnovi NO in razvoju ED. Povečanje sinteze angiotenzina II na površini endotelijskih celic vodi ne le do zmanjšanja izražanja NO, temveč tudi do pospeševanja proliferacije SMC (razvoj hipertrofije žilne stene - HSS in levega prekata). LVH), do povečanja adhezivnosti in prepustnosti žile ter razvoja mikroangiopatije, povečanja vnetne komponente reakcije žilne stene na učinek dejavnikov tveganja.

Izguba pregradnih lastnosti endotelija, povečana prepustnost stene za lipoproteine ​​in makrofage, bogate s holesterolom, služi kot osnova za razvoj aterosklerotičnih sprememb (lipidne lise, črte in nato plaki) v intimi žile. Postopni razvoj kroničnega stenozirajočega procesa v bazenu koronarnih arterij koronarnih arterij in kasnejša hibernacija miokarda sama po sebi postopoma vodita do preoblikovanja srca. K temu pripomoreta tudi energetsko intenzivna in hemodinamsko (prek povečanega OPSS) medsebojno povezana HSS in LVH.

Znatno pospešitev razvoja SSC se pojavi med destabilizacijo in rupturo aterosklerotične plošče ter nastajanjem tromba na mestu rupture. Klinični izraz te situacije sta akutni koronarni sindrom (AKS) in AMI. (ali ONMK v zvezi z možgani). Glavni razlog za destabilizacijo plaka in razvoj ACS je ED: razvoj vnetja na njegovi površini, povečanje prepustnosti endotelija za makrofage in krvne celice, povečanje koagulacije in oslabitev fibrinolitičnih lastnosti. krvi.

Zmanjšanje posledic vaskularne katastrofe (AMI, CVA) in zmanjšanje smrti kardiomiocitov (CMC) sta glavna cilja naslednje faze CVC. Doseganje tega cilja je postalo mogoče s pojavom medicinskih in kirurških metod za odpravo (preprečevanje) stenoze. Najbolj učinkovita in dostopna med njimi je angioplastika s stentiranjem ciljnih žil. Vendar pa mehanski učinek na žilo in odprava stenoze, zlasti pri stanjih ED, čez nekaj časa pogosto izzove razvoj restenoze, kar lahko prispeva k prožnosti še večjega števila CMC in poslabša potek osnovne bolezni. . Enako velja za rekonstruktivne operacije na žilah srca (možgani itd.).

Na naslednji stopnji CVC - s postinfarktnim remodeliranjem srca, odsotnost zaščitne vloge žilnega endotelija vodi v hiter razvoj klinično izraženega srčnega popuščanja in brez ustreznega zdravljenja - do smrti. Proliferativni procesi v miokardu s prevlado fibroze, odsotnostjo rezerve za dilatacijo mikrovaskularne plasti kot posledica, zmanjšanje miokardne kontraktilnosti, zlasti med vadbo, "neposredna posledica ED. Manifestacija ED na periferiji pri bolnikih s CHF je kršitev mikrocirkulacije v progastih mišicah in s tem povezano zmanjšanje tolerance na stres, nagnjenost k edemom in razvoj kaheksije.

Osrednja vloga ED pri razvoju CVS je posledica dejstva, da se 90 % komponent RAAS nahaja v tkivih: v srcu, ledvicah, nadledvičnih žlezah, predvsem pa na površini žilnih endotelijskih celic. Zato hiperaktivacija RAAS najbolj in hitreje prizadene žilni endotelij. Poznavanje mehanizmov in gonilne sile razvoja KVB nam daje razumevanje, da so najboljše sredstvo za preprečevanje in zdravljenje bolezni KVB med drugim tudi ukrepi za odpravo ED. Ker ima hiperaktivacija v tkivnem (endotelijskem) RAAS ključno vlogo pri razvoju ED, bodo zaviralci ACE najučinkovitejša zdravila. ki imajo največjo afiniteto do tkivnih komponent RAAS. Med drugimi zaviralci ACE je sredstvo izbire kvinapril (Akcupro), zdravilo z najboljšimi kazalci zaviralcev tkivnega RAAS.

1. Stanje splošnih pogojev spletnega mesta
   1. Splošni pogoji spletnega mesta ne vplivajo ali so del pogojev katere koli pogodbe o prevozu ali drugače z družbo Emirates Shipping Line.
2. Uporaba spletne strani
   1. Ti pogoji veljajo samo za tiste dele spletnega mesta, ki za dostop ne zahtevajo digitalnega potrdila ali druge varnostne naprave ali ukrepa; sklicevanja na "spletno mesto" v tem dokumentu se ustrezno razlagajo.
   2. To spletno mesto je dalo na voljo Emirates Shipping Line DMCEST (»Emirates Shipping Lines«). Vsaka oseba, ki dostopa ali brska po tem spletnem mestu ali prenaša ali uporablja kakršne koli informacije, podatke, besedilo, slike, video ali zvok ali kakršno koli drugo gradivo, ki je na voljo pri Emirates Shipping Lines prek ali ustvarjenega na, objavljeno ali naloženo na spletno mesto (»vsebina«) ali kako drugače zahtevanje, uporaba ali prejemanje kakršnih koli storitev ali zmogljivosti (»storitve«) prek spletnega mesta (»uporabnik«) lahko to stori le v skladu z: (1) spodaj navedenimi določili in (2) kakršnimi koli dodatnimi navodili, določili ali pogoji na spletnem mestu, ki veljajo za določeno vsebino ali storitve, ki jih uporabnik uporablja (takšna dodatna navodila, določila in pogoji, ki prevladajo nad spodnjimi določili in pogoji v obsegu kakršne koli nedoslednosti), skupaj imenovani »Splošni pogoji spletnega mesta«. Šteje se, da dostop do ali uporaba te spletne strani ali katere koli vsebine ali storitev, ki so na voljo prek nje, pomeni, da uporabnik sprejema splošne pogoje spletnega mesta in se strinja s temi pogoji.
   3. Če uporabnik dostopa do spletnega mesta ali prejme ali uporablja Vsebino ali storitve v imenu katere koli druge stranke (vključno s katerim koli pravnim subjektom), za to stranko veljajo tudi splošni pogoji spletnega mesta, kot da bi bila ta stranka uporabnik. Uporabnik jamči in izjavlja, da ga je katera koli taka stranka pooblastila, da to stranko zaveže k splošnim pogojem spletnega mesta.
3. Napake
   1. Line si bo razumno prizadeval zagotoviti, da vsebina natančno odraža bodisi (1) ustrezen del evidence Emirates Shipping Line, ki se hranijo v računalniških sistemih Emirates Shipping Line, ali (2) informacije, ki jih prejme od stranke, ki ni Emirates Shipping Line. Emirates Shipping Line ne jamči, da je vsebina točna, zadostna, brez napak, popolna ali posodobljena v trenutku, ko je dostopna. Uporabnik mora opraviti dodatne poizvedbe, da se prepriča o točnosti in popolnosti katere koli vsebine, preden se zanese nanjo. Določena vsebina je lahko označena samo kot okvirna, v tem primeru Emirates Shipping Line ne daje nikakršnih jamstev glede njene kakovosti, točnosti, popolnosti ali pravočasnosti.
   2. Razen kot je določeno v splošnih pogojih spletnega mesta, Emirates Shipping Line ne prevzema nikakršne odgovornosti za kršitev kakršne koli implicitne garancije, pogojev ali pogojev, ki bi sicer lahko veljali, vključno (brez omejitev) v zvezi z delovanjem, kakovostjo ali primernostjo za namen spletno mesto ali katero koli vsebino, uporabniško gradivo ali storitev ali uporabo razumne spretnosti in skrbnosti.
   3. Uporabnik je odgovoren za točnost in popolnost vseh uporabniških materialov. Uporabnik zagotovi, da Uporabniški materiali ne kršijo nobene pravice intelektualne lastnine ali druge pravice katere koli tretje osebe in niso obrekljivi, nezakoniti, nemoralni ali kako drugače verjetno kršijo ali kršijo katero koli pravico ali zahtevo ali povzročajo kakršen koli zahtevek za izgubo ali poškodbe katere koli tretje osebe. Uporabnik poškoduje Emirates Shipping Line in njene podružnice, sodelavce in zastopnike pred kakršnimi koli zahtevki, izgubo, dejanji, postopki, škodo ali drugimi odgovornostmi (vključno s škodo ali odškodnino, ki jo plača Emirates Shipping Line za ogrožanje ali poravnavo zahtevka), in vsi pravni stroški ali drugi izdatki, ki jih utrpi Emirates Shipping Line ali njene podružnice in pridružena podjetja zaradi kakršne koli dejanske ali potencialne kršitve svojih obveznosti s strani uporabnika iz te klavzule 4.3.
4. Avtorske pravice / Druge pravice
   1. Lastništvo vseh avtorskih pravic, pravic do podatkovnih baz, patentov, blagovnih ali storitvenih znamk, imen izdelkov ali pravic do modelov (registriranih ali neregistriranih), poslovnih skrivnosti in zaupnih informacij ter vseh podobnih pravic, ki obstajajo na katerem koli ozemlju zdaj ali v prihodnosti (»Pravice intelektualne lastnine« ) in podobne pravice in interese v zvezi z vsemi domenskimi imeni, blagovnimi znamkami, logotipi, blagovnimi znamkami, ki se pojavljajo na spletnem mestu in vso vsebino ali kako drugače v zvezi s strukturo spletnega mesta in storitvami, ki jih ponuja Emirates Shipping Line prek spletnega mesta, pripada Emirates Shippingu Line ali njenih dajalcev licence.
   2. Uporabnik lahko uporablja to spletno mesto ter vsebine in storitve, ki so na voljo na spletnem mestu, samo za namene, ki so razumno predvideni na tem spletnem mestu, ali kot bi se sicer upravičeno pričakovalo v času njegovega odnosa z Emirates Shipping Line in v skladu s kakršnimi koli postopki od časa do čas veljavnosti na spletni strani. Uporabnik ne sme dostopati do nobenih območij spletnega mesta, do katerih je označen, da je dostop omejen, razen če je pridobil ustrezno pooblastilo in katero koli ustrezno dostopno napravo (kot je digitalno potrdilo) od Emirates Shipping Line. Uporabnik ne sme: (1) uporabljati ali dovoliti kateri koli drugi strani, da uporablja celotno ali kateri koli del spletnega mesta, vsebine ali storitev v zvezi z dejavnostmi, ki kršijo ustrezne zakone, kršijo pravice tretjih oseb ali kršijo kakršne koli veljavne standarde, vsebine zahteve ali kode; (2) objavljati, nalagati, začasno shraniti na (če je takšna možnost na voljo) ali posredovati prek spletne strani vse informacije, materiale ali vsebino, ki bi lahko bila ali bi lahko spodbudila ravnanje, ki bi lahko bilo nezakonito, grozeče, žaljivo, obrekljivo, nespodobno , vulgarno, diskriminatorno, pornografsko, profano ali nespodobno; (3) uporabljati spletno mesto za namen ali kot sredstvo za pošiljanje e-poštnih sporočil »plamen« ali »spam«.
   3. Uporabnik zagotovi opustitev kakršnih koli moralnih pravic v zvezi s kakršnimi koli informacijami, podatki ali drugimi vsebinami ali gradivi, ki jih je uporabnik objavil ali naložil na spletno mesto (»uporabniška gradiva«). Uporabnik s tem nepreklicno pooblašča družbo Emirates Shipping Line in njene pridobitelje licenc, da uporabljajo kakršno koli uporabniško gradivo za vse razumne poslovne namene, vključno s kopiranjem, spreminjanjem, vključevanjem v druge materiale, objavljanjem ali drugim posredovanjem tretjim osebam (in dovoljenjem tem tretjim osebam, da uporabljajo in podlicencirati uporabniško gradivo) kjer koli na svetu katero koli takšno uporabniško gradivo. Uporabnik se strinja, da bo sprejel vse ukrepe (vključno z izpolnjevanjem kakršnega koli nadaljnjega dokumenta), ki bodo morda potrebni v kateri koli jurisdikciji za uveljavitev te klavzule.
   4. Emirates Shipping Line ne jamči in ne zatrjuje, da uporaba vsebine ali storitev, ki so na voljo na spletnem mestu, s strani uporabnika ali katere koli druge osebe ne bo kršila pravic tretjih oseb.
5. Hiperpovezave
   1. Spletno mesto lahko vsebuje določene povezave ali sklicevanja na spletna mesta, ki jih upravljajo tretje osebe. Emirates Shipping Line ne daje nikakršnih jamstev ali jamstev glede katere koli spletne strani tretjih oseb, do katere lahko uporabnik dostopa prek tega spletnega mesta ali do katere lahko uporabnik dostopa ali dostopa, da omogoči dostop ali uporabo te spletne strani in katere koli njene vsebine ali storitev. Vsako takšno spletno mesto je popolnoma ločeno in neodvisno od tega spletnega mesta in Emirates Shipping Line nima nadzora nad vsebino ali delovanjem takega spletnega mesta. Emirates Shipping Line ne podpira nobene spletne strani tretjih oseb in ne prevzema nobene odgovornosti za obstoj, delovanje, vsebino ali uporabo takega spletnega mesta.
   2. Uporabnik lahko postavi hiperpovezave do katerega koli neomejenega področja tega spletnega mesta, pod pogojem, da uporabnik upošteva naslednje pogoje ali katere koli druge pogoje, ki so občasno objavljeni na spletnem mestu. Uporabnik: (1) lahko na kakršen koli način posnema katero koli vsebino, ki se pojavlja na spletnem mestu, vendar ne sme, razen če s predhodnim pisnim soglasjem Emirates Shipping Line; (2) ne sme ustvariti mejnega okolja ali brskalnika okoli ali kako drugače uokviriti katere koli vsebine ali ustvariti kakršnega koli vtisa, da je vsebina dobavljena ali v lasti katere koli stranke, razen Emirates Shipping Line; (3) ne sme predstavljati zavajajočih ali napačnih informacij o družbi Emirates Shipping Line, njenih storitvah ali vsebini; (4) ne sme napačno predstavljati odnosa družbe Emirates Shipping Line z uporabnikom, ki povezuje povezavo (ali katero koli tretjo osebo); (6) ne sme povzročiti nobenih implikacij ali sklepanja, da Emirates Shipping Line podpira uporabnika, ki povezuje povezavo, ali njegove storitve (ali katero koli tretjo osebo); (6) ne sme uporabljati ali reproducirati logotipa, blagovnih znamk ali imena Emirates Shipping Line; (7) ne sme zagotavljati ali prikazovati nobene vsebine, ki bi jo lahko razlagali kot nespodobno, klevetniško, obrekljivo, neokusno, žaljivo, diskriminatorno, pornografsko ali na kakršen koli drug način neprimerno; (8) ne sme prikazovati ali zagotavljati materialov, vsebine ali česar koli drugega, kar bi lahko kršilo zakone katere koli jurisdikcije ali kršilo katero koli pravico intelektualne lastnine; in (9) mora jasno navesti, da spletno mesto Emirates Shipping Line upravlja družba Emirates Shipping Line in ni pod nadzorom povezanega spletnega mesta ali drugače povezano ali povezano s tem povezanim spletnim mestom ter da se pogoji in določila družbe Emirates Shipping Line uporabljajo v zvezi s kakršno koli uporabo Spletno mesto Emirates Shipping Line.
   3. Uporabnik mora na zahtevo nemudoma odstraniti vse povezave na ali na katerem koli delu tega spletnega mesta. Uporabnik nobenemu tretjemu zbiratelju informacij ne dovoli dostopa ali pridobivanja informacij s tega spletnega mesta v njegovem imenu. Uporabnik na noben način ne sme izvajati programskih programov, skriptov, makrov ali podobnih materialov proti kateremu koli delu spletnega mesta ali v zvezi z njim, saj bi lahko ogrozili, ogrozili ali ovirali stabilnost in delovanje spletnega mesta ali kršili pravice v ali v zvezi z njim. spletne strani ali katerega koli gradiva, ki se na njem pojavlja.
6. Varnost
   1. Uporabnik se strinja, da bo upošteval vsa razumna navodila, ki jih lahko izda Emirates Shipping Line glede varnosti spletnega mesta.
   2. Uporabnik mora zagotoviti, da med ali po kakršnem koli dostopu ali uporabi spletnega mesta, vsebine ali storitev ne stori ničesar, kar bi lahko povzročilo varnost spletnega mesta, sistemov ali varnosti Emirates Shipping Line ali drugih uporabnikov spletnega mesta. spletne strani ali katere koli stranke Emirates Shipping Line ali povezana ali povezana podjetja, ki so ogrožene.
   3. Tako uporabnik kot Emirates Shipping Line bosta sprejeli vse razumne previdnostne ukrepe, da zagotovijo, da na komunikacijo prek spletnega mesta in njenih lastnih sistemov ne vplivajo računalniški virusi ali druge uničujoče ali moteče komponente, in da zagotovita, da se takšne komponente ne prenašajo na ali prek Emirates Shipping. Line ali spletne strani.
7. Odgovornost
   1. Popolna odgovornost Emirates Shipping Line, njenih podružnic, sodelavcev in zastopnikov do uporabnika in katere koli osebe, ki deluje v njegovem imenu, ne glede na to, ali izhaja iz splošnih pogojev spletnega mesta in/ali spletnega mesta, storitev ali vsebine (vključno z njimi v povezavi s do malomarnosti) skupaj v zvezi s katerim koli zahtevkom ali vrsto povezanih zahtevkov, ki izhajajo iz istega vzroka v katerem koli koledarskem letu, ne sme preseči 600 USD (petsto ameriških dolarjev).
   2. Uporabnik zagotovi, da proti družbi Emirates Shipping Line, njenim podružnicam, pridruženim osebam ali zastopnikom ne bodo vloženi nobeni zahtevki za več kot skupno omejitev odgovornosti iz točke 7.1.
   3. Uporabniku svetujemo, da si, če meni, da je primerno, pridobi zavarovalno kritje na svoje stroške, zlasti za morebitne izgube, ki presegajo točko 7.1 zgoraj.
   4. Nič v splošnih pogojih spletnega mesta ne izključuje odgovornosti za smrt ali telesne poškodbe, ki so posledica malomarnosti ali goljufije s strani Emirates Shipping Line.
   5. Razen kot je določeno v splošnih pogojih spletnega mesta, Emirates Shipping Line, njene podružnice, sodelavci in zastopniki nimajo nobene odgovornosti v zvezi z uporabo vsebine, storitev ali spletnega mesta, ne glede na to, kako bi nastala.
8. Razno
   1. Za uporabo te spletne strani ali vsebine ali storitev lahko veljajo nekatere pravne ali regulativne zahteve v določenih jurisdikcijah. Uporabnik lahko dostopa do spletnega mesta, vsebine ali storitev ali jih uporablja le v obsegu, v katerem je tak dostop ali uporaba dovoljena v jurisdikciji, v kateri dostopa ali uporablja spletno mesto, vsebino ali storitve.
   2. Emirates Shipping Line ne bo odgovoren za kakršno koli izgubo (vključno z izgubo dobička, brez omejitve), škodo, zamudo ali neuspeh pri izvajanju katere koli od svojih dolžnosti v zvezi s splošnimi pogoji spletnega mesta, ki je v celoti ali delno povzročena z dejanji katere koli vlade ali vlade. agencija, naravni pojav, zakon ali predpis (ali kakršna koli sprememba njihove razlage), odredba, valutne omejitve, sankcije, nadzor menjave, industrijski ukrep (vključuje osebje ali ne), vojna, teroristična akcija, okvara opreme, prekinitev napajanja zaloge ali karkoli drugega, kar je zunaj razumnega nadzora.
   3. Splošni pogoji spletnega mesta nadomeščajo vse prejšnje dogovore, komunikacije, predstavitve in razprave med strankami v zvezi s spletnim mestom. Nobena stranka ne bo imela pravice do tožbe zoper Emirates Shipping Line, ki izhaja iz kakršnega koli prejšnjega dogovora, komunikacije, zastopanja in razprave v zvezi s spletnim mestom (razen v primeru goljufive napačne predstavitve), in nobena stranka se ni zanašala na pogoje, jamstva, izjave ali pogoji, ki niso izrecno navedeni v splošnih pogojih spletnega mesta. Nobena sprememba ali opustitev splošnih pogojev spletnega mesta ni zavezujoča za družbo Emirates Shipping Line, razen če je v pisni obliki in s soglasjem pooblaščenega zastopnika Emirates Shipping Line.
   4. Sklicevanje na „pisno“ ali „pisno“ v splošnih pogojih spletnega mesta vključuje komunikacijo po e-pošti ali drugi elektronski obliki. Sklicevanja na ednino v splošnih pogojih spletnega mesta vključujejo množino in obratno.
   5. Vsaka od določb Splošnih pogojev spletnega mesta je ločljiva od drugih in če ena ali več od njih postane nična, nezakonita ali neizvršljiva, to na preostanek ne bo vplivalo na noben način.
   6. Pravice družbe Emirates Shipping Line v skladu s splošnimi pogoji spletnega mesta se lahko uveljavljajo tako pogosto, kot je potrebno, in so kumulativne in ne izključujejo njenih pravic po kateri koli veljavni zakonodaji. Vsaka zamuda pri uveljavljanju ali neuveljavljanju katere koli take pravice ne pomeni odpovedi tej pravici.
   7. Uporabnik brez predhodnega pisnega soglasja družbe Emirates Shipping Line ne sme dodeliti, odstopiti ali kako drugače prenesti nobene pravice ali ugodnosti v skladu s katero koli določbo splošnih pogojev spletnega mesta.
   8. V skladu s klavzulo 1 lahko Emirates Shipping Line kadar koli in brez predhodnega obvestila ali odgovornosti spremeni, prekine, izboljša ali odstrani Vsebino ali katero koli storitev av 幸运 飞船, ki je na voljo prek spletnega mesta, ali Splošne pogoje spletnega mesta.
   9. Emirates Shipping Line lahko pomaga ali sodeluje z organi v kateri koli jurisdikciji v zvezi s katerim koli navodilom ali zahtevo za razkritje osebnih ali drugih podatkov v zvezi s katerim koli uporabnikom ali uporabo spletnega mesta, vsebine ali storitev.
   10. Povezane družbe, sodelavci in zastopniki družbe Emirates Shipping Line (»ustrezne tretje osebe«) bodo imeli koristi od vseh določb splošnih pogojev spletnega mesta, ki so izražene v njihovo korist, ter klavzule o zakonodaji in pristojnosti. Pri sklepanju splošnih pogojev spletnega mesta Emirates Shipping Line to stori (v obsegu takšnih določb) ne le v svojem imenu, temveč tudi kot zastopnik in skrbnik za te osebe.
   11. V kolikor klavzula 8.10 ni učinkovita za zagotavljanje takšne ugodnosti kateri koli zadevni tretji osebi, lahko taka zadevna tretja oseba uveljavlja takšne določbe v svojem imenu v skladu z Zakonom o pogodbah (pravice tretjih oseb) iz leta 1999. Splošni pogoji spletnega mesta so lahko spremenili ali preklicali, po dogovoru ali v skladu z njihovimi pogoji, brez soglasja katere koli zadevne tretje osebe.
   12. Splošni pogoji spletnega mesta so predmet angleškega prava in vsi spori, zahtevki, zadeve v zvezi z gradnjo ali razlago, ki izhajajo iz spletnega mesta ali so povezani s tem, vključno s splošnimi pogoji spletnega mesta, so v izključni pristojnosti angleških sodišč.

Endotelna disfunkcija pri arterijski hipertenziji

^ G.I. Storozhakov, N.M. Fedotova, G.S. Vereshchagin, Yu.B. Chervyakova

Oddelek za bolnišnično terapijo št. 2, Medicinska fakulteta Ruske državne medicinske univerze

Zdravstvena enota št. 1AMO ZIL

Prvič je bilo mnenje o neodvisni vlogi endotelija pri uravnavanju žilnega tonusa objavljeno leta 1980, ko je Furchgott I.E. odkrili sposobnost izolirane arterije, da neodvisno spremeni svoj mišični tonus kot odziv na acetilholin brez sodelovanja centralnih (nevrohumoralnih) mehanizmov. Glavno vlogo pri tem so imele endotelijske celice, ki so jih avtorji označili kot »srčno-žilni endokrini organ, ki v kritičnih situacijah komunicira med krvjo in tkivi«.

Endotelijske funkcije

Kasnejše študije so pokazale, da endotelij ni pasivna pregrada med krvjo in tkivi, ampak aktiven organ, katerega disfunkcija je bistvena sestavina patogeneze skoraj vseh srčno-žilnih bolezni, vključno z aterosklerozo, arterijsko hipertenzijo (AH), koronarnim srcem. bolezni (IKS), kronično srčno popuščanje (CHF). Endotelij je vključen tudi v patogenezo vnetnih reakcij, avtoimunskih procesov, sladkorne bolezni, tromboze, sepse, rasti malignih tumorjev itd. Mehanizem sodelovanja endotelija pri nastanku in razvoju različnih patoloških stanj je večplasten in je povezan ne le z uravnavanjem žilnega tonusa, temveč tudi s sodelovanjem v procesih aterogeneze, tvorbe trombov, zaščite celovitosti žil. zid.

Ki. V poenostavljeni obliki je mogoče razlikovati tri glavne dražljaje, ki povzročajo "hormonski" odziv endotelijske celice:

Sprememba hitrosti pretoka krvi (povečanje strižne napetosti);

mediatorji trombocitov (serotonin, adenozin difosfat, trombin);

Cirkulirajoči in / ali "intramuralni" nevrohormoni (kateholamini, vazopresin, acetilholin, endotelin, bradikinin, histamin itd.).

Delovanje mediatorjev in nevrohormonov

se izvaja preko specifičnih receptorjev, ki se nahajajo na površini endotelijskih celic. Številne snovi (arahidonska kislina, A-23187) delujejo na endotelijske celice mimo receptorjev, t.j. neposredno čez celično membrano.

Glavne funkcije endotelija so:

Sproščanje vazoaktivnih učinkovin, vključno z dušikovim oksidom, endotelinom, angiotenzinom I (morda angiotenzinom II), prostaciklinom, tromboksanom;

Obstrukcija koagulacije krvi in ​​sodelovanje pri fibrinolizi;

Imunske funkcije;

Encimska aktivnost (izražanje na površini endotelijskih celic encima za pretvorbo angiotenzina - ACE);

Sodelovanje pri uravnavanju rasti gladkih mišičnih celic (SMC), zaščita SMC pred vazokonstriktorskimi vplivi.

Endotelij je vsako sekundo izpostavljen zunanjim vplivom številnih dejavnikov, ki »napadajo« njegovo površino iz lumena žile in so dražljaji za »hormonski« odziv endotelijske celice.

Običajno se endotelijske celice na te dražljaje odzivajo tako, da povečajo sintezo snovi, ki povzročajo sprostitev SMC žilne stene, najprej dušikovega oksida (NO) in njegovih derivatov (endotelijskih relaksacijskih faktorjev - EGF), pa tudi prostaciklina in endotelijsko odvisen hiperpolarizacijski faktor ... Pomembno je omeniti, da učinek EGF-NO ni omejen na lokalno vazodilatacijo, ampak ima tudi antiproliferativni učinek na SMC žilne stene. Poleg tega ima ta kompleks v lumnu posode številne pomembne sistemske učinke, katerih cilj je zaščititi žilno steno in preprečiti nastanek trombov. Preprečuje agregacijo trombocitov, oksidacijo lipoproteinov nizke gostote, izražanje adhezijskih molekul (in adhezijo monocitov in trombocitov na steno posode), proizvodnjo endotelina itd.

V določenih situacijah (na primer akutna hipoksija) endotelijske celice, nasprotno, postanejo vzrok vazokonstrikcije. To se zgodi tako zaradi zmanjšanja proizvodnje EGF-NO kot zaradi povečane sinteze snovi z vazokonstriktorskim učinkom - endotelijskih zožitvenih faktorjev: superaksidiranih anionov, tromboksana A2, endotelina-1 itd.

Pri dolgotrajni izpostavljenosti različnim škodljivim dejavnikom (hipoksija, zastrupitev, vnetje, hemodinamska preobremenitev itd.) pride do postopnega izčrpavanja in perverzije kompenzacijske dilatacijske sposobnosti endotelija, vazokonstrikcija in proliferacija pa postaneta prevladujoči odziv endotelijskih celic na običajne dražljaje. . Najpomembnejši dejavnik endotelija je

Glavna disfunkcija je kronična hiperaktivacija renin-angiotenzin-aldosteronskega sistema (RAAS). Ogromen pomen endotelija za razvoj srčno-žilnih bolezni izhaja iz dejstva, da se glavni bazen ACE nahaja na membrani endotelijskih celic. 90% celotnega volumna RAAS pade na organe in tkiva (10% - na plazmo), med katerimi je na prvem mestu vaskularni endotelij, zato je hiperaktivacija RAAS nepogrešljiv atribut endotelijske disfunkcije.

Sodelovanje ACE pri uravnavanju žilnega tonusa se uresničuje s sintezo angiotenzina II, ki ima močan vazokonstriktorski učinek s stimulacijo receptorjev AT1 žil MMC. drugega

mehanizem, ki je bolj povezan s samo endotelijsko disfunkcijo, je povezan z lastnostjo ACE, da pospešuje razgradnjo bradikinina. Povečanje aktivnosti ACE, ki se nahaja na površini endotelijskih celic, katalizira razgradnjo bradikinina z razvojem njegovega relativnega pomanjkanja. Pomanjkanje ustrezne stimulacije receptorjev bradikinina B2

jarek endotelijskih celic vodi do zmanjšanja sinteze EGF-NO in povečanja tonusa žil SMC.

Ocena endotelijske funkcije

Metode za določanje endotelijske funkcije temeljijo na ocenjevanju sposobnosti endotelija, da proizvaja dušikov oksid kot odziv na farmakološke (acetilholin, metaholin, substanca P, bradikinin, histamin, trombin) ali fizične (spremembe krvnega pretoka) dražljaje, na neposrednem določanju ravni NO, kot tudi o oceni "nadomestnih" kazalnikov endotelijske funkcije (von Willebrandov faktor, tkivni aktivator plazminogena, trombomodulin). Ta meri učinek dražljaja, ki je odvisen od endotelija, na premer žile in/ali pretok krvi skozi njo.

Od farmakoloških dražljajev se običajno uporablja acetilholin, od mehanskih pa test z reaktivno hiperemijo (po kratkotrajni okluziji velike žile). Učinek dražljajev preučujemo z angiografijo (najpogosteje koronarografijo), ultrazvočnim slikanjem z dopplerjevim merjenjem krvnega pretoka ali slikanjem z magnetno resonanco. Študija dilatacijskih lastnosti arterije je sestavljena iz dveh stopenj: ocene endotelija odvisne vazodilatacije (dajanje acetilholina ali test z reaktivno hiperemijo) in endotelija neodvisne vazodilatacije (dajanje eksogenih nitratov - nitroglicerina, nitrosorbida, natrijevega nitroprusida, ki so analogi faktorja relaksacije).

Glavna neinvazivna tehnika, ki se uporablja za oceno vazomotorične funkcije endotelija, je ultrazvok visoke ločljivosti. Najbolj praktična metoda je dupleksno skeniranje perifernih arterij, zlasti ocena premera brahialne arterije pred in po kratkotrajni ishemiji uda. Za merjenje premera posode se običajno uporabljajo linearni senzorji 7-13 MHz s faznim nizom spremenljive frekvence, dobra natančnost rezultatov pa je dosežena pri frekvenci 10 MHz. Na splošno velja, da je normalen odziv endotelija pri testu z reaktivno hiperemijo povečanje premera brahialne arterije za več kot 10% od začetnega. Manjši dobički so opredeljeni kot endotelna disfunkcija.

Vzroki endotelijske disfunkcije

Z izvajanjem velikega števila funkcij prek različnih molekul mediatorjev postane endotelij ranljiv za škodljive učinke in se podvrže tudi naravnim starostnim spremembam. Dokazano je, da je endotelna disfunkcija povezana z velikim številom

različni dejavniki in patološka stanja, kot so starost, postmenopavza, hiperholesterolemija in hipertrigliceridemija, diabetes mellitus, kajenje in arterijska hipertenzija.

Predstavljena je teorija o naravnem staranju endotelija, ki vodi do motenj v njegovem normalnem delovanju. V številnih delih o preučevanju delovanja endotelija pri bolnikih s hipertenzijo različnih starosti je bilo dokazano, da se vazodilatacija pri testu z reaktivno hiperemijo s staranjem zmanjšuje, pri čemer je ta dinamika bolj izrazita pri ženski populaciji kot pri moški populaciji.

Pri študiji spolnih razlik pri endotelijski disfunkciji je bilo ugotovljeno, da je bila endotelna disfunkcija pri ženskah po menopavzi s hipertenzijo zabeležena z enako pogostostjo kot pri moških s hipertenzijo. Pri ženskah s hipertenzijo v predmenopavzi so okvaro endotelijske funkcije odkrili manj pogosto kot pri hipertenzivnih moških. Pri ženskah pred menopavzo z normalnim krvnim tlakom (BP) niso zabeležili endotelijske disfunkcije. Dobljene rezultate avtorja povezujeta z zaščitnim učinkom estrogenov na žilno steno.

Poskusi in klinične študije so pokazale povezavo med hiperglikemijo in endotelijsko disfunkcijo, ki je posledica tako neposrednega škodljivega učinka povečanih koncentracij glukoze na žilno steno kot kaskade presnovnih reakcij, ki se razvijejo pri sladkorni bolezni.

Hiperlipidemija je povezana z okvarjenim delovanjem endotelija, medtem ko ostaja nejasno, ali imajo lipidi neposreden škodljiv učinek na endotelij. V prihodnosti bo endotelna disfunkcija eden od patogenetskih mehanizmov napredovanja ateroskleroze.

Kajenje negativno vpliva na stanje žilne stene

zaradi škodljivega učinka nikotina. Hkrati so številne študije ugotovile, da število pokajenih cigaret na dan in vsebnost nikotina v njih ne vplivata bistveno na resnost endotelijske disfunkcije.

Patogeneza endotelijske disfunkcije pri hipertenziji

Pri hipertenziji pri ljudeh je dokazana prisotnost endotelijske disfunkcije v koronarnih, ledvičnih in perifernih žilah. Kronična inhibicija NO - ^^ pelaze v poskusu hitro vodi do vseh organskih posledic hude in dolgotrajne hipertenzije, vključno z aterosklerozo in lezijami žilnih organov. Specifično inaktivacijo gena endotelijske NO sintaze v poskusu spremlja zvišanje povprečnega krvnega tlaka za približno 15-20 mm Hg. Umetnost. Ti eksperimentalni podatki potrjujejo vlogo zmanjšanja sinteze NO pri uravnavanju krvnega tlaka.

Eksperimentalne podatke o delovanju endotelija pri hipertenziji smo pridobili predvsem pri podganah, saj je ta model najbližji esencialni hipertenziji pri ljudeh. S spontano hipertenzijo pri podganah se proizvodnja dušikovega oksida poveča, vendar se to povečanje izkaže za nezadostno, saj se njegova inaktivacija poveča, sproščanje vazokonstriktorskih prostaglandinov se aktivira, pride do anatomskega prestrukturiranja stene arterije v obliki zgostitve stene arterije. intima, ki preprečuje delovanje dušikovega oksida na žilno steno.

Študije endotelijske funkcije pri ljudeh s hipertenzijo niso razkrile specifičnega in nedvoumnega mehanizma njegove okvare. Številni raziskovalci menijo, da je pri esencialni hipertenziji endotelna disfunkcija posledica hkratne okvare v sistemu L-arginin-dušikov oksid in nastajanja vazokonstriktorskih prostaglandinov, pri čemer je primarno motena proizvodnja NO in povečanje stopnje vazokonstrikcije.

riktorji so povezani s starostjo. Po mnenju drugih avtorjev je glavni mehanizem, ki vodi do endotelijske disfunkcije pri hipertenziji, proizvodnja prostaglandinov, odvisnih od ciklooksigenaze, in prostih kisikovih radikalov, ki posledično povzročijo zmanjšanje aktivnosti dušikovega oksida.

Povečanje strižne napetosti na endoteliju ima stimulativni učinek na sintezo dušikovega oksida. Nedavne študije so pokazale, da spremembe v hitrosti pretoka krvi spremenijo lumen velikih arterij. Občutljivost arterij na hitrost krvnega pretoka je razložena s sposobnostjo endotelijskih celic, da zaznajo strižno napetost, ki nanje deluje iz tekoče krvi, kar povzroči "strižno deformacijo" endotelijskih celic. To deformacijo zaznavajo endotelijski ionski kanali, občutljivi na raztezanje, kar vodi do povečanja vsebnosti kalcija v citoplazmi in sproščanja dušikovega oksida.

Podatki o stanju endotelijske funkcije pri hipertenziji so v veliki meri protislovni. Številna dela kažejo na veliko variabilnost kazalcev endotelijske funkcije pri bolnikih s hipertenzijo, kar ne omogoča razkrivanja bistvenih razlik med temi vrednostmi in vrednostmi zdravih posameznikov. Po drugi strani pa obstaja veliko študij, ki so pokazale okvaro vazomotorične funkcije endotelija pri hipertenziji. Možno je, da je neskladnost rezultatov študij endotelijske funkcije povezana s heterogenostjo preučevanih skupin, ki se razlikujejo po starosti, trajanju in resnosti hipertenzije ter resnosti poškodbe ciljnih organov.

Obstajajo različni pogledi na

vprašanje primarne narave endotelijske disfunkcije pri hipertenziji. Po mnenju nekaterih avtorjev je motena od endotelija odvisna vazodilatacija pri hipertenziji primarni pojav, saj razkriva

Xia pri potomcih bolnikov z esencialno hipertenzijo, ki ne trpijo za povišanim krvnim tlakom. Poleg tega v študijah ni bila dosežena jasna korelacija med resnostjo endotelijske disfunkcije in vrednostjo krvnega tlaka, kar kaže na primat endotelijske disfunkcije. Na to kažejo tudi drugi podatki, pridobljeni pri študiji dinamike kazalcev endotelijske funkcije: znižanje krvnega tlaka ni privedlo do obnovitve okvarjenega delovanja endotelija.

Drugi raziskovalci menijo, da je endotelna disfunkcija, opažena pri hipertenziji, bolj posledica bolezni kot njen vzrok. Disfunkcija endotelija se obravnava kot manifestacija prezgodnjega staranja krvnih žil zaradi kronične izpostavljenosti visokemu krvnemu tlaku. Zaradi razvoja endotelijske disfunkcije se poveča tonus gladkih mišic žil, kar lahko v prihodnosti privede do vaskularnega preoblikovanja.

Številni raziskovalci so pri bolnikih z esencialno hipertenzijo ugotovili razmerje med okvaro endotelijske funkcije in dejavniki tveganja za razvoj koronarne arterijske bolezni. Hkrati sta tako spremenljivi faktor (hiperholesterolemija) kot nespremenjeni faktor (družinska anamneza ishemične bolezni srca in hipertenzije) povezana z endotelijsko disfunkcijo. Tako na vprašanje o dednem determinizmu endotelijske disfunkcije ni bilo nobenega nedvoumnega odgovora.

Pridobljeni so bili podatki, da je »non-dipper« profil (odsotnost značilnega ritma zniževanja krvnega tlaka) ob dnevnem spremljanju krvnega tlaka bolj neugoden glede na resnost endotelijske disfunkcije v primerjavi z bolniki z ohranjeno dnevno dinamiko krvnega tlaka. Celo kratkotrajna zvišanja krvnega tlaka, ki so jih ob dnevnem spremljanju krvnega tlaka šteli za »hipertenzijo bele halje«, lahko privedejo do razvoja endotelijske disfunkcije.

Vloga endotelijske disfunkcije pri patogenezi razvoja in stabilizacije hipertenzije ostaja večinoma nejasna. Ni znano, ali imajo bolniki s hipertenzijo prirojeno (morda dedno) manjvredno delovanje endotelija s težnjo k razvoju vazospastičnih reakcij, ki vodijo v nastanek in stabilizacijo hipertenzije, ali pa se ugotovljena endotelna disfunkcija ponovno razvije v ozadju škodljivega učinka visokega krvnega tlaka. krvni pritisk.

Disfunkcija endotelija in poškodbe ciljnih organov

Dolgotrajno zvišanje krvnega tlaka negativno vpliva na stanje notranjih organov telesa, kar povzroča njihove strukturne in funkcionalne spremembe. Glavne tarče hipertenzije so srce, krvne žile, možgani in ledvice.

Hipertrofija miokarda levega prekata (LVH) je ena najpomembnejših manifestacij okvare srca kot tarčnega organa hipertenzije. Prevalenca LVH je odvisna od starosti bolnikov (pogosteje opažena pri starejših starostnih skupinah) in je neposredno sorazmerna z nivojem krvnega tlaka in trajanjem bolezni. V povprečju se odkrije pri 50% bolnikov s hipertenzijo.

LVHM pomembno vpliva na naravo poteka in prognozo bolezni. Tveganje za nastanek srčno-žilnih zapletov pri bolnikih s hipertenzijo in LVH (glede na ehokardiografijo) je 2-6 krat večje v primerjavi z bolniki z normalno maso miokarda levega prekata (LV).

V številnih delih o preučevanju srčno-žilnega kontinuuma je bilo dokazano, da je pomanjkanje dušikovega oksida pri hipertenziji medsebojno povezano z aktivacijo RAAS in razvojem koncentričnega LVH. Bolniki s hipertenzijo so pokazali znatno zmanjšanje endotelija odvisnega odziva brahialne arterije ob prisotnosti LVH v primerjavi z bolniki brez LVH. ena-

vprašanje primata teh sprememb pa je ostalo nejasno. Predlagali so, da sta endotelij in miokard LV prizadeta kot tarčna organa pri hipertenziji. To domnevo lahko podpre dejstvo, da antihipertenzivna terapija vzporedno z znižanjem krvnega tlaka zmanjšuje tako maso miokarda LV kot resnost endotelijske disfunkcije. . Hkrati so druge študije pokazale, da ob doseganju ciljnih vrednosti krvnega tlaka endotelijske disfunkcije vztrajajo (čeprav se zmanjšujejo) ne glede na stanje hemodinamike in indeks mase LV.

Kršitev diastolične funkcije LV velja za eno najzgodnejših srčnih lezij pri hipertenziji. Sprememba diastolične funkcije je povezana s povečanjem vsebnosti vlaknastega tkiva, kolagena v miokardu in motenim transportom kalcijevih ionov, kar povzroči upočasnitev sproščanja in poslabšanje raztegljivosti miokarda LV.

Prepričljivih podatkov o razmerju med endotelno disfunkcijo in diastolično disfunkcijo LV nismo pridobili. Pri eksperimentalnem delu na živalih se je pokazalo, da prisotnost endotelijske disfunkcije koronarnih arterij poslabša diastolično relaksacijo LV v pogojih zmerne hipertenzije. Domnevajo, da lahko ta motnja prispeva k razvoju diastolične disfunkcije LV. Pregled bolnikov s koronarno arterijsko boleznijo je pokazal, da razvoj endotelijske disfunkcije spremlja poslabšanje diastolične funkcije LV. V drugi klinični študiji je bilo ugotovljeno, da obstojnost diastolične disfunkcije LV med antihipertenzivno terapijo in motena od endotelija odvisna sprostitev arterij pri bolnikih s hipertenzijo nista povezani med seboj (ni bila ugotovljena povezava med sposobnostjo brahialne arterije za vazodilatacijo in fazni volumen

strukturo diastole, tako na začetku kot med zdravljenjem z enalaprilom).

Tako lahko domnevamo, da se procesi poškodb srca in krvnih žil pri hipertenziji razvijajo vzporedno, vendar morda obstaja tudi medsebojna povezava mehanizmov škode. Zato so potrebne nadaljnje raziskave za razjasnitev povezav med endotelno disfunkcijo in naravo srčnih poškodb pri hipertenziji.

Smrtnost zaradi bolezni srca in ožilja narašča sorazmerno z dvigom sistoličnega in diastoličnega krvnega tlaka. Stopnja zvišanja krvnega tlaka je povezana s pojavnostjo tako velikega zapleta hipertenzije, kot je možganska kap. Kombinacija hipertenzije in aterosklerotičnih lezij karotidnih arterij je neugoden prognostični znak. Ker ima disfunkcija endotelijskih celic eno glavnih vlog pri oslabljenem žilnem tonusu in nadaljnjih aterosklerotičnih lezijah arterij pri hipertenziji, nekateri avtorji predlagajo, da moteno endotelijsko delovanje obravnavajo kot napovedovalec kardiovaskularnih katastrof.

Številna dela, vključno z obsežno študijo PROGRESS, so prepričljivo dokazala, da antihipertenzivna terapija zmanjšuje tveganje za nastanek primarne in sekundarne možganske kapi. Hkrati bi bilo mogoče učinkovito preprečevati žilne zaplete tako zaradi dejanskega znižanja krvnega tlaka kot zaradi organoprotektivnega učinka antihipertenzivnih zdravil.

V zadnjih letih so preučevali stanje endotelijskega odziva pri testu z reaktivno hiperemijo pri bolnikih s hipertenzijo, ki predhodno niso prejemali antihipertenzivne terapije. Glede na te študije je bila prisotnost endotelijske disfunkcije označevalec prihodnjih srčno-žilnih zapletov, vključno z možgansko kapjo, prehodnim ishemičnim napadom, miokardnim infarktom,

obliterirajoča lezija perifernih arterij.

Tako nedavne študije kažejo, da ima disfunkcija žilnih endotelijskih celic pomembno vlogo pri motnjah žilnega tonusa. V zvezi s tem postajajo funkcije endotelija in odpravljanje njihovih motenj novi cilji zdravljenja in preprečevanja arterijske hipertenzije in njenih zapletov.

Belenkov Yu.N., Mareev V.Yu., Ageev F.T. Zaviralci angiotenzinske konvertaze pri zdravljenju srčno-žilnih bolezni. M., 2002.

Buvaltsev V.I., Mashina S.Yu., Pokidyshev D.A. et al. Vloga korekcije presnove dušikovega oksida v telesu pri preprečevanju hipertenzivnega preoblikovanja srčno-žilnega sistema // Ros. kardiol. zhurn. 2002. številka 5. S. 13-19.

Vizir V.A., Berezin A.E. Obstojnost endotelijske disfunkcije in diastolične disfunkcije levega prekata pri bolnikih z arterijsko hipertenzijo, zdravljenih z enalaprilom // Ukrainian cardiol. zhurn. 2003. št. 3. S. 12-17.

Dzhurich D., Stefanovich E., Tasich N. et al Uporaba testov reaktivnosti brahialne arterije pri ocenjevanju endotelijske disfunkcije med staranjem // Kardiologija. 2000. številka 11. S. 24-27.

A. A. Zatejšikov, D. A. Zatejšikov Endotelna regulacija žilnega tonusa: raziskovalne metode in klinični pomen // Kardiologija. 1998. št. 9. S. 26-32. Zateishchikov D.A., Minushkina L.O., Kudryashova O.Yu. in drugo Funkcionalno stanje endotelija pri bolnikih z arterijsko hipertenzijo in koronarno srčno boleznijo // Kardiologija. 2000. št. 6. S. 14-17.

Ivanova O.V., Balakhonova TV., Soboleva G.N. in drugi Stanje endotelija odvisne vazodilatacije brahialne arterije pri bolnikih z esencialno hipertenzijo, ocenjeno z ultrazvokom visoke ločljivosti // Kardiologija. 1997. št. 7. S. 41-46.

Nebieridze D.V., Oganov R.G. Endotelna disfunkcija kot dejavnik tveganja za aterosklerozo: klinični pomen njene korekcije // Srčno-žilna terapija in preprečevanje. 2003. T. 2. št. 3. S. 86-89.

Parfenov V.A. Klinične smernice za preprečevanje krvnega tlaka in možganske kapi // Nevrološki časopis. 2001. št. 5. S. 54-57.

Soboleva G.N., Rogoza A.N., Karpov Yu.A. Endotelna disfunkcija pri arterijski hipertenziji: vazopresivni učinki R-blokatorjev nove generacije // Rus. medu. zhurn. 2001. T. 9. številka 18. S. 24-28.

Shlyakhto E.V., Konradi A.O., Zakharov D.V. in druge Strukturne in funkcionalne spremembe miokarda pri bolnikih z esencialno hipertenzijo // Kardiologija. 1999. št. 2. S. 49-55.

Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M. et al. Neinvazivno odkrivanje endotelijske disfunkcije pri otrocih in odraslih s tveganjem za aterosklerozo // Lancet. 1992. V. 340. str. 1111-1115.

Fruchgott R.F., Zawadzki J.V. Obvezna vloga endotelijskih celic pri sprostitvi gladkih mišic arterij z acetilholinom // Narava. 1980. V. 288. str. 373-376.

Hurlimann D., Ruschitzka F., Luscher TF. Razmerje med endotelijem in žilno steno // Eur. Srce J. Suppl. 2002. št. 4. str. 1-7.

Iiyama K., Nagano M., Yo Y. et al. Oslabljena endotelna funkcija z esencialno hipertenzijo, ocenjeno z ultrazvokom // Amer. Srce J. 1996. V. 132. P. 779-782.

Luscher TF. v imenu usmerjevalnega odbora in raziskovalcev preskušanj ENCORE “Endotelijska disfunkcija kot terapevtska tarča” // Eur. Srce J. Suppl. 2000. št. 2. str. 20-25.

McCarthy P.A., Shah A.M. Endotelna disfunkcija izniči relaksantni učinek kaptoprila na levi prekat pri hipertrofiji s preobremenitvijo tlaka // J. Moll. Celica. kardiologija. 1998. št. 30. str. 178.

Pepine C.J., Celermajer D.S., Drexler H. Vascular Health as a Therapeutic Target in Cardiovascular Disease. Gainesville, 1998.

Taddei S., Virdis A., Mattei P. et al. Hipertenzija povzroča prezgodnje staranje endotelijske funkcije pri ljudeh // Hipertenzija. 1997. št. 29. str. 736-743.

ključne besede

ENDOTELIJA ŽIL / ENDOTELIJA DISFUNKCIJA/ DUŠIKOV OKSID / OKSIDATIVNI STRES/ VASKULARNA ENDOTELIJA / ENDOTELIJA DISFUNKCIJA / DUŠIKOV OKSID / OKSIDATIVNI STRES

opomba znanstveni članek o klinični medicini, avtorica znanstvenega dela - Melnikova Yulia Sergeevna, Makarova Tamara Petrovna

Vaskularni endotelij je edinstveno "endokrino drevo", ki obdaja absolutno vse organe žilnega sistema telesa. Endotelijske celice ustvarjajo pregrado med krvjo in tkivi, opravljajo številne pomembne regulacijske funkcije, sintetizirajo in sproščajo veliko število različnih biološko aktivnih snovi. Strateška lokacija endotelija omogoča, da je občutljiv na spremembe v hemodinamskem sistemu, signale, ki jih prenaša kri, in signale iz spodnjih tkiv. Uravnoteženo sproščanje biološko aktivnih snovi pomaga ohranjati homeostazo. Do danes so se zbrali podatki o vsestranskosti mehanizmov sodelovanja endotelija pri nastanku in razvoju različnih patoloških stanj. To je posledica ne le njegove udeležbe pri uravnavanju žilnega tonusa, temveč tudi njegovega neposrednega vpliva na procese aterogeneze, tvorbe trombov in zaščite celovitosti žilne stene. Endotelna disfunkcija se šteje za patološko stanje endotelija, ki temelji na kršitvi sinteze endotelijskih dejavnikov. Posledično endotelij ne more zagotoviti hemoheološkega ravnovesja krvi, kar vodi do motenj v delovanju organov in sistemov. Endotelna disfunkcija ključni člen v patogenezi številnih bolezni in njihovih zapletov. Trenutno je vloga endotelijske disfunkcije pri razvoju takih kroničnih bolezni, kot so ateroskleroza, arterijska hipertenzija, kronično srčno popuščanje, diabetes mellitus, kronična obstruktivna pljučna bolezen, kronična ledvična bolezen, vnetna črevesna bolezen itd. endotelija. Upoštevani obrazci endotelna disfunkcija... Predstavljen sodoben koncept endotelna disfunkcija kot osrednji člen v patogenezi številnih kroničnih bolezni. Endotelna disfunkcija pred razvojem kliničnih manifestacij bolezni, zato se zdi obetavno preučevanje stanja endotelija v zgodnjih fazah razvoja bolezni, kar ima veliko diagnostično in prognostično vrednost.

Povezane teme znanstvena dela o klinični medicini, avtorica znanstvenega dela - Melnikova Yulia Sergeevna, Makarova Tamara Petrovna

• Vloga žilnega endotelija v telesu in univerzalni mehanizmi sprememb njegove aktivnosti (pregled literature)

  2018 / Dorofienko Nikolaj Nikolajevič

• Endotelna disfunkcija kot farmakološka tarča pri zdravljenju afektivnih motenj pri bolnikih s srčno-žilnimi boleznimi

  2017 / Fateeva V.V., Vorobieva O.V., Glazunov A.B.

• Patogenetske značilnosti endotelijske disfunkcije pri kršitvi hemostatskega sistema

  2018 / Kotjužinskaja S.G., Umanski D.A., Pogulič Yu.V., Likhoded A.N.

• Funkcija endotelija v zdravju in bolezni

  2019 / Pizov A.V., Pizov N.A., Skachkova O.A., Pizova N.V.

• Vloga endotelijske disfunkcije pri patologiji srčno-žilnega sistema

  2018 / Radaikina Olga Georgievna, Vlasov Aleksej Petrovič, Myshkina Nina Aleksejevna

• Ocena netradicionalnih dejavnikov tveganja za srčno-žilne bolezni pri bolnikih na programirani hemodializi in njihova korekcija zdravil

  2012 / Barsuk A. L., Vozova A. M., Malinok E. V., Lovtsova L. V., Chueva T. O.

• Sodelovanje označevalcev endotelijske disfunkcije v patogenezi kroničnega glomerulonefritisa

  2006 / Tea Valikoevna Margieva, T. V. Sergeeva

• Regulatorna vloga endotelija in nekateri vidiki učinka farmakoterapije na njegovo delovanje

  2011 / Barsuk A. L., Obukhov L. R., Malinok E. V., Vozova A. M., Pantukhova M. A.

• Vloga endotelijske disfunkcije pri nastanku srčno-žilne patologije pri otrocih. Pregled literature

  2012 / Teplyakova Elena Dmitrievna

• Vloga motenega metabolizma dušikovega oksida v patogenezi cerebrovaskularnih bolezni

  2014 / B. G. Gafurov, Sh. R. Mubarakov

Endotelna disfunkcija kot ključni člen patogeneze kroničnih bolezni

Endotelij je edinstveno "endokrino drevo", ki obdaja absolutno vse organe srčno-žilnega sistema v telesu. Endotelijske celice tvorijo pregrado med krvjo in tkivi, opravljajo številne pomembne regulacijske funkcije, sintetizirajo in sproščajo široko paleto biološko aktivnih snovi. Strateška lokacija endotelija omogoča, da je občutljiv na hemodinamske spremembe, pa tudi na signale, ki jih prenaša kri in signale osnovnih tkiv. Uravnoteženo sproščanje biološko aktivnih snovi prispeva k vzdrževanju homeostaze. Podatki o več mehanizmih sodelovanja endotelija pri nastanku in razvoju različnih patoloških stanj so do sedaj zbrani. To ni samo zaradi njegove udeležbe pri uravnavanju žilnega tonusa, temveč tudi zaradi neposrednega vpliva na aterogenezo, tvorbo trombov in zaščito celovitosti žilne stene. Endotelna disfunkcija se obravnava kot patološko stanje endotelija, ki temelji na moteni sintezi endotelijskih faktorjev. Posledično endotelij ne more zagotoviti hemoreološkega ravnovesja krvi, kar ima za posledico motnje delovanja različnih organov in sistemov. Endotelna disfunkcija je ključni člen v patogenezi številnih bolezni in njihovih zapletov. Vloga endotelijske disfunkcije pri nastanku kroničnih bolezni, kot so ateroskleroza, arterijska hipertenzija, kronično srčno popuščanje, diabetes mellitus, kronična obstruktivna pljučna bolezen, kronična ledvična bolezen, vnetna črevesna bolezen in druge, je bila dokazana v zadnjem času. Pregled podaja podatke o funkcijah žilnega endotelija in njegovi disfunkciji. Opisane so vrste endotelijske disfunkcije. Predstavljen je sodoben koncept endotelijske disfunkcije kot ključne povezave patogeneze številnih kroničnih bolezni. Endotelna disfunkcija je pred razvojem kliničnih manifestacij bolezni, zato je študija stanja endotelija v zgodnjih fazah bolezni obetavna in bi lahko imela veliko diagnostično in prognostično vrednost.

Besedilo znanstvenega dela na temo "Endotelijska disfunkcija kot osrednji člen v patogenezi kroničnih bolezni"

otroka, vodi do povečane kratke sape, tahikardije, cianoze, pojava hipoksičnih napadov in napadov paroksizmalne tahikardije.

3. Starši otroka s kroničnim srčnim popuščanjem bi morali imeti vse koristne informacije o tej težavi in ​​aktivno prispevati k doseganju optimalnih rezultatov zdravljenja, izboljšanju prognoze in podaljšanju pričakovane življenjske dobe otrok.

finančna podpora/navzkrižje interesov, ki ga je treba razkriti.

LITERATURA

1. Baranov A.A., Tutelyan A.V. Nacionalni program optimizacije hranjenja otrok prvega leta življenja v Ruski federaciji.-Moskva: Zveza pediatrov Rusije, 2011. - str. 28-29.

2. Burakovsky V.I., Bockeria L.A. Kardiovaskularna kirurgija. - M .: Medicina, 1989. - S. 240-257.

3. Skvortsova V.A., Borovik T.E., Bakanov M.I. in druge Prehranske motnje pri majhnih otrocih in možnost njihovega popravljanja. - Vprašanje. lagajmo se. pediater. - 2011. - T. 10, št. 4. -Z. 119-120.

4. Feldt R.H., Driscoll DJ., Offord K.P. et al. Enteropatija, ki izgubi beljakovine po operaciji Fontan // J. Thorac. Srčno-žilni Surg. - 1996. - Zv. 112, št. 3. - P. 672-680.

5. Johnson J. N., Driscoll D. J., O "Leary P. W. Enteropatija, ki izgublja beljakovine in operacija Fontan // Nutr. Clin. Pract. - 2012. - Letnik 27. - P. 375.

6. Mertens M, Hagler D. J., Sauer U. et al. Enteropatija, ki izgubi beljakovine po operaciji Fontan: mednarodna multicentrična študija // J. Thorac. Srčno-žilni Surg. - 1998. - Zv. 115. - P. 1063-1073.

7. Monteiro F. P. M., de Araujo T. L., Veníaos M. et al. Prehranski status otrok s prirojeno srčno boleznijo // Rev. latinsko-am. Enfermagem. - 2012. - letnik. 20, št. 6. - P. 1024-1032.

8. Rychik J., Gui-Yang S. Razmerje mezenterične žilne odpornosti po Fontanovi operaciji in enteropatiji, ki izgublja beljakovine // Am. J. Kardiologija. - 2002. - letnik. 90. - P. 672-674.

9. Thacker D, Patel A, Dodds K. et al. Uporaba peroralnega Budezonida pri zdravljenju enteropatije, ki izgublja beljakovine po operaciji Fontan // Ann. Prsni koš. Surg. - 2010. - letnik. 89. - P. 837-842.

ENDOTELIJA DISFUNKCIJA KOT CENTRALNI VEZNIK PATOGENEZE KRONIČNIH BOLEZNI

Julia Sergeevna Melnikova *, Tamara Petrovna Makarova Kazanska državna medicinska univerza, Kazan, Rusija

Povzetek DOI: 10.17750 / KMJ2015-659

Vaskularni endotelij je edinstveno "endokrino drevo", ki obdaja absolutno vse organe žilnega sistema telesa. Endotelijske celice ustvarjajo pregrado med krvjo in tkivi, opravljajo številne pomembne regulacijske funkcije, sintetizirajo in sproščajo veliko število različnih biološko aktivnih snovi. Strateška lokacija endotelija omogoča, da je občutljiv na spremembe v hemodinamskem sistemu, signale, ki jih prenaša kri, in signale iz spodnjih tkiv. Uravnoteženo sproščanje biološko aktivnih snovi pomaga ohranjati homeostazo. Do danes so se zbrali podatki o vsestranskosti mehanizmov sodelovanja endotelija pri nastanku in razvoju različnih patoloških stanj. To je posledica ne le njegove udeležbe pri uravnavanju žilnega tonusa, temveč tudi njegovega neposrednega vpliva na procese aterogeneze, tvorbe trombov in zaščite celovitosti žilne stene. Endotelna disfunkcija se obravnava kot patološko stanje endotelija, ki temelji na kršitvi sinteze endotelijskih dejavnikov. Posledično endotelij ne more zagotoviti hemoheološkega ravnovesja krvi, kar vodi do motenj v delovanju organov in sistemov. Endotelna disfunkcija je ključni člen v patogenezi številnih bolezni in njihovih zapletov. Trenutno je vloga endotelijske disfunkcije pri razvoju takih kroničnih bolezni, kot so ateroskleroza, arterijska hipertenzija, kronično srčno popuščanje, diabetes mellitus, kronična obstruktivna pljučna bolezen, kronična ledvična bolezen, vnetna črevesna bolezen itd. endotelija. Upoštevane so oblike endotelijske disfunkcije. Predstavljen je sodoben koncept endotelijske disfunkcije kot osrednjega člena v patogenezi številnih kroničnih bolezni. Endotelna disfunkcija je pred razvojem kliničnih manifestacij bolezni, zato se zdi obetavno preučevanje stanja endotelija v zgodnjih fazah razvoja bolezni, kar ima velik diagnostični in prognostični pomen.

Ključne besede: žilni endotelij, endotelna disfunkcija, dušikov oksid, oksidativni stres.

ENDOTELIJA DISFUNKCIJA KOT KLJUČNI VELJAV PATOGENEZE KRONIČNIH BOLEZNI

Yu.S. Mel "nikova, T.P. Makarova

Kazanska državna medicinska univerza, Kazan, Rusija

Prejemnikov naslov: [email protected]

Endotelij je edinstveno "endokrino drevo", ki obdaja absolutno vse organe srčno-žilnega sistema v telesu. Endotelijske celice tvorijo pregrado med krvjo in tkivi, opravljajo številne pomembne regulacijske funkcije, sintetizirajo in sproščajo široko paleto biološko aktivnih snovi. Strateška lokacija endotelija omogoča, da je občutljiv na hemodinamske spremembe, pa tudi na signale, ki jih prenaša kri in signale osnovnih tkiv. Uravnoteženo sproščanje biološko aktivnih snovi prispeva k vzdrževanju homeostaze. Podatki o več mehanizmih sodelovanja endotelija pri nastanku in razvoju različnih patoloških stanj so do sedaj zbrani. To ni samo zaradi njegove udeležbe pri uravnavanju žilnega tonusa, temveč tudi zaradi neposrednega vpliva na aterogenezo, tvorbo trombov in zaščito celovitosti žilne stene. Endotelna disfunkcija se obravnava kot patološko stanje endotelija, ki temelji na moteni sintezi endotelijskih dejavnikov. Posledično endotelij ne more zagotoviti hemoreološkega ravnovesja krvi, kar ima za posledico motnje delovanja različnih organov in sistemov. Endotelna disfunkcija je ključni člen v patogenezi številnih bolezni in njihovih zapletov. Vloga endotelijske disfunkcije pri nastanku kroničnih bolezni, kot so ateroskleroza, arterijska hipertenzija, kronično srčno popuščanje, diabetes mellitus, kronična obstruktivna pljučna bolezen, kronična ledvična bolezen, vnetna črevesna bolezen in druge, je bila dokazana v zadnjem času. Pregled podaja podatke o funkcijah žilnega endotelija in njegovi disfunkciji. Opisane so vrste endotelijske disfunkcije. Predstavljen je sodoben koncept endotelijske disfunkcije kot ključne povezave patogeneze številnih kroničnih bolezni. Endotelna disfunkcija je pred razvojem kliničnih manifestacij bolezni, zato je študija stanja endotelija v zgodnjih fazah bolezni obetavna in bi lahko imela veliko diagnostično in prognostično vrednost.

Ključne besede: žilni endotelij, endotelna disfunkcija, dušikov oksid, oksidativni stres.

Problem endotelijske disfunkcije trenutno privlači številne raziskovalce, saj je eden od napovedovalcev morfoloških sprememb žilne stene pri aterosklerozi, arterijski hipertenziji, sladkorni bolezni, kronični ledvični bolezni itd. V tem primeru je endotelna disfunkcija praviloma sistemske narave in se nahaja ne le v velikih žilah, temveč tudi v mikrovaskularni.

Vaskularni endotelij je po klasični definiciji ena plast ravnih celic mezenhimskega izvora, ki obdaja notranjo površino krvnih in limfnih žil ter srčnih votlin. Po sodobnih konceptih endotelij ni le polprepustna membrana, temveč aktiven endokrini organ, največji v človeškem telesu. Veliko območje krvnih žil, njihov prodor v vse organe in tkiva ustvarjajo predpogoje za širjenje učinkov endotelija na vse organe, tkiva in celice.

Dolgo časa je endotelij žil veljal za zaščitno plast, membrano med krvjo in notranjimi membranami žilne stene. In šele ob koncu dvajsetega stoletja, po podelitvi nagrade skupine znanstvenikov, ki so jo sestavljali R. Furchgott, L.S. Ignorro, F. Murad leta 1998 Nobelovo nagrado za medicino za preučevanje vloge dušikovega oksida kot signalne molekule srčno-žilnega sistema, je postalo mogoče razložiti številne procese regulacije srčno-žilnega sistema pri zdravju in bolezni. To je odprlo novo smer v temeljnih in kliničnih študijah sodelovanja endotelija v patogenezi arterijske hipertenzije in drugih srčno-žilnih bolezni ter načinov za učinkovito odpravljanje njegove disfunkcije.

Najpomembnejše funkcije endotelija so vzdrževanje hemovaskularne homeostaze, uravnavanje hemostaze, modulacija vnetja, uravnavanje žilnega tonusa in žilne prepustnosti. Poleg tega je v endoteliju lastno

Naya sistem renin-angiotenzin. Endotelij izloča mitogene, sodeluje pri angiogenezi, ravnovesju tekočine in izmenjavi komponent zunajceličnega matriksa. Vaskularni endotelij izvaja te funkcije s sintezo in izločanjem velike količine različnih biološko aktivnih snovi (tabela 1).

Glavna naloga endotelija je uravnoteženo sproščanje biološko aktivnih snovi, ki določajo celostno delo cirkulacijskega sistema. Obstajata dve možnosti za izločanje biološko aktivnih snovi s strani endotelija - bazalno ali konstantno in stimulirano izločanje, to je sproščanje biološko aktivnih snovi ob stimulaciji ali poškodbi endotelija.

Glavni dejavniki, ki spodbujajo sekretorno aktivnost endotelija, so spremembe v hitrosti krvnega pretoka, krožečih in/ali "intramuralnih" nevrohormonih (kateholamini, vazopresin, acetilholin, bradikinin, adenozin, histamin itd.), trombocitni dejavniki (serotonin, adenozin). difosfat, trombin) in hipoksija. Dejavniki tveganja za okvaro endotelija so hiperholesterolemija, hiperhomocisteinemija, zvišane ravni citokinov (interlevkini-1p in -8, faktor tumorske nekroze alfa).

Po hitrosti tvorbe različnih dejavnikov v endoteliju (kar je v veliki meri posledica njihove strukture), pa tudi po prevladujoči smeri izločanja teh snovi (intracelularno ali zunajcelično) lahko snovi endotelnega izvora razdelimo v naslednje skupine .

1. Faktorji, ki se nenehno tvorijo v endoteliju in se sproščajo iz celic v bazolateralni smeri ali v kri (dušikov oksid, prostaciklin).

2. Faktorji, ki se kopičijo v endoteliju in se iz njega sproščajo med stimulacijo (von Willebrandov faktor, tkivni aktivator plazminogena). Ti dejavniki lahko vstopijo v krvni obtok ne le ob stimulaciji endotelija, temveč tudi, ko se aktivira in poškoduje.

Tabela 1

Dejavniki, ki se sintetizirajo v endoteliju in določajo njegove funkcije

Dejavniki, ki vplivajo na tonus gladkih mišic žil

Vazokonstriktorji Vazodilatatorji

Endotelin Dušikov oksid

Angiotenzin II Prostaciklin

Faktor depolarizacije endotelina tromboksana A2

Prostaglandin H2 angiotenzin I Adrenomedulin

Dejavniki hemostaze

Protrombogeni Antitrombogeni

Rastni faktor trombocitov Dušikov oksid

Zaviralec aktivatorja tkivnega plazminogena Aktivator tkivnega plazminogena

Von Willebrandov faktor (ameriški koagulacijski faktor) Prostaciklin

Angiotenzin IV trombomodulin

Endotelin I

fibronektin

Trombospondin

Faktor aktivacije trombocitov (PAF)

Dejavniki, ki vplivajo na rast in razmnoževanje

Stimulansi Zaviralci

Endotelin I Dušikov oksid

Angiotenzin II Prostaciklin

Superoksidni radikali Natriuretični peptid S tipa

Endotelijski rastni faktor Heparinu podobni zaviralci rasti

Dejavniki, ki vplivajo na vnetje

Pro-vnetno Protivnetno

Faktor tumorske nekroze alfa Dušikov oksid

Superoksidni radikali

C-reaktivni protein

3. Dejavniki, katerih sinteza v normalnih pogojih praktično ne poteka, vendar se ob aktivaciji endotelija močno poveča (endotelin-1, molekula medcelične adhezije tipa 1 - 1CAM-1, molekula vaskularne endotelijske adhezije tipa 1 - USAM-1) .

4. Faktorji, sintetizirani in akumulirani v endoteliju (aktivator tkivnega plazminogena - 1-RA) ali ki so membranski proteini (receptorji) endotelija (trombomodulin, protein C receptor).

V fiziološkem stanju ima endotelij sposobnost ohranjanja ravnovesja

med večsmernimi funkcijami, ki jih opravlja: sintezo pro in protivnetnih faktorjev, vazodilatacijskih in vazokonstrikcijskih snovi, pro in antiagregatov, pro in antikoagulantov, pro in antifibrinolitikov, proliferacijskih faktorjev in zaviralcev rasti. V fizioloških pogojih prevladujejo vazodilatacija, sinteza zaviralcev agregacije, koagulacije in aktivatorjev fibrinolize, antiadhezivne snovi. Disfunkcija žilnih celic poruši to ravnovesje in predisponira žile k vazokonstrikciji, adheziji levkocitov, aktivaciji trombocitov, mitogenezi in vnetju.

Tako je endotelna funkcija ravnovesje nasprotno delujočih principov: sproščujočih in konstriktivnih faktorjev, antikoagulantov in prokoagulantov, rastnih faktorjev in njihovih zaviralcev.

Spremembe fiziološkega ravnovesja v telesu lahko povzročijo vzroki, kot so moten pretok krvi, hipoksija, zvišan sistemski in intrarenalni tlak, hiperhomocisteinemija in povečani procesi lipidne peroksidacije. Vaskularni endotelij je izjemno ranljiv, po drugi strani pa raziskovalci ugotavljajo njegove ogromne kompenzacijske sposobnosti v nasprotju s fiziološkimi pogoji.

Endotelna disfunkcija je bila prvič opisana leta 1990 na žilah človeške podlakti pri hipertenziji in je bila opredeljena kot motena vazodilatacija pod delovanjem specifičnih dražljajev, kot sta acetilholin ali bradikinin. Širše razumevanje izraza ne vključuje le zmanjšanja vazodilatacije, temveč tudi pro-vnetno in protrombotično stanje, povezano z endotelijsko disfunkcijo. Mehanizmi, ki sodelujejo pri zmanjševanju vazodilatacijskih odzivov pri endotelijski disfunkciji, vključujejo zmanjšano sintezo dušikovega oksida, oksidativni stres in zmanjšano proizvodnjo hiperpolarizirajočega faktorja.

Trenutno se endotelna disfunkcija razume kot neravnovesje med tvorbo vazodilatacijskih, atrombogenih, antiproliferativnih dejavnikov na eni strani in vazokonstrikcijskih, protrombotičnih in proliferativnih snovi, ki jih sintetizira endotelij, na drugi strani. Endotelna disfunkcija je lahko neodvisen vzrok za motnje krvnega obtoka v organu, saj pogosto izzove angiospazem ali vaskularno trombozo. Po drugi strani pa lahko regionalne motnje krvnega obtoka (ishemija, venska kongestija) povzročijo tudi endotelno disfunkcijo. Hemodinamski vzroki, starostne spremembe, poškodbe prostih radikalov, dislipoproteinemija, hipercitokinemija, hi-

pergomocisteinemija, eksogena in endogena zastrupitev. Endotelna disfunkcija lahko privede do strukturnih poškodb v telesu: pospeševanje apoptoze, nekroze, de-skvamacije endotelijskih celic. Vendar pa funkcionalne spremembe v endotelu praviloma sledijo morfološkim spremembam v žilni steni.

Obstajajo štiri oblike endotelijske disfunkcije: vazomotorna, trombofilna, adhezivna in angiogena.

Vazomotorna oblika endotelijske disfunkcije je posledica kršitve razmerja med endotelnimi vazokonstriktorji in vazodilatatorji in je pomembna v mehanizmih tako sistemskega zvišanja krvnega tlaka kot lokalnega angiospazma. Nekaterih vazoaktivnih snovi, ki jih proizvaja endotelij, ni mogoče jasno pripisati vazodilatatorjem ali vazokonstriktorjem zaradi obstoja več vrst receptorjev za te snovi. Nekatere vrste receptorjev posredujejo vazokonstriktorske reakcije, druge vazodilatacijske. Včasih aktivacija ene vrste receptorjev, ki se nahajajo na endotelijskih in žilnih gladkih mišičnih celicah, daje nasprotne rezultate. Po principu antagonistične regulacije je tvorba vazokonstriktivnih snovi praviloma povezana s stimulacijo sinteze vazodilatatorjev.

Nastali učinek (vazokonstriktor ali vazodilatator) vazoaktivnih snovi je odvisen od njihove koncentracije, pa tudi od vrste in lokalizacije žil, kar je razloženo z neenakomerno porazdelitvijo receptorjev v arterijah, arteriolah, venulah in celo v žilah iste vrste. v različnih regijah.

Trombofilna oblika endotelijske disfunkcije je posledica kršitve razmerja trombogenih in atrombogenih snovi, ki nastanejo v endoteliju in sodelujejo pri hemostazi ali vplivajo na ta proces. V fizioloških pogojih tvorba atrombogenih snovi v endoteliju prevladuje nad tvorbo trombogenih, kar zagotavlja ohranjanje tekočega stanja krvi v primeru poškodbe žilne stene. Trombofilna oblika endotelijske disfunkcije lahko privede do razvoja vaskularne trombofilije in tromboze. Znatno zmanjšanje žilne tromborezistence se pojavi pri aterosklerozi, arterijski hipertenziji, diabetes mellitusu in tumorskih boleznih.

Adhezivna oblika endotelijske disfunkcije je posledica kršitve interakcije levkocitov in endotelija - nenehno pojavljajočega se fiziološkega procesa, ki se izvaja s sodelovanjem posebnih lepilnih molekul. Na luminalni površini endoteliocitov, P- in E-selektini, adhezijske molekule (ICAM-1, 662

VCAM-1). Izražanje adhezijskih molekul se pojavi pod vplivom vnetnih mediatorjev, protivnetnih citokinov, trombina in drugih dražljajev. S sodelovanjem P- in E-selektinov se izvede zakasnitev in nepopolna zaustavitev levkocitov, ICAM-1 in VCAM-1 pa v interakciji z ustreznimi ligandi levkocitov zagotavljata njihovo oprijem. Povečanje adhezivnosti endotelija in nenadzorovana adhezija levkocitov sta velikega pomena v patogenezi vnetja pri aterosklerozi in drugih patoloških procesih.

Angiogena oblika endotelijske disfunkcije je povezana z moteno neoangiogenezo, procesom, v katerem ločimo več stopenj: povečanje endotelijske prepustnosti in uničenje bazalne membrane, migracija endotelijskih celic, proliferacija in zorenje endotelijskih celic ter vaskularno preoblikovanje. Na različnih stopnjah angiogeneze imajo izredno pomembno vlogo dejavniki, ki nastanejo v endoteliju: vaskularni endotelijski rastni faktor (VEGF), endotelijski rastni faktor (EGF), poleg tega pa so na površini endotelija receptorji, s katerimi delujejo regulatorji angiogeneze (angiopoetini). , angiostatin, vazostatin itd.), ki nastanejo v drugih celicah. Kršitev regulacije neoangiogeneze ali stimulacija tega procesa izven povezave s funkcionalnimi potrebami lahko povzroči resne posledice.

Sodobno razumevanje endotelijske disfunkcije se po mnenju ruskih znanstvenikov lahko odraža v obliki treh komplementarnih procesov: premik v ravnovesju antagonističnih regulatorjev, oslabljene vzajemne interakcije v sistemih povratnih informacij, nastanek presnovnih in regulativnih funkcionalnih "začaranih krogov". stanje endotelijskih celic, kar vodi do disfunkcije tkiv in organov.

Endotelna disfunkcija kot tipičen patološki proces je ključni člen v patogenezi številnih bolezni in njihovih zapletov.

Pri dolgotrajni izpostavljenosti škodljivim dejavnikom na endoteliju (kot so hipoksija, toksini, imunski kompleksi, vnetni mediatorji, hemodinamska preobremenitev itd.) pride do aktivacije in poškodbe endotelijskih celic, kar posledično vodi v patološki odziv tudi na običajne dražljaje v oblika vazokonstrikcije, tromboza - izobraževanje, povečanje celične proliferacije, hiperkoagulacija z intravaskularnim odlaganjem fibrinogena, kršitev mikrohemoreologije. Dlje kot traja patološki odziv na dražilne dražljaje, hitreje se proces kronizira in nepopravljivi pojavi se stabilizirajo. Tako lahko kronična endotelijska aktivacija povzroči nastanek "začaranega kroga"

in endotelna disfunkcija.

Za označevalce endotelijske disfunkcije štejemo zmanjšanje endotelijske sinteze dušikovega oksida (NO), zvišanje ravni endotelina-1, cirkulirajočega von Willebrandovega faktorja, zaviralca aktivatorja plazminogena, homocisteina, trombomodulina, topne molekule vaskularne medcelične B1 , C-reaktivni protein in mikroalbuminurija itd.

Do danes so se zbrali podatki o vsestranskosti mehanizmov sodelovanja endotelija pri nastanku in razvoju različnih patoloških stanj.

Glavno vlogo pri razvoju endotelijske disfunkcije igrajo oksidativni stres, sinteza močnih vazokonstriktorjev, pa tudi citokinov in faktorja tumorske nekroze, ki zavirajo nastajanje dušikovega oksida (NO).

Oksidativni (oksidativni) stres je eden najbolj raziskanih mehanizmov endotelijske disfunkcije. Oksidativni stres je opredeljen kot neravnovesje med prekomerno proizvodnjo prostih radikalov in neustreznimi antioksidativnimi obrambnimi mehanizmi. Oksidativni stres je pomemben patogenetski člen v razvoju in napredovanju različnih bolezni. Dokazano je sodelovanje prostih radikalov pri inaktivaciji dušikovega oksida in razvoju endotelijske disfunkcije.

Oksidacija je vitalen proces, v telesu pa se nenehno tvorijo vodikov peroksid, pa tudi prosti radikali, kot so superoksid, hidroksilni radikal in dušikov oksid. Oksidacija postane močan škodljiv dejavnik šele s prekomernim nastajanjem prostih radikalov in/ali kršitvijo antioksidativne zaščite. Produkti lipidne peroksidacije poškodujejo endotelijske celice in sprožijo radikalne verižne reakcije v membranah. Sprožilni posrednik oksidativnega stresa v žilni postelji je NADH/NADPH oksidaza citoplazemske membrane makrofagov, ki proizvaja superoksidne anione. Poleg tega se v prisotnosti hiperholesterolemije v žilni steni tvorba NO zmanjša zaradi kopičenja zaviralcev sintaze NO, kot so L-glutamin, asimetrični dimetilarginin, pa tudi zaradi zmanjšanja koncentracije kofaktorja NO sintaze, tetrahidrobiopterina.

NO se sintetizira iz L-arginina v prisotnosti številnih kofaktorjev in kisika z različnimi izoformami NO sintaze (NOS): nevronsko ali cerebralno (nNOS), inducibilno (iNOS) in endotelijsko (eNOS). Za biološko aktivnost ni pomembna le količina, ampak tudi vir NO. Dušikov oksid, sintetiziran v endoteliju, difundira v gladke mišične celice žil in tam stimulira topno gvanilat ciklazo. To vodi do

s povečanjem vsebnosti cikličnega gvanozin monofosfata (cGMP) v celici se koncentracija kalcija v gladkih mišičnih celicah zmanjša, kar povzroči sprostitev gladkih mišičnih celic žil in vazodilatacijo.

Dušikov oksid sproščajo endotelijske celice in je kemično nestabilna spojina, ki obstaja nekaj sekund. V lumnu posode se NO hitro inaktivira z raztopljenim kisikom, pa tudi s superoksidnimi anioni in hemoglobinom. Ti učinki preprečujejo delovanje NO na razdalji od mesta njegovega sproščanja, zaradi česar je dušikov oksid pomemben regulator lokalnega žilnega tonusa. Motnje ali odsotnosti sinteze NO zaradi endotelijske disfunkcije ni mogoče nadomestiti z njegovim sproščanjem iz zdravih endotelijskih celic mejne regije. Zdaj je znano, da od velike količine biološko aktivnih snovi, ki jih izloča endotelij, je dušikov oksid tisti, ki uravnava delovanje drugih mediatorjev.

Obstaja korelacija med markerji oksidativnega stresa in endotelijske disfunkcije. Endotelna disfunkcija je lahko posledica zmanjšane sposobnosti endotelija, da sintetizira, sprošča ali inaktivira NO.

Zanimiva je reakcija interakcije dušikovega oksida s superoksidnim anionom s tvorbo peroksinitrita, ki ni vazodilatator, in nato - peroksidušikove kisline, ki se pretvori v dušikov dioksid in posebej aktiven hidroksilni radikal. Rezultat te reakcije je, prvič, kršitev endotelija odvisne vazodilatacije, ki jo spremlja nezadostna perfuzija organov, in drugič, hidroksilni radikal ima močan škodljiv učinek na celice in poslabša vnetje.

Tako je žilni endotelij aktivna dinamična struktura, ki nadzoruje številne pomembne funkcije telesa. Trenutno se je koncept funkcij endotelija močno razširil, kar nam omogoča, da vaskularni endotelij obravnavamo ne le kot selektivno oviro na poti prodiranja različnih snovi iz krvnega obtoka v intersticij, temveč tudi kot ključno povezavo. pri uravnavanju žilnega tonusa. Glavni vzvod vpliva endotelija je sproščanje številnih biološko aktivnih snovi.

Do danes je bil oblikovan koncept endotelijske disfunkcije kot osrednje povezave v patogenezi številnih kroničnih bolezni. Glavno vlogo pri razvoju endotelijske disfunkcije igra oksidativni stres, sinteza močnih vazokonstriktorjev, ki zavirajo nastajanje dušikovega oksida. Pred tem je endotelna disfunkcija

razvoj kliničnih manifestacij bolezni, zato je ocena endotelijskih funkcij velike diagnostične in prognostične vrednosti. Za razvoj novih terapevtskih pristopov je potrebno nadaljnje preučevanje vloge endotelijske disfunkcije pri razvoju bolezni.

LITERATURA

1. Bobkova I.N., Čebotareva I.V., Rameev V.V. et al Vloga endotelijske disfunkcije pri napredovanju kroničnega glomerulonefritisa, sodobne možnosti njenega popravljanja // Terapija. arhiv. - 2005. - T. 77, št. 6. - S. 92-96.

2. Bolevič S.B., Voinov V.A. Molekularni mehanizmi v človeški patologiji. - M .: MIA, 2012 .-- 208 str.

3. Golovchenko Yu.I., Treshchinskaya M.A. Pregled sodobnih konceptov endotelijske disfunkcije // Consil. med. Ukrajina. - 2010. - Št. 11. - S. 38-39.

4. Skupina podjetij "BioChemMac". Markerji endotelijske disfunkcije / V knjigi: Katalog skupine podjetij BioChemMac. - M., 2005 .-- S. 49-50. Skupina podjetij BioKhimMak. Markerji za endotelno disfunkcijo, v Katalog Gruppy kompaniy "BioKhimMak". (Katalog skupine podjetij "BioKhimMak".) Moskva. 20 0 5: 49-50. (v ruščini.)]

5. Konyukh E.A., Paramonova N.S. Klinične značilnosti poteka akutnega in kroničnega glomerulonefritisa pri otrocih z endotelno disfunkcijo // Zh. GrSMU. - 2010. - Št. 2 (30). - S. 149-151.

6. Kurapova M.V., Nizyamova A.R., Romasheva E.P., Davydkin I.L. Endotelna disfunkcija pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo // Izvestia Samar. znanstveni. center RAS. - 2013. - T. 15, št. 3-6. - S. 18231826.

7. Lupinskaya Z.A., Zarifyan A.G., Gurovič T.T. in drugi endotelij. Funkcija in disfunkcija. - Biškek: KRSU, 2008 .-- 373 str.

8. Margieva T.V., Sergejeva T.V. Sodelovanje označevalcev endotelijske disfunkcije v patogenezi kroničnega glomerulonefritisa // Vopr. lagajmo se. pediater. - 2006. - T. 5, št. - S. 22-30.

9. Margieva T.V., Smirnov I.E., Timofeeva A.G. in itd.

Endotelna disfunkcija pri različnih oblikah kroničnega glomerulonefritisa pri otrocih // Ros. pediater. f. - 2009. - Št. 2. - S. 34-38.

10. Martynov A.I., Avetyak N.G., Akatova E.V. in druga endotelna disfunkcija in metode njenega določanja // Ros. kardiol. f. - 2005. - Št. 4 (54). - S. 94-98.

11. Mayanskaya S.D., Antonov A.R., Popova A.A., Grebyon-kina I.A. Zgodnji označevalci endotelijske disfunkcije v dinamiki razvoja arterijske hipertenzije pri mladih // Kazan Med. f. - 2009. -T. 90, št. 1. - S. 32-37.

12. Panina I.Yu., Rumyantsev A.Sh., Menshutina M.A. in druge Značilnosti endotelijske funkcije pri kronični ledvični bolezni. Pregled literature in lastni podatki // Nefrologija. - 2007. - T. 11, št. 4. - S. 28-46.

13. Petrishchev N.N. Patogenetski pomen disfunkcije // Omsk. znanstveni. vestn. - 2005. - Št. 13 (1). -Z. 20-22.

14. Petrishchev N.N., Vlasov T.D. Fiziologija in patofiziologija endotelija. - SPb .: SPbGMU,

2003.-- 438 str.

15. Popova A.A., Mayanskaya S.D., Mayanskaya N.N. in drugo Arterijska hipertenzija in endotelna disfunkcija (1. del) // Vestn. lagajmo se. klin. medu. - 2009. -T. 2, št. 2. - S. 41-46.

16. Saenko Yu.V., Shutov A.M. Vloga oksidativnega stresa v patologiji srčno-žilnega sistema pri bolnikih z ledvično boleznijo // Nefrol. in dializo. -

2004. - T. 6, št. 2. - S. 138-139.

17. Tuguševa F.A., Zubina I.M. Oksidativni stres in njegovo sodelovanje v neimunskih mehanizmih napredovanja kronične ledvične bolezni // Nefrologija. - 2009. - T. 13, št. - S. 42-48.

18. Chernekhovskaya N.E., Shishlo V.K., Povalyaev A.V. Korekcija mikrocirkulacije v klinični praksi. - M .: Binom, 2013 .-- 208 str.

19. Shishkin A.N., Kirilyuk D.V. Endotelna disfunkcija pri bolnikih z napredovalo boleznijo

ledvice // Nefrologija. - 2005. - T. 9, št. 2. - S. 16-22.

20. Šiškin A.N., Lyndina M.L. Endotelna disfunkcija in arterijska hipertenzija // Arterial. hipertenzija. - 2008. - T. 14, št. 4. - S. 315-319.

21. Annuk M., Zilmer M., Lind L. et al. Oksidativni stres in endotelna funkcija pri kronični ledvični odpovedi // J. Am. Soc. Nefrol. - 2001. - Zv. 12. - P. 2747-2750.

22. Guzik T.J., Harrison D.G. Vaskularne NADPH oksidaze kot tarče zdravil za nove antioksidativne strategije // Drug Discovery Today. - 2006. - letnik. 11-12. - str. 524-526.

23. Higashi Y, Noma K., Yoshizumi M. et al. Funkcija endotelija in oksidativni stres pri boleznih srca in ožilja // Circulation J. - 2009. - Vol. 3. - str. 411-415.

24. Marie I., Beny J.L. Endotelna disfunkcija v mišjem modelu sistemske skleroze // J. Invest. Dermatol. -2002. - Zv. 119, št. 6. - P. 1379-1385.

25. Schultz D, Harrison D.G. Iskanje ognja: iskanje vira patogenih kisikovih radikalov pri aterosklerozi (Uvodnik) // Arterioscler. Tromb. Vasc. Biol. - 2000. - Zv. 20. - P. 1412-1413.

UDK 616.12-008.331.1-053.2: 612.172: 612.181: 612.897

VLOGA SEROTONINERGIČNEGA SISTEMA PRI RAZVOJU BOLEZNI

SRCE IN ŽILE PRI OTROKAH

Dinara Ilgizarovna Sadykova1, Razina Ramazanovna Nigmatullina2, Gulfiya Nagimovna Aflyatumova3 *

Kazanska državna medicinska akademija, Kazan, Rusija;

Kazanska državna medicinska univerza, Kazan, Rusija;

3Otroška republikanska klinična bolnišnica, Kazan, Rusija

Povzetek DOI: 10.17750 / KMJ2015-665

V zadnjih desetletjih se veliko razpravlja o vlogi serotoninskega sistema kot povezave v patogenezi ateroskleroze in arterijske hipertenzije. Serotonin in histamin sta humoralni sistem regulatorjev in modulatorjev fizioloških procesov, ki se v patoloških stanjih spremenijo v dejavnike, ki prispevajo k razvoju bolezni. Prenosnik serotoninske membrane je bil identificiran na nevronih, trombocitih, miokardu in gladkih mišičnih celicah. Večja kot je aktivnost membranskega nosilca, višja je koncentracija serotonina v trombocitih, poveča se njegovo sproščanje v krvno plazmo in se zavedajo negativnih učinkov na trombocite in žilno steno. V osrednjih mehanizmih uravnavanja srčno-žilne aktivnosti imajo ključno vlogo podtipi receptorjev 5-HT1A, 5-HT2 in 5-HT3, periferne učinke serotonina na žilni sistem pa posredujejo receptorji 5-HT1, 5- HT2, 5-HT3, 5-HT4 in 5-HT7. Aktivacija receptorjev 5-HT1A povzroči centralno supresijo simpatičnih vplivov in nadaljnjo bradikardijo, 5-HT2 receptorji pa povzročijo simpatično ekscitacijo, povišan krvni tlak in tahikardijo. Z razvojem anaerobnih procesov serotonin preko 5-HT2 receptorjev sproži proces apoptoze kardiomicitov, kar vodi v razvoj in napredovanje srčnega popuščanja. Vpletenost receptorjev 5HT2B v uravnavanje razvoja srca med embriogenezo je bila dokazana pri miših, mutantnih za ta receptor: opazili so kardiomiopatijo z izgubo ventrikularne mase zaradi zmanjšanja števila in velikosti kardiomiocitov. Izkazalo se je sodelovanje receptorjev 5-HT4 pri razvoju sinusne tahikardije in atrijske fibrilacije, po drugi strani pa je bila uporaba antagonistov receptorjev 5-HT4 učinkovita pri zdravljenju te motnje ritma. Tako bo študija vloge serotonergičnega sistema pri razvoju srčno-žilnih bolezni razkrila nove povezave v patogenezi arterijske hipertenzije v otroštvu.

Ključne besede: serotonergični sistem, bolezni srca in ožilja, arterijska hipertenzija,

VLOGA SEROTONERGIČNEGA SISTEMA PRI RAZVOJU SRČNOŽILNIH BOLEZNI PRI OTROCIH

D.I. Sadykova1, R.R. Nigmatullina2, G.N. Aflyatumova3

Kazanska državna medicinska akademija, Kazan, Rusija;

2 Kazanska državna medicinska univerza, Kazan, Rusija;

3Otroška republikanska klinična bolnišnica, Kazan, Rusija

Vloga serotoninskega sistema kot povezave v patogenezi ateroskleroze in arterijske hipertenzije se v zadnjih desetletjih veliko razpravlja. Serotonin in histamin sta del humoralnega sistema regulatorjev in modulatorjev fizioloških procesov, ki se v patoloških stanjih spremenijo v dejavnike, ki prispevajo k razvoju bolezni. Membranski prenašalec serotonina je bil identificiran na nevronih, trombocitih, miokardu in gladkih mišičnih celicah. Večja kot je aktivnost membranskega transporterja, višja je koncentracija serotonina v trombocitih, poveča se njegovo sproščanje v krvno plazmo, s čimer se uveljavijo njegovi negativni učinki na trombocite in stene žil. Podtipi receptorjev 5-HT1A, 5-HT2 in 5-HT3 igrajo ključno vlogo pri centralnih mehanizmih regulacije srčno-žilnih aktivnosti, medtem ko periferne učinke serotonina na žilni sistem posredujejo 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, Podtipi receptorjev 5-HT4 in 5-HT7. Aktivacija receptorjev 5-HT1A povzroči zaviranje centralnih simpatičnih vplivov in nadaljnjo bradikardijo, aktivacija 5-HT2 receptorjev pa vzbujanje simpatičnega oddelka, zvišanje krvnega tlaka in tahikardijo. Z razvojem anaerobnih procesov serotonin preko 5-HT2 receptorjev sproži apoptozo kardiomiocitov, kar vodi v razvoj in napredovanje srčnega popuščanja. Sodelovanje receptorjev 5HT2B pri uravnavanju razvoja srca med embriogenezo

Prejemnikov naslov: [email protected]

H Kaj je razlog za razvoj metaboličnega sindroma in tkivne insulinske rezistence (IR)? Kakšna je povezava med IR in napredovanjem ateroskleroze? Na ta vprašanja še niso dobili nedvoumnega odgovora. Domneva se, da je primarna napaka, na kateri temelji razvoj IR, disfunkcija vaskularnih endotelijskih celic.

Vaskularni endotelij je hormonsko aktivno tkivo, ki se običajno imenuje največja človeška "endokrina žleza". Če izoliramo vse endotelijske celice iz telesa, bo njihova teža približno 2 kg, njihova skupna dolžina pa približno 7 km. Edinstven položaj endotelijskih celic na meji med krožečo krvjo in tkivi jih naredi najbolj ranljive za različne patogene dejavnike v sistemskem in tkivnem obtoku. Prav te celice se prve srečajo z reaktivnimi prostimi radikali, z oksidiranimi lipoproteini nizke gostote, s hiperholesterolemijo, z visokim hidrostatskim tlakom v žilah, ki jih obdajajo (z arterijsko hipertenzijo), s hiperglikemijo (s sladkorno boleznijo). Vsi ti dejavniki vodijo do okvare žilnega endotelija, do motenj v delovanju endotelija kot endokrinega organa ter do pospešenega razvoja angiopatij in ateroskleroze. Seznam endotelijskih funkcij in njihovih motenj je naveden v tabeli 1.

Funkcionalno prestrukturiranje endotelija pod vplivom patoloških dejavnikov poteka skozi več stopenj:

I. faza - povečana sintetična aktivnost endotelijskih celic, endotelij deluje kot "biosintetični stroj".

II. faza - kršitev uravnoteženega izločanja dejavnikov, ki uravnavajo žilni tonus, sistem hemostaze, procese medcelične interakcije. Na tej stopnji se poruši naravna pregradna funkcija endotelija in poveča se njegova prepustnost za različne komponente plazme.

III. faza - izčrpavanje endotelija, ki ga spremlja celična smrt in upočasnjeni procesi regeneracije endotelija.

Od vseh dejavnikov, ki jih sintetizira endotelij, je vloga "moderatorja" glavnih funkcij endotelija faktorju endotelijske relaksacije ali dušikovemu oksidu (NO). Prav ta spojina uravnava aktivnost in zaporedje "zagona" vseh drugih biološko aktivnih snovi, ki jih proizvaja endotelij. Dušikov oksid ne povzroča le vazodilatacije, ampak tudi blokira proliferacijo gladkih mišičnih celic, moti adhezijo krvnih celic in ima antiagregacijske lastnosti. Tako je dušikov oksid osnovni dejavnik antiaterogeneze.

Na žalost se izkaže, da je najbolj ranljiva funkcija endotelija, ki proizvaja NO. Razlog za to je visoka nestabilnost molekule NO, ki je po svoji naravi prosti radikal. Posledično se ugoden antiaterogeni učinek NO izravna in odstopa od toksičnega aterogenega učinka drugih dejavnikov poškodovanega endotelija.

trenutno obstajata dva stališča o vzroku endoteliopatije pri metabolnem sindromu ... Zagovorniki prve hipoteze trdijo, da je endotelna disfunkcija sekundarna glede na obstoječo IR, t.j. je posledica tistih dejavnikov, ki označujejo stanje IR - hiperglikemija, arterijska hipertenzija, dislipidemija. Pri hiperglikemiji se v endotelijskih celicah aktivira encim protein kinaza-C, ki poveča prepustnost žilnih celic za beljakovine in moti endotelijsko odvisno žilno relaksacijo. Poleg tega hiperglikemija aktivira procese peroksidacije, katerih produkti zavirajo vazodilatacijsko funkcijo endotelija. Pri arterijski hipertenziji povečan mehanski pritisk na žilne stene vodi do motenj v arhitektoniki endotelijskih celic, povečanja njihove prepustnosti za albumin, povečanega izločanja vazokonstriktorja endotelina-1 in preoblikovanja žilnih sten. Dislipidemija poveča izražanje adhezivnih molekul na površini endotelijskih celic, kar povzroči nastanek ateroma. Tako vsi zgoraj navedeni pogoji, povečajo prepustnost endotelija, izražanje adhezivnih molekul, zmanjšajo endotelijsko odvisno sprostitev žil, prispevajo k napredovanju aterogeneze.

Zagovorniki druge hipoteze menijo, da endotelna disfunkcija ni posledica, ampak vzrok za razvoj IR in sorodnih stanj (hiperglikemija, hipertenzija, dislipidemija). Dejansko mora insulin, da se veže na svoje receptorje, prečkati endotelij in vstopiti v medcelični prostor. V primeru primarne okvare endotelijskih celic je moten transendotelijski transport insulina. Posledično se lahko razvije stanje IR. V tem primeru bo IR sekundarna endoteliopatija (slika 1).

riž. 1. Možna vloga endotelijske disfunkcije pri razvoju sindroma insulinske rezistence

Za dokaz tega stališča je treba raziskati stanje endotelija pred pojavom simptomov IR, t.j. pri posameznikih z visokim tveganjem za razvoj metaboličnega sindroma. Verjetno so otroci, rojeni z nizko porodno težo (manj kot 2,5 kg), izpostavljeni velikemu tveganju za razvoj sindroma IR. Prav pri teh otrocih se kasneje v odrasli dobi pojavijo vsi znaki presnovnega sindroma. To je povezano z nezadostno intrauterino kapilarizacijo razvijajočih se tkiv in organov, vključno s trebušno slinavko, ledvicami in skeletnimi mišicami. Pregled otrok, starih 9-11 let, rojenih z nizko porodno težo, je kljub odsotnosti drugih znakov IR pokazal pomembno zmanjšanje endotelija odvisne vaskularne relaksacije in nizko raven antiaterogene frakcije lipoproteinov visoke gostote. Ta študija kaže, da je endoteliopatija dejansko primarna za IR.

Do danes ni bilo pridobljenih zadostnih podatkov v prid primarni ali sekundarni vlogi endoteliopatije pri nastanku IR. Hkrati pa je dejstvo neizpodbitno da je endotelna disfunkcija prvi člen v razvoju ateroskleroze, povezane z IR sindromom ... Zato ostaja iskanje terapevtskih možnosti za obnovo okvarjenega endotelnega delovanja še vedno najbolj obetavno pri preprečevanju in zdravljenju ateroskleroze. Vsa stanja, vključena v koncept presnovnega sindroma (hiperglikemija, arterijska hipertenzija, hiperholesterolemija), poslabšajo disfunkcijo endotelijskih celic. Zato bo odprava (ali korekcija) teh dejavnikov zagotovo prispevala k izboljšanju endotelijske funkcije. Antioksidanti, ki odpravljajo škodljive učinke oksidativnega stresa na žilne celice, pa tudi zdravila, ki povečajo proizvodnjo endogenega dušikovega oksida (NO), kot je L-arginin, ostajajo obetavna zdravila, ki izboljšujejo delovanje endotelija.

V tabeli 2 so navedena zdravila, za katera se je izkazalo, da so antiaterogene z izboljšanjem endotelijske funkcije. Sem spadajo: statini ( simvastatin ), zaviralci angiotenzinske konvertaze (zlasti enalapril ), antioksidanti, L-arginin, estrogeni.

Eksperimentalne in klinične študije za identifikacijo primarne povezave v razvoju IR se nadaljujejo. Hkrati se iščejo zdravila, ki lahko normalizirajo in uravnotežijo endotelijske funkcije pri različnih manifestacijah sindroma inzulinske rezistence. Zdaj je postalo povsem očitno, da lahko to ali ono zdravilo deluje antiaterogeno in preprečuje razvoj srčno-žilnih bolezni le, če neposredno ali posredno obnavlja normalno delovanje endotelijskih celic.

simvastatin -

Zokor (trgovsko ime)

(Merck Sharp & Dohme Idea)

enalapril -

Vero-enalapril (trgovsko ime)

(Veropharm CJSC)