Kateri hormoni uravnavajo delovanje ledvic. Ledvični prostaglandini

V človeškem endokrinem sistemu ni manjših hormonov, odličen primer tega so ledvični hormoni. Vsak od njih ima pomembno vlogo pri zdravju telesa. Zagotavljajo vitalne procese, brez katerih bi bil sam obstoj organizma nemogoč. Napake pri njihovi sintezi vodijo do resnih posledic. A zahvaljujoč dosežkom sodobne medicine na tem področju ni brezupnih situacij.

Katere hormone proizvajajo ledvice?

Ledvice niso omejene le na čiščenje in odstranjevanje toksinov. Sodelujejo pri proizvodnji hormonov, čeprav jih organi notranje sekrecije ne prepoznajo. Ena ali druga bolezen ledvic je pogosto povezana s hormonskimi motnjami. Urolitiaza je pogosto posledica okvare ščitnice, vztrajen cistitis pa lahko nastane zaradi težav z ženskimi spolnimi hormoni, ledvice pa so odgovorne za sintezo učinkovin, kot so renin, eritropoetin, kalcitriol in prostaglandini. Vsak od njih ima svoje mesto v kompleksnem sistemu telesa.

Ta snov uravnava krvni tlak osebe. Če telo izgubi veliko količino vode in s tem soli (na primer med potenjem). Zaradi njihovega pomanjkanja se krvni tlak zniža. Srce izgubi sposobnost oskrbe s krvjo v vseh organih. V tem času ledvice začnejo aktivno proizvajati renin. Hormon aktivira beljakovine, ki zožujejo krvne žile, zaradi česar se tlak dvigne. Poleg tega hormon "daje ukaz" nadledvičnim žlezam in povečajo količino sintetiziranega aldosterona, zaradi česar ledvice začnejo "varčevati" in ne oddajajo veliko vode in soli.

• Hipertenzija. Najpogostejša manifestacija povečane ravni hormona, čeprav zaradi tega trpi celoten srčno -žilni sistem. Postopek zapletejo starostne spremembe v žilah, zato se krvni tlak dvigne pri 70% ljudi, starejših od 45 let.
• Bolezni ledvic. Zaradi hipertenzije ledvice filtrirajo kri pod velikim pritiskom, filtri imajo težave in se lahko zlomijo. Posledično se kri ne filtrira pravilno, pojavijo se znaki zastrupitve, same ledvice pa se vnamejo.
• Odpoved srca. Zaradi visokega krvnega tlaka srce izgubi sposobnost črpanja velikih količin krvi.

Sinteza eritropoetina

Drugi hormon, ki ga proizvajajo ledvice, se imenuje eritropoetin. Njegova glavna naloga je spodbujati proizvodnjo rdečih krvnih celic. Rdeče krvne celice potrebujejo kisik za vse celice v telesu. Povprečna življenjska doba eritrocitov je 4 mesece. Če se njihova količina v krvi zmanjša, ledvice kot odgovor na hipoksijo začnejo aktivno sintetizirati eritropoetin. Z njegovo pomočjo nastajajo rdeče krvne celice.

Ljudem, ki trpijo za anemijo različne resnosti, se predpisujejo zdravila z eritropoetinom. To še posebej velja za ljudi z rakom, ki so bili podvrženi kemoterapiji. Eden od njegovih stranskih učinkov je zatiranje procesa hematopoeze in v tem primeru je anemija neizogibna. Uporaba zdravila "Eritropoetin" 2 meseca na nek način poveča raven hemoglobina.

Kalcitriol

Ledvice proizvajajo presnovek vitamina D3, hormona, ki sodeluje pri presnovi kalcija. S pomočjo kalcitriola lahko telo proizvede vitamin D. Če hormon, ki ga sintetizirajo ledvice, v nezadostnih količinah vstopi v krvni obtok, pride do odpovedi proizvodnje vitamina D. To je še posebej nevarno za otroke, čeprav je pomanjkanje tega vitamina nevarno tudi za odrasle. Vitamin D prispeva k absorpciji kalcija v telesu. Zaradi tega so zaradi pomanjkanja kalcitriola možni rahitis in lezije živčno -mišične razdražljivosti, zaradi katerih mišice oslabijo, kosti postanejo krhke in pojavijo se težave z zobmi.

Vsak ledvični hormon ima svojo funkcijo in velja za vitalnega. Nekatere bolezni prispevajo k hiper- ali hipoprodukciji renina, eritropoetina, prostaglandina in kalcitriola. Napaka v človeškem telesu vedno vodi do katastrofalnih rezultatov, zato je treba pozornost nameniti sečnemu sistemu kot enemu izmed temeljnih.

Človeški sečni sistem

Odgovoren za normalizacijo krvnega tlaka in vzdrževanje hormonske ravni.

Ker je oseba sestavljena iz 80% vode, ki prinaša koristne snovi in ​​toksine, sečni sistem filtrira in odstrani odvečno vlago. Čistilna struktura vključuje: dve ledvici, par sečevodov, sečnico in mehur.

Sestavine sečnega sistema so kompleksni anatomski mehanizmi. Prizadenejo ga različne okužbe, zaradi česar je delovanje celotnega sistema moteno.

Namen ledvic

Njihove glavne funkcije so naslednje:

• izločanje produktov razgradnje beljakovin in toksinov iz telesa;
• sodelovanje v presnovnih procesih v telesu;
• sprememba krvi iz arterijske v vensko;
• sodelovanje v izbirnih postopkih;
• stabilno vzdrževanje količinske in kakovostne sestave ionov mikroelementov;
• uravnavanje vodno-solnega in kislinsko-bazičnega ravnovesja;
• nevtralizacija proizvodov iz okolja;
• proizvodnja hormonov;
• filtriranje krvi in ​​nastanek urina.

Ledvični hormoni in njihove funkcije preučujejo zdravniki, da bi opredelili nove metode za normalizacijo delovanja telesa.

Hormoni, ki jih izločajo ledvice

Človeški sečni sistem je pomemben za delovanje celotnega telesa. Hormon, ki se proizvaja v ledvicah, ni eden, obstaja jih več: renin, kalcitriol, eritropoetin, prostaglandini. Delovanje telesa brez teh snovi je nemogoče, čeprav ne spadajo v endokrini sistem. Po operaciji odstranitve enega ali dveh organov (ledvic) zdravnik predpiše nadomestno hormonsko terapijo.

Renin

Predstavljeni ledvični hormon pomaga pri normalizaciji krvnega tlaka zaradi zoženja žilnega lumena, ko telo izgubi veliko količino tekočine in soli. Renin se proizvaja v stenah ledvic. Po tem se snov porazdeli po limfnem in krvnem sistemu.

Funkcije Renina:

• povečano izločanje aldosterona;
• povečana žeja.

V majhnih količinah renin proizvajajo:

• jetra;
• maternica;
• krvne žile.

Povečana vsebnost renina negativno vpliva na delovanje telesa:

• Pojav hipertenzije. Celoten srčno -žilni sistem trpi zaradi povečanja ravni hormona. Starost je zapleten dejavnik, zato več kot 70% ljudi po 45 letih trpi zaradi hipertenzije.
• Razvoj ledvičnih bolezni. Hipertenzija prisili ledvice, da filtrirajo kri pod velikim pritiskom. Zaradi povečane obremenitve lahko čistilni mehanizmi motijo ​​njihovo delo. To povzroča slabo filtriranje krvi in ​​pojav znakov zastrupitve, vnetje izločevalnega sistema.
• Razvoj srčnega popuščanja. Visok krvni tlak moti sposobnost srca, da črpa velike količine krvi.

Eritropoetin

Ledvice izločajo hormon, imenovan eritropoetin. Njegova proizvodnja je odvisna od razpoložljivosti kisika v obtočnem sistemu. S svojo majhno količino se hormon sprošča in spodbuja zorenje eritroblastov. Povečanje števila rdečih krvnih celic pomaga zmanjšati hipoksijo v organih.

Ob zadostni količini kisika se eritropoetin ne sprošča in število rdečih krvnih celic se ne poveča. Ljudje z anemijo jemljejo zdravila z navedenim hormonom po navodilih zdravnika. Povečano tveganje opažamo pri bolnikih z rakom, ki so bili podvrženi kemoterapiji.

Ker testosteron pri moških prispeva tudi k proizvodnji tega hormona, je normalna raven rdečih krvnih celic pri močnejšem spolu višja.

Prostaglandini

Predstavljeni ledvični hormon je različnih vrst: A, D, E, I. Manj so raziskani kot njihovi kolegi. Njihovo sintezo spodbujajo arterijska hipertenzija, vnetni procesi, pielonefritis ali ishemija. V možganskem predelu ledvic nastane hormon.

Funkcije prostaglandinov so:

• povečanje dnevnega izločanja urina;
• izločanje natrijevih ionov iz telesa;
• povečano slinjenje in zmanjšana proizvodnja želodčne kisline;
• razširitev žilnega lumena;
• spodbujanje krčenja gladkih mišic;
• uravnavanje ravnotežja vode in soli;
• spodbujanje proizvodnje renina;
• normalizacija krvnega tlaka;
• aktiviranje krvnega pretoka v glomerulih nefronov.

Kalcitriol

Telo skozi vse življenje proizvaja ta hormon. Vrhunec proizvodnje pri otrocih in mladostnikih.

• Hormon uravnava količino kalcija v skeletnem sistemu in spodbuja aktivno rast telesa.
• Spodbuja absorpcijo vitamina D 3, ki ga človek dobi s soncem in s hrano.
• Kalcijevi ioni aktivirajo delovanje cilij v črevesju, zaradi česar v telo vstopi več hranil.

Hormoni, ki vplivajo na ledvice

Tej vključujejo:

• Aldosteron. Njegovo izločanje spodbuja zmanjšanje količine natrija v krvni plazmi. Aldosteron je potreben za aktiviranje reabsorpcije določenega elementa v sledovih in sproščanje kalija.
• Kortizol. Poveča kislost urina in spodbuja nastanek amoniaka.
• Mineralokortikoidi. Spodbuja popolno izločanje vode.
• Vazopresin. Majhna količina snovi povzroči razvoj osrednjega diabetesa insipidusa. Sestavina je potrebna za ponovno absorpcijo vode in vzdrževanje količine v telesu ter za koncentriranje urina.
• Paratiroidni hormon. Treba je povečati raven kalcija v telesu, spodbuja izločanje fosfatov in bikarbonata.
• Kalcitonin. Glavna funkcija snovi je zmanjšati resorpcijo kostnega sistema.
• atrije. Spodbuja izločanje natrija, sprostitev žilnih mišic, znižuje krvni tlak in zmanjšuje volumen krvi.

Ledvični hormon, za katero koli funkcijo, za katero je odgovoren, mora telo proizvajati brez motenj. V nasprotnem primeru bodo patologije sečnega sistema povzročile nepopravljivo škodo za zdravje ljudi.

prof. Kruglov Sergej Vladimirovič (levo), Kutenko Vladimir Sergejevič (desno)

Urejevalnik strani: Kutenko Vladimir Sergejevič

Kudinov Vladimir Ivanovič

Kudinov Vladimir Ivanovič, Kandidat medicinskih znanosti, izredni profesor Rostovske državne medicinske univerze, predsednik Združenja endokrinologov regije Rostov, zdravnik - endokrinolog najvišje kategorije

Dzherieva Irina Sarkisovna

Dzherieva Irina Sarkisovna Doktor medicinskih znanosti, izredni profesor, endokrinolog

1. poglavje

M. J. DUNN

Od leta 1967, ko je bila odkrita sinteza prostaglandina E 2 (PGE 2) v ledvični meduli, je naše znanje o biokemiji ledvičnih prostaglandinov napredovalo izjemno hitro. Terminologija ustreznih biokemičnih procesov je precej preprosta. Izraz "eikozanoidi" se nanaša na vse oksidirane produkte arahidonske kisline (eikosatetraenojska kislina), vključno s prostanoidi, ki nastanejo po poti ciklooksigenaze, ter maščobnimi hidroksi kislinami in levkotrieni, ki jih tvori pot lipokoigenaze. Prostanoidi, ki vključujejo prostaglandine in tromboksan, nastanejo s ciklooksigenacijo arahidonske kisline, levkotrieni in maščobne hidroksi kisline pa so produkti pretvorbe te kisline po poti lipoksigenaze. Dienski prostaglandini (t.j. vsebujejo dve dvojni vezi) so derivati ​​arahidonske kisline; njihova oznaka uporablja indeks 2. Monoenski in trienski prostaglandini, ki so zelo redki, imajo indekse 1 in 3 in nastanejo iz bishomo-γ-linolenske in eikozapentaenojske kisline. Učinki, ki vodijo do sinteze ledvičnih prostaglandinov, praviloma aktivirajo acil hidrolaze, zlasti fosfolipazo A 2, ki povzroči pojav arahidonske kisline, ki je na voljo za delovanje encima ciklooksigenaze. Prostaglandini, ki nastanejo v ledvicah, se ne shranjujejo v celicah, ampak se izločajo in, kot običajno velja, delujejo lokalno, kar upravičuje njihovo razvrstitev kot regulatorje tkiv (avtokoidi). Ledvično tkivo hitro presnavlja prostaglandine, vendar se izločajo tudi v vensko kri ledvic ali v urin. V različnih plasteh ledvic in v različnih delih nefrona ima sinteza prostaglandinov pomembne značilnosti. Biokemija prostaglandinov na splošno in zlasti ledvičnih prostaglandinov je bila obravnavana v več podrobnih pregledih.

BIOKEMIJA SENTEZE PROSTAGLANDINA LETVICE

Vloga acilhidrolaze ali fosfolipaze

Sinteza prostaglandinov v ledvicah je, tako kot njihova sinteza v drugih organih in celicah, odvisna predvsem od aktivnosti acil hidrolaz, ki s sproščanjem arahidonske kisline deacilirajo fosfolipide (zlasti fosfatidilinositol). Po vključitvi 14 C-arahidonske kisline v celične fosfolipide izolirane kunčje perfundirane točke stimulacija proizvodnje prostaglandina z bradikininom vodi do sproščanja 14 C-PGE 2 v perfuzat. Kasneje so Isakson in sod. Z uporabo perfuzijskega medija z albuminom lahko pokazali, da bradikinin poveča sproščanje arahidonata iz ledvic, predhodno označenega s 14 C-arahidonsko kislino, in da se sprosti bistveno več arahidonata, kot se pretvori v prostaglandine po poti ciklooksigenaze. Približno enako se zgodi med ishemijo in očitno je glavni vir arahidonata v tem primeru fosfatidilholin. Arahidonska kislina, ki se sprošča pod vplivom ustreznih dražljajev, se v glavnem reaktivira v fosfolipide, manjši del (manj kot 5-10%) pa se pretvori v prostaglandine. Ko se živali zadržujejo na dieti z nezadostno količino maščobnih kislin, se ne zmanjša le količina arahidonske kisline v ledvicah, ampak se zavira tudi sinteza prostaglandinov.

Večina stimulansov sinteze prostaglandinov tako v ledvicah kot v drugih tkivih poveča sproščanje arahidonske kisline iz fosfolipidov bodisi z neposredno aktivacijo fosfolipaze bodisi na nek način poveča občutljivost fosfolipidnega substrata na delovanje tega encima. To velja za peptidne stimulante (angiotenzin II, bradikinin in vazopresin), kalcij in ishemijo. Čeprav bomo o učinku peptidov in drugih stimulatorjev sinteze prostaglandinov govorili v nadaljevanju, je priporočljivo, da se mu zdaj posveti pozornost, da se poudari pomen fosfolipaze. Schwartzman et al. predlagal, da ledvične celice vsebujejo bazene lipidov, občutljive na hormone in hormonsko neobčutljive. Peptidni hormoni aktivirajo biosintezo prostaglandinov iz skupine, občutljive na hormone, ki je tesneje povezana s ciklooksigenazo kot hormon, neobčutljiv bazen, stimuliran v pogojih ishemije ali vnosa eksogene arahidonske kisline.

Fosfolipaze A 2 in C sta encima, odvisna od kalcija; Trenutno obstaja veliko dokazov o odvisnosti od kalcijeve in ledvične acilne drolaze. Poskusi z odseki ali homogenati medule ledvic so pokazali odvisnost sinteze prostaglandinov od kalcija in pokazali pomembno stimulacijo proizvodnje teh spojin po izpostavitvi ionoforju za dvovalentne katione A23187 v prisotnosti zunajceličnega kalcija. Povečanje proizvodnje prostaglandinov po stimulaciji s kalcijem spremlja povečano sproščanje arahidonske kisline. Omeniti velja dejstvo (verjetno fiziološkega pomena), da sečnina zavira sproščanje arahidonske kisline in PGE 2, ki ga povzroča kalcij, iz ledvične medule. Craven in DeRubertis sta poudarila kritičen pomen kalcija in kalcijevo-kalmodulinskega kompleksa za sintezo PGE 2 v medulli ledvic, zlasti pod delovanjem vazopresina, in podala dokaze o zaviralnem učinku sečnine na sproščanje, ki ga stimulira vazopresin PGE 2. Kalmodulin, beljakovina, regulirana s kalcijem v večini celic, je lahko dejavnik, ki ima ključno vlogo pri uravnavanju aktivnosti in reaktivnosti fosfolipaze. Okahara et al. podaljšali rezultate poskusov in vitro, ki so pokazali, da infuzija A23187 ali kalcija v ledvično arterijo psov 10-krat poveča izločanje PGE 2, hkrati pa poveča pretok krvi skozi ledvice in izločanje renina.

O endogenih zaviralcih fosfolipaze je malo podatkov, čeprav nedavni poskusi kažejo, da znotrajcelični ciklični adenozin monofosfat (cAMP) zavira aktivnost fosfolipaze v kulturi ledvičnih celic, s čimer zavira regulacijo sinteze prostatlandina, kot se to zgodi, in v primeru zaviranja ciklična sinteza AMP trombofosfata 2 (TXA 2) v trombocitih. Ker PGE 2 in PG1 2 spodbujata aktivnost adenilat ciklaze v večini ledvičnih celic, zaviralni učinek cAMP na sproščanje arahidonske kisline služi kot samoomejevalni mehanizem za sintezo PG. Protivnetni nadledvični steroidi prav tako zmanjšujejo sproščanje arahidonske kisline s spodbujanjem sinteze specifičnega proteina, imenovanega makrokortin ali lipomodulin. Ta beljakovina zmanjšuje aktivnost acil hidrolaz. Intersticijske celice ledvične medule vsebujejo steroidne receptorje, glukokortikoidi v tem tkivu pa zavirajo sintezo prostaglandinov, verjetno zaradi indukcije sinteze zaviralnega proteina (lipomodulina).

Že prve študije so dokazale obstoj aktivne sinteze PGE 2 in PGF 2α v ledvičnem možganskem tkivu. Leta 1972 so Anggard in sod. izolirano prostaglandin sintetazo (tj. ciklooksigenazo) iz mikrosomalne frakcije ledvic. Čeprav se sinteza prostaglandinov lahko pojavi tako v plazemskih membranah kot v mitohondrijih, se večina encima nahaja v endoplazemskem retikulumu, ki je prevladujoča sestavina izoliranih mikrosomov. Najbolj aktivna sinteza prostaglandinov in največja vsebnost mikrosomalne ciklooksigenaze sta značilni za ledvično medulo, vendar ima kortikalno tkivo tudi sposobnost sinteze prostaglandinov. Porazdelitev sinteze prostaglandinov v ledvičnem tkivu bo podrobneje obravnavana v nadaljevanju. Ciklooksigenazo ledvičnih maščobnih kislin, tako kot encim, izoliran iz drugih tkiv, zavirajo acetilsalicilna kislina in indometacin. Mikrosomske encime za sintezo prostaglandinov v ledvicah in vitro aktivirajo glutation in kateholamini; vendar pomen teh kofaktorjev in vivo ostaja neznan. Tako kot druge ciklooksigenaze je tudi ledvični encim verjetno predmet avtokatalitičnega uničenja, zato se po začetni aktivaciji samodejno inaktivira. Zanimivo je, da lahko ciklooksigenaza, ki katalizira nastanek prostaglandinov, hkrati oksidira različne spojine, na primer benzedin, kar lahko služi kot pomemben mehanizem za presnovo farmakoloških učinkovin v ledvični medulli. Čeprav se zdi, da večina stimulansov sinteze prostaglandinov vpliva na aktivnost fosfolipaze in s tem na razpoložljivost arahidonske kisline, se lahko aktivnost ciklooksigenaze poveča tudi pod številnimi pogoji. Povečanje sinteze prostaglandinov in tromboksana v ledvicah po obstrukciji sečnice spremlja povečanje vsebnosti ciklooksigenaze v kortikalni plasti organa. Dajanje analoga vazopresina, 1-deamino-8-D-arginin-vazopresina (DDAVP), prav tako poveča raven ciklooksigenaze v mikrosomih ledvične medule podgan s sladkorno boleznijo insipidus.

Po oksidaciji arahidonske kisline s ciklooksigenazo s tvorbo endoperoksidov lahko ledvice sintetizirajo ne le PGE 2 in PGF 2α, temveč tudi tromboksan A2 in PGI 2. Sintezo ZGO 2 smo odkrili v izoliranih perfuziranih ledvicah in v odsekih kortikalne plasti zajčjih ledvic. Vendar so druge študije pokazale, da sinteza prostaciklina ne poteka le v kortikalni plasti; najdemo ga lahko tudi v medulli ledvic živali. Čeprav jih je malo, poskusi na človeškem ledvičnem tkivu podpirajo rezultate poskusov na živalih. Z uporabo mikrosomov kortikalne in medularne plasti človeških ledvic je bilo mogoče pokazati ne le sintezo PGE 2 in PGF 2α, temveč tudi proizvodnjo pomembne količine PG1 2, zlasti v medulli. Možno je bilo registrirati sintezo majhne količine tromboksana. Drugi avtorji (o tkivu novorojenčkov) so prav tako ugotovili prisotnost procesov sinteze PGE 2 in PGF 2α v medulli in skorji človeških ledvic. Nowak in Wennmalm sta prostovoljcem injicirala urinsko arahidonsko kislino v ledvično arterijo in ugotovila pojav radioaktivnih PGE 2, PGF 2α, PGD 2 in 6-keto-PGF 1 (stabilen presnovek ZGO 1) v krvi ledvične vene . Isti prostanoidi so bili sintetizirani iz 14C-arahidonata v homogenatu človeške ledvične medule. Tako pri živalih kot pri ljudeh je ledvična sinteza prostaglandinov v medulli 10-20 krat intenzivnejša kot v kortikalni.

Presnovna razgradnja prostaglandinov

Začetno stopnjo procesa katalizira citosolni encim 15-hidroksiprostaglandin dehidrogenaza, ki tvori neaktivne 15-ketoprostaglandine. Ledvično 15-hidroksiprostaglandin dehidrogenazo smo izolirali in očistili. Hkrati sta bili najdeni dve vrsti encimov: encim tipa I za svojo aktivnost potrebuje prisotnost oksidiranega NAD +, encim tipa II pa stimulira predvsem NADP +. Kortikalna plast ledvic vsebuje bistveno več uničujočih encimov kot medula. Edino, kar je znano o fiziološki ureditvi njegove aktivnosti, je, da se pri novorojenih podganah s starostjo hitro spreminja. Nadaljnja razgradnja 15-ketoprostaglandinov se pojavi pod delovanjem prostaglandin reduktaze, ki obnovi dvojno vez med 13. in 14. ogljikovim atomom. PG1 2 in TxA 2 sta izredno nestabilna in se spontano hidrolizirata, da tvorita 6-keto-PGF 2 α in TxB 2. Ledvice so skupaj z jetri glavno mesto razgradnje ZGO 2. Znani so tudi številni encimi medsebojnega pretvarjanja prostaglandinov, in sicer prostaglandin-9-ketoreduktaza in prostaglandin-9-oksidehidrogenaza, ki jih najdemo v citosolu ledvic živali in ljudi. Pretvorba 9-keto reduktaze

PGE 2 v PGE 2a in 9-oksidehidrogenaza pretvori PGE 2α v PGE 2, pa tudi 6-keto-PGF 1α in PG1 2 v 6-keto-PGE 1. O fiziološkem ali farmakološkem pomenu teh encimov ni znano skoraj nič. Omeniti je treba, da ima 6-keto-PGE 1α, tako kot ZGO 2, antiagregacijske in vazodilatacijske učinke. Za razliko od encimov za sintezo prostaglandinov, ki so lokalizirani v mikrosomih, so vsi encimi, ki uničujejo te spojine, koncentrirani v citosolu celice. Citosolna frakcija kortikalne plasti zajčjih ledvic ima 10-krat večjo aktivnost 9-ketoreduktaze. kot isti del medule. V zadnjem času se je pokazalo, da kortikalne in medularne plasti človeške ledvice vsebujejo zgoraj omenjene uničujoče encime, vključno z 9-hidroksi dehidrogenazo, 9-ketoreduktazo, 15-oksid dehidrogenazo in 13,14-reduktazo.

Lokalizacija sinteze prostaglandinov v ledvicah

Od leta 1967, ko so bila objavljena prva poročila o sintezi prostaglandinov v meduli ledvic, je bil vtis, da se ta proces pojavlja izključno v meduli. Vendar sta leta 1973 Larrson in Anggard odkrila sintezo PGE 2 v kortikalni plasti (čeprav veliko manj intenzivno kot v medulli), kasneje pa sta s plinsko kromatografijo in masno spektroskopijo potrdila prisotnost PGE 2 in PGF 2α v kortikalna plast. V nasprotju s prejšnjimi študijami, ki so uporabljale kortikalne rezine ali homogenate, sta Larrson in Anggard izvedla poskuse na mikrosomih tega sloja, kar je omogočilo izključitev vpliva encimov, ki razgrajujejo citosol. Kljub temu je pri živalih in ljudeh sinteza večine prostaglandinov (po možnosti z izjemo PG1 2) v meduli veliko intenzivnejša kot v kortikalni. Mnogi najpomembnejši fiziološki učinki prostaglandinov v. ledvice so možne le pod pogoji njihove sinteze v kortikalni plasti, saj je prvotna domneva o izločanju prostaglandinov, sintetiziranih v plastici medule, v lumen tubulov in njihov transport v kortikalno plast očitno nevzdržen. Sodobno stališče je, da fiziološke funkcije kortikalne plasti uravnavajo prostaglandini, sintetizirani v kortikalni plasti, fiziološke funkcije medule - prostaglandini, sintetizirani v medulli. Za pojasnitev lokalizacije procesov sinteze prostaglandinov v posameznih segmentih nefronskih in ledvičnih struktur se uporabljajo tri metode: specifična histokemična in imunofluorescentna barvila, ločevanje nefronskih segmentov in celične kulture posameznih komponent nefrona. Rezultati teh treh metod se glede lokalizacije procesa dobro ujemajo; sinteza prostaglandinov v različnih ledvičnih strukturah.

Lokalizacija sinteze v kortikalni plasti

Ledvična struktura

Sinteza prostaglandinov v kortikalni plasti ledvic poteka predvsem v glomerulih, arteriolah in zbiralnih tubulih. Smith et al. z uporabo protiteles proti ciklooksigenazi smo odkrili imunofluorescenčno obarvanje glomerularnega tkiva. Mori in Mine sta nedavno potrdila te ugotovitve za PGE 2, PGF 2α in 6-keto-PGF 1 z uporabo posredne imunofluorescenčne mikroskopije glomerulov. V nekaterih študijah so bili ledvični glomeruli podgan ločeni od kortikalnih tubulov in z uporabo tankoslojne kromatografije in radioimunskega testa so v njih odkrili sintezo PGE 2, PGF 2α. 6-keto-PGF 1 α (PGI 2) in tromboksan A 2 (TxA 2). V glomerularni celični kulturi je mogoče doseči rast tako epitelijskih kot mezangialnih celic. S temi metodami sta Sraer et al. In Petrulis et al. pokazala sintezo PGE 2, PGF 2α, PGI 2 in tromboksana A2 (po padajoči intenzivnosti) v epitelnih celicah, zlasti po stimulaciji z arahidonsko kislino ali kalcijevim ionoforjem. Petrulis et al. so tudi pokazali, da stimulacija sinteze prostaglandinov s peptidnimi hormoni (angiotenzin II ali arginin-vazopresin) selektivno poveča raven PGE 2, medtem ko arahidonska kislina ali kalcijev ionofor nespecifično stimulirata sintezo vseh prostaglandinov. Ta opažanja potrjujejo zgoraj omenjeni sklep o obstoju hormonsko odvisne lipaze, povezane z določeno skupino ciklooksigenaze. Scharshmidt et al. V podobnih poskusih z mezangialnimi celicami ledvičnega glomerula pri podganah so našli tudi PGE 2, PGF 2α, PGI 2 in tromboksan (v padajočem vrstnem redu), njihova stopnja sinteze v mesangialnih celicah pa je presegla hitrost v epitelijskih celicah. Tako v mezangialnih kot v epitelijskih celicah sta angiotenzin in vazopresin selektivno stimulirala sintezo PGE 2. Če nastali PGE 2 deluje kot lokalni vazodilatacijski faktor, ima to lahko pomemben fiziološki pomen za moduliranje učinkov vazokonstriktorskih peptidov na ledvične glomerule. Ni jasno, ali je učinek glomerularnih prostaglandinov posledica stimulacije kopičenja cAMP, vendar Schlondorff et al. pokazala, da PGI 2 in PGE 2 povečata raven cAMP v glomerulih. Arteriole ledvične skorje so obarvane z barvili za ciklooksigenazo in 6-keto-PGF 1α. Izolirane arteriole kortikalne plasti sintetizirajo predvsem PGI 2 in se jasno odzivajo na angiotenzin s povečanjem njegove sinteze, kar opazimo v mezenteričnih arteriolah. Proksimalni in distalni tubuli, sodeč po rezultatih imunofluorescentne mikroskopije in radioimunoloških določitev, praktično nimajo sposobnosti sinteze prostaglandinov. Zbiralni tubuli kortikalne plasti so izjema, saj so obarvani z barvili za ciklooksigenazo in PGE 2.

Lokalizacija sinteze v medulli

Sodeč po podatkih, pridobljenih na mikrosomih ali odsekih medularne plasti ledvic, medularna sinteza prostaglandinov presega njihovo proizvodnjo s kortikalno plastjo vsaj za red velikosti. Glavni kraj njihove sinteze v ledvični medulli so očitno intersticijske celice in zbiralne tubule. Obarvanje s ciklooksigenazo in neposredno imunofluorescenčno obarvanje PGE 2 potrjujeta zaključek o intenzivni sintezi prostaglandinov v intersticijskih celicah in zbiralnih tubulih medule. Muirhead et al. izolirane intersticijske celice medule kunčje ledvice in v njihovi kulturi ugotovili proizvodnjo prostaglandinov. Nato se je pokazalo, da imajo intersticijske celice medularne plasti ledvic ne le pri kuncu, ampak tudi pri podganah izrazito sposobnost sinteze prostaglandinov, edini produkt takšne sinteze pa je PGE 2. Zusman idr. prišel do istih zaključkov in poleg tega prvič pokazal reaktivnost intersticijskih celic sloja medule glede na stimulacijo s peptidnimi hormoni - angiotenzinom, bradikininom ali vazopresinom. Bohman je izoliral celice zbiralnih tubulov iz rezin medule kuncev in pokazal, da se vsaj 50% medularne sinteze PGE 2 in PGF 2α pojavi v epitelnih celicah zbiralnih tubulov. Grenier et al. In Pugliese et al. potrdili te podatke o primarni celični kulturi papilarnih zbiralnih kanalov zajca in podgane. Te celice, ki so ohranile svoje morfološke značilnosti in biokemijsko reaktivnost na vazopresin, značilne za zbiralne tubule medule, so proizvajale predvsem PGE 2 in manjše količine PGF 2α, PGI 2 (pri kuncih) ali tramboksan (pri podganah). Jackson et al. opisal preoblikovanje označene arahidonske kisline v PGE 2 z debelim delom naraščajočega kolena medularnih tubulov, pa tudi z zbiralnimi tubuli te plasti. Fiziološki pomen prostaglandinov v ledvični meduli je nedvomno povezan z uravnavanjem pretoka krvi v tej plasti, transportom klorida in natrija, pa tudi z učinkom vazopresina na reabsorpcijo vode (glej spodaj).

Tubularna sekrecija in ledvično izločanje prostaglandinov

Obstaja veliko dokazov za izločanje PGE 2 in PGF 2α v ledvičnih tubulih, zlasti v proksimalnih, z mehanizmom izločanja organske kisline. Zaviralci izločanja organskih kislin, kot sta probenecid in para-aminohipurična kislina, zavirajo tubularno sekrecijo označenih PGE 2 in PGF 2α. Indometacin ima podoben učinek. Če so v zgodnjih študijah uporabljali samo radioaktivne prostaglandine, potem Rosenblatt et al. preučevali vpliv zaviralcev izločanja organskih kislin ne le na izločanje tritiranega PGE 2, ampak tudi na izločanje PGE 2, določeno z radioimunskim testom. Avtorji so sklenili, da mehanizem izločanja organskih kislin določa le majhen odstotek transkanalnega gibanja prostaglandinov, saj probenecid in para-aminohipurična kislina nista spremenili količine PGE 2, odkrite z radioimunsko metodo v urinu, kljub izraziti inhibiciji izločanje tritiranega PGE 2. Izolirani perfuzirani proksimalni tubuli iz kunčjih ledvic izločajo PGE 2, vendar takega izločanja ni bilo mogoče zaznati v padajočem kolenu Henlejeve zanke. Frolich et al. prvič določil vrednost ravni prostaglandinov v urinu kot pokazatelj njihove ledvične sinteze. Avtorji so pokazali, da se je koncentracija PGE 2 in PGE 2α v urinu povečala po intrarenalni infuziji angiotenzina II ali arahidonske kisline pri psih. Prisotnost PGE 2 in PGF 2α v urinu je posledica njihove intrarenalne sinteze, saj sistemska uporaba teh spojin ne vpliva na njihovo vsebnost v urinu. Z uporabo metode zaporedne ustavitve perfuzije so bili pridobljeni rezultati, ki kažejo, da sta PGE 2 in PGF 2α vstopila v urin iz sten Henlejeve zanke, kar je v nasprotju s kasnejšimi podatki o odsotnosti izločanja PGE 2, vsaj v padajoče koleno zanke Henle. Pri psih, ki so jim injicirali bradikinin ali angiotenzin, je prišlo do hkratnega povečanja izločanja prostaglandinov v vensko kri snopov in izločanja teh spojin v urin. Vzporedno določanje PGE 2 in PGF 2α je bilo izvedeno tudi v ledvični venski krvni plazmi in urinu po zaviranju sinteze prostaglandinov v ledvicah z indometacinom in meklofenamatom pri psih brez anestezije. Odkrita je bila tesna korelacija med indeksi stopnje inhibicije, izračunanimi na podlagi ravni PGE 2 in PGF 2α v venski krvni plazmi in urinu. Ciabattoni, Patrono et al. temeljito ovrednotiti natančnost določanja prostaglandinov v urinu tako na bazalni ravni kot v pogojih stimulacije. Avtorji so ugotovili, da ravni prostaglandinov v urinu natančno "odražajo njihovo sintezo v pakiranjih, če se pri analizi urina uporabijo ustrezne metode. Pomembne spremenljivke, katerih vpliv na rezultate določitev je treba upoštevati ali izključiti, so kontaminacija urina pri moških s semensko tekočino, temperatura, trajanje zbiranja urina in tudi faza menstrualnega cikla pri ženskah. Natančna določitev prostaglandinov v urinu zahteva ekstrakcijo, kromatografsko ločevanje in zanesljive preskusne metode s plinsko kromatografijo in masno spektroskopijo ali radioimunoanalizo po ločitvi s tankoslojno ali visoko zmogljivo tekočinsko kromatografijo. Če se za zaužitje PGE 2 in PGF 2α v urinu soglasno šteje le kot rezultat njihove sinteze v ledvicah, potem obstajajo nasprotujoča si mnenja o izvoru 6-keto-PGF 1α v urinu. Patrono et al. menijo, da najpogosteje 6-keto-PGF 1α vstopi v urin zaradi ledvične sinteze prostaglandinov, medtem ko Rosenkrantz et al. pripisal velik delež 6-keto-PGF 1α urina sistemski (ekstrarenalni) sintezi PG 2. Ker je za povečanje izločanja β-keto-PGE 1α z urinom potrebna sistemska infuzija prostaciklina, se zdi verjetno (prisotnost 6-keto-PGF 1α v urinu v bazalnih pogojih in v pogojih povečane ledvične proizvodnje PGI 2 za sintezo slednjih v ledvicah.

Lipoksigenazna pot

V zadnjih nekaj letih se je povečalo zanimanje za produkte poti lipoksigenaze, zlasti za oksiforme arahidonske kisline, saj so številne študije pokazale obstoj te poti v ledvicah. Winokur in Morrison sta poročala o sintezi 12-hidroksieikosatetraenojske kisline (OETE) in 15-OETE v možganskem tkivu ledvic zajca, vendar takšne sinteze v skorji ni bilo mogoče zaznati. Jim et al. V poskusih na izoliranih ledvičnih glomerulih podgan so bili pridobljeni podatki, ki so omogočili sklep o aktivnem delovanju poti lipoksigenaze v tem tkivu, ki je sintetiziralo predvsem 12-OETE in majhno količino 8- in (ali) 9 -OETE. Poleg tega so avtorji odkrili sintezo 12-OETE s kulturo epitelijskih celic ledvičnih glomerulov podgan in s tem izključili možnost vpliva levkocitnih in trombocitnih nečistoč kot vira lipoksigenazne aktivnosti glomerulov. Kortikalni tubuli so v primerjavi z glomeruli sintetizirali relativno majhne količine 12-OETE. Fiziološki ali patofiziološki pomen te poti ostaja neznan, vendar je treba upoštevati, da so OETE močne kemotaktične in kemokinetične spojine in zato lahko igrajo vlogo pri vnetnih lezijah glomerulov.

Zaključek

Če povzamemo zgoraj navedeno, je treba poudariti, da ledvice lahko sintetizirajo vse prostanoide in nekaj maščobnih hidroksi kislin. Ključni predmet regulacije je fosfolipaza in večina stimulansov sinteze prostaglandinov aktivira ta encim, zlasti fosfolipaza A2, kar vodi do sproščanja arahidonske kisline iz fosfolipidov, predvsem iz fosfatidilholina. Po sproščanju arahidonske kisline se encim ciklooksigenaza, ki je lokaliziran v endoplazemskem retikulumu, pretvori v endoperokside, ki se nato encimsko in neencimsko pretvorijo v aktivne prostaglandine in tromboksan. Ciklooksigenazo in s tem ledvično sintezo prostaglandinov lahko za 75-90% zavremo z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili, ki jih dajemo in vivo. Razgradnja prostaglandinov se pojavi predvsem pod delovanjem 15-hidroksiprostaglandin dehidrogenaze, ki tvori biološko neaktivne 15-ketoprostaglandine. Sinteza prostaglandinov v ledvicah poteka v določenih delih nefrona. Prostaglandini, sintetizirani v kortikalni plasti ledvic (o glomerulih in arteriolah), nedvomno (sodelujejo pri uravnavanju ledvičnega pretoka, stopnji glomerularne filtracije in izločanju renina. Prostaglandini, ki jih sintetizira medula, verjetno modulirajo pretok krvi v neposrednih žilah ta plast, reabsorpcija natrija in klor ter reakcija zbiralnih kanalov na vazopresin Vsebnost prostaglandinov v urinu in venski krvi ledvic se spreminja vzporedno s spremembo ledvične sinteze prostaglandinov med stimulacijo in zaviranjem tega procesa.

PROSTAGLANDINI, IZLOČBO NATRIJA IN DIURETIKE

Vpliv intrarenalne infuzije prostaglandinov ali arahidonske kisline na izločanje natrija

Zanimanje za možno vlogo prostaglandinov kot regulatorjev homeostaze natrija se je pojavilo po (pojav publikacij Johnston et al., Lee et al., Ki so odkrili natriurni učinek teh spojin pri psih in ljudeh.

Številni nedavni pregledi so bili namenjeni problemu učinka prostaglandinov na izločanje natrija. Obstaja soglasno mnenje, da imajo prostaglandini skupine E (PGE 1 ali PGE 2) natriurni učinek, medtem ko se pod vplivom prostaciklina (PGI 2) in PGF 2α natriureza ne poveča ali neznatno poveča. Rezultati študij izločanja natrija po sistemski infuziji prostaglandinov zahtevajo zelo natančno razlago, saj splošno znižanje krvnega tlaka pod delovanjem teh "spojin" spremlja zmanjšanje filtrirane natrijeve frakcije in vodi do globokih sprememb v njegovem izločanju ( z mehanizmi, ki so popolnoma neodvisni od intrarenalnega delovanja prostaglandinov Podatke, pridobljene pri poskusih z infuzijo prostaglandinov ali arahidonske kisline neposredno v ledvično arterijo, je lažje razlagati, ker sistemskih kardiovaskularnih učinkov, ki se pojavijo po intravenski infuziji, ni treba skrbno pretehtati Obstajajo jasni dokazi o natriuričnih učinkih PGE 1 in PGE 2 pri infuziji v ledvično arterijo. Ta zgodnja opazovanja so bila večkrat potrjena in razširjena na PHA 1 ali PHA 2. Obstaja precejšnje nesoglasje glede tega, ali je natriuric odvisen učinek neba PGE 2 le zaradi širjenja ledvičnih žil ali tudi zaradi neposredne inhibicije tubularne reabsorpcije natrija in klorida. Nekaterim raziskovalcem ni uspelo razlikovati med natriurnimi in vazodilatacijskimi učinki PGE 1 in PGE 2. Vendar pa v ozadju največje širitve ledvičnih žil zaradi dajanja acetilholina kasnejša infuzija PGE 2 poveča natriurezo, kar kaže na neposreden učinek te spojine na transport natrija. Infuzija arahidonske kisline v ledvično arterijo dramatično poveča izločanje natrija in jo, sodeč po podatkih Tannenbauma idr., Spremlja zelo rahlo povečanje ledvičnega pretoka krvi. V nasprotju s tem sta Wau in sod. Pokazala, da arahidonska kislina, ko povečanje ledvičnega krvnega obtoka blokira zoženje zgornje aorte, ne poveča izločanja natrija pri psih. Rezultati študij, izvedenih s tehnikami mikropunkcije in mikroperfuzije, so praviloma v skladu s sklepom o možnosti neposrednega zaviralnega učinka prostaglandinov na transepitelni transport natrija in klorida v različnih segmentih nefrona (glej spodaj) . PGE 2 po intravenskem dajanju poveča izločanje natrija pri podganah. Lee et al. pridobili primerljive podatke pri ljudeh, ki kažejo, da intravensko dajanje (prostovoljcem) PGE 1 ali PGA 2 poveča izločanje natrija.

Zanimivo je, da ima PHI 2 kljub vazodilatacijskim lastnostim (enako ali še bolj izrazito kot pri PGE 2 in PHA 2) zelo sistemski neznaten natrijev učinek. Drugi raziskovalci pa so opazili povečanje natriureze po intrarenalni infuziji ZGO 2 pri psih. V poskusih na psih in podganah, pa tudi pri ljudeh, PGF 2α ne stimulira natriureze.

Poskusi z mikropunkcijo in mikroperfuzijo so omogočili natančnejšo oceno učinka prostaglandinov na transepitelni transport elektrolitov v posameznih segmentih nefrona. Fine et al., Z uporabo mikroperfuzije segmentov debelega dela naraščajočega kolena iz tubulov medularne plasti zajčjih ledvic in zbiranja tubulov iste plasti, niso ugotovili učinka PGE 2, PGA 2, PGF 2α ali indometacin pri pretoku natrija. Stokes in Kokko ter Jino in Imai sta dosegla različne rezultate.

Stokes in Kokko sta zabeležila zmanjšanje potencialne razlike in natrijevega toka, ko je bil PGE 2 izpostavljen zbiralnim tubulkom kortikalne in medularne plasti zajčje ledvice; ti premiki so se zgodili na zunanji (peritubularni), ne pa na notranji (luminalni) površini tubulov. Iino in Imai sta tudi pokazala, da sta PGE 2 in PGF 2α zmanjšala razliko potencialov in transport natrija v zbiralnih tubulih zajčje ledvične skorje, to zmanjšanje pa je bilo večje po dajanju deoksikortikosteron acetata (DOCA) živalim. Stokes je ta opažanja razširil na debelo naraščajoči del kortikalnih in medularnih tubulov zajčjih ledvic in pokazal, da PGE 2 zavira reabsorpcijo klorida v debelem naraščajočem delu Henlejeve zanke le iz medularne (vendar ne kortikalne) plasti. Ta učinek se je pokazal tako na peritubularni kot na luminalni površini, kar se razlikuje od zgoraj omenjenih rezultatov, pridobljenih na zbiralnih tubulih. Presenetljivo je, da zajčji serum kot tekočina za pranje preprečuje zaviralni učinek PGE 2, kar zahteva izključitev tega seruma iz gojišča. Če imajo po mnenju avtorjev prostaglandini neposreden zaviralni učinek na transport natrijevega klorida, bi lahko negativne rezultate, ki sta jih dosegla Dunn in Howe glede učinka prostaglandinov na transport NaCl in K v mešanici kortikalnih tubulov ali kortikalnih rezin, mogoče razložiti z selektivnost mest manifestacije tega dejanja. ... Poskusi z mikropunkcijo so potrdili podatke poskusov z mikroperfuzijo, ki kažejo, da se zaviralni učinek prostaglandinov, če obstaja, kaže predvsem v predelu distalnega dela nefrona in ne v proksimalnem tubulu. V poskusih z mikropunkcijo so bili pridobljeni podatki, ki kažejo na zaviranje reabsorpcije klorida s prostaglandini v debelem naraščajočem kolenu in v zbiralnem kanalu. Po prvem poročilu Gangulija, da sta indometacin in meklofenamat podvojila vsebnost natrija in klorida (vendar ne sečnine) v tkivu ledvičnih papil, so se pojavili dokazi o povečanju koncentracije tekočine na tem območju v pogojih zaviranja ledvičnega prostaglandina sinteza. To kopičenje topljenih snovi in ​​osmolov lahko igra vlogo pri delovanju indometacina na reabsorpcijo vode (glej spodaj).

Vpliv vnosa natrija na sintezo in izločanje ledvičnih prostaglandinov

Drug pristop k razjasnitvi vloge ledvičnih prostaglandinov pri uravnavanju natrijevega ravnovesja je bil določiti izločanje teh spojin med akutnimi ali kroničnimi spremembami vnosa natrija. Mnenja raziskovalcev o tem vprašanju so diametralno različna. Nekateri avtorji menijo, da obremenitev z natrijem oziroma pomanjkanje natrija zavira in spodbuja sintezo ledvičnih prostaglandinov, verjetno zaradi sprememb v proizvodnji angiotenzina, aldosterona in kininov. Drugi menijo, da je natriureza, ki spremlja obremenitev z natrijem, posledica povečane sinteze ledvičnih prostaglandinov, zlasti PGE 2. Na kratko poglejmo dejansko utemeljitev obeh mnenj.

Podatki, ki podpirajo prvo stališče, po katerem dajanje ali omejevanje natrija zavira ali povečuje izločanje ledvičnih prostaglandinov, so bili pridobljeni le pri kuncih (z izjemo ene objave). Scherer idr. so prvi pokazali, da povečan vnos natrija zmanjšuje vsebnost tkiva in ledvično izločanje PGE 2 pri kuncih. Oliw et al. In Davila et al. v poskusih na kuncih so dobili podobne rezultate, ki kažejo, da visok vnos natrija zmanjša, nizek pa poveča izločanje PGE 2 in PGF 2α z urinom. Stahl et al. uspelo dokazati povečanje izločanja PGE 2 pri kuncih, hranjenih s prehrano z nizko vsebnostjo natrija, pa tudi povečanje proizvodnje tkiva PGE 2 v ledvicah, pri čemer je bilo največje povečanje zabeleženo v zunanjih delih medule. Zmanjšanje količine natrija v telesu zdrave osebe zaradi 5-dnevne diete z nizko vsebnostjo natrija je povzročilo pričakovano povečanje aktivnosti renina v plazmi in povečanje izločanja PGE 2 in PGR 2a. Akutna infuzija fiziološke raztopine je v 1–4 urah hitro zmanjšala koncentracijo PGE 2 in PGF 2α v urinu, vendar drugi raziskovalci niso opazili sprememb pri izločanju PGE 2 ali PGF 2α pri posameznikih na dieti z omejenim vnosom natrija.

Podatki o povečanju sinteze in izločanja PGE 2 pod obremenitvijo z natrijem so bili pridobljeni predvsem pri študiji ledvic pri ljudeh. Povečanje volumna plazme po delnem potopitvi v vodo je povečalo izločanje PGE 2 z urinom pred in po dajanju indometacina. Kaue et al. poročali o trikratnem zvišanju ravni PGE 2 v urinu po intravenski raztopini soli pri prostovoljcih, ki so na dieti prejemali 40 ali 200 mmol natrija. V ozadju povečanja volumna plazme pri zdravih posameznikih so opazili tudi povečanje vsebnosti 6-keto-PGF 1α, presnovka ZGO 2 v urinu. Akutna intravenska uporaba fiziološke raztopine pri hipertenzivnih bolnikih je povzročila skoraj dvakratno povečanje izločanja PGE 2. Peroralno nalaganje natrija pri podganah za nekaj tednov je povečalo tudi vsebnost PGE 2 v urinu. Čeprav je te nasprotujoče si podatke težko uskladiti, "ne moremo biti pozorni (razlika v rezultatih pri poskusnih živalih (kuncih), pri katerih obremenitev z natrijem zmanjša izločanje prostaglandinov, in pri ljudeh, pri katerih se njihovo izločanje poveča pod istimi pogoji.

Učinek zaviralcev ciklooksigenaze na izločanje natrija

Ker zgornji podatki o vplivu vnosa natrija na izločanje prostaglandinov niso omogočili doseganja soglasja, so se številni avtorji odločili za drugačen pristop in se obrnili na zaviranje sinteze prostaglandinov, da bi pojasnili njegov učinek na izločanje natrija. Glavna ovira za jasno razlago rezultatov številnih tovrstnih študij je, da lahko zaviralci ciklooksigenaze zmanjšajo izločanje natrija z zmanjšanjem ledvičnega pretoka, hitrostjo glomerularne filtracije in filtrirano natrijevo frakcijo in ne le z blokiranjem neposrednega delovanja prostaglandinov na natrij. in transport klorida v nefronu. Objavljeni podatki o sposobnosti inhibitorjev sinteze prostaglandinov, da vsaj pod določenimi pogoji zmanjšajo izločanje natrija, so manj protislovni. Leta 1967, še preden sta Vane et al. opisali zaviralni učinek acetilsalicilne kisline na ciklooksigenazo maščobnih kislin, Ramsay in Elliott sta poročala, da je intravensko dajanje te kisline zmanjšalo stopnjo izločanja natrija in klorida za 50% pri anesteziranih psih. Berg in Bergan sta potrdila te ugotovitve, a tudi ugotovila, da acetilsalicilna kislina zmanjšuje "ledvični pretok krvi", ne da bi zmanjšala hitrost glomerularne filtracije. Drugi avtorji so opazili tudi zmanjšanje izločanja natrija pod vplivom zaviralcev ciklooksigenaze pri izoliranih perfuziranih ledvicah psov in pri psih brez anestezije pod obremenitvijo z natrijem. Pri nedotaknjenih ali delno nefrektomiziranih živalih zaviranje sinteze prostaglandinov pred nalaganjem natrija ni imelo opaznega učinka. Šibki učinek zaviranja aktivnosti ciklooksigenaze na izločanje natrija pri nedotaknjenih psih so opisali drugi avtorji. Podatki o potencialnem pridobivanju ­ natriureza pri psih pod delovanjem zaviralcev ciklooksigenaze ni bila potrjena. Gagnon in Felipe pri anesteziranih in neanesteziranih živalih v vodnih pogojih nista ugotovila sprememb pri izločanju natrija ­ hrupna obremenitev pod vplivom meklofenamata; hkrati pa pri dehidriranih psih v pogojih solne obremenitve, izločanja ­ koncentracija natrija pod delovanjem tega zdravila se je zmanjšala.

Rezultati poskusov na podganah kažejo, da imajo snovi, ki zavirajo sintezo prostaglandinov, antisodiumorski učinek. Prvi podatki, ki sta jih pridobila Susie in Sparks, po katerih acetilsalicilna kislina zmanjša izločanje natrija in poveča volumen zunajcelične tekočine, so bili večkrat potrjeni. Feldman et al. dosegli zmanjšanje izločanja natrija z urinom pri podrenalektomiranih podganah z uporabo nesteroidnih protivnetnih zdravil; Čeprav naj bi te snovi medsebojno delovale z mineralokortikoidnimi receptorji, so raziskovalci ugotovili, da je zadrževanje natrija bolje povezano z zaviranjem ciklooksigenaze in zmanjšanjem sinteze prostaglandinov. Kadokawa je skrbno ovrednotil učinke petih nesteroidnih protivnetnih zdravil in je z indometacinom, fenilbutazonom (butadionom), tolmetinom in acetilsalicilno kislino (vendar ne amidopirinom) ugotovil od odmerka odvisno zmanjšanje volumna urina in izločanje natrija. Poudariti je treba, da se takšni premiki lahko nadomestijo z homeostatskimi mehanizmi, zaradi katerih se homeostaza natrija in natriurne reakcije po 10 dneh normalizirajo, kljub nadaljevanju dajanja navedenih sredstev. Zmanjšanje izločanja natrija pri podganah je mogoče opaziti, če ni sprememb v ledvični hemodinamiki.

Učinek zaviralcev ciklooksigenaze na izločanje natrija pri ljudeh je odvisen od pogojev študije. Zdravi posamezniki imajo lahko nepričakovane spremembe pri izločanju natrija ali zmanjšano izločanje natrija in vode. Zdi se, da indometacin ne spremeni odziva na infuzijo fiziološke raztopine ali povečanje prostornine plazme, ko je potopljen v vodo. Vendar pa pri osebah z nizko vsebnostjo natrija v telesu ali pri bolnikih z zadrževanjem natrija indometacin zmanjša njegovo izločanje. Arisz, Donker et al. so prvi pokazali, da zaviranje ledvične sinteze prostaglandinov pri bolnikih z nefrotskim sindromom znatno zmanjša izločanje natrija. Uvedba zaviralcev sinteze prostaglandinov pri bolnikih s cirozo jeter vodi tudi do zmanjšanja izločanja natrija, kar je verjetno posledica zmanjšanja ledvičnega pretoka krvi in ​​hitrosti glomerulne filtracije. Vnos indometacina pri bolnikih z Barterjevim sindromom povzroči pozitivno ravnovesje natrija in zmanjša njegovo izločanje. Nekaj ​​dvoumnosti v rezultatih takšnih opazovanj je lahko odvisno od neenake inhibicije sinteze prostaglandinov. Torej, čeprav sta Epstein et al. prišli do zaključka, da indometacin ne vpliva na natriurezo pri zdravih posameznikih po potapljanju v vodo, če predhodno niso znižali vsebnosti natrija v telesu, vendar so med jemanjem indometacina subjekti obdržali znatno izločanje prostaglandinov. Upoštevati je treba, da zaviralci ciklooksigenaze redko zmanjšajo sintezo prostaglandinov za več kot 70-90% in zato tkivu teh tkiv ne popolnoma odvzamejo, ampak le zmanjšajo njihovo količino, kar lahko vpliva na transport natrija in hemodinamiko ledvic.

Učinek diuretikov na sintezo prostaglandinov v ledvicah

Williamsonova raziskava, ki je odkrila, da indometacin blokira ledvično vazodilatacijo (ne pa tudi povečano natriurezo), ki jo povzroči intravensko dajanje furosemida ali etakrinske kisline psom, je opozorila na možno vlogo ledvičnih prostaglandinov kot posrednikov pri delovanju diuretikov, ki spodbujajo natriurezo do obsežne študije tega problema. Večina raziskovalcev je pridobila podatke o povečanju izločanja prostaglandinov v urinu po parenteralni uporabi furosemida, etakrinske kisline, bumetanida in klorazanila pri psih in ljudeh. Prvi podatki Abeja in drugih, ki kažejo, da intravensko dajanje furosemida spodbuja izločanje prostaglandinov v urinu pri ljudeh, so bili večkrat potrjeni. Weber, Scherer idr. dokazalo, da intravensko dajanje furosemida poveča raven urina ne le za PGE 2, ampak tudi za PGF 2α. Ti avtorji menijo, da pride do povečanja sinteze in izločanja ledvičnih prostaglandinov zaradi akutne stimulacije fosfolipidne deacilacije s posledičnim povečanjem vsebnosti arahidonske kisline v plazmi. V zvezi s tem je treba omeniti dejstvo, da dajanje furosemida in vivo poveča proizvodnjo PG1 2 v aorti podgan in vitro. Ciabattoni, Patrono et al. potrdili zgornje podatke o učinku furosemida na raven PGE 2 in PGF 2α v urinu pri ljudeh ter pokazali tudi močno povečanje izločanja tromboksana B2 in 6-keto-PGE 1α (stabilen produkt hidrolize PGI 2) ) po intravenski uporabi furosemida pri zdravih posameznikih. Povečanje izločanja prostaglandinov ne traja dolgo, trajanje povečanja natriureze in izločanja renina pa presega obdobje povečanega izločanja prostaglandinov. Možno je, da je povečano izločanje prostaglandinov le posledica povečanega pretoka urina in natriureze, kot pravijo Brater et al. ugotovila tesno povezavo med stopnjo povečanja natriureze pod vplivom furosemida in povečanjem vsebnosti PGE 2 v urinu. Če so v vseh teh študijah diuretike dajali intravensko, je bilo v eni izmed študij dokazano, da jemanje hidroklorotiazida ali furosemida ter intravensko dajanje spironolaktona poveča izločanje PGE 2 v urinu pri ljudeh.

Spremembe ledvičnega odziva na diuretike pod vplivom snovi, ki zavirajo sintezo prostaglandinov

Kljub zgoraj navedenemu splošno sprejetemu mnenju, po katerem številni diuretiki (vsaj prehodno) spodbujajo sintezo in izločanje prostaglandinov v ledvicah, obstaja nesoglasje glede tega, ali je mogoče spremeniti natriurezo pod vplivom zdravil, ki zavirajo sintezo prostaglandinov. Močni diuretiki, kot so furosemid, etakrinska kislina in bumetanid, pri intravenski uporabi izperejo vazodilatacijo ledvic, za katero se zdi, da je začasna in vzročna povezava s povečanjem sinteze ledvične prostagliidije. Zaviranje tega procesa z indometacinom ali podobnimi sredstvi zmanjša ali popolnoma odpravi ledvično vazodilatacijo, ki jo povzročajo etakrinska kislina, furosemid in bumetanid. Čeprav lahko takšna vazodilatacija poveča diuretično stimulirano natriurezo, zlasti ob prisotnosti zadrževanja natrija v telesu, večina dokazov kaže, da je glavni natriurični učinek diuretikov predvsem posledica njihovega neposrednega učinka na tubule. Nekaterim raziskovalcem je uspelo ločiti vazodilatacijo od natriureze, kar kaže, da zaviralci ciklooksigenaze odstranijo to razširitev, ne da bi vplivali na natriurezo. Williamson et al., Enkratna uporaba furosemida ali etakrinske kisline ni uspela zmanjšati natriurnega odziva psov z indometacinom. Ob natančni analizi krivulj odziva na odmerek sta Bailie et al. prav tako ni uspelo dokazati, da zaviranje sinteze prostaglandinov zmanjšuje natriurski učinek furosemida. Dodatno pomembno vprašanje se nanaša na sposobnost indometacina, da spremeni farmakokinetiko furosemida. Data et al. je pokazala, da indometacin zmanjšuje ledvični in ekstrarenalni očistek furosemida pri psih, vendar se natriurični učinek slednjega, sodeč po razmerju natrija in furosemida v urinu, pod vplivom indometacina ne spremeni. V celoti gledano imajo poskusi, v katerih ni bilo mogoče razkriti zaviralnega učinka indometacina in podobnih učinkovin na natriurezo, ki jih spodbujajo diuretiki, naslednje pomembne značilnosti: 1) pri poskusnih živalih ali preiskovancih je bil volumen plazme normalen ali povečan kot rezultat intravenskega dajanja fiziološke raztopine; 2) čeprav se izločanje natrija ni zmanjšalo, je zaviranje sinteze prostagladina vedno spremljalo zmanjšanje količine izločanja urina in vode, kar kaže na povečanje reabsorpcije proste vode v zbiralnih kanalih; 3) zaviralci ciklooksigenaze, zlasti v ozadju delovanja furosemida, redko popolnoma zavirajo izločanje prostaglandinov v urinu. Dejansko je izločanje prostaglandinov po dajanju furosemida z indometacinom običajno ostalo na kontrolni ravni, tj. opazili pred uvedbo furosemida. Poleg tega je bila pri vsakem odmerku indometacina zaviranje sinteze prostaglandinov v meduli in ledvičnih papilah, kjer se pojavi transport NaCl, odvisen od prostaglandinov, manj izrazito kot v skorji ledvic.

Obstaja tudi veliko nasprotujočih si podatkov, ki podpirajo stališče, da zaviranje sinteze prostaglandinov zmanjša natrirični učinek bumetanida, furosemida ali hidroklorotiazida pri ljudeh, psih in podganah. Olsen et al. je pokazala, da indometacin zmanjšuje natriurezo, ki jo povzroča bumetanid, in vazodilatacijo ledvic pri psih. Poleg tega je indometacin oslabil (za 20%) natriurski učinek peroralnega bumetanida pri hipertenzivnih bolnikih. Po objavi prvih podatkov leta 1975 sta Patak idr. mnogi raziskovalci so opisali antagonistični učinek zaviralcev ciklooksigenaze na natriurezo, ki jo povzroča furosemid. Zmanjšanje natriureze je oslabilo tudi antihipertenzivni učinek furosemida. Antagonizem med indometacinom in furosemidom je bolj izrazit pri bolnikih z zadrževanjem natrija v telesu, na primer z nefrotskim sindromom. V enem od opazovanj je indometacin zmanjšal natriurezo, ki jo stimulira furosemid, za več kot 75%, hkrati pa se je hitrost glomerularne filtracije zmanjšala za 20-40%. Delovanje zdravil, ki zavirajo sintezo prostaglandinov pri nefrotičnem sindromu ali cirozi jeter, je nedvomno posredovano z zmanjšanjem ledvičnega pretoka krvi in ​​filtrirane natrijeve frakcije in ne le z zmanjšanjem neposrednega učinka prostaglandinov na transport natrija v nefronu. Po vsej verjetnosti je sposobnost nesteroidnih protivnetnih zdravil, da povzročijo edem, posledica njihovega vpliva na druge mehanizme zadrževanja natrija, na primer zmanjšanje srčnega utripa. Kramer idr. v opazovanjih zdravih prostovoljcev so lahko pokazali zaviralni učinek indometacina na natriurezo, ki ga ne spodbuja le peroralna uporaba furosemida in hidroklorotiazida, temveč tudi intravenska uporaba spironolaktona. Zmanjšanje učinka indometacina na natriurezo, povzročeno s furosemidom, je mogoče izravnati s povečanjem odmerka diuretika. Kadakawa et al. pridobili podobne podatke o neanesteziranih podganah, pri katerih so različna nesteroidna protivnetna zdravila (indometacin, fenilbutazon, tolmetin in acetilsalicilna kislina) po dajanju hidroklorotiazida zmanjšala naklon krivulje odmerka-natriurnega odziva. Drugi avtorji so tudi pokazali, da acetilsalicilna kislina zmanjšuje stopnjo ledvične vazodilatacije in povečanje natriureze, ki se pojavi pri intravenskem dajanju furosemida živalim.

Zaključek

Prostaglandini, zlasti PGE 2, imajo natrijev učinek tako zaradi širjenja ledvičnih žil kot zaradi neposrednega zaviralnega učinka na transepitelni transport klorida in natrija v nefronu. Intravensko uporabljen furosemid spodbuja ledvično izločanje vseh prostanoidov. Zaviranje sinteze prostaglandinov spremlja zmanjšanje izločanja natrija v pogojih njegovega pomanjkanja v telesu, predvsem zaradi zmanjšanja ledvičnega pretoka krvi, v nekaterih pogojih pa je značilen presežek natrija v telesu, verjetno zaradi odprava neposrednega učinka prostaglandinov na transport natrija v tubulih.

LETVNI PROSTAGLANDINI, ANTIDIURETSKI HORMONI IN VODNA EKSTRAKCIJA

Prostaglandini, zlasti PGE 2, so močni antagonisti hidroosmotskega učinka vazopresina tako v ledvicah sesalcev kot v mehurju dvoživk. Nasprotno pa zaviranje sinteze prostaglandinov z indometacinom ali drugimi zaviralci poveča učinke vazopresina in s tem poveča pretok tekočine. Mehanizem teh pojavov, čeprav je predmet številnih razprav, publikacij in študij, zaenkrat ostaja neznan. Različne teorije vidijo mehanizem zaviralnega učinka prostaglandinov ledvične medule na delovanje vazopresina v dejstvu, da te snovi zmanjšujejo aktivnost adenilat ciklaze, ki jo stimulira vazopresin, ali v dejstvu, da zmanjšujejo fizično gonilno silo, ki povzroča reabsorpcijo vode, in sicer osmolalnost intersticijske tekočine medule ledvice. Obstaja veliko podatkov o stimulaciji ledvične sinteze prostaglandinov z vazopresinom, zaradi česar se poveča tvorba tkivnih regulatorjev, ki vplivajo na načelo negativne povratne informacije. Čeprav ta razdelek povzema vse podatke o literaturi, je glavni poudarek na nedavnih publikacijah, saj je bil podoben pregled, posvečen tej težavi, objavljen že leta 1981.

Vpliv prostaglandinov na fiziološke učinke vazopresina

Leta 1965 so Orloff et al. prvič odkril, da PGE 1 zmanjša pretok vode, ki ga stimulira vazopresin, skozi steno mehurja krastače. Izkazalo se je, da je ta učinek dvofazen, odvisen od koncentracije prostaglandinov in ni prisoten le v PGE 1 ali PGE 2, ampak tudi v PGF 2α, čeprav v višji koncentraciji. Inkubacija mehurja krastače z arahidonsko kislino je prav tako zavirala pretok vode, stimuliran z vazopresinom. Nasprotno pa so TxA 2 in tromboksanu podobne spojine povečale pretok vode skozi mehur krastače. Izraženi so bili nekateri dvomi, ali so vsi učinki prostanoidov na vazopresin posledica vpliva le stabilnih prostaglandinov tipa PGE 2. V zvezi s tem je treba povedati, da tudi analogi endoperoksidov zavirajo učinek vazopresina na pretok vode skozi mehur dvoživk. Zaviranje sinteze prostaglandinov z zaviralci ciklooksigenaze ali fosfolipaze poveča reakcijo mehurja krastače na vazopresin. Grantham in Orloff sta ugotovila tudi antagonizem med eksogenim PGE 1 in vazopresinom na izoliranih in okuženih kanalih za zbiranje zajcev. Poskusi na perfundiranih zbiralnih tubulih ledvičnih papil podgan so pokazali dvojni učinek PGE 2, ki je v koncentraciji 1 μM povečal njihovo difuzijsko prepustnost za vodo, hkrati pa zmanjšal povečanje te prepustnosti pod delovanjem vazopresina. Ker je indometacin okrepil učinek vazopresina na difuzijsko prepustnost za vodo, je treba pri zaviranju delovanja vazopresina upoštevati možno vlogo drugih produktov reakcije ciklooksigenaze (PHN 2?). Poskusi in vivo z infuzijo prostaglandinov ali arahidonske kisline v ledvično arterijo so privedli do nedvoumnega zaključka, da prostaglandini povečajo pretok urina in izločanje vode, kar moti hidroosmotski učinek vazopresina. Ne smemo pozabiti, da dajanje vazodilatacijskih prostaglandinov, kot je PGE 2, povzroča številne učinke, ki nastanejo ne le zaradi neposrednega zaviranja delovanja vazopresina na ravni zbiralnih tubulov, ampak tudi zaradi povečanja pretok krvi v medulli in zmanjšanje reabsorpcije NaCl. Omeniti velja dejstvo, da PGF 2α, ki ne vpliva na ledvični pretok krvi, preprečuje učinke vazopresina, verjetno z zmanjšanjem reabsorpcije sečnine in s tem njeno vsebnostjo v tkivu ledvičnih papilov, torej z osmolalnostjo tega tkiva .

Zaviranje sinteze prostaglandinov in vivo bi moralo povečati osmolalnost urina, opaženo po dajanju vazopresina. Različni zaviralci ciklooksigenaze maščobnih kislin, kot so acetilsalicilna kislina, indometacin in meklofenamat, povečajo osmolalnost urina pri psih, podganah in ljudeh. Čeprav so nekateri raziskovalci ugotovili, da je potencialni učinek indometacina na povečanje osmolalnosti urina, ki ga povzroča vazopresin, še posebej izrazit v pogojih sprva nizke osmolalnosti, obstajajo tudi prepričljivi nasprotni podatki. Dejansko lahko po dajanju indometacina opazimo povečanje osmolalnosti urina v primeru, ko je ta kazalnik 100-300 mOsm, pa tudi, če niha med 800-1000 mOsm in celo pri dehidriranih podganah, ko je začetna osmolalnost urina doseže 2300 mOsm in se pod delovanjem indometacina poveča do 2600 mOsm. Ker indometacin povečuje ta kazalnik na kateri koli ravni - od stanja diureze do antidiureze, se del njegovega učinka po vsej verjetnosti izvaja neodvisno od delovanja vazopresina (glej spodaj).

Možni mehanizmi antagonizma prostaglandinov v povezavi s fiziološkimi odzivi na vazopresin

Medsebojno delovanje vazopresina, prostaglandinov in adenilat ciklaze

Ker vazopresin vpliva na zbiralne kanale s spodbujanjem adenilat ciklaze in povečanjem znotrajceličnega cAMP, so bile številne študije namenjene oceni učinka prostaglandinov na adenilat ciklazo, stimulirano z vazopresinom. Orloff et al. na mehurju krastač je prvič pokazal, da se antagonizem med PGE in vazopresinom kaže na ravni adenilat ciklaze, ker dodatek eksogenega cAMP odstrani učinek PGE. Kasneje so bili ti podatki potrjeni. Očitno ima odločilno vlogo koncentracija dodanih prostaglandinov, saj so nekateri avtorji opazili njihov dvofazni učinek, ko so se nizke koncentracije znižale, visoke pa spodbudile gibanje vode in posledično aktivnost adenilat ciklaze. Žal nadaljnje raziskave niso dale nedvoumnih rezultatov. Čeprav so nekateri avtorji ugotovili, da je dodatek PGE 1 ali PGE 2 zmanjšal aktivnost vazopresin občutljive adenilat ciklaze v različnih pripravkih ledvične medule ali zbiralnih kanalov, drugi niso odkrili antagonizma med prostaglandini in vazopresinom glede na aktivnost tega encima . Zanimive podatke so pridobili Morel et al. V svojih poskusih je indometacin povečal aktivacijo adenilat ciklaze, ki jo povzroča vazopresin, v izoliranih zbiralnih tubulih podganje medule, vendar dodatek PGE 1 ni zmanjšal stopnje aktivacije tega encima z vazopresinom. Jackson et al. predstavila podobne podatke, pri čemer je bilo ugotovljeno, da ibuprofen in naproksen povečata aktivacijski učinek vazopresina na adenilat ciklazo zbiralnega kanala medule podgan, arahidonska kislina zmanjša ta učinek vazopresina, vendar PGE 2 nanj nima vpliva. Kasnejša objava istih avtorjev je ta zaključek nekoliko omajala, saj so pokazali, da eksogeni PGE 2 v visokih koncentracijah (10 μM) kljub temu zmanjšuje kopičenje cAMP, stimulirano z vazopresinom, v papilarnih zbiralnih kanalih podganjih ledvic, inkubiranih v hiperosmolarnih raztopinah. Torikai in Kurokawa nista mogla odkriti nobenega učinka dodanega PGE 2 na adenilat ciklazo, stimulirano z vazopresinom, v izoliranih zbiralnih tubulih kortikalne in medularne plasti, poleg tega pa sta v takšnih pripravkih celo ugotovila encimsko stimulacijo s PGE 2. V teh publikacijah se je pojavilo tudi vprašanje, ali so lahko drugi produkti reakcije ciklooksigenaze (razen PGE 2) odgovorni za moduliranje učinka antidiuretičnega hormona. Herman et al. ugotovili antagonizem med PHN 2 in vazopresinom v zvezi z aktivacijo adenilat ciklaze v ledvicah podgan. Možna je tudi interakcija prostaglandinov (in vazopresina na bolj distalnih stopnjah kot aktivacija adenilat ciklaze), saj je v mehurju krastače, predhodno obdelani z naproksenom ali meklofenamatom, PGE 2 zaviral hidroosmotsko reakcijo na cAMP in njegove analoge.

Kolektivne študije celične kulture tubul

Nedavni napredek v tehnologiji in tehnologiji je omogočil raziskavo medsebojnega delovanja prostaglandinov in vazopresina na klonih celic, pridobljenih iz epitelija zbiralnih kanalov. Proučevali smo celične kulture papilarnih kanalov za zbiranje podgan in zajcev (CSC), pa tudi celice kanalov za zbiranje prašičev (LLC-PK 1). Grenier idr. razvil tehniko za izolacijo, čiščenje in gojenje zajčjih SCC celic, ki se je izkazala za primerno za SCC celice podgan. Avtorji so lahko pokazali, da vazopresin poveča raven cAMP v celicah CCK, vendar ne poveča vsebnosti PGE 2 v njih. Poleg tega je bilo mogoče pokazati, da zaviranje sinteze prostaglandinov z acetilsalicilno kislino ne poveča in da dodatek PGE 2 ne zmanjša stimulacije vazopresina pri kopičenju cAMP. Goldrlng et al. v poskusih na celicah LLC-PK 1 niso opazili antagonizma med PGE 2 in vazopresinom glede na kopičenje cAMP.

Vpliv prostaglandinov na pretok krvi v ledvični medulli

Ker je medularni pretok krvi pomemben za uravnavanje osmolalnosti intersticijske tekočine v papilah in meduli, je treba analizirati možno vlogo premikov teh parametrov v mehanizmih vpliva prostaglandinov na koncentracijsko sposobnost ledvic. . Obstajajo zanesljivi dokazi, da zaviranje sinteze prostaglandinov spremlja zmanjšanje medularnega krvnega pretoka, čeprav je treba pri določanju tega kazalnika upoštevati metodološke težave. Številni raziskovalci, ki so uporabljali 125 I-albumin, so ugotovili zmanjšanje medularnega pretoka krvi pod vplivom indometacina. Lemley et al. kasneje je neposredno pokazal zmanjšanje hitrosti premikanja eritrocitov v ravnih žilah pri podganah pod vplivom indometacina ali meklofenamata.

Vsebnost topljenih snovi in ​​osmolalnost intersticijske tekočine v meduli med infuzijo prostaglandinov ali arahidonske kisline se zmanjšata, pri zaviranju sinteze prostaglandinov pa se povečata. Infuzija PGE 1 ali PGF 2α zmanjša kortiko-medularni osmotski gradient ter raven soli in sečnine v meduli. V poskusih na: zbiralnih tubulih podgan, preučenih z metodo mikropunkcije, so po mikroinfuziji PGE 2 ali PGF 2α v lumen tubulov ugotovili zmanjšanje reabsorpcije sečnine, medtem ko je pod vplivom meklofenamata reabsorpcija sečnine povečala. Podobni podatki so bili pridobljeni v poskusih na sečnem mehurju krastače, med katerimi je bil odkrit zaviralni učinek PGE 2 in PGF 2α na pretok sečnine. V ozadju zaviranja sinteze prostaglandinov se vsebnost natrija, klorida in sečnine v ledvičnih papilah poveča, kar naj bi bilo posledica povečanja reabsorpcije natrija in klorida v debelem delu naraščajočega kolena Henlejeve zanke v meduli ali kot posledica povečane reabsorpcije sečnine in soli iz zbiralnih kanalov možganske plasti. Možno je, da oba mehanizma delujeta v realnih razmerah. Pomen takšnih premikov za ustvarjanje fizične gonilne sile za reabsorpcijo vode v odsotnosti vazopresina so pokazale številne študije, ki so pokazale povečanje osmolalnosti urina pod vplivom indometacina pri homozigotnih podganah Bratleborough s sladkorno boleznijo insipidus. Ko so indometacin dajali tako kontrolnim podganam Sprague-Dawley kot podganam s sladkorno boleznijo insipidus, so ugotovili zmanjšanje njihove sposobnosti obvladovanja obremenitve z vodo.

Vpliv vazopresina in njegovih analogov na sintezo prostaglandinov na točkah

In vivo študije učinka vazopresina in njegovih analogov na ledvično sintezo prostaglandinov (ocenjeno po njihovem izločanju) nedvoumno kažejo na povečanje izločanja PGE 2 in PGF 2α v urinu po dajanju vazopresina podganam Brattleborough s sladkorno boleznijo in prirojenim vazopresinom pomanjkanje. To je mogoče dokazati z uvedbo arginin-vazoprezeina in njegovega analoga, brez pritiskanja,-1-deamino-8-0-arginin-vazoprezeina (DDAVP). S povečanjem odmerka injiciranega DDAVP se vsebnost PGE 2 in PGF 2α v dnevnem urinu

Študije in vitro ne rešujejo v celoti protislovij, ki se pojavljajo v študijah in vivo glede učinka antidiuretičnega hormona na sintezo prostaglandinov. Ko je bil arginin-vazopresin izpostavljen sečnemu mehurju krastače, so nekateri avtorji opazili povečanje sinteze prostaglandinov ali tromboksana, drugi pa v teh pogojih niso ugotovili povečanja proizvodnje PGE 2. Če upoštevamo sečni mehur krastače kot analog zbiralnih tubulov medule, bi morale te študije pokazati, da se proizvodnja prostaglandinov v zbiralnih tubulih ne poveča pod delovanjem vazopresina. V nedavnih poskusih na celičnih kulturah zbiralnih kanalov iz papile, ledvic podgan tudi ni bilo mogoče zaznati stimulacije sinteze prostaglandinov z vazopresinom. Poleg tega se je sinteza PGE 2 v celicah SCC pri podganah po izpostavitvi vazopresinu celo zmanjšala, verjetno zaradi hormonsko povzročenega povečanja vsebnosti cAMP. Ti rezultati so bili pripisani zaviralnemu učinku cAMP na fosfolipazo, ki sprošča arahidonsko kislino. Soroden pojav so dokazali pri celicah ledvic pri psih. Vendar je bila sinteza prostaglandinov v odsekih ledvičnih papil podgan z nezdravljenim diabetes insipidusom nižja kot pri istih pripravkih kontrolnih podgan, kar je po vsej verjetnosti posledica zmanjšanja aktivnosti ciklooksigenaze, saj eksogena arahidonska kislina ni nadomestilo za to kršitev. Ti rezultati so skladni z nedavnimi podatki Beck et al. da DDAVP, ki ga 5 dni dajemo podganam z diabetesom insipidusom z intraabdominalno osmotsko mini črpalko, spodbuja ledvično sintezo in izločanje PGE 2 ter poveča aktivnost mikrosomske ciklooksigenaze v ledvični medulli. Craven et al. V vrsti skrbnih poskusov na odsekih notranjega dela medule podganjih podgan so bili doseženi naslednji rezultati: vazopresin spodbuja sintezo PGE 2, povečuje aktivnost acil hidrolaze, kar vodi do sproščanja arahidonske kisline s kalcijem- odvisen mehanizem, ki ga blokirajo povečane koncentracije sečnine in zaviralci interakcije kalcija s kalmodulinom. Po mnenju Berla je diuretični učinek PGE 2 posledica možnega antagonizma prostaglandinov glede na pretok kalcija v celice zbiralnih tubulov, saj zaviralci kalcijevih kanalov preprečujejo potencirajoč učinek zaviralcev ciklooksigenaze na hidroosmotski učinek vazopresina. naraščajoče. Walker idr. so dobili podobne rezultate za PGF 2α, vendar je povečanje izločanja PGE 2 manjše kot pri PGF 2α. Opozoriti je treba, da se pri nezdravljenih podganah s sladkorno boleznijo insipidus, brez vazopresina, bazalno ledvično izločanje prostaglandinov zmanjša za 80%. Holt in Lechene sta predstavila posredne dokaze o stimulaciji sinteze prostaglandinov po dajanju vazopresina; V svojih poskusih na izoliranih in perfundiranih zbiralnih tubulih kortikalne plasti je vazopresin zmanjšal tako potencialno razliko kot natrijev tok, ti ​​parametri pa so bili obnovljeni pod vplivom meklofenamata. Podobne spremembe so opazili pri reabsorpciji kalcija in fosforja, ki se je zmanjšala z vazopresinom in se povečala z dodatkom meklofenamata. Avtorji so sklenili, da vazopresin stimulira proizvodnjo prostaglandinov v zbiralnih kanalih in tako zavira transepitelno reabsorpcijo natrija in kalcija. V poskusih na izoliranih in perfundiranih kunčjih ledvicah je arginin-vazopresin (vendar ne DDAVP) spodbudil izločanje PGE 2. Zipser idr. sklenil, da je stimulativni učinek funkcija pomladnega in zožitvenega delovanja vazopresina in ne njegovega antidiuretičnega delovanja. Beck et al. so pokazale, da intersticijske celice medule podganjih ledvic pri podganah v kulturi povečajo sintezo PGE 2 kot odziv na delovanje presorsko aktivne oblike vazopresina, AVP, medtem ko analog, DDAVP, brez aktivnosti pritiska, ni imel stimulativnega učinka . Pri psih so bili pridobljeni protislovni podatki: v nekaterih poskusih so opazili povečanje izločanja prostaglandinov pod delovanjem vazopresina, pri drugih pa je uporaba antidiuretičnega hormona zmanjšala izločanje PGE 2. Podobno študije na ljudeh niso prepričljive. Dusing, Kramer et al. opazili povečanje ledvičnega izločanja PGE 2 po akutni uporabi lizina-vazopresina ali daljši uporabi DDAVP pri bolnikih s sladkorno boleznijo insipidus. Terapevtsko dajanje DDAVP je povečalo izločanje PGE 2 z urinom približno 10-krat. Walker et al. In Zipser et al. predstavil druge podatke: DDAVP je zmanjšal izločanje PGE 2 pri bolnikih s sladkorno boleznijo in le AVP (ne pa DDAVP) je povečal izločanje PGE 2 pri zdravih posameznikih. Eden od možnih razlogov za to nesoglasje je, da so študije Walkerja s sod. In Zipserja s sod. DDAVP so dajali akutno, Dusing, Kramer et al. zdravili bolnike z DDAVP 3 dni. Nedavno je bilo dokazano, da DDAVP, ki ga 5 dni dajemo podganam z diabetes insipidusom, poveča tvorbo prostaglandinov z indukcijo sinteze ciklooksigenaze v ledvični medulli.

Poleg epitelija zbiralnih kanalov medularne plasti so potencialne tarče vazopresina tudi intersticijske celice te plasti ledvic. Zusman idr. so prvi opisali spodbudni učinek različnih peptidov, vključno z vazopresinom, na proizvodnjo prostaglandinov z intersticijskimi celicami medule ledvic. Veski idr. razširil ta opažanja in pokazal, da je pritiskovna in ne antidiuretična aktivnost vazopresina tisti dejavnik, ki določa stimulacijo sinteze PGE 2 v medulli. Ta učinek je bil akuten in je očitno posledica aktivacije fosfolipaze.

Vloga prostaglandinov v pogojih, povezanih s poliurijo

Pomanjkanje kalija je povezano s poliurijo in odpornostjo na vazopresin. Pri podganah in ljudeh pomanjkanje kalija ne poveča sinteze ledvičnih prostaglandinov, blokada aktivnosti ciklooksigenaze pa ne obnovi odziva ledvic na vazopresin. Šteje se, da je PGE 2 vzrok poliurije pri hiperkalcemiji pri kuncih, ki so prejemali vitamin D. Pri takih živalih so opazili povečano izločanje PGE 2 in indometacin je povečal odziv na vazopresin. Vendar sta Berl in Erickson v poskusih na psih dosegla nasprotne rezultate in ugotovila, da poliurija s hiperkaldemijo ni vzročno povezana s prostaglandini. Poudariti je treba, da kronične uporabe indometacina ne spremljajo nobene manifestacije hiponatriemije ali hidracije, čeprav obstaja potencial hidroosmotskega učinka vazopresina. Hkrati indometacin ne poveča antidiuretičnega učinka DDAVP pri bolnikih s sladkorno boleznijo insipidus osrednjega izvora.

Zaključek

Vtis, ki se pojavi pri analizi interakcij med ledvičnimi prostaglandini, vazopresinom in mehanizmi koncentracije urina v ledvicah, lahko predstavimo shematično. Zdi se, da poskusi na živalih in opazovanja pri ljudeh zelo jasno kažejo, da prostaglandini (verjetno le v meduli ledvic) motijo ​​delovanje vazopresina na reabsorpcijo vode. Ta učinek je zelo kompleksen in čeprav ga lahko delno posreduje negativna interakcija prostaglandinov (PGE 2, PGF 2α) in vazopresina pri nastanku znotrajcelične. DUMP pa mora imeti tudi druge mehanizme. Nekateri podatki podpirajo stališče, da lahko prostaglandini delujejo distalno od nastanka cAMP v celici. Poleg tega PGE 2 in PGR 2cc zmanjšata prepustnost zbiralnih kanalov in reabsorpcijo sečnine ter tako zmanjšata njeno koncentracijo v intersticijski tekočini. Ta učinek se okrepi s hkratnim zmanjšanjem vsebnosti natrija in klorida v intersticiju medule, kar je verjetno posledica zmanjšanja reabsorpcije natrijevega klorida v debelem delu naraščajočega kolena Henlejeve zanke in zbiralnih kanalov medule. Navedeni neposredni učinki prostaglandinov, ki vodijo do zmanjšanja koncentracije topljenih snovi v intersticijski tekočini, se dodatno povečajo s povečanjem pretoka krvi v medulli. Indometacin in drugi zaviralci ciklooksigenaze imajo nasprotni učinek. Končni rezultat je, da prostaglandini zmanjšajo osmolalnost urina, zaviralci ciklooksigenaze pa jo povečajo z vazopresinom odvisnimi in od vazopresina neodvisnimi mehanizmi.

PROSTAGLANDINI IN UREDITEV LEPTINSKE SEKRETIJE RENINA

Obstajajo prepričljivi dokazi, da imajo ledvični prostaglandini, zlasti PGI 2 in PGE 2, pomembno vlogo pri uravnavanju sinteze renina in / ali izločanja renina pri poskusnih živalih in ljudeh. Ti podatki, pridobljeni in vivo in in vitro, kažejo na simulacijo izločanja renina s predhodniki prostaglandinov, pa tudi z različnimi endogenimi in sintetičnimi prostaglandini. Poleg tega so številni raziskovalci pokazali zmanjšanje izločanja renina (v ozadju njegove predhodne stimulacije) po uporabi zaviralcev ciklooksigenaze. Zdi se, da učinek prostaglandinov na izločanje ledvicnega renina odraža njihov neposreden učinek na jukstaglomerularne celice, saj je mogoče stimulacijo izločanja renina s prostaglandini ločiti od njihovega vazodilatacijskega učinka in delovanja na gosto mesto.

Arahidonska kislina in izločanje renina

Leta 1974 so Larsson, Weber in Anggard objavili prvo poročilo o stimulativnem učinku arahidonske kisline na izločanje renina. Arahidonska kislina, ki so jo dajali zajcem v krvi v odmerkih, ki niso povzročali hipotenzivnega učinka, je podvojila aktivnost renina v plazmi, indometacin pa je imel nasprotni učinek. Nato Weber, Larsson et al. so raziskali učinek arahidonske kisline in vitro na odseke zajčje ledvične skorje. Tako v teh kot v kasnejših študijah je bilo dokazano, da mora biti arahidonska kislina za spodbujanje izločanja renina izpostavljena delovanju ciklooksigenaze s tvorbo endoperoksidov in prostaglandinov, saj so zaviralci tega encima motili stimulacijo izločanja renina z arahidonsko kislino. Eikosatrienojska kislina (C20: 3), predhodnica monoenskih prostaglandinov, je povečala tudi sproščanje renina iz odsekov zajčje ledvične skorje, kar je skladno s podatki o neposrednem stimulacijskem učinku PGE 1 na izločanje renina v tem tkivu. V drugih poskusih in vitro z uporabo superfuzijskih odsekov kortikalne snovi ali izoliranih ledvičnih glomerulov podgan so pokazali tudi stimulacijo izločanja renina z arahidonsko kislino, zaviralci ciklooksigenaze pa so ta učinek odstranili. Podporni podatki so bili pridobljeni v poskusih in vivo na psih z denerviranimi in nefiltriranimi ledvicami; v teh poskusih je infuzija arahidonske kisline v ledvično arterijo povečala izločanje renina, ne da bi to vplivalo na ledvični pretok krvi. Pridobljeni podatki o stimulativnem učinku arahidonske kisline na aktivnost renina v plazmi v pogojih ledvične denervacije in pomanjkanja njihove filtracijske funkcije kažejo na neposreden učinek prostaglandinov na jukstaglomerularni aparat. Rezultati poskusov z infuzijo arahidonske kisline so povezani s stimulacijo izločanja renina po intravenskem dajanju furosemida ali z ledvično ishemijo, saj oboje spremlja povečanje sproščanja arahidonske kisline v ledvicah. Zanimivi podatki, ki jih je predstavil Okahara; V svojih poskusih je intrarenalna infuzija kalcijevega ionoforja A23187 hkrati povečala vsebnost PGE 2 in renina v venski krvi ledvic, indometacin pa je blokiral sproščanje renina, ki ga povzroča A23187. Ker prodor kalcija v celice (omogočen z A23187) spodbuja deacilacijo fosfolipidov in sproščanje arahidonske kisline, je to tisto, kar najbolje pojasnjuje dobljene rezultate.

Učinek prostaglandinov na izločanje renina

Leta 1968 je Vander najprej postavil vprašanje o možnosti stimulacije izločanja renina s prostaglandini, vendar po intrarenalni uporabi PGE 1 ali PGE 2 ni ugotovil povečanja tega izločanja. Vendar pa so bili v večini kasnejših opazovanj doseženi pozitivni rezultati, torej razkritje stimulacije izločanja renina po infuziji prostaglandinov. Werning et al. leta 1971, ko so pse infundirali s PGE 1, so opazili dvakratno povečanje izločanja renina. Nadaljnje študije so potrdile te podatke in jasno dokazale, da intrarenalne infuzije PGE 2 in PGE 1 povečajo izločanje renina pri anesteziranih psih, zlasti v ozadju predhodne inhibicije sinteze prostaglaidina. Po poročilu Whorton et al. pojavili so se podatki o neposredni stimulaciji sproščanja renina s prostaciklinom po odsekih kortikalne snovi ledvic zajcev in o stimulativnem učinku na izločanje renina z ZGO 2 in vivo. PGE 2 in PGI 2 sta ohranila sposobnost stimuliranja izločanja renina in v ozadju ledvične denervacije in pomanjkanja njihove filtracijske funkcije, kar je kazalo na neposreden učinek teh spojin na jukstaglomerularne celice, neodvisno od vstopa glomerularnega filtrata na območje Gosto mesto ali stimulacija β-adrenergičnih mehanizmov jukstaglomerularnega aparata ... Primerjalna aktivnost PGE 2 in ZGO 2 povzroča določena protislovja, kar je verjetno razloženo z nestabilnostjo kemijske strukture ZGO 2 med njegovo infuzijo in vivo. Gerber et al. pokazala, da imata PGE 2 in PGI 2 enako aktivnost ali pa PGI 2 močneje stimulirata izločanje renina. Stabilen analog PGE 2 - 13, 14 -dihidro -PGE 2 - pri infuziji pri psih in vivo je imel močnejši učinek kot PGE1 2 ali PGE 2; iz tega sledi, da je po rezultatih poskusov in vivo mogoče presoditi ne toliko o aktivnosti ali fiziološki vlogi, ki je značilna za posamezne prostaglandine, ampak o njihovi presnovni stabilnosti. Stimulacijski učinek izločanja renina PGI 2 pri ljudeh je mogoče ločiti od katerega koli sistemskega učinka na krvne žile in krvni tlak. Scholkens je primerjal učinke PG1 2 in dveh analogov prostaciklina; Čeprav so vse tri spojine povzročile podobno znižanje krvnega tlaka, je bilo povečanje aktivnosti renina v plazmi podgan pri intravenskem dajanju analogov prostaciklina veliko. V poskusih na perfuzirani ledvici podgan sta PGE 2 in PGE 1 močneje stimulirala izločanje renina kot PG1 2. Očitno je tudi PGF 2α, ki se pretvori v PGE 2 pod delovanjem 9-hidroksiprostaglandin dehidrogenaze, prav tako spodbudil sproščanje renina. Zgoraj omenjene razlike v učinkih PGE 2 na izločanje renina so lahko pomembne, saj je možno, da je vazokonstrikcijski učinek tega prostaglandina v ledvicah podgane sekundarni glede na njegov učinek na izločanje renina in sintezo angiotenzina II. V zadnjem času je pozornost raziskovalcev pritegnila možna vloga 6-keto-PGE 1-stabilnega 9-dehidrometabolita 6-keto-PGF 1α in PGI 2-kot modulatorja izločanja renina. Schwertschlag et al. ugotovili, da imata 6-keto-PGE 1 in PGI 2 enak stimulativni učinek na izločanje renina v izolirani perfuzirani ledvici podgane, Jackson et al. v poskusih na psih je bilo ugotovljeno, da je 6-keto-PGE 1 aktivnejši od ZGO 2 glede na izločanje renina na polici, brez filtracijske funkcije, v kateri so bili blokirani tudi β-adrenergični receptorji. McGiff et al. je pokazala, da 6-keto-PGE 1 stimulira sproščanje renina z rezinami zajčje ledvične skorje. Obstajajo nesoglasja glede tega, ali je 6-keto-PGE 1 normalen endogeni produkt pretvorbe arahidonata na ciklooksigenazno pot in, sodeč po posrednih dokazih, nastanejo zelo majhne količine 6-keto-PGE 1 in vivo, ali iz ZGO 2 ali 6-keto-PGF 1α. Patrono et al. niso uspeli odkriti stimulativnega učinka 6-keto-PGF 1α na izločanje renina pri ljudeh, in Schwertschlag et al. na izolirani perfuzirani ledvični podgani po infuziji označenega ZGO 2 v perfuzatu niso našli tritiranega 6-keto-PGE 1. Ker sta PGI 2 in b-keto-PGF 1α glavna predhodnika ali substrata za tvorbo 6-keto-PGE 1 z 9-hidroksiprostaglandin dehidrogenazo, ostaja pomen endogene sinteze 6-keto-PGE 1 zelo vprašljiv.

Vpliv zaviralcev ciklooksigenaze na izločanje renina

Kljub številnim raziskavam z uporabo infuzij arahidonske kisline ali prostaglandinov ostaja nejasno, kateri od fizioloških mehanizmov izločanja renina nadzorujejo prostaglandini in kateri od njih - ZGO 2 ali PGE 2 - ima pomembnejšo vlogo in vivo. Izločanje renina v jukstaglomerularnih celicah uravnavajo številni zapleteni mehanizmi, v katere so vključeni baroreceptorji, živčni dražljaji (preko β- in α-adrenergičnih receptorjev), kemoreceptorji (neposreden vpliv ionov in hormonov) in signali iz gostega mesta. Vlogo prostaglandinov pri uravnavanju medsebojnega delovanja gosto pegastih in jukstaglomerularnih celic je zelo težko eksperimentalno ovrednotiti. Večina del je namenjenih možni vlogi teh spojin kot posrednikov baroreceptorskih in nevrogenih mehanizmov. V takih študijah so praviloma uporabljali indometacin za zaviranje ciklooksigenaze maščobnih kislin, vendar poskusi z drugimi zaviralci sinteze prostaglandinov običajno dajejo podobne rezultate. Upoštevati je treba, da številna od teh sredstev (zlasti indometacin) ne vplivajo le na ciklooksigenazo, ampak tudi na druge encime, ki lahko sodelujejo pri uravnavanju izločanja renina. Vsi raziskovalci se strinjajo, da se v ozadju zaviranja sinteze prostaglandinov izločanje renina, ki ga posredujejo baroreceptorji, znatno zmanjša (čeprav ne izgine popolnoma). Reprodukcija "baroreceptorske" stimulacije jukstaglomerularnih celic zahteva različne eksperimentalne manipulacije, vključno z znižanjem krvnega tlaka, vpenjanjem aorte nad ledvicami in zmanjšanjem vsebnosti natrija v telesu. Pomembno si je zapomniti, da imajo prostaglandini kot posredniki baroreceptorske stimulacije izločanja renina le olajševalno, vendar ne odločilno vlogo. Z drugimi besedami, zdi se, da prostaglandini povečajo reaktivnost na dražljaje, ki prihajajo iz baroreceptorjev, zlasti v območju avtoregulacijskih nihanj perfuzijskega tlaka v ledvicah, če pa slednji pade pod mejo avtoregulacijskih nihanj, se izkaže, da je dražljaj za izločanje renina biti dovolj močan, da ni odvisen od vpliva prostaglandinov. Ta sklep je skladen s podatki o nemožnosti zmanjšanja izločanja renina v pogojih znižanja krvnega tlaka za 30% ali ledvičnega perfuzijskega tlaka za 50%. De Forrest et al., Ki so pri draženju akutnega pomanjkanja natrija med dajanjem indometacina ali meklofenamata neanesteziranim psom ugotovili manjše povečanje aktivnosti renina v plazmi, vendar je bilo to povečanje še vedno precej izrazito. Echtenkamp et al. dosegli podobne rezultate pri psih z zožitvijo prsne vene; Indometacin se je v teh poskusih nekoliko zmanjšal, vendar sploh ni odpravil povečanja aktivnosti renina v plazmi zaradi tako močnega dražljaja, kot je zoženje prsne vene vene.

Medsebojno delovanje ledvičnih prostaglandinov in β-adrenergično stimulacijo izločanja renina so proučevali pri psih, podganah, kuncih in pri opazovanju ljudi. Večina raziskovalcev je ugotovila, da izločanje renina, ki ga posredujejo β-adrenergični dražljaji, ni odvisno od ledvičnih prostaglandinov. Zaviranje njihove sinteze ni zmanjšalo izločanja renina, stimuliranega z izoproterenolom (izadrinom) pri psih ali pri prostovoljcih, ki so bili na dieti z 10 meq ekvivalenta natrija. Poskusi Seymourja s sod. In Suzukija s sod. je pokazalo, da izločanje renina, ki ga povzročajo adrenergični dražljaji pri neanesteziranih podganah, ni odvisno od sinteze prostaglandinov. Po mnenju Seymourja s sod. Indometacin ni zmanjšal proizvodnje renina z izoproterenolom. Po podatkih Suzukija in sod. Je Indometacin zmanjšal učinek izoproterenola na aktivnost renina v plazmi za 50%; vendar je bila pri uporabi drugih stimulansov, kot so furosemid, insulin in hidralazin, opažena približno enaka stopnja zaviranja izločanja renina z indometacinom. (apressin), ki je zanikal kakršno koli specifično interakcijo prostaglandinov z ledvičnimi β-adrenergičnimi receptorji.

Dejansko je blokada β-adrenergičnih receptorjev s propranololom (anaprilinom) po izpostavitvi indometacinu imela dodaten zaviralni učinek na izločanje renina. Vendar sta Campbell et al. prišel do nasprotnega mnenja glede interakcije prostaglandinov z β-adrenergično stimulacijo izločanja renina. Ti avtorji so spodbudili izločanje renina pri neanesteziranih podganah s sistemskim dajanjem izoproterenola, infuzijo β-adrenergičnih agonistov v aorto (nad izcedkom iz ledvične arterije) in stimulacijo β-adrenergičnih reakcij z insulinom, pa tudi pri kuncih z dajanje hidralazina in pridobljeni podatki, ki kažejo na pomembno vlogo ledvičnih prostaglandinov kot posrednikov simpatičnega nadzora izločanja renina, saj je zaviranje ciklooksigenaze zmanjšalo povečanje tega izločanja. Ker je indometacin zmanjšal izločanje renina, ki ga povzroča cAMP, sta Campbell et al. prišel do zaključka, da so prostaglandini vključeni v ta proces na stopnji, ki se nahaja distalno ne le od adrenergičnih receptorjev, ampak tudi od kopičenja cAMP v jukstaglomerularnih celicah. Franco-Saenz et al. posredno ovrednotili vlogo cAMP pri prostaglandinskih stimulacijah izločanja renina. Na superfuziranih odsekih ledvične skorje podgan je teofilin (zaviralec cAMP fosfodiesteraze) potenciral stimulativni učinek PGE 2 na izločanje renina, vendar dibutiril cAMP ni imel dodatnega stimulativnega učinka na PGE 2.

Dobro je znano, da ima angiotenzin II zaviralni učinek na izločanje renina v jukstaglomerularnih celicah z mehanizmom negativne povratne informacije, nekateri raziskovalci pa predlagajo sodelovanje prostaglandinov v tem procesu. Ko je saralazin (antagonist angiotenzina) blokiral zaviralni učinek angiotenzina II na izločanje renina, so zaviralci ciklooksigenaze zmanjšali proizvodnjo renina pri podganah brez anestezije. Abe et al. ugotovili zmanjšanje aktivnosti renina v plazmi zaradi delovanja indometacina v ozadju blokade encima, ki pretvarja angiotenzin, s kaptoprilom. Objavljeni so bili tudi nasprotni podatki, ki kažejo na odsotnost učinka indometacina na povečanje aktivnosti renina v plazmi, ki ga povzroča saralazin.

Očitno ni dvoma, da lahko ledvični prostaglandini, zlasti PGI 2 in PGE 2, bodisi vneseni od zunaj bodisi nastajajo endogeno, spodbudijo izločanje renina. Ti prostaglandini niso nujni znotrajcelični regulatorji sinteze in izločanja renina, saj lahko močna stimulacija jukstaglomerularnih celic z znatnim padcem perfuzijskega tlaka v ledvicah, hemoragična hipotenzija, akutno pomanjkanje natrija in β-adrenergična stimulacija lahko povzroči izločanje renina tudi v ozadju zaviranje ciklooksigenaze. Razmerje teh dejavnikov je povzeto na sl. 8. Navedena shema izhaja iz osrednje vloge znotrajceličnega cAMP kot splošnega končnega posrednika stimulatorja sinteze in izločanja renina. Ugotovljeno je, da PGL in PGE 2 stimulirata adenilat ciklazo in s tem povečata ravni znotrajceličnega cAMP v mnogih tkivih. Zdi se, da imajo prostaglandini v jukstaglomerularni celici pomožno ali dodatno vlogo pri spodbujanju proizvodnje renina, vendar niso splošni posredniki, potrebni za ta proces. Z drugimi besedami, do stimulacije adenilat ciklaze skozi β-receptor, baroreceptor in kemoreceptor plazemske membrane jukstaglomerularnih celic lahko pride tudi v pogojih zaviranja sinteze prostaglandinov. Neposredna povezava vseh teh receptorjev z adenilat ciklazo, pa tudi zaviralni učinek angiotenzina II z zaviranjem tvorbe cAMP ostajajo na področju špekulacij.

Vloga prostaglandinov pri Barterjevem sindromu

Ljudje s Barterjevim sindromom

Barterjev sindrom se kaže s hipokalemijo in hipokloremično alkalozo, povečano aktivnostjo renina v plazmi, koncentracijo angiotenzina II in aldosterona, povečanim izločanjem prostaglandina v ledvicah, izgubo klorida skozi ledvice, pa tudi s kliničnimi simptomi, kot so šibkost, slabo počutje, trzanje mišic, poliurija in nokturija s pomanjkanjem kalija. Za obdobje od 1976-77. Zbranih je bilo veliko podatkov, ki kažejo na pomembno vlogo ledvične hiperprodukcije prostaglandinov pri patogenezi tega sindroma. Leta 1976 so Fichman et al. poročali o uspešnem zdravljenju z indometacinom pri bolnikih z Bartterjevim sindromom. Zaviranje sinteze prostaglandinov je povzročilo zmanjšanje aktivnosti renina in ravni aldosterona v plazmi ter izločanje kalija v ledvicah, kar je povečalo njegovo vsebnost v krvnem serumu. Gill et al. predstavila razlago terapevtske učinkovitosti indometacina in ugotovila povečano izločanje PGE 2 z urinom pri 4 bolnikih z Barterjevim sindromom. Indometacin ali ibuprofen sta pri bolnikih zmanjšala izločanje PGE 2 z urinom in delno odpravila biokemične spremembe, značilne za ta sindrom. Verberckmoes et al. uspešno uporablja tudi indometacin za zdravljenje bolnikov z Barterjevim sindromom, hkrati pa ugotavlja izboljšanje biokemičnih parametrov. Pri ledvični biopsiji takšnih bolnikov so avtorji odkrili hiperplazijo intersticijskih celic medule in predlagali, da je ravno ta hiperplazija odgovorna za spodbudo proizvodnje PGE 2. Donker idr. prišli do podobnega zaključka glede terapevtske učinkovitosti indometacina, pri čemer so opazili njegov pozitiven učinek pri 3 bolnikih. Kasneje so številni avtorji potrdili terapevtsko učinkovitost indometacina, meklofenamata, ibuprofena, acetilsalicilne kisline in drugih nesteroidnih zaviralcev sinteze prostaglandinov. Zaviranje ciklooksigenaze je zmanjšalo izgubo kalija, povečalo njegovo serumsko vrednost, oslabilo presnovno alkalozo in zmanjšalo aktivnost renina v plazmi. Podatki o povečani ledvični sintezi in izločanju prostaglandinov pri Bartterjevem sindromu so bili prav tako pogosto potrjeni, čeprav obstajajo izjeme. Očitno je pri skoraj vseh primerih tega sindroma pri otrocih opaziti povečanje izločanja prostaglandinov, vendar se to pri odraslih bolnikih ne zgodi vedno. Normalno povprečno izločanje PGE 2 z urinom v skupini 15 odraslih bolnikov sta opisala Dray et al., Sato et al., Dray et al. Pri 8 bolnikih. zabeležili 3-4-kratno povečanje ravni PGE 2 in PGF 2α v urinu. Benzoni idr. ugotovili skoraj 3-kratno povečanje vsebnosti PGE 2 in PGF 2α pri 6 otrocih z Barterjevim sindromom. Zdi se, da se izločanje presnovka PGE 2, ki je pokazatelj sistemske proizvodnje PGE 2, ne spremeni. To opazovanje skupaj z normalno koncentracijo PGE 2 in PGF 2α v krvni plazmi iz periferne vene omogoča zanikanje možnosti sistemske hiperprodukcije PGE 2 in PGF 2α pri Barterjevem sindromu. Splošno o povečanju; urinsko izločanje 6-keto-PGF 1α (stabilen produkt PG1 in hidrolize), kar kaže na povečanje ledvične sinteze prostadiclina. Stoff et al. predlagal, da se v primeru Barterjevega sindroma v obtočni krvi pojavi stabilen prostaglandin, ki ima antiagregacijski učinek, saj so imeli bolniki kršitve agregacije trombocitov, ta napaka pa se je reproducirala ob dodajanju plazme takih bolnikov. Stoff et al. pripisali antiagregacijski učinek 6-keto-PGE 1, stabilnega presnovka prostaciklina. Vendar pa drugi raziskovalci tega stališča ne delijo, saj pri bolnikih z Barterjevim sindromom niso mogli ugotoviti zvišanja ravni 6-keto-PGE 1.

Zdi se, da je hiperprodukcija prostaglandinov pri tem sindromu sekundarni pojav, kar potrjujejo naslednji podatki: 1) ledvično izločanje prostaglandinov ni zabeleženo v vseh primerih sindroma; 2) zaviranje sinteze prostaglandinov z zaviralci ciklooksigenaze, čeprav normalizira izločanje prostaglandinov, ne vodi do popolnega izginotja manifestacij sindroma; 3) kršitev reabsorpcije klorida v naraščajočem kolenu Henlejeve zanke, ki jo Gill in Bartter obravnavata kot glavni patogenetski člen tega sindroma, med zdravljenjem z indometacinom: vztraja; 4) pri bolnikih, ki pogosto jemljejo diuretike ali v prisotnosti bruhanja (ki posnema klinične manifestacije Bartterjevega sindroma), je bilo ugotovljeno tudi povečanje ledvične sinteze in izločanja prostaglandinov. Natančen razlog za sekundarno povečanje sinteze prostaglandinov ostaja neznan. Stimulacija ledvične sinteze PGE 2 in PGI 2 je posledica povečanja koncentracije angiotenzina II v plazmi, povečanja plazemskega in / ali ledvičnega kinona, pomanjkanja kalija in poliurije. Vendar povečanje aktivnosti renina in ravni angiotenzina II v plazmi ne more razložiti stimulacije sinteze prostaglandinov, saj zaviralci ciklooksigenaze zmanjšajo tako ledvično izločanje teh spojin kot aktivnost renina v plazmi. Podobni podatki so bili pridobljeni glede vsebnosti bradikinina v plazmi in kalikreina v urinu: zaviranje sinteze prostaglandinov zmanjša stopnjo aktivacije kininskega sistema, kar kaže, da povečano izločanje kalikreina nima vzročne vloge. Čeprav so poročali, da pomanjkanje kalija poveča sintezo ledvičnih prostaglandinov pri psih, ni dokazov, ki bi nakazovali pomen pomanjkanja kalija kot vzroka povečane sinteze prostaglandinov pri podganah ali ljudeh. Dusing et al., Ki so povzročile zmerno pomanjkanje kalija (220 meq) pri 6 zdravih ženskah, niso opazile povečanja, temveč zmanjšanje izločanja PGE 2 z urinom. Poleg tega kroničnega pomanjkanja kalija zaradi primarnega aldosteronizma ali dajanja DOCA ni spremljala stimulacija ledvičnega izločanja PGE 2. Ker poliurijo spremlja povečanje izločanja PGE2 pri psih in ljudeh, je možno, da je poliurija, ki je pri Barterjevem sindromu posledica ostrega in kroničnega pomanjkanja kalija, vzrok za povečanje ledvičnega izločanja PGE 2 in 6-keto-PGF 1α.

Pri bolnikih z Barterjevim sindromom se žilni upor na vazokonstrikcijske učinke angiotenzina II poveča. Podobno odpornost na pritiskovni učinek angiotenzina II opazimo pri bolnikih s psevdosindromom Barter zaradi bruhanja, velikega vnosa odvajal ali diuretikov. Predpisovanje indometacina bolnikom z Barterjevim sindromom ali tistim, ki na skrivaj bruhajo ali jemljejo prevelike količine diuretikov, poveča odziv pritiska na angiotenzin II. Opisane spremembe niso značilne za ta stanja, saj so bili podobni podatki pridobljeni pri nosečnicah in pri zdravih prostovoljcih. Povečanje vazokonstrikcijskega učinka angiotenzina II po dajanju indometacina je v vseh teh primerih najbolje pojasniti z zmanjšanjem vazodilatatornega učinka žilnih prostaglandinov, ki modulira vazodilatator.

Večina teh biokemičnih in fizioloških sprememb je verjetno posledica povečane sinteze PGE 2 in ZGI 2. Povečanje sinteze prostaglandinov pri nosečnicah, bodisi v maternici, ledvicah ali žilni steni, je razumna razlaga za splošno vazodilatacijo, odpornost na angiotenzin II in povečanje plazemskega renina in aldosterona. Presenetljivo je, da nosečnice ne razvijejo hipokalemije ali katerega od simptomov, povezanih z Bartterjevim sindromom. Kršitev reabsorpcije klorida v ledvicah, dokazana pri Barterjevem sindromu, pri nosečnicah ni prisotna. Zmanjšanje reabsorpcije klorida nedvomno poveča izločanje kalija v bolj distalnih delih nefrona in na koncu vodi do izgube kalija v urinu. Poleg tega nosečnost spremlja povečana proizvodnja progesterona, ki ima antialdosteronske in antikakreinske učinke.

Če povzamemo povedano, je treba poudariti, da obstajajo številni dokazi o povečanju ledvične sinteze PGE 2, PGF 2α in PGI 2 pri Barterjevem sindromu. Ker ta bolezen kaže na kršitev agregacije trombocitov in to napako prenaša plazma bolnikov, nekateri raziskovalci menijo, da lahko plazma poveča vsebnost drugih prostaglandinov, na primer PGD 2 ali 6-keto-PGE 1 (presnovek ZGO) 2). Poseben razlog za povečanje sinteze prostaglandinov v ledvicah pri tej bolezni ni znan, očitno pa ni dvoma, da je takšno povečanje sekundarni in ne primarni člen njegove patogeneze. Zaviranje ciklooksigenaze maščobnih kislin, ki mu sledi zaviranje sinteze prostaglandinov, ima ugoden učinek, vendar ne ozdravi bolnikov. Po zaviranju sinteze prostaglandinov se poveča vsebnost kalija v krvnem serumu, zmanjša se aktivnost renina in raven aldosterona v plazmi, zmanjša se izguba kalija v urinu in občutljivost žil na pritiskovni učinek poveča se angiotenzin.

Ledvični pretok krvi in ​​glomerularna filtracija; vloga prostaglandinov

Od prvega dela Johnstona s sodelavci, ki je leta 1967 pokazal, da PGE 1 povečuje ledvični pretok krvi pri psih, je možna vloga presnovkov arahidonske kisline in zlasti prostaglandinov in tromboksana pri uravnavanju ledvičnega krvnega pretoka. saj hitrost glomerularne filtracije pri normalni in pri patologiji pritegne vse več pozornosti. V ustreznih študijah so uporabili infuzijo prostaglandinov in arahidonske kisline ter zaviranje sinteze prostaglandinov z zaviralci ciklooksigenaze. Čeprav obstajajo nekatere vrste razlike v odzivih, na splošno ni nesoglasja glede dejstva, da PGE 2, PGI 2, PGD 2 in PHA 2 razširijo krvne žile in povečajo hitrost glomerulne filtracije, medtem ko ima tromboksan A2 vazokonstriktorski učinek. PGE 2a ima majhen učinek na ledvični pretok krvi ali hitrost glomerularne filtracije pri vseh preučevanih vrstah.

Infuzija prostaglandinov ali arahidonske kisline

Začetne ugotovitve Johnstona in drugih in Vanderja, da PGE 1 poveča ledvični pretok krvi pri psih, so bile potrjene v številnih laboratorijih. Povečanje ledvičnega krvnega pretoka pri psih je bilo ugotovljeno po vnosu ne le PGE 1, ampak tudi PGE 2 v ledvično arterijo. V teh poskusih je bil pretok krvi določen z očistkom para-amino hipurata (PAG) in neposredno z uporabo elektromagnetnega merilnika pretoka. Vazodilatatorni prostaglandini. zmanjšajo ekstrakcijo PAG skozi ledvice, zato lahko določitev očistka PAG brez upoštevanja sprememb v njeni ekstrakciji povzroči podcenjevanje povečanja ledvičnega krvnega pretoka po dajanju prostaglandinov. Povečanje ledvičnega krvnega pretoka po dajanju PGE 1 in PGE 2 se pojavi tako v skorji kot v medulli; večina avtorjev je ugotovila njegovo prevladujoče povečanje v globokih ali notranjih plasteh skorje v primerjavi z zunanjimi. Povečanje krvnega pretoka v ledvični medulli. Lahko je bistveno za znižanje osmotskega tlaka v interstadialni tekočini in zato za zmanjšanje antidiuretične aktivnosti vazopresina (glejte poglavje o medsebojnem delovanju prostaglandinov, antidiuretičnega hormona in izločanja vode). Fulgraff et al. v poskusih na psih so skrbno primerjali vaskularne učinke PHA 1, PGE 2 in PGF 2α. Ugotovili so, da ima PGE 2 močnejši vazodilatatorni in natriurni učinek kot PHA 1, medtem ko PGF 2α sploh nima vpliva na ledvične žile pri psih. Številne študije so pokazale tudi vazodilatacijski učinek PGE 2 na zajčje ledvice. Čeprav je bilo na ljudeh opravljenih manj opazovanj, njihovi rezultati kažejo, da je PHA 1. in PHA 2 pri infuziji sistemsko povečata ledvični pretok krvi, zmanjšata ledvično žilni upor in včasih povečata hitrost glomerularne filtracije.

Ker arahidonska kislina služi kot substrat za sintezo dienovih prostanoidov, je pomembno ovrednotiti njen učinek na kocide pri dajanju neposredno v ledvično arterijo. Lars, Jason in Anggard so v poskusih na kuncih ugotovili, da arahidonska kislina širi žile skorje, zlasti njene globoke plasti, medtem ko PGE 2 na njih deluje enakomerneje. Kasnejši poskusi na psih so pokazali tudi, da arahidonska kislina poveča pretok krvi v ledvični skorji, zlasti v notranji ali globoki plasti. Vazodilatacija v kortikalni snovi, ki jo povzroči infuzija arahidonata, je nedvomno posledica povečanja sinteze PGE 2 in PGI 2 v tem tkivu (arteriole, glomeruli), saj je ista vazodilatacija kot v normalnih ledvicah, ki ohranja funkcijo filtracije . Poskusi, pri katerih je bil določen specifičen učinek arahidonske kisline na pretok krvi v ledvični možgani, niso bili izvedeni. Povečanje ledvičnega krvnega pretoka po uporabi arahidonske kisline blokirajo indometacin, eikosatetraenojska kislina in meklofenamat. Ker glede na učinek zaviralcev ciklooksigenaze arahidonska kislina pri kuncih in psih ne vpliva na žilni upor v ledvicah, očitno ni mogoče domnevati, da imajo maščobni oksieloti ali levkotrieni, sintetizirani v skorji normalne ledvice, pomemben vazoaktiven učinek. Pokazalo se je, da imajo levkotrieni na drugih žilnih območjih vazokonstrikcijski učinek in bi lahko imeli pomembno vlogo pri ledvični patologiji. Intrarenalni učinki arahidonske kisline se z injekcijami vazodilatacijskih prostaglandinov napačno reproducirajo, saj dajanje arahidonske kisline po pričakovanjih spodbuja nastanek vseh naravnih prostaglandinov, ki imajo vazodilatacijski ali vazokonstriktorski učinek. Feigan idr. so tudi pokazali, da stabilni endo-peroksidirani analogi PHN 2 znatno zožijo žile, medtem ko vbrizgavanje PHN 2 (brez spreminjanja njegove strukture zaradi stabilizacije) povzroči vazodilatacijo, verjetno zaradi njene hitre pretvorbe v PGE 2 ali PG1 2. Gerber et al. potrdil vazokonstrikcijski učinek analogov PGN 2 v ledvicah psa. Trenutno pozornost raziskovalcev pritegnejo žilni učinki v ledvicah ZGO 2 - najnovejšega od izoliranih prostaglandinov z dešifrirano strukturo. V poskusih na psih so bili pridobljeni rezultati, ki kažejo, da ZGO 2 povečuje ledvični pretok krvi zaradi neposrednega zmanjšanja žilnega upora v tem organu. Razširitve ledvičnih žil po dajanju ZGO 2 ne spremljajo spremembe hitrosti glomerularne filtracije. Stabilen produkt hidrolize prostaciklina, 6-keto-PGF 1α, nima neposrednega učinka na ledvični pretok krvi ali izločanje natrija. Čeprav PGD 2 povečuje tudi ledvični pretok krvi, je pomen teh rezultatov in podatkov o učinku PHA 2 vprašljiv, saj ledvice sintetizirajo zelo majhne količine PGD 2; Kar zadeva PHA 2, se njegova neposredna sinteza v ledvicah očitno sploh ne pojavi. Zato so podatki o PHA 2 in PGD 2 bolj povezani s farmakologijo prostaglandinov kot z njihovo fiziološko in patofiziološko vlogo kot regulatorjev ledvičnega pretoka krvi.

Podatki o učinku prostaglandinov na ledvični pretok krvi in ​​hitrost glomerularne filtracije pri podganah so sporni. Leta 1975 sta Malik in McGiff poročala, da je PGE 2, injiciran v izolirano ledvico podgane, infundirano z Krebsovo raztopino, zmanjšal ledvični pretok krvi in ​​povečal vazokonstrikcijo, ki jo povzroči stimulacija ledvičnega živca. Armstong et al. potrdili te rezultate, Baer in McGiff pa sta pokazala, da PGE 2 poveča vaskularni upor pri ledvicah podgan in in vivo. PHI 2, po Baer et al., Nasprotno, zmanjšal se je žilni upor v ledvicah, vendar se ledvični pretok krvi od takrat ni povečal. ZGO 2 je zaradi svojega sistemskega delovanja znižal srednji arterijski tlak. Gerber in Nies sta potrdila podatke o vazokonstrikcijskem učinku PGE 2 in PGD 2 v ledvicah podgan in da lahko ZGO 2 razširi ledvične žile. Kar zadeva arahidonsko kislino, so vsi raziskovalci dobili nedvoumne rezultate, ki kažejo na njen zožilni učinek na ledvične žile podgan. Vazokonstrikcija, ki nastane pod vplivom arahidonske kisline, je lahko posledica ne le sinteze PGE2, ampak tudi tvorbe tromboksana A2, produkta oksidacije arahidonata s ciklooksigenazo, kot je prikazano v izoliranih ledvičnih glomerulih, glomerularnih epitelijskih celicah in celicah ledvice podgan. Blokada tromboksanointetaze z OKY-1581 (E) -3-2 -2-natrijevim metacilatom zmanjša vazokonstriktorski učinek intrarenalne infuzije arahidonske kisline pri podganah. Shibouta je pokazal, da ima tromboksan A 2 večjo vazokonstriktorsko aktivnost v izoliranih perfuziranih ledvicah podgan kot PHN 2 ali PGE 2. Ti podatki o vazokonstrikcijskem učinku arahidonske kisline in PGE 2 v ledvicah podgan povzročajo nekaj zmede, saj se podgane, tako kot predstavniki drugih vrst, odzivajo na zaviranje ciklooksigenaze s povečanjem vazokonstriktorskega odziva na angiotenzin II, kar kaže na vazodilatacijska in zaščitna vloga sinteze živalskih prostaglandinov v ledvicah ... Nedavne študije do neke mere razlagajo to protislovje. Pace-Asciak in Rosenthal sta ugotovila, da tako PGE 2 kot PGI 2 razširita ledvično žilno posteljo, če je bila prej omejena z angiotenzinom II ali vazopresinom. Schor, Ichikawa in Brenner v ozadju predhodne uporabe saralazina antagonista angiotenzina II prav tako niso opazili vazokonstriktorskega, ampak vazodilatacijskega učinka PGE 2 in PGI 2 v ledvicah podgan. Pred uvedbo saralazina sta PGE 2 in PGI 2 zmanjšala hitrost glomerularne filtracije in pretok plazme v enem nefronu, pa tudi koeficient ultrafiltracije v glomerulu, vendar povečala splošno odpornost eferentnih in aferentnih arteriol. Uvedba saralazina je spremenila smer teh sprememb in pretvorila PGE 2 in PGI 2 v vazodilatatorje, kar nam omogoča, da vidimo vzrok njihovega zožitvenega delovanja pri spodbujanju izločanja renina in tvorbe angiotenzina. Sakr in Dunham sta dosegla nekoliko drugačne rezultate, ki kažejo, da imajo majhni odmerki PGE 2 neposreden vazodilatacijski učinek na ledvice podgan. Poleg tega ti avtorji menijo, da je vazokonstrikcija po dajanju arahidonske kisline sekundarna za nastanek tromboksana, saj zaviranje pretvorbenega encima s kaptoprilom ni blokiralo vazokonstriktorskega učinka. Popolnoma) vazokonstrikcija, ki jo povzroči arahidonska kislina.

Tako je mogoče povzeti, da sta PGE 2 in PGI 2 pri ljudeh, psih in kuncih dejavniki, ki širijo ledvične žile. PHA 2 in PGD 2 prav tako povzročata ledvično vazodilatacijo, vendar sta njihova učinka farmakološka in ne fiziološka. Pri večini vrst ima arahidonska kislina vazodilatacijski učinek na ledvice, kar nedvomno kaže na prevladujočo sintezo pod njenim vplivom PGI 2 in PGE 2, ne pa na tromboksan, ki ima vazokonstriktorski učinek. Pri podganah je arahidonska kislina vazokonstriktor, ta učinek pa je verjetno odvisen od sinteze tromboksana in stimulacije izločanja renina. Endoperoksidi imajo lahko vazokonstriktorski učinek pri vseh vrstah, če pa se PHN 2 ne daje v obliki stabilnega analoga, se hitro pretvori v vazodilatacijski ZGO 2 in PGE 2.

Učinek nesteroidnih protivnetnih zdravil na ledvični pretok krvi in ​​hitrost glomerulne filtracije pri nedotaknjenih živalih in zdravih ljudeh

Učinek zaviralcev ciklooksigenaze na delovanje ledvic je bil pri živalih obsežen, tako v normalnih pogojih kot v prisotnosti ledvične patologije. Na splošno rezultati raziskav kažejo, da nesteroidna protivnetna zdravila praktično nimajo vpliva na pretok krvi skozi ledvice ali hitrost glomerulne filtracije pri živalih brez anestezije v odsotnosti stresa ali pri ljudeh. Pri anesteziranih živalih in ob ozadju kirurške travme se ledvični pretok krvi zmanjša pod delovanjem zaviralcev ciklooksigenaze maščobnih kislin.

Večina poskusov je bila izvedenih na psih. Anestezirani psi, pri katerih je bila opravljena laparotomija ali retroperitonealni stranski rez (za namestitev senzorja elektromagnetnega merilnika pretoka na ledvično arterijo), so se odzvali na nesteroidna protivnetna zdravila z zmanjšanjem ledvičnega pretoka krvi za 25-50%. To je nenehno spremljalo povečanje žilnega upora v ledvicah za enako ali celo večjo vrednost; sistemski krvni tlak se je praviloma zvišal. Lonigro idr. leta 1973 prvič dokazal razmerje med oslabitvijo ledvičnega krvnega pretoka pod vplivom indometacina ali meklofenamata in znižanjem ravni E prostaglandinov v krvi ledvične vene, določeno z biološko metodo. Kljub znatnemu zmanjšanju ledvičnega pretoka praktično nobeno delo ni moglo odkriti zmanjšanja hitrosti glomerularne filtracije. Zato lahko domnevamo, da se upor v post-glomerularnih eferentnih arteriolah še posebej močno poveča, zaradi česar hitrost glomerularne filtracije ostane na začetni ravni, filtrirana frakcija pa se poveča. Opaženo zmanjšanje ledvičnega pretoka krvi je nedvomno posledica zaviranja sinteze prostaglandinov, saj infuzija PGE 1 obnavlja krvni obtok in žilni upor v ledvicah v normalno stanje. Poleg tega nastalih sprememb ni mogoče razložiti z nespecifičnimi učinki indometacina in meklofenamata, saj imajo podobni učinek tudi drugi zaviralci ciklooksigenaze maščobnih kislin. Berg in Bergan sta poročala, da acetilsalicilna kislina, ki se daje psom s hitrostjo 1-40 mg / min, zmanjša pretok krvi skozi ledvice. Williamson idr. opisal podobne učinke fenilbutazona (butadiona), in sicer zmanjšanje ledvičnega krvnega pretoka z le manjšimi spremembami hitrosti glomerularne filtracije. Učinki fenilbutazona se niso pojavili, če smo predhodno dajali indometacin, kar kaže na podobnost mehanizma delovanja obeh zdravil. Noordewier et al. po dajanju tolmetina, ibuprofena ali indometacina so opazili zmanjšanje krvnega pretoka skozi ledvice; hitrost glomerularne filtracije se ni spremenila. Številne študije o zunanji perfuzirani ledvici psa so potrdile rezultate poskusov in vivo, po katerih indometacin zmanjšuje ledvični pretok krvi. Sodeč po rezultatih študije porazdelitve mikrosfer, se ledvični krvni pretok očitno v večji meri zmanjšuje v notranjih plasteh skorje kot v zunanjih. Kljub temu opazimo absolutno zmanjšanje pretoka krvi v notranji in zunanji plasti ledvične skorje. Avtoregulacija krvnega pretoka in hitrost glomerularne sekrecije v perfuzirani ledvici psa ni oslabljena v ozadju zaviranja sinteze prostaglandinov. Čeprav sta Herbaczynska-Cedro in Vane sprva verjela, da je avtoregulacijski odziv v ledvicah na zmanjšanje perfuzijskega tlaka ali hitrosti pretoka odvisen od sinteze prostaglandinov, kasnejši poskusi niso podprli tega zaključka. Venuto et al. pri anesteziranih psih je bilo kljub predhodni uporabi indometacina ali meklofenamata ugotovljeno normalno razmerje med spremembami ledvičnega krvnega pretoka in ledvičnim perfuzijskim tlakom. Anderson et al. potrdili ohranitev avtoregulacije ledvičnega krvnega pretoka pri anesteziranih psih, predhodno zdravljenih z indometacinom ali meklofenamatom. Zmanjšanje krvnega pretoka skozi ledvice, opaženo po dajanju nesteroidnih protivnetnih zdravil pri anesteziranih psih, ni posledica adrenergične živčne aktivnosti, saj ledvična denervacija ali farmakološka blokada α-adrenergičnih receptorjev ne odstrani zmanjšanja tega kazalnika, ki ga povzroči indometacin. Bistveno drugačni rezultati so bili doseženi pri zaviranju sinteze prostaglandinov pri živalih brez anestezije, ki so bile predhodno podvržene operacijam, ki zagotavljajo možnost merjenja ledvičnega pretoka krvi. Swain et al. pri psih, ki niso bili anestezirani, po dajanju indometacina niso opazili sprememb v ledvičnem pretoku krvi in ​​ugotovili so le rahlo zmanjšanje tega parametra po dajanju meklofenamata. Zambraski in Dunn sta potrdila, da indometacin in meklofenamat redko povečata žilni upor ali zmanjšata ledvični pretok krvi pri psih brez anestezije, čeprav sta se izločanje ledvic in izločanje PGE 2 zmanjšala za 90%.

V poskusih na živalih drugih vrst, zdravljenih z indometacinom, so zabeležili podobne, vendar ne identične rezultate. Anestezirane podgane so se na indometacin odzvale s 25 -odstotnim zmanjšanjem ledvičnega pretoka in sočasno zvišanjem krvnega tlaka. Te spremembe bi lahko preprečili s predhodnim dajanjem antagonista angiotenzina. Finn in Arendshorst v poskusih na anesteziranih podganah, zdravljenih z indometacinom ali meklofenamatom, nista opazila povečanja žilnega upora v ledvicah ali zmanjšanja ledvičnega pretoka krvi. Avtorji so dokazali tudi ohranitev normalnih avtoregulacijskih reakcij žilnega upora v ledvicah, kljub blokadi ledvične sinteze prostaglandinov. Schnermann in Briggs sta skrbno ovrednotila učinke indometacina in podobnih učinkovin na avtoregulacijo hitrosti glomerulne filtracije pri podganah in ugotovila, da so ledvični prostaglandini pomembni dejavniki pri nadzoru glomerularnih avtoregulacijskih mehanizmov in spot-posredovani regulaciji hitrosti filtracije v enem samem nefronu. Dusing et al., Pri dajanju indometacina neanesteziranim podganam so opazili tudi zmanjšanje ledvičnega krvnega pretoka, če ni bilo sprememb v hitrosti glomerularne filtracije. Haylor in Lote sta pozneje potrdila, da indometacin ne spreminja vedno hitrosti glomerularne filtracije ali celo ledvičnega krvnega pretoka pri podganah brez anestezije. Kar zadeva zajce, kot so pokazali Beilin et al., So lahko izjema od pravila, saj tudi v odsotnosti anestezije meklofenamat zmanjša ledvični pretok krvi za 10-30%. Po drugih podatkih pa indometacin ni zmanjšal ledvičnega krvnega pretoka pri kuncih brez anestezije. Pri anesteziranih pavijanih, kot pri psih (brez anestezije), se ledvični pretok krvi ne zmanjša pod vplivom indometacina. Zanimivo je, da zomepirac (analog tolmetina in močan zaviralec ciklooksigenaze) niti pri anesteziranih opicah ni vplival na ledvični pretok krvi ali hitrost glomerularne sekrecije. Novorojena jagnjeta so zelo občutljiva na zaviranje ledvične sinteze prostaglandinov: kot odgovor na dajanje indometacina v odmerku 7,5 mg / kg se jim ledvični pretok krvi zmanjša za cel dan. Ti podatki imajo klinične vzporednice, saj uporabo indometacina pri operacijah zapiranja arterijskega duktusa pri novorojenčkih spremlja oligurija in akutno zmanjšanje delovanja ledvic.

Leta 1971 sta Beeley in Kendall pregledala 13 prostovoljcev in ugotovila, da acetilsalicilna kislina v odmerku 20 mg / kg zmanjša hitrost glomerularne filtracije pri 11 od njih v povprečju za 11%. Kasnejša opažanja Roberta leta 1972 in Kimberly et al. leta 1977 potrdil, da lahko acetilsalicilna kislina zmanjša hitrost glomerularne filtracije pri zdravih posameznikih. Vendar pa Berg po dajanju acetilsalicilne kisline zdravim osebam ni mogel zaznati nobenih sprememb očistka kreatinina. Muther in Bennett sta pred kratkim poročala o rezultatih študije zdravih prostovoljcev, ki so 7 dni prejemali acetilsalicilno kislino: njihova glomerularna filtracija se je zmanjšala le za 5%. Pomanjkanje natrija poveča občutljivost ledvic na acetilsalicilno kislino (glej spodaj). Nowak in Wennmalm sta pri zdravih prostovoljcih proučevala akutne učinke intravenskega indometacina in ugotovila 30 -odstotno povečanje ledvične žilne odpornosti ter povečanje skupnega žilnega upora in krvnega tlaka. Hkrati jemanje indometacina ni vplivalo negativno na glomerulno filtracijo ali ledvični pretok krvi pri zdravih posameznikih ob normalnem vnosu natrija.

Za zaključek je treba poudariti, da ledvični pretok krvi: v mirovanju, v odsotnosti anestezije in stresnih vplivov kot. pri živalih in pri ljudeh je očitno le minimalno odvisno od sinteze prostaglandinov v ledvicah. Zaviranje ciklooksigenaze maščobnih kislin z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili v takšnih razmerah praktično ne bi smelo ovirati pretoka krvi v ledvicah ali spremeniti hitrosti glomerulne filtracije. Po drugi strani pa pri anesteziranih živalih v pogojih laparotomije ledvični pretok krvi vzdržujejo vazodilatacijski prostaglandini, zato akutno zaviranje njihove sinteze spremlja hitro zmanjšanje pretoka krvi brez spremljajočih sprememb hitrosti glomerularne filtracije. Pretok krvi se zelo močno zmanjša v notranjih plasteh ledvične skorje, vendar je v zunanjih plasteh te snovi določeno zmanjšanje. Še vedno obstajajo polemike glede vloge ledvičnih prostaglandinov pri nadzoru avtoregulacijskih procesov v ledvicah.

Hormonska stimulacija sinteze prostaglandinov

Za razumevanje učinka zaviralcev ciklooksigenaze na ledvični pretok krvi pod stresom je treba upoštevati podatke o hormonski stimulaciji sinteze prostaglandinov v ledvicah. Glavni hormoni, ki vplivajo na ta proces, so angiotenzin, norepinefrin, bradikinin in vazopresin. Na splošno je znano, da vazokonstrikcijske hormonsko aktivne spojine - angiotenzin, vazopresin in norepinefrin - kompenzacijsko povečajo izločanje PGE 2 in PGI 2 in da ti vazodilatacijski prostaglandini modulirajo stopnjo vazokonstrikcije v ledvicah. McGiff et al. so prvi pokazali, da se ledvice psa kot odziv na delovanje angiotenzina II, norepinefrina in med ishemijo sproščajo velike količine biološko določenega PGE 2. Sklep teh avtorjev je, da ledvični prostaglandini delujejo kot. lokalni regulatorji vazokonstrikcijskih učinkov teh hormonov so bili večkrat potrjeni z naknadnimi poskusi v drugih laboratorijih. Aiken in Vane sta ugotovila, da se je biološko določeno izločanje PGE 2 po infuziji angiotenzina pri psih povečalo, Dunn in sod. z uporabo radioimunske metode smo potrdili zvišanje ravni PGE 2 v krvi ledvične vene. Izolirano v okužene ledvice zajca po infuziji angiotenzina II ali angiotenzina III izloča tudi snov (verjetno PGE 2), ki jo je mogoče biološko preizkusiti. Ker angiotenzini II in III stimulirajo izločanje PGE 2 približno v enaki meri, konkurenčni antagonisti angiotenzina II pa blokirajo tudi učinek angiotenzina III na sintezo PGE 2, sta Blumberg et al. predlagal, da oba angiotenzina medsebojno delujeta z receptorji istega razreda. Norepinefrin stimulira tudi sintezo PGE 2 v izoliranih perfuziranih ledvicah zajca. Poleg tega je bilo dokazano, da po stimulaciji ledvičnih živcev poveča sintezo PGE 2. Tako kot norepinefrin in angiotenzin vazopresin zožuje ledvične žile. Infuzija vazopresina v zajčje ledvice poveča sintezo PGE 2 sorazmerno s povečanjem žilnega upora v telesu. Zgornje študije so bile izvedene še pred odkritjem ZGO 2. Kasnejši poskusi so ugotovili povečano sproščanje PGI 2 iz ledvic psa po intravenskih in intrarenalnih infuzijah angiotenzina. Očitno je glavno mesto okrepljene sinteze ZGO 2 po infuziji angiotenzina vaskulatura ledvic, saj ima angiotenzin lastnosti močnega stimulatorja sproščanja prostaciklina med perfuzijo mezenteričnih arterij, pa tudi med perfuzijo pljuč plovila.

Posebno pozornost pritegne identifikacija ledvičnih celic, pri katerih se sinteza prostaglandinov poveča pod vplivom angiotenzina. Danon et al. V poskusih z inkubacijskimi odseki ledvičnih papil podgan smo ugotovili, da angiotenzin II spodbuja sproščanje ne le PGE 2, ampak tudi arahidonske kisline. To kaže na aktivacijo adil hidrolaze z angiotenzinom, čemur sledi sproščanje arahidonske kisline iz membranskih fosfolipidov. Čeprav drugi raziskovalci v poskusih na odsekih medule ledvic niso mogli potrditi teh podatkov, je treba upoštevati, da v procesu izločanja medule pride do še posebej ostre stimulacije fosfolipaze in sinteze prostaglandinov. Satoh et al. je pokazala, da je stimulacija angiotenzina pri sintezi PGE 2 v odsekih ledvičnih papilov odvisna od začetne stopnje sinteze prostaglandinov in se najbolje 'kaže v ozadju njihove sprva nizke sinteze. Celice, odzivne na angiotenzin, v pripravkih ledvične medule so nedvomno intersticijske. Zusman idr. so bili že večkrat prepričani, da angiotenzin II stimulira biosintezo PGE 2 z intersticijskimi celicami zajčje ledvične medule in da je ta stimulacija povezana s povečanim sproščanjem arahidonske kisline. Angiotenzin II in angiotenzin III spodbujata sintezo prostaglandinov v ledvični skorji, kjer ima okrepitev njihove sinteze po vsej verjetnosti pomembno vlogo pri pojavu vazokonstrikcije ledvic. Schlondorff et al. na izoliranih glomerulih ledvic podgan so po dodatku angiotenzina ugotovili majhno povečanje sinteze PGE 2. Petrulis et al. na kulturi epitelijskih celic ledvičnega glomerula pri podganah so ugotovili znatno povečanje sinteze PGE 2 kot odziv na dodajanje angiotenzina II ali angiotenzina III. Ta reakcija je bila za PGE 2 precej specifična, saj glomerularne epitelijske celice niso povečale sinteze PGF 2α, tromboksana ali 6-keto-PGF 1α. Nedavno so bili pridobljeni podobni podatki o kulturi mezangialnih celic ledvičnega glomerula podgan, kjer se je sinteza PGE 2 selektivno povečala pod vplivom angiotenzina II.

Tako kot angiotenzin vazopresin spodbuja proizvodnjo prostaglandinov v kortikalni in možganski strukturi ledvic. Zusman idr. opazili povečanje sinteze PGE 2 v intersticijskih celicah medule kunčje ledvice po dodatku arginin-vazopresina. Beck et al. potrdil te podatke o intersticijskih celicah ledvične medule podgane in ugotovil korelacijo med stimulacijo sinteze PGE 2 in pritiskovno (vendar ne antidiuretično) aktivnostjo vazopresina. V kulturi mezangialnih celic ledvičnih glomerulov podgan je inkubacija z arginin-vazopresinom povečala tudi sintezo PGE 2, to reakcijo pa so blokirali antipresorski analogi vazopresina.

Vloga prostaglandinov pri uravnavanju ledvične vazokonstrikcije

Če je zgornja hipoteza, po kateri sinteza in izločanje PGE 2 in PGI 2 v ledvicah kot odziv na delovanje vazokonstriktorskih hormonov igra vlogo pri uravnavanju žilnega tonusa, pravilna, potem je zaviranje ciklooksigenaze, ki povzroči zmanjšanje sinteze prostaglandinov bi moralo povečati vazokonstrikcijske učinke angiotenzina in α-adrenergičnih agonistov. Leta 1973 sta Aiken in Vane, ko sta odkrila povečanje vazokonstrikcijskega učinka angiotenzina na ledvice psov v ozadju zaviranja sinteze prostaglandinov z nndometacinom in meklofenamatom, potrdila veljavnost te zamisli. Podobne podatke so dobili Satoh in Zimmerman pri anesteziranih psih ter Swain et al. na živalih brez anestezije. Satoh in Zimmerman sta tudi pokazala, da je povečanje ledvične žilne odpornosti pod vplivom indometacina pri živalih z zožitvijo ledvične arterije odvisno od angiotenzina II in ga blokira antagonist angiotenzina. Finn in Arendshorst sta v poskusih na podganah opazila povečanje vazokonstrikcijske reakcije ledvic na angiotenzin v pogojih zaviranja sinteze prostaglandinov z indometacinom ali meklofenamatom. Pri mačkah je te rezultate težje reproducirati in čeprav je bil vazokonstrikcijski učinek angiotenzina II pri teh živalih potenciran z zaviranjem sinteze prostaglandinov, razlike niso dosegle stopnje statistične pomembnosti. PGE 2 in PGI 2 oslabita vazokonstrikcijski učinek angiotenzina II v ledvicah in preprečujeta delovanje slednjega neposredno na ravni gladkih mišic krvnih žil. Obstaja veliko dokazov, da je vazokonstrikcijski učinek angiotenzina II oslabljen z infuzijo PGE 2 v ledvično arterijo živali. Ta antagonizem se ne kaže le v zvezi z angiotenzinom II, ampak tudi v odnosu do drugih hormonov z vazokonstriktorskim učinkom, kot so α-adrenergični agonisti (glej spodaj). Povečanje vaskularnega upora v ledvicah po zaviranju sinteze prostaglandinov pri anesteziranih psih, ki so bili podvrženi laparotomiji, je verjetno posledica povečanja aktivnosti renina v plazmi v pogojih kirurškega stresa in povečanja vazokonstriktorskega učinka angiotenzina II na ledvice. Treba je opozoriti, da nobeden od zgornjih poskusov ni zabeležil hitrosti glomerularne filtracije pred in po zaviranju sinteze prostaglandinov. Lahko samo domnevamo, da mora zmanjšanje ledvičnega pretoka krvi spremljati zmanjšanje hitrosti glomerularne filtracije. Bayliss in Brenner sta to vprašanje preučevala s tehnikami mikropunkcije in v poskusih s celimi ledvicami pri podganah München-Wistar. Infuzija visokih odmerkov angiotenzina je zmanjšala pretok glomerularne plazme in koeficient ultrafiltracije, vendar ni zmanjšala hitrosti glomerularne filtracije v enem samem nefronu ali celotni ledvici zaradi nasprotovanja povečanju filtracijskega tlaka. Z infuzijo angiotenzina v ozadju zaviranja sinteze prostaglandinov je bilo povečanje odpornosti aferentnih in eferentnih arteriol veliko, pretok plazme v glomerulih se je močno zmanjšal in hitrost glomerularne filtracije se je zmanjšala tako v enem nefronu kot v celotnem ledvice. Ti podatki kažejo na pomen vazodilatacijskega delovanja ledvičnih prostaglandinov v pogojih povečane aktivnosti renin-angiotenzina za vzdrževanje ne le krvnega pretoka skozi ledvice, ampak tudi hitrost glomerularne filtracije.

Proizveden v ledvicah, PGE 2 (in morda PGI 2) moti učinek α-adrenergične stimulacije na ledvične žile. Tako zaviranje sinteze prostaglandinov z indometacinom ali meklofenamatom poveča vazokonstrikcijski odziv ledvic na stimulacijo ledvičnih živcev. V poskusih na mačkah in psih brez anestezije je indometacin povečal stopnjo ledvične vazokonstrikcije pod delovanjem noradrenalina ali metoksamina. Najbolj verjetna razlaga teh rezultatov je, da PGE 2 blokira vazokonstrikcijo, ki jo povzroči α-adrenergična stimulacija. Infuzija PGE 2 lajša vazokonstrikcijo ledvic zaradi živčne stimulacije pri kuncih, mačkah in psih. Podoben antiadrenergični učinek imata tudi prostaciklin in arahidonska kislina.

Tako angiotenzin II, α-adrenergični agonisti in vazopresin, ki imajo močan vazokonstrikcijski učinek na ledvice, hkrati spodbujajo sintezo vazodilatacijskih prostaglandinov (zlasti PGE 2 in PGI 2) v skorji ledvic in medule. Povečanje proizvodnje teh prostaglandinov modulira stopnjo vazokonstrikcije, zaviranje njihove sinteze pa poveča stopnjo in trajanje vazokonstriktorske reakcije v ledvicah.

Imenovanje pri endokrinologu

Dragi pacienti, nudimo možnost, da se naročite neposredno sestanek pri zdravniku, pri katerem se želite posvetovati. Pokličite številko, navedeno na vrhu spletnega mesta, dobili boste odgovore na vsa vprašanja. Predhodno vam priporočamo, da preučite razdelek.

Kako se dogovoriti za sestanek z zdravnikom?

1) Pokličite številko 8-863-322-03-16 .

1.1) Ali pa uporabite klic s spletnega mesta:

Zahtevajte klic

Pokličite zdravnika

1.2) Ali pa uporabite kontaktni obrazec.

Hormoni so biološko aktivne snovi, ki nastanejo v endokrinih žlezah. Ker imajo hormoni številne lastne lastnosti, vplivajo na delo in uravnavanje telesnih procesov: rast, razvoj, čustveno stanje. Najmanjša napaka pri proizvodnji elementov vodi v disfunkcijo organov in zdravstvene težave. Ledvice so eden izmed človeških organov, ki niso endokrine žleze, ampak so odgovorni za proizvodnjo številnih bistvenih hormonov, ki so potrebni za normalno delovanje celotnega telesa.

Katere hormone proizvajajo ledvice?

Filtrirni organi zavzemajo pomembno mesto v delu sistema: čiščenje krvi, tekočin, odstranjevanje toksinov, presnovnih in razpadnih produktov, proizvodnja hormonskih spojin. Vzroki za številne bolezni so ravno v kršitvi hormonskih motenj. Na primer, urolitiaza je uničenje ščitnice, pogost cistitis pa se pojavi zaradi težav z ženskimi hormoni.

Ledvični hormoni so renin, eritropoetin, kalcitriol, prostaglandini. Kompleksni sistem za sintezo učinkovin je odvisen od normalne funkcionalnosti organov. Vedeti morate, za kaj točno je "odgovoren" vsak hormon in do česa vodijo kršitve pri proizvodnji elementov:

1. Renin. Snov je odgovorna za ravnovesje vode in soli v telesu in vpliva na kazalnike krvnega tlaka. V primeru velike izgube tekočine in odvzema soli se tlak zmanjša. Zaradi znižanja ravni se pretok krvi upočasni, organi ne dobijo potrebne količine kisika, kar vodi v povečanje proizvodnje renina. Obstaja tudi aktivacija proteinske strukture, ki zožuje žile, kar vam omogoča, da dvignete pritisk na želeno raven. Ledvice začnejo delovati v "ekonomičnem" načinu, kar zmanjšuje izločanje tekočin in soli zaradi povečanja sinteze aldosterona, ki ga proizvajajo nadledvične žleze. Postopek vodi do razvoja številnih patologij:

• Hipertenzija je posledica visoke ravni renina, zaradi česar trpi bolnikov srčno -žilni sistem. Bolezen lahko povzroči možgansko kap, invalidnost in usodne posledice.
• Ledvična patologija. Intenzivno delo filtracijskih organov pod pritiskom povzroči porušitev krvnih žil. Posledično je motena filtracija krvi, v telesu se kopičijo toksini, kar vodi v vnetne procese, najprej v ledvicah, nato v drugih vitalnih organih.
• Odpoved srca. Visok krvni tlak povzroči, da srčna mišica zmanjša sposobnost črpanja velikih količin krvi, kar povzroči okvaro srca.

1. Eritropoetin. Glavne funkcije hormona so spodbujanje proizvodnje rdečih krvnih celic. Elementi so potrebni za normalno hematopoezo in oskrbo celičnega sistema s kisikom. S povprečno pričakovano življenjsko dobo eritrocita 4 mesece mora biti proizvodnja elementov konstantna in normalizirana. Zmanjšanje kazalnika vodi v hipoksijo, zaradi česar ledvice povečajo stopnjo sinteze eritropoetina, sicer se pri bolniku razvije anemija različne resnosti. Za vzdrževanje in normalizacijo ravni eritrocitov so bolnikom predpisana zdravila, ki vsebujejo eritropoetin, kar je še posebej indicirano po obsevanju, kemoterapiji, kjer se stranski učinek izrazi v zatiranju hematopoeze.
2. Kalcitriol je hormon, ki je presnovek vitamina D3, ki je bistven za presnovo kalcija. Še posebej nevarna je kršitev proizvodnje hormonov za otroke - kršitev presnovnih procesov povzroči pomanjkanje absorpcije kalcija v telesu, to pa je krhkost kosti, zob, mišična oslabelost, pojav rahitisa in živčno -mišične lezije.
3. Prostaglandine sintetizira ledvična medula. Kot eden od slabo preučenih hormonov se prostaglandini proizvajajo zaradi razvoja patologij: ishemije, pielonefritisa, hipertenzije. Neuspeh pri sintezi lahko povzroči takšne patologije:

• zvišanje krvnega tlaka;
• okvara ravnotežja vode in soli;
• kršitev kontraktilnosti gladkih mišičnih tkiv;
• disfunkcija nadledvičnih žlez.

Pomembno! Prostaglandini so potrebni za normalno proizvodnjo hormona renina, kar bo v primeru kršitve proizvodnje hormonov povzročilo bolezni, značilne za nezadostno ali presežno vsebnost renina v krvi

Možni vzroki za moteno proizvodnjo ledvičnih hormonov

Medicina razlikuje med možnimi vzroki, ki vodijo do motnje v proizvodnji hormonov, kot so:

1. Ledvična odpoved, ki povzroči zmanjšanje velikosti parenhima, kar povzroči pomanjkanje proizvodnje eritropoetina, kalcitriola.
2. Patologije, ki povzročajo bolezni organov, zaradi česar se razpolovna doba aktivnih snovi poveča.
3. Zamuda pri odvzemu strupenih presnovkov, kar spremeni učinek hormonov.

Spremembe v delovanju ledvic povzročajo motnje v delovanju endokrinega sistema in povzročajo razvoj odpovedi ledvic. Patologija poslabša motnje normalne funkcionalnosti in ledvični hormoni se ne sintetizirajo ali proizvajajo v večji količini. Izkazalo se je začaran krog, ki se mu je mogoče izogniti le tako, da ohranimo zdravje telesa in pravočasno poiščemo zdravljenje.

Nasvet! Ljudje, ki se ukvarjajo s težkim fizičnim delom in športniki, morajo biti še posebej pozorni na stanje telesa: obremenitve z energijo povzročijo veliko izgubo tekočine in soli, kar bo vplivalo na splošno hormonsko ozadje.

Čiščenje telesa toksinov ni edina funkcija ledvic. Proizvajajo tudi različne hormone. Peri-glomerularne celice, ki se nahajajo v bližini venskih arterij (majhne krvne žile, ki prenašajo kri v filtrirno območje ledvic), proizvajajo in izločajo encim, imenovan renin. Ko krvni tlak ni dovolj visok za začetek procesa filtracije, periglomerularne celice začnejo proizvajati renin.

Sproščanje renina vodi v proizvodnjo encima angiotenzina II, ki prispeva k:

• vazokonstrikcija, kar takoj vodi do zvišanja krvnega tlaka;
• izločanje aldosterona, kar vodi do zadrževanja soli in vode ter posledično do zvišanja krvnega tlaka.

Ko krvni tlak doseže zahtevano raven, periglomerularne celice prenehajo proizvajati renin.

Kako ledvice proizvajajo hormone

Ledvice proizvajajo tudi eritropoetin, hormon, ki stimulira kostni mozeg, da proizvaja več rdečih krvnih celic. Z izgubo krvi ali povečanim fizičnim naporom, ko telo poveča porabo kisika, se poveča potreba po rdečih krvnih celicah, nato ledvice začnejo intenzivno proizvajati eritropoetin. Ko je ledvica poškodovana, se število celic, ki proizvajajo eritropoetin, zmanjša in se razvije anemija, kar vodi v zmanjšanje števila rdečih krvnih celic, ki prenašajo kisik.

Druga pomembna funkcija ledvic je proizvodnja hormona, ki spodbuja črevesno absorpcijo kalcija. Ta hormon je običajno aktivni končni produkt nastajanja vitamina D. Proces se začne v koži, kjer se pod vplivom ultravijoličnih žarkov sonca snov pretvori v vitamin D. Ta snov nato potuje v jetra , kjer opravi naslednjo stopnjo pretvorbe v aktivni vitamin D. ledvice, kjer nastane njegova najaktivnejša oblika. Z oslabitvijo ledvične funkcije (glejte "") se zmanjša proizvodnja aktivnega vitamina D, brez katerega se kalcij absorbira v manjših količinah, kot je potrebno. In s pomanjkanjem kalcija v kosteh v telesu se razvije osteomalacija.

Osteomalacija (iz grškega osteomalacija; osteon - kost, malakia - mehkoba, tj. Mehčanje kosti) je sistemska bolezen, za katero je značilna nezadostna mineralizacija kostnega tkiva. Z drugimi besedami, kosti se zaradi pomanjkanja kalcija zmehčajo.